ACTIVIDAD ANTI INFLAMATORIA 1) INFLAMACIN.

a) Concepto: La inflamacin es uno de los mecanismos bsicos de defensa de los organismos pluricelulares frente a la injuria. Es una reaccin local del tejido conjuntivo vascularizado frente a una injuria o dao tisular el cual puede haber sido provocado por una gran diversidad de agentes injuriantes. Asimismo aparece como consecuencia de respuestas inmunes adaptativas humorales y celulares frente a antgenos de origen exgeno o endgeno. La fagocitosis es el mecanismo bsico que opera en la inflamacin para lograr la eliminacin o aislamiento del agente del injuriante o tejido daado. La inflamacin esta mediada y regulada por los mediadores qumicos de la inflamacin (MQ)I. b) Infllamacin: respuesta a la injuria tisular: Diversos elementos provenientes del medio ambiente pueden causar una respuesta inflamatoria. Entre ellos se cuentan los diversos microorganismos, agentes fsicos, qumicos y traumatismos como los ms frecuentes. Estos agentes, habiendo sobrepasado las barreras mucosa y cutnea que se interponen entre el organismo y el medio ambiente, son capaces de alterar la homeostasis tisular y provocar dao. Los cambios intrnsecos al dao tisular se raducen en la liberacin o activacin de mediadores qumicos que conducen a cambios en la micro circulacin y tejido conjuntivo. Se inicia as un proceso inflamatorio tendiente a generar un exudado con las clulas necesarias para eliminar la noxa y el tejido daado por medio de la fagocitosis. En este caso, la respuesta inflamatoria forma parte de la inmunidad innata, denominacin que deriva del concepto de estar presentes desde el nacimiento, listas para actuar, mientras que las respuestas de la inmunidad adquirida o adaptativa se generan al contactar las clulas especficas del sistema inmune con el antgeno para el cual tienen especificidad preformada. Asimismo, un dao tisular surgido de cualquier otra patologa o reaccin endgena, por ejemplo, la presencia de tejido necrtico en un infarto, la acumulacin de lpidos, la presencia de un cncer, originar una respuesta inflamatoria. c) Inflamacin y respuesta inmune adaptativa: Diversos antgenos inocuos para el organismo pueden originar respuestas inmunes adaptativas humorales o celulares. Estas respuestas cuentan con mecanismos de amplificacin que se reflejan en inflamacin. Tal es as que la respuesta humoral puede activar complemento por va clsica generando anafilotoxinas (C3a y C5a) factores quimiotcticos (C5b) y opsoninas (C3b). Las anafilotoxinas generan cambios en la micro circulacin al estimular a las clulas cebadas a liberar histamina la que inicia una inflamacin aguda y exudativa. Por otra parte, en la respuesta celular, linfocitos TCD4 h1 liberan citoquinas las cuales activan macrfagos generando un exudado productivo. En ambos casos se produce dao tisular generado inicialmente por un elemento que en si mismo puede no ser patgeno. Como ejemplos de ello, podemos mencionar los alergenos, antigenos presentes en el medio ambiente que son responsables de generar respuestas de hipersensibilidad y antgenos propios que originan respuestas auto inmunes, las que, al
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producir dao se traducen en una enfermedad auto inmunitaria.Como ejemplos enfermedades de hipersensibilidad en las que se origina dao tisular por inflamacin podemos mencionar el Asma Bronquial Alrgico, la Rinitis Alrgica, la Urticaria, la Enfermedad del Suero y la Vasculitis por medicamentos. En el caso de enfermedades auto inmunitarias, observamos inflamacin en la tiroiditis de Hashimoto, en la Diabetes tipo I, en la Artritis Reumatoide y en el Lupus Eritematoso Sistmico entre otras. La inflamacin, en su calidad de respuesta frente al dao tisular, es un Proceso constituido por una serie de eventos consecutivos que conducen a la eliminacin del agente injuriante o del tejido daado mediante un mecanismo biolgico bsico que presentan los organismos vivos: la fagocitosis.

d) Protagonistas de la respuesta inflamatoria: i) Los polimorfonucleares ii) Los macrfagos iii) Las clulas endoteliales iv) Clulas cebadas y su equivalente sanguneo polimorfo nuclear basfilo e) Proceso inflamatorio:

f) Mediadores qumicos de la inflamacin: Los mediadores qumicos de la inflamacin son sustancias qumicas de muy diversa naturaleza y origen. Son de vida media corta y los principales efectos que ejercen son vasodilatacin arteriolar, aumento de la permeabilidad vascular y quimiotaxis. Otros efectos incluyen contraccin del msculo liso, opsonizacin, dolor, citotoxicidad y activacin de diversas funciones celulares. Algunos generan efectos sistmicos de la inflamacin tales como fiebre, leucocitosis y respuesta de fase aguda. Los mediadores qumicos de la inflamacin son de origen plasmtico o bien de origen tisular. Aquellos de origen plasmtico surgen a raz de la activacin en cascada de diversas protenas plasmticas. Los de origen tisular estn almacenados en clulas o bien su sntesis se inicia durante el proceso inflamatorio.

i) Mediadores de origen plasmtico: Existen cuatro grandes sistemas de mediadores de origen plasmtico: el sistema de la coagulacin, el sistema fibrinoltico, el sistema de complemento y el sistema de las cininas. Todos ellos estn formados por una serie de protenas que en condiciones normales circulan en forma inactiva. En la inflamacin, estas molculas se activan exponiendo sitios enzimticos que actan sobre el siguiente componente de la cascada activndolo. Los productos finales de esta reaccin son los encargados de comunicar las rdenes pertinentes a las clulas que tienen receptores para ellos.

g) El sistema complemento: El sistema complemento, es de vital importancia en la eliminacin de microorganismos y clulas. Sin embargo, en ocasiones el sistema complemento puede significar una fuente de dao tisular para el organismo tal como sucede en algunas patologas inflamatorias, de hipersensibilidad y en enfermedades auto inmunitarias. El sistema complemento esta formado por 11 protenas presentes en el suero que se activan en cascada conduciendo como efecto final a una lisis celular. Adems comprende una serie de protenas regulatorias tanto circulantes como ligadas a membrana. Para que el sistema se active, se requiere de una membrana biolgica que presente receptores para los fragmentos peptdico que surgen a medida que el sistema se activa. Las 11 protenas del complemento circulan en forma inactiva en el plasma y ante un estmulo adecuado, se activa una de ellas, la que adquiere actividad enzimtica ya sea por fragmentacin o por un cambio conformacional. Esta molcula que cambi, activa a la siguiente y as sucesivamente hasta llegar al final

de la cascada que consiste en la formacin de un polmero que se inserta en la membrana plasmtica alterndola e induciendo la muerte osmtica de la clula blanco. Las protenas del sistema complemento se representan por la letra C con un subndice numrico : C1, C2, C3........C9. El C1 est compuesto por tres unidades C1q,C1s y C1r. Algunos componentes se fragmentan en el transcurso de la activacin generando los fragmentos a y b principalmente, por ejemplo, C3 genera los fragmentos C3a y C3b. Uno de ellos se deposita en la membrana y el otro queda en el fluido. El sistema complemento puede ser activado por via clsica por va alterna y por la va de las lectinas.

Por lo tanto, al aumentar la permeabilidad del vaso, las molculas inactivas de estos sistemas se activan en cascada y dan origen a una gran diversidad de efectos vasodilatacin, aumento de la permeabilidad, quimiotaxis y opsonizacin. h) Mediadores de origen tisular: Los mediadores qumicos de la inflamacin de origen tisular se pueden agrupar en dos categoras: i) Mediadores preformados que se encuentran almacenados en grnulos De diversas clulas y que son liberados al medio desde el inicio de la respuesta inflamatoria: - Histamina - serino-proteasas neutras ii) Mediadores sintetizados y liberados durante la inflamacin. - Prostaglandinas - Leucotrienos - Prostaglandinas - Factor activador de plaquetas

Citoquinas pro inflamatorias Citoquinas Pirgenos Endgenos IL-1, TNF- , IL-6 Estimulacin funcin inflamatoria IL-1, TNF- , IL-6, IFN- , IFN- Estimulacin de proteinas fase aguda IL-1, IL-6, IL-11, TNF-, IFN- , TGF- Quimiotcticas IL-8, PF-4, NAP-2, MIP-1 , MCP y otras Estimulacion de citoquinas proinflam. IL-12 Citoquinas anti inflamatorias IL-4, IL-10, IL-13

( IL = interleuquina, TNF = factor de necrosis tumoral, IFN = interfern, TGF: factor de crecimiento transformante, PF = Factor Plaquetario, NAP = proteina activadora de neutrfilos, MIP = proteina inflamatoria de macrfagos, MCP= prot.q. monocitos ).

Una sustancia, para ser considerada como mediador qumico de la inflamacin debe reproducir en sistemas experimentales, los cuatro signos cardinales de la inflamacin: calor, tumor, dolor y rubor.

LA ASPIRINA
(CIDO ACETIL SALICLICO) Este frmaco muy antiguo pero que actualmente se usa est dentro del grupo de los antiinflamatorios no esteroideos. Mecanismo de accin: como todos los AINES, la aspirina acta inhibiendo la enzima ciclooxigenasa (COX). Esta enzima est implicada en las reaccin de biotransformacin del cido araquidnico que da lugar a la formacin de prostanoides, es decir las prostaglandinas clsicas, la prostaciclina y el tromboxano A2. La aspirina acta acetilando a al sito activo de la cicloxigenasa. Como todos los AINEs, la aspirina, atravs de la inhibicin de la ciclooxigensa y la consecuente inhibicin de las sntesis de prostaglandinas ejercen tres acciones clnicas fundamentales de uso en teraputica: 1) Accin analgsica 2) Accin antiinflamatoria 3) Accin antipirtica Los efectos secundarios que puede producir son gastritis, lcera pptica, trastornos del odo (tinnitus) y alteraciones en rin. Tambin se usa a dosis pequeas (20 mg/da, oral) para la prevencin del infarto del miocardio pues es anti agregante plaquetario.

DICLOFENACO
Tambin est entre los frmacos no esteroideos. Es un derivado del cido fenilactico. Se comercializa como una sal de potasio para la administracin oral, como una formulacin de epolamina para la administracin trasndrmica, como una sal sdica para la aplicacin tpica u oral. Mecanismo de accin: el diclofenaco tiene propiedades analgsicas, antipirticas y antiinflamatorias. Su potencia es mucho mayor que la de la indometacina, el naproxeno u otros aines tradicionales. La selectividad del diclofenaco para la COX-2 es similar al del celecoxib. Adems el diclofenaco parece reducir las concentraciones intracelulares de de amincidos libres en los leucocitos y modifica tal vez su liberacin o captacin
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Efectos secundarios: gastrointestinales (20%) por lo que el 2% suspenden el tratamiento a raz de ello.

HIDROCORTISONA (CORTISOL)
El cortisol (hidrocortisona) es una hormona esteroidea, o glucocorticoide, producida por la glndula suprarrenal.1 Se libera como respuesta al estrs y a un nivel bajo de glucocorticoides en la sangre. Sus funciones principales son incrementar el nivel de azcar en la sangre a travs de la gluconeognesis, suprimir el sistema inmunolgico y ayudar al metabolismo de grasas, protenas, y carbohidratos.2 Adems, disminuye la formacin sea. Varias formas sintticas de cortisol se usan para tratar una gran variedad de enfermedades diferentes. En el hombre, estudios cinticos de la conversin del colesterol libre del plasma en cortisol han demostrado que, en esencia, todo el cortisol secretado deriva del colesterol circulante en condiciones basales y como resultado de la estimulacin aguda con adrenocorticotropina

Farmacologa:
Hidrocortisona es el trmino farmacutico que designa al cortisol usado para administracin oral, inyeccin intravenosa o aplicacin tpica. Se utiliza como inmunosupresor, administrado mediante inyeccin como tratamiento a reacciones alrgicas graves, como la anafilaxia y el angioedema, en lugar de prednisolona en pacientes que necesitan tratamiento con esteroides y no pueden tomar medicacin oral. Se utiliza tambin como peri-operatorio en pacientes con sndrome de Addison sometidos a un tratamiento a largo plazo con esteroides. Puede ser usado tpicamente para reacciones alrgicas, eczemas, psoriasis y otras condiciones de inflamacin cutnea. Tambin puede ser inyectada en articulaciones inflamadas debido a enfermedades como la gota. En comparacin con la prednisolona, hidrocortisona posee 1/4 del poder antiinflamatorio, mientras que la dexametasona es aproximadamente 40 veces ms fuerte que la hidrocortisona.

Es hiperglicemiante no se recomienda para pacientes diabticos. Aumenta la osteoporosis.