SECCIN VI: CAPITULO 37 FARMACOLOGA DERMATOLGICA

Dra. Mara Rosa Wandelow

Generalidades El uso racional de los frmacos implica su conocimiento cientfico actualizado, su farmacocintica, farmacodinamia, farmac oqumica, farmacogentica, as como sus indicaciones teraputica, interacciones, efe ctos adversos y txicos. Cuando los frmacos son aplicados a un rgano con caractersticas particulares como la piel, resulta imprescindible referirse a su biologa y fisiologa. La piel es el rgano ms grande del cuerpo humano. En un individuo de estatura y pesos mediano, tiene una superficie de 2 m2 y un peso de aproximadamente 4.200 mg. Constituye un barrera o coraza protectora sin la cual la vida es imposible. Al mismo tiempo es el principal rgano de comunicacin del hombre con el exterior. Bsicamente est conformada desde la superficie hacia la profundidad por 3 capas histolgicas: 1) Epidermis, 2) Dermis, 3) Hipodermis BIOLOGA DE LA PIEL (principios fisiolgicos) EPIDERMIS Es un epitelio verstil cuyas clulas se multiplican, diferencian y renuevan cada 28 das. Para este recambio utiliza el 20% del requerimiento proteico de un adulto y al gl ucgeno como fuente de energa. Su espesor no excede los 0,2 mm, excepto en palmas y plantas, lo cual est genticamente predeterminado. La diferenciacin le permite cumplir 2 fu nciones fundamentales: impermeabilidad relativa y pigmentacin melnica. El estrato crneo es la barrera primaria para la absorcin de frmacos a travs de la piel. En la piel ntegra la absorcin est dificultada por la capa crnea, sin embargo cuando la misma disminuye por lesiones o diferentes patologas la misma se incrementa. DERMIS Es un tejido eminentemente fibroso, 20-30 veces ms grueso que la epidermis. Posee fibras elsticas, colgenas y de reticulina. Contiene adems los apndices o anexos cutneos. Estos son de 2 tipos: 1)Crneos La capa ms externa, el estrato crneo, de clulas anucleadas, es esencial para la impermeabilidad relativa ante agentes fsicos y qumicos. Cada corneocito est lleno de filamentos de una protena estructural, llamada alfa queratina, sumergidos en una matriz amorfa, rica en puentes disulfuro. Cada clula esta envuelta por una cubierta espesa de una protena filamentosa intermedia llamada involucrina. Los espacios intercelulares contienen lquidos laminares fuertemente hidrfobos. Esta estructura en ladr illos hidrfilos, inmersos en lpidos hidrfobos constituye una barrera efectiva eficaz, tanto para sustancia hidrfilas como hidrfobas. La capa ms profunda o granulosa regula la transferencia de sustancias qumicas y agentes infecciosos hacia la dermis. Previene adems la rpida prdida de agua de la epidermis hacia el medio ambiente. Existen dos tipos de queratina: 1)Blanda y 2)Dura. La queratina blanda presente en toda la piel propiamente dicha tiene una proporcin de azufre que vara entre 0,3 a 1%. La queratina dura se halla presente en pelos y uas, siendo su proporcin de azufre del 5%. La epidermis carece de vasos sanguneos, se nutre por smosis a partir de la circul acin de la dermis.

107

(pelos y uas), 2)Glandulares (glndulas sebceas y sudorparas). Desempea una funcin protectora e inm unolgica y es la segunda lnea de defensa mecnica contra traumatismos. Es la estructura de sostn de la piel y contiene el sistema vascular cutneo. Es fundamental para la termorregulacin, lubricacin de la epidermis y el drenaje linftico. Es adems un importante depsito de sangre, agua y electrolitos. HIPODERMIS Llamada tambin grasa subc utnea, cumple varias funciones. Es aislante del calor, conserva la temperatura corporal, acta como amortiguador de traumatismos y es un reservorio de caloras, para ser utilizado en casos de inanicin. LA PIEL COMO MEMBRANA Absorcin percutnea Se consideran tres componentes en la llamada barrera cutnea: 1)Estrato crneo 2)Integridad de la epidermis 3)Dermis La importancia de cada componente es an objeto de numerosas discusiones, lo que nadie pone en dudas es que la absorcin y difusin siguen cierto orden y se rigen por determinadas leyes o principios. La primera barrera que un frmaco debe atravesar es la epidermis y en especial el estrato crneo. El mecanismo ms importante es la absorcin, habiendo un comportamiento diferente en zona superficial y profunda. La zona ms superficial tiene sustancias slidas y semislidas viscosas. La zona profunda es una autntica barrera acuosa, que es permeabilizada por solventes lipdicos. Ello se debe a su constitucin qumica (colesterol, lipoprotenas, lipopptidos). En teraputica dermatolgica se utiliza la va percutnea como tratamiento local. Sin embargo algunos frmacos difunden al tejido subcutneo y a travs de su circulacin capilar llegan en diferentes concentraciones a la circulacin sistmica. E sto se comprob por efectos indeseables de tipo sistmico o general. Estudios posteriores establecieron la eficacia de esta va como una alternativa importante en teraputicas prolongadas (estrogenoterapia, antianginosos, teraputica del dolor por cncer con opiceos).

Las sustancias lipoflicas difunden con mayor facilidad que las hidroflicas. Adems pueden persistir en el estrato crneo, como depsito o reservorio. La difusin est determinada por la ley de Fick. La misma establece que el flujo de molculas a travs de una membrana es directamente proporcional a la concentracin de dichas molculas a ambos lados de la misma. El flujo sanguneo del tejido subcutneo influye sobre la difusin. Si disminuye o es inexistente, la difusin es controlada por la transferencia de molculas hacia los capilares, preferentemente por difusin a travs del tejido subcutneo. En lo que respecta absorcin percutnea es importante repasar algunos trminos corrientemente utilizados. A) Difusin: Es un proceso en el cual las molculas pasan de un medio de mayor concentracin a un medio de menor concentracin. B) Permeabilidad: Es un concepto menos especfico, que refiere el pasaje de sustancias a travs de una membrana, por mecanismos variados e inespecficos. C) Absorcin: es la captacin de moleclas a travs de una membrana por fuerzas fsicas o qumicas. El coeficiente de particin es la relativa solubilidad de un frmaco para el estrato crneo. La absorcin es el primer paso en superficie de la va percutnea y ocurre muy rpido en comparacin a la difusin a travs del tejido subcutneo. La difusin a travs del tejido subcutneo es un proceso pasivo. Sus caractersticas histoqumicas explican la diferente permeabilidad frente a sustancias hidroflicas y lipoflicas. El pasaje o transferencia de fluidos acuosos a travs del estrato crneo puede ser dificultado, razn por la que dicho estrato puede servir como reservorio de estas sustancias. Haciendo variar el coeficiente de particin de una sustancia se puede modificar el porcentaje de absorcin. Si una sustancia no se halla completamente en solucin, se difundir lentamente al tejido subcutneo. La velocidad de difusin depende del gradiente de concentracin y de la constante de difusin. FACTORES QUE MODIFICAN LA ABSORCIN

108

ble aumentan la hidaratacin y potencian la penetracin de los frmacos. A.Dependientes del paciente 1. Sitio y rea superficial de aplicacin. 2. Edad 3. Hidratacin del estrato crneo 4. Integridad del estrato crneo 5. Apndices de la piel 6. Inflamacin B.Dependientes del frmaco 1. Soluto 2. Solvente A.Dependientes del paciente 1.Sitio y rea superficial de aplicacin Feldman y Maibach trabajando con hidrocortisona marcada con C14 establecieron las diferencias de permeabilidad segn el sitio de aplicacin. Se incrementa en zonas con abundantes folculos pilosebceos (Ej.mndibula en hombres). Esto se atribuye a la delgadez de la capa crnea a ese nivel y a que las glndulas sebceas contiene lpidos emulsionables en vehculos lipdicos. Por ello en palmas y plantas la absorcin es muy escasa o nula. El rea superficial e aplicacin es un factor importante a tener en cuenta. Es imprescindible saber que en contacto con frmacos cuyo coeficiente de absorcin es alto, a mayor superficie de aplicacin mayores posibilidades de efectos sistmicos y txicos, por ejemplo: con corticosteroides tpicos se puede llegar a una supresin corticosuprarrenal. En nios pequeos aplicando en s uperficies extensas antibiticos aminoglucs idos como gentamicina o neomicina se puede producir nefrotox icidad. 2.Edad: En R.N.de menos de 35 semanas al no estar el tejido subcutneo completamente desarrollado es mucho mayor la permeabilidad. Por ello es imprescindible evitar frmacos tpicos, muy absorbibles que puedan ocasionar efectos indeseables. 3.Hidratacin: la absorcin de frmacos aumenta hasta 10 veces con la hidratacin del estrato crneo por incremento de la constante de difusin. La clula tumefacta disminuye su densidad y por lo tanto su resistencia a la difusin. La humedad ambiental, ciertos vehculos y la oclusin bajo una pelcula plstica impermea4. Dao del estrato crneo: La deshidrat acin extrema de la piel produce fisuras u otras soluciones de continuidad. La falta del estrato crneo completa incrementa la absorcin. Estas rupturas del estrato crneo pueden ser tambin consecuencia de enfermedades de piel preexistentes. 5.Apndices de la piel: La absorcin percutnea a travs de folculos pilo sebceo se efe cta con mayor intensidad que en piel lampia. Sin embargo se debe tener en cuenta que estos apndices solo constituyen entre el 0,1 al 1% de la superficie total de la piel. Mackee y col. Demostraron que esta mayor absorcin en zonas pilosas ocurre en el inicio de la terapia percutnea. 6.Inflamacin: en presencia de inflamacin la permeabilidad aumenta en forma significativa por congestin vascular.

B.Dependientes del frmaco 1.Soluto: Muchos de los frmacos usados en forma tpica son compuestos covalentes. Sustancias no electrolticas polares, penetran al tej ido subcutneo en la misma proporcin que el agua (Ej. Etanol y propranolol). En lo que respecta a sustancias tipo esteroides (ej. Estrgenos, progesterona, corticoides) se ha demostrado que las ms polares tienen una constante de difusin ms baja. Ello se debe a que se produce un incremento de las uniones con la queratina. A medida que los esteroides se hacen ms polares el flujo es pequeo y la difusin comienza a ser ms importante. Para compuestos menos polares (ej. Sustancias liposolubles no electrolticas) a igual constante de difusin, las diferencias de permeabilidad se rigen por la ley de Fick. Aumentando la liposolubilidad de una molcula se puede incrementar o reducir la permeabilidad frente a una membrana segn el solvente o vehculo usado. Si este es menos lipoflico que el tejido subcutneo, la permeabilidad aumenta y viceversa. Ejemplo: una solucin acuosa de fenol es 4 veces menos difusible que si emplea fenol en vehculo oleoso. Soluciones acuosas de electroltos no penetran fcilmente en la piel. En parte por el agua

109

que acompaa al ion y su misma carga que puede interactuar obstaculizando su ingreso. 2.Solvente: el solvente o vehculo cumple v arias funciones. Evitar la prdida de agua, retener el calor e incrementar la absorcin percutnea. Los vehculos que contienen lpidos slidos con una pequea cantidad de agua o que estn exentos de ella se denominan ungentos.

La utilidad que reportan las emulsiones es muy grande ya que permiten incorporar m uchas sustancias activas y , por ser detergentes se dispersan muy bien, son cosmtic amente aceptables, no engrasan y se quitan fcilmente. Son tiles en teraputicas prolongadas por su aceptacin, por ser ideales para humectacin y prevencin de fotodao (Ej. Pantallas solares), fotoenvejecimiento (Ej. Liposomas, isotretinona), etc. Lociones: Adems de un elevado porcentaje de agua poseen alcohol por lo que en su mayora son voltiles, excepto las oleosas. Favorecen el decostrado, son tiles en procesos congestivos y pruriginosos y es el vehculo de indicacin ideal en cuero cabelludo y zonas pilosas. Gel: Es una locin sin fase lipdica. Contiene cidos grasos o alcoholes grasos con agua formando una matriz gelatinosa. En contacto con la piel el gel se derrite y el agua se evapora. Es til en dermatosis crnica con incremento de la seborrea, ya que al evaporarse el agua, la medicacin activa persiste y ejerce un control sobre la prdida excesiva de sebo y agua. (Ej. Acn). Polvo: Sustancias secas, slidas, de partculas muy pequeas. Son tiles en dermatosis agudas, con exceso de humedad y en zonas de pliegues.

Si el porcentaje de agua oscila entre el 20 al 50% se denominan cremas. Si su mayor componente es el agua se llama locin. Como en la farmacologa dermatolgica es tan importante que la droga correcta llegue a travs de un vehculo apropiado se describen someramente algunos conceptos bsicos. Ungento o pomada grasa: Compuesto por cantidades equivalentes de una droga lipoflica en una base de aceites, ceras, derivados del petrleo, alcoholes orgnicos, resinas, lanolina, vaselina, parafina y grasas diversas. Su consistencia es blanda, untuosa y adherente a los tegumentos. Son impermeables a la perspiracin cutnea, tiene efecto trmico y congestionante. Por ello son tiles en dermatosis crnicas, con piel seca e hiperqueratsica. Crema: Contienen 20-50% de agua. Son emulsiones estables, con pH neutro o ligeramente cido, fcilmente absorbibles y no impiden la perspiracin cutnea. Son tiles en dermatosis agudas y subagudas. Emulsin: lquidas o semislidas estn constituidas por una fase dispersa y una fase dispersante. Se pueden conformar con aceite y agua dos tipos de emulsiones: 1)Aceite en agua en una relacin 20:80, originando las cremas evanescentes. 2)Agua en aceite, en proporcin 25:75, constituyendo cold creams o simplemente cremas. Para obtener emulsiones se emplean sustancias tensioactivas, las que por sus grupos lipoflicos e hidroflicos mantienen dispersas las partculas.

DISTRIBUCIN TRANSDRMICA DE FRMACOS El sistema de distribucin transdrmica, libera a los frmacos a la circulacin sistmica a partir de la piel. La ventaja de este sistema es que evita el primer pasaje heptico de frm acos. Sin embargo, cierto grado de metabolismo se lleva a cabo en la piel. Las drogas con estrecho margen teraputico, pueden ser mantenidas a concentracin plasmtica constante para reducir los efectos colaterales indeseables conservando la eficacia. Es una buena va para drogas de vida media corta, y en pacientes que presenten inconvenientes para el uso de la va oral (ej. Nuseas, vmitos o inconciencia).

110

Sin embargo solo ciertas drogas son indic adas o apropiadas para su utilizacin transdermica. La escopolamina fue la primera droga disponible por va transdrmica. Una aplicacin puede proveer 3 das de efecto teraputico. Otros frmacos son el 17- estradiol, nitroglicerina, clonidina, cido saliclico. METABOLISMO DE LAS DROGAS EN LA PIEL Los frmacos pueden ser metabolilzados en la piel o interactuar con receptores localizados en clulas epidrmicas. La piel es al mismo tiempo una barrera inerte y un rgano farmacolgicamente activo. El estudio del metabolismo de las drogas en la piel presenta dificultades ya que las protenas estructurales propias de ella son resistentes a las tcnicas convencionales para homogeneizados empleadas para otros tejidos. Se han demostrado reacciones oxidativas no sintticas como oxidacin del alcohol, hidroxilacin de tomos de C alifticos y alicclicos, oxidacin de anillos aromticos como tambin desaminacin y desalquilacin. Otros ejemplos son oxidacin de la hidrocortisona a cortisona, y de testosterona a androstenodiona. Adems por oxidacin de anillos aromticos se demostr activacin de carcingenos como el benzopireno. Tambin se producen reacciones de reduccin no sintticas. Por ejemplo reduccin de testosterona a 5-alfa-dihidrotestosterona, la que ocurre por una 5 -alfa reductasa. Tambin la reduccin de la hidrocortisona a halohidrocortisol se produce por la reduccin de la doble ligadura C-C. Hay poca informacin sobre reacciones de conjugacin sinttica en piel. Sin embargo se han informado algunas reacciones de sulfoconjugacin, metilacin y glucuronoconjugacin. El sistema enzimtico responsable del metabolismo de los frmacos en la piel es parecido o similar al heptico. Requiere oxgeno y NADPH para catalizar activamente en un pH adecuado. Es un sistema ligado a las membranas. La oxidasa terminal del sistema m onooxigenasas es el citocromo p450. El metabolismo en epidermis de hidrocarburos policclicos aromticos est sujeto a impor-

tantes estudios por ser carcinogenticos. El benzopireno aplicado a la piel puede ser convertido a metabolitos como fenoles, guaninas y dihidrodioles. Algunas de estas reacciones detoxific an el benzopiro, pero otras lo hacen activo, pudiendo interactuar con macromolculas celulares. Estudios carcinogenticos del benzopireno y sus metabolitos, realizados en piel de ratones muestran a estas sustancias como muy carcinognicas. RECEPTORES PARA DROGAS EN PIEL Los frmacos pueden ejercer sus efectos directamente en la piel por unin a receptores especficos que pueden ubicarse en la membrana plasmtica, citoplasma o cromatina nuclear. La mayor parte de estudios sobre receptores para esteroides se han efectuado con andrgenos. Como para otras molculas esteroideas, los receptores son intracitoplasmticos. La hormona modificada llega a la cromatina nuclear. El resultado es el aumento de crecimiento de la barba, mayor incidencia de calvicie y aumento de la produccin de sebo. El acetato de ciproterona y la cimetidina, competirian inhibiendo la unin del receptor con la dihidrotestosterona. Los receptores se hallan en mayor nmero en tejido genital, con respecto a otros tejidos. Esto tiene gran significacin sobre los niveles circulantes de testosterona. La testosterona por accin de la alfa-5-reductasa produce dihidrotestosterona, que se une con mayor afinidad a sus receptores. Los glucocorticoides tienen receptores similares en piel, existiendo una amplia variacin en el nmero. Existe mayor densidad en la piel expuesta que en la piel del abdomen por ejemplo. Los esteroides afectan a todos los componentes de la piel disminuyendo la multiplicacin de clulas epidrmicas, la proliferacin de fibroblastos y la sntesis de los componentes de la matriz proteica. Antes de unirse a los receptores ingresan a la clula por difusin simple. Algunas clulas tienen sistemas de transportadores especiales. Los esteroides se unen al receptor citoplasmtico y el complejo esteroide receptor llega a la cromatina n uclear. Algunas acciones de las sustancias retinoides tambin son mediadas por su unin a protei-

111

nas receptoras intracelulares, que ingresan al citoplasma y luego al ncleo. Las proteinas celulares ligadoras de retinoides (CRBP) y cido retinoico (CRABP) fueron aisladas. La vitamina D3 es sintetizada fotoqumicamente en la piel. La hidroxilacin en el hgado y luego rin dan como resultado la forma activa de la hormona. Los principales receptores estn en el intestino, rin y hueso, aunque existen en menor nmero en piel.

(Nerisona) -Acetonida de fluocinolona (Synalar) -Fluocort olona (Ultracur) -Desonide (Esteronida) -Amicinonida (Visderm) -Mometasona (Elocon) -Prednicarbato( Primaderm) -Clobetasol (Clobesol) Comparativamente la hidrocortisona es la de accin ms leve, la intermedia es betametasona y la ms potente es el clobetasol. Indicaciones teraputicas: El uso sistmico se reserva para cuadros dermatolgicos graves como pnfigo, e nfermedades del colgeno como esclerodermia, en dermatitis alrgicas graves por contacto, en fase aguda de cuadros atpicos, en urtic aria aguda ampollar, en urticaria y angioedema, etc. El uso tpico sera de tipo complementario en dermatitis leves por contacto, eccemas, eccemas prurigos, psoriasis, dermatitis seborreicas, atpicas, etc. Contraindicaciones: No se deben usar en: 1-Virosis, como herpes simplex tipo I y II, herpes zster, varicela, sarampin, rubeola, molusco contagioso. 2-Infecciones bacterianas severas como imptigo vulgar, fornculo, forunculosis, ectima. 3-Candidiasis extensas o secundarias a inmunodepresin severa. 4-Dermatosis generalizadas y crnicas como psoriasais universal y psoriasis pustulosa. 5-En heridas agudas y lceras crnicas.

Existen receptores para hormonas en clulas epidrmicas humanas, insulina y EGF, as ociados a adenilciclasa. CORTICOIDES Los corticoides de uso tpico representan uno de los puntales bsicos en el tratamiento de muchas dermopatas. Su aplicacin es muy amplia, siendo eficaces en dermatosis inflamatorias, alrgicas, pruriginosas, hiperplsicas e infiltrativas. La utilizacin de hidrocortisona en forma tpica se inicia en la dcada del 50. Con sucesivas modificaciones en la estructura qumica y el agregado de diversos vehculos se logr una mayor potencia antiinflamatoria y efectos farmacolgicos. (Para mayores detalles farmacocinticos y farmacodinmicos de estos agentes ver captulo 23 del Vol 3 de este texto). Acciones farmacolgicas en piel: Es antiinflamatorio, antialrgico, inmunosupresor y catablico. La sntesis del colgeno drmico se inhibe en forma especfica, sus efectos benficos en estados hiperproliferativos se deben a mltiples factores. Pueden producir efectos sistmicos cuando se aplican en reas extensas de la piel y sobre todo en piel con estrato crneo disminuido.

Efectos colaterales indeseables Clasificacin de principales corticoides tpicos -Hidrocortisona (microsona 0,5-1%) -Hidrocortisona acetato (Fenitrol 1%) -Triamcinolona (Ledercort) -Dexametasona (Butiol gel) -Betametasona 17 valerato (Diprosone) -Valerianato de difluocortolona Cambios cuantitativos en piel: Atrofia epidermica en el 40-60 % de los casos por: adelgazamiento de capa crnea, disminucin del grosor de la epidermis, aplanamiento de la unin dermoepidrmica, prdida de colgeno, fibras elsticas y sustancia fundamental, disminucin del nmero de mastocitos y prdida de grasa subcutnea.

112

Tambin pueden producir necrosis de queratinocitos, ncleos celulares picnticos y fagocitosis de colgeno, desaparicin de las clulas de Langerhans de la dermis. Dermatosis producidas por corticoides: Sobre el folculo pilosebceo: dermatitis perioral, acn y roscea por esteroides e hipertricosis. Sobre el color de la piel: pueden producir hipo o hiperpigmentacin. Sobre el trofismo de la piel: Arrugas, telangiectasias, estras, petequias, equimosis, fragilidad, retraso de la cicatrizacin y agravamiento de lesiones ulcerosas. Sobre presin ocular: Hipertensin, glauc oma, uvetis y catarata subcapsular posterior. Efectos alrgicos: paradjicamente pueden producir dermatitis alrgica por contacto y urticaria generalizada. Sobre el sistema inmunolgico: generalizacin de infecciones virales, bacteriana y micticas. Enmascara y agrava enfermedades preexistentes. Puede producir conve rsin de escabiosis en sarna costrosa tipo sarna de noruega y tambin puede producir erupcin general de molusco contagioso. Efectos miscelneos: Taquifilaxis, granuloma glteo infantil, pseudocicatrices estelares espontneas, necrosis avascular de huesos, perforacin del tabique nasal, elastosis cutnea nodular, peritrosis interfolicular, eccema craquel y fotosensibilidad.

El trmino retinoide se refiere a la entidad qumica retinol, derivados relacionados y anlogos sintticos que no necesariamente poseen actividad tipo retinol. Qumica El retinol es un alcohol primario presente en forma esterificada en tejidos de animales y en peces de agua salada, en especial el tejido heptico. Tiene varias funciones importantes en el organismo: Esencial para la visin en la retina, necesario para el crecimiento y diferenciacin del tejido epitelial, crecimiento seo, para la reproduccin y desarrollo embrionario. Ciertos carotenoides tienen actividad antioxidantes, til en el mantenimiento de la salud.

ACIDO RETINOICO O TRETINONA Es un cido de vitamina A en el que el grupo alcohol se ha oxidado con 4 dobles ligaduras en la cadena lateral. Es la forma activa de la vitamina A en todos los tejidos, excepto retina. Fue utilizado por primera vez en 1960 para trastornos en la queratinizacin de la piel, es insoluble en agua y soluble en solventes orgnicos. Es susceptible a la oxidacin y formacin de steres al exponerse a la luz solar. Aplicado tpicamente permanece en la epidermis. Menos del 10% se absorbe pasando a la circulacin, siendo metabolizado en el hgado y excretado por bilis y orina.

RETINOIDES La vitamina A fue descubierta en los inicios del siglo XX (1913). Las afecciones relacionadas con su dficit se comunicaron sin embargo en Egipto en el ao 1500 a.C. si bien no se relacionan al dficit alimentario. Se utilizaron tratamientos tpicos en base a hgado crudo, asado o frito. Es Hipcrates quien sugiere el tratamiento basado en la ingesta de hgado de res, eran cuadros de ceguera nocturna y queratomalacia descriptos en esclavos desnutridos, en catlicos ortodoxos rusos por ayuno y durante la primera guerra mundial. El trmino vitamina A se us para compuestos qumicos especficos como el retinol y sus steres o compuestos relacionados. Mecanismo de accin y accin farmacolgica Tiene varios efectos sobre tejidos epiteliales. Los receptores para tretinona forman una superfamilia que incluye a receptores para esteroides, hormona tiroidea y calcitriol (vitamina D). Estas protenas comparten un dom inio de unin del DNA y un mecanismo de accin comn en el que la unin de la hormona facilita la interaccin del receptor con el DNA y o la regulacin de la transcripcin del DNA por el complejo hormona receptor. El cido retinoico influye en la expresin gentica al combinarse con receptores nucleares similares a los de la hormona tiroidea. Aumenta adems la sntesis de r eceptores para el factor decrecimiento epidermal en pulmn fetal o de fibroblastos. Incrementa la sntesis de interleukina 2 en timocitos activados y dismi-

113

nuye la densidad de receptores para el calcitriol. Aumenta la sntesis de algunas protenas como la fibronectina y disminuye la sntesis de otras como colagenasa y ciertas especies de queratina. Adems estabiliza los lisosomas, incrementa la actividad de RNA-polimerasa, aumenta la PGE2, el AMPc y el GMPc. Disminuye la cohesin entre clulas epidrmicas e incrementa su recambio. Promueve la lisis de comedones y normaliza la queratinizacin acroinfundibular. Revierte histolgica y clnicamente los cambios por fotoenvejecimiento. Se observ un aumento de glucosaminaglucanos, aparicin de fibras oxitalmicas y mejor organizacin del colgeno. Usos teraputicos -En el acn no inflamatorio o acn vulgar comednico y papulopustuloso es la droga de primera eleccin, por su accin comedoltica y normalizadora de la queratinizacin acroinfundibular. -En ictiosis resistente a otras teraputicas o como terapia alternada. -En la queratosis actnica o queratosis senil -En piel fotodaada -En el tratamiento del carcinoma basocelular reciente y sndrome del nevo displsico. -En el tratamiento de la piel fotoenvejecida por radiacin UV (camas solares), y expos icin al sol. (Dermatoheliosis) -Por sus efectos sobre epidermis y melanosomas en particular se puede usar en melanosis inflamatorias y otras variedades de h iperpigmentacin. -En estras atrficas y pseudohipertrficas.

normaliza la queratinizacin del acro infundibulo glandular (poro) inhibe el cierre de los poros y evita la formacin de quistes Inhibe adems la liberacin de cido araquidnico por los macrfagos, por lo que su efe cto es antiinflamatorio. Otras indicaciones: en dermopatas con queratinizacin anormal, como ictiosis y enfermedad de Darier. En queratosis actnica muy extendida con carcinoma basocelular y en xerodermia pigmentosa en los que est alterada la restauracin del DNA. Farmacocintica Luego de la adminis tracin oral, la mxima concentracin plasmtica se produce entre las 2-4 hs en ayunas su biodisponibilidad es de un 20%. En plasma circula unida a albmina, siendo su concentracin mayor que en el resto de los tejidos. La isotretinona y la tretinona se interconvierten, el 20-30% del metabolismo de la isotretinona sigue la va de la tretinona. El metabolito principal 4-oxoisotretinona se acumula en sangre, luego sufre glucuronoconjugacin y aparece en bilis. La vida media de la isotretinona es de 6 a 36 hs. Las concentraciones estables se dan en un perodo de 5-7 das, y por efecto ac umulativo comienza la accin farmacolgica a las 34 semanas.

Efectos colaterales Son mltiples, algunos severos e irrevers ibles por lo que su indicacin obliga a una evaluacin riego-beneficio para la decisin teraputica. 1-Reacciones dermatolgicas: xerosis, sequedad de piel, irritacin conjuntival, fragilidad cutnea, enrojecimiento, queilitis, prdida de cabello. 2-Hepticas: hepatomegalia y pruebas funcionales alteradas, hasta ahora las estadsticas muestran que son reversibles al suspender la droga. 3-Neurolgicas: cefalea, trastornos visuales, mareos. 4-Metablicas: hipertrigliceridemia, disminucin en plasma de HDL. Si los triglicridos

Efectos colaterale s Los ms comunes son eritema y sequedad de piel en las zonas de contacto, rara vez reacciones alrgicas por contacto. La piel que se trata con cido retinoico no debe exponerse al sol y debe fotoprotegerse con cremas pantallas solares, debido a que los estudios sugieren que puede producirse un incremento de la capacidad tumorignica. ISOTRETINONA (Roaccutn) Se emplea para el tratamiento del acn vulgar y nodulo qustico grave, por va oral. Disminuye el tamao de las glndulas sebceas y

114

exceden los 500mg/dl se suspende la medicacin por el riesgo de pancreatitis. 5-Osteomuscular: artralgias, calcificaciones tendinosas, fracturas patolgicas, hiperostosis y cierre epifisario prematuro en adolescentes. 6-Teratogenicidad: es grave e irreversible, se debe controlar que no haya embarazo antes, durante y hasta un mes despus de la suspensin del tratamiento. Las malformaciones ms frecuentes son hidrocefalia, microcefalia, malformaciones cardiovasculares. 7-Otras poco frecuentes: disminucin de la visin nocturna, opacidad de cornea, enfermedad inflamatoria intestinal.

Son semejantes a los de la isotretinona. 1- Alteraciones metablicas: Hiperlipidemias. 2- Altamente teratognico 3- Disfuncin renal 4- Calcificaciones tendinosas 5- Fatiga, vrtigo, somnolencia, depresin o irritabilidad. 6- Aumenta el calcio en plasma, disminuye la concentracin de albmina y la funcin tiroidea. 7- Puede producir alteraciones de los ciclos menstruales. 8- Hepatomegalia, hepatotoxicidad e insuficiencia heptica , hipoprotrombinemia, eosinofilia, plaquetopenia, aumento de la eritrosedimentacin y disminucin del eritrocitos. 9-Otros efectos: vmitos. epigastralgias, nauseas,

ETRETINATO (Neotigason) Es un retinoide aromtico empleado para el tratamiento de psoriasis grave refractaria y psoriasis pustulosa. El etretinato es el ster etlico de la acitretina que sera la forma activa de la droga. Su biodisponibilidad es de un 50%. Se administra por va oral. Su absorcin se incrementa con alimentos grasos y leche. La vida media es de 7-9 hs. La mxima concentracin en plasma se logra alas 2 hs. Su accin se produce -3 por efecto acumulativo en grasa y plasma sanguneo que aumentan su vida media. Luego de un ao de tratamiento, por efecto ac umulativo 60-170 das despus de suspendido el tratamiento se halla en el plasma, por ello la anticoncepcin efectiva es necesaria debido a sus efectos teratognicos, por lo menos 2 aos despus de discontinuar la droga. En hgado e intestino es desterificado. Los principales metabolitos son la 13-cis -acitretina y otros productos desmetilados. Se excretan por bilis y orina. En psoriasis, su efecto benfico se debe a su accin sobre la queratiniz acin y diferenciacin epidrmica. Se ha demostrado disminucin de la migracin de neutrfios y monocitos. Otras variedades de psoriasis en las que es utilizado son: La forma eritrodrmica, la artropata psorasica y psoriasis ungueal. Se utiliza combinado con fotoquimioterapia con psoralenos tpicos y radiacin UV -A. (PUVA). Se usa en forma experimental en queratosis palmoplantar, ictiosis, y otras dermopatas hiperqueratsicas. Efectos colaterales

10- Artralgias, mialgias, fragilidad de huesos largos.

AGENTES ANTIMICROBIANOS DERMATOLGICOS Las infecciones cutneas son conocidas como piodermitis, se producen sobre piel previamente sana o en forma secundaria, como complicacin de patologas preexistentes, pruriginosas (ej. Ectoparasitosis como sarna y pediculosis). Las piodermitis se clasifican segn el agente etiolgico en estreptodermias y estafilodermias. La mayora de las infecciones cutneas bacterianas son producidas por Streptococos pyogenes y Stafilococos aureus. Se consideran invasores primarios asociados: Proteus vulgaris, variedades de Corinebacterium, Escherichia coli y bacterias gram negativas oportunistas aer obias y anaerobias como Pseudomona aeruginosa, diplococus, Shigella, Klebsiella, Clostridium y Salmonella. Los grmenes oportunistas se desarrollan en pacientes con malas condiciones de tipo general como ser inmunodepresin (por agentes qumicos o adquirida, como el SIDA), diabetes no compensada, desnutri-

115

cin severa, y en tratamientos con quimioterpicos antineopls icos. En general se utilizan preferentemente antibiticos por va sistmica si la gravedad del paciente as lo determina. Los antibiticos por va tpica son escasos y su utilidad principal es en cuadros de infecciones muy localizadas y como coadyuvantes de tratamientos sist micos.

a) Imidazlicos Clotrimazol (Empecid) Miconazol (Dactaran) Ketoconazol (Orifungal) Bifonazol (Mycospor) Econazol (Micocide) Isoconazol (Mupaten) Oxiconazol (Oxistat) b) Alilamidas Amorolfina (Locetar) Terbinafina (Lamisid) Ciclopiroxolamina (Loprox) c) Espectro reducido Griseofulvina (Griseocrem) Tolnaftato d) Espectro selectivo Nistatina (Micostatin)

ANTIBITICOS TPICOS I-AMINOGLUCSIDOS Gentamicina (Gentamina) Neomicina (Neomicina base) Neomicina+Bacitracina+Polimixina B (Nebapol B) II-RIFAMICINAS Rifamicina S.V. (Rifocina)

AGENTES ANTIVIRSICOS III-QUIMIOTERPICOS Acido fusdico 2% (Fucidin) Las virosis cutneas constituyen un conjunto de afecciones con caractersticas muy diversas y con diferentes posibilidades de efe ctuar una teraputica especfica, racional y efectiva. Estn destinadas en especial a herpes simplex tipo I y II (mucocutneo), herpes Zster y papiloma virsico o condiloma acuminado (HP V).

ANTIMICTICOS TPICOS Las micosis superficiales son dermatosis muy frecuentes producidas por agentes saprfitos y patgenos. Pueden afectar piel lampia o anexos como uas y pelos. Las que afectan piel lampia son tratables en su mayora en forma local o tpica. (Excepto pitiriasis versicolor). Las que afectan uas y pelos deben ser tratadas con antimicticos sistmicos. Las candidiasis, tambin son tratadas con antimicticos azoles por va oral y tpicamente con azoles y alilamidas. En estas micosis es importante corregir las patologas de fondo para que puedan ser resueltas (ej. Diabetes, obesidad, neoplasias, SIDA) . Otra causa de candidiasis puede ser corticoterapia o antibioticoterapia prolongada. Los agentes antimicticos tpicos se presentan como monodrogas o asociados a bajas concentraciones de corticosteroides para aliviar la inflamacin y el prurito.

Aciclovir Es un anlogo del nuclosido de purina, cuyo mecanismo de accin es la inhibicin de la replicacin del DNA, interaccionando con protenas virales. Es un agente antiherptico. En forma tpica se emplea en vehculo oleoso al 5%, en infe cciones primarias de herpes simplex acorta el tiempo de evolucin y permite una cicatriz acin ms rpida. Usos terapeticos: Herpes simplex tipo I y II, cutneo y mucoso crnico y recurrente. Herpes genital primario y secundario, herpes Zster y en condilomas acuminados resistentes a topicaciones con podofilina y cido tricloroactico o electrocoagulacin.

Idoxuridina CLASIFICACIN Su actividad est limitada a virus DNA, en particular herpes virus y poxvirus. Es fosforila-

116

da dentro de la clula y el trifosfato de idoxuridina se incorpora al DNA viral, al ser este ms susceptible a fracturas, pueden producirse protenas defectuosas por alteracin en la transcripcin. Usos teraputicos: herpes simplex y fase aguda del herpes simplex recurrente.

Interfern humano Existen 3 tipos: alfa, beta y gamma. Los alfa y beta son producidos por la mayora de las clulas como respuesta a la infeccin viral. El interfern gamma es producido por linfocitos T. Son glucoprotenas que tiene varias acciones biolgicas: Son potentes citokinas, con efecto antiviral, inmunomodulador y antiproliferativo. Los interferones alfa 2 a y alfa 2b son protenas de peso molecular 19,000, conteniendo 165 a.a., producidas por la E.

Coli. Los ionterferones se unen a receptores especficos de superficie e inhiben la penetracin del virus o producen la prdida de la cubierta viral, la sntesis o m etilacin del RNAm, traduccin de las protenas virales o el montaje y liberacin viral. La mayora de los virus RNA y DNA son sensibles, variando la intensidad del efecto y del mecanismo en relacin al virus y el tipo celular. En forma tpica se administra asociado interferon leucocitario humano y aciclovir o bien interfern alfa y aciclovir. Usos teraputicos: Asociados a otros agentes antivirales se puede usar en herpes simplex, H.Zster, en infecciones por papiloma virus refractarias a tratamientos convencionales. En estos ltimos se utiliza adems de la va tpica, la va parenteral e intralesional. Se usa adems en el sarcoma de Kaposi en pacientes con SIDA.

117