Enric Sabri1 Jordi Ponce1 Luis Gin1 M Jess Pl1 Joan Dominguez2

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Correspondencia: Enric Sabri Hospital Universitario de Bellvitge Feixa Llarga, s/n 08907 LHospitalet de Llobregat. Barcelona

Servicio de Ginecologa Radiologa Vascular Intervencionista. Hospital Universitario de Bellvitge Universidad de Barcelona

Tratamientos mdicos del mioma uterino: Actualidad y futuro

Resumen El uso de anlogos de GnRH en mujeres con miomas uterinos ha sido extensamente estudiado, representando el tratamiento mdico con mayor bibliografa que avala su efectividad y seguridad. Se pueden utilizar previamente a la ciruga con el objetivo de reducir el tamao tumoral y facilitar el acto quirrgico, o permitir un abordaje menos invasivo, disminuyendo tambin la prdida sangunea. El uso de anlogos previamente a la ciruga reduce la meno-metrorragia y la anemia de la paciente, llegando sta a la intervencin en mejores condiciones. Pero si usamos los anlogos como tratamiento nico en espera de la menopausia durante un largo periodo, puede ser recomendable aadir hormonas sexuales a bajas dosis. Otras terapias que se estn desarrollando son la terapia gnica en fibromas y el tratamiento ultrasnico focalizado guiado por resonancia magntica o ecografa. Palabras clave: Leiomiomas. Tratamiento mdico. Anlogos GnRH. Terapia gnica. Tratamiento ultrasnico focalizado de miomas.

Summary The use of GnRH analogues in women with uterine myomas has been extensively investigated, representing the most widely supported medical treatment for its effectiveness and safety. They can be employed before surgery in order to reduce the volume of the tumor and consequently facilitate the procedure, or to make feasible a less invasive approach, also reducing blood loss. By using analogues, anemia and menorrhagia improve before the procedure. However, if analogues are the only treatment waiting for the menopause for a long period of time, a low dose sexual hormones addition is recommended. Other therapies are being developed, such as gen therapy and magnetic resonance imaging-guided, or sonographically, focused ultrasound treatment for uterine fibroids. Key words: Leiomyomas. Medical treatment. Analogues GnRH. Gen therapy. Focused ultrasound treatment for uterine fibroids.

Objetivo
Qu utilidad tienen? Los objetivos del tratamiento mdico del leiomioma es disminuir temporalmente los sntomas y reducir el tamao de ste. Pero debido a que las pautas de tratamiento mdico prolongado son caras, complicadas y de utilidad limitada, se suele preferir el tratamiento quirrgico de los miomas

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sintomticos. Si llegarn los tratamientos mdicos a desplazar la ciruga, es una pregunta que el tiempo se encargar de responder. Acerca de las terapias mdicas actuales del mioma uterino, no existen ensayos clnicos aleatorizados, exceptuando el caso de los anlogos de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH), que destaca como el tratamiento mdico de eleccin1. Hay diferentes tratamientos mdicos utilizados para el alivio del mioma sintomtico:

el receptor y su mayor resistencia a la degradacin por peptidasas. Su administracin no puede ser por va oral debido a que no se ha conseguido eludir su destruccin durante el trnsito digestivo; con la inyeccin subcutnea, intramuscular y la va intranasal se obtiene unos efectos muy similares a los observados por va intravenosa. Al inicio del tratamiento se produce un aumento de las concentraciones circulantes de la hormona folculo-estimulante y la hormona luteinizante, con un efecto agonista inicial. Al cabo de una a tres semanas induce un estado hipoestrognico por desensibilizacin de los receptores de GnRH de la hipfisis anterior, y as disminuye la vascularizacin uterina y produce una hipoplasia de las fibras de msculo liso, con una disminucin del componente celular, pero mantiene el nmero de fibras y la cantidad de componente fibroso. Su accin logra una disminucin del 30-60 % del volumen del mioma, y de alrededor del 50% del volumen uterino, despus de 3 a 6 meses de tratamiento. Finalizado el primer mes completo de tratamiento ha tenido lugar la mxima reduccin del volumen del mioma8, momento en el que se puede plantear, si fuera preciso, el inicio de la add-back therapy -se explicar ms adelante. Posteriormente a los 3 meses de tratamiento, la reduccin de tamao es mnima; por lo que en las pacientes que no responden en los 3 primeros meses, carece de sentido alargar el tratamiento hasta los 6 meses. Esta reduccin de volumen se acompaa de una disminucin de los sntomas urinarios y compresivos, en la mayora de las pacientes se consigue la amenorrea, con mejora transitoria de las anemias por sangrado vaginal. La reduccin de volumen de los fibromas no va acompaada de cambios histolgicos, debido a que no se produce la muerte de las clulas tumorales sino que stas, simplemente, reducen su tamao. Se produce una atrofia de los fibromas sin destruccin de los mismos.

Tratamientos sintomticos
Los frmacos antifibrinolticos como el cido tranexmico -Amchafibrin-, cido psilon-aminocaproico -Caproamin o Caprofides-, y el etamsilato -Dicinone o Hemo141- pueden ser tiles para tratar de forma puntual episodios de menorragia. Otros tratamientos disponibles para detener el sangrado agudo son los progestgenos, el legrado uterino, y en casos refractarios al tratamiento conservador, la histerectoma2. Los antinflamatorios no esteroideos son efectivos para la reduccin de la menorragia idioptica, pero no la asociada a miomas3; aunque como analgsicos, son tiles para menorragias dolorosas. Los progestgenos, tericamente, producen un estado hipoestrognico por inhibicin de la secrecin de gonadotropinas hipofisarias. Aunque son efectivos en el tratamiento de la hemorragia uterina disfuncional, no son recomendados ya que no se dispone de suficiente evidencia de su utilidad, y se ha observado que en ocasiones pueden aumentar el volumen de los fibromas por induccin de la mitosis del tejido miomatoso4. Pero como tratamiento sintomtico de la menorragia cclica puede ser til, por atrofia endometrial. Los anticonceptivos orales, que producen un hipoestrogenismo relativo, no reducen el tamao uterino pero quiz son efectivos disminuyendo el sangrado. Clsicamente la miomatosis uterina ha figurado como una contraindicacin para el uso de los anticonceptivos orales, pero actualmente no hay evidencia de que las bajas dosis de estrgenos que se utilizan puedan aumentar el volumen de los fibromas5. La terapia hormonal sustitutiva (THS) no se usa para el tratamiento de los miomas uterinos ya que no disminuye su volumen, pero tampoco est contraindicada. As, la presencia de miomas asintomticos en la mujer premenopusica, no contraindica el uso de THS durante la perimenopausia. Se debe, entonces, evaluar individualmente cada paciente, realizando un seguimiento estrecho con monitorizacin clnico-ecogrfica de la paciente, y avisarla que consulte si aparecen sntomas de crecimiento -aumento de la frecuencia urinaria, dolor abdominal o plvico, hemorragia... Lo que si est contraindicado es el uso de dispositivos transdrmicos liberadores de estrgenos, ya que se ha demostrado que aumentan el volumen de los miomas por encima de los combinados orales6.

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Anlogos de GnRH
De entre las diferentes terapias mdicas, la que tiene mayor evidencia cientfica sobre su eficacia son los anlogos de GnRH7. Los anlogos tienen una actividad de 40 a 200 veces mayor que la molcula nativa, debido a su mayor afinidad para

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Hay un 10% de las pacientes que no responden, este hecho es ms frecuente en miomas pediculados -por el diferente aporte vascular-, hialinizados -el colgeno no disminuye con la terapia-, o calcificados. Por este motivo, en los miomas que a los 2 meses de terapia no se aprecia reduccin significativa, se debe reconsiderar el diagnstico, y la posibilidad de degeneracin maligna debe ser excluida. El efecto secundario principal de esta terapia es la osteoporosis, que se presenta despus de 6 meses de tratamiento, y aumenta el riesgo de fracturas seas. Al finalizar el tratamiento, la prctica totalidad de las pacientes recurren, y vuelven al estado previo de los miomas en 3 o 4 meses9. Lo transitorio del efecto de esta terapia, junto con los efectos secundarios, que limitan su uso a largo plazo, hace que sus indicaciones se vean reducidas. El tratamiento con anlogos de GnRH, vara en funcin de los deseos gensicos de las pacientes. A las mujeres perimenopusicas con fibromas sintomticos se les aliviar la clnica a la espera de la menopausia natural, en un plazo de medio ao. A las mujeres sintomticas en edad frtil con deseos gensicos se les intentarn ofrecer un tratamiento quirrgico conservador, la miomectoma; pudindose beneficiar estas tambin de los anlogos de GnRH durante 2-4 meses, si presentan anemia preoperatoria junto con ferroterapia-, o cuando la reduccin de volumen del fibroma pueda influir en la eleccin de la tcnica quirrgica10. Clsicamente se considera que el tero de volumen mayor a 18 semanas de gestacin tiene mayor riesgo de sangrado durante la ciruga. Si tienen una edad comprendida entre los 35 y 45 aos y ya han completado los deseos gensicos se les puede ofrecer un tratamiento definitivo, la histerectoma. Como ventajas de carcter general del tratamiento prequirrgico tenemos: Disminuye la prdida sangunea intraoperatoria, debido a que la vascularizacin uterina depende de su volumen, se logra el efecto descrito en teros con volumen superior a 16 semanas de gestacin. Corrige la anemia prequirrgica. A pesar de estas dos ventajas, no se ha demostrado que el uso del frmaco disminuya la frecuencia de transfusiones postquirrgicas. Tambin consigue tratar con xito la adenomiosis. Si bien hay que recordar que el diagnstico diferencial de la ectopia de glndulas endometriales en el miometrio se establece con resonancia magntica, no siempre disponible en todos los medios. Especficamente, las ventajas del tratamiento premiomectoma son11:

Debido a la atrofia endometrial, facilita la reseccin histeroscpica de miomas submucosos. Tambin permite la conversin de miomectomas laparotmicas a procedimientos laparoscpicos. Facilita la laparoscopia en miomas subserosos. En las mujeres premenopusicas, con anemia preoperatoria, tambin se les puede tratar de 1 a 3 meses antes de una laparoscopia o histeroscopia. Las ventajas en cuanto a tratamiento prehisterectoma difieren: Hace posible el abordaje vaginal, por disminucin del volumen de los miomas. Aunque este es un hecho no muy aceptado por escuelas vaginalistas, que consideran mayor el tamao uterino extrable por vagina. Disminuye el riesgo de lesin urolgica. Sin embargo se debe tener en cuenta que no existen estudios que evalen la significacin de estos cambios a largo plazo. Entre los efectos secundarios, destacan12: La osteoporosis que limita la duracin del tratamiento como ya hemos comentado. Los sntomas derivados del hipoestrogenismo, el 75% de las pacientes presentan sofocos. Inicialmente se puede producir un aumento de los sntomas por compresin de intestino o vejiga retencin aguda de orina-, por aumento de tamao del mioma durante el periodo previo a la desensibilizacin hipotlamo-hipofisaria. Entre la quinta y dcima semanas se puede producir una metrorragia por disrupcin de miomas submucosos. La persistencia de hemorragias irregulares, aunque de poca importancia, afecta un 30% de las pacientes; precisando de intervencin urgente en un 2% de stas. Mayor recidiva postratamiento quirrgico conservador, por crecimiento postquirrgico de fibromas que se habran convertido en imperceptibles a la visualizacin directa. Hay autores que opinan que aumenta la dificultad de delimitacin y diseccin adecuada para la enucleacin en las miomectomas, dificultando el acto quirrgico y aumentando as el tiempo requerido. Puede retrasar el diagnstico del leiomiosarcoma, aunque el aumento de tamao o ausencia de respuesta durante el tratamiento con anlogos nos har sospechar la malignidad del proceso. El uso de ecografa Doppler y resonancia magntica en estas situaciones nos puede aportar ms informacin, si bien la extrema rareza de este cuadro en mujeres premenopusicas justifica la utilizacin de anlogos sin riesgo.

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Hace posible la incisin laparotmica tipo Pfannestiel.

Puede ser til medir la concentracin de estradiol circulante durante el tratamiento, una concentracin mayor de 30 pg/ml indica una inadecuada supresin. Para segn algunos autores, el mantenimiento de concentraciones de estradiol en los niveles del inicio de la fase folicular -entre 30 y 50 pg/ml- puede proteger frente la osteoporosis y reducir los sofocos, sin permitir el crecimiento de los miomas. Faltan estudios que validen la eficacia de este ajuste, pero la idea se aplica ya en la fase de mantenimiento de la add-back therapy. Esta consiste en que una vez completados los 3 meses de tratamiento con un agonista de la GnRH, ste se contine administrando a largo plazo conjuntamente a un tratamiento combinado, con estrgenos y progestgenos13. Los estrgenos compensados -a la dosificacin propia de THS- aadidos a la terapia con anlogos parecen mantener las concentraciones de estradiol a un nivel que evita los efectos secundarios de la menopausia precoz, sin permitir el crecimiento de los miomas14. Quedando esta alternativa en las mujeres sintomticas perimenopusicas, en las que tal vez se podra evitar la ciruga; tambin en las que est contraindicada la ciruga o que no desean ser operadas, si bien hay que recordar que los miomas volvern al tamao original al abandonar el tratamiento. Por otra parte debido que se ha comprobado cierto efecto inductor de la mitosis en los leiomiomas por parte de los progestgenos, se recomienda mantener la dosis relativamente baja en los preparados combinados.

estudio, consigue resultados similares a los anlogos con una respuesta ms rpida reduccin mxima del tamao en 14 das18, frente a los 3 meses en los agonistas. No hay suficiente evidencia para recomendar el uso de dispositivos intrauterinos liberadores de progestgenos; aunque se ha observado que cuando el aumento del tamao uterino no es mayor que el de un embarazo de 12 semanas de gestacin, la introduccin de un dispositivo intrauterino de liberacin de levonorgestrel consigue disminuir el tamao uterino y reducir considerablemente el sangrado menstrual, consiguiendo la amenorrea en el 40% de las mujeres19. No se recomienda su uso cuando la distorsin de la cavidad uterina es evidente en la exploracin ecogrfica. Se desconoce el mecanismo de este efecto favorable de la aplicacin local de levonorgestrel, que contrasta con el efecto promotor del crecimiento de los fibromas que se atribuye a los progestgenos. Los frmacos que no han conseguido mejores resultados que los anlogos de GnRH, son el danazol y el gestrinione -andrgenos. Aunque ste ltimo muestra mejores resultados que el primero20, los dos principios activos ven limitado su uso por los efectos secundarios andrognicos que producen. Tampoco ha logrado mostrar ventajas frente los anlogos, el linestrenol21-gestgeno norderivado. No hay evidencia sobre la eficacia de medidas como el uso de vasopresina, para reducir el sangrado intraoperatorio o el uso habitual de barreras de adhesin. Tampoco hay evidencia para recomendar la introduccin de tcnicas como son la termoterapia intersticial inducida por lser, la miolisis con lser o la criomiolisis. En resumen: en la actualidad la terapia mdica recomendada son los anlogos de la GnRH, a los que se aade, segn se precise, THS a largo plazo -add-back therapy (Tabla 1).

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Otros tratamientos
Hay estudios que sealan que la tibolona, administrada conjuntamente al tratamiento con el anlogo de la GnRH, disminuye sus efectos secundarios hipoestrognicos, sin menguar su eficacia15; aunque falta evaluar la eficiencia de esta medida, comparando los parmetros de coste-utilidad de las dos estrategias. Este esteroide sinttico, cuando acta como terapia hormonal sustitutiva no aumenta el volumen de los miomas presentes16. El raloxifeno, el alendronato y la tibolona reducen la prdida sea, pero slo ste ltimo reduce los sofocos producto de la terapia combinada con agonistas. Hay estudios que afirman que el raloxifeno -modulador selectivo de receptores estrognicos, antagonista en la mama y tero, y agonista en el hueso y aparato cardio-vascular-, a altas dosis, es bien tolerado e inhibe el crecimiento de los miomas17, pero carece de suficiente evidencia para ser recomendado. Los antagonistas de la GnRH -Cetrolerelix de accin retardada- suprimen la funcin hipofisario-gonadal desde el inicio, evitando la respuesta estimuladora inicial que se observa en los agonistas. A pesar de encontrarse an en fase de

Tabla 1. Tratamientos mdicos Anticonceptivos orales Anlogos de GnRH DIU levonorgestrel Danazol Gestrinione Nivel de evidencia C A C C A Mejora clnica S S No estudiado No estudiado No estudiado Reduccin del fibroma No S No estudiado S S Duracin mxima Ilimitada 6 meses 5 aos Efectos indeseados Nuseas, cefalea, tensin mamaria Desmineralizacin sea Prdidas irregulares, perforacin, expulsin

6 meses Efectos andrognicos 6 meses Efectos andrognicos

Tabla elaborada por New Zealand Guidelines Group1

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Direcciones futuras del tratamiento del mioma uterino

En la farmacopea del mioma uterino, existen otros medicamentos, cuya eficacia est en estudio. stos son la mifepristona (RU-486) -antiprogestgeno que produce hiperplasia endometrial en el tratamiento crnico22-, el interfern alfa23 y los reguladores selectivos de los receptores de estrgenos. Tambin se est estudiando el papel de anlogos de la somatostatina lancretida-, en la farmacopea. Se ha observado la presencia de abundantes receptores de factores de crecimiento insulin-like en tejido miomatoso. As mismo en la acromegalia -enfermedad con altos niveles de hormona del crecimiento- hay una alta frecuencia de miomatosis uterina -81%; tambin se ha comprobado su eficacia en mujeres frtiles24. Otra esperanza recae en los inhibidores de la aromatasa25. Su efecto se explicara por la probable sntesis intratumoral de estrgenos que presentan los miomas. Este inhibidor de la produccin de estrgenos en ovario, y sobretodo en tejidos perifricos, presenta ventajas respecto los anlogos de GnRH, como es el evitar la respuesta estimuladora inicial asociada con hiperestrogenismo, adems podra ser til en obesas, con una gran produccin perifrica de estrgenos26. El tratamiento ultrasnico focalizado guiado por resonancia magntica, es un tipo de ciruga que ana dos tecnologas: los ultrasonidos teraputicos y la RM diagnstica, de tal manera que permite focalizar la energa en posicin y profundidad deseadas, controlando por RM el aumento tisular de temperatura. Cuando se alcanza los 57C durante un segundo el tejido queda destruido, no afectndose la red tisular situada 2-3 mm ms all. La FDA aprob este tratamiento para miomas de entre 4 y 10cm, con profundidad menor a 12cm, en mujeres premenopusicas

con deseo gensico cumplido27. Faltan estudios sobre su eficacia y seguridad a largo plazo, pero los resultados iniciales son prometedores28. En la actualidad se est desarrollando el mismo proceso de forma ecoguiada29, sin necesidad del aparatage que conlleva la resonancia magntica. Otras lneas de investigacin que se estn desarrollando acerca del tratamiento de los leiomiomas son el desarrollo de drogas inhibidoras de la produccin de colgeno30, y la aplicacin de la terapia gnica en el tratamiento de los fibromas uterinos31. Hay estudios que han demostrado la selectividad de virus modificados para las clulas miomatosas frente a las miometriales normales, para ser usados como transportadores de genes teraputicos32, con resultados exitosos en modelos animales33.

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