Estabilidad de formas farmacuticas solidas

Factores a tener en cuenta en la estabilidad Extrnsecos

Intrnsecos Propiedades - Fsicas - Qumicas - Microbiolgicas - Toxicolgicas - Teraputicas FF Envase Manufactura

- Ambientales

Ventajas de las FF solidas

Formas farmacuticas solidas

Polvos

y granulados Tabletas Capsulas Pastillas

Causas de la descomposicin
Fusin

del medicamento o un ingrediente en la formulacin Humedad residual Humedad adsorbida por los excipientes Adsorcin de la humedad atmosfrica Solvatacin o hidratacin

Estabilidad fsica en el estado slido

Estabilidad fsica en el estado slido

Transiciones polimrficas durante el almacenamiento pueden llevarse a cabo y alterar propiedades crticas del medicamento: solubilidad y velocidad de disolucin por efecto de la temperatura y la Humedad Durante el almacenamiento polimorfos pueden transformarse en cristales La estabilidad fsica se ve afectada por las variables de la estabilidad qumica (efecto plastificante del agua, incrementando la movilidad molecular) Los cristales pueden aumentar o disminuir de tamao lo cual genera un medio para el movimiento de las molculas.

Reacciones descomposicin qumica en el estado slido

Solvolisis:

Descomposicin por reaccin con el solvente Oxidacin: el Oxigeno puede oxidar el p.a. en ausencia del solvente Fotolisis: a menudo se limitan a la superficie. Pirolisis: Ruptura del enlace inducido trmicamente

Cintica de descomposicin del estado slido

Representacin esquemtica del modelo de Jander para descomposicin en estado Slido X fraccin descompuesta y fase del producto de reaccin A, B reactantes r radio

y = r[1- (1 -x)1/3]

Cintica de descomposicin del estado slido

l, m, n =1,1,0

Degradacin de aspirina con un 10% agua

la de

Generalmente presenta una forma sigmoide en la cual se identifican: 1. Fase latencia 2. Fase de aceleracin: orden cero, orden 1 u ordenes mayores. 3. Fase de terminacin o desaceleracin

Cintica de descomposicin del estado slido

Cintica de descomposicin del estado slido

Cintica

de descomposicin trmica: es la fraccin descompuesta k constante de velocidad del compuesto p y q relacionados al mecanismo de reaccin (0-1) velocidad de descomposicin proporcional a

Cintica de descomposicin
Si

p=0, 1-p = la velocidad es directamente proporcional a . Si p=1, 1-p = 1 la velocidad no es proporcional a El termino (1-)1-q es necesario para ayudar a describir la forma sigmoidal.

Cintica de descomposicin
si

p y q =1, una cintica de orden cero es observada: =

Si

p =0 y q=1 se tiene: = cintica exponencial Si p y q son iguales a cero se tiene:

= (1 ) forma sigmoidal.

Solo P.A.
Variables importantes
Tamao

de partcula de los cristales Formacin del cristal Puntos de estrs en el cristal Presencia de impurezas (trazas) Formas polimrficas del principio activo

LA HUMEDAD
O2 O 2

Es una variable importante en la degradacin oxidativa y fotoqumica del estado slido.

En el caso de la ruptura oxidativa, ocurre en capas de solvente en la superficie del solido o en sitios del ncleo, pero la mayora de los casos son ms como la oxidacin de la dipirona,

degradacin fotolitica
Los

problemas de son generalmente fciles de resolver por la exclusin de la luz. reacciones se auto limitan a la penetracin de la luz entre una masa del solido. La luz en la superficie de una masa del solido es absorbida, diseminndose o refractndose.

Las

INTERACCIONES FARMACOEXIPIENTES Y FARMACO-FARMACO

Efectos en la temperatura en estudios de estabilidad

complicaciones La humedad no es controlada simultneamente Uno de los ingredientes, o el p.a. o un excipiente, tiene un punto de fusin bajo. Uno de los ingredientes ha perdido una unin al agua. Uno de los ingredientes est presente como un hidrato o solvato y es capaz de renunciar su unin al solvente a un estado desenlazado como un resultado de cambios de temperatura La forma de dosificacin esta almacenada en diferentes tipos de contenedores, abierto o cerrado, permeable o hermtico, y etc, el cual puede afectar la estabilidad por diferentes caminos.

Efectos en la temperatura en estudios de estabilidad

Si

la prdida de principio activo sigue un patrn reconocible matemticamente toma un comportamiento de Arrhenius y de esta manera una energa aparente de activacin se puede calcular. La temperatura afecta la solubilidad del p.a. en una capa del solvente, este incrementa la velocidad intrnseca de reaccin, y este puede alterar la disponibilidad del solvente en que la reaccin ocurre.

Contenido de humedad de algunos excipientes a 25C, almacenados a diferentes humedades relativas.

excipientes Fosfato dicalcio, anhidrido USP Lactora USP, spray dried Estearato de magnesio Celulosa microcristalina N.F. Polietilenglicol 3350 N.F.

Contenido de humedad
33 % HR < 0,1 0,5 3,1 3,7 <0,3 75% HR < 0,1 1,0 3,5 8,1 2,0 100 % HR 7,0 21,5 --62,2

Una reduccin en el tamao de la partcula de cualquiera del p.a. o de los excipientes se aceler la velocidad de la degradacin. Parece razonable que la interaccin particula-particula (geometra de empaquetamiento) puede jugar un papel muy importante.

Los excipientes pueden tambin afectar la estabilidad de los medicamentos por: Actuar como superficie de catalizadores La alteracin del pH de la capa de humedad Sometidos a reaccin qumica directa con el medicamento.

Mtodos para la estabilizacin

Bibliografa

ANEXO
Solvolisis.

Descarboxilacion