EMULSIONES

SISTEMAS DISPERSOS
INTRODUCCIN. En primer lugar, hay que distinguir entre sistemas simples (una sola sustancia) y compuestos (varias sustancias), en los que toda combinacin qumicamente definida se considera como sistema simple, pudindose presentar en estado de agregacin de tipo slido, lquido o gaseoso. Los sistemas compuestos por dos fases, por lo menos, se denominan sistemas dispersos, en los que una fase ( fase dispersa ) est finamente distribuida en la otra fase (medio dispersante).

SISTEMAS DISPERSOS
S las partculas dispersas son de forma unitaria, se habla de partculas monoformes; en el caso de morfologa diferente, se habla de partculas poliformes. Los sistemas con partculas monoformes del mismo tamao se denominan monodispersas, y aquellos cuyas partculas son de tamao desigual se les denomina sistemas heterodispersos o polidispersos.

SISTEMAS DISPERSOS
fig. Monodisperso, Polidisperso.

Monodisperso

Polidisperso

TIPOS DE SISTEMAS DISPERSOS.

SISTEMAS INCOHERENTES: Integrados por dos fases bien diferenciadas, una de ellas, externa, abierta o continua, en la que se encuentra dispersada la fase interna, cerrada o discontinua, bien en forma de gotitas, como sucede en el caso de las emulsiones. SISTEMAS COHERENTES: Integrado por dos fases entremezcladas y mantenidas de forma estable mediante mecanismos, generalmente de tipo fsico-qumico, tal como sucede particularmente en geles.

ESTRUCTURA DE LOS SISTEMAS DISPERSOS

Incoherentes

Coherentes

ESTABILIDAD DE LOS SISTEMAS DISPERSOS.

Los sistemas dispersos constituyen un estado intermedio entre la perfecta interposicin molecular o inica que tiene lugar en las soluciones y la separacin de fases. por lo general, se trata de sistemas termodinmicamente inestable, por lo que nicamente una adecuada formulacin permitir obtener preparados con una estabilidad fsico-qumica aceptable. y minimizar los efectos de aquellos que tiendan a inestabilizarlo. Se menciona a continuacin los principales factores de los que depende la estabilidad de los sistemas dispersos.

GRADO DE DISPERSIN.

Cuando el grado de dispersin de la fase interna es elevado y homogneo, se comprueba un incremento en la estabilidad, particularmente notable en los sistemas de emulsin. F = 4/3.d ( int - ext.).g d : dimetro medio de la partcula o gotculas fase interna. g : aceleracin, gravedad int : densidad del medio disperso. ext : densidad del medio dispersante. F : fuerza soportada por las partculas.

VISCOSIDAD.
La adicin de aditivos reolgicos favorece la estabilidad de los sistemas dispersos, debido a que stos dificultan la movilidad, y en consecuencia, el acercamiento y posibilidad de floculacin de las partculas. Con ello se disminuye la tendencia a la separacin de fases del sistema. La ley de STOCKES, formulada para el clculo de la velocidad de cremado o sedimentacin . v = 2d . (int - ext.).g./9n.

VISCOSIDAD.

d : dimetro medio de la partcula g : aceleracin, gravedad int : densidad del medio disperso. ext : densidad del medio dispersante. n : viscosidad del medio dispersante. v . velocidad de cremado o sedimentacin. Al estar el factor viscosidad en el denominador, valores elevados de sta permiten reducir los de la velocidad de sedimentacin y en consecuencia, favorecen la estabilidad del sistema.

EMULSIN
DEFINICIN: Es un sistema heterogneo constituido de dos lquidos no miscibles entre s, en el que la fase dispersa esta compuesta de pequeos glbulos distribuidos en el vehculo en el cual son inmiscibles, pueden presentarse como semislidos o lquidos, los principios activos y aditivos pueden estar en la fase externa o en la fase interna, su modo de administracin es oral o tpico.

TIPO DE EMULSIN
Una emulsin estable debe contener por lo menos tres tipos de componentes: * La fase dispersa * El medio de dispersin * Agente emulsificante

*Si las gotas de aceite son dispersadas en una fase

acuosa continua, la emulsin es conocida como emulsin aceite en agua (O/W). * Si el aceite es la fase continua la emulsin es del tipo agua en aceite (W/O).

Emulsin O/W Aceite

Agua Fases separadas Etapa intermedia

Emulsin W /O

Las emulsiones (O/W) y (W/O) son las ms simples, casi sistemas ideales. Tambin existen emulsiones mltiples con las caractersticas de aceite en agua en aceite (O/W/O) o de agua en aceite en agua (W/O/W), las cuales tambin se pueden invertir, sin embargo durante la inversin usualmente forman emulsiones simples.

UTILIDAD Y APLICACIONES
Ciertos agentes medicinales que tienen un sabor desagradable se han hecho ms aceptables por va oral cuando se formulan como emulsiones. Por lo tanto, el aceite mineral (un laxante), el cido valproico (un anticonvulsionante), las vitaminas liposolubles, los aceites vegetales y las preparaciones para alimentacin entrica se formulan a menudo en la forma de una emulsin (O/W) para mejorar su sabor. La utilidad de las emulsiones depende de su habilidad para penetrar en la piel.

VENTAJAS.
La formulacin de medicamentos en emulsiones tiene ciertas ventajas: - El sistema puede proporcionar una liberacin controlada del principio activo - Protege el principio activo frente a la hidrlisis y la oxidacin - Permite enmascarar caractersticas organolpticas desagradables del principio activo.

TEORA DESCRIPTIVA EMULSIN

DE

LA

Cuando agua - aceite son mezclados y agitados, se produce la variabilidad del tamao de gotas. Existe una tensin en la interfase cuando dos fases inmiscibles tienden a dar una diferencia de fuerzas de atraccin por una molcula en la interfase.

Termodinmicamente hablando este trabajo es la energa de la interfase impartido en el sistema. Una alta energa libre interfacial favorece una reduccin del rea interfacial, causando que las gotas asuman una forma esfrica ( mnima rea de superficie por volumen dado) y entonces se ocasiona la coalescencia ( con un resultado decreciente en el numero de gotas).

Para llevar a cabo la estabilidad de una emulsin se han descrito las siguientes teoras de la emulsin: * Estabilizacin de Gotas * Tensin Interfacial * Pelcula Interfacial * Repulsin Elctrica * Interaccin de Gotas

Existen dos alternativas conceptuales para crear la aparicin de emulsiones Tales dispersiones pueden ser formadas y estabilizadas por debajo de la tensin interfacial y por prevencin de la coalescencia de gotas. los agentes activos de la superficie son capaces de hacer ambos objetivos: ellos reducen la tensin interfacial, y estos actan como barreras para la coalescencia de gotas, por lo que estos son absorbidos en la interfase, o ms precisamente, en la superficie de las gotas suspendidas.

Los agentes emulsificantes participan en la formacin de emulsiones por tres mecanismos:

1.- Reduccin de la tensin interfacial - estabilizacin termodinmica. 2.- Formacin de una pelcula rgida interfacial barrera mecnica a la coalescencia 3.- Formacin de un doble capa elctrica.

TENSIN INTERFACIAL

La reduccin de la tensin superficial bajo la energa libre interfacial produce una dispersin, este es el papel del agente emulsionante como barrera interfacial , forma excelentes barreras interfaciales, actan previniendo la coalescencia, y son utilizados como agentes emulsificantes.

PELICULA INTERFACIAL
La formacin de pelculas por un emulsificador en la superficie de las gotas de agua o aceite han sido estudiadas a gran detalle. El concepto de una pelcula orientada (monomolecular) pelcula del emulsificador en la superficie de la fase interna de una emulsin es de fundamental importancia para comprender mejor la teora de emulsificacin.

PELICULA INTERFACIAL
La siguiente figura muestra como el emulsificador esta alrededor de la fase interna.

PELICULA INTERFACIAL
Si la concentracin de emulsificante es alta, forman una pelcula rgida entre la fase inmiscible, lo cual acta como una barrera mecnica para la adhesin y la coalescencia de gotas de la emulsin.

PELICULA INTERFACIAL
mezclas de acetil sulfato de sodio y colesterol, forman rgidas pelculas recubiertas
ACEITE

que son extremadamente estables.

CETIL SULFATO DE SODIO COLESTEROL

PELICULA INTERFACIAL
AGUA

Cuando el colesterol es sustituido por el alcohol

ACEITE ACEITE

oleico, esterico enlace complejo pobre y

el del forma una

efecto doble un baja

interfacial

CETIL SULFATO DE SODIO ALCOHOL OLEICO

emulsificacin.

PELCULA INTERFACIAL
por otro lado si en est sistema se cambia por oleato de sodio y alcohol
ACEITE

cetilico se obtiene una emulsin pobre pero ms estable. una mezcla de emulsificantes ms compactada contribuye a la resistencia de la pelcula, y por lo tanto, a la estabilidad de la emulsin.

OLEATO DE SODIO ALCOHOL CETILICO

REPULSIN ELCTRICA
Es descrito como pelcula interfacial que significativamente alteran la razn de coalescencia de gotas por accin de barreras. La misma o similar pelcula puede producir fuerzas de repulsin elctrica entre las gotas cercanas. Tal repulsin es debido a una doble capa elctrica, la cual puede provenir de grupos cargados elctricamente orientados en la superficie de los glbulos de la emulsin.

+ +
FASE AGUA

REPULSIN ELECTRICA
+ + + +
GOTA DE ACEITE

+ -

El potencial producido por la doble capa crea un efecto repulsivo entre la gota de aceite

+ +

+ +

+ + - + + + +
-

y de este modo impide la coalescencia.

INTERACCIN DE GOTAS
El potencial total de repulsin entre dos gotas cargadas como una funcin de la distancia interparticular. Este potencial incluye no solamente el potencial elctrico repulsivo, tambin una serie de otras interacciones, conocidas como fuerzas de Van der Waals o interacciones de London. La distancia en el cual este cambio ocurre depende no solamente del radio de la gota, si no tambin de la fase cristalina del lquido, la compresibilidad y reologa de ste.

FORMACIN DE LA EMULSIN
Para que una emulsin sea estable y tenga una cierta razn de coalescencia se debe considerar: Parmetros fsicos Parmetros Qumicos

PARMETROS FSICOS Los parmetros fsicos ms importantes a considerar en la formacin de una emulsin son: Calor Temperatura de inversin de fase Variacin de la temperatura Emulsificacin de baja energa

CALOR
La emulsin ms prctica es por dispersin, es efectuada por calor, o mejor, en un cambio en la temperatura , las interacciones son complejas, y esto hace posible predecir como afectar la temperatura favoreciendo la emulsin o la coalescencia. Un incremento en la temperatura implica un decremento de la tensin, interfacial as como en la viscosidad. Cambios de temperatura alteran los coeficientes de distribucin de las emulsiones entre las dos fases y causa la migracin del emulsificante.

TEMPERATURA DE INVERSIN DE FASE

La influencia ms importante que tiene la temperatura sobre una emulsin es probablemente la inversin. La temperatura a la cual ocurre la inversin depende de la concentracin del emulsificante y es llamado temperatura de inversin de fases (PIT). La (PIT) se considera generalmente por ser la temperatura a la cual las propiedades hidrofilicas y lipofilicas del emulsificador estn en balance y por lo tanto tambin es llamado temperatura HLB.

EMULSIFICACIN DE BAJA ENERGA.

El proceso clsico de emulsificacin descrito justamente requiere considerables gastos de energa durante ambos ciclos de calentamiento y enfriamiento para la formacin de la emulsin. En la emulsificacin de baja energa, para toda la fase interna, solamente una porcin de la fase externa es calentada. En esta emulsin la temperatura de inversin de fase existe, la emulsin concentrada es preparada preferiblemente encima de la (PIT), la cual da como resultado, en emulsiones que poseen extremadamente gotas de tamao pequeo.

PARMETROS QUMICOS.
Los ingredientes de una emulsin farmacutica o cosmetolgica deben de cumplir con varios requerimientos. Estos son situaciones en las cuales ciertos aceites y otros ingredientes deben de ser evitados o usados exclusivamente. El formulador debe de tomar precauciones para garantizar y asegurar la estabilidad , as como la aceptacin regulada de los ingredientes de la formulacin para un uso en particular.

ESTABILIDAD QUMICA.
La inerticidad qumica es en absoluto y casi un requerimiento obvio que deben de cumplir lo ingredientes de una emulsin. Algunos lpidos son sujetos a cambios qumicos debidos a la oxidacin , tales como la rancidez, en general su uso puede ser evitado u condicionado al uso de un antioxidante para asegurar su estabilidad. La catlisis miscelar, puede ser observado cuando las especies reactivas estn presentes o muy cerca de la superficie miscelar.

PROPIEDADES DE LA INTERFASE.
La gran superficie de contacto entre las fases de los sistemas dispersos los hace termodinmicamente inestables . La tensin superficial, interfaces lquido/gas, y la tensin interfsica, interfaces slido/lquido y lquido/slido, son una medida aproximada de la energa superficial y la energa interfsica respectivamente. Ambas tienen una definicin similar, la fuerza por unidad de rea necesaria para aumentar la superficie o la interface.

ADSORCIN EN INTERFASES LQUIDAS : TENSIOACTIVOS.

Los tensoactivos son molculas que poseen una parte polar - cabeza hidroflica- y otra parte no polar, cola hidrofbica y por ello tienen afinidad tanto por el agua como por el aceite. Son molculas activas sobre la tensin superficial y tienden a acumularse sobre la superficie o en la interface aceite/agua. Este fenmeno se conoce como adsorcin en interfaces lquidas, de esta manera la energa libre de la interface y la tensin interfsica disminuyen.

La cantidad de tensoactivo adsorbida en la interface es fundamental para la estabilidad de los sistemas dispersos y se calcula por medio de la ecuacin de Gibbs.

= -1 d RT dlnc

Donde: R: constante de los gases ideales. T: temperatura absoluta.

absorbida en la interface ( moles/ Concentracin cm2).

: Tensin superficial. : Concentracin del tensoactivo

Tensoactivo.

B C

ln c

Relacin entre la tensin superficial y el ln[c]

No Tensoactivo.

A1 A2

ln c

Relacin entre la tensin superficial y el ln[c]

Ejemplo: Se tiene Trometamina en agua a 25C y un pH=8 con (d/dlnc)= -6.417. donde R= 8.3143*107 erg/Kmol usando: = -(RT)-1 ( d / dlnc = -(-6.417)(8.3143*107)-1*(298)-1 = 2.59*10-10 moles/cm2

Nmero de molculas: n=(2.59*10-10 mol/cm2 )(6.02*1023 molculas/mol) n= 1.56*1014 molculas/cm2 Area por molcula: A=n-1 =( 1.56*1014 molculas/cm2)-1 A=6.4*10-15 cm2/ molcula

CATACTERSTICAS DE UN EMULGENTE - Ser soluble en al menos una de las fases del sistema. - La concentracin en la interface ser mayor - que la disuelta en el lquido. - Formar una capa monomolecular en la fase interna - Formar miscelas a una determinada concentracin. - Poseer al menos alguna de las siguientes propiedades; detergencia, poder espumgeno, ser humectante, emulgente, solubilizante o dispersante.

El HLB de un emulgente inico cuya parte hidrfila son cadenas de polioxietileno se puede calcular por la ecuacin de GRIFFIN; HLB= %H / 5 H: porciento en peso de la porcin hidrfila.

EJEMPLO: El peso molecular de la cadena hidroflica del polioxietileno , -(OCH2-CH2)9 OH es 413, el peso molecular de la parte lipofilica es 190. El peso molecular total es 603. H= (413/603)(100)= 68% HLB = 68/5 = 13.7

HLB = 20*(1-S/IA) Donde S: ndice de saponificacin del ster. IA: ndice de acidez del cido graso.

Ejemplo: Calcular el HBL del polisorbato 80 donde IA= 190 y S= 47,7. HBL= 20*(1(47.7/190)) HBL= 15

PROPORCION DE FASES.
La proporcin de la fase interna a la fase
externa es normalmente determinado por : Solubilidad del principio activo. Por la consistencia deseada.

Las emulsiones de fase interna baja producen emulsiones fluidas. Un exceso de fase interna dar una emulsin mucho ms densa y pesada.

ELECCIN DEL SURFACTANTE.

La tecnologa de las emulsiones, ha seleccionado emulgentes por medio de un conocimiento intuitivo tal como su comportamiento hidroflico y lipoflico, as como el tipo de emulsin con un cierto tipo de fase acuosa. Un gran nmero con surfactantes de diferentes polaridades pueden ser preparados utilizando derivados de polioxietileno teniendo el mismo grupo polar.

Es conocido que un solo emulgente puede producir el tipo deseado de emulsin , aunque en el caso de las emulsiones O/W Puede combinarse un surfactante lipoflico e hidroflico. Esta combinacin de emulgentes, provoca la ventaja de obtener una eficiencia a mucho menores concentraciones.

ELECCIN DE AGENTES EMULGENTE. Existen tres clases de agentes emulsificantes : Naturales Sintticos. Slidos finamente divididos.

Una clase de emulgentes es seleccionado principalmente sobre los requerimientos de vida de anaquel , estabilidad, tipo de emulsin deseada as como el costo del emulgente. Los emulgentes dependen de su nmero de HLB intermedio que son los que se utilizan como emulgentes de HLB entre 4 y 7 tienen ms afinidad por el aceite y tienden a formar emulsiones A/0 y los de HLB entre 8 y 18 tienen preferencia por el agua emulsiones, 0/A.

Cuando el HLB de un excipiente es desconocido, se puede calcular a partir del coeficiente de reparto del excipiente en dioxano-agua. Kd , que proporciona una medida de su hidrofilia entonces: HLBR =12-10.27 Kd (1) HLBR = 5.75 + 6.6 kd (2) cuando Kd < 0.

cuando

Kd > 0.37

Ejemplo. El coeficiente de reparto dioxano- agua del miristato de isopropilo es Kd =0.025 El HBLR del miristato de isopropilo se calcula con la ecuacin (1), ya que Kd es menor 0.37 : HLBR = 12-(10.27 X 0.25) = 9.4 En el caso de la lanolina, se utiliza la ecuacin (2) porque Kd es mayor de 0.37 HBLR =5.75+(6.6X1.501) = 15.7 El resultado indica que el miristato de isopropilo necesita un emulgente de HBL= 9.4 para obtener una emulsin 0/A.

HBLR.
Ejemplo. Si la fase oleosa de una emulsin contiene alcohol cetlico ( 5% ), lanolina ( 30% ) y parafina lquida ( 65% ), utilizando la ecuacin: HLBR ( fase oleosa ) = A HLB y los valores de la tabla de algunos excipientes tenemos que: HLBR ( mezcla) = (0.05 x 13)+(0.3x15.7)+(0.65x12) =13.2

CANTIDAD PTIMA DE EMULGENTE.

El sistema HBL no proporciona la cantidad de emulgente necesaria para obtener una emulsin estable. Si la cantidad de emulgente es insuficiente la emulsin ser inestable, si la cantidad de emulgente es excesiva, se formarn miscelas, las cuales incrementan la permeabilidad de la piel a los componentes de la frmula. La cantidad ptima de emulgente se puede calcular conociendo el nmero de molculas de emulgente necesario para formar una capa mono molecular alrededor de las gotas de la fase interna.

Ejemplo. 50 cm3 de aceite y 50 cm3 de agua y deseamos preparar una emulsin O/A utilizando un emulgente aninico como el estearato de sodio. rea molecular de emulgente = 250 = 25*10-16cm2 dimetro de fase interna = 10m rea de cada gota de aceite: A=*R2=3.14*(0.5*10-4 cm)2 = 7.854*10-9 cm2 Molculas
de tensoactivo

n = (*R2 )/Aemulgente. n= 3.14*(0.5*10-4 cm)2 = 3.142*106 mole.tensoactivo 25*10-16 cm2 gota de aceite Volumen de cada gota de aceite: v=4/3R3 = d3/6= 5.236*10-13 cm3 Total gotas de aceite nA= Vaceite / Vrota A. = 50 cm3 / 5.236*10-13 cm3 nA= 9.549*1013 gotas de aceite.

Total de molculas de tensioactivo. nT= ( 300 g/mol)/(6.02*1023 molculas/mol) nT= 50 *10-23 g/molcula de tensioactivo. Wtensioactivo= PM/ nt W= (300 g/mol) / (9.549*1013 molculas) W =50*10-23 g de tensioactivo/ molcula. Tensioactivo requerido para 50 cm3 de aceite: Wtensioactivo =( 3.142*106 molculas de tensiactivo )(50*10-23) gota de aceite W= 0.6 gramos de tensioactivo.

OTROS FACTORES A CONSIDERAR EN LA SELECCIN DEL EMULGENTE.

El HLB ayuda a la formulacin de emulsiones debe ser utilizado con precaucin, ya que la naturaleza del tensioactivo, adems de su HLB, influye en el sistema particular que se considera. Dos tenso activos pueden tener el mismo HLB, pero actan de forma diferente en un sistema particular. El concepto de HLB no siempre refleja la estabilidad de la emulsin porque slo tiene en cuenta al tensioactivo aislado.

ELECCIN DE EMULGENTES AUXILIARES. Partculas slidas.

Slidos finamente divididos son buenos emulgentes, especialmente en combinacin con surfactantes, dentro de las cuales se incluyen; slidos polares inorgnicos tales como hidrxidos de metales pesados , ciertos tipos de arcillas y pigmentos. Tambin han sido empleado slidos no polares como el carbn, el gliceril estearato. En ausencia de surfactantes , las emulsiones W/O son favorecidas por la presencia de slidos no polares.

Los tensioactivos sintticos y macromolculas que incrementan la viscosidad, como las arcillas coloidales, la bentonita, el silicato de aluminio y de magnesio coloidal. Su tamao es muy pequeo y se sitan en la interfase lquido-lquido formando una barrera mecnica que previene la coalescencia.

Consideraciones especificas para la formulacin

*Consistencia *Emulsiones claras *Eleccin de un conservador antimicrobiano *Eleccin de un antioxidante

Consistencia
Una vez que la emulsin y los emulsificantes han sido elegidos, Una consistencia que provee la estabilidad deseada y adems que tenga abundantes caractersticas, debe ser obtenida. El uso de gomas, arcillas y polmeros sintticos en la fase continua de las emulsiones, es una poderosa herramienta para aumentar la estabilidad de una emulsin. La viscosidad de las emulsiones responde a cambios en la composicin de acuerdo con las siguientes consideraciones: 1.Hay una relacin lineal entre la emulsin y la viscosidad de la fase continua. En el caso de las emulsiones w/o, la adicin de un metal pastoso polivalente puede ser usado para incrementar la viscosidad.

Consistencia
2. Para controlar la viscosidad de la emulsin, tres efectos deben ser balanceados para la formulacin. (1) la viscosidad de las emulsiones o/w y w/o pueden ser incrementadas para reducir el tamao de partcula de la fase dispersa, (2) la estabilidad de la emulsin es mejorada por una reduccin en el tamao de partcula y (3) la floculacin, la cual tiende a la estructura de la fase interna puede ser un efecto de estabilizacin , pero esta incrementa la estabilidad. 3. Como regla general, la viscosidad de las emulsiones incrementa con el tiempo.

Emulsiones claras
La ascensin de la fase interna en emulsiones claras son generalmente tan bajas que opacan a las emulsiones. Las micro emulsiones farmacuticas y cosmticas usualmente no emplean los cosolventes requeridos para las dems micro emulsiones clsicas. Los sistemas modernos de solubilidad comercial estn frecuentemente basados en emulsificadores no inicos, los cuales resultan de las emulsiones miscelares.

Emulsiones claras
Durante el procedimiento de solubilizacin estas emulsiones claras son frecuentemente opacas a altas temperaturas. El aclaramiento de la emulsin ocurre como las preparaciones fras, y los sistemas de solubilidad usualmente permanecen claras por el cierre del punto de congelacin de uno de los mayores componentes.

Eleccin de un conservador Antimicrobiano

Las emulsiones frecuentemente contienen un nmero de ingredientes tales como, carbohidratos, protenas, esteroles y fosfatidos, los cuales soportan el crecimiento de una variedad de microorganismos. La contaminacin microbiana puede ocurrir durante el desarrollo de una emulsin, produccin o uso. La contaminacin puede elevarse por el uso de materiales crudos impuros o por el saneamiento del microorganismo oportunista adems de que el consumidor puede inocular el producto durante su uso. Sabemos entonces que un conservador o un sistema de conservadores pueden proteger a la emulsin contra todas estas posibilidades.

Eleccin de un conservador Antimicrobiano

La formulacin de una emulsin as misma esterlizada es difcil sin el uso de un potente agente antimicrobiano. Uno de los ms importantes es el uso de materiales crudos, segundo, una meticulosa y limpieza cuidadosa de equipo. Los sistemas de conservacin deben mantener primero el criterio general de: baja toxicidad. estabilidad al calor y almacenamiento. compatibilidades qumicas. costos razonables, gusto aceptable. olor y color.

Eleccin de un conservador
Se requiere una eficacia contra una variedad de microorganismos tales como: Hongos. Levaduras. Bacterias.

Eleccin de un Antioxidante
Algunos compuestos orgnicos estn sujetos a la autooxidacin por encima de su exposicin al aire. Algunas drogas comnmente incorporadas dentro de las emulsiones estn sujetas a la auto-oxidacin y resultan descompuestas. Por encima de esta, los aceites insaturados, tales como los aceites vegetales, dan una elevada rancieridad, con resultados de olor, apariencia y un gusto desagradable. Por el otro lado, los aceites minerales y los hidrocarburos saturados estn sujetos a la degradacin oxidativa slo bajo raras circunstancias.

Eleccin de un Antioxidante
La auto-oxidacin es una cadena de radicales libres por reaccin de oxidacin. Esta puede ser inhibida, por lo tanto, por la ausencia de oxgeno, por una cadena de radicales libres rota, o por un agente reductor. Los materiales que son tiles como antioxidantes por uno o ms de estos tres mecanismos estn ilustrados en la siguiente tabla. La eleccin de un antioxidante particular depende de su seguridad, aceptabilidad para un particular uso y su eficacia. Los antioxidantes son comnmente utilizados en un rango de concentraciones desde 0.001 a 0.1%

Ejemplos de antioxidantes
Acido galico cido ascorbico L-Tocoferol Butirato de hidroxitolueno (BHT) Butirato hidroxianisol (BHA) 4-Hidroximetil-2,6-di-ter-butilfenol

Eleccin de un Antioxidante
El butirato de hidroxianisol (BHA), butirato de hidroxitolueno (BHT), y los alquil galatos son frecuentemente ms utilizados en productos farmacuticos y cosmticos. La combinacin de dos o ms antioxidantes han sido mostrados para producir efectos sinrgicos. En algunos casos, compuestos completamente libres de actividad, ellos mismos aumentan la eficacia de ciertos antioxidantes. Por ejemplo, el alquil galato, BHT y BHA son mucho ms efectivos en presencia de cido ctrico, tartrico o fosfrico.

Formulacin
Crema emoliente

Lanolina acetilada 2% Acido esterico Petrolato Lanolina base de absorcin Monoestearato de Glicerilo p-hidroxibenzoato de propilo 2% 4% 6% 12% 0.15% 62.90% 10% 0.5% 0.15% 0.30%

Agua Glicerol Lauril sulfato de sodio p-hidroxibenzoato de metilo Perfume

Emulsin oral O/W

Aceite de semilla de algodn Sulfadiazina Monoestearato de sorbitn Monoestearato de sorbitn polioxietileno Benzoato de sodio Edulcorante,c,s Agua purificada Aceite aromatico,c,s 460g 200g 84g 36g 2g 1000g

PROPIEDADES Y ESTABILIDAD DE LAS EMULSIONES

ESTABILIDAD

Garret define una emulsin estable como una que mantendra el mismo nmero de tamao de partcula de la fase dispersa por unidad de volumen de peso de la fase continua. Si una emulsin es altamente cremosa o baja en cremosidad (sedimentacin) puede ser farmacuticamente aceptable tan grande como pueda est ser constituida por agitacin.

Estabilidad
La vida de anaquel puede estar directamente relacionada con su estabilidad cintica. La estabilidad cintica de las propiedades fisicoqumicas de una emulsin no cambia apreciablemente durante un razonable perodo de tiempo. Por el otro lado, la estabilidad termodinmica para la solubilidad de sistemas o micro emulsiones es dependiente de la temperatura. As, despus de que la temperatura de un producto solubilizado ha sido perturbado esta retorna eventualmente a su estado original cuando la temperatura retorna a estado normal.

Sntomas de inestabilidad Tan pronto una emulsin haya sido preparada, el tiempo , y los procesos de temperaturas dependientes ocurren para efectuar su separacin. Durante el almacenamiento, la inestabilidad de una emulsin es evidente por: Cremado Floculacin Coalescencia

Las condiciones normalmente empleadas para evaluar la estabilidad de las emulsiones incluyen:
Envejecimiento y temperatura. Centrifugacin. Agitacin.

Envejecimiento (aging) y Temperatura

Determina la vida de anaquel variando perodos de tiempo a temperaturas que son ms altas que las normalmente encontradas. Se establece que las emulsiones pueden estar absolutamente estables a los 40 o 45 C durante algunas horas, pero no pueden tolerar temperaturas de 55 a 65 C durante algunas horas. Los efectos variados de cambio de temperatura sobre los parmetros de la emulsin son: viscosidad, fraccionamiento de las emulsiones, inversin a la temperatura de fase de inversin y cristalizacin de ciertos lpidos.

Temperatura
En relacin a estos problemas, la vida de anaquel no puede ser predicha por el estudio de emulsiones a temperaturas arriba de 50C an por los pequeos perodos de tiempo. Un medio til de evaluar la vida de anaquel es el ciclo entre dos temperaturas, deben evitarse extremos, y el ciclo debe estar conducido entre 4 y 45 C.

Envejecimiento
Los efectos normales de envejecimiento en una emulsin a elevadas temperaturas es la aceleracin de la proporcin de coalescencia o cremado y esta usualmente acoplada con los cambios de viscosidad. La mayora de las emulsiones llegan a ser delgadas a elevadas temperaturas y espesas cuando se permiten llegar a temperatura ambiente. Este espesor puede ser excesivo si la emulsin no es agitada durante el ciclo de enfriamiento.

Centrifugacin
Stokes mostr que el cremado es una funcin de la gravedad, y un incremento en la gravedad acelera la separacin. Becher indica que la centrifugacin a 3750 rpm en un radio de 10 cm por un perodo de 5 horas es equivalente al efecto de la gravedad durante un ao. La ultra centrifugacin de una emulsin crea tres capas: una capa intermedia de aceite coagulado,una capa intermedia de aceite sin coagular y una capa esencialmente acuosa. La formacin rpida de una capa aceitosa clara o transparente es el primer indicio de un fenmeno anormalrealizado durante la ultra centrifugacin.

Centrifugacin
Groot y Vold mostraron que la velocidad de aceite en Nugol: agua,,emulsin de dodecilsulfato de sodio (50:50:0.2%) depende de la velocidad de centrifugacin. La separacin fue extremadamente rpida a 5600 rpm, un poco ms lento a 4000rpm y, no se separ el aceite despus de 2 1/2 a una centrifugacin de1000 rpm.Estos descubrimientos sugieren que la fuerza de ultra centrifugacin no causa la separacin de aceite, hasta que sea bastante alta para romper la separacin de la capa absorbida de emulsificante que rodea la gota.

Agitacin
Es un paradigma de la ciencia de la emulsin que las gotas exhiban un movimiento Browniano. Se cree que la no coalescencia tiene lugar a menos que las gotas invadan cada gota debido a este movimiento. La agitacin mecnica simple puede contribuir a la energa con la que dos gotas invadan sobre otra. La agitacin excesiva de una emulsin o la homogenizacin excesiva pueden interferir en la formacin de la emulsin, por lo tanto, la agitacin tambin puede romper las emulsiones.

Parmetros qumicos
Un problema tpico encontrado en la presencia de polietilenglicol o sus derivados es su propensin a a la auto-oxidacin. Este fenmeno puede causar formacin de olores indeseables, componentes cidos, y de todo tipo de subproductos oxidados. La inestabilidad de los esteres no inicos lleva a la degradacin hidroltica que puede producir cambios en la constante dielctrica de la emulsin.

Parmetros fsicos
Separacin de fase viscosidad Propiedades electrofreticas Anlisis de contenido y tamao de partcula

Separacin de fase
La proporcin y la magnitud de la separacin de la fase despus del envejecimiento puede ser observada visualmente o por medicin de la fase de separacin. Un estudio de emulsiones de aceite mineral-agua estabilizado con lauril sulfato de sodio muestra que la cantidad de coalescencia observada a temperatura ambiente depende de la concentracin del emulsificante. A niveles bajos (0.1%) la coalescencia visible de la fase aceitosa ocurre despus del almacenamiento de slo un mes. Cuando la concentracin es de 2-5% la cantidad de coalescencia visible es despreciable an despus de dos aos.

Viscosidad
Como regla general, los glbulos en una preparacin de una emulsin pura de w/o floculan rpidamente. Consecuentemente la viscosidad deja caer la gota rpidamente y continua dejndola caer por un determinado tiempo (5 a 10 das a temperatura ambiente), y entonces permanece relativamente constante.

ANLISIS DEL NMERO Y TAMAO DE PARTICULA

En estudios que utilizan emulsiones bastante estables han demostrado que el incremento inicial en el tamao de partcula es bastante rpido pero esto es seguido por un cambio mucho ms lento. Casi ningn cambio en el tamao de partcula ha sido notado, an en el caso de emulsiones que muestran coalescencia apreciable debido a un nivel bajo de emulsificante Se espera que el tamao de partcula, el nmero de partculas, el rea de superficie de las gotas o el volumen de la gota, debera variar linealmente con el tiempo.

PROCESOS UNITARIOS
CALENTAMIENTO
La preparacin de emulsiones requiere cantidad de energa para formar la interfase entre las dos fases y una cantidad de trabajo adicional para mezclar el sistema y contrarrestar la resistencia al flujo. A menudo se suministra calor al sistema para fundir slidos y/o reducir la viscosidad de la fase oleosa. En consecuencia, la preparacin de emulsiones en gran escala suele requerir el gasto de una cantidad considerable de energa para el calentamiento, el cual puede ser realizado en los mezcladores.

AGITACIN Y MEZCLADO

Los procesos de mezclado se encuentran entre los procesos generales necesarios para la fabricacin de medicamentos. Sirven para conseguir una distribucin lo ms homognea posible de dos o ms sustancias. El proceso elemental de mezclado consiste en la introduccin de las partculas de una sustancia entre las partculas de otra u otras sustancias.

Se obtienen mejores mezcladores como son:

dispersiones

usando

MEZCLADORES MECNICOS: Utilizados para mezclas con baja viscosidad, el grado de mezclado y corte asociado depende de varios factores (velocidad de rotacin, posicin en el recipiente, patrn de flujo lquido) MOLINOS COLOIDALES: La mezcla de emulsin, al pasar entre el rotor y el estator es sometida a una enorme accin de corte que produce una dispersin fina de tamao uniforme.

HOMOGENIZADORES: Utilizados para lograr una mayor reduccin en el tamao de las partculas y obtener un mayor grado de uniformidad y estabilidad. DISPOSITIVOS ULTRASNICOS: Mediante vibraciones ultrasnicas, se generan ondas de alta frecuencia que fluyen a travs del lquido.

ENVASADO, ALMACENAJE, CONSERVABILIDAD

Para el envasado (Pomadas) se utilizan tubos flexibles y tarros. Especialmente las preparaciones que contienen agua (pomadas de hidrogel, pomadas de emulsin) deben envasarse fundamentalmente en tubos. Slo si se garantiza la necesaria proteccin contra la evaporacin.

Las emulsiones y preparaciones fabricadas aspticamente, o libres de grmenes, y que contienen medicamentos sensibles a la oxidacin, deben envasarse en tubos. Los envases de plstico van teniendo cada vez ms utilizacin. Los polietilenglicoles y las preparaciones que contienen medicamentos fenlicos no son adecuados para su almacenamiento en recipientes de plstico (por su posible efecto disolvente y por tomar color).

Las emulsiones han de conservarse en un lugar fresco y, dentro de lo posible, con exclusin de aire (recipientes llenados totalmente). De la misma manera deben protegerse de la luz las pomadas grasas, por su tendencia a la auto oxidacin. La proteccin contra la luz es obligatoria para las preparaciones que contienen sustancias activas fotosensibles, conservando estos productos en tarros de loza o en recipientes de vidrio topacio oscuro.

DIAGRAMA DEL PROCESO

Determinar el tipo de emulsin requerida

Se disuelven los componentes liposolubles y los emulsificadores en el aceite

Disolver los componentes hidrosolubles en una cantidad suficiente de agua

Calentar hasta una temperatura de aprox. 5 a 10C por encima del p.f. Del componente con mayor p.f. O hasta una temp max. De 70 a 80 C MEZCLAR EMULSIN

Calentar la fase acuosa a una temperatura de 3 a 5C mayor que la fase oleosa

HOMOGENIZAR

ASPECTOS DE PRODUCCIN.
En una produccin habitual se preparan emulsiones por lote usando calderas, agitadores y marmitas as como dems equipo relacionado. La seleccin de un equipo comercial para la elaboracin de emulsiones esta basado en parte en la capacidad de produccin y los requerimientos de varios tipos de aparatos.

ESPUMA DURANTE LA AGITACIN.

Durante la agitacin o la transferencia de una emulsin , puede haber la formacin de espuma. La espuma es un producto de los surfactntes solubles en agua requeridos para la emulsificacin, generalmente tambin por la reduccin de la tensin superficial entre la interfase agua-aire. Para minimizar el espumado, la emulsificacin debe de ser practicada en sistemas cerrados con un mnimo de espacio libre de aire y/o bajo vaco.

La agitacin mecnica particularmente durante el enfriado de una emulsin recientemente preparada , puede ser regulada al subir el aire hasta el tope a modo de dejar una capa muy pequea de aire. Si en estas condiciones el espumado no se reduce se deben de adicionar antiespumantes o depresores de la espuma, algunos ejemplos de ellos son alcoholes de grandes cadenas y derivados de silicones que son comercialmente disponibles, de los cuales generalmente se cree que se distribuyen sobre la interface agua-aire como una pelcula insoluble.

MEZCLADORES

Mezclador doble planetario

DISPERSORES.

Mezcladores dobles

Agitador de turbina

Mezclador Homogenizante

Mezclador homogenizante

Modelo VMC 10

Modelo VCM 200

Mezclador de eje dual

CAP. 50 GAL.

CAP 300 GAL.

Molino Coloidal

MODELO 250 LITROS

Mezcladores al vaco.

TURBOEMULSIFICADORES.

Llenadora y encartonadora.

U50
Produccin baja

EMULSIONES
Los parmetros a evaluar son: concentracin del frmaco, caractersticas organolpticas, viscosidad; y cuando proceda: prueba de eficacia de conservadores y/o valoracin de los mismos, lmites microbianos, esterilidad y pruebas de irritabilidad ocular o en piel, en anlisis y final. Todos los estudios deben llevarse a cabo en muestras en contacto con el tapn para determinar si existe alguna interaccin entre ellos, que afecte la estabilidad del producto.

Equipo de fabricacin
Se debe contar con el equipo que posea el diseo y tamao correspondiente a los procesos de fabricacin, y al estar localizados de manera tal que facilite su operacin, limpieza y mantenimiento. El equipo debe estar construido de tal forma que facilite su desmontaje, limpieza, montaje y mantenimiento.

Bibliografa
1. Lachman L., Lieberman H(1986). The theory and practice of industrial Pharmaceutical. 3a ed., Ed Lea & febiger E. U. A. PP 502-532. 2. Fauli C, Trillo (1993). Tratado de farmacia galenica, Editorial Farmacia 2000. PP 186-196, 345-355 , 380-391,422-445, 447-455. 3. Remington.G (1999), Farmacia, tomo II. Dcimo novena edicin. Editorial Mdico Panamericana . PP 405-423, 2315-2323. http://www.kason.com http://www.mixers.com http://www.ramaco.com http://www.eglestainless.com