Documentos de Académico
Documentos de Profesional
Documentos de Cultura
16 y 17 de Octubre de 2009
Page 1
Evaluación y enfoque inicial de las
neoplasias hematológicas
Un ejercicio reconstructivo
Mauricio Lema Medina MD
Medicáncer / Clínica SOMA / Clínica de Oncología Astorga
Aviso…
Page 3
Caso 1
63 años, varón
Dolor de espalda de 3 meses de evolución (región lumbar)
– Hemograma que muestra:
• Anemia normocítica
• Serie blanca y plaquetas normal
Page 4
Caso 1
63 años, varón
Dolor de espalda de 3 meses de evolución (región lumbar)
– Hemograma que muestra:
• Anemia normocítica
• Serie blanca y plaquetas normal
Page 5
Caso 1
63 años, varón
Dolor de espalda de 3 meses de evolución (región lumbar)
– Hemograma que muestra:
• Anemia normocítica
• Serie blanca y plaquetas normal
Mieloma múltiple?
Page 6
Caso 1
63 años, varón
Dolor de espalda de 3 meses de evolución (región lumbar)
– Hemograma que muestra:
• Anemia normocítica
• Serie blanca y plaquetas normal
Mieloma múltiple
– Lesiones líticas
– Hipercalcemia
– Disfunción renal
– Anemia
– Más sofisticadas
• Susceptibilidad a las infecciones
Page 7 • Sangrado (Deficiencia adquirida de Von Willebrand)
Caso 1
63 años, varón
Dolor de espalda de 3 meses de evolución (región lumbar)
• Lesiones líticas
– Hemograma que muestra:
• Cráneo
• Anemia normocítica
• Columna vertebral
• Serie blanca y plaquetas normal
• Costillas
Mieloma múltiple
• Pelvis
– Lesiones líticas
• Húmeros
– Hipercalcemia
• Fémures
– Disfunción renal
• Tibia / peroné
– Anemia
– Más sofisticadas
• Susceptibilidad a las infecciones
Page 8 • Sangrado (Deficiencia adquirida de Von Willebrand)
Caso 1
63 años, varón
Dolor de espalda de 3 meses de evolución (región lumbar)
• Lesiones líticas
– Hemograma que muestra:
• Cráneo
• Anemia normocítica
• Columna vertebral
• Serie blanca y plaquetas normal
• Costillas
Mieloma múltiple
• Pelvis
– Lesiones líticas
• Húmeros
– Hipercalcemia
• Fémures
– Disfunción renal
• Gamagrafía ósea: • Tibia / peroné
– Anemia
Negativa
– Más sofisticadas
• Rayos •XSusceptibilidad
Positivos a las infecciones
Page 9 • Sangrado (Deficiencia adquirida de Von Willebrand)
Caso 2
63 años, varón
Dolor de espalda de 3 meses de evolución (región lumbar)
– En evaluación del programa de hipertensión: Creatinina 2.3 mg/dL
Page 10
Caso 2
63 años, varón
Dolor de espalda de 3 meses de evolución (región lumbar)
– En evaluación del programa de hipertensión: Creatinina 2.3 mg/dL
Mieloma múltiple
– Lesiones líticas
– Hipercalcemia
– Disfunción renal
– Anemia
– Más sofisticadas
• Susceptibilidad a las infecciones
Page 11 • Sangrado (Deficiencia adquirida de Von Willebrand)
Caso 3
63 años, varón
Dolor de espalda de 3 meses de evolución (región lumbar)
– Con náuseas, vómito, constipación, poliuria
– Mucosas secas
Page 12
Caso 3
63 años, varón
Dolor de espalda de 3 meses de evolución (región lumbar)
– Con náuseas, vómito, constipación, poliuria
– Mucosas secas
Page 13
Caso 3
63 años, varón
Dolor de espalda de 3 meses de evolución (región lumbar)
– Con náuseas, vómito, constipación, poliuria
– Mucosas secas
Page 14
Caso 3
63 años, varón
Dolor de espalda de 3 meses de evolución (región lumbar)
– Con náuseas, vómito, constipación, poliuria
– Mucosas secas
Mieloma
– Glicemia 83 mg/dL múltiple
(VN 70-100)
– Creatinina 1.3 mg/dL (VN 0.8-1.4)
– Lesiones líticas
– Hematocrito 36 –% Hipercalcemia
(VN 36-48%)
– Calcio: 14 mg/dL
– (VN 8-10) renal
Disfunción
– Anemia
– Más sofisticadas
• Susceptibilidad a las infecciones
Page 15 • Sangrado (Deficiencia adquirida de Von Willebrand)
Caso 4
63 años, varón
Dolor de espalda de 3 meses de evolución (región lumbar)
– Sangrado por encías con trauma mínimo
– No historia personal o familiar de sangrado
Page 16
Caso 4
63 años, varón
Dolor de espalda de 3 meses de evolución (región lumbar)
– Sangrado por encías con trauma mínimo
– No historia personal o familiar de sangrado
Page 17
Caso 4
63 años, varón
Dolor de espalda de 3 meses de evolución (región lumbar)
– Sangrado por encías con trauma mínimo
– No historia personal o familiar de sangrado
Mieloma
– PT: 10 segundos (VN 10-15) múltiple
– Lesiones
– PTT: 90 segundos (VN 30-45) líticas
– Hemograma normal– Hipercalcemia
– Disfunción
– AST / ALT / Fosfatasas alcalinas renal
normales
– Creatinina normal – Anemia
– Más sofisticadas
• Susceptibilidad a las infecciones
• Sangrado (Deficiencia adquirida de Von Willebrand)
Page 18
Mieloma múltiple
Page 19
Casos 1-4
Page 20
Criterios diagnósticos de Mieloma Múltiple
Criterios Mayores
Plasmocitoma en biopsia
Plasmocitosis medular (> 30%)
Componente M: IgG > 3.5 g/dL, IgA > 2 g/dL, > 1 g/dL
en la orina
Criterios Menores
1. Plasmocitosis en la médula (10%-30%)
2. Componente M presente pero de menor magnitud
3. Lesiones óseas líticas
4. Inmunoglobulinas normales reducidas (< 50%)
El diagnóstico de mieloma requiere de un criterio mayor y un
criterio menor o 3 criterios menores con la presencia del 1 y 2 en
paciente con síntomas y enfermedad progresiva
Creado por: Mauricio Lema Medina -
Page 21
LemaTeachFiles© - 2004
Mieloma múltiple
Otras permutaciones
– Adulto +
• Anemia + Disfunción renal
• Hipercalcemia + Anemia
• Disfunción renal + hipercalcemia
• Sangrado en encías / epistaxis + hipercalcemia
• Megalias / macroglosia / disfunción endocrina + (Anemia / Hipercalcemia /
Lesiones líticas / Disfunción renal)
• Falla renal crónica con riñón no pequeño + Otra cosa…
• Plasmocitoma (incidental) + otra lesión…
Page 22
Caso 5
Diagnóstico diferencial…
Diagnóstico diferencial…
MGUS
Page 25
Caso 6
63 años, varón
Pérdida de peso (>10%) – no buscada – en 6 meses
Page 26
Caso 6
63 años, varón
Pérdida de peso (>10%) – no buscada – en 6 meses
Page 27
Caso 6
63 años, varón
Pérdida de peso (>10%) – no buscada – en 6 meses
Síntomas B
– Fiebre en las tardes / noches
Pérdida de peso
– Rayos X de tórax negativos
Sudoración
– VIH negativo
Fiebre
– Glicemia normal
Ex-síntoma B
– TSH / T3 / T4 normal
Prurito
– Hemograma normal
– Pruebas de función hepática y renal normales
Page 28
Caso 6
63 años, varón
Pérdida de peso (>10%) – no buscada – en 6 meses
Síntomas B
– Fiebre en las tardes / noches
Pérdida de peso
– Rayos X de tórax negativos
Sudoración
– VIH negativo
Fiebre
– Glicemia normal
Ex-síntoma B
– TSH / T3 / T4 normal
Prurito
– Hemograma normal
– Pruebas de función hepática y renal normales
“Constitucional”
Page 29
Caso 6
63 años, varón
Pérdida de peso (>10%) – no buscada – en 6 meses
Page 30
Caso 6
63 años, varón
Pérdida de peso (>10%) – no buscada – en 6 meses
Page 31
Caso 6
63 años, varón
Pérdida de peso (>10%) – no buscada – en 6 meses
Page 32
Caso 6
63 años, varón
Pérdida de peso (>10%) – no buscada – en 6 meses
Page 33
Caso 6
63 años, varón
Pérdida de peso (>10%) – no buscada – en 6 meses
Page 34
Caso 6
63 años, varón
Pérdida de peso (>10%) – no buscada – en 6 meses
Page 35
Caso 6
63 años, varón
Pérdida de peso (>10%) – no buscada – en 6 meses
Page 36
Caso 6
63 años, varón
Pérdida de peso (>10%) – no buscada – en 6 meses
Page 37
Excisional (ARQUITECTURA)
Transtornos linfoproliferativos
Otras permutaciones
– Síntomas constitucionales o B + Linfadenopatía generalizad (VIH / TBC negativos)
– Linfadenopatía localizada
– Linfadenopatía generalizada
– Masas mediastinales
– Linfocitosis – sin otras citopenias
– Esplenomegalia aislada
– Pancitopenia (Leucemia linfoide aguda, hiperesplenismo)
– Sindrome de vena cava superior
Rara vez
– Enfermedad ósea
– Hipercalcemia
Page 38
Perlas 2 y 3
Page 39
Maniobras de Estadificación de Linfomas
63 años, varón
Pérdida de peso (>10%) – no buscada – en 6 meses
Leucocitosis
– Esplenomegalia
Hematocrito y plaquetas
– Leucocitosis severa: 180000/mm3
normales
– Hematocrito normal
Anemia y/o trombocitopenia
– Plaquetas normales
– No fiebre
Page 42
Caso 7
63 años, varón
Pérdida de peso (>10%) – no buscada – en 6 meses
Leucocitosis
– Esplenomegalia
Hematocrito y plaquetas
– Leucocitosis severa: 180000/mm3
normales
– Hematocrito normal
Anemia y/o trombocitopenia
– Plaquetas normales
– No fiebre
Page 43
Caso 7
63 años, varón
Pérdida de peso (>10%) – no buscada – en 6 meses
Leucocitosis
– Esplenomegalia
Hematocrito y plaquetas
– Leucocitosis severa: 180000/mm3
normales
– Hematocrito normal
Leucemia crónica
Anemia y/o trombocitopenia
– Plaquetas normales
Leucemia mieloide crónica
– No fiebre
Leucemia linfoide crónica
Page 44
Caso 7
63 años, varón
Pérdida de peso (>10%) – no buscada – en 6 meses
Leucocitosis
– Esplenomegalia
Hematocrito y plaquetas
– Leucocitosis severa: 180000/mm3
normales
– Hematocrito normal
Leucemia crónica
Anemia y/o trombocitopenia
– Plaquetas normales
Otros Leucemia mieloide crónica
– No fiebre estudios
Extendido de sangre periférica
Leucemia linfoide crónica
Linfocitos “maduros” vs granulocitos
Citometría de flujo sangre periférica
CD5
Citogenética medular vs BCR/ABL en
sangre periférica
Page 45
Caso 7
63 años, varón
Pérdida de peso (>10%) – no buscada – en 6 meses
Leucocitosis
– Esplenomegalia
Hematocrito y plaquetas
– Leucocitosis severa: 180000/mm3
normales
– Hematocrito normal
Leucemia crónica
Anemia y/o trombocitopenia
– Plaquetas normales
Otros Leucemia mieloide crónica
– No fiebre estudios
Extendido de sangre periférica
Leucemia linfoide crónica
Linfocitos “maduros” vs granulocitos
Citometría de flujo sangre periférica
CD5 Leucemia linfoide crónica
Citogenética medular vs BCR/ABL en
sangre periférica
Page 46
Caso 7
63 años, varón
Pérdida de peso (>10%) – no buscada – en 6 meses
Leucocitosis
– Esplenomegalia
Hematocrito y plaquetas
– Leucocitosis severa: 180000/mm3
normales
– Hematocrito normal
Leucemia crónica
Anemia y/o trombocitopenia
– Plaquetas normales
Otros Leucemia mieloide crónica
– No fiebre estudios
Extendido de sangre periférica / M.O.
Leucemia linfoide crónica
Linfocitos “maduros” vs granulocitos
Citometría de flujo sangre periférica
CD5 Leucemia linfoide crónica
Citogenética medular vs BCR/ABL en
sangre periférica T. Linfoproliferativo
Page 47
Caso 7
63 años, varón
Pérdida de peso (>10%) – no buscada – en 6 meses
Leucocitosis
– Esplenomegalia
Hematocrito y plaquetas
– Leucocitosis severa: 180000/mm3
normales
– Hematocrito normal
Leucemia crónica
Anemia y/o trombocitopenia
– Plaquetas normales
–Otros estudios Leucemia mieloide crónica
No fiebre
Extendido de sangre periférica / médula ósea
Leucemia linfoide crónica
Linfocitos “maduros” vs granulocitos
Citometría de flujo sangre periférica
CD5
Citogenética medular vs BCR/ABL en sangre
periférica Leucemia mieloide crónica
Page 48
Caso 8
43 años, varón
Pérdida de peso (>10%) – no buscada – en 6 meses
– Esplenomegalia masiva
– Hepatomegalia
– Lesiones líticas
– Hemograma casi normal
Page 49
Caso 8
43 años, varón
Pérdida de peso (>10%) – no buscada – en 6 meses
– Esplenomegalia masiva
– Hepatomegalia Enfermedad de Gaucher?
– Lesiones líticas
– Hemograma casi normal
Page 50
Cuadro constitucional vs Síntomas B
Buscar megalias
Buscar adenopatías
Evaluar hemograma
Descartar infecciones
– TBC
– VIH
– Malaria
Descartar transtornos endocrinos / metabólicos descompensados
– Diabetes
– Hipertiroidismo
– Cirrosis
– Uremia
Page 51
Caso 9
43 años, Mujer
Fiebre de 2 semanas, astenia profunda, palidez
Page 52
Caso 9
43 años, Mujer
Fiebre de 2 semanas, astenia profunda, palidez
– Petequias
Page 53
Caso 9
43 años, Mujer
Fiebre de 2 semanas, astenia profunda, palidez
– Petequias
Page 54
Caso 9
43 años, Mujer
Fiebre de 2 semanas, astenia profunda, palidez
– Petequias
– Leucocitos 1.2k/mm3 (VN 5-10)
– Hematocrito: 18% (VN 36-48)
– Plaquetas: 12k/mm3 (VN 150-450)
Page 55
Caso 9
43 años, Mujer
Fiebre de 2 semanas, astenia profunda, palidez
– Petequias
– Leucocitos 1.2k/mm3 (VN 5-10)
– Hematocrito: 18% (VN 36-48)
– Plaquetas: 12k/mm3 (VN 150-450)
Page 56
Caso 9
43 años, Mujer
Fiebre de 2 semanas, astenia profunda, palidez
– Petequias
– Leucocitos 1.2k/mm3 (VN 5-10)
– Hematocrito: 18% (VN 36-48)
– Plaquetas: 12k/mm3 (VN 150-450)
– Extendido de sangre periférica: sin anormalidades
– Vitamina B12 / ácido fólico: Normal
Page 57
Caso 9
43 años, Mujer
Fiebre de 2 semanas, astenia profunda, palidez
– Petequias
– Leucocitos 1.2k/mm3 (VN 5-10)
– Hematocrito: 18% (VN 36-48)
– Plaquetas: 12k/mm3 (VN 150-450)
– Extendido de sangre periférica: sin anormalidades
– Vitamina B12 / ácido fólico: Normal
Uno de 3:
Leucemia aguda
Aplasia medular (o mielotoxicidad)
Sindrome mielodisplásico
Page 58
Caso 10
43 años, Mujer
Fiebre de 2 semanas, astenia profunda, palidez
– Petequias
– Leucocitos 120k/mm3 (VN 5-10)
– Hematocrito: 18% (VN 36-48)
– Plaquetas: 12k/mm3 (VN 150-450)
Page 59
Caso 10
43 años, Mujer
Fiebre de 2 semanas, astenia profunda, palidez
– Petequias
– Leucocitos 120k/mm3 (VN 5-10)
– Hematocrito: 18% (VN 36-48)
– Plaquetas: 12k/mm3 (VN 150-450)
Page 60
Casos 9 y 10
43 años, Mujer
Fiebre de 2 semanas, astenia profunda, palidez
Petequias Petequias
Leucocitos 1.2k/mm3 (VN 5-10) Leucocitos 120k/mm3 (VN 5-10)
Hematocrito: 18% (VN 36-48) Hematocrito: 18% (VN 36-48)
Plaquetas: 12k/mm3 (VN 150-450) Plaquetas: 12k/mm3 (VN 150-450)
Page 61
Casos 9 y 10
43 años, Mujer
Fiebre de 2 semanas, astenia profunda, palidez
Petequias Petequias
Leucocitos 1.2k/mm3 (VN 5-10) Leucocitos 120k/mm3 (VN 5-10)
Hematocrito: 18% (VN 36-48) Hematocrito: 18% (VN 36-48)
Plaquetas: 12k/mm3 (VN 150-450) Plaquetas: 12k/mm3 (VN 150-450)
Otros estudios
Extendido de sangre periférica
Aspirado / Biopsia de médula ósea
Citometría de flujo de médula ósea / sangre
periférica
Citogenética medula (Cariotipo)
Estudios de BCR/ABL, t15;17, otros
Page 62
Leucemia aguda
Page 63
Mielodisplasia
Page 64
Anemia aplásica
Page 65
Perla 4
Page 66
Leucemia agudas
Otras permutaciones
– Infección severa + citopenia
– Leucocitosis severa + confusión
– Leucocitosis severa + disnea
– Coagulopatía con sangrado / trombosis + hemograma anormal
– Hipertrofia gingival
– Hepatoesplenomegalia
– Cloromas
– Sangrado desproporcionado para la trombocitopenia
Page 67
Temario y conclusiones
Mieloma
– Énfasis en el hueso, calcio, anemia, disfunción renal (adultos)
Síntomas B / Constitucionales
– Énfasis en otras causas no oncológicas
– Sindromes linfoproliferativos – linfomas
Leucocitosis
– Énfasis en diferenciar leucemia crónica de aguda
Citopenias
– Énfasis en diferenciar leucemia aguda de anemia aplásica y mielodisplasia
Page 68
Sindrome Mielodisplásico
Mauricio Lema Medina MD
Medicáncer / Clínica SOMA / Clínica de Oncología Astorga
MDS
Sindrome mielodisplásico
Page 70
Sindrome Mielodisplásico
Transtorno clonal de las células madres hematopoyéticas caracterizada por
eritropoyesis inefectiva y citopenias periféricas
Page 71
MDS
Sindrome mielodisplásico
Page 72
MDS
Presentación clínica
Paciente
Paciente Laboratorio
Laboratorio básico
básico
Adulto
Adulto mayor
mayor Química
Química sanguínea
sanguínea no
no
Con informativa
informativa
Con disfunción
disfunción medular
medular
Anemia Niveles
Niveles de
de Vitamina
Vitamina B12
B12 // Ácido
Ácido
Anemia fólico
fólico Normales
Normales
Susceptibilidad
Susceptibilidad aa infecciones
infecciones Anemia
Anemia
Sangrado
Sangrado Leucopenia
Leucopenia
Trombocitopenia
Trombocitopenia
Recuento
Recuento de
de reticulocitos
reticulocitos bajos
bajos
Page 73
Page 74
MDS
Presentación clínica
Paciente
Paciente Laboratorio
Laboratorio básico
básico
Adulto
Adulto mayor
mayor Química
Química sanguínea
sanguínea no
no
Con informativa
informativa
Con disfunción
disfunción medular
medular
Anemia Niveles
Niveles de
de Vitamina
Vitamina B12
B12 // Ácido
Ácido
Anemia fólico
fólico Normales
Normales
Susceptibilidad
Susceptibilidad aa infecciones
infecciones Anemia
Anemia
Sangrado
Sangrado Leucopenia
Leucopenia
Trombocitopenia
Trombocitopenia
Recuento
Recuento de
de reticulocitos
reticulocitos bajos
bajos
Test
Test diagnóstico
diagnóstico
Médula
Médula ósea
ósea
Page 75
“Características” mielodisplásicas - MDS
Page 76
“Características” mielodisplásicas - MDS
Page 77
Page 78
Page 79
Características mielodisplásicas en MDS
Dismegakariopoyesis Micromegacariocitos
Formas mononucleares grandes
Núcleos múltiples pequeños
Page 80
Page 81
Page 82
Biopsia de médula ósea
Page 83
Page 84
Page 85
MDS
Sindrome mielodisplásico
Page 86
Investigación de MDS
Descartar otras enfermedades...
Descartar
Descartar lo
lo común
común Test
Test diagnóstico
diagnóstico Valoración
Valoración pronóstica
pronóstica
Anemia
Anemia ferropriva
ferropriva Biopsia
Biopsia yy aspirado
aspirado de
de Clasificación
Clasificación FAB
FAB /OMS
/OMS
Ferritina médula ósea
médula ósea %
Ferritina % de
de blastos
blastos enen médula
médula
Reticulocitos Formas
Formas displásicas
displásicas ósea
ósea
Reticulocitos
Anemia Celularidad
Celularidad Cariotipo
Cariotipo (citogenética)
(citogenética)
Anemia hemolítica
hemolítica
aumentada
aumentada IPSS
Reticulocitos
Reticulocitos IPSS
Recuento
Recuento dede blastos
blastos Niveles
Coombs
Coombs Niveles de
de Eritropoyetina
Eritropoyetina
Anemia
Anemia nutricional
nutricional
Niveles
Niveles Vit
Vit B12
B12
Niveles
Niveles A.
A. fólico
fólico
Historia
Historia clínica
clínica
No
No QT
QT
No
No hepatopatía
hepatopatía
No
No VIH
VIH
Page 87
Diagnóstico de MDS
Page 88
Page 89
Page 90
Displasia, apoptosis y citoquinas en MDS
Page 91
Evidencia de un supresor medular inmune en MDS
Page 92
Anormalidades moleculares en MDS
Page 93
MDS
Page 94
Page 95
Page 96
MDS
Clasificación de la OMS (WHO)
MDS
– RA
• RARS
• RA sin RS
– RC con displasia multilinaje (Refractory cytopenia (MDS) with multilineage dysplasia
(RCMD))
– Refractory anemia with excess blasts (RAEB)
– 5q- syndrome
MDS, no clasificable
MDS/MPD
Leucemia Mielomonocítica Crónica -Chronic myelomonocytic leukemia
(CMML)
Leucemia Mieloide Crónica Atípica (aCML)
Page 97
Page 98
Page 99
MDS
Sindrome mielodisplásico
Page 100
Page 101
Page 102
MDS Sistema de riesgo IPSS
Porcentaje de Blastos en la Médula Ósea:
<5 0
5-10 0.5
11-20 1.5
21-30 2.0
Características citogenéticas
Buen pronóstico 0
(–Y, 5q- , 20q-)
Pronóstico intermedio 0.5
(+8, miscellaneous singleabnormality, double abnormalities)
Pobre pronóstico 1.0
(abnor. 7, complex- >3 abnor.)
Citopenias
Ninguna o una 0
2 or 3 tipos 0.5
Page 103
MDS
Page 104
Page 105
Page 106
MDS
Sindrome mielodisplásico
Page 107
Tratamiento MDS
Candidato
Candidato aa curación
curación Tipos
Tipos específicos
específicos de
de MDS
MDS
Joven
Joven 5q-
5q- // RA
RA // RARS
RARS
Sin
Sin comorbilidades
comorbilidades PNH
PNH
Riesgo
Riesgo alto
alto MDS
MDS Secundaria
Secundaria
Manejo
Manejo de
de apoyo
apoyo Manejo
Manejo específico
específico
Transfusión
Transfusión de
de glóbulos
glóbulos rojos
rojos Alotrasplante
Alotrasplante de
de médula
médula ósea
ósea
Transfusión
Transfusión de
de plaquetas
plaquetas Lenalidomida
Lenalidomida
Terapia
Terapia de
de quelación
quelación Azacitidina
Azacitidina // Decitabina
Decitabina
Page 108
Page 109
Page 110
Page 111
Trasplante estándar mieloablativo en MDS
Page 112
Page 113
MDS
Sindrome mielodisplásico
Page 114
Agentes hipometiladores del DNA
5-azacitidina y decitabina
Se incorporan al DNA
Bloquean la DNA metiltransferasa
Algunos sitios críticos del DNA no se metilan
Restauran los TSG
Restauran la hematopoyesis normal
Page 115
Page 116
Cytosine Analogues
CH3
N N N N N N
N N N N
O O O O
Ribose Deoxyribose
No Continue until
S R 1) Supportive Endpoint (+)
Exit A Response
RA t a Criteria (+) S - Continue Rx
RARS r n
Care* Yes S
a d
RAEB o
E No Response
t m S - Off Study
RAEB-T
i i S
CMML 2) 5-Aza 75mg/m2/d x 7 days q28 x 4
f z
y e
CR 0 7 (7%)* 5 (10%)
PR 0 15 (16%)** 2 (4%)
*p<0.01; **p<0.001
Page 119
Silverman L, et al. J Clin Oncol 2002;20:2429-2440
CALGB 9221: Time to AML or Death
1.0
+
++
0.8 ++ + ++
Remaining Event-Free
+ Azacitidine
Supportive Care
Probability of
+
+
0.6 ++
+ +++
+ +++
0.4 +
+ ++ +
+++++ +++
+
++ +++ +
+ +++ + + ++
0.2
+
++
0.0
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54
P = 0.007 Months
Silverman L, et al. Randomized Controlled Trial of Azacitidine in Patients with MDS: A Study of the CALGB
Page 120
J Clin Oncol 2002. 20:2429-2440..
CALGB 9221: Overall Survival
Azacitidine
Supportive Care
Remaining Event-Free
Median
Probability of
20 months
14 months
+ +
+
+ + ++++
++ +++ +++ +
++ ++++++ + + +
++
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54
P = 0.10 Months
.
Silverman L, et al. Randomized Controlled Trial of Azacitidine in Patients with MDS: A Study of the CALGB
Page 121
J Clin Oncol 2002; 20:2429-2440.
Azacitidine Prolongs Overall Survival in
High-Risk MDS Patients Compared with
Conventional Care Regimens:
AZA-001 Phase III Study
Pierre Fenaux et al
ASH 2007 Abstract # 817
Page 123
Objectives
Primary
Overall Survival (OS)
Secondary
Time to AML or Death
Time to AML
Hematologic response and improvement
Transfusion independence
Page 124
Schema
CCR Selection
CCR
Randomization
• Best Supportive Care (BSC) only
• Low Dose Ara-C (LDAC,
20 mg/m2/d x 14 d q4-6 weeks)
• Std Chemo (7 + 3)
Cycles Duration
(Median #) (Median mos)
AZA 9 10.4
Page 128
Overall Survival: Azacitidine vs CCR
1.0 p = 0.0001
0.9 HR = 0.58 [ 0.43 - 0.77]
0.8
Proportion Surviving
0.7 F/U = 21 mo
0.6
0.5
0.4
0.3 AZA
0.2 CCR
0.1
0.0
0 5 10 15 20 25 30 35 40
Number Time (months) from Randomization
at risk
AZA 179 152 130 85 52 30 10 1
Page 129
CCR 179 132 95 69 32 14 5 0
Overall Survival: Azacitidine vs CCR
1.0
0.9
0.8
Proportion Surviving
Page 130
Hazard Ratios for OS
ITT Subgroups Total - Event / N
ITT 195 / 358
RAEB & RAEB-T: AGE ≥ 65 138 / 240
AGE: < 65 45 / 100
≥ 65 150 / 258
≥ 75 50 / 87
Male 134 / 251
Female 61 / 107
FAB: RAEB 95 / 207
RAEB-T 80 / 123
WHO: RAEB-1 15 / 31
RAEB-2 102 / 193
IPSS: INT-2 71 / 146
High 98 / 167
Cytogenetics: Good 80 / 167
Intermediate 38 / 76
Poor 67 / 100
Karyotype: -7/del (7q) 42 / 57
Cytopenias: 0/1 20 / 53
2/3 167 / 290
BM Blasts: ≥ 5% to < 11% 34 / 61
≥ 11% to < 21% 98 / 192
≥ 21% to < 31% 58 / 99
LDH: ≤ 240 U/I 97 / 208
> 240 U/I 94 / 145
0.125 0.250 0.500 1 2 4
Page 131
Favors Azacitidine Favors CCR
Secondary Endpoints
Time to AML or death
13 mos AZA vs 7.6 mos, p=0.003
Time to AML
26.1 mos AZA vs 12.4, p=0.004
RBC Transfusion Independence
45% vs 11% , p<0.0001
Page 132
Secondary Endpoints:
IWG (2000) RR and HI
Response AZA CCR
N=179 N=179 P Value
(%) (%)
IWG HI
Major+Minor 49 29 <0.0001
HI-E Major 40 11 <0.0001
HI-P Major 33 14 0.0003
HI-N Major 19 18 0.87
Page 133
OS by CCR Treatment
Page 134
Conclusions
Abstract # 817
AZA prolongs OS compared with CCR
Consistent effect across demographic and risk
subgroups
AZA was well tolerated
Azacitidine should now be the standard of care
for high-risk MDS
Page 135
Results of the initial treatment phase of a
study of three alternative dosing
schedules of azacitidine (Vidaza®) in
patients with myelodysplastic syndromes
Lyons RM et al
Abstract # 819
5-Azaciditidine
FDA label
– 75 mg/m2 SQ daily X 7 doses Q28 days
– 75 mg/m2 IV daily X 7 doses Q28 days
Investigational formulation
– Oral
Schedule?
– Are there other equally effective dosing schedules for 5-azacitidine?
Page 137
Alternative Dosing Schedules
Daily SQ Doses - Monthly Cycles
R
A
5-2-2 75 mg/m2 X5, 2 days off, X2
RA (total = 525 mg/m2)
RARS N
RAEB D
RAEB-IT O 5-2-5 50 mg/m2 X5, 2 days off, X5
CMMoL M (total = 500 mg/m2)
I
Z
E 5 75 mg/m2 X5
(total = 375 mg/m2)
Page 138
Hematologic Improvement (IWG)
5-2-2 5-2-5 5
Major HI (%)
Erythroid 33 39 39
Platelets 22 18 18
Neutrophils 7 9 8
Major + Minor HI (%) 44 52 57
RBC Transfusion 60 56 61
Independence (%)
Page 139
No statistical difference between comparisons
Abstract # 819 Conclusions
Page 140
AMG 531
Page 141
AMG 531
Kantarjian H, et al
Abstract # 250
Eligibility - Design
Eligible
– IPSS Low or Int-1 (not CMML)
– Platelets ≤50
– Supportive care only
Treatment
– Sequential cohorts
– 300, 700, 1000, and 1500 mcg SQ weekly X 3
– Continue weekly therapy if responding
End points
– Platelet response at week 4 and duration of response
– # platelet transfusions
– safety
Page 144
Outcomes of AMG 531
Platelet response
– 41% overall (n=40 evaluable)
• 41% if baseline platelet ≥20
• 40% if baseline platelet <20
– Median duration of response 23 weeks
Transfusions
– 104 Tx given to 39% of patients
– 17% of patients with a platelet response needed a TX
Safety
– 17 patients with AE, no deaths
– 2 cases of AML, 6 cases of increasing blasts
Page 145
AMG 531 Conclusions
Abstract # 250
Page 146
n=309
Page 147
n=309
Page 148
n=309
Page 149
n=309
Page 150
n=309
Page 151
n=309
Page 152
Page 153
Page 154
Page 155
Page 156
Page 157
Page 158
Para terminar…
Page 160
MDS
- Citopenias que pueden progresar a leucemia
Terapias específicas
Importancia de la valoración Lenalidomida – 5q-
pronóstica – IPSS Eculizumab – PNH
Identificación de 5q- Azacitidina / Decitabina IPSS I2 y alto
Identificación de trasplantables
Terapia de apoyo
Transfusiones
Terapia de quelación Curación
Alotrasplante
Alta toxicidad relacionada al tratamiento
Page 161
Del laboratorio básico al consultorio
Historia de la Leucemia Mieloide Crónica
Un triunfo en evolución
1845 1846 1880 1951 1960 1973 1984 1985 1990 1996 1998
Id D Id D B B
la en m esa C en – esc en CR AB loq
l e ti f de éto rro Ph rom tific en ri ra fe -A Im L ueo
uc i c sa la do llo ila os ac C pció to rm BL at rev d
em a c ng s s d d de om ión ro n ne e i in e el
ió uí cél e e lp a d m d
os e s da nd ib rs B
ia n ne ul tin hi l d uc a C
de a e om b en e la R-
as as ci (2 a cr la C
Page 163 ón 2q 22 M
-) L:
P M Tr Id B
di rim D ielo an ge en la loq
pa ag er am p s
lo AB n tific ki ue
ci nó es rol ca d
L e ac
na o
en s t he ife ci fu ó i sa se
te ico k rat ón si n
ón de BC lec
iv 9; R tivo
vi e o 22 BC l -A d
vo n -
R BL e
-
1845 1846 1880 1951 1960 1973 1984 1985 1990 1996 1998
Page 164
Paul Ehrlich
1845 1846 1880 1951 1960 1973 1984 1985 1990 1996 1998
Id D Id D B B
le en m es a C en – esc en CR AB loq
uc tif
em ica tin ét rr Ph rom tific en ri
pc ra fe -A Im L ueo
c c o o ila os c a C t on rm B at rev d
ia ció s élu ió dos llo de om ión ro ión
m d e ed L in in e el
n a n la n s a d ib rs B
de g s de de de lp a d
hi e
o so el d uc
en e a C
la uín la a m bc la R-
(2 a r la C
Page 165 ea s 2Goldman JM, Daley GO2(2007). Chronic Myeloid Leukemia M –
s q- 2 L:
)
A Brief History.
Fase
Crónica
1845 1846 1880 1951 1960 1973 1984 1985 1990 1996 1998
Id D Id D B B
le en m es a C en – esc en CR AB loq
uc tif
em ica tin ét rr Ph rom tific en ri ra fe -A Im L ueo
c c o o ila os ac C pció to rm BL at rev d
ia ció s élu ió dos llo de om ión ro n ne e i in e el
n a n la n m d s da nd ib rs B
de g s de de de lp a d
hi e
os e
l d uc
en e a C
la uín a om b la R-
la (2 a cr la C
Page 166 ea s 2q 22 M
s -) L:
Fase Blástica
1845 1846 1880 1951 1960 1973 1984 1985 1990 1996 1998
Id D Id D B B
le en m es a C en – esc en CR AB loq
uc tif
em ica tin ét rr Ph rom tific en ri ra fe -A Im L ueo
c c o o ila os ac C pció to rm BL at rev d
ia ció s élu ió dos llo de om ión ro n ne e i in e el
n a n la n m d s da nd ib rs B
de g s de de de lp a d
hi e
os e
l d uc
en e a C
la uín a om b la R-
la (2 a cr la C
Page 167 ea s 2q 22 M
s -) L:
Leucemia Mieloide Crónica: CML
Caracterización nosológica
Anatomía
Anatomía patológica
patológica -- Autopsia
Autopsia Fase
Fase crónica
crónica
Esplenomegalia
Esplenomegalia masiva
masiva Pocos
Pocos años
años
Sangre
Sangre blanca
blanca Esplenomegalia
Esplenomegalia masiva
masiva
Leucocitosis
Leucocitosis
No
No anemia,
anemia, nono trombocitopenia
trombocitopenia
Crisis
Crisis blástica
blástica
Últimos
Últimos meses
meses dede vida
vida Supervivencia
Supervivencia de
de 2-4
2-4 años
años
Indistinguible
Indistinguible de
de una
una leucemia
leucemia Letal
Letal en
en 100%
100%
aguda
aguda
Fiebre,
Fiebre, anemia,
anemia, sangrado
sangrado
Page 168
Fase crónica
Leucocitosis
< 15% Blastos
< 20% Basófilos
< 30% Blastos +
Promielocitos
Plaquetas >
100.000/mm3
Fase acelerada
Blastos 15-30%,
>20% de basófilos,
>30% de Blastos + Promielocitos en sangre periférica o
médula ósea
Recuento de plaquetas <100.000/mm3 (no relacionado
con la terapia).
Crisis blástica
>30% de blastos
Page 169
Compromiso extramedular
Hitos en el tratamiento de la CML
1865 1895 1946 1956 1975 1979 1981 1982 1984 1985 1998
Ar M H T Ín P
sé ni ost id
ro al ras So dic TK rim
ni tro a xi og pl ka e p I c er
co ge za úr en an l ro on us
na ea ei te nó tra o d
da co st
ic BC e u
o R n
de -A
Page 170 BL
Hitos en el tratamiento de la CML
1865 1895 1946 1956 1975 1979 1981 1982 1984 1985 1998
Ar M H T Ín P
sé ni ost id
ro al ras So dic TK rim
ni tro a xi og pl ka e p I c er
co ge za úr en an l ro on us
na ea ei te nó tra o d
da co st
ic BC e u
o R n
de -A
Page 171 BL
Hitos en el tratamiento de la CML
Del arsénico al imatinib
R T In A
ad
ia si ras te
rfe re lotr
ci ng pl la as
ón en an ró
n
ci p
on la
io ei te al ad nte
ni Bu co fa
z su o no
an l
te fá
n
1865 1895 1946 1956 1975 1979 1981 1982 1984 1985 1998
Ar M H T Ín P
sé ni o s id
r al ras So dic TK rim
ni tr ta ox og pl ka e p I c er
co o g za iú en an l ro on us
en re ei t e nó tr a o d
ad a co st
a ic BC e u
o R n
de -A
BL
Quimioterapia
Page 172
1918
- Primera Guerra Mundial
Gas mostaza
Page 173
1918
- Primera Guerra Mundial
Page 174
Hitos en el tratamiento de la CML
Mostaza
Mostaza Nitrogenada
Nitrogenada
Disminución
Disminución de de los
los leucocitos
leucocitos
Mejoría
Mejoría dede los
los síntomas
síntomas
constitucionales
constitucionales
Disminución
Disminución de de la
la
esplenomegalia
esplenomegalia
Efecto
Efecto transitorio
transitorio
1865 1895 1946 1956 1975 1979 1981 1982 1984 1985 1998
Ar M H T Ín P
sé ni o s id
ro al ras So dic TK rim
ni tr ta x og pl ka e p I c er
co o g za iú
re en an l ro on us
en a ei t e nó tr a o d
ad co st
a ic BC e u
o R n
de -A
Page 175 BL
Hitos en el tratamiento de la CML
R Bu In A
ad
ia su te
rfe re lotr
ci l fá la as
ón ró ci p
n n on la
io al
fa ad nte
ni o n
za o
nt
e
1865 1895 1946 1956 1975 1979 1981 1982 1984 1985 1998
Page 176
Respuesta hematológica completa
CHR
Normalización del hemograma
Ausencia de actividad tumoral
Quimioterapia en CML
Citostáticos
No cambio en la Historia Na
Busulfán Progresión inexorable
a crisis blástica y
Hidroxiúrea fallecimiento
eneficio sintomático
Mejoría de la
esplenomegalia Beneficio en la supervive
Disminución de la Modesto incremento
leucocitosis en la supervivencia (1-
Mejoría del cuadro 2 años).
constitucional
Page 178
1845 1846 1880 1951 1960 1973 1984 1985 1990 1996 1998
Id D Id D B B
le en m esa C r en – esc en CR AB loq
uc tif de éto rro P h o m ti f en ri ra fe -A Im L ueo
em ica i pc t r B
ia ció
d
sa la o llo (2 ila o a c C
ro ión on m
ed L in at rev d
n ng s s d d 2q d so ci m d e s a d in e el
u cé e e - e m ó o d uc ib rs B
de ín l u ti ) lp a n s el
en e a C
la ea la nc hi de om b la R-
Page 179 s s ió a a cr la C
n Goldman JM, Daley 22 GO . Chronic Myeloid Leukemia M –
L:
A Brief History.
P M T Id B
en rim D ielo 9; ran ge en la loq
pa er d am p 22 sl AB n tific ki ue
ci ia es rol o
ca d
L e ac
na o
en gn he ife fu ó i sa se
k rat ci si n BC lec
te ós ón ón de
vi tic iv R tivo
vo o o BC l -A d
-
R BL e
-
1845 1846 1880 1951 1960 1973 1984 1985 1990 1996 1998
Janet Rowley
Page 180
P M T Id B
en rim D ielo 9; ran ge en la loq
pa er d am p 22 sl AB n tific ki ue
ci ia es rol o
ca d
L e ac
na o
en gn he ife fu ó i sa se
k rat ci si n BC lec
te ós ón ón de
vi tic iv R tivo
vo o o BC l -A d
-
R BL e
-
1845 1846 1880 1951 1960 1973 1984 1985 1990 1996 1998
Page 181
Page 182
Cromosoma 22
Cromosoma 9
Page 183
Cromosoma 22
Cromosoma 9
Page 184
Ph+
Cromosoma 9
Page 185
Ph+
BCR-ABL
Cromosoma 9
Page 186
Hitos en el tratamiento de la CML
R Bu T In A
ad
ia su si ras t er re lot
ci lfá ng pl fe l a ra
ón n en an ró ci sp
io ei te n on l a
ni co al a d nt
z an fa o en
te o
1865 1895 1946 1956 1975 1979 1981 1982 1984 1985 1998
Ar M H T Ín P
sé ni ost id
ro al ras de dic TK rim
ni tro a o g pl I c er
co ge za
x iú en a n So e p
re k a ro on us
na a ei t e tr a o d
da co l n ós
ti c BC e u
o R n
-A
BL
Los 80’s
Page 187
Gratwohl A, Hermans J, Niederwieser D, et al. Bone marrow
transplantation for chronic myeloid leukemia long-term results.
Bone Marrow Transplant 1993;
Page 188
SUPERVIVENCIA DESPUES DE
ALOTRASPLANTE
Page 189
The Italian Cooperative Study Group on
Chronic Myeloid Leukemia. Long-term follow-
up of the Italian trial of interferon-alpha
versus conventional chemotherapy in chronic
myeloid leukemia. Blood 1998;92:1541–8.
Page 190
Respuesta citogenética completa
CCyR
Desaparición del Ph+ del cariotipo
The Italian Cooperative Study Group on Chronic Myeloid
Leukemia. Long-term follow-up of the Italian trial of
interferon-alpha versus conventional chemotherapy in
Page 192
chronic myeloid leukemia. Blood 1998;92:1541–8.
Hitos en el tratamiento de la CML
Índice
Índice pronóstico
pronóstico de
de Sokal
Sokal
0.0116x(edad-43.4);
0.0116x(edad-43.4); 0.0345x
0.0345x (tamaño
(tamaño del
del bazo
bazo por
por debajo
debajo del
del reborde
reborde
costal
costal en
en centímetros-7.51);
centímetros-7.51); 0.188x((Recuento
0.188x((Recuento de de plaquetas
plaquetas en en #/uL
#/uL /700)
/700)
22
–– 0.563);
0.563); 0.0887x
0.0887x (Recuento
(Recuento de de mieloblastos
mieloblastos enen %-2.1).
%-2.1).
El
El riesgo
riesgo se
se calcula
calcula con
con el
el exponencial
exponencial de
de la
la suma
suma de
de los
los factores.
factores.
Se
Se considera
considera un
un puntaje
puntaje de
de Sokal
Sokal de
de bajo
bajo riesgo
riesgo el
el << 0.8
0.8 yy de
de alto
alto riesgo
riesgo el
el
>=
>= 0.8.
0.8.
1865 1895 1946 1956 1975 1979 1981 1982 1984 1985 1998
Ar M H T Ín P
sé ni ost id
ro al ras de dic TK rim
ni tro a og pl I c er
co ge za
x iú en an So e p
re ei t e k a ro on us
na a tr a o d
da co l n ós
ti c BC e u
o R n
-A
Page 193 BL
Busulfán
Page 194
Los 80‘s en CML
T. Biológica
Interferón Retos
Alotrasplante Morbimortalidad asociada al
alotrasplante
Índices de riesgo
Relativa escasez de donantes
Respuesta citogenética Efectos adversos del interferón
eneficio en supervivencia
Curación posible con
alotrasplante Caracterización del rie
Incremento en la Modesto incremento
supervivencia mediana en la supervivencia (1-
con interferón (6 años) 2 años)
Evolución del concepto
de respuesta: CHR y
CCyR
Page 195
P M Tr Id B
en rim D ielo an g e en la loq
pa er d am p s lo BC n tif ki ue
ci ia es rol ca R de ica
na o
en gn he ife ci -A f c sa se
te ós k rat ón BL us ión BC lec
vi tic iv 9; ió d R tivo
vo o o 22 n e -A d
- l BL e
1845 1846 1880 1951 1960 1973 1984 1985 1990 1996 1998
Page 196
BCR-ABL
Page 197
BCR-ABL
Page 198
BCR-ABL
Efector: Proliferación
Page 199
BCR/ABL
Page 200
Hitos en la biología de la CML
Transferencia
mediada por
retrovirus del gen
BCR-ABL al sistema
hematopoyético
murino
Daley
Leucemia
P M Tr Id B
en rim D ielo an ge en la loq
pa er d am p sl AB n tific ki ue
es rol oc d a na o
ci ia he ife ac L e c sa se
en gn ió fu ió
te ós k ra tiv n si n
ó d BC lec
vi tic
vo o o 9;
22 n el
BC R tivo
- -A d
R BL e
-
1845 1846 1880 1951 1960 1973 1984 1985 1990 1996 1998
Id D Id D B B
le en m esa C en – esc en CR AB loq
uc tif
em ica de éto rro Ph rom tific en ri
p ra fe -A Im L r ueo
sa la o llod ila os ac C c t r
on m L B at ev d
ia ció ng s s d d de om ión ro ión e i in er el
n cé e e m d e d n d ib s B
de uín l u ti lph a d o e s a u a C
i e s o l d c la R-
la e la
as s cin a m b c en e
ón ( 22 Leukemia – a r la C
Goldman
201 JM, Daley GO (2007). Chronic Myeloid 2 M
Page q- 2 L:
A Brief History. )
Goldman JM. How I treat chronic myeloid
leukemia in the imatinib era Blood 110: 2828-
Page 202
2837, 2007
1845 1846 1880 1951 1960 1973 1984 1985 1990 1996 1998
B
AB loq
CM L ue
L: rev o d
H H N I m er s e l
N at a BC
i n l a R-
N N N ib
N
N O
Imatinib
N
1845 1846 1880 1951 1960 1973 1984 1985 1990 1996 1998
Id D Id D B B
le en m esa C en – esc en CR AB loq
uc tif
em ica de éto rro Ph rom tific en ri ra fe -A C M L ue
sa la do llo ila os ac C pció to rm BL L : r ev o d
ia ció ng s c s d d de om ión ro n ne e
d in
n
de uí él e e lp a d m d
os e s a d
d u I m er s e l
ne ul tin hi
a e om l b e n ce at a BC
la as as ci (2 a r c la in la R-
Page 203 ón 2q 22 ib
-)
1845 1846 1880 1951 1960 1973 1984 1985 1990 1996 1998
B
AB loq
CM L ue
L: rev o d
I m er s e l
at a BC
i n l a R-
ib
Brian Druker
1845 1846 1880 1951 1960 1973 1984 1985 1990 1996 1998
Id D Id D B B
le en m esa C en – esc en CR AB loq
uc tif
em ica de éto rro Ph rom tific en ri ra fe -A C M L ue
sa la do llo ila os ac C pció to rm BL L : r ev o d
ia ció ng s c s d d de om ión ro n ne e
d in
n
de uí él e e lp a d m d
os e s a d
d u I m er s e l
ne ul tin hi
a e om l b e n ce at a BC
la as as ci (2 a r c la in la R-
Page 204 ón 2q 22 ib
-)
IRIS Trial
Page 205
IRIS Trial
Page 206
IRIS Trial
Page 207
IRIS Trial
Page 208
Respuesta molecular mayor
MMR
Disminución de >3 logs en los trascriptos de bcr-abl
por PCR
TASAS DE RESPUESTA MOLECULAR EN EL
IRIS- 7 AÑOS
La tasa de respuesta molecular mayor y la
profundidad de la respuesta molecular
aumentan con el tiempo.
Page 210
NIVELES DE BCR-ABL EN LA ESCALA
DE REPORTE INTERNACIONAL (IS)
Page 211
SIRVE DE ALGO IR MAS ALLA DE
UNA RCyC? DE RECAIDA DESPUES DE
FRECUENCIA
CCyR
Page 212
SUPERVIVENCIA LIBRE DE PROGRESION
DESPUES DE AUMENTO DE LA DOSIS
SEGUN TIPO DE FALLA
Page 213
Page 214
Imatinib
erapia dirigida
TKI contra bcr-abl Retos
No es curativa
Emergencia de la resistencia al
imatinib - mutaciones
eneficio en supervivencia
90% de supervivencia libre
de progresión a 7 años Respuesta Molecu
Supervivencia mediana A mayor supresión del bcr-abl
estimada: 20-30 años mayor control de la
enfermedad
Page 215
Page 216
TKIs anti bcr-abl de 2ª generación
En falla o intolerancia a
imatinib
Nilotinib
Nilotinib Dasatinib
Dasatinib
Mucho
Mucho más
más potente
potente que
que el
el imatinib
imatinib También
También inhibe
inhibe otras
otras TK
TK –– ie,
ie, src
src
No
No inhibe
inhibe el
el PDGFR
PDGFR Útil
Útil en
en crisis
crisis blásticas
blásticas
Efectos
Efectos adversos
adversos Efectos
Efectos adversos
adversos –– dosis
dosis inicial
inicial
Mielosupresión
Mielosupresión –– 20%
20% Mielosupresión
Mielosupresión –– 50%
50%
Incremento
Incremento enzimas
enzimas hepáticas
hepáticas Derrame
Derrame pleural
pleural –– 6%
6%
Incremento
Incremento enen lipasas
lipasas // Menores
Menores efectos
efectos con
con atenuación
atenuación de
de
amilasas
amilasas la
la dosis
dosis
No
No eficaz
eficaz en
en la
la mutación
mutación T315I
T315I No
No eficaz
eficaz en
en la
la mutación
mutación T315I
T315I
Estudios
Estudios en
en primera
primera línea
línea en
en curso
curso Estudios
Estudios en
en primera
primera línea
línea en
en curso
curso
Page 217
Supervivencia de CML en fase
temprana
0.4
0.2
0.0
0 3 6 9 12 15
Years From Referral
University of Texas M.D. Anderson Cancer Center Database
1965-2005
Page 218
P M T Id B
di r i m - D i el 9; ran ge en de loq
a e
ac gn r a m o pr 22 sl
o BC n tif
i
AB l a u e
ca d c L k os
ie ó s es o l i f ci
R e a
-A f c in e
nt ti he er ón BL us ión as l e
e co k a ió d a ct
vi e ti v n e BC iv
vo n o l R- o
1845 1846 1880 1951 1960 1973 1984 1985 1990 1996 1998
Id D Id D B B
la en m es C r en b c es en CR AB loq
l e ti f tin ét arr P h o m ti f Cr r cri ra fe -A CM L ue
uc c i o o i – p t r B
c c
em a c s é l u i ó n d o s l l o
( i
2 2 l a os a c c o m en ció on m L L: rev o d
d e
e s d nd i
i a
ia ón ng las de de de
q- e o m i ó os n
ad u I m er s e l
) lp a n om de ce at a BC
de u hi de l
ín las a a e n la i n l a R-
ea 22 ib
s
R Bu T In A
i o ad su si ras t er re lot
ni i a l fá
ng p fe l a ra
za ció
n e n la n ró ci sp
on l a
nt n ei t e n
e co al a d nt
fa o en
o
1865 1895 1946 1956 1975 1979 1981 1982 1984 1985 1998
Ar M H T Ín P
sé ni o s id
r al ras de dic TK rim
ni t r ta ox o g pl So e p AB I c e r
co o g za iú en a n
en re k a ro L o n us
a ei t e l n tr o
ad co ós a de
a ti c BC u
Goldman
Page 219JM, Daley GO (2007). Chronic Myeloid Leukemia – o R- n
A Brief History.
Conclusiones
CML – Un triunfo en evolución
? Nuevos TKIs en 1ª línea
(Dasatinib / Nilotinib /
2010
Bosutinib)
Dasatinib y Nilotinib (En falla /
2004
intolerancia a imatinib)
Supervivencia mediana
1998
(estimada): 25 años (Imatinib)
Curación con alotrasplante de
médula ósea
Supervivencia mediana: 6
1985
años (Interferón)
Supervivencia mediana: 3-5
1975
años (Busulfán / Hidroxiúrea).
Supervivencia mediana: 2-4
1845
años
Page 220
From: Mauricio Lema
Sent: 08 October 2009 14:48
To: Goldman, John M
Subject: With your help (unbeknownst to you)
From Medellín, Colombia, I greet you Dr. Goldman. Some time ago, I had the honor of meeting you when you
came to my hometown. We met again, briefly, after you QUASHED Kantarjian somewhere in Europe (Paris, I
believe). I was asked to give a lecture on the History of CML. I read your chapter (co-written with Daley) in your
"Myeloproliferative Disorders", and I deemed it exactly what I needed for the task. I am sending you the slides
created (with a hefty use of cut & paste). You are fully acknowledged, as it should be.
Atentamente,
Mauricio Lema
My best wishes
John Goldman
Page 221
Linfoma No Hodgkin
Incidencia y mortalidad:
– US: 56.800 casos nuevos en 1990
– Hombres > mujeres
– Caucásicos > Negros
– Neoplasia más común entre 20 y 40 años de edad
– Principalmente en la 6ta década de la vida
– Incidencia de cada subtipo es distinta en cada grupo
etáreo
– Sexta causa de mortalidad relacionada con cáncer
Page 223
Etiología y Epidemiologia
Factores de riesgo:
– Infecciosos
– Exposición a radiación o químicos
– Enfermedades autoinmunes o
inmunodeficiencias.
Page 224
Agentes infecciosos
asociados a Neoplasias
linfoides
Agente Infeccioso Neoplasia linfoide Maligna
Virus Epstein Barr Linfoma de Burkitt
Linfoma post trasplante
Linfoma primario de SNC
Linfoma extranodal de célula NK/T, tipo nasal
HTLV-I Leucemia/Linfoma T del adulto
HIV Linfoma B Difuso de célula grande
Linfoma de Burkitt
Virus de la Hepatitis C Linfoma linfoplasmocítico
Helicobacter Pylori Linfoma MALT gástrico
Herpesvirus Humano 8 Linfoma de derrames primario
Enfermedad de Castelman Multicénctrica
Page 225 Tomado de Harrison’s Principles of Internal Medicine 15th Ed Pag 717
Enfermedades o factores ambientales asociados con el
desarrollo de Neoplasias linfoides
Inmunodeficiencias S. Klinefelter
heredadas S. Chediak-Higashi
S. Telangiectasia
S. Wiscott-Aldrich
Inmunodeficiencia variable común
Page 226 Tomado de Harrison’s Principles of Internal Medicine 15th Ed Pag 717
Clasificación
Historia:
– 1950’s: Clasificación de Rappaport:
• Solo criterios morfológicos
– 1970’s: Clasificacion de Lukes y Collins
Clasificación de Kiel:
• Inmunofenotipo: B vs T
– 1982: “Working formulation”:
• Implicación clínica
• Separación en grados de agresividad según supervivencia
– 1999: Clasificación dela OMS
Page 227
Clasificación
Page 228
Células B Células T Linfoma de Hodgkin
Neoplasias de precursores B: Neoplasias de precursores T Enfermedad de Hodgkin
• Leucemia/Linfoma Linfoblastico (LLA B): • Leucemia/Linfoma linfoblastico (LLA T): predominio linfocitario, nodular
FAB L1, L2, L3 FAB L1, L2, L3
Neoplasias de células B maduras (periféricas): Neoplasias de células T maduras (periféricas): Enfermedad de Hodgkin
• LLC B/ Linfoma linfocítico de célula • Leucemia prolinfocítica T Clásica:
pequeña •Leucemia linfocítica granular T • Esclerosis Nodular
•Leucemia prolinfocitica B •Leucemia de células NK agresivo • Rica en linfocitos
•Linfoma linfoplasmocítico •Leucemia/Linfoma de células T del adulto •Celularidad Mixta
•Linfoma B de zona Marginal ( HTLV1+) •Depleción linfocitaria
- Linfoma esplénico velloso •Linfoma de célula T/NK extranodal tipo
- Linfoma Monocitoide B nasal
- Linfoma Extrranodal tipo •Linfoma de células T tipo enteropática
MALT •Linfoma hepatoesplénico gamma/delta
•Leucemia de Células peludas •Linfoma de células T subcutáneo tipo
•Mieloma de células plasmáticas/ paniculitis
Plasmocitoma •Micosis Fungoide/Sindrome de Sesary
•Linfoma Folicular •Linfoma anaplasico de célula grande, tipo
•Linfoma del Manto cutáneo primario
•Linfoma T periférico NOS ( non otherwise
•Linfoma Difuso de célula grande B
specified)
•Linfoma de Burkitt/Leucemia de célula de
•Linfoma de células T angioinmunoblástico
Burkitt
•Linfoma anaplásico de célula grande tipo Tomado de
sistémico primario Harrison’s Principles
of Internal Medicine
16Th Ed. Adaptado
Page 229 de Harris et al.
Presentación Clínica
Ganglionar vs Extraganglionar
– Compromiso de órganos del sistema fagocítico monocitario:
• MO: Leucocitosis, o bi-pancitopenia
• Bazo: Esplenomegalia variable
• Hepatomegalia: Variable
• Otros
– Extraganglionar: primario vs. extensión
Síntomas constitucionales: Síntomas B
Page 230
Diagnóstico
Se requiere:
– Biopsia adecuada
• Biopsia ganglionar excisional vs. incisional
• Biopsia por trucut vs. ACAF
Manto
Centro germinal
Manto
Centro germinal
Manto
Centro germinal
Células de memoria B
Manto
Centro germinal
Centro Germinal
Linfoma de Hodgkin
Linfoma Folicular Células B memoria
Linfoma de Hodgkin
(Predominio linfocitario)
•Linfoma de Burkitt: 5%
LemaTeachFiles© - 2004
Diferencias Clínicas entre Linfoma No Hodgkin y
Linfoma de Hodgkin
Linfoma de Hodgkin Linfoma No Hodgkin
Diseminación ordenada, No contiguo, compromiso
contigua diseminado frecuente
Compromiso de ganglios Compromiso de ganglios
linfáticos centrales y linfáticos centrales y
axiales. periféricos
Compromiso mesentérico Compromiso mesentérico
raro (o tardío) frecuente
Compromiso del círculo de Compromiso del círculo de
Waldeyer raro (o tardío) Waldeyer frecuente
Creado por: Mauricio Lema Medina -
Presentación extranodal
Page 238 Compromiso extranodal
LemaTeachFiles© - 2004
Linfoma No Hodgkin
Incidencia
Edad (años)
LemaTeachFiles© - 2004
Creado por: Mauricio Lema Medina -
Page 243
LemaTeachFiles© - 2004
Otras traslocaciones
Page 245
Linfoma No Hodgkin – Indolentes / Bajo Grado
•Curso largo •Leucemia Linfocítica crónica (Célula B)
(años) / Linfoma linfocítico pequeño
•Linfoma Linfoplasmocítico
•No curables •Linfoma de células B de la zona marginal
esplénica (con o sin linfocitos vellosos)
•El tratamiento •Linfoma de células B de la zona
tiene como marginal extranodal tipo MALT
objetivo la •Linfoma Folicular
paliación •Linfoma de células B de la zona marginal
nodal (con o sin células B monocitoides)
Page 248
Clasificación de las Neoplasias Linfoides
de la Organización Mundial de la Salud
(WHO)
– Histología
– Inmunofenotipos
– Citogenética
– Marcadores moleculares
– Aspectos Clínicos
Linfocítico pequeño 65 53 4 5 8 83 33 72 23 64 13 51
Linfoplasmocítico 63 53 7 13 7 73 13 73 16 69 15 59
Marginal Extranodal 60 48 39 28 2 31 19 14 44 48 8 74
MALT
Marginal Nodal 58 42 13 13 34 40 37 32 60 27 13 57
Folicular 59 42 18 15 16 51 28 42 45 48 7 72
Manto 63 74 13 7 9 71 28 64 23 54 23 27
Difuso de célula B 64 55 25 29 13 33 33 16 35 46 19 46
grande
Mediastinal de 37 34 10 56 3 31 38 3 52 37 11 50
células B grande
Burkitt 31 89 37 25 0 38 22 33 57 29 14 44
Creado por: Mauricio Lema Medina -
Page 251
Linfoblástico T 28 64 0 11 14 75 21 50 33
LemaTeachFiles© - 200441 26 26
Linfomas de bajo grado (indolentes)
Linfoma linfocítico
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DE LA PRESENTACIÓN DE LOS
SUBTIPOS MÁS COMUNES DE LINFOMAS NO HODGKIN
Tipo de linfoma Edad % % Estadío Ann- % % % Puntaje OS5
♂ Arbor B MO de IPI %
1 2 3 4 0/1 2/3 4/5
Linfocítico 65 53 4 5 8 83 33 72 23 64 13 51
pequeño
Linfoplasmocític 63 53 7 13 7 73 13 73 16 69 15 59
o
Marginal 60 48 39 28 2 31 19 14 44 48 8 74
Extranodal
MALT
Marginal Nodal 58 42 13 13 34 40 37 32 60 27 13 57
Folicular 59 42 18 15 16 51 28 42 45 48 7 72
Manto 63 74 13 7 9 71 28 64 23 54 23 27
Compromiso de médula
Ósea
Ganglios Linfáticos
Hepatomegalia
Linfocitosis
Esplenomegalia
Disregulación humoral
LemaTeachFiles© - 2004
Inmunofenotipos de las neoplasias que afectan los linfocitos
B maduros
Tipo CD10 smIg CD5 CD43 CD22 CD23 CD25 FMC7 CD103 CD11c
LLC - + + + -
Inmunocito - ++ + - + -
ma
L.Prolinfocít ++ + + - + - -
ica
L.C. - ++ - + + - + + + +
Vellosas
LELV ++ + + +
L. Marginal - ++ - - + -
L. del ++ + + - - - -
Manto
Page 258
Creado por: Mauricio Lema Medina -
L. Folicular ++ - - +
LemaTeachFiles© - 2004
- -
Page 259
Linfoma linfocítico
Page 260
Linfoma linfocítico
Page 261
LINFOMA LINFOCÍTICO / LEUCEMIA LINFOIDE
CRÓNICA
Frecuencia 20-30% de las Neoplasias linfoides, Más común
por larga sobrevida
Grupo Ejemplo clásico del linfoma bajo grado
Presentación Varía desde linfocitosis asintomática hasta
linfadenopatías y megalias
Inmunofenoti Marcadores de células B como CD 20. Exhibe
po CD5 positivo
Pronóstico No se cura con la tecnología contemporánea
Tratamiento Observación en pacientes asintomáticos y sin
óptimo citopenias.
Rituximab + Fludarabina + Ciclofosfamida
Trasplante No está indicado
autólogo
Trasplante Pacientes cuidadosamente seleccionados
alogénico
Page 262
Creado por: Mauricio Lema Medina -
LemaTeachFiles© - 2009
Linfoma Folicular
LemaTeachFiles© - 2004
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DE LA PRESENTACIÓN DE LOS
SUBTIPOS MÁS COMUNES DE LINFOMAS NO HODGKIN
Tipo de linfoma Edad % % Estadío Ann-Arbor % % % Puntaje OS5
♂ B MO de IPI %
1 2 3 4 0/1 2/3 4/5
Linfocítico 65 53 4 5 8 83 33 72 23 64 13 51
pequeño
Linfoplasmocític 63 53 7 13 7 73 13 73 16 69 15 59
o
Marginal 60 48 39 28 2 31 19 14 44 48 8 74
Extranodal
MALT
Marginal Nodal 58 42 13 13 34 40 37 32 60 27 13 57
Folicular 59 42 18 15 16 51 28 42 45 48 7 72
Manto 63 74 13 7 9 71 28 64 23 54 23 27
Creado por: Mauricio Lema Medina -
Page 264
%B: Porcentaje de pacientes com síntomas B. %MO: Porcentaje com compromiso de medula ósea. OS5: Sobrevida a 5 años.
LemaTeachFiles© - 2004
Referencia: Referencias: Bierman PJ, Harris NL, Armitage JO. Non-Hodgkin’s Lymphomas, In Cecil Textbook of Medicine, L Goldman, D
LINFOMA FOLICULAR
Frecuencia 20-30% de los linfomas no Hodgkin,
Aproximadamente 1% de las
neoplasias
Grupo Ejemplo de linfoma de bajo grado
Presentació Linfadenopatía, megalias, citopenias,
n síntomas B
Inmunofeno Varía pero exhibe CD 20
tipo
Pronóstico No es curable. Sobrevidas largas.
Tratamiento Quimioterapia con CHOP +/-
óptimo radioterapia
Rituximab en recaida.
Trasplante Controvertido. No estándar
autólogo
Page 265
Creado por: Mauricio Lema Medina -
LemaTeachFiles© - 2004
Creado por: Mauricio Lema Medina -
Page 266
LemaTeachFiles© - 2004
Linfoma folicular
Page 267
Linfoma folicular
Page 268
Linfomas Agresivos
Linfoma difuso de Células B Grandes
Diffuse Large B-Cell Lymphoma
DLBCL
LemaTeachFiles© - 2004
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DE LA PRESENTACIÓN DE LOS SUBTIPOS MÁS
COMUNES DE LINFOMAS NO HODGKIN
Difuso de 64 55 25 29 13 33 33 16 35 46 19 46
célula B
grande
Mediastinal de 37 34 10 56 3 31 38 3 52 37 11 50
células B grande
Burkitt 31 89 37 25 0 38 22 33 57 29 14 44
Linfoblástico T 28 64 0 11 14 75 21 50 33 41 26 26
Anaplásico Células 34 69 19 32 10 39 53 13 61 18 21 77
grandes T
Células T Periférico 61 55 8 12 15 65 50 36 17 52 31 25
%B: Porcentaje de pacientes com síntomas B. %MO: Porcentaje com compromiso de medula ósea. OS5: Sobrevida a 5 años.
Referencia: Referencias: Bierman PJ, Harris NL, Armitage JO. Non-Hodgkin’s Lymphomas, In Cecil Textbook of Medicine, L Goldman, D
Ausiello (eds). Philadelphia, Saunders, 2004
LemaTeachFiles© - 2004
CHOP
Hemograma / Toxicidad
LemaTeachFiles© - 2004
Page 280
Rituximab
Anticuerpo monoclonal humanizado contra el CD 20
LemaTeachFiles© - 2004
Creado por: Mauricio Lema Medina -
Page 282
LemaTeachFiles© - 2004
0-1 extranodal >1 extranodal +1 Linfomas no Hodgkin
agresivo
ECOG 0-1 ECOG 2-4 +1 - Índice pronóstico
internacional -
LDH no alta LDH alta +1 IPI Score: _____
Estadío I y II Estadío III/IV +1 Categorías de riesgo
BAJO: IPI score 0-1
INTERMEDIO – BAJO: IPI score 2
< 60 años >= 60 años +1 INTERMEDIO – ALTO: IPI score 3
ALTO: IPI score 4-5
% de respuesta completa
% de supervivencia a 5 años
Quimioterapia
De Salvamento
(ICE)
No Quimiosensible Quimiosensible
Trasplante de
Alotrasplante
células madres
Células madres
Hematopoyéticas
Hematopoyéticas
(Autólogo)
Creado por: Mauricio Lema Medina -
Page 285
LemaTeachFiles© - 2004
LINFOMA DIFUSO DE CÉLULAS GRANDES B
Frecuencia 20-30% de los linfomas no Hodgkin,
Aproximadamente 1% de las neoplasias
Grupo Ejemplo clásico del linfoma Agresivo
Presentació Linfadenopatía, megalias, citopenias,
n síntomas B
Inmunofeno Varía pero exhibe CD 20
tipo
Pronóstico Curación en el 30%
Tratamient Quimioterapia con R-CHOP +/-
o óptimo radioterapia
Quimioterapia y trasplante autólogo en
recaida quimiosensible
Trasplante En recaida quimiosensible. Posiblemente
autólogo
Page 286 como parte del tratamiento inicial
Creado por: Mauricio Lema Medina -
LemaTeachFiles© - 2004