Metabolismo de Aminocidos

CICLO DE LA UREA

Excrecin del Nitrgeno y el Ciclo

de la Urea
Muchas especies acuticas secretan el
nitrgeno del grupo amino como Amonio
(amoniotlicos)
Muchos animales terrestres lo excretan en
forma de Urea (ureotlicos)
Las aves y reptiles lo excretan como Acido
Urico (uricotlicos)

Ciclo de la Urea
Krebs y Henseleit encontraron que la
produccin de rea a partir de amonio era
acelerado por la presencia de los aminocidos: ornitina, citrulina o arginina
Establecieron que la formacin de rea
deba ser un proceso cclico
Ornitina cumplira un rol similar al
Oxalacetato en el ciclo de Krebs

ARGININA

Urea

ORNITINA

Amonio+CO2
Amonio

CITRULINA

La Urea se transporta por la circulacin sangunea a los riones y

se excreta por la orina

Ciclo de la Urea
La Urea es menos txico que el amonio.
O
H 2N

NH2

urea

El Ciclo de la Urea ocurre principalmente en el

hgado.
El ciclo per se empieza en la mitocondria; pero
los siguientes tres pasos ocurren en el citosol

Los 2 tomos de nitrgeno que formarn parte de la

molcula de rea provienen del NH4+ mitocondrial
(producido principalmente via la Glutamato
Deshidrogenasa) y del grupo amino del aspartato.
En el paso previo al ciclo de la rea, el NH4+ se une
al HCO3 (C carbonilo) para formar la molcula de
carbamoil fosfato, este primer paso ocurre en la
matriz mitocondrial.

HCO3

Carbamoil Fosfato Sintasa

(Type I) cataliza una
reaccin de 3 pasos,
teniendo al carbonil fosfato
y al carbamato como
intermedirios.
El Amonio (NH4+) es la
fuente del primer N.
Esta reaccin, involucra la
hidrlisis de 2 ~P (enlaces
fosfato) 2 ATP y es una
reaccin irreversible.

ATP
ADP
O
HO
NH3
Pi
H2N

OPO32

carbonil fosfato

O
C

ATP
ADP

carbamato

O
H2N

OPO32

carbamoil fosfato

HCO3 + NH3 + 2 ATP

O
H2 N

Carbamoil Fosfato
Sintasa
OPO32 + 2 ADP + Pi

carbamoil fosfato

Carbamoil Fosfato Sintasa I es el paso previo al Ciclo de

la Urea, y esta sujeto a regulacin.

Carbamoil Fosfato Sintasa I tiene un absoluto requerimiento por un

activador alostrico: el N-acetilglutamato.
Este derivado del glutamato es sintetizado cuando la concentarcin
celular de [glutamate] es alta, sigo de un exceso de aminocidos
libres debido a una gran degradacin de proteinas o una alta ingesta
por la dieta.

Activada por la Arginina

 El flujo de Nitrgeno a travs del Ciclo de la Urea

varia con la dieta
Una dieta a base de proteinas hara que stas sean
la fuente primaria de energia produciendo una
gran cantidad de rea debido al exceso de
aminocidos
Durante el ayuno severo (alta degradacin de
proteinas musculares) se produce el mismo efecto
Regulacin a nivel de la sntesis de las enzimas
del Ciclo de la Urea, principalmente la Carbamoil
Fosfato Sintasa I

Ciclo de la
Urea

O
NH3+

CH2

NH3+

COO

ornitina
4

O
H2N

urea

NH

NH2

H2O

CH2

COO
CH2

HC

H
N

COO
COO

CH2

HC

CH2
HC

ATP
AMP + PPi

NH

arginina

CH
NH3+

COO

CH2

COO

CH2

COO

NH3+

HC

NH2+

H2N

citrulina

CH2

Pi

Ciclo de la
Urea

NH2

CH2

CH2
HC

OPO32

carbamoil
fosfato

CH2

Enzimas en
mitocondria:
1. Ornitina
Transcarbamoilasa
Enzimas en
citosol:
2. ArgininoSuccinato
Sintasa
3. Argininosuccinasa
4. Arginasa.

H2N

COO

fumarato

HC

NH2

COO

aspartato
C

NH2+

NH
CH2
CH2

argininosuccinato

CH2
HC

NH3+

COO

citosol
matriz mitocondrial
carbamoil fosfato
ornitina
ornitina

Pi
citrulina
citrulina

urea

aspartato
argininosuccinato

arginina
fumarato

En cada ciclo, una citrulina debe salir de la mitocondria,

y una ornitina debe entrar a la matriz mitocondrial.
Un transportador ornitina/citrulina en la membrana
interna mitocondrial facilita el flujo transmembrana de
citrulina & ornitina.

citosol
matriz mitocondrial
carbamoil fosfato
ornitina
ornitina

Pi
citrulina
citrulina

urea

aspartato
argininosuccinato

arginina
fumarato

Un Ciclo de Krebs completo funciona solamente dentro de la

mitocondria.
Algunas Isoenzimas citoslicas del Ciclo de Krebs estn
involucradas en la regeneracin del aspartato a partir del
fumarato.

COO

COO

COO

CH2

COO

CH2

CH2

CH2

CH2

CH2

HC

NH3+

COO

COO

COO

HC

NH3+

COO

aspartato -cetoglutarato oxalacetato glutamato

Aminotransferasa (Transaminasa)
Fumarato es convertido a oxaloacetato via las enzimas del Ciclo de
Krebs (Fumarasa & Malato Deshidrogenasa).
Oxaloacetato es convertido en Aspartato via transaminacin (del
glutamato). Aspartato reingresa al Ciclo de la Urea, llevando un grupo
amino derivado de otro aminocido.

Integracin del Ciclo de la Urea

con el Ciclo de Krebs
Fumarato, producido en el ciclo de la Urea,
ingresa al Ciclo de Krebs y se convierte en
Oxalacetato
Oxalacetato da lugar a la formacin de Aspartato
(reaccin de transaminacin), que constitutye el
donador del segundo tomo de Nitrogeno en el
Ciclo de la Urea
En la reaccin de transaminacin se forma adems
-cetoglutarato, otro intermediario del Ciclo de
Krebs

El Ciclo Completo de la Urea

significativamente solo en el hgado.

ocurre

Sin embargo, algunas enzimas de esta via son

expresadas en otras clulas y tejidos donde funcionan
principalmente para generar los aminocidos
arginina y ornitina.
Arginina y Ornitina son tambin precursores para la
sntesis de poliaminas.

NH2
C

NH2

NH

C
NADPH

NADP

CH2
O2

CH

OH
1/2 NADPH 1/2 NADP

O2

arginina

H3N

CH

NH
+

NO

CH2

H2O

CH2

CH2
COO

CH2

CH2

H2 O

CH2
H3N

NH

CH2

CH2

NH2

NH2

COO

hydroxiarginina

H3N

CH

COO

citrulina

Nitric Oxide Synthase

Adems de ser constituyentes de proteinas, arginina

sirve como precursor para la sntesis de creatina y de la
molcula de seal oxido ntrico.

Costo energtico del Ciclo de la

Urea
En este ciclo, dos grupos amino y un HCO3-, forman
una molcula de Urea, la cual finalmente ser
eliminada en la orina
2NH4+ + HCO3- + 3ATP + H2OUrea + 2ADP + 4Pi +
AMP + 5H+
Se utilizan 4 enlaces de alta energia, 2ATP para
sintetizar carbamoilfosfato y 1ATP para sintetizar
arginosuccinato (ATPAMP+PPi)
PPi2Pi
Reciclamiento de la Urea en algunos rumiantes
puede tener efecto en la reduccin de los
requerimientos de proteinas y la produccin de orina

Defectos Genticos en el Ciclo de

la Urea
Deficiencia Hereditaria de cualquiera de las enzimas
del Ciclo de la Urea conduce a una hiperamonemia elevada concentracin de [amonio] en sangre.
La prdida total de cualquiera de las enzimas del Ciclo
de la Urea es letal.
Elevada [amonio] es txico, especialment para el
cerebro.
Si no se trata inmediatamente despus de nacer, puede
resultar en severo retardo mental.

Mecanismos postulados para la toxicidad por altas

[amonio]:
1. Alta [NH4] estimulara a la enzima Glutamina
Sintasa:
glutamato + ATP + NH4 glutamina + ADP + Pi
Esto podra disminuir el glutamato un neurotransmisor
& precursor de la sntesis del neurotransmisor GABA.
2. Disminucin del glutamato & altos niveles de amonio
estimularan la reaccin reverse de la enzima
Glutamato Deshidrogenasa :
glutamato + NAD(P)+ -cetoglutarato +
NAD(P)H + NH4+
La disminucin del -cetoglutarato, un intermediario
escencial del Ciclo de Krebs, podra alterar el
metabolismo energtico en el cerebro.

Tratamiento de las deficiencias de las enzimas del

Ciclo de la Urea (dependiendo de cual enzima es
deficiente):
Consumo limitado de proteinas a una cantidad
minima adecuada para suplementar los aminocidos
necesarios para el crecimiento, agregando a la dieta
los -ceto cidos anlogos a los aminocidos
escenciales.
Transplante de Hgado tambin ha sido utilizado,
ya que este es el rgano encargado del Ciclo de la
Urea.