ACONDROPLASIA

Universidad Nacional Autónoma de México

IMSS Hospital General de Zona 2-A “Troncoso”
Facultad de Medicina, UNAM

Karen Andrea Medina Vaca

Grupo: 3724
DEFINICIÓN

• La acondroplasia (OMIM 100800) es la forma más común de las displasias óseas hereditarias
que cursan con baja estatura desproporcionada.
• Es una enfermedad autosómica dominante causada por una mutación específica en FGFR3

a: sin, condros: cartílago, plasein: modelar

GEN Y PRODUCTO DE GEN
Mutación específica en el gen FGFR3 (receptor
del factor de crecimiento fibroblástico tipo 3),
localizado en 4p16.3, tiene un marco de lectura
abierto de 2529 nt y contiene 19 exones y 18
intrones.
Se pueden presentar dos mutaciones:
 1138G>A (~98%)
 1138G>C (1 a 2%)

Responden por más del 99% de los casos, y en

ambas se da la sustitución en Gly380Arg
(sustitución del aminoácido glicina por una
arginina en la posición 380 del receptor).

Cuando FGFR3 está mutado hay ganancia de

función lo que condiciona mayor inhibición del
crecimiento del cartílago.
 FRECUENCIA

L a a c o n d r o p l a s i a ti e n e u n a i n c i d e n c i a d e 1 e n 1 5 . 0 0 0 a 1 e n 4 0 . 0 0 0
nacidos vivos y afecta a todos los grupos étnicos.

Más del 8 0 % d e l o s p a c i e n t e s ti e n e n u n a m u t a c i ó n d e n o v o : l a s
mutacio nes de novo en la guanina 1138 del gen FGFR3 ocurren de
manera exclusiva en la línea germinal paterna y su frecuencia aumenta
a medid a que aumenta la edad paterna (>35 años)
 PAT R Ó N D E H E R E N C I A
Estatura
normal

Acondroplasi
a

Forma letal
homocigota

 En las parejas en que un miembro es acondroplásico, cada hijo tiene un 50% de riesgo de recurrencia,
dado que la acondroplasia es un trastorno autosómico dominante con penetrancia completa.
 Si los dos miembros de la pareja están afectados por la enfermedad, cada hijo tiene un riesgo del 50% de
tener acondroplasia, del 25% de tener la forma letal homocigótica de la enfermedad y del 25% de tener
una estatura normal.
F I S I O PAT O L O G Í A
El FGFR3 es un receptor
de la tirosincinasa
transmembrana, al que se
unen los factores de
crecimiento de
fibroblastos (FGF).
La guanina en la posición 1138
en el gen FGFR3 es uno de los
nucleótidos más mutables
identificados en cualquiera de
los genes humanos. La
mutación de ese nucleótido
responde por casi el 100% de la
acondroplasia
La unión de esos factores al
dominio extracelular de FGFR3
activa el dominio intracelular de
la tirosincinasa del receptor e
inicia la cascada de
señalización.
La activación inhibe de forma
inapropiada la proliferación
de condrocitos en la placa de
crecimiento, lo que conduce a
un acortamiento de los huesos
largos y a una diferenciación
anómala de los demás.
En el hueso endocondral, la activación
del FGFR3 inhibe la proliferación de
condrocitos en la placa de crecimiento,
ayudando así a coordinar el crecimiento
y la diferenciación de los condrocitos
con el crecimiento y la diferenciación de
las células madre del hueso.
Las mutaciones del FGFR3
asociadas a la acondroplasia son
mutaciones de ganancia de
función, y causan la activación
del FGFR3 con independencia del
ligando.
Vías de Señalización de FGFR3
F I S I O PAT O L O G Í A

Cuatro principales vías de señalización del FGFR3:

• STAT (transductor de señales y activador de
transcripción 1)
• MAPK (mitogen-activated proteína quinasa)
• PLC-g (fosfolipasa C gamma)
• PI3K-AKT (fosfato fosfatidilinositol-3 - quiinasa-
serina/treonina quinasa [proteína quinasa B])

Expresión de MKK6 activado, que específicamente activa

la vía MAPK, inhibe la proliferación de condrocitos, en
parte, a través de la inducción del factor de transcripción
Sox 9, la hipertrofia de condrocitos también se inhibió en
estos ratones enanos.

La expresión constitutivamente activa MEK1, que

específicamente activa la MAPK-vía ERK, elaboró un
fenotipo similar enano, a través de la inhibición de la
diferenciación del condrocito terminal sin efecto
inhibitorio sobre la célula en proliferación.
M A N I F E S TA C I O N E S C L Í N I C A S D E S D E E L N A C I M I E N T O .
Talla baja desproporcionada en especial rizomélica (acortamiento proximal de las extremidades, que contrasta
con el tamaño en apariencia normal del tronco).
Estatura final en los adultos es de 131 ± 5.6 cm en los varones y de 124 ± 5.9 cm en las mujeres.

Macrocefalia con frontal prominente, hipoplasia media facial, puente nasal deprimido, mandíbula de apariencia
prominente con mala implantación de las piezas dentarias (apiñamiento) , apnea obstructiva y otitis media.
Contractura de codos, el acortamiento de dedos con manos en tridente, la hiperlordosis y el abdomen
prominente.
En la infancia no es raro que haya hipotonía y dificultad para sostener la cabeza.

De manera general, la inteligencia es normal, aunque la mayoría presentan un retraso en el desarrollo motor.

Base del cráneo pequeña y forámenes craneales también pequeños.

El estrechamiento del foramen yugular incrementa la presión venosa intracraneal (hidrocefalia)

El estrechamiento del foramen magnum suele causar la compresión del tronco cerebral a la altura de la unión
craneocervical en aproximadamente el 10% de los pacientes, lo que produce un aumento de la frecuencia de
hipotonía, tetraparesis, retraso del desarrollo, apnea central y muerte súbita.
Entre el 3 y el 7% de los pacientes mueren de forma repentina durante el primer año de vida, debido a la
compresión del tronco cerebral (apnea central) o a la apnea obstructiva.
Otras complicaciones médicas se encuentran la obesidad, la estenosis de la columna lumbar que empeora con la
edad y el genu varum.
 DIAGNÓSTICO
El diagnóstico puede hacerse desde el ultrasonido prenatal a las 26
semanas de gestación (no se detectan en la ultrasonografía prenatal
antes de las 24 semanas de gestación, displasia tanatofórica, más
grave, puede detectarse antes).
Madre afectada por acondroplasia: debido a la pelvis pequeña se
realiza cesárea y puede desarrollar problemas respiratorios en 3°
trimestre.
Estudio molecular prenatal: para diagnosticar fetos con afectación
homocigota y ante la sospecha deben realizarse ultrasonidos con
mediciones a las 14, 16, 18, 22 y 32 semanas de gestación.

Del nacimiento al 1° mes de vida: confirmar el caso con estudio

radiográfico, documentar medidas incluyendo perímetro cefálico,
talla y peso en tablas de desarrollo especializadas para pacientes
con este diagnóstico, los cuales deben continuar en los siguientes
años.
Tener cuidado en la manipulación del cuello ( p.ej.intubación),
podría haber compresión accidental de la médula espinal por la
constricción del foramen magno y la inestabilidad atlantoaxial.
Puede presentarse hidrocefalia y en algunas ocasiones se requiere
realizar la derivación quirúrgica.
PRONÓSTICO
El pronóstico general para los
pacientes con acondroplasia es
bueno a menos que se vean
afectados por la compresión espinal
de la unión medular cervical, que es
la causa más importante de
morbilidad y mortalidad en la
acondroplasia. También se requiere
un seguimiento atento de la
estenosis lumbar en personas
mayores para evitar complicaciones.
Un mayor riesgo de Las causas de muerte más
muerte neonatal: 7,5% de frecuentes son la muerte súbita
en niños menores de 5 años, los
riesgo de muerte en el
problemas respiratorios y por
primer año, un 12% hasta
alteración del sistema nervioso
los 12 años y un 14% hasta central entre los 5 y 24 años, y
los 14 años. La media de los problemas cardiovasculares
supervivencia era de 61 en individuos mayores de 25
años. años.
 T R AT A M I E N T O
No existe tratamiento curativo. Debe ponerse atención en el cuidado anticipatorio para identificar niños con un alto riesgo e intervenir para
prevenir secuelas serias. Esta patología requiere manejo multidisciplinario, el cual debe orientarse según la etapa de desarrollo en que se
evalúe al paciente, desde el diagnóstico prenatal hasta la vida adulta.

En general, el tratamiento de la compresión del tronco braquial mediante descompresión de la unión craneocervical suele redundar en una
mejoría notable de la función neurológica.
El tratamiento de la estenosis medular acostumbra requerir descompresión quirúrgica y estabilización de la columna vertebral. La obesidad es
difícil de prevenir y de controlar, y a menudo complica el manejo de apnea obstructiva y de los problemas vertebrales y articulares.
Ayuda psicosocial: los grupos de apoyo suelen ser positivos, al proporcionarles contacto con personas con la misma enfermedad y desarrollar
programas de concienciación social al respecto.
El manejo ortopédico es importante por todas las alteraciones esqueléticas ya referidas además de la rehabilitación física en general. En
algunos casos se han intentado técnicas de elongación ósea, respiratorios y posturales son muy importantes.
El uso de hormona de crecimiento, suplementos vitamínicos, entre otros no han sido efectivos para un aumento significativo de la estatura.
Promover el autocuidado y prevención de las complicaciones ya mencionadas y otorgar el asesoramiento genético.
A C T U A L I D A D E S : T E R A P I A S CO N D R O G A S E X P E R I M E N TA L E

• Se están desarrollando terapias basadas en la acción del péptido natriurético del cartílago (CNP) para la
acondroplasia. El CNP promueve el crecimiento óseo y la osificación endocondral y ha rescatado modelos de ratón de
acondroplasia mediante la inhibición de una vía dependiente de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAP-K).
• Uno de estos fármacos, vosoritide, un CNP recombinante que tiene una vida media más larga que el CNP natural, se
analiza en la sección sobre crecimiento anterior.
• Otras estrategias en los ensayos experimentales de fase I incluyen el uso del receptor 3 del factor de crecimiento de
fibroblastos soluble (FGFR3) que actúa como receptor señuelo para unir ligandos del factor de crecimiento de
fibroblastos (FGF). Este enfoque se ha estudiado con éxito en modelos animales
BIBLIOGRAFÍA

• Victoria Del Castillo Ruiz, Rafael Dulijh Uranga Hernández, Gildardo Zafra de la
Rosa. (2012). Genética Clínica. México: El Manual Moderno. Págs. (155-159)
• R.L.Nussbaum, R.R.Mclnnes, H.F.Willard. (2008). Genética Médica, Thompson &
Thompson. España: Elsevier Masson. Págs. (230,321)
• Carlos A Bacino, MD, FACMG. (2020). Achondroplasia. 16/03/2021, de UpToDate
Sitio web:
https://www-uptodate-com.pbidi.unam.mx:2443/contents/achondroplasia?search=acon
droplasia%20pronostico&source=search_result&selectedTitle=1~150&usage_type=de
fault&display_rank=1#H407127979
• Domingo Cialzeta. Acondroplasia: una mirada desde la clínica pediátrica. Rev Hosp
Niños BAires, 51, 22.