Tema 2.

PRINCIPIOS DE TOXICOLOGIA AMBIENTAL EVALUACION DEL RIESGO TOXICOLOGICO

1. CONCEPTOS BASICOS
EXPOSICIN Es el contacto de una poblacin o individuo con un agente qumico o fsico. La magnitud de la exposicin se determina midiendo o estimando la cantidad (concentracin) del agente que est presente en la superficie de contacto durante un perodo especfico.

Tiempo de exposicin Para el propsito de toxicologa ambiental las exposiciones se clasifican de acuerdo a la magnitud del perodo de exposicin en: 1) Exposiciones crnicas.- Son las exposiciones que duran entre 10% y el 100% del perodo de vida. 2) Exposiciones subcrnicas.- Son exposiciones de corta duracin, menores que el 10% del perodo de vida. 3) Exposiciones agudas.- Son exposiciones de un da o menos y que suceden en un solo evento Perodo de Latencia. El perodo transcurrido entre el evento de exposicin y las observaciones en el organismo expuesto. Es una variable muy importante a considerar, especialmente en el caso de exposiciones intermitentes.

RUTA DE EXPOSICIN Es el camino que sigue un agente qumico en el ambiente desde el lugar donde se emite hasta que llega a establecer contacto con la poblacin o individuo expuesto. El anlisis de la ruta de exposicin describe la relacin que existe entre las fuentes) y los receptores (localizacin de las poblaciones, patrones de actividad, etc.).

DOSIS Cantidad de xenobitico que produce una respuesta determinada. ("todos

los remedios son venenos y la diferencia entre remedio y veneno es la dosis correcta", Paracelso)

Dosis de exposicin: la cantidad de sustancia a la que se expone el organismo y el tiempo durante el que estuvo expuesto. Concepto central de la toxicologa.: la dosis determina el tipo y magnitud de la respuesta biolgica: CURVAS DOSIS-RESPUESTA El efecto adverso o dao es una funcin de la dosis y de las condiciones de exposicin (va exposicin, duracin y frecuencia de las exposiciones, tasa de contacto con el medio contaminado, etc.).

DESTINO DE LOS TOXICOS DENTRO DEL ORGANISMO - Absorcin. - Distribucin: bioacumulacin, biomagnificacin - Biotransformacin: (Reacciones de Fase I y Fase II): Detoxificacin: reducir la toxicidad (aumento de la solubilidad en agua para favorecer su excrecin). Se reduce la cantidad de txico y el tiempo de permanencia Bioactivacin: aumento de la toxicidad - Excrecin
BLANCO La parte del organismo que recibe el impacto del txico y presenta la respuesta biolgica correspondiente a la exposicin. Se puede referir a una molcula (ADN, protena, etc.), a una clula, a un rgano (hgado, rin), al individuo, subpoblacin o poblacin.

EFECTO TXICO O RESPUESTA TXICA cualquier desviacin del funcionamiento normal del organismo que ha sido producida por la exposicin a sustancias txicas. Los efectos txicos pueden ser: A) Lugar: 1) locales 2) sistmicos B) Duracin 1) reversibles 2) irreversibles

Segn el tipo de efecto txico, los txicos se clasifican en: 1) cancergenos 2) no-cancergenos 3) txicos para el desarrollo

SUSCEPTIBILIDAD INDIVIDUAL O DIFERENCIAL variabilidad de la respuesta biolgica (gentica, fisiolgica, ambiental, edad, sexo, etc..)

RIESGO El trmino peligroso define la capacidad de una sustancia de producir efectos adversos en los organismos, y el trmino riesgo describe la probabilidad de que, en una situacin dada, una sustancia peligrosa produzca un dao. La toxicidad es una medida del peligro inherente de la sustancia. La magnitud del riesgo es una funcin de la peligrosidad de la sustancia y de la magnitud de la exposicin. Se necesitan tanto el peligro como la exposicin, si alguno de ellos es igual a cero entonces no hay riesgo. RIESGO = f (EXPOSICION, PELIGRO) La toxicologa ambiental: EVALUACION DE RIESGOS (ER): determinar la probabilidad de que se desarrolle un dao cuando se est expuesto a una dosis determinada durante un perodo especificado.

PERCEPCIN DEL RIESGO La ER: determinar si es tolerable el riesgo al que se enfrenta una poblacin por estar expuesto a txicos en el ambiente de un sitio contaminado. Establecer el lmite mximo de exposicin que aunque puede representar un riesgo para la poblacin, es todava socialmente aceptable. "En toxicologa ambiental nunca especifica que una dosis es inofensiva".

2. EVALUACION DE RIESGO TOXICOLOGICO

La evaluacin de riesgo toxicolgico (ER) es un proceso cuyo objetivo final es estimar la probabilidad de que un X produzca efectos txicos en el organismo. La ER es una herramienta de prediccin cuantitativa de los efectos adversos sobre la salud humana causados por compuestos qumicos presentes en el medio ambiente. Es un proceso largo y difcil estructurado en etapas para alcanzar conclusiones vlidas: a medida que se incrementan los datos conseguidos, va disminuyendo la incertidumbre Esta metodologa se desarroll en EEUU (dcadas 70-80): necesidad de una metodologa estandarizada (dado que las nuevas tcnicas analticas alcanzaban lmites de resolucin ms bajos): Risk Assesment in the Federal Government: Managing the Process (1983).

LA METODOLOGA DE LA EVALUACIN TOXICOLGICA DE RIESGOS Estructurada en cuatro etapas: 1. Identificacin de los Peligros o Identificacin del Riesgo: Determinacin de los efectos adversos 2. Evaluacin de la Exposicin: Determinacin de concentraciones/dosis a las cuales la poblacin est expuesta las

3. Valoracin de la Toxicidad o Relacin Dosis-Respuesta: Determinacin de la relacin entre la dosis o nivel de exposicin y la severidad de los efectos 4. Caracterizacin del Riesgo: Integracin de los datos anteriores En la prctica no se realizan de forma secuencial: - Las tres primeras se llevan a cabo simultneamente mediante experimentacin (animales, in vitro, epidemiolgicos, clnicos) Caractericacin: interpretacin global de los resultados obtenidos

IDENTIFICACIN DEL RIESGO Existe un problema? Hay algo en el ambiente que provoca o puede producir efectos adversos sobre la salud? Se realiza mediante la recopilacin y anlisis de la informacin disponible sobre los efectos del X: - efecto txico, - propiedades fsico-qumicas - Comportamiento en el Medio Ambiente Se trata de precisar si el X es: agente carcingeno genotxico, no carcingeno, teratgeno,

2. EVALUACIN DE LA EXPOSICIN Clculo de la cantidad de X recibida por la poblacin. Averiguar: el origen del X, la va de contacto, la magnitud y duracin del contacto La exposicin medioambiental a X suele caracterizarse por concentraciones bajas pero sostenidas durante perodos prolongados de tiempo Es el aspecto ms difcil de la ER: el que genera mayor grado de incertidumbre

3. VALORACIN DE LA TOXICIDAD O RELACIN DOSISRESPUESTA Establecer la relacin cuantitativa dosis-repuesta: vnculo entre la dosis y la incidencia y gravedad del efecto a distintos niveles de exposicin. Se establece mediante el anlisis de los datos toxicolgicos del X Los parmetros de medida (Indices de Peligro) deben ajustarse a las exposiciones ambientales bajas y sostenidas y son diferentes para los efectos txicos con o sin nivel umbral: - Con nivel umbral: clculo de niveles seguros de exposicin (basados en el umbral de toxicidad observado en los estudios toxicogicos - Sin nivel umbral (carcingenos genotxicos): parmetros que permiten predecir el nivel de riesgo asociado a la exposicin.

4. CARACTERIZACIN DEL RIESGO Interpretacin global de los resultados obtenidos para predecir el riesgo de forma cuantitativa (Indices de riesgo) Se expresa como: - Para los efectos txicos sin nivel umbral: la probabilidad de que el efecto sobre la salud ocurra - Para los efectos txicos con nivel umbral: mrgenes de seguridad

EVALUACIN DE RIESGOS TOXICOLOGICOS AMBIENTALES

Aplicaciones prcticas: La introduccin o el descubrimiento de una sustancia en el ambiente La exposicin ocupacional a una sustancia o radiacin. Contaminacin del aire, tanto en espacios interiores como en el ambiente exterior Disposicin de residuos peligrosos Presencia de sustancias peligrosas en la cadena alimentaria Instalaciones que manejan o crean sustancias txicas

EVALUACIN DE LA EXPOSICIN
La evaluacin de la exposicin consta de tres etapas:

1) Caracterizacin del Escenario de Exposicin 2) Identificacin de las Rutas de Exposicin

3) Cuantificacin de la Exposicin

1) Caracterizacin del Escenario de Exposicin

Al rea fsica que comprende el lugar donde se derraman o emiten los txicos al ambiente, donde se transportan y donde las poblaciones entran en contacto con los medios contaminados. Las caractersticas del sitio y de las poblaciones que interesan sern aquellas que son tiles para estimar las exposiciones. Descripcin del sitio Variables que puedan tener influencia sobre la movilidad de los txicos y los niveles de contaminacin: para alimentar los modelos de transporte y destino y estimar las dosis suministradas: clima, vegetacin, topografa, edafologa (composicin y estructura de suelos) y geohidrologa (estratos en el subsuelo, acuferos subterrneos y corrientes superficiales). En lo que se refiere al suelo y al subsuelo es conveniente describirlos en funcin de la humedad, pH, contenido de carbono orgnico y presencia de otros intercambiadores de iones.

Descripcin de las poblaciones dentro del sitio y sus cercanas, as como los que pudieran quedar expuestos en el futuro. Las poblaciones se describen especificando aquellas caractersticas que influyen en la exposicin y sus consecuencias: 1. Localizacin la informacin ms importante es su posicin relativa con respecto a la fuente de contaminacin y a la direccin de los desplazamientos ms probables de los txicos. 2. Subpoblaciones especiales son las ms susceptibles de sufrir un dao al quedar expuestas a un determinado agente 3. Patrones de actividad de los individuos en el escenario; estn determinados por el tipo de uso del escenario de exposicin. para caracterizar su efecto sobre la intensidad, frecuencia y duracin de las exposiciones: determinar el porcentaje del tiempo que los individuos pasan dentro clasificar las subpoblaciones de acuerdo a si realizan sus actividades a la intemperie, en el interior o en ambos ambientes identificar los cambios estacionales de actividades determinar si la poblacin local tiene acceso restringido o ilimitado al sitio identificar las caractersticas de la poblacin que pudieran estar determinadas por el sitio.

del escenario de exposicin.

2) Identificacin de las Rutas de Exposicin

La trayectoria que sigue un txico desde la fuente de emisin hasta el contacto con las poblaciones previamente seleccionadas como potencialmente expuestas (incluyendo la va de ingreso del txico a los organismos expuestos) Una ruta medioambiental completa incluye 4 elementos:

Fuentes y mecanismos de emisin de txicos Medio de retencin y transporte (o medios en el caso de que haya transferencias de un medio a otro): compartimentos medioambientales Punto de contacto potencial entre el medio contaminado y los individuos Va de ingreso al organismo (va de exposicin)

la fuente son su localizacin y los mecanismos de emisin. 2. Transporte y destino del txico (Compartimentos medioambientales): El anlisis del proceso de transporte de txicos en el medio ambiente permite contestar las siguientes preguntas sobre los txicos: Cules especies qumicas estn presentes en las fuentes dentro del sitio? En qu medios, dentro y fuera del sitio, y en qu formas qumicas se encuentran los txicos? En qu medios y en qu localizaciones se podrn encontrar en el futuro? Los X pueden: acumularse en uno o ms medios incluyendo el de recepcin transportarse por una corriente de agua, disuelto o suspendido en algn sedimento, o por los vientos, en estado gaseoso o en los polvos transformarse fsicamente (volatilizacin, precipitacin), qumicamente (fotlisis, hidrlisis, oxidacin, reduccin, etc.) o biolgicamente (biodegradacin) Con los modelos se puede estudiar la cintica de los txicos en cualquier lugar de la ruta Uno de los propsitos del anlisis de destinos y transportes es predecir las exposiciones futuras y para servir de base en el diseo de

3. Punto de Exposicin. Cualquier contacto potencial entre los pobladores con un medio contaminado es un punto de exposicin. Son ms importantes los puntos de exposicin dnde la concentracin que va a ser contactada sea la ms alta y dnde la poblacin expuesta se clasifique como de inters especial por pertenecer a un grupo sensible. 4.Vas de exposicin. el mecanismo por medio del cual el txico entra al organismo. En el caso de exposiciones ambientales las vas de exposicin son ingestin, inhalacin y contacto cutneo. La seleccin de cules vas se deben de estudiar, depende de los medios en los que se encuentre el txico en el punto de contacto.

Identificacin de las rutas significativas Se consideran como significativas, y merecen ser evaluadas, las rutas completas de exposicin que produzcan exposiciones efectivas Muestreo biolgico y/o biomarcadores : se identifica la presencia del txico o sus manifestaciones dentro de los organismos expuestos

3) Cuantificacin de la Exposicin La cuantificacin de la exposicin consiste en determinar la magnitud, frecuencia y duracin de las exposiciones de los individuos miembros de la poblacin para cada una de las rutas significativas. Si la exposicin ocurre durante un determinado perodo, la exposicin total se divide entre el tiempo de ocurrencia para calcular la tasa de exposicin promedio por unidad de tiempo y frecuentemente esta tasa promedio de exposicin se expresa por unidad de masa corporal. La dosis externa o ingesta es la cantidad de contaminante con la que los receptores entran en contacto por unidad de tiempo y masa corporal (mg/kg/da) La dosis absorbida es la parte de la dosis externa que penetra en el torrente sanguneo para su distribucin en el organismo. En ER se suele utilizar la Dosis externa ingesta Dosis suministrada ( ADD: dosis diaria promediada durante un perodo definido de exposicin). Se expresa en trminos de la cantidad de la sustancia (mg) en contacto con el cuerpo por unidad de masa corporal (Kg) por unidad de

Clculo de la dosis suministrada La DS se calcula utilizando la siguiente ecuacin: Ds = (CTFD)/(MP) Donde: C = concentracin promedio durante el perodo de exposicin T= tasa de contacto: la cantidad de medio contactado por unidad de tiempo. Sus unidades dependen del estado fsico del medio; habitualmente: l/da (lquidos), mg/da (slidos), m3/da (gases). F = frecuencia de exposicin (das/ao) D = duracin de exposicin (aos) M = masa corporal media durante la exposicin (kg) P = tiempo de premediacin (das)

La Ds se puede encontrar tambin en la literatura calculada para dos supuestos de distinto grado de conservadurismo: - Exposicin ms probable (MLE, most likely exposure): la media de la tasa de exposicin de la poblacin - Exposicin mxima razonable (RME, reasonable maximum exposure): corresponde al percentil 95 de la tasa de exposicin de la poblacin. Incertidumbres. Las principales fuentes de incertidumbre en el clculo de la DS son: - la variabilidad en los datos analticos - el uso de modelos para estimar algunas variables - uso de valores supuestos para algunos parmetros.

LOS RESULTADOS DEL ESTUDIO DE LA EXPOSICIN QUE SE NECESITAN PARA LA CARACTERIZACIN DE RIESGOS SON: Concentraciones qumicas de todas las sustancias txicas en el punto de exposicin Frecuencia y duracin de las exposiciones Clasificacin de las exposiciones observadas de acuerdo al perodo de exposicin (crnicas, subcrnicas y agudas) y la va de exposicin (oral, inhalacin y cutnea) Caractersticas de la poblacin expuesta identificando subpoblaciones especiales Caractersticas del sitio Descripcin de las rutas de exposicin significativas Dosis Suministradas y/o Absorbidas de cada sustancia por cada ruta significativa, por cada va y por cada perodo de exposicin Relacin de las rutas completas que se clasificaron como no significativas y por qu. Posible efecto de las exposiciones que no se han evaluando Lista de las rutas de exposicin que pueden contribuir a la exposicin de los mismos individuos en forma simultnea Modelos de transporte y destino utilizados en el anlisis de las rutas de exposicin Suposiciones hechas en el proceso de modelado de las exposiciones Valores utilizados para los parmetros de exposicin y fuentes de informacin Identificacin y caracterizacin de las incertidumbres.

LA EVALUACIN DE LA TOXICIDAD
Consiste en la seleccin de los valores adecuados de los parmetros que miden la peligrosidad de las sustancias txicas presentes en el sitio, acompaados por la calificacin de la calidad de esa informacin. Los parmetros que se usan en evaluacin de riesgos son los ndices de toxicidad. (en el tema 3,Relaciones dosis-respuesta, se profundiza
1) para los cancergenos: Factores de Pendiente (FP, en ingls SF) El factor de pendiente es una constante: debido a que las dosis a las que se exponen los individuos en el medio ambiente son generalmente muy pequeas comparadas con las que se utilizan en experimentos con animales, se supone que la relacin dosis-respuesta es lineal. El factor de pendiente representa cuantitativamente la relacin entre la dosis de agente cancergeno y la incidencia de tumores; tiene las unidades de 1/(mg/Kg. x da). Debe acompaarse del correspondiente anlisis del peso de la evidencia

2) para respuestas a no-cancergenos y txicos para el desarrollo: EPA: Dosis de Referencia (DdR) (en ingls: RfD) / OMS: Ingesta Diaria Admisible (IDA) (en ingls: ADI) para herbicidas y aditivos alimentarios Es el nivel de exposicin diario de una poblacin, durante toda la vida, para el que no existe un riesgo apreciable de efectos adversos, incluyendo las subpoblaciones sensibles. Se calculan diferentes DdR dependiendo de la va de entrada del txico, perodo de exposicin evaluado y de tipo de efecto agudo observado. Es decir se puede obtener el valor de la dosis de referencia para exposiciones crnicas orales (DdRco), de la dosis de referencia para exposiciones crnicas por inhalacin (DdRci), de la dosis de referencia para exposiciones subcrnicas orales (DdRso), de la Dosis de Referencia para efectos sobre el desarrollo (DdRd), etc.

CARACTERIZACIN DE RIESGOS
Se hace de acuerdo a los resultados de La evaluacin de la exposicin La evaluacin de la toxicidad

1) Efectos cancergenos. Riesgo de Cncer El riesgo se estima como el incremento en la probabilidad de que un individuo desarrolle cncer durante su perodo vital como resultado de la dosis suministrada por la exposicin a un agente cancergeno (se calcula el incremento del riesgo de desarrollar cncer). Se calcula a partir de las dosis de exposicin estimadas (Ds) y la informacin sobre la probabilidad especfica de desarrollar cncer (factor de pendiente), para la sustancia de inters. Riesgo de Cncer = Ds x FP Donde: Riesgo de cncer es la probabilidad adimensional de que un individuo desarrolle cncer, DS es el Insumo diario crnico promediado durante 70 aos en mg/Kg. x da FP es el factor de pendiente y tiene las unidades de 1/(mg/Kg. x da). El lmite tolerable del incremeto del Riesgo de Cncer est entre 1 x 10-6 a 1 x 10-5.

2) Efectos no-cancergenos. Cociente de Peligrosidad (en ingls, HQ: hazard quotient) La medicin usada para describir el potencial de que ocurra una toxicidad de no-cancergeno en un individuo no est expresada como la probabilidad de que un individuo sufra un efecto adverso. En su lugar, indica la relacin que existe entre la dosis medioambiental y la dosis de referencia. Esta relacin de exposiciones a txicos se le denomina Cociente de Peligrosidad y se define: Cociente de Peligro = Ds/DdR Donde: DS = Nivel de Exposicin (o insumo o dosis suministrada) DdR = Dosis de Referencia DS y DdR deben de estar expresadas en las mismas unidades y representar el mismo perodo de exposicin (o sea crnica, subcrnica o de corta duracin) y la misma va de exposicin que se usaron en la estimacin de las dosis suministradas/absorbidas. Valores por cercanos o por encima de la unidad indican valores inaceptables de riesgo asociado a la exposicin

CARACTERIZACIN DE RIESGOS TOXICOLOGICOS p p AMBIENTALES

Evaluacin de riesgos: tcnicas para determinar la naturaleza y magnitud del riesgo. Gestin de riesgos: adems de la evaluacin, el anlisis incluye los mtodos para hacer un mejor uso de los resultados de la evaluacin (factores sociales, econmicos, legales) Involucra juicios y negociaciones para resolver la cuestin de qu nivel de riesgo es tolerable, la importancia de esos riesgos, tipos de decisiones. Toma de decisiones polticas: Se disean una legislacin y medidas de control para la reduccin o eliminacin de los riesgos. Se cuenta con varias tcnicas: - el anlisis de la percepcin del riesgo, - el anlisis de costo/beneficio y - anlisis de decisiones. Comunicacin del riesgo: El proceso por el cual la informacin sobre la ER y la Gestin del R se hace omprensible para los colectivos sociales: legisladores, trabajadores,

Informacin sobre toxicidad (I)

Sistema IRIS IRIS (Integrated Risk Information System) es una base de datos que contiene informacin actualizada sobre toxicidad y la normatividad para el uso de numerosas sustancias. Slo est disponible para consulta en lnea y se puede acceder desde la pgina electrnica de la EPA. Se tiene un archivo por cada sustancia. Se agregan nuevos archivos a medida que la informacin va estando disponible. Los archivos contienen la siguiente informacin cuantitativa: DdR crnicas para va oral e inhalada Factores de Pendiente y Unidades de Riesgo para exposicin crnica por va oral o por inhalacin Resmenes de la normatividad que aplica la EPA Datos suplementarios sobre peligros agudos para la salud, as como informacin fsicoqumica Bibliografa sobre los estudios toxicolgicos hechos con la sustancia Tablas HEAST. Las tablas HEAST (Health Effects Assessment Summary Tables) contienen informacin sobre DdR y Factores de Pendiente interinos, as como otros datos de toxicidad de algunas sustancias. Tienen informacin bibliogrfica sobre estudios de toxicidad. Estas tablas son de gran utilidad cuando la informacin que se necesita no se encuentra en IRIS. Las tablas se publican trimestralmente.

La ATSDR (Agency for Toxic Substances and Disease Registry) publica una serie de documentos que se llaman Perfiles Toxicolgicos. Contienen informacin general sobre toxicidad y niveles de exposicin asociados con letalidad, cncer, genotoxicidad, neurotoxicidad, toxicidad para el desarrollo y la reproduccin, inmunotoxicidad y toxicidad sistmica (heptica, renal, respiratoria, cardiovascular, gastrointestinal, hematolgica, msculo-esqueltica y dermo/ocular). Los Perfiles contienen informacin sobre los efectos txicos observados en el hombre y en los animales, por ruta de exposicin y duracin (aguda, intermedia, crnica). Los perfiles tambin incluyen captulos sobre propiedades fsicoqumicas y mtodos analticos. RTECS (Registry of Toxic Effects of Chemical Substances) es un compendio de datos extraidos de la literature cientfica. Se organizan alfabticamentepor su nombre qumico principal. Se incluyen datos de 6 tipos de efectos txicos 1. 2. 3. 4. 5. 6. Irritacin primaria Efectos mutagnicos efectos sobre la reproduccin Efectos tumorignicos Toxicidad aguda Otros efectos dosis-dependientes

HSDB (Hardzous Substances Data Bank) proporciona informacin sobre diversos aspectos de agentes qumicos: estudios de toxicidad en animales, metabolismo/farmacocintica, salud humana, etc.... IARC (Agencia Internacional de Investigacin sobre el Cncer) dependiente de la OMS, es el organismo responsable de realizar y coordinar trabajos de investigacin sobre las causas y desarrollo del cncer en seres humanos y las estrategias cientticas para su control. Base de datos del Programa Nacional de Toxicologa de EEUU publica peridicamente perfiles toxicolgicos de sustancias cancergenas y probables cancergenas (Report on Carcinogens, 2000: ehis.niehs.nih.gov/toc9.html) Informacin de la OCDE (oecd.org/ehs) secciones de inters sobre evaluacin toxicolgica de riesgo de sustancias qumicas industriales y pesticidas (por pases) UNEP (Programa de Medio Ambiente de las Naciones Unidas) Informacin sobre productos qumicos (irptc.unep.ch/irptc) Base de datos ITER (International Estimates for Risk) iniciativa privada que hace una recopilacin de datos toxicolgicos sobre los efectos en la salud humana reunidos por diferentes organismos oficiales. EEA (Agencia Europea del Medio Ambiente) mantiene el portal EIONET TOXNET (toxnet.nlm.nih.gov), una de las direcciones ms tiles para la evaluacin de riesgos. Proporciona informacin medioambiental y toxicolgica. Permite enlazar con la mayora de las anteriores.