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ESTROGENOS Y PROGESTAGENOS

ESTRGENOS

Los estrgenos y los progestgenos son hormonas endgenas que producen gran variedad de efectos fisiolgicos. En el caso de las mujeres, dichos efectos comprenden acciones vinculadas con el desarrollo, efectos neuroendocrinos involucrados en el control de la ovulacin, preparacin cclica de las vas de reproduccin para la fecundacin e implantacin, y los principales efectos sobre el metabolismo de minerales, carbohidratos, protenas y lpidos.

Las

aplicaciones ms frecuentes de esos compuestos son la hormonoterapia de restitucin en posmenopusicas y la anticoncepcin, aunque los medicamentos y las dosificaciones especficos que se utilizan en esas dos situaciones son diametralmente diferentes.

Aun

cuando los anticonceptivos orales se utilizan de manera primaria para prevenir el embarazo, tambin generan importantes beneficios para la salud, ms all de la anticoncepcin. Existen en el mercado compuestos naturales y sintticos para administracin por vas oral y parenteral.

Desde hace mucho tiempo se conoca que la extirpacin de los ovarios daba por resultado atrofia uterina y prdida de las funciones sexuales. Fue en 1900 cuando la naturaleza hormonal del control ovrico del sistema reproductor femenino qued establecida; Knauer encontr que los trasplantes de ovario evitaban los sntomas de gonadectoma. Halban (1900) extendi esta observacin, mostrando que si las glndulas se transportaban incluso en animales inmaduros, se aseguraban el desarrollo y la funcin sexuales normales.

En 1923, Allen y Doisy idearon una biovaloracin simple para extractos ovricos con base en los cambios producidos en el frotis vaginal de ratas. Loewe (1925) inform por vez primera la existencia de una hormona sexual femenina en la sangre de diversas especies y, poco despus, Frank y colaboradores (1925) detectaron un principio sexual activo en la sangre de hembras de cerdo en estro.

Loewe y Lange (1926) verificaron la presencia de una hormona sexual femenina en la orina de mujeres que estaban menstruando, y observaron que la concentracin urinaria de tal hormona variaba con la fase del ciclo menstrual. Zondek, (1928) detect la excrecin de grandes cantidades de estrgenos en la orina durante el embarazo, lo cual constituy un beneficio para los qumicos, quienes pronto aislaron una sustancia activa en forma cristalina. Algunos aos ms tarde, se descubri su estructura qumica.

Estos

resultados indicaron que los ovarios secretan dos sustancias. Beard (1897) haba postulado que el cuerpo amarillo desempeaba una funcin necesaria durante el embarazo, y Fraenkel (1903) mostr que la destruccin de los cuerpos amarillos en conejas preadas causaba aborto.

Corner

y Allen (1929) demostraron con claridad la funcin hormonal del cuerpo amarillo. Estos investigadores descubrieron estudiando la extirpacin de los cuerpos amarillos en conejas preadas, que el aborto puede prevenirse mediante inyeccin de extractos luteinicos tras dicha extraccin.

Jensen y colaboradores a principios de los aos 60 sugirieron la presencia de receptores intracelulares para estrgenos en los tejidos blancos (Jensen y Jacobsen, 1962) . Esto supuso la primera demostracin de la existencia de receptores de la superfamilia de esteroides/tiroides, y proporcion los mtodos experimentales usados para identificar receptores similares para las otras hormonas esteroides (Jensen y DeSombre, 1972).

Propiedades qumicas

El estrgeno natural ms potente en seres humanos es el 17 b-estradiol, seguido por la estrona y el estriol. Cada una de esas molculas es un esteroide de 18 carbonos, que contiene un anillo fenlico A (un anillo aromtico con un grupo hidroxilo en el carbono 3), y un grupo b-hidroxilo o cetona en la posicin 17 del anillo D. El anillo fenlico A es la principal caracterstica estructural, de la cual depende la unin selectiva y de alta afinidad a receptores de estrgenos.

Uno

de los primeros estrgenos no esteroides que se sintetizaron fue el dietilestilbestrol o DES, que es similar desde el punto de vista estructural al estradiol cuando se observa en la conformacin trans.

El dietilestilbestrol es tan potente como el estradiol en casi todas las valoraciones, pero es activo por va oral y tiene vida media ms prolongada en el organismo. El dietilestilbestrol ya no se usa de manera difundida, pero tiene importancia histrica porque su introduccin como un estrgeno econmico, abundante y activo por va oral, en una poca en que los productos naturales eran escasos, fue una piedra angular en el perfeccionamiento del tratamiento endocrino eficaz.

Biosntesis
Los

estrgenos esteroides se forman a partir de androstenediona o testosterona como precursores inmediatos. La reaccin comprende aromatizacin del anillo A, y sta es catalizada en tres pasos por un complejo de enzima monooxigenasa (aromatasa) que utiliza la forma reducida NADPH y oxgeno molecular como cosustratos (Miller, 1988)

La actividad de la aromatasa reside dentro de una glucoprotena transmembrana (familia P450 de monooxigenasas. Tambin es esencial una flavoprotena omnipresente, la NADPH-citocromo P450 reductasa. Ambas protenas se localizan en el retculo endoplsmico de clulas de la granulosa ovrica, clulas de Sertoli y de Leydig testiculares, clulas del estroma de tejido adiposo, sincitiotrofoblastos placentarios, blastocisto previo a la implantacin y diversas regiones del cerebro.

Los

ovarios constituyen la principal fuente de estrgenos circulantes en premenopusicas. El principal producto secretor es el estradiol, sintetizado por clulas de la granulosa a partir de precursores andrognicos proporcionados por clulas de la teca

La

actividad de aromatasa es inducida por gonadotropinas, que actan por medio de receptores de membrana plasmtica para incrementar las concentraciones intracelulares de adenosina 3\\\'-5\\\'monofosfato cclico (AMP-cclico, AMPc).

Las gonadotropinas y el AMPc tambin incrementan la actividad de la enzima de desintegracin de la cadena lateral del colesterol y facilitan el transporte del colesterol (el precursor de todos los esteroides) hacia las mitocondrias de clulas que sintetizan esteroides. El estradiol secretado se oxida de manera reversible hasta generar estrona mediante la 17hidroxiesteroide deshidrogenasa, y esos dos estrgenos pueden convertirse en estriol.

Esas

transformaciones ocurren principalmente en hgado. Los tres estrgenos se excretan en la orina junto con glucurnidos y conjugados fosfato.

En varones y en posmenopusicas, la principal fuente de estrgenos es el estroma del tejido adiposo, donde se sintetiza estrona a partir de deshidroepiandrosterona, secretada por la corteza suprarrenal. De este modo, la concentracin de estrgenos est regulada en parte por la disponibilidad de precursores andrognicos

Acciones vinculadas con el desarrollo


Los

estrgenos originan en gran parte los cambios que tienen lugar durante la pubertad en nias, y explican las caractersticas sexuales secundarias femeninas.

En tanto el desarrollo sexual en mujeres parece deberse de manera primaria a los estrgenos, los andrgenos pueden tener una participacin secundaria. Normalmente se encuentran testosterona y androstenediona en sangre ovrica venosa, y stas pueden contribuir a que se presenten los cambios puberales en nias, como brotes de crecimiento, desarrollo completo del vello pbico y axilar, y aparicin de acn por crecimiento y secreciones de las glndulas sebceas.

Control neuroendocrino del ciclo menstrual

Un oscilador o reloj neuronal localizado en el hipotlamo se activa a intervalos regulares, lo cual produce la liberacin peridica de hormona liberadora de gonadotropina (GNRH) hacia la vasculatura porta hipotalmica-hipofisaria.

Control neuroendocrino del ciclo menstrual

A continuacin, la hormona liberadora de gonadotropina interacta con su receptor cognado en gonadtropos y causa la liberacin de hormona luteinizante (LH) y de hormona estimulante del folculo (FSH) a partir de la parte anterior de la hipfisis.

Control neuroendocrino del ciclo menstrual

Las gonadotropinas (hormonas luteinizante y estimulante del folculo) originan el crecimiento y la maduracin del folculo de Graaf en los ovarios, y de la produccin de estrgenos y progesterona por dichos rganos.

Control neuroendocrino del ciclo menstrual

. Esta ltima a su vez ejerce regulacin mediante retroalimentacin sobre hipfisis e hipotlamo, y los estrgenos lo hacen tambin por medio de retroalimentacin principalmente sobre la hipfisis.

Control neuroendocrino del ciclo menstrual

Dado que la liberacin de hormona liberadora de gonadotropina es intermitente, la liberacin de hormonas luteinizante y estimulante del folculo es pulstil, segn est determinado por el \"reloj\" neural, que se denomina generador de impulsos de hormona liberadora de gonadotropina hipotalmico

La

naturaleza intermitente, pulstil, de la liberacin de hormona es esencial en la conservacin de ciclos menstruales ovulatorios normales puesto que la administracin constante de hormona liberadora de gonadotropina da por resultado cese de la liberacin de hormonas luteinizante y estimulante del folculo, decremento de la produccin de estradiol y progesterona, y amenorrea .

Comportamientos de secrecin de gonadotropinas y esteroides gonadales durante el ciclo menstrual

Las

concentraciones plasmticas promedio de hormona luteinizante durante todo el ciclo se muestran en el panel A de la figura, y el panel B ilustra con mayor detalle los patrones pulstiles de hormona luteinizante).

Comportamientos de secrecin de gonadotropinas y esteroides gonadales durante el ciclo menstrual

El incremento repentino de secrecin de gonadotropinas a la mitad del ciclo estimula la rotura del folculo y la ovulacin en uno a dos das. El folculo roto se convierte entonces en el cuerpo amarillo, que produce grandes cantidades de progesterona y estrgenos bajo la influencia de la hormona luteinizante durante la segunda mitad del ciclo.

Comportamientos de secrecin de gonadotropinas y esteroides gonadales durante el ciclo menstrual

En

ausencia de embarazo, el cuerpo amarillo deja de funcionar despus de varios das, disminuyen las concentraciones de esteroides y sobreviene la menstruacin.

Comportamientos de secrecin de gonadotropinas y esteroides gonadales durante el ciclo menstrual

De

este modo, la fase lutenica del ciclo est regulada por el lapso de vida funcional (14 das) limitado del cuerpo amarillo. A continuacin, todo el sistema se vuelve a montar y ocurre un nuevo ciclo ovrico.

Comportamientos de secrecin de gonadotropinas y esteroides gonadales durante el ciclo menstrual

Las

concentraciones aumentadas de progesterona durante la fase lutenica del ciclo afectan tanto a la frecuencia como a la amplitud de los impulsos de hormona luteinizante.

Comportamientos de secrecin de gonadotropinas y esteroides gonadales durante el ciclo menstrual

La

progesterona disminuye de manera directa la frecuencia del generador de impulsos hipotalmico, lo cual a su vez aminora la frecuencia de impulsos de hormona luteinizante liberados a partir de la hipfisis.

Comportamientos de secrecin de gonadotropinas y esteroides gonadales durante el ciclo menstrual

La progesterona tambin ejerce un efecto directo sobre la hipfisis para oponerse a las acciones inhibidoras de los estrgenos y, as, incrementar la cantidad de hormona luteinizante liberada (o sea, la amplitud de los impulsos de hormona luteinizante).

Los

estrgenos se sintetizan sobre todo en el ovario, concretamente en los folculos y el cuerpo lteo del ovario, y en la placenta, aunque tambin son secretados en pequeas proporciones por los testculos.

Dicho proceso tiene lugar durante el segundo y tercer trimestre del embarazo en grandes cantidades. El ovario secreta el estradiol que es el se produce en mayor proporcin y el estrgeno de mayor actividad biolgica, as como estrona. La placenta por su parte produce a su vez estos mismos esteroides, pero adems secreta el estriol, estrgeno que se produce ms abundantemente durante la gestacin.

Los estrgenos: estrona, estradiol y estriol, son de estructura esteroide, con la caracterstica de que tienen el anillo A derivado del benceno.

Efectos metablicos

Los estrgenos afectan muchos tejidos y tienen muchas acciones metablicas en seres humanos y animales. No est claro en todas las circunstancias si los efectos dependen de manera directa de acciones de las hormonas sobre los tejidos en cuestin, o de manera secundaria a efectos en otros sitios. Sin embargo, en la actualidad est claro que muchos tejidos no reproductores (ej., hueso, endotelio vascular, hgado, sistema nervioso central y corazn) expresan cifras bajas de receptores de estrgenos

Los

estrgenos tambin pueden tener otros efectos sistmicos sobre el metabolismo de minerales, que contribuyen a la conservacin de un balance positivo de calcio. Los estrgenos influyen sobre el crecimiento de huesos y cierre epifisario en nias de corta edad y conservan la masa sea en postmenopusicas.

Los estrgenos tienen muchas acciones sobre el metabolismo de lpidos. En general, los estrgenos aumentan un poco las concentraciones sricas de triglicridos y reducen escasamente las del colesterol total. No obstante, se cree que las acciones de mayor importancia son un incremento de las cifras de lipoprotena de alta densidad (HDL), y disminucin de las lipoprotenas de baja densidad (LDL).

Esta proporcin beneficiosa entre lipoprotenas de alta y de baja densidad es un efecto secundario atractivo del tratamiento con estrgenos en posmenopusicas. La presencia de receptores de estrgenos en hgado sugiere que los efectos beneficiosos de los estrgenos sobre el metabolismo de las lipoprotenas se deben en parte a acciones hepticas directas

Con todo, es imposible excluir otros sitios de accin. Adems de esos efectos sobre los lpidos plasmticos, los estrgenos alteran la composicin de la bilis al incrementar la secrecin de colesterol y disminuir la secrecin de cidos biliares. Esto conduce a incremento de la saturacin de bilis con colesterol, y parece ser la base para el aumento de la formacin de clculos biliares en algunas mujeres que reciben estrgenos.

Los estrgenos tienen acciones sobre muchas protenas plasmticas, en particular, en aquellas que participan en la unin a hormonas y las cascadas de coagulacin. En general, los estrgenos tienden a incrementar las cifras plasmticas de globulina de unin a cortisol (CBG o transcortina), globulina de unin a tiroxina (TBG), y globulina de unin a esteroides sexuales (SSBG), que se unen tanto a andrgenos como a estrgenos

Mecanismo de accin

Se cree que los estrgenos, al igual que otras hormonas esteroides, actan principalmente por medio de regulacin de la expresin de genes.

Los receptores de estrgenos se encuentran en las vas reproductoras femeninas, mamas, la hipfisis, el hipotlamo, hueso, hgado y otros rganos, as como en diversos tejidos en varones.

El

receptor interacta con secuencias de nucletido especficas denominadas elementos de reaccin a estrgenos (ERE) presentes en genes precondicionados, y esta interaccin incrementa, o en algunas situaciones disminuye, la transcripcin de genes regulados por hormonas.

Adems de los elementos de reaccin a estrgenos, muchos genes con capacidad de respuesta a estrgenos contienen elementos que median las acciones de otros factores reguladores. Esto puede proporcionar un mecanismo mediante el cual las seales provenientes de estrgenos y otros compuestos convergen en sitios genmicos comunes para integrar respuestas celulares a mltiples estmulos.

RECEPTORES DE ESTROGENO
LOS

ESTROGENOS ACTUAN POR INTERACCIONES CON RECEPTORES QUE SON MIEMBROS DE LA SUPERFAMILIA DE RECEPTORES NUCLEARES. EXISTEN DOS TIPOS: ER ER

ER;

ABUNDA EN EL APARTO REPRODUCTOR FEMENINO, EN PARTICULAR; UTERO, VAGINA, OVARIO, GLANDULA MAMARIA, HIPOTALAMO, CELULAS DE ENDOTELIO, Y MUSCULO DE FIBRA LISA DE VASOS.

Er:

SU MAXIMA EXPRESION ES EN PROSTATA, OVARIOS Y EN MENOR GRADO EN PULMONES, ENCEFALO, Y VASOS. COMPARTEN EL 44% DE SU ESTRUCTURA PEPTIDICA, Y LA ESTRUCTURA DE DOMINIO.

AMBOS

LOS

RECEPTORES DE ESTROGENO SON FACTORES DE TRANSCRIPCION ACTIVADOS POR LIGANDOS QUE INCREMENTAN O DISMINUYEN LA SINTESIS DE mRNA desde los genes especificos de proteosintesis