Bienvenidos a IX SEMESTRE

Dra. Samarys Estrada (coordinadora de semestre) Dr. Sotero Nuez Dr. Francisco Menolascino

Clases Tericas
7,00 am a 7,45 am 1er Parcial (Patologa ginecolgica y obsttrica) Dr. Menolascino 2do Parcial RN Dr. Nuez 3er parcial Patologa Peditrica Dra Estrada

PRACTICAS
TRES (3) practicas 1 en cada parcial Perdida de 1 practica = perdida del semestre Actividades a realizar de 11am a 1 pm en saln de patologa, segn calendario

Repasos prcticos autodirigidos, no obligatorios (actividad extra ctedra)

NOMBRAR DELEGADOS

A su disposicin todos los das de 8,00 am a 1 pm

BIOLOGA MOLECULAR DEL CNCER CERVICAL

Dr. Francisco Menolascino B

ETIOPATOGENIA

MULTIFACTORIAL

Estudios epidemiolgicos y de Biologa Molecular

V.P.H

Caractersticas generales del VPH

- Familia papovaviridae - Infecta animales y humanos - Especificidad de especie - Subdivisin en funcin del ADN - Localizacin y lesiones especficas - Todos son epiteliotrpicos

V.P.H 1,2,4,26,27,29,41 y 57

V.P.H CUTNEOS

V.P.H 6,11,16,18,30,31,33,35,40, 42-45,51-58,61.

Regin ano-genital masculina y femenina

Clasificacin del VPH anogenital por grupos de riesgo oncognico.

- Bajo : 6,11,42,43,44. - Intermedio : 33,35,39,51,52. - Alto : 16,18,31,45,56.

55-60 nm

El virion carece de envoltura

Cpside compuesta por 72 capsmeras de 45-55 nm de dimetro

Doble cadena circular de ADN constituida por 7800 a 7900 pares de bases

Organizacin genmica del V.P.H

Similar en todos

Genoma organizado en:

- Dos regiones codificadoras de protenas: - Regin inicial - Regin terminal - Una regin reguladora

Funciones principales de las protenas codificadas por los genes del VPH
Gen Funcin

E1
E2 E4

Iniciacin de la replicacin del ADN

Regulacin transcripcional y replicacin del ADN Ruptura del citoesqueleto

E5
E6

Protena transformante que interacta con receptores de factores de crecimiento

Protena transformante, se une a p53 e induce su degradacin

E7
L1 L2

Protena transformante, se une a p105Rb y libera el factor de trascripcin E2F

Protena mayor de la cpside Protena mayor de la cpside

Estado fsico del genoma viral en la clula husped

En lesiones precursoras BENIGNAS el DNA viral se mantiene libre, extracromosmico FORMA EPISOMAL

El lesiones Malignas el ADN viral se encuentra integrado al genoma del husped

Integracin del genoma viral al ADN de la clula husped.

El sitio de integracin en la clula husped es variable; generalmente ocurre en sitios frgiles o cercano a oncogenes celulares (c-myc y Nmyc)

Efectos transformadores del VPH in vitro

- Inmortalizacin - Crecimiento independiente de anclaje.

Al incrementar los pasajes en medios de cultivos los cambios morfolgicos se hacen ms marcados

Interacciones E6 y p53

p53
Protena nuclear que regula de forma negativa el crecimiento y divisin celular

p53

Interaccin E6 - p53
- Prdida de la actividad de p53 -Dependiente del sistema ubiquitina -Intervencin de la protena E6-AP

Va alterna

E6 inhibe a p53 rompiendo la unin p53-ADN

E6
Puede

activar ciertas telomerasas , de esta manera estabiliza los telmeros y conduce a la inmortalizacin de la clula

ONCOPROTEINA E7

El complejo E2F-Rb regula negativamente el crecimiento celular, inhibiendo la trascripcin de genes dependientes de E2F: Timidinquinasas Dihidro fosfato reductasa ADN polimerasa alfa c-myc N-myc

E7 se une a Rb y disocia el complejo E2F-Rb

Va Alterna

E7 es capaz de unirse a protenas relacionadas con Rb, tales como p107 y p130 activando una ruta adicional que induce la expresin de PCNA

E7 agente mitgeno E6 inhibidor de la apoptosis

Progresin de la enfermedad
Tiempo
Meses Aos

Epitelio normal

Infeccin VPH; coilocitosis

CIN I

CIN II

CIN III Ca in situ

Carcinoma invasor

evaluacin Tratamiento

Lesiones intraepiteliales escamosas de bajo grado (LSIL)

Lesiones intraepiteliales escamosas de alto grado (HSIL)

Incremento en la expresin de oncogenes virales (E6-E7)

Sobre-expresin de p16 (INK4A)

Puede ser detectado por inmunohistoqumica

p16 (INK4A)

NORMAL

AUMENTADO

Epitelio normal NIC I asociado a VPH de bajo riesgo

NIC I asociado a VPH de alto riesgo

NIC II y III
Ca Invasivos

p16 es un biomarcador especfico, demostrable inmunohistoqumicamente, para identificar clulas displsicas cervicales, tanto en biopsias como en citologas

OBSERVACION
En

algunos carcinomas cervicales slo se demuestran formas episomales del ADN del virus

Formas episomales y cncer?

En estos casos se han detectado mutaciones del gen E2 con una expresin aumentada de E6 y E7 Tambin se comprueba que la expresin de ARNm quimrico (unido a fragmentos del genoma del husped) produce protenas funcionales ms estables

Otros factores carcinognicos:

-Virus del herpes simple -Alteraciones cromosmicas -Prdida de la heterogocidad -Alteraciones de oncogenes celulares