Facultad de Farmacia y Bioquímica

Cátedra de Farmacología Clínica

Prof. Charles Ocampo Falcón M.C.
 Origen de las Prostaglandina

Los Principales Lípidos de la Dieta

y de los Depósitos Orgánicos:
Ácidos Grasos y los Triglicéridos.
Ácido Graso: Radical hidrocarbonado
con enlaces tipo H2C – CH2
saturados o no saturados,
pero que termina en un radical
Ácido Carboxílico.
Origen de las Prostaglandina

Triglicéridos son Ácidos Grasos

saturados y mono-insaturados:
Ácido Palmítico, Oleico y Esteárico,
esterificados con Glicerol.
 Ácido Araquidónico
95 a 97% de ácidos grasos
se sintetizan en hígado.
Pero el 3 a 5% son poliinsaturados
no pueden sintetizarse en el hígado
Estos ácidos grasos
deben ser captados de la dieta.
denominan ácidos grasos esenciale
do Linoleico, Linolénico, Araquidóni
 Ácido Araquidónico
Los Ácidos Grasos Esenciales
son precursores de:
folípidos, Glucolípidos, Prostaglandi
El Ácido Araquidónico:
n Ácido Graso Esencial Poliinsaturad
de 20 carbonos y 4 enlaces dobles.
Se sintetiza en el hígado
a partir del ácido linoleico.
 Ácido
Araquidónico

Esterificado
en Fosfolípido

Nuevamente
Desesterificado a
Ácido Araquidónico
Libre
 Metabolismo
del Ácido
1º RUTA: Araquidónico
2º RUTA:
Unión A Después de ser
Desesterificado Utilización
Proteínas Como Sustrato:
Intracelulares: Síntesis de
Bloqueo del Eicosanoides:
metabolismo PGs, Leucotrienos
posterior. TxA2, Ác. ETE
3º RUTA:
Reestirificación a:
Fosfolípidos
de membrana
 Síntesis de Eicosanoides
Conversión
1º Vía : Ácido 2º Vía
Araquidónico
Ciclo-Oxigenasa en Epo-Oxigenasa
Prostaglandinas, Eicosanoides Citocromo P- 450
Peroxidasa :
Tromboxano A2
HETEs, EETs

3º Vía : Lipo-Oxigenasa :
Ácidos HPETEs, HETEs y Leucotrienos
 Vía de la Lipo-
Oxigenasa

Incremento Ca+2 IC: AMPc, IP3

Síntesis de Leucotrienos
Por los Macrófagos
 Leucotrieno LTB4:
uimiotaxis y Activación de Macrófago
durante el Proceso Inflamatorio
 Leucotrienos :
LTC4, LTD4, LTE4
a) Vasodilatación
Arteriolar
b) Aumento de la
Permeabilidad
Vascular
c)
Broncoconstricción
d) Producción y
Secreción Traqueo-
Bronquial de Moco
Limitación de los AINEs
Los AINEs
No Bloquean a la Lipo-Oxigenasa

Por lo tanto
Leucotrienos y otros
mediadores
continúan sintetizándose:
Vía de la Oxidación Mediada por el Citocromo
P450
Limitación de los AINEs
Los AINEs No Bloquean
a la Citocromo P450-Oxidasa

Por lo tanto
Los Epóxidos
continúan sintetizándose
Limitación de los AINEs
Los AINEs
No Bloquean a la Lipo-Oxigenasa

Por lo tanto
Leucotrienos y otros
mediadores
continúan sintetizándose:
AINEs : Exacervan el
Asma
El bloqueo de la COX
desvía
la ruta metabólica
hacia
LOX y Cit P450-Ox
aumentando la Síntes
de Leucotrienos
y Epóxidos
 Prostaglandinas: Glándula
Prostática
Fueron aisladas del líquido seminal
en 1936 de las secreciones de la Próstata

Las Prostaglandinas pertenecen

al grupo de ácidos grasos de 20 carbonos
(Eicosanoides),
que contienen un anillo de Ciclo-Pentano
Ácido Prostanoico
 Prostaglandinas

Se encuentran,
en todos los tejidos y órganos.
Se sintetizan a partir
de los Ácidos Grasos Esenciales
specialmente, Ácido Araquidónic
 Factores que Determinan
la Síntesis de
Prostaglandinas
a) Factores Físicos:
Daño tisular, hipoxemia.
b) Factores Químicos Hormonales:
Serotonina, Angiotensina II,
Adrenalina- Noradrenalina/α-1
) Factores Inmunológicos Autacoides
Histamina, Bradicinina, Precalicreína
Prostaglandinas: Funciones

Cumplen Funciones Hormonales

Autocrina y Paracrina
(sobre sus células de origen
y sobre las células adyacentes)
Son distribuidas por la sangre
a todo el organismo.
aquetas, Endotelio, Útero, Mastocito
Estómago, Cerebro, Riñones, etc.
 Metabolismo de las PGs

Finalmente son degradadas

en los pulmones por acción de la
Prostaglandina-Deshidrogenasa
a un metabolito inactivo
la Ceto-Prostaglandina E y F.
 Metabolismo de las PGs
A continuación,
Los metabolitos Ceto-PGE ó PGF
son metabolizados a
dihidro-prostaglandina
por la Prostaglandina-Reductasa
y eliminados por orina.
Las PGA y las PGI
escapan al metabolismo pulmonar,
pero son degradadas por el hígado.
Ciclo-Oxigenasa

Prostaglandina
G2/H2-
Sintetasa
 Ciclo-Oxigenasa o
ostaglandina G2/H2-Sinteta
amilia de 3 isoformas de enzimas
COX-1, COX-2 y COX-3
Catalizan la síntesis de
Prostaglandinas, Tromboxano A2 , B
y Autacoides:
Histamina, Bradiquinina, Precalicreín
 Centro Activo de la COX
Se encuentra
al fondo de un túnel
o Canal Hidrofóbico
Las paredes del túnel :
4 Helices α,
Al Fondo del Canal
e encuentra un residuo
catalítico de Tirosina.
Diferencias entre las COXs
 Mecanismo
de Acción de la
COX

La COX cataliza la unión

de 2 moléculas de Oxígeno
al Ácido Araquidónico
para dar origen a las
Prostaglandinas
 COX–1 es
Constitutiva
o Fisiológica
Mantiene Constante
la Producción Fisiológica
Prostaglandinas y Tromboxano A2 y
e encuentra asociada a los Microsom
del retículo endoplasmático.
n Hígado, Riñones, Mucosa Gástrica
Duodeno y Plaquetas.
 COX–2 es Inducible
o Proinflamatoria

COX-2 se expresa por estímulos

mediadores de la inflamación:
citoquinas, mitógenos y
endotoxinas:
interferón α, FNTα, Ileu 1,
Factor de Crecimiento Epidérmico.
 Funciones de la
COX–2
COX-2 se encuentra ligada
a la envoltura nuclear de:
Monocitos, macrófagos,
células endoteliales, sinoviocitos,
condrocitos y osteoblastos, riñones
aparato reproductor, SNC,
estómago, pulmones y tejidos
neoplásicos.
 Mecanismo de
Acción
de las
Prostaglandinas
y Tromboxanos
 Mecanismo de Acción
as prostaglandinas y Tromboxano
actúan como mediadores
o primeros mensajeros
de la transmisión
de un mensaje determinado
emejante a la acción de una hormon
origina sobre su célula diana
 Mecanismo de
Acción
Las Prostaglandinas
y los Tromboxanos
actúan sobre sus receptores específicos
originando cambios
(aumento o disminución)
en la concentración intracelular de
AMPc, IP3, DAG
Efectos Biológicos
de la PgE2
Dinoprostona
Efectos Renales
de la PgE2
Receptores Ep2
 Efecto Nefroprotector
dula renal produce 20 veces más PG
que la corteza renal.
PgE2 Disminuye la Resistencia
Vascular Córtico Renal
Aumenta la permeabilidad vascular
y el flujo sanguíneo cortical
con disminución de la RVP.
 Células
Mesangiale
s
Sintetizan
PGE2
y PGI2.
Aumentan la
Tasa de
Incrementan el Flujo Sanguíneo
Filtración Renal
Glomerular
por vasodilatación de la arteriola
 Inhibe
Efecto La reabsorción
Diurético de sodio en los
túbulos renales
Regula la Presión Arterial:
Disminución del tono
del músculo liso vascular
modula la respuesta de las arteriola
a la acción de otras hormonas.
Interactúa con la ADH y el Sistema
Renina-Angiotensina-Aldosterona
Pg2 : Inhibe la Lipólisis

Pg2: Broncodilatador Débil

COX-2 predomina en pulmones
Sintetizándose PGE2,
PGI2, tromboxano A2 y PGF2α.
 Efectos
Gástricos
de la PgE2
Receptore
s Ep3
 Células
de la Glándula
Gástrica
 EP3: Estómago
Secreción de HCl por las células
parietales.
Secreción de moco del estómago
Contracción del músculo liso
Secreción gástrica de HCO3-
Regeneración del epitelio mucoso
Mantiene activo el flujo sanguíneo
 Fiebre: Centro
Termorregulador : AMPc
Órgano
Vascular
de la
Lámina
Terminal
del
Núcleo
Pre-
óptico
de la
Región
Anterior
del
Hipotála
 Factores de la Fiebre
irógenos lipopolisacáridos bacterian
e Ileu-1β : estimulan a COX-2
aumentando síntesis de PGE2
en las células endoteliales de la BHE
eu-1, 2, 3 y 7 liberada por macrófag
durante la respuesta inflamatoria.
Agente Pirógeno e Hiperalgésico
más importante es la PgE2
La PgE2 sintetizada
difunde hacia el órgano vascular
de la lámina terminal del hipotálamo
alterando el punto fijo
e incrementando el umbral térmico
de las neuronas termorreguladoras
 PGE2: Hipotálamo
Aumenta el estado de alerta.

PGE2: Médula Espinal

Estimula el dolor.
 EP3:
Estimula a los osteoblastos
para la síntesis
de factores implicados
la resorción ósea por los osteoclast
Inhibe la migración
de los linfocitos sensibilizados
hacia las articulaciones.
Leucocitos : Diapédesis

Tienen
Capacida
d
Migrator
ia
 PgE2, PgA2 y PgF2α
Inhiben a los linfocitos T y B
síntesis de linfoquinas por linfocito
vía adenililciclasa/AMPc
GE2: Inhibe la sensibilidad inmediat
vía adenililciclasa/AMPc,
originando disminución
de la secreción de histamina.
 o ne s
A c c i
gE 2
la P
de

La PgE2 y PgA2
Inhiben la Sensibilidad Tardía
al bloquear la transformación
de los linfocitos B en T
vía Linfo-Hemo-Aglutininas.
 Efectos de la PgE2
Sobre el
Sistema Reproductor
Receptores Ep3
 EP3 : Semen humano
Favorece la contracción del útero
la ascensión de los espermatozoide
hacia el oviducto.

EP3 : Menstruación
Favorece el desprendimiento
de la capa funcional del endometrio.
rante la fase secretora del ciclo menstru
a PGF2α origina incremento del estradiol
estradiol estimula la síntesis de PGE

menta la síntesis de hormona luteinizan

sminución de la secreción de progestero
originándose la ovulación.
uteinizante aumenta la secreción de PGE
AAS y la indometacina inhiben la ovulaci
isminuyen el flujo vascular al cuerpo lút
 Ginecológicos
En el útero grávido
Origina contracción
del músculo liso del miometrio

Terapéuticamente :
Inducción del parto
Aborto terapéutico.
 PgD2 :
Acciones
1º Contracción del
musculo liso
vascular
2º Inhibe la
agregación
plaquetaria
 Acciones
de la PgF2a
 Procesos Inflamatorios
(artritis reumatoidea)
Quimiotaxis de neutrófilos
y proliferación de fibroblastos

1. Broncocostricción
2. Aumenta la presión intraocula
 Ginecológicas
1º Contracción del
miometrio
y esfínteres GI
2º Estimula la luteólisis
3º Disminuyen el flujo
vascular
de la placenta.
4. Aborto terapéutico
 Acciones
de la PgI2
 Lesión del endotelio capilar
adherencia de plaquetas en la lesión
Plaquetas Adheridas: Liberan ADP y TxA2
cuales aumentan la adherencia plaqueta
La agregación plaquetaria continúa
asta que los vasos sanguíneos lesionado
son taponados por la masa plaquetaria.
La PgI2
detiene la Agregación Plaquetaria
Agregación Plaquetaria
Quimiotaxis y
adherencia
de neutrófilos
Vasodilatación arteriolar
 Inflamación

Aumenta el edema,
el rubor y el calor local
por aumento del flujo sanguíneo
(vasodilatación)
Aumenta el dolor en las
erminaciones nerviosas nociceptivas
 Recibe,
Integra y
Coordina
la Respuesta

Daño Tisular (Químico, Mecánico, Térmico), Infecciones,

Autoinmune
Signos
de
 Inflamación

En las neuronas
Estimula la actividad
adenililciclasa/AMPc
y modula la actividad de los ASICs
la liberación de neurotransmisores.
 Neurona
del Ganglio
de la Raíz
Dorsal

Médula
Espinal