HIPERTENSION

PULMONAR IDIOPTICA
Jorge E Ortega Jaramillo Clinica cardiovascular Santa Maria

Hipertensin pulmon
Definicin: Presencia de hipertensin pulmonar (PAP > 25 mmHg en reposo o > 30 mmHg durante el ejercicio) con presin en cua normal y ausencia de causas secundarias
ACCP Consensus Statement. Chest 1993; 104: 236

Causas de hipertensin pulmonar secundaria

Enfermedad pulmonar: Enf. Parenquimatosa Desrdenes de la ventilacin Enfermedad cardiaca Desrdenes del corazn izq. Corto circuitos de izquierda-derecha Enfermedad tromboemblica y obstruccin de vasos pulmonares

Causas de hipertensin pulmonar secundaria

Vasculitis y enfermedades colgeno vasculares Sustancias exgenas

Anorexgenos (Aminorex, fenfluramina, dexfenfluramina): 25 - 50 casos/ milln. Riesgo 6.3 aumenta a 20 si se usan por mas de 3 meses. Aceite txico L-Tryptfano Crack

Infeccin por VIH: 1 caso en 200 Hipertensin portal: 0.2 - 0.5%

Causas de hipertension pulmonar secundaria

Secuelas TB

EPOC

Fibrosis pulmonar

APNEA DE SUEO

HIPOVENTILACION ALVEOLAR PRIMARIA

Hipertensin pulmonar primaria

Se ha descrito una forma familiar: 6% de los casos del NIH Rasgo autosmico dominante con penetrancia incompleta : 2 q31 Patrn de anticipacin gentica.
Nichols W, Koller D, Nat genet 1.997; 15: 277 - 282

Patognesis de la hipertensin pulmonar primaria

Predisposicin gentica (cromosoma 2q31-31)
Injuria y reparacin vascular

Evento iniciador

Factor Disparador falta de gen supresor

Tuder R.M., LEE S.D., Cool CC. Chest 1998: 114:15-65

Hipertensin pulmonar primaria

Vasoconstriccin

Aumento resistencia vascular pulmonar

Remoderacin de
la pared vascular

Trombosis

Papel de la vasoconstriccin en la HPP

La demostracin histopatolgica de

hipertrofia de la media

Compromiso de la produccin del

endotelio vascular de vasodilatadores

como prostaciclina y xido ntrico

Incremento de la produccin endotelial de endotelina

Excrecin urinaria de prostaciclina en hipertensin pulmonar

700
2.3-Dinor-6-keto-PGF1 (pg mg of creatinine)

600 500 400 300 200 100 0

Normal Controls (n=9) Patients with Patients with Patients with primary pulmonary CVD-induced pulmonary Hypertension pulmonary Hypertension Due to other Hypertension (n=10) causes (n=5) (n=2)

Christmon BW et al. N. Engl J Med 1992; 327:70

Excrecin urinaria de tromboxano en hipertensin pulmonar

10000
2.3-Dinor-6-keto-PGF1 (pg mg of creatinine)

8000 6000 4000

P<0.05

2000 0
Normal Controls (n=14) Patients with Patients with Patients with primary pulmonary CVD-induced pulmonary Hypertension pulmonary Hypertension Due to other Hypertension (n=20) causes (n=8) (n=6)

Christmon BW et al. N. Engl J Med 1992; 327:70

Disminucin de xido - ntrico sintetasa en hipertensin pulmonar

4
Grado inmunohistamnico

Elstica Grande Mediana Pequea

Grupo 1 HTP plexog.

Grupo 2 HTP secundaria

Grupo 3 control

Giad A, Saleh D. N. Engl J Med 1995; 333:214

Mecanismos potenciales en la patognesis de Hipertensin Pulmonar Idioptica

Mediadores circulantes Serotonina Plaquetas trombosis

Tromboxano Factores dependientes del endotelio

Factores relajantes Oxido ntrico Prostaciclina Clula endotelial Factores contractiles Endotelina Tromboxano

Ca2+ Actividad de los canales inicos del msculo liso

Clula del msculo liso Salida K-va canal Kv Canal inico

Gaine SP, Rubin L.J. Lancet 1998; 352:719

Mala regulacin del crecimiento celular

Activacin de la produccin de colgeno y matriz extracelular

Factores de crecimiento

Cambios vasculares en la HPP

Histopatologa de la hipertensin pulmonar Idioptica

Arteriopata pulmonar plexognica Hipertrofia aislada de la media Fibroelastosis laminar concntrica Fibroelastosis no laminar concntrica y excntrica Enfermedad pulmonar venooclusiva (angiopata pulmonar obstructiva) Hemangiomatosis capilar pulmonar

Patognesis de la hipertensin pulmonar Idioptica

Familiar Cirrosis heptica

Crest
VIH HP

Enf. Cardiaca congnita

HPP (idioptica)

Proliferacin de clulas endoteliales en lesiones concntricas y plexiformes

Hipertensin pulmonar Idioptica Neoplasia de clulas endoteliales

Patognesis de la hipertensin pulmonar

Anormalidades endoteliales

Causa de la enfermedad

Consecuencia del dao vascular progresivo

DIAGNOSTICO DE LA HIPERTENSION PULMONAR IDIOPATICA

Es fundamentalmente un diagnstico de exclusin. Sintomas inespecficos y signos sutiles. Tiempo entre aparicin de sntomas y Dx: 2 aos. Disnea: 60%. Angina 10%. Sncope 47% Raynaud 10%

DIAGNSTICO DE LA HIPERTENSIN PULMONAR IDIOPTICA

S2 intenso. Galope por S4 derecho. Soplo de regurgitacin tricuspdeo y pulmonar. Impulso paraesternal izquierdo y pulsacin epigstrica. Onda A prominente por disminucin de la distensibilidad del VD. Onda V promienente por insuficiencia tricuspdea.

Estudio de la hipertensin pulmonar

Sospecha de HP
Enf. V.I. Enf. Valvular Enf. congnita H i p e r t e n s i n s e c u n d a r i a Enf. V.A. Enf. Parnquim. Alt. torxicas Enf. tromboemblica Apnea del sueo Enf. Colgenovascularizacin Infeccin VIH Hipertensin Ecocardiografa PAP - V.D. E.K.C. Rx trax Pruebas funcin P Gamagrafa V/Q Art. Polisomnografa Auto anticuerpos

p u l m o n a r

Serologa VIH
P.F. heptica

Hipertensin pulmonar primaria

Caso 1

HIPERTENSION PULMONAR PRIMARIA

Paciente de 34 aos.En 1997 disnea. Rx, espirometria,volumenes normales.DLCO 68%. En 1999 se evidencia aumento de los sntomas y en estudios se demostr PAP de 45 con descenso a 35 con oxido nitrico. 1997

1999

HIPERTENSION PULMONAR PRIMARIA

Caso 2

HIPERTENSION PULMONAR PRIMARIA Caso 2

Historia natural y pronstico de la HPP

Superviviencia en aos (%) 1 2 3 4 5 68 - 77 52 - 58 40 - 56 30 - 43 22 - 38

Fuster V, et al Circulation 1984; 70:580

Indicadores de pobre pronstico en HPI

Niveles muy elevados de PAP y de RVP

Dalonzo et al. (Ann Int Med 1991; 115: 343): 194 pacientes PAP < 55 mmHg sobrevida 48 meses PAP > 85 mmHg sobrevida 12 meses

Ausencia de respuesta favorable a la terapia vasodilatadora

*Indicadores de pobre pronstico en HPI

Pobre estado funcional

CF I - II: Supervivencia 58.6 meses CF III: Supervivencia 31.5 meses

CF IV: Supervivencia 6 meses

Disminucin del gasto cardiaco Elevacin de la presin en aurcula derecha

PAD > 20 mmHg sobrevida de 1 mes PAD < 10 mmHg sobrevida 46 meses

Tratamiento de la hipertensin pulmonar idioptica

Medidas generales: Evitar incrementos del gasto

cardiaco y vasoconstriccin pulmonar. Oxgeno suplementarios

Diurticos
Terapia anticoagulante Vasodilatadores: (Sobre la base de que la vasoconstriccin est presente) Terapia quirrgica

Efecto de la anticoagulacin en H.P.P.

100 90
60 49 21 36

Sobrevida %

80 70 60 50 40 30 20
14 7

78 ptes

37 ptes

10
0 0 1
Aos

Fuster V et al, Ciruclation 1984; 70:580

Tratamiento de la H.P.P. Anti clcicos y Wafarina

100
Resp. + Warf

Sobrevida %

75

Resp. No Warf

50

No resp. + Warf No resp. No Warf

25

12

24

36

48

60

Meses Rich S; Kaufman E. N. Engl J Med 1992; 327:76

Manejo de la hipertensin pulmonar primaria

Hipertensin pulmonar primaria
Anticoagulacin Diurticos - oxgeno Evaluacin vasorreactividad Cateterismo : Oxido ntrico inhalado Epoprostenol I.V Adenosina I.V
Gaine SP, Rubin L.J. The Lancet 352. AG/98

Caractersticas de los vasodilatadores usados en el tratamiento de la hipertensin pulmonar primaria

Droga Ruta Dosis Vida media

Epoprostenol Intravenoso 2-20 ng/kg/min

Adenostina

3 - 5 min

Intravenoso 50-200 g/kg/min 5 - 10 sec 5 - 80 ppm 30 - 240 mg/da 15 - 30sec 2-5h

Oxido ntrico Inhalado Nifedipine Diltiazem Oral Oral

120 a 900 mg/da 2 - 4.5 h

Redrawn from Rubin, LJ, N Engl J Med 1997; 336: 111

OXIDO NITRICO

Criterio de respuesta a reto con vasodilatadores en HPP

PAP > 20% Resistencia vascular pulmonar Gasto cardiaco igual o aumentado Mnimo efecto en la presin arterial sistmica

Hipertensin pulmonar primaria evaluacin de vasorreactividad

Oxido ntrico inhalado Epoprostenol I.V Adenosina I.V Marcada RVP Moderada o mnima NYHA III - IV NYHA III - IV Anticoag Epoprostenol Transplante NYHA I - II Anticoagula Posible calcio ant RVP

Terapia con calcio antagon Mejora No mejora

Anticoagulacin Cont. calcio ant

NYHA I - II
Anticoagulacin

No responde dosis epop

Rubin L.J. N Eng J Med. 1997; 336: 111

Terapia vasodilatadora en H.P.I

Reducir PAP Sin hipotensin sistmica 25% 50% Gasto cardiaco sin PAP 25% Presin sistmica sin PAP Enf. Veno-oclusiva = Edema pulmonar
NIH Registry on HPP Am Rev. Resp Dis 1989; 140: 1623

Incremento del gasto cardiaco

Efecto del epoprostenol en la reversibilidad HPP

A
Presin arterial pulmonar

Reversible (vasoconstriccin)

Reversible (vasoconstriccin)

Irreversible (proliferacin)
Tiempo

Reversible (proliferacin)
Tiempo Gaine SP; Rubin LJ Lancet 1998; 352:719

Efecto del tratamiento con prostaciclina sobre la capacidad de ejercicio

600 500
Metros Com 6 min

400 300 200 100 0

0 6 12 18
Tiempo (meses) Barst RJ et al. Am Int Med 1994; 121:409

Tratamiento de la H.P.P.
Bloqueadores de canales de calcio

Uso en pacientes respondedores (I-IIb) Supervivencia 1,2 y 3 anos 94%. Sin BCC 68%, 48% y 37%. Nifedipino y Diltiazem. Iniciar dosis bajas y titular.

Tratamiento de la H.P.P.
PROSTANOIDES. EPOPROSTENOL.

Mejora sintomtica y hemodinmica. Pacientes con HTP moderada severa. Mayor supervivencia en HTPI y por escleroderma. Infusin IV continua ( 2-4ngs/K/Min. Riesgo efecto de rebote.

Tratamiento de la H.P.P.
PROSTANOIDES. TREPROSTINIL.

Anlogo de prostaciclina. Efectos hemodinmicos similares a prostaciclina. Infusin SC 1,25 22,5 nG/K/min Efectos adversos locales.

Tratamiento de la H.P.P.
PROSTANOIDES. Iloprost

Inhalado. Nebulizacin yet o ultranico. 6-9 inh./ da. Desaparecen efectos hemodinmicos 30 a 90 min. Utilizado ms en Europa

Tratamiento de la H.P.P.
PROSTANOIDES. Beraprost

Primer anlogo de prostaciclina oral. Usado en Japn 1995 estudios pequenos no controlados. supervivencia 76% a 3 a. vs 44%. 2 estudios aleatorios, placebo controlados. Atenuacin en el tiempo.

Tratamiento de la H.P.P.
Antagonistas de la endotelina 1 Bosentan

Antagonista receptor de E1 Mejora hemodinmica pulmonar. Mejora calidad de vida. Mejora tolerancia al ejercicio.

Tratamiento de la H.P.P.
Antagonistas de la endotelina Sitaxsentan Ambrisentan.
Inhibidores de la fosfodiesterasa V Atrioseptostomia. Trasplante pulmonas o corazon pulmon

Este es un pas de minoras

sostenidas por mayora. Una minora

gobierna, una minora hace la guerra,

una minora trafica con droga.... y

una inmensa y callada mayora lleva

en sus espacios esas incontables

minoras

Sobrevida en pacientes tratados con PGI2

0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 PAP RVP IC 10 10 2.3 60 10 2.3 80 10 2.3 PAP RVP IC 60 10 3.3 60 10 2.3 60 16 1.3

3 4 Aos

3 Aos

PAP RVP IC 60 4 2.3 60 10 2.3 60 16 2.0

3 4 Aos

5 Dalonzo GC, et al, Ann Int. Med 1991; 115: 343

Efecto del tratamiento con prostaciclina sobre la capacidad de ejercicio

Probabilidad de sobrevida 1.0 0.75 0.5 0.25 0 0 10 20 30 40 50 60 70

Barst RJ et al. Am Int Med 1994; 121:409

Sobrevida en H.P.P.
Probabilidad de sobrevida 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 1 2 Aos
Gains Am Int Med Sei 1998; 315:179

Epoprostenol Transplante Controles histricos

Perspectivas futuras en hipertensin pulmonar primaria

Inhibidores de la sntesis de tromboxano o bloqueadores de sus receptores Inhibidores especficos de fosfodiesterasa Antagonistas del receptor de endotelina Cicaprost: inhalada oral de la prostaciclina Terapia inhalada con iloprost 15 aV 81 (VT - 15) Tratamiento con xido ntrico terapia gnica: Prostaciclina sintetasa/xido ntrico sintetasa

Sobrevida en pacientes 115 con hipertensin pulmonar primaria

100

90
80

Sobrevida %

70 60 50 40 30 24 7 62

20
10 1

5
Aos

10

Fuster V et al, Ciruclation 1984; 70:580

Tratamiento de la H.P.P.

Tratamiento de la H.P.I. con antagonistas del calcio

100

Sobrevida %

80

respondedores No respondedores Cohorte NIH

60

40

Meses
Rich; Kaufman E. N. Engl J Med 1992; 327:76

Terapia con bloqueadores del calcio en HPP

Inicio: 30 mg/da de nifedipina 120 180 mg/da de Deltiazem Dosis ajustada de acuerdo a tolerancia Dosis promedio en estudio de Richs: 172 mg/da de Nifedipina - 720 mg/da

de Diltiazem
N. Engl. J Med, 1992; 327: 76

Efectos del epoprostenol

Vasodilatador
Propiedades antiproliferativas Efecto anti-agregante

plaquetario

Comparacin de terapia con epoprostenol IV vs Terapia convencional en H.P.P.

Estudio prospectivo, aleatorizado 12 semanas 81 pacientes CF III - IV Beneficios con epoprostenol

PAP: 8% vs + 3% P< 0.002

RVP: 21% vs + 9% P < 0.002

Capacidad de ejercicio
Mejora ecocardiogrfica
Barst RJ et al. New Enj J Med 1996; 334: 296

Efectos secundarios y problema de la terapia con epoprostenol

Dolor mandibular Cefalea - Rash y diarrea

Dolor articular
Infeccin por el catter

Disfuncin de la bomba