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TRATAMIENTOHORMONALDELMIOMA

AIDAGONZLEZPAREDES
JOSLUISGALLOVALLEJO JORGEFERNNDEZ PARRA

INTRODUCCIN
Losmiomasuterinossonlacausamsfrecuentedetumoresplvicosenlamu jer. Estn presentes en el 2040% de las mujeres en edad reproductiva y alcanzan su pico mayor de presentacin en la cuarta y quinta dcadas de la vida, con regresin despus de la menopausia, ya que se encuentran claramente relacionados con la ex posicinaestrgenosyprogesteronacirculantes. Aunqueeltratamientoclsicodelosmiomashasidoelquirrgico,enlaactua lidad existen diferentes opciones, que permiten individualizar el tratamiento en fun cin de las caractersticas de la paciente , tales como la edad, sintomatologa, deseos defertilidad,etcydelascaractersticasdelmioma. El tratamiento mdico puede ser considerado en pacientes con deseos gensi cos no cumplidos, perimenopusicas o que rechazan otras alternativas de tratamien to, siendo su objetivo la reduccin del tamao tumoral con la finalidad de aliviar la sintomatologaacompaante1. Son muchos los tratamientos que se han propuesto, algunos de ellos prctica mente en desuso como los progestgenos, que aunque muy tiles en el tratamiento de la hemorragia uterina disfuncional, no han demostrado eficacia en el tratamiento delmioma,pudiendoinclusocontribuirasucrecimiento. Los anticonceptivos hormonales combinados no son tiles en el tratamiento de los miomas, aunque tampoco existe evidencia de que con dosis bajas de estrge nos puedan favorecer el crecimiento de los mismos. Por otra parte, los esteroides andrognicos como el danazol y la gestrinona, aunque han demostrado eficacia en la reduccin de los miomas, ocasionan una sintomatologa androgenizante que ha limi tadosuusoengranmedida.

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ActualizacinObstetriciayGinecologa2011 Acontinuacin,sedescribenlostratamientoshormonalesdisponiblesenlaac tualidad, algunos clsicos como los anlogos de la GnRH y otros ms novedosos, que quizsenunfuturopuedanofreceradeterminadaspacientes,unaalternativasegura yeficazalostratamientosinvasivos.

ANLOGOSDELAHORMONALIBERADORADEGONADOTROPI NAS(GNRH).
Deentre las diferentes terapiasmdicas, la quetienemayor evidencia cientfi casobresueficaciasonlosanlogosdelaGnRH,queproducenunestadodehipogo nadismohipogonadotropoynivelesdeestradiolsimilaresalosdelamenopausia. Las vas de administracin son nasal, subcutnea e intramuscular, existiendo preparadosdepottrimestralesomensuales. Ladisminucindelmiomaconseguidasecalculaentreel30%yel70%,tras3a 6 meses de tratamiento, siendo mxima tras el primer mes, mientras que a partir de los tres meses sta se detiene o es mnima, por lo que no tiene sentido prolongar el tratamiento hasta los seis meses en aquellas pacientes en las que no se detecta res puestatraselprimertrimestredetratamiento. La eficacia del tratamiento puede ser menor en miomas pediculados, calcifica dos o hialinizados, debiendo descartar en ausencia de respuesta tras dos meses de tratamiento,osiexistecrecimiento,unadegeneracinmaligna2. Los efectos secundarios ms frecuentemente encontrados son: los derivados del hipoestrogenismo como alteraciones vasomotoras, sudoracin, cefalea, seque dad vaginal, osteoporosis, que se presenta tras 6 meses de tratamiento, incremen tando el riesgo de fracturas, y la metrorragia que afecta hasta el 30% de las pacien tes,siendogeneralmenteirregularydeescasacuanta. Elhechodequetrasfinalizareltratamiento,lamayoradelosmiomasrecupe renrpidamentesutamaoinicialylapresenciadeefectossecundarios,queimpiden su uso a largo plazo, reducirn las indicaciones del tratamiento con anlogos de la GnRH. Elmayorbeneficioteraputicoseobtieneen: Pacientes prximas a la menopausia con miomas sintomticos con el objetivo del alivio temporal de la clnica. Se puede considerar y est es pecialmente recomendado en administracin mayor de tres meses, la asociacin de tratamiento combinado con estrgenos y gestgenos (addback therapy), que se instaurar tras el primer mes con anlogos [2]

Ginecologa de la GnRH. Tambin se han publicado trabajos que asocian tibolona o frmacos que reducen la prdida sea como raloxifeno o alendrona to3,4. Administracinpreviaaltratamientoquirrgico,fundamentalmentean tes de miomectoma histeroscpica, ya que reducen el tiempo quirrgi co y facilita la ciruga. Sin embargo, no existen pruebas suficientes para apoyar el uso de agonistas de GnRH para todas las mujeres con fibro mas que se someten a histerectoma o miomectoma. Pueden reco mendarse para uso preoperatorio en las mujeres con un tero muy agrandado, anemia preoperatoria o cuando la reduccin del volumen delmiomapuedainfluirenlatcnicaquirrgicaolaviadeabordaje5. Los antagonistas de la GnRH podran ser otra opcin en el tratamiento de los miomas y aunque, inicialmente, se postul que podran tener efectos similares a los anlogosdelaGnRHenpacientesconteromiomatoso,peroconunarespuestams rpida por el cese inmediato de la secrecin de gonadotropinas por bloqueo de los receptores hipofisarios de la GnRH, sin la produccin de efecto flareup, lo cierto es que son muy pocos los estudiosque hoy en da avalansu uso clnico en estapatolog a6.

MIFEPRISTONA
Existe una evidencia creciente de que la progesterona y su receptor juega un papel fundamental en el crecimiento de los miomas, contrariamente a la idea clsica de que eran los estrgenos los principales responsables del incremento de estos tu mores. Mifepristonaesunantagonistadelreceptordeprogesteronacongranafinidad por el mismo, que ha demostrado su capacidad para reducir el volumen de los mio mas entre el 26 y el 74%, junto con la prevalencia y severidad de la sintomatologa acompaante7,8. Las dosis utilizadas oscilan entre los 2,5 y 50 mg al da y el tiempo de trata mientoentre3mesesy1ao,enlosdiferentestrabajospublicados.Noparecenexis tirdiferenciassignificativasencuantoalaefectividaddeltratamientocondosisbajas de5y10mgdemifepristona9,10. Los efectos secundarios registrados son sofocos, elevacin transitoria de tran saminasas y la hiperplasia endometrial que puede aparecer hasta en el 63% de las

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ActualizacinObstetriciayGinecologa2011 pacientes11, aunque en la mayora de los estudios publicados oscila entre el 8,8 y el 28%,noregistrndoseningncasodehiperplasiaconatipias12,13. Un reciente trabajo publicado por Carbonell y cols. encuentra como a los seis meses de finalizar el tratamiento con mifepristona los volmenes del fibroma y del tero presentan valores cercanos a los iniciales pretramiento, pese a lo cual, persiste unanotablemejoradelossntomas,aexcepcindelahipermenorrea14. Son necesarios estudios con ciclos de tratamiento y seguimiento ms largos para determinar la duracin idnea del tratamiento y su periodicidad y que compa ren los resultados con aquellos obtenidos en pacientes tratadas con anlogos de la GnRH.

ASOPRISNIL
Es un modulador selectivo del receptor de la progesterona (SPRM), activo por va oral y que exhibe una actividad mixta agonista y antagonista en diferentes teji dos15. Estudios in vitro han demostrado como asoprisnil suprime la proliferacin e induce apoptosis en cultivos de clulas provenientes de miomas, no registrndose estos efectos en clulas miometriales. Este efecto antiproliferativo en clulas de miomas parece deberse a la disminucin de factores de crecimiento y sus receptores y se produce en presencia de concentraciones de estrgenos similares a los detecta dosenlafasefolicular. ElendometriopareceserladianamssensibledelosSPRM,yaquelosefectos deasoprisnilenelsangradouterinoylamorfologaendometrialseevidencianadosis que no inhiben marcadamente la luteinizacin y la secrecin estrognica ovrica. El endometrio en pacientes tratadas con asoprisnil muestra una combinacin de carac tersticas morfolgicas que afectan a las glndulas, estroma y vascularizacin y que sonexclusivasdedichotratamiento. Las glndulas del endometrio mostrarnun aspecto similara la fase secretora, con perfil sinuoso y frecuentemente podrn presentar dilataciones qusticas, aunque raramente van a mostrar evidencia de secrecin activa y la actividad mittica estar reducida o ausente. El estroma muestra una tendencia a la hipercelularidad, pero sin detectarse decidualizacin y los vasos van a mostrar un incremento del grosor de la paredmuscular. Finalmente, en pacientes tratados con asoprisnil el endometrio se encuentra, generalmente, adelgazado y frecuentemente no es posible distinguir el estrato basal delfuncional.Nosehadetectadolaaparicindeefectoscomohiperplasiaoatipias. [4]

Ginecologa El mecanismo de la supresin del sangrado uterino an se desconoce aunque probablementesedebeasuefectoinhibitoriosobreelendometrioqueocasionauna supresindelaangiognesisendometrialy/ofuncindelasarteriasespirales16,17. En cuanto a su eficacia clnica Chwalisz y cols. en un estudio multicntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en 129 mujeres con miomas sin tomticos, hallan que con mnimos sntomas hipoestrognicos, tras 3 meses de tra tamiento y con dosis de 5, 10 y 25 mg/da de asoprisnil se suprime el sangrado uteri no en el 28,64 y 83% de las mujeres, con una reduccin media del mioma del 36% y condisminucindelossntomascompresivos18. Por tanto,dosis de10 a 25 mg diarios demuestran sereficaces y seguras,pero se necesitan estudios que determinen la eficacia y seguridad de asoprisnil cuando se administramsallde12semanas. Otros moduladores selectivos del receptor de la progesterona en estudio son el acetato de ulipristal (CDB2914) y CDB4124, mostrando tambin una disminucin en el tamao de los miomas y mejorando la sintomatologa y calidad de vida de las pacientes,aunqueconcambiossobreelendometrioquehabrndeseranalizadosen tratamientosprolongados19,20,21.

INHIBIDORESDELAAROMATASA
La importancia de la aromatasa para el crecimiento del mioma y su fisiopato logahansidorecientementereconocidasinvivoeinvitro.Elcomplejoenzimticode la aromatasa pertenece a la superfamilia del citocromo P450 y cataliza la conversin de andrgenos, fundamentalmente testosterona y androstendiona en estrgenos, principalmenteestradiolyestrona. Se ha visto como los niveles de RNAm de aromatasa en miomas son notable mente ms elevados que en el miometrio adyacente, lo que se ha relacionado con unamayoractividadenzimticadelaaromatasa. Los inhibidores de la aromatasa son compuestos que suprimen la biosntesis de estrgenos a travs del bloqueo reversible del complejo enzimtico de la aroma tasa. Recientemente, y basndose en la estrgeno dependencia del crecimiento de los miomas y en la mayor capacidad terica de aromatizacin de andrgenos de los mismos, se ha propuesto la aplicacin farmacolgica de algunos inhibidores de la aromatasaenpacientespremenopusicas: Anastrozol:esuninhibidordelaaromatasadeterecerageneracin,que carecedeefectosenlasntesisdealdosteronaydecortisol.Endosisde [5]

ActualizacinObstetriciayGinecologa2011 1 mg al da durante 3 meses se ha observado una reduccin del volu men de los miomas y del tero, que parece ser ms evidente en muje res por encima de 40 aos y en miomas de mayor tamao (superior a 5 cms).Estoseacopadeunamejoraclnica,mientrasquenosedetec tan diferencias significativas en los niveles de FSH y estradiol, ni impor tantesefectoscolaterales22,23. Letrozol:aligualqueelanteriortambinesdetercerageneracinytie ne potencia farmacolgica y especificidad elevadas, adems de pocos efectos colaterales. Tanto en dosis de 2,5 como de 5 mg al da durante 12semanas,sehavistoqueconsiguenunamaracadareduccindelvo lumen total del mioma y de la sintomatologa sin alteraciones en los ni veles de FSH, LH, estradiol y testosterona ni disminucin de la densidad mineral sea. Parsanezhad y cols., en un estudio multicntrico, rando mizado y controlado comparan los efectos de letrozol (2,5 mg/da) y de triptorelina tras tres meses de tratamiento. En el grupo tratado con le trozol, la reduccin media del volumen total del mioma fue de un 45,6%, frente al 33,2% en el grupo que recibi triptorelina. A diferencia del grupo de letrozol, en las pacientes tratadas con el anlogo de la GnRH los niveles sricos hormonales disminuyeron de forma significati va24,25. Estos resultados indican que los inhibidores de la aromatasa ejercen un efecto positivo en pacientes con miomas sintomticos, con pocos efectos secundarios (bo chornos, artralgias, sequedad vaginal, disminucin de la lbido) pero se requieren un mayor nmero de estudios que corroboren la eficacia e inocuidad de estos frmacos eneltratamientodeestapatologa.

MODULADORESSELECTIVOSDELOSRECEPTORESDEESTRGE NOS(SERM)
Los SERM son ligandos de los receptores de estrgenos que actan como estrgenos en algunos tejidos, mientras bloquean la accin del estrgeno en otros. Las caractersticas biolgicas de los SERM estn determinadas por su estructura, el tipo de receptor al cual se une y el conjunto de molculas que interactan con el complejoreceptordeestrgenos/SERMenunaclulaparticular.Loanterior,decidea su vez si el SERM es completamente agonista o antagonista. As el tamoxifeno, acta como un agonista del receptor de estrgenos en el endometrio y el hueso y antago nista en la mama. Un pequeo estudio prospectivo investig los efectos del tamoxi feno en pacientes con tero miomatoso, llegando a la conclusin de que este trata miento aportaba un beneficio marginal para el tratamiento de los miomas sintomti

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Ginecologa cos con efectos secundarios inaceptables como quistes ovricos, sofocos, mareos y engrosamientodelendometrio26. El raloxifeno, por su parte, tiene la capacidad de mantener la actividad es trognicabeneficiosasobreloshuesosyloslpidosylaactividadantiestrognicaenel tejido del endometrio y de la mama. Jirecek y cols. encuentran un beneficio del tra tamiento con raloxifeno en pacientes premenopusicas, en dosis de 180 mg/da du rante3mesesfrenteaplacebo,sinembargoestasdiferenciasnofueronsignificativas yadems,elnmerodeparticipantesfuemuypequeo27. Palomba y cols. estudiaron mujeres premenopusicas con miomas sintomti cosquerecibieronanlogosdelaGnRHyraloxifeno(60mg/da)concomitantemente, frente a otro que recibi tratamiento con anloogos de la GnRH y placebo durante 6 meses. Ambos grupos demostraron una reduccin significativa en los tamaos uteri no, de los miomas y de los sntomas acompaantes. Sin embargo, se produjo una re duccindelosmiomassignificativamentesuperiorenelgrupoquerecibiraloxifeno. Cuando el tratamiento se prolong hasta los 18 meses no se observ una mayor re duccin, aunque sta se mantuvo estable, sin producirse cambios significativo en la densidad mineral sea28. Un estudio adicional no mostr diferencias entre las dosis bajas y altas de SERM versus placebo. En general, el tratamiento con raloxifeno es bien tolerado, siendo su efecto secundario principal los sofocos y el ms grave el tromboembolismo venoso, encontrndose un riesgo relativo de 3,1 comparado con placebo. Finalmente, cabe destacar, que una revisin Cochrane de 2008, concluye que no hay pruebas suficientes para establecer que los SERM reduzcan el tamao de los fibromas o mejoren los resultados clnicos, debido a la escasez de estudios de cali dad29.

DIULEVONORGESTREL
Tras los buenos resultados obtenidos en el tratamiento de la hemorragia ute rinadisfuncionalconelDIUdelevonorgestrel,seplantealaposibilidaddequeresulte untratamientotilenpacientesconmiomassintomticos. Magalhaesycols.concluyenquecuandoeltamaouterinonoessuperiora12 semanas de gestacin, consigue disminuir el tamao de ste y reducir considerable menteelsangradomenstrual,conunatasadel40%depacientesqueentranename norrea30.Otroestudiollevadoacaboen21mujerespremenopusicasencuentrauna disminucin significativa de la menorragia y mejora de los niveles de hemoglobina

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ActualizacinObstetriciayGinecologa2011 tras un ao de seguimiento, aunque 5 de las pacientes precisaron de una histerec tomaporpersistenciadelaclnica31. Recientemente se ha publicado una revisin que concluye que el DIU de levo norgestrelpuedesertileneltratamientodepacientesconteromiomatoso,dismi nuyendo la menorragia y mejorando la tasa de hemoglobina y ferritina, aunque en contramosuna mayorfrecuenciade expulsin del dispositivo conrespecto amujeres sinmiomas,pudiendoserdehastael20%32.Porltimo,hayquetenerencuentaque suusonoserecomiendacuandoladistorsindelacavidaduterinaporlosmiomases evidenteenlaexploracinecogrfica. En resumen, aunquecontamos con una gran variedadde frmacos nuevos pa ra el tratamiento mdico de los miomas, an no hemos encontrado ninguna alterna tiva que permita reducir considerablemente la necesidad de tratamientos invasivos, por lo que es necesario continuar con la investigacin en este campo. Por otra parte, y en cuanto a los tratamientos desarrollados en los ltimos aos, son necesarios, un mayor nmero de estudios aleatorizados, que respalden su uso en la prctica clnica habitual y que establezcan pautas de tratamiento seguras y eficaces, evaluando sus resultadosalargoplazo.

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