UNIVERSIDAD GUADALAJARA LAMAR

Terapéutica del
Lupus eritematoso
sistémico
María cristina Gutiérrez Rivera
2009

Tratamiento empleado en el lupus eritematoso sistémico, así como también una

revisión bibliográfica del mismo.
 Terapéutica del Lupus eritematoso sistémico

ÍNDICE

Introducción………………………………………………………………………………………
………………………………………3

Lupus Eritematoso Sistémico……………………………………………………………

………………………………………..4

Epidemiología……………………………………………………………………………………
……………………………………….4

Etiología/patogénesis………………………………………………………………………
…………………………………………4

Cuadro clínico……………………………………………………………………………………
……………………………………6-9

Criterios diagnosticos………………………………………………………………………
………………………………………10

Terapéutica de LES……………………………………………………………………………
…………………………………11-18

• Manejo no farmacológico
• Manejo farmacológico
• Inmunosupresión
• TNFα y LES
• Anti-TNF
• Lupus inducido por Anti-TNF
• Fármacos antimaláricos
• Corticoesteroides
• El papel de las células T
• Estrategias terapéuticas
• Implicaciones del tratamiento
• Micofenolato mofetil

Conclusión…………………………………………………………………………………………
…………………………………….19

Referencias………………………………………………………………………………………
………………………………….19-20

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 Terapéutica del Lupus eritematoso sistémico

INTRODUCCIÓN

Se presta gran atención a los procesos en los que el tejido conjuntivo es

asiento de numerosos trastornos. Se les ha llamado enfermedades del
colágeno, colagenosis, mesenquimatosis, etc Se incluyen diversas entidades,
tales como la artritis reumatoide y la fiebre reumática, lupus eritematoso
diseminado agudo, llamado también lupus eritematoso sistémico (LES),
poliarteritis, entre otras.
Algunas enfermedades cutáneas de mecanismo inmunitario se identifican en la
actualidad como entidades diferenciadas de características clínicas,
histológicas e inmunopatologicas relativamente constantes, así como por su
morbilidad y mortalidad.

El lupus eritematoso sistémico (LES), es una enfermedad autoinmunitaria que

al igual que en la mayoría dichas enfermedades, afecta a gran escala a la
mujer, siendo cerca del 90% de los casos reportados pertenecientes a mujeres
en edad reproductiva.

No se ha logrado caracterizar completamente el lupus eritematoso sistémico

(LES), pero se han encontrado evidencias de que el LES es una enfermedad
causada por múltiples variaciones génicas.

Esta entidad causa limitaciones, secuelas e incluso la muerte en población de

edades entre la segunda y tercera década de la vida. Hasta el momento no
hay una cura definitiva y las remisiones sostenidas completas son muy raras
pero hay avances para enlentecer la progresión de la enfermedad así como la
exacerbación de la misma, evitando de ese modo el daño multiorgánico.
Debido a que el lupus eritematoso sistémico es una entidad degenerativa y sus
implicaciones la distinguen como un proceso incapacitante, incurable pero
tratable; en la presente monografía se pretende hacer una revisión
bibliográfica del LES, destacando de todo ello, a la terapéutica empleada, así
como los avances de la misma.

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 Terapéutica del Lupus eritematoso sistémico

la interacción entre genes de

predisposición y factores
ambientales, que generan
respuestas inmunitarias anormales,
abarcando, estas, desde
hiperreacción e hipersensibilidad de
células T y B hasta una deficiente
regulación de la disponibilidad de
antígenos con respuestas
sostenidas por los anticuerpos. El
resultado final de las anormalidades
es la producción sostenida de auto
anticuerpos patógenos y la
formación de complejos
inmunitarios que se unes a ciertos
tejidos, provocando: 1)secuestro y
destrucción de células revestidas de
Ig; 2) fijación y segregación de las
proteínas que forman el
complemento, y 3) liberación de
quimiotaxinas, péptidos vasoactivos
El lupus eritematoso sistémico es y enzimas destructoras en los
una enfermedad inflamatoria tejidos.
crónica de naturaleza autoinmune y
de etiología desconocida, que se Se han identificado anticuerpos
caracteriza por afectación de frente a distintos componentes
múltiples órganos y sistemas, nucleares y citoplasmáticos de la
además por la formación y cúmulos célula que no son específicos ni de
de complejos antígeno-anticuerpo órgano ni de especie. Además de un
afectado los tejidos. tercer grupo de anticuerpos
dirigidos contra células sanguíneas.
Epidemiología
LES es hasta 10 veces más común Los ANA se dirigen contra varios
en mujeres que de hombres, y, antígenos nucleares y pueden
normalmente, tiene una agruparse en cuatro categorías: 1)
predilección por las mujeres en su anticuerpos anti DNA; 2)
edad reproductiva. Datos fiables anticuerpos anti histonas; 3) contra
sobre la prevalencia de LES son proteínas no histonas unidas a RNA,
difíciles de encontrar. Métodos para y 4) anticuerpos contra antígenos
datos variables nucleolares.
recogida y la incoherencia con
respecto a definición de caso Además de los ANA, los pacientes
contribuyen a este problema, pero con lupus tienes otros
está claro que las estadísticas autoanticuerpos. Algunos dirigidos
varían con el origen étnico. La contra elementos de la sangre, otros
prevalencia global se estima que 1 lo están contra que forman
por cada 1000. (1) complejos con Fosfolípidos
(antifosfolípido), dirigidos contra
Etiología/patogénesis. La causa proteínas plasmáticas combinadas
del lupus eritematoso sistémico es con Fosfolípidos, implicándose

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 Terapéutica del Lupus eritematoso sistémico

diversos sustratos proteicos, como diferentes manifestaciones clínicas

protrombina, anexina V, proteína S, propias de la enfermedad, así como
β2 glucoproteína I y proteína C. la edad, sexo y la gravedad con la
que se presente.
Entonces pues, es muy probable
que alelos de diversos genes
normales contribuyan de cierta Cuadro 1. Pruebas que apoyan la
manera a las respuestas existencia de una predisposición al
inmunitarias anormales; entonces si LES (2)
se tiene un cúmulo suficiente de El riego de desarrollar LES es
etas variaciones, se desarrollará la
mayor en los miembros de una
enfermedad. Algunos genes que
predisponen al LES se encuentran misma familia
ubicados en la región del HLA
(especialmente en genes con HLA
de clase II DR y DQ), así como en Hasta el 20% de los pacientes de
genes de HLA de clase III que primer grado sin afectación clínica
codifican C2 y C4 del sistema del
tienen autoanticuerpos u otras
complemento). Los genes
relevantes con HLA DR/DQ alteraciones de la
prácticamente doblan el riesgo de inmunorregulación.
presentas LES cuando existe un
haplotipo de predisposición y lo
cuadruplican o sextuplican cuando El grado de concordancia es mayor
existen dos o más. Algunas
(24%) entre los gemelos
proteínas que son importantes para
eliminar las células apoptósicas homocigotos que entre los
también participan en la dicigotos (1-3%). Los gemelos
predisposición genética. Existen al homocigotos discordantes con
menos unas cinco regiones respecto al LES tienen patrones y
cromosómicas, independientes de títulos de anticuerpos semejantes.
HLA, que contienen genes de
predisposición. Dentro de una de
estas regiones del cromosoma 1
existen alelos que codifican los Se han relacionado polimorfismos
receptores Fcγ, que enlazan específicos del locus HLA-DQ con
subgrupos de IgG. Una región del la producción de anticuerpos anti
cromosoma 16 contienen genes que DNA bicatenario, SM y
predisponen para padecer LES,
antifosfolípido.
artritis reumatoide, psoriasis, y
enfermedad de Crohn, lo que
sugiere la presencia de genes de
autoinmunidad que, al interactuar Pacientes que presentan un déficit
con otros genes, predisponen a hereditario de los primeros
padecer distintas enfermedades componentes del complemento (C2
autoinmunitarias. Entonces, el lupus
y C4)
eritematoso sistémico es una
enfermedad que se modifica por
gran diversidad de genes, de esta
manera, se pueden determinar las

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 Terapéutica del Lupus eritematoso sistémico

Diferentes factores ambientales policlonal de dichas células. Sin

intensifican la mencionada embargo, los análisis moleculares
enfermedad. Tales como la radiación de los anticuerpos anti DNA
ultravioleta, con lo que se bicatenario indican que los
incrementa la apoptosis de anticuerpos patógenos no proceden
queratinocitos (No es conocido con de las células B policlonales
exactitud el mecanismo, pero se activadas. Por el contrario, parece
cree que el queratinocito produce IL- que la producción de anticuerpos
1con lo que se inicia el ya conocido, lesivos para los tejidos responde a
proceso inflamatorio) y demás la presencia de autoantígenos y es
células o alterando su DNA y el resultado de una respuesta
proteínas que las torna antigénicas. oligoclonal de las células B similar a
la que se produce frente a los
Un ejemplo entre los factores no
antígenos extraños. Los anticuerpos
genéticos que es capaz de inducir
patógenos anti DNA aislados en
una respuesta similar al LES en el
pacientes los pacientes son
hombre, es el uso de medicamentos
catiónicos, una característica que se
tales como la hidralazina, la
asocia a su depósito en los
procainamida y la D-pinicilamina.
glomérulos renales, mientras que
Hormonas sexuales ejercen una los anticuerpos anti DNA producidos
influencia importante en la aparición por las células B policlonales
y las manifestaciones del LES. Esto activadas con aniónicos y no
pudiese explicar el hecho de que en patógeno. Estas observaciones
los años fértiles la frecuencia sea desvían rotundamente la
diez veces mayor en mujeres que en responsabilidad de la dirección de la
varones, además de que se respuesta autoinmunitaria hacia las
describen exacerbaciones durante células T colaboradoras.
la menstruación normal y la
Seas cual sea la secuencia exacta
gestación.
de la formación de los
Probablemente varias de las autoanticuerpos, éstos, cuando
infecciones que despiertan aparecen, se convierten en los
respuestas inmunitarias indudables mediadores lesivos de
(anticuerpos y linfocitos T activados) los tejidos. La mayor parte de las
y que tienen reacciones cruzadas lesiones viscerales se deben a
con lo propio o con las respuestas inmunocomlejos (hipersensibilidad
que, conforme maduran, desarrollan de tipo III). (3)
la capacidad de reconocer lo propio,
En el lupus eritematoso sistémico, la
facilitando las respuestas
biopsia de piel revela depósitos de
autoinmunitarias que generan LES.
Ig en la unión dermoepidérmica,
Durante años se pensó que la queratinocitos basaleslesionados e
patogenia del LES era una inflamación mostrando un
hiperactividad intrínseca de células predominio de linfocitos T en la
B; es fácil demostrar una activación unión dermoepidérmica, alrededor
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de los vasos y de los apéndices dichos depósitos, y es quizás, la

dérmicos. manifestación más grave del LES,
con lo cual aumenta
El diagnóstico de LES se basa en el
considerablemente la mortalidad.
cuadro clínico característico y la
presencia de autoanticuerpos. Manifestaciones diseminadas. Al
principio suelen dañar uno o varios
El LES se presenta de manera
órganos o sistemas, pero con el
diferente en cada persona. Los
tiempo aparecen más
criterios de clasificación se han
manifestaciones. Para cuando
desarrollado, en parte en un intento
aparecen las manifestaciones
por mantener el grupode pacientes
clínicas, ya existe la mayor parte de
lo más homogénea como sea
los autoanticuerpos característicos
posible para fines de investigación.
de cada persona. El lupus
Estos criterios que son publicadas
eritematoso generalizado puede ser
por la American College of
desde muy leve hasta muy grande y
Rheumatology (ACR), se revisaron
fulminante. La mayoría de los
en 1982, y combinan los signos y
pacientes experimenta
síntomas clínicos con las anomalías
exacerbaciones que se alternan con
detectadas en los análisis de sangre
periodos de remisión relativa; no
como un hecho positivo de
obstante, es raro que remita
anticuerpos anti nucleares o
completa y permanentemente. La
trombocitopenia. (4)
mayor parte del tiempo manifiesta
La finalidad de los criterios es síntomas generalizados como fatiga,
confirmar el diagnóstico de el lupus mialgias y artralgias.
eritematoso sistémico en los
pacientes que participan en los Manifestaciones músculo
estudios clínicos; Cualquier esqueléticas. La mayoría de los
combinación de cuatro o más de los individuos con lupus padece poli
once criterios, comprobados artritis intermitente, leve o
durante la historia clínica, aumenta discapacitante, caracterizada por
las probabilidades de que se trate edema de los tejidos blandos e
del lupus. hipersensibilidad articular, casi
siempre de las manos, muñecas y
rodillas. La presencia de sinovitis
visible sugiere que la enfermedad es
diseminada y activa. Sólo 10% de
los pacientes manifiestan
deformidades articulares. Eso raro
Al ser el lupus eritematoso sistémico observar erosiones en las
una enfermedad multisistémica, no radiografías y su presencia sugieren
es de sorprender el gran número de una artropatía inflamatoria distinta
órganos y sistemas que resultan del lupus, como artritis reumatoide.
afectados por el depósito de los
complejos antígeno-anticuerpo. Es Manifestaciones cutáneas. La
dermatitis se clasifica en lupus
necesario destacar, que el riñón se eritematoso discoide, eritema
ve mayoritariamente afectado por
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 Terapéutica del Lupus eritematoso sistémico
generalizado, lupus eritematoso
cutáneo subagudo y otros. Las
lesiones discoides son circulares,
con bordes eritematosos,
hiperpigmentados, escamosos y
ligeramente elevados con centros
atróficos y despigmentados donde
existe destrucción permanente de
los apéndices dérmicos. Las lesiones
llegan causar desfiguración, en
particular en la cara y del cuero
cabelludo. El eritema más común es
un exantema fotosensible
ligeramente elevada, en ocasiones
escamoso, en la cara, pabellones
auriculares, mentón, región en V del
cuello, tercio superior de la espalda
y superficies extensoras de los
brazos. Las exacerbaciones de la
enfermedad suelen acompañarse de
recrudecimiento del eritema.
Figura. 1 Exantema malar
El lupus eritematoso subagudo
consta de placas escamosas y
rojizas similares a las de la psoriasis
o crisis de lesiones circulares, con
bordes rojos. Los pacientes con
estas manifestaciones suelen ser
muy fotosensibles; la padecen y
poseen anticuerpos contra Ro. Los
demás eritemas son menos
comunes en el lupus eritematoso
sistémico, como la urticaria
recurrente, una dermatitis similar al
líquen plano, bulas y paniculitis. Los
eritemas del lupus suelen ser desde
tenues hasta pronunciados y en
ocasiones constituyen una de las
principales manifestaciones de la
enfermedad.
Manifestaciones renales. La
nefritis suele ser la manifestación
más grave del lupus, puesto que
ésta y las infecciones constituyen
las principales causas de mortalidad
durante los primeros diez años de
evolución. La nefritis es
asintomática en casi todos los
pacientes con lupus, de manera que
es importante realizar un examen
General de orina en todo paciente
con sospecha de esta enfermedad.
La clasificación de la nefritis por
lupus es básicamente histológica.
Los pacientes con un daño
glomerular proliferativo y peligroso
casi siempre presentan hematuria y
proteinuria; casi el 50% desarrollan
síndrome nefrótico y la mayoría
padece hipertensión. Si la
glomerulonefritis proliferativa no se
corrige, casi todos los pacientes
desarrollan nefropatía terminal en
un lapso de dos años.
Figura 2. Glomerulonefritis lúpica con
depóditos de complejos inmunes en todos
los glomérulos.
Manifestaciones del sistema
nervioso central. El lupus
eritematoso generalizado conlleva
varias manifestaciones del sistema
nervioso central y periférico; en
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 Terapéutica del Lupus eritematoso sistémico

algunos casos incluso constituyen la en la carótida o de vegetaciones

principal causa de morbilidad y fibrinosas en la endocarditis de
mortalidad. En primer lugar, se debe Libman.Sachs. En estos pacientes se
aclarar si los síntomas son realizan estudios especiales para
consecuencia del lupus o de otra medir los aPL y para buscar el
enfermedad (como una infección en origen de las embolias con el fin de
un individuo inmunodeprimido). Si valorar la necesidad, intensidad y
los síntomas son causados por lupus duración del tratamiento con
se debe definir si el origen es un antiinflamatorios o anticoagulantes.
proceso difuso o una vasculopatía En el lupus, los infartos de
obstructiva. La manifestación más miocardio suelen ser
frecuente del lupus eIF uso del manifestaciones de una
sistema nervioso central es la aterosclerosis acelerada. El riesgo
disfunción cognoscitiva, en de padecer incidentes vasculares es
particular problemas de la memoria casi cincuenta veces mayor en
y el razonamiento. También son mujeres con lupus con 45 años de
frecuentes las cefalalgias; cuando edad que las mujeres sanas.
son muy intensas indica una Algunas características vinculadas
exacerbación del lupus y cuando con el riesgo de padecer
son leves son difíciles de distinguir aterosclerosis son edad avanzada,
en la migraña y la cefalalgia la hipertensión, la dislipidemia, los
tensional. El lupus puede suscitar aPL, la calificación alta en cuanto la
conclusiones de cualquier tipo; su actividad de la enfermedad que las
tratamiento casi siempre consta de dosis altas acumuladas de
un anticonvulsivo y un glucocorticoides. Cuando aumenta
inmunosupresor. Algunas veces la la probabilidad de que el paciente
manifestación dominante del lupus parezca un incidente suscitado por
eritematoso sistémico es una la coagulación el tratamiento
psicosis; es importante distinguirla preferente consiste en administrar
de la psicosis por glucocorticoides. anticoagulantes durante un tiempo
No es raro observar mielopatía, que prolongado. Existen dos trastornos
suele ser incapacitante; se que pueden ocurrir
recomienda suministrar dosis altas simultáneamente (vasculitis y
de glucocorticoides dentro de las obstrucción vascular aséptica), en
primeras horas o días de iniciados los que conviene administrarla
los síntomas. anticoagulantes e
inmunosupresores.
Obstrucción vascular. En los
pacientes con lupus eritematoso Manifestaciones pulmonares. La
sistémico aumenta la prevalencia de manifestación pulmonar más común
crisis de isquemia transitoria, del lupus es la pleuritis, con y sin
apoplejía e infarto del miocardio. derrame pleural. Esta
Estos incidentes vasculares son más manifestación, cuando es leve,
abundantes, pero no exclusivos, en responde al tratamiento con
los pacientes con lupus y antiinflamatorios no esteroideos, en
anticuerpos contra fosfolípidos. La los casos más graves es necesario
isquemia cerebral es causada por administrar un esquema breve de
obstrucción focal (ya sea glucocorticoides. Otro dato del lupus
inflamatoria o por vasculitis) o por activo son infiltrados pulmonares,
embolias provenientes de una placa que son difíciles de distinguir de una

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 Terapéutica del Lupus eritematoso sistémico

infección en los estudios necesita tratamiento. No obstante,

imagenológicos. Las la trombocitopenia puede ser un
manifestaciones pulmonares más problema recurrente.
peligrosas son inflamación Sí la cuenta plaquetaria es mayor de
intersticial que origina fibrosis y la 40000 y no hay hemorragia anormal
hemorragia intraalveolar; no es necesario administrar
probablemente ambas requieren tratamiento alguno. Sin embargo,
tratamiento enérgico, tanto para los primeros episodios de
inmunosupresor como de sostén, trombocitopenia o en los casos
poco después de su inicio.. graves se administran dosis altas de
glucocorticoides. La anemia
Manifestaciones cardíacas. La hemolítica o la trombocitopenia
manifestación cardiaca más prolongada, recurrente o que
frecuente es la pericarditis; casi requiere una dosis excesiva de
siempre responde al tratamiento glucocorticoides debe tratarse por
con antiinflamatorios se originan medio de otra estrategia.
taponamientos. Los problemas
cardíacos más graves son la Manifestaciones digestivas.
miocarditis y endocarditis fibrinosa Algunas exacerbaciones del lupus se
de Libman-Sachs. El trastorno manifiestan por no náusea, a veces
endocárdico origina insuficiencia acompañada de vómito y dolor
vascular, casi siempre mitrálica o abdominal difuso por peritonitis
aórtica, o bien incidentes embólicos. auto inmunitaria. Mientras el lupus
No se ha comprobado que los se encuentra activo a menudo se
glucocorticoides u otros elevan la aminotransferasa
inmunosupresores mejoren la aspartato y la aminotransferasa de
miocarditis o endocarditis por lupus, alanina séricas. Estas
pero normalmente se administra un manifestaciones mejoran de
esquema a base de dosis altas de inmediato al administrar
esteroides, combinado con el glucocorticoides por vía
tratamiento correspondiente de la generalizada. La vasculitis intestinal
insuficiencia cardiaca, arritmias o puede ser muy peligrosa; algunas
incidentes embólicos. de sus complicaciones son
perforaciones, isquemia, hemorragia
Manifestaciones hematológicas. y sépsis. Su tratamiento consiste en
La manifestación hematológicas administrar un esquema de
más frecuente es la anemia, por lo inmunosupresivo enérgico a base de
General de tipo normocítico glucocorticoides en dosis altas; si
normocrómico, lo que refleja la recurre es necesario buscar otros
presencia de una enfermedad tipos de terapéutica.
crónica. En algunos casos la
hemólisis comienza pronto y es muy Manifestaciones oculares. El
intensa, por lo que debe lupus se acompañan
administrarse una dosis trata de frecuentemente de síndrome de
glucocorticoides, casi siempre con Sjôgren y conjuntivitis inespecífica,
resultado positivo. También es pero éstas rara vez ponen en peligro
común observar leucopenia, que la vista. Por lo contrario, la vasculitis
suele consistir en linfopenia, no en retiniana y la neuritis óptica son
granulocitopenia; rara que es manifestaciones graves: pueden
predispone a padecer infecciones ni provocar cceguera en un lapso de

10 | P á g i n a
 Terapéutica del Lupus eritematoso sistémico

días a semanas. Se recomienda

administraron tratamiento enérgico
a base de inmunosupresores, si bien
no existen estudios clínicos
comparativos que muestra su
eficacia. Dos complicaciones del
tratamiento con glucocorticoides
son las cataratas y el glaucoma.
(5)

11 | P á g i n a
 Terapéutica del Lupus eritematoso sistémico

TERAPEÚTICA DEL LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO

12 | P á g i n a
 Terapéutica del Lupus eritematoso sistémico

el descanso. Los pacientes con

LES tienen una alta incidencia de
muertes prematuras por
enfermedad aterosclerótica
Tal vez las medidas generales
acelerada, y, por tanto, la
adoptadas por el paciente
adhesión a un plan general con
ayudan a limitar la aparición y
cardioprotectores y un estilo de
gravedad de un brote.
vida tales como la cesación del
Probablemente lo más
hábito de fumar deben
importante para muchos
fomentarse. (6)
pacientes, en particular los que
tienen la piel participación, es el
evitar la sobre exposición a la luz
del sol. Los pacientes deben usar
filtros solares con factor de
protección 25 o mayor si se ANTIINFLAMATORIOS NO
exponen a la radiación ESTEROIDEOS
En manifestaciones
ultravioleta. Excesiva
musculosqueléticas o
exposiciónultravioleta no sólo serositis leves.
puede causar una erupción
fotosensible, también puede ANTIPALÚDICOS
estar asociada con un destello En manifestaciones cutáneas y
más general de los síntomas. como coadyuvante de los esteroides
Vacunación para viajar al en afección sistémica.
extranjero no está contraindicado Hidroxicloroquina: dosis máxima 6,5
aparte de las vacunas vivas para mg/
los pacientes kg/día.
Cloroquina: 3,5-4 mg/k/día.
en más de 10 mg de
prednisolona por día o agentes CORTICOIDES
inmunosupresores. La naturaleza Terapia inicial
exacta de En manifestaciones que no ponen
la respuesta inmune a las en peligro la vida (serositis, artritis,
vacunas difiere con aquella en alteraciones hematológicas,
individuos sanos, ya que, aunque exantemas, etc.): dosis bajas, 0,5
cuantitativamente comparables, mg/ kg/día de prednisona o
las diferencias cualitativas equivalente, preferiblemente en una
existen. dosis matutina.
La píldora anticonceptiva de En manifestaciones graves, pero
que no ponen en peligro la vida de
estrógeno en dosis elevadas se
forma inmediata (nefropatía,
debe evitar y las más bajas dosis afectación neurológica, anemia
de estrógenos. Píldora de hemolítica): dosis altas, 1-2
progesterona solamente, o mg/kg/día en 1 a 3 dosis. En
incluso otros métodos enfermedad grave con importante
anticonceptivos. Otras medidas riesgo vital (hemorragia pulmonar,
adoptadas son evitar el estrés, afectación neurológica grave,
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 Terapéutica del Lupus eritematoso sistémico

insuficiencia renal rápidamente

progresiva):
1) Bolos (pulsos) intravenosos de
metilprednisolona: 20 mg/kg, hasta
un máximo de 1 gramo, en 3 días
consecutivos. Los inmunosupresores se utilizan
2) Corticoterapia oral: 2 mg/kg/día, para aplacar la respuesta
en 3 dosis. autoinmunitaria en el trasplante de
Corticoterapia en descenso y de órganos y en enfermedades
mantenimiento autoinmunitarias. En el primer
La terapia inicial debe mantenerse contexto, algunas de las clases más
durante 4-8 semanas. Si importantes de fármacos que se
desaparecen los síntomas, con utilizan son: 1) glucocorticoides; 2)
mejoría significativa de los inhibidores de calcineurina, y 3)
parámetros analíticos y serológicos, antiproliferativos/antimetabólicos.
iniciar descenso lento y progresivo, Los fármacos de esta categoría han
con estrecha monitorización para generado un porcentaje grande de
evitar recaídas. Si se objetivan buenos resultados clínicos para
signos de recaída, aumentar la dosis tratas enfermedades
en un 25-50 %. autoinmunitarias graves. Sin
Mantener dosis pequeñas (2,5-5 embargo, las terapéuticas en
mg/día) durante meses o años, y si cuestión obligan a utilizarlas de
el paciente persiste en remisión, modo permanente y suprimen de
retirarlos. Si no se consigue mejoría manera inespecífica todo el sistema
ni control adecuado de las inmunitario, de modo que los
alteraciones analíticas y serológicas, pacientes quedan expuestos al
evaluar un aumento de la dosis. Si riesgo enorme de infeciones y de
los corticoides ya estaban a dosis cáncer. Los inhibidores de
altas, considerar añadir calcineurina y los esteroides, en
inmunosupresores. particular, son nefrotóxicos y
diabetógenos, efectos que limitan
INMUNOSUPRESORES su utilidad en diversas situaciones
Metotrexato, "como ahorrador" de clínicas.
corticoides
Azatioprina
Ciclofosfamida Cuadro 2. SITIOS DE ACCIÓN DE
(7) INMUNOSUPRESORES
ELEGIDOS, EN LA ACTIVACIÓN
DE LINFOCITOS T
Antiproliferativos y citotóxicos.
Ciclofosfamida y clorambucil se han FÁRMACO SITIO DE ACCIÓN
GLUCOCORTICOI Elemento de
utilizado en el tratamiento de
DES reacción de
síndrome nefrótico en niños y para
glucocorticoides
tratar diversos cánceres. Se utiliza
en DNA (regula
ampliamente para combatir el
la transcripción
lupus eritematoso generalizado
génica.
grave. (8)
14 | P á g i n a
 Terapéutica del Lupus eritematoso sistémico

MUROMONAB- Complejo de La lesión tisular provoca la

CD3 receptores de liberación de un, numerosas
células T citocinas inflamatorias por parte de:
leucocitos circulantes y por células
(bloquea el
presentes en el tejido, como los
reconocimiento fagocitos mononucleares residentes.
del antígeno La citocina factor de necrosis
CICLOSPORINA Calcineurina tumoral alfa (TNFα) es de especial
(inhibe la importancia en estos casos. Posee
actividad de la diversas funciones en el desarrollo
fosfatasa9 de la inflamación.
TACROLIMO Calcineurina Es producido principalmente por
(bloquea la macrófagos y otros fagocitos
mononucleares, y posee diversas
actividad de la
funciones en el desarrollo de la
fosfatasa) inflamación y en la activación de
AZATIOPRINA ADN otros leucocitos.
(incorporación En particular, el TNFα induce la
de nucleótido presencia de moléculas de adhesión
falso) y quimiocinas en el endotelio y
MICOFENOLATO Deshidrogenasa activa los sistemas microbicidas de
DE MOFETILO de monofosfato los fagocitos, además puede inducir
de inosina apoptosis de células susceptibles.
El TNFα y citocinas relacionadas,
(inhibe la
actúan sobre una familia de
actividad) receptores. Uno de los efectos de
DACLIZUMAB, Receptor de IL-2 estas cotocinas es la activación del
BASILIXIMAB (bloquea la factor de transcripción NF-κB, al que
activación de se ha descrito como un interruptor
linfocitos T maestro del sistema inmunitario. (8)
mediada por IL-
2) Factor de necrosis tumoral (TNF)
SIROLIMO Cinasa de ejerce una gran variedad de efectos
fisiológicos patógenos. Por ejemplo,
proteína que
el TNF juega un importante papel
interviene en la en la organogénesis del sistema
progresión del linfático a principios de
ciclo celular desarrollo, según la situación
(mTOR) (inhibe contextual tiene efectos pro-
la actividad) apoptóticos y anti-apoptóticos.
Controla la activación y la
capacidad de respuesta de muchas
células, incluidas las células del
sistema inmunológico, y es un
maestro en el interruptor iniciación
y la perpetuación de las respuestas
Las citocinas controlan el inflamatorias. Cuando el papel del
movimiento de los leucocitos en el TNF y la inhibición del mismo en
interior de los tejidos. lupus eritematoso sistémico (LES),
15 | P á g i n a
 Terapéutica del Lupus eritematoso sistémico
la modulación de la respuesta
inmune (y autoinmunes) reactividad
y efectos pro-inflamatorios tienen
que ser considerado.
Figura 1. Efectos relevantes del
TNF
Cuando las terapias que inhiben el
TNF, como infliximab, etanercept y
adalimumab, se introcucen en
pacientes con artritis reumatoide
(AR), spondilartropaías (ZEPA), o
la enfermedad de Crohn (CD), se
observa la aparición de anticuerpos
anti-nucleares
(ANAs) y anti-dsDNA (doble cadena
de ADN. Esto posiblemente
depende un poco sobre
enfermedad. Autoanticuerpos
dsDNA, que son mucho más
específicos para LES, surgido
todavía en el 9%-54% de los
pacientes con terapia con
infliximab.
Es importante señalar que la gran
mayoría de estos anti-dsDNA son
anticuerpos de inmunoglobulina
(isotipo M) y muy probablemente no
son patógenas. En contraste
estos autoanticuerpos IgM, la
presencia de IgG antidsDNA parece
serun evento relativamente raro.
Sin embargo, estos autoanticuerpos
pueden estar estrechamente
asociados con casos de LES-like. En
este sentido, es interesante que,
mientras que la IgM anti-dsDNA se
encuentran con menos frecuencia
en virtud del bloqueo de TNF con
etanercept. Además, la formación
de anticuerpos antifosfolípido, una
vez más la mayoría de IgM, pueden
ocurrir durante el tratamiento
inhibidor del TNF y muy raramente
puede dar lugar a una amenaza
para la vida por complicaciones
vasculares.
Dado el papel de TNF como un
fuerte mediador de la inflamación,
los altos niveles séricos de TNF en
LES activo, y la sobreexpresión en
tejido renal con nefritis activa, el
bloqueo del TNF podría ser una
forma eficaz de bloquear la
inflamación en los órganos
afectados, tales como el riñón, las
articulaciones, o la piel.
(9)
La terapia con anti-TNFα es efectiva
la para el tratamiento de artritis
reumatoide y es utilizada por
cientos de miles de personas
alrededor del mundo. La posible
aparición de desordenes
inmunitarios inducidos por el
fármaco es de gran importancia por
la inducción de autoanticuerpos
que es observada en pacientes que
reciben terapia anti-TNFα.
a
16 | P á g i n a
 Terapéutica del Lupus eritematoso sistémico

La incidencia de los efectos los monocitos activados con

adversos en pacientes que reciben lipopolisacárido (LPS) u
tratamientos anti-TNFα es oligonucleótidos CpG .
Sin embargo, todavía no se sabe si
desconocida. Pacientes que son
el tratamiento de personas con
tratados con infliximab y etanercept medicamentos antimaláricos es
expresaban anti-dsDNA, capaz de reducir
manifestaciones cutáneas, muy
pocas personas presentan Considerando el papel central que la
manifestaciones del sistema IL-10 y TNFα
nervioso central y es juegan en la patogénesis del LES, es
posible que la diferente producción
extremadamente raro encontrar una
de citocinas no sólo puede afectar el
nefritis lúpica inducida por el curso natural de
tratamiento. la enfermedad, sino también la
respuesta a la terapia.
Los signos de lupus aparecen en un Polimorfismos genéticos
rango de 3-16 meses en pacientes en el promotor de los genes que
tratados con infliximab y de 2-5 codifican la IL-10 y TNFα se han
meses en aquellos a los que se les asociado con diferentes
administra etanercept. (10) constituciones e inducidas por la
producción de citocinas.

Varios estudios han analizado la

asociación de IL-10 o con variantes
genéticas de TNFα con
Las citocinas proinflamatorias in
susceptibilidad a LES y otras
vivo. Agentes antimalaria han sido
enfermedades autoinmunes. Sin
ampliamente utilizados como
embargo, se sabe que las acciones
fármacos antirreumáticos
de las citocinas pueden ser
“modificadores de la enfermedad”
profundamente condicionada por la
en el tratamiento del lupus
presencia de otras citocinas, que es
eritematoso sistémico y otras
particularmente cierto en el caso
enfermedades reumatológicas.
de la IL-10 y TNFα, que se regulan
Los fármacos antimalaria
mutuamente y tienen una compleja
(hidroxicloroquina, cloroquina y
y predominante oposición de
quinacrina) han sido utilizados en el
funciones en las respuestas
tratamiento de diversas
inflamatorias sistémicas, de igual
enfermedades autoinmunes,
manera sus concentraciones son
usualmente asociadas con el
genéticamente determinadas.
incremento de la secreción de
El genotipo de IL-10 es capaz de
citocinas proinflamatorias. Los
influir en los niveles séricos de TNFα
mecanismos de acción
en personas con LES, como una
antiinflamatoria no han sido
significativa diferencia en usuarios y
completamente definidos.
no usuarios de tratamiento
Curiosamente se ha demostrado
antimalárico, se detectó en los bajos
que los antimaláricos inhiben la
productores de IL-10. Esto no fue
liberación de citocinas
muy significativo en los que tienen
proinflamatorias IL-1, IL-6 y TNF por
una alta producción de IL-10. En
17 | P á g i n a
 Terapéutica del Lupus eritematoso sistémico

conjunto, estos resultados sugieren involucramiento orgánico. Dosis de

una relación entre el tratamiento 400 mg al día son bien toleradas en
antimalárico y los bajos niveles un periodo de 6 a 8 semanas. Un
séricos de TNFα en pacientes con raro pero potencial efecto es la
lupus que genéticamente tienen toxicidad a la retina con una
altos niveles de TNFα y bajos prevalencia de 0.5%.
niveles de IL-10.
Se ha demostrado que la
EL tratamiento con antimaláricos se hidroxicloroquina ayuda a disminuir
asocia con una disminución de los los niveles totals de triglicéridos,
niveles séricos de TNFα. En estudios VLDL y apolipoproteína CIII (12)
realizados con pacientes con LES y
grupo control, se encontró que los
niveles séricos de TNFα en
portadores de LES es similar a los
de personas sanas.
Bajas dosis de corticoesteroides son
La combinación de los genotipos de
utilizadas cuando el tratamiento
IL-10 y TNFα influye en la respuesta
combinado con aines y
de los pacientes con LES al
antimaláricos ha fallado en el
tratamiento antimalárico. (11)
control de síntomas de
artralgia/artritis o rash. Cuando el
daño orgánico involucrado es
mayor, con potentes secuelas y
amenazas a la vida del paciente, los
corticoesteroides son utilizados en
Pacientes con lupus leve pueden
dosis más altas. Ejemplo de esto es
generalmente ser manejados con
una anemia hemolítica autoinmune,
AINEs (antiinflamatorios no
nefritis lúpica, una pericarditis
esteroideos) en combinación con
severa y signos neuropsiquiátricos.
fármacos antimaláricos.
La vía de administración y dosis
Los AINEs aumentan
inicial varían dependiendo del tipo y
significativamente el riesgo de
la severidad de la presentación.
desarrollar úlceras pépticas. Dado
Generalmente los corticoesteroides
que los pacientes con lupus
se administran vía oral en dosis de
regularmente consumen AINEs, se
acuerdo a la severidad y el tipo de
tienen que prescribir agentes
órgano involucrado.
gastro-protectores. Se debe prestar
Metilprednisona o hidrocortisona
especial atención a los efectos
intramuscular son útiles en lupus
nefrotóxicos de los AINEs, sobre
leve.
todo en aquellos pacientes con
Muchos paciente con LES, necesitan
nefritis lúpica que frecuentemente
agresivas terapias con
tienen una función renal anormal.
corticoesteroides para preservar la
función orgánica.
El fármaco antimalárico de elección
La gran lista de efectos colaterales
es la hidroxicloroquina. Es el más
incluyen un mayor riesgo a
empleado en el tratamiento de
infecciones, hiperlipidemia,
pacientes con artralgia/artritis,
hipertensión, osteoporosis,
fatiga y rash sin mayor
18 | P á g i n a
 Terapéutica del Lupus eritematoso sistémico
diabetes, insomnio y alopecia. Todos
estos efectos pueden tener pueden
tener significativas implicaciones en
pacientes con lupus, por ejemplo;
las infecciones aumentan la
mortalidad in pacientes con lupus,
aumento en la incidencia de
ateroesclerosis acelerada, la
hipertensión tiene que ser tratada
agresivamente en pacientes con
nefritis lúpica, falla ovárica
prematura en pacientes con terapia
citotóxica.
Pacientes con lupus tienen un
significativo riesgo a padecer
osteoporosis a través de diferentes
factores: la enfermedad inflamatoria
por si misma y su tratamiento.
Por lo tanto todos los pacientes
debenser valorados para un
significativo riesgo de osteoporosis
y varios hábitos adoptados, esto
incluye la detención del tabaquismo,
moderación en el consumo de
alcohol, un adecuado consumo
dietario de calcio, vitamina D y
realización regular de ejercicio. (13,
14)
Autoanticuerpos pueden existir en
personas sanas sin causar daño
alguno, y pueden desempeñar un
papel protector. La patogenicidad de
los autoanticuerpos en pacientes
con lupus tienen propiedades
particulares para causar la
enfermedad. Investigaciones
clínicas y estudios han demostrado
que los anticuerpos IgG
con alta afinidad vinculante a
double-hebra de ADN tienden a ser
más fuertemente asociados con
daño a los tejidos que IgM o
anticuerpos IgG de menor afinidad.
La producción de estos anticuerpos
de alta afinidad IgG "impulsado" por
el antígeno. El término "Impulsado
por el antígeno" se refiere a un
proceso en el que el antígeno-
inmunoglobulina se une en la
superficie de
Los linfocitos B, estimulando así las
células a proliferar. Cuanto mayor
sea la afinidad de la
inmunoglobulina de superficie para
el antígeno, más fuerte las células
son estimuladas y más proliferan.
En presencia del antígeno
estimulante, hay una continua
presión selectiva a favor de células
B que se muestran en su superficie
y secretan inmunoglobulinas con
alta afinidad para ese antígeno.
En general, este proceso impulsado
por el antígeno solo puede
producirse en los linfocitos B que
están siendo estimulados
por los linfocitos T, así como por el
antígeno. Esto proceso se conoce
como linfocitos T de ayuda. El
concepto de linfocitos T es
fundamental para ayudar a la
comprensión de la patogenia del
lupus. Cada una de las células T con
una molécula del receptor de
superficie con la capacidad para
interactuar mejor con un antígeno
en particular, cuando se presenta a
la del receptor de células T en un
complejo con una molécula MHC en
la superficie de una célula
presentadora de antígeno.
Presentación del complejo antígeno-
19 | P á g i n a
 Terapéutica del Lupus eritematoso sistémico
MHC no es suficiente para
estimular las células T. La células
presentadoras de antígeno también
deben realizar una segunda
interacción molecular con los
linfocitos T a través de co-
estimulación. Existen diferentes
tipos de moléculas co-
estimuladoras, incluida la ligando
CD40-CD40 y CD28-B7, que pueden
generar la segunda señal requerida
para la activación de las células-T.
Agentes que bloqueen la co-
estimulación pueden inhibir la
respuesta inmune, que depende de
las células TH. Dado que las células
TH en el lupus son críticas, tanto la
anti -CD40 ligando y linfocitos T
citotóxicos asociados a proteína 4
IgG1 (CTLA-4-Ig), una molécula que
bloquee la interacción CD28-B7, son
posibles tratamientos para el lupus.
Citocinas de células T afectan a
células B mediante la estimulación
de la división celular, el cambio de
producción de anticuerpos de tipo
IgM a IgG, y la promoción de un
cambio en la secuencia molecular
de los anticuerpos secretados por lo
que se une más en gran medida a
la conducción antigenica. Por lo
tanto, las células T de ayuda (TH)
hacen posible la producción de
autoanticuerpos IgG de alta
afinidad. Este tipo de anticuerpos
son
estrechamente vinculados a daño
tisular en lupus.
El autoantígeno específico de
células B y células T que interactúan
para producir autoanticuerpos son
perjudiciales están ausentes en las
personas sanas. Varios mecanismos
podrían ser responsables de la
ausencia de dichas células. Estos
mecanismos incluyen la deleción
(supresión) de las Células B
autorreactivas, la inactivación de las
células para que permanezcan en el
cuerpo, pero son anérgicos, o un
cambio en la cadena del anticuerpo
expresado por un linfocito B
autorreactivo (los llamados
receptores de
edición), para que el anticuerpo
pierda la capacidad de unirse al
autoantígeno. (15)
Los ensayos clínicos en pacientes
con lupus eritematoso sistémico se
ven afectadas por la amplia gama
de manifestaciones de la
enfermedad; la recaída-remisión de
la naturaleza de la enfermedad y la
falta de normalización de criterios
de remisión. Sí o no haya resultados
serológicos anormales, si deben ser
objeto de tratamiento en la
ausencia de los signos clínicos de la
enfermedad sigue siendo discutible.
Bloqueo con CTLA-4-Ig o
anticuerpos contra Ligando CD40 ha
sido muy eficaz en la prevención o
el tratamiento de la nefritis en
modelos murinos pero no en los
seres humanos. Dos recientes
ensayos clínicos de anticuerpos
monoclonales contra el CD40
ligando no tuvieron éxito; no
mostró una eficacia, y en el otro se
encontró una inesperada toxicidad.
Polimorfismos en los genes de la
interleucina-10 asociados con lupus
eritematoso sistémico, un estudio
20 | P á g i n a
 Terapéutica del Lupus eritematoso sistémico
piloto sugiere que el tratamiento de
enfermedad activa con anticuerpos
contra la interleucina -10 puede ser
eficaz. (16)
Los objetivos de algunos de los
nuevos medicamentos que están
actualmente siendo evaluados en
ensayos clínicos; Si autoanticuerpos
son los agentes de inmediato daño
a los tejidos en pacientes con lupus,
a continuación, los tratamientos
destinados a reducir los niveles de
autoanticuerpos podrían ser
eficaces.
Dichos ensayos han demostrado
que una estrategia de aumento de
dosis de corticosteroides en
respuesta a una
aumento de los niveles
especificados de la lucha contra los
anticuerpos de doble hebra de DNA
significa una reducción de los
niveles de tales anticuerpos y una
reducción de la frecuencia de los
brotes graves de la enfermedad,
pero un estudio indica que los
efectos colaterales de los
corticosteroides son una problema.
Rituximab y abetimus sodium se
han utilizado como métodos
específicos de reducción de los
niveles de anti-dsDNA. Rituximab es
inespecífico, es decir, es un
anticuerpo contra CD20, que se
encuentra en la superficie de todas
las células B maduras. Abetimus
sodium
está diseñada para depletar sólo los
linfocitos B que producen anti-
dsDNA debido a que sus cuatro
oligonucleótidos de superficie
pueden participar en la superficie de
los anticuerpos anti-dsDNA de esas
células, pero no tiene carácter
vinculante para permitir epítopos de
las células T auxiliares. La células B,
por lo tanto, se someten a la
apoptosis y no proliferan, pero no es
claro si el agotamiento de este
mecanismo se produce en
pacientes. Abetimus de sodio
también puede trabajar por la
formación complejos de la lucha con
anticuerpos anti-dsDNA, que luego
son retirados de la circulación.
Diversos casos sugieren que
rituximab es
útil en el tratamiento de lupus. El
uso de anticuerpos monoclonales
anti-CD22 (que también los
objetivos son las células B) se está
estudiando en un ensayo clínico, y
la supervivencia y la proliferación de
las células B también puedeser
modulada con el uso de estimulador
anti-linfocitos-B. (17)
El ácido micofenólico, el metabolito
activo del micofenolato mofetil,
suprime selectivamente la
proliferación de los linfocitos T y B,
la formación de anticuerpos,
y la glicosilación de las moléculas
de adhesión mediante la inhibición
de la síntesis de nucleótidos de
purinas y agotando el trifosfato de
adenosina de monocitos y linfocitos.
Micofenolato mofetil es más eficaz
que azatioprina en la prevención del
rechazo agudo de aloingertos en
insuficiencia renal.
Sus efectos adversos también se
comparan favorablemente con los
de la ciclofosfamida, con molestias
gastrointestinales como es el más
21 | P á g i n a
 Terapéutica del Lupus eritematoso sistémico

común, y no tiene efectos síntesis de purinas, particularmente

mutagénicos. en la activación de linfocitos. Han
Los resultados de los estudios en sido reportados casos en los que se
animales ha observado una inhibición de
y anecdóticos informes clínicos anticuerpos y un retraso en la
sugieren que el micofenolato aterosclerosis asociada con el
mofetil podría tener un papel en el trasplante de órganos. Estos
tratamiento de pacientes con atributos podrían ser beneficiosos
nefritis lúpica. para aquellos pacientes que tienen
un alto riesgo de sufrir
Se evaluó la eficacia y la seguridad complicaciones vasculares. (19)
de micofenolato mofetil combinado
con prednisolona para el
tratamiento de nefritis lúpica grave,
en comparación con prednisolona
combinado primero con
ciclofosfamida y luego con la
azatioprina
- Un régimen asociado con tasas de
completa y la remisión parcial de 77
por ciento y 23 por ciento, CONCLUSIÓN
respectivamente. (16)
Algunos ensayos han demostrado El sistema inmunitario es tan
beneficios al emplear un descomunal que solo se le puede
tratamiento con micofenolato comparar con la inmensidad del
mofetil comparado con aquellos en océano, tan complejocomo el
los que se administra ciclofosfamida mismo. Por tal razón es la base de
en la terapia de mantenimiento de gran número de trastornos cuyas
la nefritis lúpica. (18) etiologías no son muy bien
conocidas y las pretensiones de los
La ciclofosfamida que es investigadores se han centrado en
actualmente el principal tratamiento inmiscuir en los mecanismos
para el lupus severo, es asociada patogénicos para ambiciosamente
con un alto rango de tratar de converger en alguna cura
complicaciones, incluyendo la falla para cada una de las enfermedades
gonadal, infección y una que generan gran morbilidad.
enfermedad maligna secundaria.
Como era de esperar el Lupus
Recientemente la atención se ha eritematoso sistémico es una de las
centrado en el micofenolato mofetil grandes víctimas de la indagación
como una terapia inicial para la
científica, y en el camino se han
nefritis lúpica severa. El
micofenolato mofetil como un encontrado grandes estrategias
potente y bien tolerado agente para tratarle, ahora con los nuevos
inmunosupresor que inhibe la avances es posible discriminar entre
enzima inosina monofosfato la gama terapéutica disponible, así
deshidrogenasa, necesaria para la que en lo posible, se debe de
22 | P á g i n a
 Terapéutica del Lupus eritematoso sistémico
administrar la que menos efectos
adversos genere, mientras que
aquellas otras que son demasiado
“fuertes” son empleadas salvo la
primera llegase a fracasar.
Se pretende que el tratamiento para
el lupus eritematoso sistémico valla
dirigido hacia los puntos que son
cruciales en el proceso patogénico,
de esta manera se pudiese evitar la
progresión ágil del trastorno.
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24 | P á g i n a
Terapéutica del Lupus eritematoso sistémico

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