CLASE 3

Accidente cerebrovascular:

Compartimientos, liquidos y barreras intracraneanas:

El estudio de los compartimientos cerebrales, asi como sus barreras y componentes son importantes, por un lado,
porque las neuronas requieren de un ambiente extracelular estable para funcionar adecuadamente, y estas barreras
y fluidos evitan que hayan cambios apreciables en el medio extracelular ante cambios notables en el torrente
sanguineo. Estas situaciones de variabilidad a nivel plasmático no solo se presentan ante situaciones patologicas,
sino que ocurren tambien ante situaciones fisiologicas, como una ingesta copiosa o un ejercicio extenuante. Estas
situaciones fisiologicas generarian cambios importantes en la glucemia, que, de otra forma alterarian
inmediatamente el funcionamiento neuronal. Por otro lado, poder comprender que propiedades tienen las
sustancias capaces de atravesar dichas membranas y cuales no, servirá como base para luego entender porque
ciertos farmacos, toxicos y drogas de abuso acceden al sistema nervioso y tienen efecto alli, mientras que otros de la
misma familia no acceden.

Los fluidos en el SNC pueden considerarse como comprendidos en tres compartimientos que se hayan conectados.

 En primer lugar tenemos el compartimiento del liquido extracelular, entre cuYos componentes esta la sangre
y el liquido intersticial;
 Por otro lado, tenemos el liquido intracelular que comprende a las neuronas y la glia;
 Y por ultimo, al compartimiento del liquido cefalorraquideo.
 Estos compartimientos se encuentran delimitados por barreras. Ambas barreras cumplen su funcion
permitiendo que ciertos componentes de la sangre pasen tanto al LCR como al extracelular pero impidiendo
el reflujo contrario.
o La barrera hematoencefálica (entre la sangre cerebral y el liquido extracelular cerebral). De este
modo, los nutrientes, iones, agua y otros componentes de la sangre una vez que arriban a los vasos
cerebrales y espinales son filtrados por la barrera hematoencefalica en los capilares del SNC pasando
a formar parte del liqido extracelular que se encuentra en intimo contacto con las neuronas y la glia.
Alli se produce el intercambio de nutrientes y desechos. Los desechos pasaran luego a venas y
venulas post capilares venulas cerebrales y por ultimo a la sangre venosa de los senos durales.
o La barrera hematoencefalorraquidea (en plexo coroideos y actua de limite entre la sangre y el LCR).
Los plexos coroideos que poseen barrera hematoencefalorraquidea, filtran la sangre produciendo
como resultado el LCR. Este liquido circula por los ventriculos y espacios subaracnoideos siento
reabsorbidos a nivel de las vellosidades aracnoideas para luego del mismo modo que sucede con el
liquido extracelular pasar a formar parte de lla sangre venosa de los senos durales y las venas
medulares.

Parte de esta compartimentalizacion se encuentra dada por las meninges. Duramadre. Aracnoides (con puentes de
tejido conectivo). Espacio subaracnoides (ocupado por LCR, aca se reabsorbe, tambien hay ramas arteriales).
Piamadre. Encefalo. Ante ciertos traumatismos craneales se producen rupturas de vasos sanguineos que se
encuentran el espacio subaracnoideo constituyendo una emergencia medica llamada HEMORRAGIA
SUBARACNOIDEA. En dicha situacion este espacio que normalmente esta ocupado por LCR pasa a ser ocupado por
un gran volumen de sangre generando aumento de la precion endocraneana y efecto de masa, situaciones crinicas
que vemos despues.

Los vasos discurren por el espacio subaracnoideo como dijimos, y al ingresar al encefalo son cubiertos en primera
instancia por prolongaciones de la piamadre y luego por especializaciones astrociticas denominadas pies vasculares o
procesos podociticos que conforman la BARRERA HEMATOENCEFALICA. Como ya mencionamos, esta barrera media
entre la sangre vascular y el liquido intersticial. Es importante diferencial la barrera hematoencefalica de la
hematoencefalorraquidea, que es la especialziacion vascular que ocurre a nivel del plexo coroideo en los ventriculos,
que se encuentran conformados por capilares cerebrales y celulas del ependimoe specialziadas, y cuyas funciones
son la produccion del LCR.

Barrera hematoencefalica:

Compuesta por celulas endoteliales con uniones estrechas, y por fuera, las prolongaciones astrociticas que la
recubren. Es importante que a diferencia de otros capilares corporales que se presentan fenestrados para facilitar el
intercambio de sustancias, aquí las uniones estrechas impediran la difusion de ciertas sustancias entre la sangre y el
liquido extracelular, como se menciono antes, esta barrera excluye sustancias toxicasl del cerebro y protege de
neurotransmisores circulantes como la adrenalina y el glutamato que podrian modificar sustancialmente la actividad
neuronal. Al mismo tiempo permite mantener estable el ambiente extracelular. La selectividad de esta barrera
resulta ne primer lugar de las especializaciones entre las celulas endoteliales que limitan la difusion de sustancias
solubles desde la sangre al liquido extracelular. Transportadores especificospermiten el pasaje de sustratos
energeticos, aminoacidos escenciales y peptidicos al cerebro.

Existen distintas formas en que la barrera es permeable a solutos.

 En primer lugar esta barrera es permeable a sustancias lipofilicas a traves del transporte transcelular
permitiendo asi el intercambio de gases liposolubles como el oxigeno y el dioxido de carbono y de distintos
toxicos como la nicotica, el hetanol o la heroina y tambien ciertos farmacos como el diacepam.
 En segundo lugar existe un sistema de transportadores a nivel de las celulas endoteliales para sustancias
tales como glucosa, aminoacidos, antibioticos, ciertos toxicos y otras moleculas. A excepcion de la glucosa,
estos transportadores requieren gasto energetico.
 Pasaje de agua por via paracelular.
 Transportes de sustancias a traves de receptores especificos como es el caso de la insulina y la transferrina.
 Pasaje por transocitosis de proteinas.

Por ultimo, se encuentra el movimiento ionico que se da por bombas especificas y carriers acoplados
energeticamente a la bomba de Na+ K+. Para resumir vamos a mencionar las funciones de esta barrera:

 Homeostasis del liquido intersticial.

 Provee nutrientes como la glucosa, aminoacidos y nucleosidos.
  Favorece la extracción de desechos
 Modula el contenido ionico. De este modo, en comparacion con el plasma existe a nivel de lliquido
extracelular menor concentracion de K+, proteinas y Ca+, mientras que la concentracion de Mg+ es mayor
que la sanguinea.

La integridad de la barrera resulta fundamental para el adecuado funcionamiento del sistema nervioso, sin embargo
hay situaciones clinicas que la alteran y entre ellas podemos encontrar por ejemplo, tumores, infecciones, o
cualquier otro proceso inflamatorio. Todas ellas, por medio de la activacion de la cascada inflamatoria produciran
alteraciones de la barrera con consiguiente edema, pasaje de sustancias al liquido extracelular y alteracion funcional
neuronal. El ACV es otra causa de alteracion de la misma en la que ademas, hay infiltracion de celulas del sistema
inmune que pueden ser fuente de agentes neurotoxico.

En este sentido devemos mencionar el concepto de UNIDAD NEUROVASCULAR: una estructura que abarca las celulas
endoteliales con uniones estrechas, la membrana basal cubierta con pericitos que son celulas musculares
modificadas, celulas nerviosas (astrocitos, microglia, y neuronas) y la matriz extracelular. Estos componentes
celulares y extracelulares estan intimamente y reciprocamente relacionados formando un complejo que regula tanto
el flujo sanguineo cerebral como la llegada de nutrientes e interactuan en conjunto frente a alteraciones como las
mencionadas antes. En el caso del ACV neurotoxinas cruzaran la barrera hematoencefalica, señales proinflamatorias
se liberaran desde las celulas musculares y junto al reducido flujo sanguineo alteraran la neurotransmision y
produciran daño neuronal. La microglia censara señales neuronales y tanto el endotelio como la microglia y
astrocitos, seran activados e influiran sobre el funcionamiento neuronal. Es decir, que la barrera hematoencefalica
no es solo un limite anatomico sino que habra una interaccion dinamica, ida y vuelta entre todos los componentes
de la unidad neurovascular que permitira la homeostasis y que desencadenara una respuesta compleja frente a
posibles perturvaciones.

Ahora bien, todas las areas del cerebro poseen barrera hematoencefalica? No. En ciertas areas en las que se
requiere censar ciertas variables plasmaticas o volcar contenido al torrente sanguineo no existe barrera
hematoencefalica y dichas areas se denominan ORGANOS CIRCULARES, un ejemplo de esto es el control de la
ingesta que es llevada a cabo por el nucleo arcuato en el hipotalamo. Para ello, nutrientes y hormonas circulantes
que no atraviesan la barrera hematoencefalica acceden al hipotalamo mediante la heminencia media que carece de
barrera.

Barrera hematoencefalorraquidea:

Esta barrera, presente en los plexos coroideos se encuentra constituida por capilares, tejido conectivo de la
piamadre y celulas del ependimo, y cuya funcion principal es la produccion de LCR y absorcion de desechos. El
volumen total de LCR en todo el sistema nervioso central es de 150ml. Se secretan aprox 500ml por dia, es decir, que
este fluido se recambia unas 3 veces.

El LCR se forma en dos pasos principales:

  Por un lado existe un proceso de filtracion a nivel del endotelio fenestrado de los capilares sanguineos que
forma el liquido extracelular de los plexos coroideos.
 Luego, por medio de bombas, secretan iones, nutrientes y otras moleculas al LCR que son acompañados por
movimiento de agua por gradiente osmotico.

Como consecuencia de este proceso, la concentración de K+, Ca+, proteínas y glucosa, en el LCR son menores que en
el plasma, y además, el PH de este, es mas acido que el sanguineo. Repitiendo, es producido en el plexo coroideo de
los ventriculos y fluye desde los ventriculos laterales, a traves del agujero de monrro, al tercer ventriculo, alli
desciende al cuarto ventriculo, a traves del acuaducto de silvio, y continua a traves de lushka y magandie hacia el
espacio subaracnoideo. Una vez alli, fluye hacia el canal espinal y hacia el espacio subaracnoideo cerebral bañando
todos los surcos y giros y acompañando a los vasos sanguineos. Los solutos pequeños, difunden libremente a este
nivel, entre el liquido intersticial y el liquido cefalorraquideo en estos espacios perivasculares facilitando el
movimiento de metabolitos desde el encefalo. Finalmente, el LCR es reabsorbido a nivel de las vellosidades
aracnoideas que desemboca en las estructruas venosas.

Funciones: contacta con el liquido extracelular favoreciendo el mantenimiento homeostatico del liquido intersticial y
facilitando la remoción de desechos, siendo esta, la via mas importante para remover metabolitos potencialmente
dañinos; provee nutrientes, vitaminas, y iones necesarios para el funcionamiento adecuado cerebral; provee
amortiguamiento mecanico que protege al cerebro de impactar con la calota; reduce el peso del cerebro a menos de
50 gm y por ultimo, cambios en el PH del LCR generaran compensaciones homeostaticas a nivel de la ventilacion,
como del flujo sanguineo cerebral.

Clinica y alteraciones celulares:

El ACV se define como la aparicion subita de un deficit neurologico por interrupcion del flujo sanguineo. Las formas
de presentacion podran ser muy variadas. Las manifestaciones clinicas van a depender del area y del hemisferio
cerebral irrigados por el vaso afectado. Aquí presentamos los signos y sintomas mas frecuentes:

 Debilidad o entumeciimento de cara o miembros. Entendemos colo entumecimiento a la rigides o falta de

movimiento que va acompañada de una sensacion de hormigueo y de torpeza en los movimientos en esa
parte.
 Confusion, perdida de la consciencia. Se dice que hay confusión cuando el paciente esta desorientado en
tiempo o espacio. Puede progresar hacia diferentes formas de alteraciones a nivel de la consciencia, incluso,
al estado de coma.
 Alteraciones del habla y entender lo que otros dicen.
 Alteraciones visuales.
 Perdida del equilibrio o alteraciones de la marcha mas jodidas.
 Mareos.
 Dolores de cabeza muy intensos.

Existen dos tipos de ACV. El tipo ISQUEMICO, que se produce por interrupcion del flujo sanguineo y el tipo,
HEMORRAGICO que se produce por ruptura de un vaso. En ambos tipos, la consecuencia es la falta de irrigacion de
un area cerebral que conduce a la falta de oxigeno, y a veces infarto cerebral (muerte celular), pero la diferencia es
que en el segundo, se produce extravasacion de sangre, mientras que en el primero, se ve impedido el acceso de la
sangre al tejido irrigado por el vaso obstruido. Por estas singularidades, ambos tipos difieren en su progresion, en las
complicaciones y en el tratamiento.

El 80% son de tipo ISQUEMICO. Dentro de este grupo, la mayor parte son de tipo TROMBOTICO, y el resto son
EMBOLICOS. El 20% restante corresponde a ACV de tipo HEMORRAGICOS.

Para comprender la fisiopatologia de los ACV comenzaremos por estudiar algunos procesos normales que aseguran
la correcta circulacion de sangre. Diariamente se producen miles de rupturas pequeñas de vasos sanguineos y el
mecanismo por el cual se detiene la hemorragia y se reparan los vasos sanguineos se conocen como HEMOSTASIA:

 Ante un daño vascular el primer evento que se produce es la VASOCONSTRICCION, esta disminuye el flujo
sanguineo local y favorece la adhesion plaquetaria.
 A continuacion las plaquetas (trombocitos) se adhieren a proteinas expuestas de la matriz subendotelial, se
activan y forman un tapon plaquetario que detiene la hemorragia. Ademas, ciertos componentes de la pared
vascular dañada y fosfolípidos de la membrana plaquetaria contribuyen a la cascada de coagulacion.
 Este sistema esta formado por proteinas plasmaticas que se activan secuencialmente y cuyo producto final
es una enzima denominada trombina, que combierte el fibrinogeno en fibrina. Asi se forma una malla de
fibrina que envuelve el tapon plaquetario y lo estabiliza. Es importante aclarar que en condiciones en las
cuales el endotelio no se encuentra alterado, la accion de factores anticoagulantes evitan la formacion del
tapon plaquetario y de la malla de fibrina.
 Por ultimo, el sistema fibrinolítico actua atreves de la plasmina para degradar la fibrina y asi recanalizar los
vasos dañados.

El mecanismo de hemostasia puede verse exacerbado en ciertas patologias. En condiciones normales el flujo
sanguineo es delaminar, pero en patologicas, que obstruyen, enlentecen o que convierten el flujo sanguineo
delaminar en turbulento pueden formarse coagulos. Lo mismo sucede en condiciones que alteran la superficie de las
paredes vasculares. A estos coágulos que se forman en ausencia de ruptura vascular se los conoce como TROMBOS,
y pueden originarse en el interior de un vaso o del corazon.

Un caso particular de trombosis es la que se origina en una PLACA DE ATEROMA, que habitualmente se forma en
arterias grandes y medias. Este proceso patologico se presenta en personas con predisposición genetica a
arteriosclerosis, sobre peso, obesidad, presión alta, sedentarismo o condición que produzca daño a celulas
endoteliales de vasos sanguineos. En estas personas se depositan gradualmente grandes cantidades de colesterol
debajo del endotelio de distintas arterias. Gradualmente estas areas de deposito son invadidas por tejido fibroso y
frecuentemente se calcifican. El resultado es el desarrollo de placas ATEROSCLEROTICAS, que protruyen en las luces
de los vasos.

Debido a que la placa presenta una superficie no lisa, las plaquetas se adhieren a ella, se deposita fibrina y los
globulos rojos pueden quedar atrapados para formar un coagulo de sangre que crece hasta que ocluye el vaso,
provocando un infarto en el tejido irrigado por el mismo. En el caso de que el vaso afectado irrigue el cerebro, se
produce un ACV ISQUEMICO POR TROMBOSIS. Ocacionalmente el trombo puede desprenderse de su union a la
placa y fuir a una rama mas periferica del arbol arterial hasta que, al superar el diametro del vaso, lo obstruye por
completo. Un trombo que fluye a lo largo de la arteria y ocluye el vaso mas distalmente se conoce como EMBOLO.

Veamos en un ejemplo como pueden formarse trombos en el corazon. La fibrilacion auricular es la arritmia cardiaca
mas frecuente en la practica clinica. Es causada por un problema del sistema electrico del corazon y se caracteriza
por latidos auriculares irregulares y rapidos. Una frecuencia cardiaca y 100 y 180 latidos por minuto. Los ventriculos
tambien se contraerán en forma irregular, y en consecuencia las personas van a presentar un pulso irregular. Cuando
la frecuencia cardiaca es muy alta, las auriculas tiemblan, en lugar de contraerse correctamente, no consiguen
impulsar toda la sangre y esta se queda en la orejuela de la auricula izquierda y forma un coagulo. Este coagulo
puede desprenderse del corazon y viajar por las arterias hasta superar el calibre del vaso por el cual viaja y taparlo
por completo. Cuando esta obstruccion compromete la irrigacion de una parte del cerebro se produce un ACV.

Un caso particular del ACV isquemico es el ACCIDENTE ISQUEMICO TRANSITORIO, que es aquel que dura de unos
pocos minutos a horas y que revierte espontaneamente sin dejar secuelas. Se produce generalmente por
obstrucciones de vasos de pequeño calibre que son reperfundidos espontaneamente gracias al sistema fibrinolítico.
La presentacion sintomatica sera focal y dependera de la region cerebral afectada, pudiendoser tan heterogenea
como alteraciones del habla, perdida de la vision o entumesimiento de algn miembro. Este tipo de ataques con
frecuencia se repiten o anteceden a un ACV de mayor magnitud. Existen varios factores de riesgo para padecer un
ACV isquemico:

 Estenosis carotidea, disminucion del calibre de la carotida por deposito de placas de ateromas.
 Diabetes y tabaquismo, que alteran el sistema de coagulacion y aumentan la actividad plaquetaria
 Hipercolesterolemia.
 Embolos originados en las cavidades cardiacas (cardioembolia).
 Hipertencion arterial.
 Alteraciones de la coagulacion, como algunas alteraciones geneticas u oncologicas.

Veamos ahora los factores de riesgo para el ACV HEMORRAGICO.

 El mas frecuente es la HIPERTENSION ARTERIAL que priduce debilitamiento de vasos sanguimeos.

 Aneurismas y malformaciones arterio venosas.
 Medicamentos anticoagulantes o antiagregantes plaquetarios como la aspirina.

Un ANEURISMA CEREBRAL es una dilatación de la pared de una arteria en el cerebro que la vuelve debil y con
tendencia a la ruptura. Lo mas complejo de estas condiciones vasculares es que no suelen presentar sintomas.
Pueden ser de origen congenito o adquirico. La mayoria de los aneurismas cerebrales no se rompen y pueden ser
asintomaticos. En algunos casos si se los detecta precozmente pueden ser tratados pudiendose prevenir una ruptura
en el futuro. de lo contrario, con los años, el aneurisma puede romperse y causar un ACV hemorragico. Las
consecuencias clinicas dependeran de la localizacion del aneurisma y extension de la hemorragia, y en caso de no
actuar con rapidez pueden llegar a ser fatales.
 Explicaremos ahora los
mecanismos fisiologicos de
neurotransmision en un ACV
isquemico y su relacion con la
patologia: el circulo gris
oscuro presenta tejido con
lesion estructural (donde se
produjo muerte celular), la
lesion inicial se produce por la
falta de irrigacion, pero como
podemos ver, este area va aumentando su diametro con el correr de las horas para luego estabilizarse. Por otro lado,
existe un area perilesional, que denominaremos ZONA DE PENUMBRA, esquematizada en gris clara. Esta area se
genera como reaccion a la falta de irrigacion que se produce en el centro o CORE. En esta region, si bien no hay aun
muerte celular, existe alteracion de la función neuronal cuyo correlato clinico es la aparicion de alteraciones
neurologicas relacionadas con la funcion del area afectada. Como se puede ver, con el correr del tiempo, el diametro
total del area penumbra va disminuyendo a medida que el tejido mas periferico recupera su funcion, aunque la
region mas cercana al CORE puede presentar muerte neuronal y contribuye a aumentar el area con lesion estructural
definitiva. Si comparamos el diametro total de la region afectada al momento de presentacion del ACV, con el
diametro de la lesion persistente al cabo de dias podemos ver que el area total afectada va en disminucion, lo que se
correlacionara con una mejoria clinica. Por este motivo, actualmente, los tratamientos del ACV estan destinados al
sostenimiento del paciente y a la disminucion del area de penumbra.

Veamos ahora, cuales son las consecuencias funcionales que suceden al sece de perfusión cerebral en una sipansis
glutamatergicas, teniendo en cuenta que es el tipo de sinapsis excitatoria mas frecuente en el SNC. El tejido cerebral
tiene un consumo relativamente alto de oxigeno y glucosa y depende casi exclusivamente de la fosfotilacion
oxidativa para la produccion de energia. La disminucion del flujo sanguineo cerebral restringe la disponibilidad local
de sustratos, particularmente del oxigeno y la glucosa perjudicando al sintesis de ATP requerida para mantener
activa la bomba de Na+ K+ que es necesaria para mantener los gradientes ionicos. En consecuencia el potencial de
membrana se altera y la neurona y la glia se despolarizan. Por la despolarizacion, se activan los canales de Ca+
dependientes en la presinapsis, aumenta el Ca+ intracelular y se produce la liberacion de glutamato. Paralelamente
la recaptación de glutamato tambien se ve afectada, ya que su transporte es dependiente de energía y esto
contribuye aun mas a la acumulación de glutamato en la brecha sináptica. En la post sinapsis, el glutamato activa
receptores de tipo NMDA que permiten el ingreso de Ca+ y Na+ extracelulares y receptores metabotrópicos que
inducen aumento a la liberación de Ca+ intracelular. Además la sobre activación mediada por glutamato aumenta el
ingreso de Na+ por canales selectivos por este ion y el ingreso a su vez, induce la entrada de Ca+

Que consecuencias trae esto en la post sinapsis?

  El aumento intracelular de Na+ y Cl+ por canales ionicos es seguido pasivamente por el ingreso de agua
generando EDEMA CELULAR, es decir, acumulación de agua en el interior de las neuronas. Este edema tiene
varias consecuencias fisiologicas.
o Localmente puede afectar la perfusion de las regiones que rodean el core, afectando su
funcionamiento normal, lo que da origen a la zona de penumbra.
o Ademas, el edema puede inducir aumento de la presion intracraneal, con presion vascular y hernia
cerebral, haciendo que el cuadro clinico empeore mucho. Por su importancia fisiopatologica, el
edema, es uno de los principales marcadores para el seguimiento de la evolucion del paciente con
ACV.

Que otros cambios se producen en la post sinapsis como consecuencia del aumento de Ca+? En condiciones
normales, el Ca+ es considerado un segundo mensajero, pero cuando esta en exceso:

 Activa enzimas que desencadenan una serie de eventos que son dañinos para las neuronas.
 Aumenta la actividad de proteasas y lipasas que promueven la degradación del citoesqueleto.
 Aumenta la formación de radicales libres que promueven la degradación de la membrana celular, el
aumento de mediadores de la inflamación y apoptosis.
 El aumento del oxido nitrico por activacion de la enzima genera sustancias reactivas que promueven el daño
celular.
 Los radicales libres tambien alteran el ADN y la membrana mitocondrial, y las proteinas que median el
transporte de electrones y otras funciones, impidiendo la produccion de ATP y promoviendo la apoptosis.
 Finalmente, cabe señalarse que el glutamato despolariza a la post sinapsis generando la liberacion de este y
la propagación consiguiente de despolarizaciones intermitentes en las areas subyacentes a la zona de
infarto.