Reacciones selectivas y Protección

Quimioselectividad

Adición Conjugada

T5
Selectividad:
muchas moléculas orgánicas contienen más de un g. funcional y la mayoría de los g. funcionales
reaccionan en más de una forma. Hay que predecir a menudo qué g. f. reaccionará, donde
reaccionará y cómo lo hará.

Principales tipos de selectividad:

*Quimioselectividad: Que grupo funcional reaccionará
*Regioselectividad: Donde reaccionará
*Estereoselectividad: Como reaccionará (estereoquímica de los productos)

O O
bromación regioselectiva
de una amida aromática
SEA adición conjugada
Nu regioselectiva
HN Me HN Me
? ?
Nu O
Br2, AcOH

tº amb adición directa

O regioselectiva

HO Nu
Br
 Quimioselectividad
HO O
Ac2O, exceso O

100 ºC O
NH2
tolueno, reflujo
N
H

HO HO O
Ac2O, 1 eq O
NaOH O

piridina H2O O
NH2 N
H N
paracetamol H

O
OH

Li OMe OMe

cetonas son más electrofílicas

O que los ésteres O
 aldehído cetona éster amida carboxilato

> > > >

O O O O O

R H R R R OR R NH2 R O

reactividad frente a nucleófilos

Agentes reductores

reducidos por NaBH4 no reducidos por NaBH4

aldehído cetona éster amida carboxilato

> > > >

O O O O O

R H R R R OR R NH2 R O

reducidos por LiAlH4

Reducción de grupos carbonilo
Aldehídos y cetonas a alcoholes

O OH Hay reducción en presencia de

NaBH4 solventes próticos (EtOH, MeOH,
EtOH H2O) o metales electrófilos (Li+,
NO2 NO2
Mg2+)

Mecanismo:

H OEt Na
OH
R
O + EtOBH3
H3B H H OEt
R R
R reductor
Como reducir ésteres a alcoholes
(LiAlH4)
LiBH4 HO
MeO2C CO2H
CO2H
EtOH
H H
reducción de ésteres

Li Li Li Li AlH3
AlH3
O O O O O OH
H
OR H H H
R OR R R H R R R
H H H H
H3Al H H3Al H
intermedio
tetraédrico

Como reducir amidas a aminas

(LiAlH4)
reducción de amidas
Li
Li AlH3 AlH3 NR2
O NR2
O O

H
R
R NR2 NR2 NR2 R H H
R R
H H
H3Al H H3Al H
intermedio
tetraédrico
 Borano: BH3 (B2H6)
orbital p O H
H
vacío BH3
Me Me
N THF N
H
H B
H Me Me
79 %

H
H
H B H
H B H B H B
O H H H BH2
O H
O
H Me H2O
Me
Me Me Me R N
Me R N
R N R N R N
R N H Me
Me
Me Me Me
Me

CO2Me CO2Me

BH3
H
O THF
N H N

Ph Ph
 Como reducir ác. carboxílicos a alcoholes
(BH3)
triacilborato
O O O
LiAlH4 BH3 BH3
B rápido R OH
R O Li R OH R O
no reactivo reactivo 3
O

¨
OR

R O B
OR

oxígeno dona su par de electrones al orbital p de B

convirtiendo al C de C=O en electrófilo
O O

OH
CO2H C
BH3 H2

HO

CO2H CH2
quimioselectivas CO2Me BH3 CO2Me
 Borano y borohidruro de Li son excelentes reductores con selectividades opuestas

H Me H H H Me
Me H Me
Me

H LiBH4 BH3 H

CH2 CO2H CO2Et CO2H CO2Et H2C

O O O O
OH
HO enantiómero
único

Como reducir ésteres y amidas a aldehídos

O O O

LiAlH4 OH
LiAlH4 COOCH3 C Cr(VI) CHO
H2

O Al i-Bu2
O O
DIBAL H3 O
DIBAL
hexano OEt
R OEt -70 ºC R
H R H

intermedio
tetraédrico
estable a -70 ºC
 Al H
En la reducción de lactonas a lactoles (hemiacetales cíclicos),
con DIBAL, el Intermedio tetraédrico es particularmente
DIBAL
estable, por lo que esta reducción procede con facilidad.

DIBAL es bueno también reduciendo nitrilos a aldehídos

H H
CN CHO
1. DIBAL, -70 ºC
2. H2O, H+

H H 96 %

la reducción de lactonas a lactoles y la reducción de nitrilos a aldehídos es lo mejor que DIBAL hace.
La reducción de amidas procede bien con LiAlH 4

AlH3
O Li O O

Me Me
N LiAlH4 N H3O H
H
Me THF, 0 ºC 96 %
Me

intermedio tetraédrico
estable a 0 ºC
Aquí tabla de agentes reductores de c=o
Hidrogenación catalítica

*Mecanismo diferente Quimioselectividad diferente

CHO CHO

H2, Pd/C
75 ºC

COOH COOH
H2, PtO2
AcOH, 25 ºC

Sustrato Elección usual del metal

bencil amina o éter Pd
alqueno Pd, Pt o Ni
anillo aromático Pt , Rh o Ni bajo alta presión
La hidrogenación catalítica por su quimioselectividad es muy usada. Prefiere la
reducción de enlaces C=C y C-X bencílicos antes que C=O.
O O
H2 Pd / BaSO4
r. de Rosenmund
R Cl R3N R H

O cloruro de acilo reducido O aldehído no reducido

sulfato de bario es el soporte

Cl H
H2 Pd / BaSO4
anillo aromático
quinolina no reducido

74-81 %
Facil de hidrogenar
O O

R Cl R H

ArNO2 ArNH2

R R
R R

RCHO RCH2OH
R R
R R

O OH

R R R R

RXH + H3C Ph
RX Ph
X = O, NH
RCN RCH2NH2
RCO2R RCH2OH

R R

Dificil de
hidrogenar
 Me Me

Me Me

Me Me Me Me H H
H
H adsorbido H H H H H
catalizador metálico catalizador metálico
alqueno coordinado ambos H se adicionan
con el catalizador sobre la misma cara

H2, PtO2, AcOH

+

82 % cis 18 % trans

La hidrogenación catalítica ocurre sobre la superficie del catalizador finamente dividido.

El metal es mezclado con un soporte.
Pd/C
Pd/BaSO4
1. Catalizador de Lindlar
Pd/CaCO3 envenenado con Pb
H H H H
H2 H2
R R H H

Pd, CaCO3 , Pb(AcO)2 R R

r. lenta R R
cat. Lindlar

2. Catalizador de Adams
PtO2 Durante la hidrogenación el PtO 2 se reduce a Pt, que es el catalizador real.

3. Reactivo Ni Raney (RaNi)

Aleación de Ni y Al que al agregar NaOH aq. (conc. 5M), disuelve al Al, generando H 2 y dejando al Ni
sólido finamente dividido donde se adsorbe el H 2 producido.

2 Al + 2 NaOH + 6 H2O → 2 Na[Al(OH)4] + 3 H2

Reducción de cetonas a,b-insaturadas
O O

H2 Pd/C
cetona frambuesa

HO HO

Reducción de grupos nitro

NO2
NH2
H2 Pt o Pd
R
R
EtOH (+AcOH)
 Reducción de grupos funcionales
Muchos g. funcionales son útiles en la síntesis de un determinado producto, pero pueden ser
innecesarios en el producto final. ¿cómo deshacernos de ellos?
LiEt3BH
OTs
THF

HS SH Ra Ni
S
BF3
O
S

Reducciones con metales disueltos

Reducción de Clemmensen
O

Reacción violenta. Ideal para cptos.

R Zn, HCl R
con un solo g. funcional. El Zn se
disuelve en el HCl ZnCl2.
Sus electrones son los reductores.
Metales del Grupo I, como Na o Li, pueden ceder su electrón cuando se disuelven en un solvente
como amoníaco líquido o etanol. Son estos electrones los agentes reductores y pueden reducir
compuestos carbonílicos, alquinos o anillos aromáticos. De hecho, cualquier g. funcional con un
orbital p* de baja energía donde el electrón pueda acomodarse.

Reducción de Birch

Li, NH3 liq

EtOH, Et2O

Li

Li e [NH3]n

anión radical
H

COOH COONa OMe OMe

Na, NH3 liq Na, NH3 liq

EtOH EtOH, Et2O

89-95 %
 COONa COOH
COOH COONa COONa COONa

Na e EtOH

H H H H

OMe OMe OMe OMe OMe

H H H

e EtOH

H
H H
H

OMe NMe2 NMe2

OMe

H Na, NH3 liq

EtOH
 Na, NH3 liq
trans

H H H
(E)
e R NH3 R e R NH3 R
R R R R R
R
+ NH2 + NH2
carga negativa en H
orbital sp2

Grupos protectores
Procedimiento:
1° Proteger el grupo/grupos funcionales más reactivos
2° Efectuar la reacción sobre el grupo funcional libre
3° Desproteger los g. funcionales

Condiciones:
1° se debe poder instalar en el sist. polifuncional de manera quimioselectiva
2° debe ser estable a las condiciones de reacción que va a sufrir el g. funcional
libre.
3° se debe poder eliminar en condiciones quimioselectivas.
 Protección de aldehídos y cetonas: formación de acetales
O "RO OR"
+ R'' OH + H OH
R R'
R R'
acetal

Ej. O O O
?
O OH

O O O
H+ O O
+
O HO OH
O
THF LiAlH4

O
H2O, H+
Las tres etapas son O O
quimioselelctivas
OH
OH
Protección de ácidos carboxílicos
a) ésteres de metilo y etilo

O O
H+
+ R'' OH + H OH
R OH R OR"

desprotección

O O
+
H2O, H
R OR" (H2O, HO-) R OH

b) ésteres de bencilo
O H
O
Pd / C
R O +H H +
R O

H
 c) ésteres de t-butilo
se hidrolizan fácilmente en condiciones suaves de acidez y temperatura, debido a la
fácil formación del catión t-butilo.

O O
H+
+ H OH + HO t-Bu mecanismo?
t-Bu
R O R O

Protección de alcoholes
a) como acetales

H+
R OH + RO THP
O RO O
DHP
 mecanismo:

H H
+ protonación
+ H regioselectiva
O O O
DHP
intermedio catiónico

+
R OH + + H
R R
O O O O O
H

b) como éteres de bencilo

R OH + H Na R O Na + H H
se desprotege
suavemente por
R O + Br Ph R O Ph + Na Br hidrogenación
Na
bencil éter (ROBn) catalítica (Pd/C)
 c) como tritil éteres (alcoholes primarios)

R
Cl O
N
R OH + +
Ph Ph
Ph Ph Ph N
Ph H

desprotección

R
O OH
H2O
+ H+ R OH +
Ph Ph
Ph Ph Ph
Ph
 d) como silil éteres

(Et3SiCl, t-BuMe2SiCl, t-BuPh2SiCl)

Cl OR
N
R OH + +
Si Si
Et Et
Et Et Et N
Et H
cloruro de trietil TES éter
sililo

desprotección: altamente quimioselectiva

OR F

Si + F M R O M + Si
Ph Ph
t-Bu t-Bu Ph
Ph

los voluminosos r. de sililación se pueden emplear para proteger regioselectivamente

alcoholes primarios en presencia de oles secundarios y/o terciarios
 d) protección como ésteres

O O O O
R OH + N +

O RO N O
H

Protección de Aminas

Ocultar las propiedades básicas y nucleófilas de una amina.

O O O
base
R NH2 + R R
Cl R' N R' N R'
H H
amida
 uretanos: formación de N-Boc derivados

O O
O
base R
R NH2 + t-Bu R
N O N O
Cl O H H
cloruro de t-butiloxicarbonilo t-Bu t-Bu
uretano (N-Boc)
desprotección de N-Boc

O OH OH
R t-Bu + H R t-Bu R + t-Bu
N O N O N O
H H H
ác. carbámico

H
O
R H
R N + O C O
N O H
H
 O
uretano N-CBz
Cl O Ph el uretano se convierte en ác. carbámico
por hidrogenólisis (H2 / Pd /C)
cloruro de benciloxicarbonilo

Agentes oxidantes: son igualmente importantes que los agentes reductores y tienen características
quimioselectivas.

Oxidación de alcoholes y grupos carbonilo:

Oxidación de alcoholes secundarios a cetonas: Oxidación de Jones
OH O
Na2Cr2O7

SO4H2 , acetona
R R R R

Mecanismo:
O
OH
O Cr (III)
Cr
H O HO OH
OH O Cr
H O
Cr2O7= + H2O
Cr Cr OH O O
O
O O O
O
R H
R R R
Cr(VI) R R
éster de cromato
 Cl Una buena alternativa cuando los alcoholes a oxidar son sensibles a
los ácidos, es usar PCC disuelta en CH 2Cl2.
Cr
N O
O
H O

Oxidación de alcoholes primarios a aldehídos.

Oxidantes acuosos como Jones provocan sobre oxidación a ácidos, vía formación de hidratos.

PCC
PDC

Cr2O7=

N
H 2

PDC

O O
TPAP
Pr4N Ru

O O
perrutenato de tetrapropilamonio (TPAP)
 THPO THPO
O O
NMO
OH TPAP (cat.) Ru (IV) + + Ru (VI)
CHO
CH2Cl2 N N
Me O
TBDMSO TBDMSO Me
NMO N-metilmorfolina

Oxidación de Swern
O
O
Cl Et3N
R OH + + R CHO + Me2S + CO + CO2 + HCl
S Cl
Me Me oxidación de
Swern
DMSO [S (IV)] O

Oxidación de alcoholes primarios o aldehídos a ácidos

O
O
Mn (VII)
Mn O
O OH Mn O
O O
H2O O O O
O + Mn (V) Mn
R OH O
R H R OH HO
R
H
HO