en las secciones 2.3 y 2.

4 : se presentaron los
conceptos e informacin que nos explica la respuesta
txica y su variabilidad en funcin de lo que sucede
dentro del organismo.

Se describi lo que pasa desde que el txico llega a la

superficie de absorcin hasta que llega al rgano
blanco, las caractersticas del dao causado cuando
sus defensas son vencidas y como el organismo se
defiende de la agresin qumica.
En esta seccin se van a tratar los aspectos
cuantitativos de la relacin que existe entre la
respuesta txica y la dosis suministrada.
.

La correspondencia entre la cantidad

de txico y la magnitud del efecto es
lo que se conoce como la relacin
dosis-efecto o dosis-respuesta, y tal
como se mencion antes, es uno de los
conceptos centrales de la toxicologa.
 La mayora de los estudios de la relacin
dosis/respuesta se ha hecho para
determinar los efectos teraputicos de
drogas en experimentos de tipo
farmacolgico. Lo anterior se refleja en cierta
manera en el vocabulario cientfico que se usa
para describir esta relacin.

Lo que se denomina efecto o respuesta txica es un

cambio orgnico permanente que debe de poder ser
medido en el componente bajo estudio y tener un valor de
cero cuando la dosis es cero.
La medicin puede hacerse a diferentes niveles;
molecular, celular, rgano, organismo, pero
independientemente del nivel, el efecto debe ser medible.
La magnitud y tipo de los efectos adversos producidos
dependen de la duracin de la exposicin.
En algunas ramas de la toxicologa, se les dan nombres
diferentes a la longitud de las exposiciones a las que se
acostumbran en toxicologa ambiental.
Por ejemplo; en farmacologa las exposiciones se
denominan de la forma siguiente:
LAS EXPOSICIONES AGUDAS:
se refieren a exposiciones de menos de 24 horas y
usualmente a una sola dosis,
LAS EXPOSICIN SUBAGUDAS:
corresponden a exposiciones de uno a tres meses
LAS EXPOSICIONES CRNICAS:
corresponden a exposiciones por ms de tres meses o
una determinada fraccin del tiempo de vida
normal del organismo en estudio.
 La frecuencia de
administracin es
tambin muy importante
y la respuesta txica se
incrementa cuando:

cuando el intervalo de
la velocidad de dosificacin es menor que
absorcin es el tiempo requerido para
ms grande que una eliminacin completa
la velocidad de cuando la velocidad de
eliminacin reparacin del dao es
menor que la velocidad de
produccin del dao.
 si se obtiene una respuesta de una magnitud
definida para cada dosis, dentro de un rango de
dosis, se dice que la respuesta es "gradual". es
decir que a diferentes dosis, d1, d2,...di, se
observan los efectos, e1, e2,...e i, que varan en
forma continua y tienen un valor nico para cada
dosis (dentro de la variabilidad normal que
siempre se observa cuando se hacen
bioensayos).

2.5.1 CURVAS DSIS-RESPUESTA

ecuacin Michaelis-Menten para expresar la velocidad inicial de
una reaccin enzimtica. La curva pasa por el origen del sistema
de coordenadas cartesianas y la pendiente mxima se presenta
en el origen. La pendiente permanece aproximadamente
constante durante un rango amplio de la dosis (cintica de primer
orden), despus la pendiente disminuye con la dosis hasta que se
vuelve cero (cintica de orden cero) y la respuesta adquiere su
valor mximo. A este valor mximo se le denomina efecto
mximo (Emax) y es una medida de la eficacia del txico.
 En algunas ocasiones, la relacin dosis-
efecto no es tan definida y dentro de una
poblacin se observa una distribucin de
respuestas para cada dosis.
En este caso el efecto que se mide no
es la magnitud, se mide el porcentaje de
la poblacin en estudio que presenta
una determinada respuesta para cada
dosis suministrada.
Este tipo de efecto se le denomina
cuantal.
En estos casos se acostumbra graficar,
en la ordenada, el por ciento de la
poblacin que presenta un determinado Figura 2.5.1.A.- Curva
Dosis-Respuesta. 0 a 1.-
valor de la respuesta y en la abscisa, el Regin NOAEL; 2.-
logaritmo de la dosis suministrada. LOAEL; 3.-Regin Lineal;
y 4.-Respuesta Mxima
Esta curva tiene forma sigmoidal.
Hay compuestos peligrosos que presentan dos curvas
dosis-efecto, una curva que representa
efectos txicos y otra los efectos letales. Cuando se
aumenta el nivel de la dosis, se pasa de una rea de l
a curva en la que no se observan efectos dainos a otra
donde se observan efectos txicos crecientes. Cuando
se aumenta an ms la dosis se presentan los efectos
letales crecientes que tambin se relacionan con la dosis
en la misma forma que los efectos anteriores.
Las dos curvas son paralelas (Figura 2.5.1.B).
2.5.1.1 Potencia vs. Eficacia
Potencia se refiere al rango de dosis dentro del cual una
sustancia produce respuestas crecientes. La curva del txico (o
droga) ms potente aparece ms cercana al origen.

Figura 2.5.1.C.- Potencia y

Eficacia de 3 Compuestos.

La potencia de una droga est influenciada por factores tales

como la absorcin, el metabolismo, etc. La eficacia est
relacionada a una accin ms fundamental de la droga, es una
medida de la capacidad intrnseca de la droga para producir un
efecto.
Dos drogas que son cualitativamente iguales en producir
un efecto particular pueden diferir en su eficacia, en su
potencia, o en ambas (Figura 2.5.1.C).
2.5.1.2 Parmetros frmaco-toxicolgicos
Para representar las curvas dosis-efecto por un nmero se
acostumbra utilizar la dosis que produce una respuesta igual a
la mitad de Emax.

ndice teraputico, IT y Margen de seguridad, MS. Son

nmeros tiles en estudios farmacolgicos. El primero es el
cociente que resulta de dividir la dosis requerida para producir
un efecto letal por la dosis requerida para producir un efecto
deseado, usualmente, se hace la comparacin de las dosis
medias
IT = DL50/DE50

El segundo se calcula dividiendo la DL1 (efectos letales en el 1%

de la poblacin) por la DE99 (efectos deseables en el 99% de la
poblacin)
MS =DL1/DE99
Se conoce como estudio crtico al experimento o conjunto de
experimentos que contienen los mejores datos de dosis-efecto de
una substancia para una va de exposicin determinada. Para
decidir cul es el mejor, se toman en cuenta los siguientes
atributos:

Si existe algn buen estudio hecho en humanos, se selecciona

como el estudio crtico.

Si no se cuenta con buenos estudios en humanos, entonces se

utiliza informacin obtenida con animales, prefirindose la que
provienen de modelos en los que el metabolismo de la substancia
es similar al que se observa en el hombre.

En la ausencia de estudios, en especies que sea claramente

relevantes, se asume que los humanos son tan sensible como los
organismos ms sensibles en los que se haya hecho
experimentacin.
 2.5.1.4 NOAEL
NOAEL (Non Observed
Adverse Effects Level) es el
nivel de exposicin
experimental que representa
el mximo nivel probado al
cual no se observan efectos
txicos.
Para el propsito de
evaluacin de riesgos
ste es el dato clave que se
obtiene de los estudios de
Dosis-Respuesta.
Si las exposiciones
experimentales fueron
intermitentes, se corrige el
valor del NOAEL para que
representen exposiciones
continuas.
2.5.2 INDICES DE
TOXICIDAD
Los ndices de toxicidad son los
parmetros toxicolgicos que se
utilizan en la evaluacin de riesgos y
se obtienen de los estudios de
dosis-respuesta.
Se estiman en forma diferente los
ndices para cancergenos y los
ndices para no cancergenos.
Los valores de estos parmetros
son los que se comparan con las
dosis suministradas que se estiman
en los estudios de exposicin a
txicos ambientales.
La mayora de los valores
publicados de los ndices de
toxicidad se calcularon en base a
2.5.2.1 Efectos no-cancergenos
2.5.2.2 Efectos Cancergenos

2.5.2.1 Efectos no-cancergenos

Concepto de tolerancia. Como ya se present
anteriormente, para que el txico llegue en forma activa a su
blanco y cause un efecto permanente tiene que vencer una
serie de obstculos que le impone el organismo.
Existe un nivel de dosis suministrada abajo del cual no se
manifiestan los efectos txicos no-cancergenos.
Como resultado de esto, existe un rango de valores de
exposicin, desde cero hasta un valor finito determinado, en
el que el organismo puede tolerar la exposicin sin manifestar
ningn dao.
El dato importante, en este caso, es el lmite superior del
rango de tolerancia para poblaciones sensibles
 2.5.2.1.1 DOSIS DE REFERENCIA
(DDR)

DdR es el ndice de toxicidad que ms se utiliza en la evaluacin de

riesgos por exposicin a substancias no-cancergenas. Es el nivel de
exposicin diaria que no produce un riesgo apreciable de dao
en poblaciones humanas, incluyendo las sub poblaciones
sensibles.

Derivacin de DdR.- La DdR se calcula en base al

NOAEL.
El primer paso es obtener el valor de NOAEL de la
substancia para la va de exposicin, tipo de efecto y
perodo de exposicin para la cual se desea calcular la
DdR.
La DdR se deriva a partir del NOAEL o LOAEL aplicando en forma consistente
una serie de Factores de Incertidumbre (FI) y un Factor Modificador (FM).
Cada uno de los FI representan una rea de incertidumbre inherente a la
extrapolacin de los datos disponibles.
Las bases para la aplicacin de los FI son las siguientes:

Se usa un FI de 10 cuando el NOAEL se obtuvo de experimentos con

animales y se quiere extrapolar los resultados para determinar los niveles
protectores para el hombre.

Se usa un FI de 10 para tomar en cuenta la variabilidad en la poblacin

general. Tiene por objeto proteger a las sub poblaciones ms sensibles (nios,
ancianos)

Se usa un FI de 10 cuando el NOAEL se obtuvo de un estudio sub crnico y

se desea estimar la DdRc

Se usa un FI de 10 cuando se usa el LOAEL en lugar del NOAEL. Este factor

intenta considerar la incertidumbre asociada con la extrapolacin de LOAEL a
NOAEL
Para calcular la DdR se divide el NOAEL (o LOAEL) por el
producto de todos los FIs y FM.

DdR = NOAEL/FIs
x FM

Consideraciones sobre el tiempo de exposicin.

Las DdR crnicas (DdRc) se calculan para proteger de las
exposiciones continuas durante todo el perodo vital.
Como una gua general, este ndice se utiliza para evaluar efectos
no-cancergenos por exposiciones por perodos mayores de 7
aos (10% de la expectativa de vida ).

Donde FIs es el producto de todos

los FI, FM es el factor modificador
Consideraciones sobre la va de exposicin. La
filosofa detrs del clculo de la DdR es la misma,
independientemente de cual sea la va de exposicin,
sin embargo, la forma de calcularla es diferente.

Cuando la va de exposicin es el aparato respiratorio,

la extrapolacin de datos obtenidos con animales debe
de considerar
las diferencias anatmicas entre el animal de estudio y el
hombre.
Las dosis calculadas en animales se convierten a dosis
equivalentes en humanos sobre las bases de consideraciones
de fisiologa comparada, parmetros de ventilacin y superficie de las
diferentes regiones pulmonares.
2.5.2.2 Efectos Cancergenos
Los ndices de toxicidad para cancergenos que se encuentran
publicados son el peso de la evidencia y el factor de pendiente.

Concepto de no-tolerancia. La carcinognesis es un

fenmeno para el cual no se considera apropiado el concepto de
tolerancia.
Se supone que un nmero reducido de eventos a nivel molecular
puede producir cambios en una clula que pueden conducir a una
proliferacin descontrolada y eventualmente a un estado clnico
de enfermedad.
Por lo tanto, no existe un nivel de exposicin en el que un
cancergeno no presente una probabilidad, no importa que tan
pequea, de originar un cncer.
Esto quiere decir que no hay dosis que se considere libre de
riesgo.
Peso de la evidencia. Es una evaluacin de la
informacin existente para determinar si un compuesto se
puede considerar como cancergeno para humanos.

En base a esta informacin la sustancia se asigna a uno

de los grupos que aparecen en la Tabla que sigue

Tabla 2.5.2.A. Clasificacin de la Cancerogenicidad por Peso de la

Evidencia.

DESCRIPCION

Cancergeno para Humanos

Probable cancergeno para Humanos
Hay informacin limitada con humanos
Hay informacin suficiente en animales pero no con humanos
Posible cancergeno humano
No clasificable como cancergeno para humanos
Evidencia de no-carcinogenicidad para humanos
2.5.2.2.1 Clculo del factor de pendiente

A las sustancias que se ha demostrado que son cancergenos para el

hombre, o que es probable que lo sean (substancias del los grupos A, B y C),
se les determina el ndice de toxicidad que relacione la dosis con la respuesta
genotxica.

Para el caso de los cancergenos, la curva dosis-respuesta se construye

graficando en la ordenada la probabilidad de que se produzca cncer y en las
absisas la dosis suministrada.

Los datos experimentales normalmente se encuentran en rangos de dosis de

una magnitud considerablemente mayor que las que puede experimentar el
hombre por exposicin a txicos ambientales.

Por la razn anterior es necesario extrapolar los resultados observados hacia

la regin de dosis cercanas a cero.

Las unidades son (mg/Kgx da)-1.

 Identificacin de la informacin adecuada. Para obtener los
Factores de Pendiente que se encuentran tabulados en la literatura, se
tuvo que revisar la informacin cientfica existente y se seleccion el
mejor conjunto de estudios disponible.

Dosis equivalentes para humanos. Cuando se utilizan datos

obtenidos con animales experimentales como base para la extrapolacin, hay
que calcular la dosis para humanos que es equivalente a las dosis utilizadas en
los estudios.
La dosis equivalente para humanos, en mg/da, se calcula multiplicando la
dosis experimental por el factor (peso hombre/peso animal)2/3.
DEH = DSA(H/A)2/3

Donde
DEH es la Dosis Equivalente para Humanos en mg/da
DSA es la dosis suministrada en el estudio experimental con animales, expresada en las
mismas unidades.
H es la masa corporal del hombre y
A es la masa corporal del animal, ambas expresadas en las mismas unidades.
 Para dosis experimentales expresadas en mg/(Kg.xda), la
dosis humana equivalente se calcula multiplicando la
dosis con animales por la relacin de peso de hombre a
animal elevada a la potencia 1/3.
DEH = DSA(H/A)1/3

Donde
DEH , DSA, A y H tienen el mismo significado que en la
ecuacin anterior pero estn expresadas en mg/Kgxda.

Para la inhalacin vitalicia de vapores y gases parcialmente

solubles, la dosis equivalente es la concentracin del agente
en el aire expresada en ppm.

Para la inhalacin de partculas y de gases solubles, la

cantidad absorbida por unidad de superficie corporal se
considera como la dosis equivalente entre especies.