INMUNIDAD ADQUIRIDA

Adalucy Alvarez Aldana. Bacteriloga, MSc, PhD(c)

RGANOS LINFOIDES Y
ONTOGENIA DE LOS LINFOCITOS
GENERALIDADES
Los linfocitos se producen, maduran
y se programan para actuar, en los
rganos linfoides.

El origen, produccin, circulacin,
ubicacin, activacin y
diferenciacin de los linfocitos estn
orquestados por un cdigo de
barras formado por citoquinas,
quimioquinas, molculas de
adherencia y receptores.



RGANOS LINFOIDES
PRIMARIOS
MDULA SEA
Es un rgano de gran tamao, 3 a 4
kg, que vara de peso de acuerdo a
la edad y necesidades del
organismo.

Se distribuye en forma dispersa en
el interior de los huesos.


Sirve de albergue a las clulas madre o pluripotenciales de las cuales
se originan la mayora de las clulas responsables tanto de la
inmunidad innata como de la adaptativa.

MDULA SEA

Una parte de ella (la mdula roja,
M.R) produce las clulas del SI y se
ubica principalmente en vrtebras,
hueso ilaco y epfisis de los huesos
largos.

Ante un estmulo antignico se
desencadena rpidamente una
produccin de PMN, Mo y
linfocitos.


La superficie interna de las
cavidades de los huesos largos
est recubierta por el endostio,
constituido por osteoblastos y
osteoclastos sobre las cuales se
ubican las clulas madres.

Estas clulas madres tienen
estrecho contacto con una reas
del endostio, llamadas nichos, en
donde reciben estmulos para dar
origen a las lneas mieloide,
eritroide y linfoide. Los Ls son el
10-20% de las clulas de la m.o.
MDULA SEA
Los LB tienen su origen en las
clulas hematopoyticas
madres (HSC), que estn
adheridas al estroma de la
mdula y que, al ser
activadas por varias
citoquinas y factores de
crecimiento, dan origen a
una lnea que pasa por
etapas de maduracin
conocidas como pro-B y pre-
B para culminar en LB
maduros, que previo al
contacto con el Ag, se les
llama linfocitos vrgenes.
ORIGEN Y MADURACIN DE LOS Ls B
La maduracin de los LB
ocurre en el hgado durante la
vida intrauterina y luego en la
m.o durante el resto de vida.

Los L pro-B son las clulas ms
primitivas en el desarrollo y
poseen en su membrana CXR-
4 que es el receptor para SDF-
1 producido en las clulas del
estroma y que promueve su
proliferacin; adems de la IL-
7.

ORIGEN Y MADURACIN DE LOS Ls B
En la etapa de maduracin se
inicia en el ncleo la
reorganizacin de los genes
que darn lugar a la
produccin de las Ig o Ac.

Sigue la etapa del L pre-B, se
expresan CD34 y CD19,
posterior a eso, pierden CD34
y adquieren el receptor
especial para Ag, que se
conoce como BCR, que es una
ORIGEN Y MADURACIN DE LOS Ls B
molcula de IgM, simultneamente expresan IgD.

En esta etapa de desarrollo los LB
cuyo BCR reconoce los Ag propios
del organismo son destruidos por
apoptosis en un proceso llamado
seleccin negativa, con el cual se
evita que los LB puedan
reaccionar con Ag propios.

El 3% de los LB expresan CD5,
subpoblacin conocida como LB-
1. Los LB-1 poseen la capacidad de
producir IgM (Ac naturales) contra
ciertos microorganismos sin
necesidad del estmulo de los LTh.


ORIGEN Y MADURACIN DE LOS Ls B
TIMO
Este rgano est ubicado en la
parte superior del mediastino
anterior.

El timo est formado por dos
ndulos rodeados por una
cpsula de la cual se
desprenden tabiques que
forman microlbulos. Los
tabiques estn cubiertos por
un epitelio que secreta una
serie de hormonas llamadas
timosinas que participan en la
maduracin y circulacin de los
LT.


Los Ls destinados a
convertirse en LT deben
entrar al timo para sufrir
un proceso de
maduracin, proliferacin,
seleccin y diferenciacin
antes de pasar al torrente
circulatorio e ir a ubicarse
en los rganos linfoides
secundarios.
TIMO
Los L-pro-T generados en la
mdula son atrados hacia el
timo por la quimiocina CCL25,
que se une al receptor CCR4.

Solo podrn entrar al timo si
expresan en su membrana la
molcula CD7 que les permite
reconocer el endotelio de las
venas poscapilares del timo al
unirse por medio de la molcula
CD45.

MADURACIN DE LOS LsT

Una vez dentro del timo
estos Ls, que se conocen
como timocitos, inician un
recorrido. Ingresan por la
unin corticomedular
atrados por CXCL-1, que
interacta con el receptor
CXCR4 y pasan a la parte
ms externa de la cortical.
MADURACIN DE LOS LsT
Al entrar los timocitos son
CD34+, CD7+, molculas que
pierden al ingresar a unas
estructuras conformadas por
clulas epiteliales, en forma
de canasta llamadas clulas
nodrizas, unidades de
maduracin en donde
adquieren dos protenas de
membrana CD4 y CD8 por lo
que se les llama doble
positivas.

MADURACIN DE LOS LsT
Pasan luego hacia la mdula
del rgano y adquieren la
expresin del receptor T para
Ag TCR, compuesto por una
cadena a y una b.

En su trnsito por el timo, los
timocitos son sometidos a un
doble proceso de seleccin
(seleccin positiva y negativa)
que conduce a la eliminacin
de la mayora de ellos .


MADURACIN DE LOS LsT
SELECCIN POSITIVA DE LOS
TIMOCITOS: Ocurre en la zona
cortical y consiste en la
escogencia de los timocitos cuyo
TCR tenga la capacidad de
reconocer las molculas del
Complejo Mayor de
Histocompatibilidad, MHC,
presentes en las clulas del
estroma.

Los timocitos cuyo TCR sea
defectuoso o no reconozca los
MHC, mueren por apoptosis.
MADURACIN DE LOS LsT
SELECCIN NEGATIVA DE LOS TIMOCITOS: Se da
en la zona medular en donde las DC presentan
a los timocitos Ag propios. Aquellos que los
reconozcan vidamente son destruidos para
evitar que al madurar y salir del timo puedan
reconocer y atacar las clulas propias del
organismo. De no ocurrir este proceso se
desarrollara afecciones autoinmunes. Como
consecuencia de estas selecciones se destruye
ms del 95% de los timocitos. Al mismo
tiempo se generan los linajes CD4 o CD8
basado sobre si el TCR reconoce MHC-I (CD8)
o MHC-II (CD4).

MADURACIN DE LOS LsT
SUBPOBLACIONES DE LT
En el timo se originan LsT
citotxicos (CD4-CD8+) o LsT
CD8+. Estos reconocen
molculas de HLA-I y tienen
actividad ltica sobre la clula
infectada.

Tambin se generan los LT
CD4+CD8-. Estos Ls reconocen
molculas de HLA-II y se
conocen como LsT CD4 o Ls
Th (helper/ayudadores).

SUBPOBLACIONES DE LT


En la parte medular del timo hay unas estructuras llamadas
corpsculos de Hassall, que producen una linfopoyetina (TSLP) y
expresan la quimioquina CCL22 que atrae a los LsT que tengan el
receptor CCR4 e induce su transformacin en linfocitos con
fenotipo CD4 CD25, que se conocen como LT reguladores,
LsTreg (fx en hacer tolerantes a lo propio a LsT que no fueron
destruidos en el timo durante los proceso de seleccin).



Todos los Ls mencionados
previamente expresan la
molcula CD3, que es la
marca de maduracin
completa.

Tambien se generan dentro
del timo otro grupo de
timocitos que expresan un
receptor constituido por
cadenas g y d, diferentes a
los a y b, que carecen de
CD4 y CD8. Tienen la
capacidad de reconocer Ag
lipoproteicos.

SUBPOBLACIONES DE LT
Linfocitos postmicos: El timo
exporta varios millones de clones
de LT maduros diferentes,
capaces cada uno de ellos de
reconocer determinado Ag. Estos,
a pesar de su grado avanzado de
desarrollo, no son clulas
terminales y conservan la
capacidad de multiplicarse en la
periferia.
SUBPOBLACIONES DE LT
RGANOS LINFOIDES SECUNDARIOS
Los LB que maduran en m.o y los LT
que lo hacen en el timo migran a los
rganos linfoides secundarios,
ganglios linfticos, bazo, amgdalas
farngeas y placas de Peyer, en
donde son presentados los Ag
contra los cuales deben reaccionar.

La funcin principal de estos
rganos es la de facilitar el
encuentro entre las clulas
presentadoras de Ag y los LT y B
para dar inicio a la respuesta
especfica.
GANGLIOS LINFTICOS
Se trata de pequeos
rganos en forma de
rin, situados en las
zonas de drenaje de los
canales linfticos de la
mayor parte de los
territorios y rganos del
cuerpo.

Por su parte convexa les llegan
los canales linfticos
productores de linfa y DC de la
periferia que traen los Ag que
han capturado y procesado en
la piel o las mucosas.

Durante el transito por el
ganglio, la linfa sufre un
proceso de filtracin, gracias al
cual se retienen partculas
extraas que son fagocitadas
por los macrfagos o retenidas
por las DC.
GANGLIOS LINFTICOS
Las DC presentan a los LT los Ag
que han trado a los ganglios o los
Ag retenidos por las CD en el
proceso de filtracin de la linfa .

Los LT y LB ocupan zonas especiales
dentro del ganglio. Los LT se
encuentran debajo de los senos
subcapsulares y en las zonas
timodependientes; y los LB ocupan
la parte superficial de la corteza,
formando agrupaciones conocidas
como folculos linfoides.





GANGLIOS LINFTICOS
Por los canales aferentes llegan CD
de los tejidos aledaos al ganglio a
presentar los Ag capturados a LsT
vrgenes. Por las venas
postcapilares entran los MS con
Ag y los Ls vrgenes que vienen a
buscar Ag.

GANGLIOS LINFTICOS

En el parnquima de los ganglios
hay otras clulas, las DC foliculares
que poseen receptores Fc (para
Acs) y CR1 (receptores de
subfactores del C como C3b) y
pueden retener complejos Ag-
Ac/C3b.

Por los canales linfticos eferentes
salen los LT activados y los LB
transformados en clulas
plasmticas.
GANGLIOS LINFTICOS
EL BAZO
Es un rgano de forma oval de unos
12 cm de largo, muy vascularizado y
rodeado de una cpsula fibroelstica
de la cual se desprenden tabiques
hacia el interior.

El parnquima est formado por la
pulpa roja y la pulpa blanca. En la
pulpa roja predominan las
funciones hematolgicas. Sirve de
reserva de eritrocitos, y los
destruye cuando tienen 120 das.




La pulpa blanca est
formada por acmulos de Ls
y MS situadas alrededor
de ramas de la arteria
esplnica.

La funcin inmunolgica se
inicia filtrando la sangre que
pasa por el bazo, para
retener los M.O o Ag que
escapan de la red linfatica.
EL BAZO
Los LsB del bazo, al contactar un Ag, migran a la pulpa blanca donde
generan folculos linfoides ricos en LsB productores de IgM.


EL BAZO
El bazo responde muy bien a Ag
timoindependientes, porque
puede inducir la produccin de
Ac sin LT.

Produce tuftina (tetrapptido
importante en el estimulo de la
fagocitosis).

Es eficiente en la remocin de
microorganismos opsonizados
con factores del complemento.
EL BAZO
TEJIDO LINFOIDE DE LAS MUCOSAS
MALT (Mucosa-associated
lynphoid tissue), que en el
intestino se llama GALT,
en el rbol bronquial BALT
y en nasofaringe NALT.

Este tejido presenta dos
formas: infiltrados
linfocitarios difusos y
agregados de linfocitos
que, en el intestino, se
llaman placas de Peyer
(PP).
El GALT es el mayor rgano
linfoide. A l pertenecen mas de
la mitad de todas las clulas
linfoides del organismo.

Una de las estructuras principales
de GALT las constituyen las PP,
que tienen similitud estructural
con los ganglio linfticos y
albergan dentro de una red todo
lo necesario para una RI
especifica, como CPA (MS y DC).

TEJIDO LINFOIDE DE LAS MUCOSAS
Las PP estn separadas de la luz
intestinal por unas clulas
especiales, conocidas como
clulas M y encargadas de
capturar microorganismos de la
luz intestinal.

En las PP hay LT y LB, con
predominio de estos ltimos que
se agrupan en los centros
germinales o zonas B. Estn
programados para producir Ac de
la clase IgA.


TEJIDO LINFOIDE DE LAS MUCOSAS
La zona B est rodeada por
tejido linfoide difuso,
constituido por LT-h.

La zona T (zona perifrica),
es rica en capilares venosos
de clulas cuboides que
permiten la entrada a las PP
de Ls provenientes de la
circulacin, destinados a
radicarse en ellas.
TEJIDO LINFOIDE DE LAS MUCOSAS
TEJIDO LINFOIDE DE LAS MUCOSAS
La estructura y funcin
del BALT son similares a
las del GALT.

El NALT, conocido tambin
como anillo de Waldeyer,
incluye, las amgdalas, las
adenoides y acmulos
linfticos. Son ricos en LT
y los LB producen IgA.
TEJIDO LINFOIDE DE LAS MUCOSAS
LINFOCITOS INTRAEPITELIALES
Hay abundancia de Ls entre
las clulas de las mucosas as
como entre los queratinocitos
de la piel

Estos L pueden ser del tipo
o . El nmero de se
incrementa en la piel en casos
de lepra y de leishmaniasis
mucocutnea.

LsT son abundantes en la piel, el epitelio del rbol respiratorio y
en la mucosa genitourinaria.

PARTICIPACIN DE LA PIEL EN LA RI
La piel adems de servir de
barrera mecnica, cumple
funciones inmunolgicas
especficas por parte de varias
clulas.

Los queratinocitos tienen
similitud morfolgica y funcional
con las clulas epiteliales del timo
y tambin participan en la
maduracin de los LT gracias a
la produccin de IL-1 y de una
hormona parecida a la
timopoyetina.

PARTICIPACIN DE LA PIEL EN LA RI
Las clulas de Langerhans, que hacen
parte de la familia de las CD, son
excelentes en capturar y presentar Ag
a los LT.

Constituyen entre el 2-8% de las
clulas de la epidermis.

Son las nicas que en la piel poseen en
su membrana HLA-DR y receptores
para distintos factores del C y Ac;
exponen los Ag capturados en los
ganglios linfticos.


RGANOS LINFOIDES TERCIARIOS
Son formaciones linfoides ectpicas
que aparecen ante estmulos
inflamatorios, en un proceso
conocido como neognesis.

Estas formaciones se generan en
infecciones crnicas, afecciones
autoinmunes y en rechazo de
injertos.

RGANOS LINFOIDES TERCIARIOS

Su morfologa es similar a la de un
ganglio linftico, pero desaparecen
al terminar o controlarse la
inflamacin y no tienen cpsula.

Son comunes en artritis
reumatoide, TBC, enteritis, e
infecciones por Helicobacter pylori.
LINFOCITOS
La primera clula de esta
lnea, el linfoblasto, se
reproduce en gran
cantidad en la mdula
sea. Un hombre de 70 kg
posee en su organismo
1,5 kg de Ls.

En los humanos la
maduracin de los LsT
tiene lugar en el timo.
Es una clula de 8 a 12 m de
dimetro con un ncleo ligeramente
ovoide que ocupa el 90% del
volumen de la clula y que est
formado por densos grupos de
cromatina, que se tien
intensamente de prpura.

En la membrana celular presentan
prolongaciones en forma de
vellosidades.



LINFOCITOS
Tiene la capacidad de aprender,
guardar informacin y ensear a
otras clulas.

Posee especificidad en el
reconocimiento del Ag.

Guarda memoria del primer
contacto con un Ag, lo que les
permite iniciar una respuesta ms
rpida y potente cuando el mismo
Ag entra por segunda vez al
organismo.

LINFOCITOS
CIRCULACIN DE LOS LINFOCITOS
Los LT vrgenes inician su
circulacin en los rganos
linfoides primarios, entran al
torrente circulatorio, pasan luego
a los ganglios linfticos a donde
los atraen por las quimioquinas
CCL-21 y CCL-19 producidas por
las DC para las cuales tienen el
receptor CCR-7.

En el ganglio establecen contacto
con las DC procedentes de la
periferia con el Ag capturado.
Una vez se encuentra Ls y DC, los Ls
se activan y se convierten en clulas
efectoras y de memoria que inician
un segundo ciclo de circulacin para
ir a ubicarse en donde ha tenido
lugar el ingreso del Ag y cumplir su
funcin de defensa.

Esta circulacin est controlada por
molculas llamadas adresinas
presentes en los epitelios cuboides
de los territorios en donde haya
tenido lugar un proceso
inflamatorio.


CIRCULACIN DE LOS LINFOCITOS
No todo los Ls puede entrar a
cualquier rgano linfoide. Su ingreso
est controlado por la interaccin de
molculas de membrana. En las PP la
adresina principal es MadCAM-1.

Para entrar a la piel, expresa un
receptor para la selectina E, la CLA-1.

Otros Ls expresan integrinas que les
permiten interactuar con la caderina
E de las clulas epiteliales de la piel y
de las mucosas y ubicarse entre ellas
como Ls intraepiteliales.
CIRCULACIN DE LOS LINFOCITOS
Porcentajes aproximados de
las diferentes
subpoblaciones de L que
circulan en la sangre.

En los sitios donde se
presente un proceso
inflamatorio, el endotelio
plano se convierte en
cuboide por efecto de
ciertas citoquinas, para
facilitar el paso de Ls a sus
territorios. Ejemplo: artritis
reumatoide.
CIRCULACIN DE LOS LINFOCITOS
REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS
LIBROS:

Abbas, A K, et al. Celular and Molecular Immunology. 7 ElSeiver Saunders, 545 pages.

Rojas, W et al. Inmunologa, 16. edicin, Ed. Corporacin para Investigaciones Biolgicas, 2012,

Kindt TJ. et al. Inmunologa de Kuby. 6 Ed. Interamericana- McGraw Hill. Espaa.2008. 665 Pags.