ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

MabThera 100 mg concentrado para solución para perfusión

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Vial monodosis que contiene rituximab 100 mg/10 ml.

Cada ml de solución contiene 10 mg de rituximab.

Rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico murino/humano, obtenido por ingeniería genética

que representa una inmunoglobulina glucosilada con las regiones constantes de la IgG1 humana y las
secuencias de la región variable de las cadenas ligeras y cadenas pesadas murinas. Este anticuerpo se
produce a partir de un cultivo de células de mamífero en suspensión (ovario de hámster chino) y se
purifica mediante cromatografía de afinidad e intercambio iónico, incluyendo inactivaciones virales
específicas y procedimientos de eliminación.

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1

3. FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado para solución para perfusión.

MabThera es un líquido transparente e incoloro.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Linfoma no-Hodgkin

MabThera está indicado en el tratamiento de pacientes con linfoma folicular estadio III - IV que son
quimiorresistentes o están en su segunda o subsiguiente recaída tras quimioterapia.

MabThera está indicado en combinación con quimioterapia CVP en el tratamiento de pacientes con
linfoma folicular estadio III-IV que no hayan sido previamente tratados.

MabThera está indicado en el tratamiento de mantenimiento de pacientes con linfoma folicular en

recaída o refractario que respondan a la terapia de inducción con quimioterapia en combinación o no
con MabThera.
MabThera está indicado en combinación con quimioterapia CHOP en el tratamiento de pacientes con
linfoma no-Hodgkin difuso de células B grandes CD20 positivas.

Para más información ver sección 5.1

Artritis Reumatoide

MabThera, en combinación con metotrexato, está indicado para el tratamiento de pacientes adultos
con artritis reumatoide activa severa que hayan presentado una respuesta inadecuada o intolerancia a
otros fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad, incluyendo uno o más tratamientos
con inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF).

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4.2 Posología y forma de administración

Forma de administración

La solución preparada de MabThera debe administrarse como perfusión i.v. empleando una vía
específica. Las soluciones preparadas no deben administrarse en perfusión rápida o bolus IV

Las perfusiones de MabThera se deben administrar en un entorno que disponga de forma inmediata de
un equipo completo de reanimación, y bajo la estrecha supervisión de un médico experto.

Se deberá siempre administrar premedicación consistente en un antipirético y un medicamento

antihistamínico ej. paracetamol y difenhidramina, antes de cada perfusión de MabThera. Se debe
también considerar la premedicación con glucocorticoides (ver posología).

Los pacientes deberán ser estrechamente monitorizados para detectar el inicio de un síndrome de
liberación de citoquinas (ver sección 4.4). Se deberá interrumpir inmediatamente la perfusión en
aquellos pacientes que muestren evidencia de reacciones graves, especialmente disnea grave,
broncoespasmo o hipoxia. En los pacientes con linfoma no-Hodgkin se debe evaluar posteriormente la
evidencia de síndrome de lisis tumoral incluyendo pruebas de laboratorio adecuadas y radiología
torácica para detectar infiltración pulmonar. En ningún paciente debe restaurarse la perfusión hasta la
remisión completa de todos los síntomas, y normalización de los valores de laboratorio y de los
resultados de la radiología torácica. A partir de ese momento la perfusión puede comenzar de nuevo
como máximo a la mitad de la velocidad inicial. Si se presentasen por segunda vez las mismas
reacciones adversas graves se deberá contemplar seriamente, y caso por caso, la decisión de finalizar
el tratamiento.

Las reacciones de grado leve o moderado relacionadas con la perfusión (sección 4.8) se resuelven
generalmente reduciendo la velocidad de perfusión. La velocidad de perfusión puede incrementarse
cuando mejoren los síntomas.

Posología

Linfoma no-Hodgkin

Se debe considerar la premedicación con glucocorticoides si MabThera no se va a administrar en

combinación con quimioterapia que incluya glucocorticoides (CHOP o CVP) para el tratamiento del
linfoma no-Hodgkin.

Linfoma no-Hodgkin folicular

La dosis recomendada de MabThera cuando se emplea como agente único en pacientes adultos es de
375 mg/m2 de superficie corporal, administrada en forma de perfusión IV una vez por semana durante
cuatro semanas.

La dosis recomendada de MabThera en combinación con quimioterapia CVP es de 375 mg/m2 de

superficie corporal durante 8 ciclos (21 días/ciclo), administrada el primer día de cada ciclo de
quimioterapia tras la administración IV del componente glucocorticoide de CVP.

Retratamiento tras recaída en el linfoma no-Hodgkin:

Pacientes que respondieron inicialmente a MabThera fueron tratados de nuevo con MabThera con
dosis de 375 mg/m2 de superficie corporal, administrados en forma de perfusión IV una vez por
semana durante cuatro semanas (ver sección 5.1).

Tratamiento de mantenimiento
Los pacientes que hayan respondido al tratamiento de inducción pueden recibir terapia de
mantenimiento con MabThera, administrado a dosis de 375 mg/m2 de superficie corporal, una vez
cada 3 meses hasta la progresión de la enfermedad o durante un periodo máximo de 2 años.

3
Linfoma no-Hodgkin difuso de células B grandes
MabThera debe usarse en combinación con quimioterapia CHOP. La dosis recomendada es de
375 mg/m2 de superficie corporal, administrada el primer día de cada ciclo de quimioterapia, durante 8
ciclos, tras la administración i.v. del componente glucocorticoide del CHOP. No se ha establecido la
seguridad y eficacia de la combinación de MabThera con otras quimioterapias.

Primera perfusión
La velocidad de perfusión inicial recomendada es de 50 mg/hora; después de los primeros 30 minutos,
se puede intensificar en incrementos de 50 mg/hora cada 30 minutos, hasta un máximo de
400 mg/hora.

Posteriores perfusiones
Se pueden perfundir dosis posteriores de MabThera a una velocidad inicial de 100 mg/hora, e ir
aumentando 100 mg/hora a intervalos de 30 minutos, hasta un máximo de 400 mg/hora.

Ajustes de dosis durante el tratamiento

No se recomienda reducciones de dosis de MabThera. Cuando MabThera se administre en
combinación con quimioterapia CHOP o CVP se deben efectuar las reducciones de dosis estándar de
los fármacos quimioterápicos.

Artritis Reumatoide

Cada ciclo de MabThera se compone de dos perfusiones i.v. de 1000 mg. La dosis recomendada de
MabThera es de 1000 mg en perfusión i.v. seguida, dos semanas más tarde, de una segunda perfusión
i.v. de 1000 mg.

La actividad de la enfermedad se vigilará periódicamente. Existen datos clínicos limitados sobre la

seguridad y eficacia con más ciclos de terapia con MabThera. En un pequeño estudio de cohorte
observacional, aproximadamente 600 pacientes que presentaban evidencias de continuar con actividad
de la enfermedad recibieron una repetición del tratamiento 2-5 ciclos de 6 a 12 meses después del
ciclo anterior (Ver secciones 4.8 y 5.1).
Algunos pacientes después del primer ciclo de tratamiento han desarrollado anticuerpos
antiquiméricos humanos (HACA) (ver sección 5.1). La presencia de los HACA puede estar asociada
con un empeoramiento en la perfusión o con reacciones alérgicas después de la segunda perfusión de
los ciclos siguientes. Además, en un caso con HACA, ha sido observado fallo en la depleción de
células B después de recibir más ciclos de tratamiento. Por tanto el balance beneficio riesgo de la
terapia con MabThera debe ser cuidadosamente considerado antes de administrar los siguientes ciclos
de MabThera. Si se considera repetir un ciclo de tratamiento no se debería administrar a intervalos
menores de 16 semanas.
Durante el tratamiento con MabThera se puede continuar con el tratamiento base glucocorticoides,
salicilatos, antiinflamatorios no esteroideos o analgésicos.

Los pacientes con artritis reumatoide deben recibir tratamiento con 100 mg de metilprednisolona i.v.
30 minutos antes de MabThera para reducir la frecuencia y la intensidad de las reacciones agudas a la
perfusión (ver método de administración)

Primera perfusión de cada ciclo

La velocidad inicial recomendada de la perfusión es de 50 mg/h después de los 30 primeros minutos y
se puede aumentar, en incrementos de 50 mg/h cada 30 minutos hasta un máximo de 400 mg/h.

Segunda perfusión de cada ciclo

Las dosis posteriores de MabThera se pueden perfundir con una velocidad inicial de 100 mg/h y
aumentar, en intervalos de 30 minutos, incrementos de 100 mg/h hasta un máximo de 400 mg/h.

Poblaciones especiales

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Uso en pediatría
MabThera no está recomendado para uso en niños debido a la ausencia de datos sobre seguridad y
eficacia.

Ancianos
No se requiere ajustar la dosis en los pacientes ancianos (> 65 años).

4.3 Contraindicaciones

Contraindicaciones de uso en Linfoma no Hodgkin

MabThera está contraindicado en los pacientes con hipersensibilidad conocida al principio activo o a
cualquier componente de este producto o a las proteínas murinas.

Contraindicaciones de uso en Artritis Reumatoide

MabThera está contraindicado en los pacientes con hipersensibilidad conocida al principio activo o a
cualquier componente de este producto o a las proteínas murinas.

Infecciones graves y activas (ver sección 4.4).

Insuficiencia cardiaca grave (categoría IV de NYHA) o enfermedades cardiacas descontroladas graves

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Linfoma no-Hodgkin

Los pacientes con gran masa tumoral o con un elevado número de células malignas circulantes
(≥ 25 x 109/l) que pueden tener un riesgo elevado de síndrome de liberación de citoquinas
especialmente grave, deben tratarse únicamente con una extrema precaución y cuando se hayan
descartado otras alternativas terapéuticas. Estos pacientes deben monitorizarse muy estrechamente
durante la primera perfusión. En estos pacientes se debe considerar la utilización de una menor
velocidad en la primera perfusión.

El síndrome de liberación de citoquinas grave se caracteriza por disnea grave, frecuentemente

acompañada de broncoespasmo e hipoxia, además de fiebre, escalofríos, rigidez, urticaria y
angioedema. Este síndrome puede estar asociado con algunas características del síndrome de lisis
tumoral tales como hiperuricemia, hiperpotasemia, hipocalcemia, hiperfosfatemia, fallo renal agudo,
elevación de la LDH y puede estar asociado con fallo respiratorio agudo y muerte. El fallo respiratorio
agudo puede estar acompañado de infiltración intersticial pulmonar o edema visible a la exploración
radiológica torácica. El síndrome se manifiesta frecuentemente dentro de la primera o segunda hora
después de iniciar la primera perfusión. Los pacientes con historial de insuficiencia pulmonar o con
infiltración tumoral pulmonar, pueden tener un riesgo mayor de mal pronóstico y deben aumentarse
las precauciones durante su tratamiento. En aquellos pacientes que desarrollen síndrome de liberación
de citoquinas grave (ver sección 4.2) se debe interrumpir la perfusión inmediatamente y deben recibir
tratamiento sintomático agresivo. Dado que la mejoría inicial de los síntomas clínicos puede seguirse
de una recaída, se monitorizarán estrechamente estos pacientes hasta que el síndrome de lisis tumoral
y la infiltración pulmonar se hayan resuelto o hayan sido descartadas. Una vez resueltos los signos y
síntomas, raramente se repite el síndrome de liberación de citoquinas cuando se trata posteriormente a
estos pacientes. En el 10 % de los pacientes tratados con MabThera se han observado reacciones
adversas relacionadas con la perfusión incluyendo el síndrome de liberación de citoquinas (ver sección
4.8) acompañado de hipotensión y broncoespasmo. Generalmente, estos síntomas son reversibles con
la interrupción de la perfusión de MabThera y la administración de un antipirético, un antihistamínico,
y ocasionalmente, oxígeno, solución salina IV o broncodilatadores, y glucocorticoides en caso
necesario. En caso de reacciones graves, ver síndrome de liberación de citoquinas anteriormente
mencionado.

5
Se ha descrito que después de la administración IV de proteínas pueden presentarse reacciones
anafilácticas y de hipersensibilidad, de distinta índole. A diferencia del síndrome de liberación de
citoquinas, las auténticas reacciones de hipersensibilidad se presentan típicamente durante los
primeros minutos de la perfusión. Conviene disponer para uso inmediato de medicamentos utilizados
para combatir las reacciones de hipersensibilidad, es decir, epinefrina, antihistamínicos y
glucocorticoides, por si ocurriera una reacción alérgica durante la administración de MabThera. Las
manifestaciones clínicas de anafilaxia pueden asemejarse a las manifestaciones clínicas del síndrome
de liberación de citoquinas (anteriormente descrito). Las reacciones atribuibles a hipersensibilidad se
han descrito menos frecuentemente que las atribuidas a la liberación de citoquinas.

Dado que se puede producir hipotensión durante la perfusión con MabThera, se debe considerar
interrumpir los tratamientos antihipertensivos 12 horas antes de dicha perfusión.

Se ha descrito angina pectoris, o arritmias cardíacas tales como flutter y fibrilación auricular, fallo
cardíaco o infarto de miocardio en pacientes tratados con MabThera. Por lo tanto, se deben
monitorizar cuidadosamente los pacientes con historial de enfermedad cardiaca y/o tratamiento
quimioterápico cardiotóxico.

Aunque MabThera en monoterapia no es un mielosupresor, se recomienda prudencia antes de aplicar

el tratamiento a pacientes con un recuento de neutrófilos < 1,5 × 109/l y/o plaquetas < 75 × 109/l,
puesto que la experiencia clínica en esta población es limitada. MabThera se ha utilizado en 21
pacientes sometidos a trasplante autólogo de médula ósea y en otros grupos de riesgo con una función
de médula ósea presumiblemente reducida sin inducir mielotoxicidad.

Se debe considerar la necesidad de realizar recuentos de sangre total de forma regular, incluyendo
recuentos de plaquetas, durante la monoterapia con MabThera. Cuando MabThera se administre en
combinación con quimioterapia CHOP o CVP se deben realizar de forma regular recuentos de sangre
total de acuerdo a la práctica médica habitual.

Se han observado casos muy raros de reactivación de hepatitis B, que incluyeron casos de hepatitis
fulminante, en pacientes que fueron tratados con rituximab, si bien la mayoría de estos pacientes
habían recibido también quimioterapia citotóxica. Tanto el estado de la enfermedad subyacente como
la quimioterapia citotóxica pueden haber sido un factor de confusión en la identificación de los casos
observados. Cuando rituximab se emplee en combinación con quimioterapia citotóxica, los pacientes
con antecedentes de hepatitis B deben ser controlados cuidadosamente para detectar signos de
infección activa por el virus de la hepatitis B.

Después de la terapia con MabThera no se ha estudiado la seguridad de la inmunización con ninguna

vacuna, especialmente con vacunas de virus vivos. Tampoco se ha estudiado la capacidad para generar
una respuesta humoral primaria o anamnésica frente a ninguna vacuna.

Artritis Reumatoide

Reacciones a la perfusión
MabThera esta asociado con reacciones a la perfusión que pueden obedecer a la liberación de
citoquinas y/o otros mediadores químicos, La premedicación i.v. con glucocorticoides redujo
significativamente la incidencia y la gravedad de estos episodios (ver sección 4.8).

La mayoría de las reacciones a la perfusión comunicadas fueron de intensidad leve a moderada. El

porcentaje de pacientes afectados disminuye con las sucesivas perfusiones. Las reacciones notificadas
revirtieron, por lo general, tras disminuir la velocidad de perfusión de MabThera o suspender la
perfusión y administrar un antipirético, un antihistamínico y, en ocasiones, oxígeno, una solución
salina i.v. o broncodilatadores, y glucocorticoides, en caso de necesidad. En la mayoría de los casos, la
perfusión se pudo reanudar al 50% de la velocidad anterior (p. ej., de 100 mg/h a 50 mg/h), una vez
desaparecidos todos los síntomas.

6
Después de la administración i.v. de proteínas entre ellas MabThera se han notificado reacciones
anafilácticas y otras reacciones de hipersensibilidad. Los medicamentos para tratar las reacciones de
hipersensibilidad, como la epinefrina (adrenalina), los antihistamínicos y los glucocorticoides deben
estar disponibles para su uso inmediato por si ocurre una reacción alérgica durante la administración
de MabThera. La presencia de los HACA puede estar asociada con un empeoramiento en la perfusión
o con reacciones alérgicas después de la segunda perfusión de los ciclos siguientes (ver sección 5.1)

Durante los estudios clínicos, 10/990 (1 %) pacientes con artritis reumatoide, que habían recibido la
primera perfusión de MabThera a cualquier dosis, experimentaron una reacción adversa durante la
perfusión (ver sección 4.8).

No existen datos sobre la seguridad de MabThera para los pacientes con insuficiencia cardiaca
moderada (categoría III de NYHA) o enfermedad cardiovascular descontrolada grave.
En pacientes tratados con MabThera en los que pre-existe una isquemia miocardica se ha descrito la
aparición de síntomas de isquemia miocárdica como angina de pecho e infarto de miocardio, así como
fibrilación auricular y flutter.
Por lo tanto, si el paciente refiere antecedentes de cardiopatía, se sopesará el riesgo de complicaciones
cardiovasculares derivadas de las reacciones a la perfusión antes de aplicar MabThera y se vigilará
estrechamente a los pacientes durante el tratamiento. Dado que se puede observar hipotensión durante
la perfusión de MabThera, se analizará si es necesario suspender la medicación antihipertensiva 12
horas antes de la perfusión de MabThera.

Infecciones
Durante el tratamiento con MabThera pueden tener lugar infecciones graves, incluso fatales (ver
sección 4.8). No debe administrarse MabThera a pacientes con una infección activa y/o grave (es decir
tuberculosis, sepsis e infecciones oportunistas, ver sección 4.3) ni a aquellos con inmunodeficiencia
grave (p. ej., hipogammaglobulinemia o a los que tengan niveles de CD4 o CD8 muy bajos). Los
médicos extremarán la prudencia antes de administrar MabThera a pacientes que refieran antecedentes
de infecciones recidivantes o crónicas o con condiciones subyacentes que puedan predisponer a
infecciones graves (ver sección 4.8).
Se evaluará de inmediato y se tratará convenientemente a todo paciente que manifieste signos y
síntomas de infección después del tratamiento con MabThera. Antes de administrar los ciclos
siguientes del tratamiento con MabThera, en estos pacientes debe ser re-evaluado cualquier riesgo
potencial de infecciones.

Se han notificado casos muy poco frecuentes de reactivación de la hepatitis B entre pacientes con
linfoma no hodgkin que habían recibido rituximab en combinación con la quimioterapia citotóxica
(ver linfoma no Hodgkin).

Vacunación
No hay datos relativos al uso de las vacunas en pacientes con depleción de linfocitos B después del
tratamiento con MabThera (ver sección 5.1). Los médicos deberán revisar el estado de vacunación de
los pacientes que se estén considerando para el tratamiento con MabThera y seguir las directrices
locales/nacionales para la vacunación de los adultos contra las enfermedades infecciosas. La
vacunación deberá finalizar por lo menos cuatro semanas antes de la primera administración de
MabThera. No se recomienda la administración de vacunas de microorganismos vivos a pacientes con
depleción de linfocitos B.

Uso concomitante/secuencial con otros FAMEs

No esta recomendado el uso concomitante de MabThera y otros tratamientos antirreumáticos distintos
a los incluidos en la indicación y la posología de artritis reumatoide

No hay datos suficientes en los estudios clínicos para valorar totalmente la seguridad del uso
secuencial de otros FAMEs (incluidos los inhibidores del TNF) tras la terapia con MabThera (ver
sección 4.5). Si se administra un agente biológico y/o un FAME después de la terapia con MabThera
los pacientes deben ser estrechamente observados por si hubiese signos de infección.

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Neoplasias malignas
Los fármacos inmunomoduladores pueden aumentar el riesgo de neoplasias malignas. En base a la
limitada experiencia con MabThera en pacientes con artritis reumatoide (ver sección 4.8) no se puede
excluir un posible riesgo de desarrollo de tumores sólidos en este momento, sin embargo los datos
existentes no muestran un aumento del riesgo

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Actualmente, existen datos limitados sobre las posibles interacciones medicamentosas con MabThera.

La coadministración con metotrexato no modifica la farmacocinética de MabThera entre los pacientes

con artritis reumatoide.

Los pacientes con títulos de anticuerpos anti-murinos o anti-quiméricos humanos (HAMA/HACA)

pueden presentar reacciones alérgicas o de hipersensibilidad al ser tratados con otros anticuerpos
monoclonales terapéuticos o de diagnostico.

La tolerancia de combinaciones simultáneas o secuenciales de MabThera con quimioterapia, aparte de

la quimioterapia CHOP o CVP, o con agentes capaces de provocar depleción de células B normales,
no está bien definida.

En una pequeña cohorte de pacientes con artritis reumatoide, 110 pacientes recibieron posteriormente
terapia con otro FAME (incluidos biológicos). Los pacientes, generalmente con las células B
periféricas deplecionadas, recibieron FAMEs 4-6 meses después de la terapia con MabThera. El ratio
de relevancia clínica de infecciones fue de 7.8 por 100 pacientes año.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo

No existen datos suficientes sobre la utilización de MabThera en mujeres embarazadas. Como se sabe
que la IgG atraviesa la barrera placentaria, rituximab puede provocar en el feto depleción de células B.
Por este motivo MabThera no debería administrarse a una mujer embarazada a menos que el beneficio
esperado supere el riesgo potencial.

Durante el tratamiento y hasta 12 meses después de la terapia con MabThera las mujeres en edad fértil
deberían usar métodos contraceptivos eficaces debido al largo tiempo de retención de rituximab en
pacientes con depleción de células B.

En los estudios de toxicidad llevados a cabo en monos cynomolus no se han hallado indicios de
embriotoxicidad intrauterina. Las crías de animales nacidas de madres expuestas a MabThera
presentaron una deplección de las poblaciones de linfocitos B durante el período posnatal. No se han
examinado los niveles de linfocitos B en recién nacidos, de madres expuestas a MabThera.

Lactancia

Se desconoce si rituximab se excreta en la leche materna. Sin embargo, teniendo en cuenta que la IgG
materna se elimina en la leche, y que se ha detectado rituximab en la leche de monas en periodo de
lactancia, las mujeres tratadas con MabThera no deberían amamantar a sus hijos durante el tratamiento
ni durantre los 12 meses suguientes.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han llevado a cabo estudios con MabThera sobre la capacidad para conducir y utilizar
maquinaria, aunque la actividad farmacológica y las reacciones adversas, notificadas hasta la fecha, no
indican que tal efecto sea probable.

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4.8 Reacciones adversas

Linfoma no-Hodgkin

Linfoma Folicular No Hodgkin

Monoterapia

Los datos siguientes están basados en 356 pacientes tratados en estudios clínicos con brazo único de
MabThera administrado como monoterapia (ver sección 5.1). La mayoría de los pacientes recibieron
375 mg/m2 de MabThera semanalmente durante 4 semanas. Estos incluyen 39 pacientes con
enfermedad de bulky (lesiones ≥ 10 cm) y 58 pacientes que recibieron más de un ciclo de MabThera
(60 re-tratamientos). Treinta y siete pacientes recibieron ocho dosis de 375 mg/m2 y otros 25 pacientes
recibieron cuatro dosis en concentraciones distintas a 375 mg/m2 y dosis únicas de hasta 500 mg/m2 en
los ensayos Fase I.

La tabla siguiente recoge las reacciones adversas que fueron consideradas como al menos
posiblemente relacionadas con MabThera durante o hasta 12 meses tras el tratamiento. Las reacciones
adversas se han agrupado de acuerdo a la escala de cuatro grados de toxicidad común del National
Cancer Institute (NCI).

Tabla 1 Resumen de las reacciones adversas observadas en ≥ 1 % de los 356 pacientes con
linfoma no Hodgkin que fueron tratados con MabThera en monoterapia en los
ensayos clínicos
Todos los grados Grado 3 y 4
Sistema corporal % %
Reacción adversa
Cualquier reacción adversa 91.0 17.7
Generales
Fiebre 48.3 0.6
Escalofríos 31.7 2.2
Astenia 18.0 0.3
Cefalea 12.6 0.6
Irritación de garganta 7.6 -
Dolor abdominal 7.0 0.6
Dolor de espalda 4.5 0.3
Dolor 4.2 -
Rubor 4.2 -
Dolor de pecho 2.2 -
Malestar 2.0 -
Dolor en la localización del tumor 1.7 -
Síndrome de enfriamiento 1.4 -
Dolor de cuello 1.1 -
Sistema cardiovascular
Hipotensión 9.8 0.8
Hipertensión 4.5 0.3
Taquicardia 1.4 -
Arritmia 1.4 0.6
Hipotensión Ortostática 1.1 -
Sistema digestivo
Náuseas 17.1 0.3
Vómitos 6.7 0.3
Diarrea 4.2 -
Dispepsia 2.8 -
Anorexia 2.8 -

9
 Todos los grados Grado 3 y 4
Sistema corporal % %
Reacción adversa
Disfagia 1.4 0.3
Estomatitis 1.4 -
Estreñimiento 1.1 -
Sistema sanguíneo y linfático
Leucopenia 12.4 2.8
Neutropenia 11.2 4.2
Trombocitopenia 9.6 1.7
Anemia 3.7 1.1
Trastornos metabólicos y nutricionales
Angioedema 10.7 0.3
Hiperglucemia 5.3 0.3
Edema periférico 4.8 -
Aumento de la LDH 2.2 -
Hipocalcemia 2.2 -
Edema facial 1.1 -
Disminución de peso 1.1 -
Sistema musculoesquelético
Mialgia 8.1 0.3
Artralgia 5.9 0.6
Hipertonía 1.4 -
Dolor 1.1 0.3
Sistema nervioso
Vértigo 7.3 -
Parestesia 2.5 -
Ansiedad 2.2 -
Insomnio 2.2 -
Vasodilatación 1.7 -
Hipoestesia 1.4 -
Agitación 1.4 -
Sistema respiratorio
Broncoespasmo 7.9 1.4
Rinitis 7.3 0.3
Aumento de la tos 5.1 0.3
Disnea 2.2 0.8
Dolor torácico 1.1 -
Enfermedad respiratoria 1.1 -
Piel y anejos
Prurito 12.4 0.3
Enrojecimiento 11.2 0.3
Urticaria 7.3 0.8
Sudores nocturnos 2.8 -
Sudación 2.8 -
Sentidos especiales
Trastornos del lagrimeo 3.1 -
Conjuntivitis 1.4 -
Dolor de oído 1.1 -
Tinnitus 1.1 -

También se han observado las siguientes reacciones adversas (< 1 %): alteraciones de la coagulación,
asma, alteración pulmonar, bronquiolitis obliterante, hipoxia, distensión del abdomen, dolor en el
lugar de perfusión, bradicardia, linfadenopatía, nerviosismo, depresión, disgeusia.

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Reacciones relacionadas con la perfusión
Más del 50 % de los pacientes presentaron reacciones relacionadas con la perfusión, observándose
predominantemente durante la primera perfusión, generalmente durante la primera a segunda hora.
Estas reacciones son generalmente fiebre, escalofríos y rigidez. Otros síntomas incluyen rubor,
angioedema, nauseas, urticaria/rash, fatiga, cefalea, irritación de la garganta, rinitis, vómitos y dolor
tumoral. Estos síntomas se acompañaron de hipotensión y broncoespasmo en aproximadamente el
10 % de los casos. Los pacientes experimentaron, con menor frecuencia, exacerbación de las
condiciones cardíacas preexistentes, tales como angina pectoris o insuficiencia cardiaca congestiva. La
incidencia de síntomas relacionados con la perfusión disminuye sustancialmente con las perfusiones
posteriores (ver sección 4.4).

Infecciones
MabThera indujo la depleción de células B en el 70 % a 80 % de los pacientes pero se asoció con una
disminución de las inmunoglobulinas séricas solamente en una minoría de pacientes. Las infecciones,
independientemente de la evaluación de su causa, se observaron en el 30,3 % de los 356 pacientes: el
18,8 % de los pacientes tuvieron infecciones bacterianas, el 10,4 % tuvieron infecciones víricas, el
1,4 % tuvieron infecciones fúngicas y el 5,9 % tuvieron infecciones de etiología desconocida. Las
reacciones infecciosas graves (grado 3 o 4), incluyendo sepsis, se observaron en el 3,9 % de los
pacientes, en el 1,4 % durante el periodo de tratamiento y en el 2,5 % durante el periodo de
seguimiento. Dado que estos casos se dieron en ensayos clínicos con brazo único, no pudo
determinarse la contribución de MabThera o del linfoma no-Hodgkin subyacente y su tratamiento
previo en el desarrollo de estas infecciones.

Reacciones adversas de tipo hematológico

Las anomalías hematológicas que aparecieron en una minoría de pacientes son, en general, leves y
reversibles. La trombocitopenia y la neutropenia graves (grado 3 y 4) se observaron en el 1,7 % y el
4,2 % de los pacientes respectivamente, y la anemia grave en el 1,1 % de los pacientes. Se ha
comunicado un único acontecimiento de anemia aplásica transitoria (aplasia eritrocitaria pura) y
acontecimientos infrecuentes de anemia hemolítica a continuación del tratamiento con MabThera.

Reacciones cardiovasculares
Las reacciones cardiovasculares se observaron en el 18,8 % de los pacientes durante el periodo de
tratamiento. Las reacciones adversas más comúnmente observadas fueron hipotensión e hipertensión.
Dos pacientes (0,6 %) presentaron arritmia grado 3 o 4 (incluyendo taquicardia ventricular y
supraventricular) durante la perfusión de MabThera y un paciente con historial de infarto de miocardio
tuvo angina de pecho que evolucionó a infarto de miocardio 4 días después.

Subpoblaciones

Pacientes ancianos
( ≥ 65 años): La incidencia de cualquier reacción adversa y de reacciones adversas grado 3 y 4 fueron
similares en ancianos (N=94) y pacientes más jóvenes (N=237) (88,3 % versus 92,0 % para cualquier
reacción adversa y 16,0 % versus 18,1 % para las reacciones adversas grado 3 y 4).

Enfermedad bulky
Los pacientes con enfermedad bulky (N=39) tuvieron una mayor incidencia de reacciones adversas
que los pacientes sin enfermedad bulky (N=195) (25,6 % versus 15,4 %). La incidencia de cualquier
reacción adversa fue similar en estos dos grupos (92,3 % en la enfermedad bulky versus 89,2 % en la
enfermedad no-bulky).

Retratamiento
El porcentaje de pacientes en los que se observó cualquier reacción adversa en el retratamiento (N=60)
con ciclos posteriores de MabThera fue similar al porcentaje de pacientes en los que se observó
cualquier reacción adversa, así como reacciones adversas de grado 3 y 4, en el tratamiento inicial
(N=203) (95,0 % versus 89,7 % para cualquier reacción adversa y 13,3 % versus 14,8 % para las
reacciones adversas grado 3 y 4).

11
Reacciones adversas observadas en otros ensayos clínicos en monoterapia
En un ensayo clínico se ha observado un caso de enfermedad del suero empleando MabThera en
monoterapia para el tratamiento del linfoma difuso de células B grandes.

Combinación con quimioterapia CVP

Los datos siguientes provienen de 321 pacientes incluidos en un ensayo clínico en fase III aleatorizado
en el que se comparó MabThera más CVP (R-CVP) frente a CVP solo (162 R-CVP, 159 CVP).

Las diferencias entre los grupos de tratamiento respecto al tipo e incidencia de reacciones adversas son
debidas principalmente a las reacciones adversas típicamente asociadas a la monoterapia con
MabThera.

Las siguientes reacciones adversas grado 3 a 4 se observaron con una incidencia de ≥ 2 % en los
pacientes que recibieron R-CVP comparado con el grupo de tratamiento CVP y, por tanto, podrían ser
atribuibles a R-CVP. Las reacciones adversas se han agrupado de acuerdo a la escala de cuatro grados
de toxicidad común del National Cancer Institute of Canada (NCIC):

- Fatiga: 3,7 % (R-CVP), 1,3 % (CVP)

- Neutropenia: 3,1 % (R-CVP), 0,6 % (CVP)

Reacciones relacionadas con la perfusión

Los signos y síntomas de las reacciones graves o que amenazan la vida (NCI CTC grados 3 y 4)
relacionadas con la perfusión (definidas como aquellas producidas al comienzo, durante o dentro del
primer día tras la perfusión de MabThera) se observaron en el 9 % de los pacientes que fueron tratados
con R-CVP. Estos resultados son similares a los observados en monoterapia (ver sección 4.4 y 4.8,
Reacciones adversas, monoterapia), e incluyeron rigidez, fatiga, disnea, dispepsia, náuseas, rash NOS
(sin especificar), rubor.

Infecciones
La proporción global de pacientes con infecciones o infestaciones durante el tratamiento y durante los
28 días posteriores a la finalización del mismo fue comparable entre ambos grupos (33 % R-CVP,
32 % CVP). Las infecciones más comunes fueron en el tracto respiratorio superior, que se observaron
en el 12,3 % de los pacientes que recibieron R-CVP y en el 16,4 % de los pacientes tratados con CVP.
La mayoría de estas infecciones fueron nasofaringitis.

Se observaron infecciones graves en el 4,3 % de los pacientes que recibieron R-CVP y en el 4,4 % de
los pacientes tratados con CVP. Durante el estudio no se observaron infecciones que supusieran una
amenaza para la vida.

Anomalías hematológicas de laboratorio

El 24 % de los pacientes tratados con R-CVP y el 14 % de los pacientes con CVP experimentaron
neutropenia grado 3 ó 4 durante el tratamiento. La proporción de pacientes con neutropenia grado 4
fue comparable entre ambos grupos. Estos datos de laboratorio se comunicaron como reacciones
adversas y el 3,1 % de los pacientes tratados con R-CVP y el 0,6 % de los pacientes con CVP
requirieron intervención médica. El resto de las anomalías de laboratorio no requirieron tratamiento y
se resolvieron sin ninguna intervención. Además, la incidencia más elevada de neutropenia en el grupo
R-CVP no estuvo asociada con una incidencia mayor de infecciones e infestaciones.

No se observó ninguna diferencia relevante entre los dos brazos de tratamiento con respecto a la
anemia grado 3 y 4 (0,6 % R-CVP y 1,9 % CVP) y a la trombocitopenia (1,2 % en el grupo R-CVP y
ninguna reacción observada en el grupo CVP).

12
Eventos cardíacos
En la evaluación de la seguridad de la población, la incidencia global encontrada con respecto a los
trastornos cardíacos fue baja (4 % R-CVP, 5 % CVP), sin que existieran diferencias relevantes entre
los grupos de tratamiento.

Terapia de mantenimiento

Los datos siguientes corresponden a un ensayo clínico de fase III de pacientes con linfoma folicular
no-Hodgkin en recidiva o refractario, que se distribuyeron aleatoriamente en una primera fase para
recibir un tratamiento de inducción con CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y
prednisona) o con MabThera más CHOP (R-CHOP). En una segunda fase, los pacientes que
respondieron al tratamiento de inducción con CHOP o R-CHOP fueron distribuidos aleatoriamente
para dejar de recibir tratamiento (observación) o recibir tratamiento de mantenimiento con MabThera.
El tratamiento de mantenimiento con MabThera consistió en una perfusión única de MabThera a una
dosis de 375 mg/ m2 de superficie corporal, administrada cada 3 meses durante un periodo máximo de
2 años o hasta la progresión de la enfermedad.

En la fase de inducción del ensayo, un total de 462 pacientes (228 con CHOP, 234 con R-CHOP)
contribuyeron a evaluar la seguridad de los dos regímenes de inducción.

Tabla 2 Fase de inducción: Resumen de las reacciones adversas grado 3 y 4 observadas en

≥ 2 % de los 462 pacientes con linfoma no Hodgkin de ambos grupos (CHOP o
R-CHOP)
Clasificación de órganos del sistema Incidencia N (%)
MedDRA
Reacciones adversas
CHOP R-CHOP
Cualquier reacción adversa 152 (67) 185 (79)
Trastornos gastrointestinales
Náuseas* 9 (4) 13 (6)
Vómitos 8 (4) 7 (3)
Dolor abdominal 6 (3) 4 (2)
Diarrea 5 (2) 6 (3)
Estreñimiento* 1 (<1) 7 (3)
Estomatitis 1 (<1) 4 (2)
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Neutropenia* 108 (47) 129 (55)
Leucopenia 106 (46) 111 (47)
Trombocitopenia 18 (8) 17 (7)
Neutropenia febril* 8 (4) 14 (6)
Hematotoxicidad 12 (5) 9 (4)
Anemia 5 (2) 6 (3)
Trastornos generales y alteraciones en el lugar
de la administración
Astenia 10 (4) 5 (2)
Pirexia 6 (3) 7 (3)
Trastornos del sistema nervioso
Trastornos sensoriales 4 (2) 7 (3)
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Alopecia* 15 (7) 30 (13)
Trastornos de la piel 2 (<1) 4 (2)
Infecciones e infestaciones
Infección neutropénica 18 (8) 15 (6)
Sepsis 5 (2) 3 (1)
Infección del tracto urinario 4 (2) 3 (1)

13
Clasificación de órganos del sistema Incidencia N (%)
MedDRA
Reacciones adversas
CHOP R-CHOP
Cualquier reacción adversa 152 (67) 185 (79)
Trastornos respiratorios, torácicos y
mediastínicos
Disnea 6 (3) 3 (1)
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido
conjuntivo
Dolor de espalda 1 (<1) 4 (2)
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Hiperglucemia 5 (2) 4 (2)
Trastornos del sistema inmunológico
Hipersensibilidad* - 10 (4)
Trastornos cardíacos
Trastornos cardíacos 6 (3) 2 (<1)

* Reacciones adversas observadas con una mayor incidencia (≥ 2 % de diferencia) en el grupo

R-CHOP en comparación con el grupo con CHOP y que, por lo tanto, podrían ser atribuibles a
MabThera.

Un total de 332 pacientes (166 en observación, 166 con rituximab) fueron incluidos en la evaluación
de seguridad de la fase de mantenimiento del estudio. Se administró MabThera a dosis de 375 mg/m2
superficie corporal una vez cada 3 meses hasta la progresión de la enfermedad o durante un periodo
máximo de 2 años.

Tabla 3 Fase de mantenimiento: Resumen de las reacciones adversas grado 3 y 4, observadas

en ≥ 2 % de los 332 pacientes con linfoma no Hodgkin de ambos grupos
(observación o mantenimiento con MabThera)
Clasificación de órganos del sistema Incidencia N (%)
MedDRA
Reacciones adversas
Observación MabThera
Cualquier reacción adversa 38 (23) 61 (37)
Trastornos generales y alteraciones en el lugar
de administración
Astenia 4 (2) 1 (<1)
Infecciones e infestaciones
Neumonía 1 (<1) 3 (2)
Infecciones del tracto respiratorio* - 3 (2)
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Neutropenia* 7 (4) 17 (10)
Leucopenia* 4 (2) 8 (5)
Hematotoxicidad 3 (2) 2 (1)
Trastornos del sistema nervioso
Trastornos sensoriales 2 (1) 3 (2)
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Alopecia* - 3 (2)
Trastornos vasculares
Hipertensión 2 (1) 3 (2)
Trastornos cardíacos
Trastornos cardíacos* 4 (2) 6 (4)

14
* Reacciones adversas observadas con una mayor incidencia (≥ 2 % de diferencia) en el grupo de
mantenimiento con MabThera en comparación con el grupo en observación y que, por lo tanto,
podrían ser atribuibles a MabThera.

Reacciones relacionadas con la perfusión

Durante el tratamiento de mantenimiento se observaron en un 41 % de los pacientes trastornos
generales (principalmente astenia, pirexia, síndrome pseudo-gripal, dolor) y en un 7 % de los pacientes
trastornos del sistema inmunológico (hipersensibilidad) estos signos y síntomas fueron no graves e
indicativos de una reacción relacionada con la perfusión. Se observaron reacciones graves relacionadas
con la perfusión (definidas como reacciones adversas graves las que comienzan durante la perfusión
con rituximab o al día siguiente) en < 1 % de los pacientes tratados con MabThera en mantenimiento.

Infecciones
La proporción de pacientes con infecciones grado 1 a 4 fue del 25 % en el grupo en observación y del
45 % en el grupo de MabThera, con infecciones grado 3-4 el 3 % de los pacientes en observación y el
11 % en el grupo que recibieron terapia de mantenimiento con MabThera. Las infecciones grado 3 a 4
observadas en ≥ 1 % en el brazo de MabThera fueron neumonía (2 %), infecciones del tracto
respiratorio (2 %), infección febril (1 %) y herpes zoster (1 %). En una alta proporción de infecciones
(de todos los grados), el agente infeccioso no fue especificado o aislado, sin embargo, de los que
fueron especificados, los agentes que se observaron más frecuentemente fueron fundamentalmente
bacterias (observación 2 %, MabThera 10 %), virus (observación 7 %, MabThera 11 %) y hongos
(observación 2 %, MabThera 4 %). No se observó toxicidad acumulada en términos de infecciones
durante los dos años del periodo de mantenimiento.

Reacciones hematológicas
Se observó leucopenia (todos los grados) en el 21 % de los pacientes en observación vs 29 % de los
pacientes en el brazo de MabThera, y se observó neutropenia en el 12 % de los pacientes en
observación y en el 23 % de los pacientes con MabThera. Hubo una mayor incidencia de neutropenia
grado 3-4 (observación 4 %, MabThera 10 %) y leucopenia (observación 2 %, MabThera 5 %) en el
brazo de MabThera en comparación con el brazo de observación. La incidencia de trombocitopenia
grado 3 a 4 (observación 1 %, MabThera < 1 %) fue baja.

Trastornos cardíacos
La incidencia de trastornos cardíacos grado 3 a 4 fue equiparable para los dos grupos de tratamiento
(4 % en observación, 5 % con MabThera). Los efectos cardíacos observados como reacciones adversas
graves fueron < 1 % de los pacientes en observación y un 3 % de los pacientes con MabThera:
fibrilación auricular (1 %), infarto de miocardio (1 %), fallo ventrículo izquierdo (< 1 %), isquemia
miocárdica (< 1 %)

Niveles de IgG
En ambos grupos, el de observación y el de MabThera después del tratamiento de inducción, la
mediana de los niveles de IgG estaba por debajo del límite inferior normal (LLN) (< 7 g/L) En el
grupo de observación, la mediana del nivel de IgG aumentó posteriormente por encima del LLN, pero
permaneció constante durante el tratamiento con MabThera. La proporción de pacientes con niveles de
IgG por debajo del LLN fue alrededor del 60 % para el grupo de MabThera durante el periodo de
tratamiento de 2 años, mientras que en el grupo de observación disminuyó (36 % tras 2 años).

Linfoma No Hodgkin difuso de células B grandes

Combinación con quimioterapia CHOP

La tabla siguiente recoge las reacciones adversas clínicas grado 3 y 4, incluyendo infecciones grado 2,
obtenidas de un ensayo clínico en fase III aleatorizado en el que se comparó MabThera más CHOP
(R-CHOP) frente a CHOP sólo en una población de 398 pacientes incluidos para evaluar la seguridad.
Las reacciones que se mencionan se observaron con una incidencia mayor del 2 % con R-CHOP
comparado con el CHOP sólo y por tanto, podría ser atribuible al R-CHOP (corte de incidencia

15
absoluta 2 %). Las reacciones adversas se han agrupado de acuerdo a la escala de cuatro grados de
toxicidad común del National Cancer Institute of Canada (NCIC).

Tabla 4 Incidencia en exceso (≥ 2 %) de reacciones adversas grado 3 y 4 (incluyendo

infecciones grado 2) con R-CHOP comparado con CHOP (corte general al 2 %) en
pacientes con linfoma no Hodgkin
R-CHOP CHOP
N=202 N=196
% %
Infecciones e infestaciones
Bronquitis 11.9 8.2
Herpes zoster 4.0 1.5
Bronquitis aguda 2.5 0.5
Sinusitis 2.5 -
Trastornos respiratorios
Disnea 8.9 3.6
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Escalofríos 3.5 1.0
Trastornos vasculares
Hipertensión 2.5 0.5
Trastornos cardíacos
Fibrilación atrial 2.5 0.5

Reacciones relacionadas con la perfusión

Las reacciones grado 3 y 4 relacionadas con la perfusión (definidas como aquellas que se dieron al
comienzo, durante o dentro del primer día tras la perfusión de MabThera) se observaron en el 9 % de
los pacientes en el momento del primer ciclo con R-CHOP. La incidencia de las reacciones grado 3 y
4 relacionadas con la perfusión disminuyó a menos del 1 % en el octavo ciclo de R-CHOP. Los signos
y síntomas fueron consistentes con los observados en monoterapia (ver secciones 4.4 y 4.8,
Reacciones adversas, monoterapia) e incluyeron fiebre, escalofríos, hipotensión, hipertensión,
taquicardia, disnea, broncoespasmo, náuseas, vómitos, dolor y características del síndrome de lisis
tumoral. En casos aislados se observaron reacciones adicionales en el momento de la terapia con R-
CHOP como fueron infarto de miocardio, fibrilación auricular y edema pulmonar.

Infecciones
La proporción de pacientes con infecciones grado 2 a 4 y/o neutropenia febril fue del 55,4 % en el
grupo R-CHOP y del 51,5 % en el grupo CHOP. La neutropenia febril (es decir sin informe de
infección concomitante documentada) se observó, solamente durante el periodo de tratamiento, en el
20,8 % en el grupo R-CHOP y en el 15,3 % en el grupo CHOP. La incidencia global de las infecciones
grado 2 a 4 fue del 45,5 % en el grupo R-CHOP y del 42,3 % en el grupo CHOP sin que existiera
diferencia en la incidencia de infecciones bacterianas o fúngicas. Las infecciones fúngicas grado 2 a 4
fueron más frecuentes en el grupo R-CHOP (4,5 % vs 2,6 % en el grupo CHOP). Esta diferencia fue
debida a una mayor incidencia de infecciones localizadas por Cándida durante el periodo de
tratamiento. La incidencia de infección grado 2 a 4 por herpes zoster, incluyendo herpes zoster
oftálmico, fue mayor en el grupo R-CHOP (4,5%) que en el grupo CHOP (1,5 %), observándose
durante el tratamiento en 7 de un total de 9 casos en el grupo R-CHOP.

Reacciones hematológicas
Tras cada ciclo de tratamiento, se observó más frecuentemente leucopenia (88 % vs 79 %) y
neutropenia grados 3 y 4 (97 % vs 88 %) en el grupo R-CHOP que en el grupo CHOP. No hubo
evidencia de que la neutropenia fuera más prolongada en el grupo con R-CHOP. No se observó
diferencia entre los dos brazos de tratamiento con respecto a la anemia grado 3 y 4 (19 % en el grupo
CHOP vs 14 % en el grupo R-CHOP) y a la trombocitopenia (16 % en el grupo CHOP vs 15 % en el
R-CHOP). El tiempo de recuperación de todas las anormalidades hematológicas fue comparable en los
dos grupos de tratamiento.

16
Eventos cardíacos
La incidencia de las arritmias cardíacas grado 3 y 4, predominantemente arritmias supraventiculares
tales como taquicardia y fibrilación/flutter auricular, fue mayor en el grupo R-CHOP (14 pacientes,
6,9 %) si se compara con el grupo CHOP (3 pacientes, 1,5 %). Todas estas arritmias se dieron en el
contexto de una perfusión de MabThera o bien estuvieron asociadas con situaciones predisponentes
tales como fiebre, infección, infarto agudo de miocardio o enfermedad respiratoria y cardiovascular
pre-existentes. No se ha observado diferencia entre los grupos R-CHOP y CHOP en cuanto a la
incidencia de otros eventos cardíacos grado 3 y 4 incluyendo fallo cardíaco, enfermedad miocárdica y
manifestaciones de enfermedad arterial coronaria.

Eventos neurológicos
Durante el periodo de tratamiento, cuatro pacientes (2 %) en el grupo R-CHOP, todos con factores de
riesgo cardiovascular, tuvieron accidentes tromboembólicos cerebrovasculares durante el primer ciclo
de tratamiento. No hubo diferencia entre los grupos de tratamiento en cuanto a la incidencia de otros
eventos tromboembólicos. Por el contrario, 3 pacientes (1,5 %) presentaron reacciones
cerebrovasculares en el grupo con CHOP, todos los cuales se observaron durante el periodo de
seguimiento.

Artritis reumatoide

La eficacia clínica de MabThera, en combinación con el metotrexato (MTX), se investigó en tres

ensayos clínicos doble ciego y controlado (uno de fase III y dos de fase II) en pacientes con artritis
reumatoide. Más de 1000 pacientes recibieron, al menos, un ciclo de tratamiento y fueron vigilados
durante períodos que oscilaron desde 6 meses hasta más de 3 años; casi 600 pacientes recibieron dos o
más ciclos de tratamientos durante el período de seguimiento.

Los pacientes recibieron 2x1000 mg de MabThera, separados por un intervalo de 2 semanas; además,
se administró metotrexato (10-25 mg/semana). Las perfusiones de MabThera se administraron después
de la perfusión i.v. de 100 mg de metilprednisolona; así mismo, los pacientes recibieron tratamiento
con prednisona oral durante 15 días. La tabla 5 enumera las reacciones comunicadas en al menos un
1% de pacientes y mas frecuentemente por pacientes que habían recibido al menos una perfusión de
MabThera, frente a pacientes que habían recibido placebo en fase III y la población combinada
incluida en fase II.

Las reacciones adversas más frecuentes que se atribuyeron a la administración de 2x1000 mg de

MabThera, en los estudios de las fases II y III consistieron en reacciones agudas a la perfusión. Las
reacciones a la perfusión se dieron en el 15 % de los pacientes después de la primera perfusión de
rituximab y en el 5 % de los pacientes con placebo. Las reacciones a la perfusión descendieron hasta
un 2 % después de la segunda perfusión, tanto en los grupos de rituximab como de placebo.

Tabla 5 Reacciones adversas observadas, como mínimo, en el 1 % de los pacientes con

artritis reumatoide y cuya frecuencia resultó mayor entre los pacientes de las fases
II y III que habían recibido MabThera en los ensayos clínicos ciegos.

Población agrupada de los Población del estudio de la

estudios de la fase II fase III
MTX + Rituximab + MTX + Rituximab +
Placebo MTX Placebo MTX
N = 189 N = 232 N =209 N = 308
n (%) n (%) n (%) n (%)
Reacciones agudas a la
perfusión*
Hipertensión 10(5%) 22(9%) 11(5%) 21(7%)
Náuseas 14(7%) 19(8%) 5(2%) 22(7%)
Erupción 6 (3%) 18 (8%) 9 (4%) 17 (6%)
Fiebre 1(<1%) 12 (5%) 7 (3%) 15 (5%)
Prurito 1 (<1%) 14 (6%) 4 (2%) 12 (4%)

17
 Población agrupada de los Población del estudio de la
estudios de la fase II fase III
Urticaria 0 2 (<1%) 3 (1%) 10 (3%)
Rinitis 2 (1%) 6 (3%) 4 (2%) 8 (3%)
Irritación faríngea 0 5 (2%) 0 6 (2%)
Sofocos de calor 4 (2%) 2 (<1%) 0 6 (2%)
Hipotensión 11 (6%) 10 (4%) 1 (<1%) 5 (2%)
Escalofríos 3 (2%) 13 (6%) 6 (3%) 3 (<1%)
Infecciones e infestaciones
Cualquier infección 56 (30%) 85 (37%) 78 (37%) 127 (41%)
Infecciones tracto urinario 8 (4%) 14 (6%) 17 (8%) 15 (5%)
Infección tracto respiratorio 28 (15%) 31 (13%) 26 (12%) 48 (16%)
superior
Infección tracto respiratorio 10 (5%) 9 (4%) 5 (2%) 8 (3%)
inferior /neumonía

Trastornos generales
Astenia 0 3 (1%) 1 (<1%) 6 (2%)
Trastornos
gastrointestinales
Dispepsia 3 (2%) 9 (4%) 0 7 (2%)
Epigastralgia 3 (2%) 7 (3%) 1 (<1%) 4 (1%)
Trastornos metabólicos y
nutricionales
Hipercolesterolemia 1 (<1%) 3 (1%) 0 6 (2%)
Trastornos
musculoesqueleticos
Artralgias/dolores 8 (4%) 18 (7%) 6 (3%) 17 (7%)
musculoesqueleticos
Calambres musculares 0 1 (<1%) 2 (1%) 7 (2%)
Artrosis 1 (<1%) 4 (2%) 0 6 (2%)
Sistema nervioso
Parestesias 2 (1%) 4 (2%) 1 (<1%) 8 (3%)
Migraña 0 4 (2%) 2 (1%) 5 (2%)
* Reacciones sucedidas en las primeras 24 horas de la perfusión.

Además de los episodios tabulados más arriba, otras reacciones médicamente significativas notificadas
con escasa frecuencia entre la población tratada con rituximab y potencialmente relacionadas con el
tratamiento fueron éstas:

Trastornos generales: Edema generalizado

Trastornos respiratorios: Broncoespasmo, sibilancias, edema de laringe
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: edema angioneurótico, prurito generalizado
Trastornos inmunitarios: Anafilaxia, reacción anafilactoide.

Ciclos múltiples
Los datos limitados de los estudios clínicos sobre la administración de ciclos múltiples de tratamiento
para pacientes con artritis reumatoide, muestran que tienen un perfil de efectos adversos similares a los
observados tras la primera exposición. Sin embargo, según los datos disponibles, después de repetir las
exposiciones a rituximab, el empeoramiento de la perfusión o las reacciones alérgicas y el fallo en la
depleción de células B tras rituximab, no se puede excluir para pacientes con HACA positivos. La
incidencia de reacciones agudas a la perfusión después de posteriores ciclos de tratamiento, fue
generalmente más baja que la incidencia después de la primera perfusión de MabThera.

Reacciones agudas a la perfusión

Los síntomas que indican una reacción aguda a la perfusión (prurito, fiebre, urticaria/erupción,
escalofríos, fiebre, tiritona, estornudos, edema angioneurótico, irritación de garganta, tos y

18
broncoespasmo, acompañados, o no, de hipotensión o hipertensión) se dieron en 79/ 540 (15 %)
pacientes tras la primera exposición a MabThera; en un estudio, en el que se comparó el efecto de un
régimen glucocorticoideo, estos episodios fueron observados en 5/149 (3 %) pacientes después de la
primera perfusión del placebo de rituximab y en 42/192 (22 %) tras la primera perfusión de 1000 mg
de rituximab. La premedicación i.v. con glucocorticoides redujo significativamente la incidencia y la
intensidad de estos episodios. Entre los pacientes que habían recibido 1000 mg de rituximab sin la
premedicación glucocorticoidea, 18/65 (28 %) experimentaron una reacción aguda a la perfusión,
frente a 24/127 (19 %) que habían recibido premedicación i.v. con glucocorticoides, respectivamente.

Infecciones
La tasa de infección se aproximó a 0,9 por paciente- año entre los pacientes tratados con MabThera.
Las infecciones consistieron sobre todo en infecciones del tracto respiratorio superior e infecciones del
tracto urinario. La incidencia de infecciones clínicamente significativas, algunas de ellas mortales,
llegó a 0,05 por paciente- año entre los pacientes tratados con MabThera.

Neoplasias malignas
Los datos clínicos, sobre todo el número de ciclos repetidos, están muy limitados para evaluar la
incidencia potencial de neoplasias malignas después de una exposición a rituximab, sin embargo los
datos actuales no sugieren un incremento del riesgo. La evaluación de seguridad a largo plazo se esta
realizando.

Cardiovascular
En los estudios clínicos fueron observados eventos cardiacos en el 11% de los pacientes. En estudios
controlados con placebo fueron observados eventos cardiacos graves de forma equivalente en los
pacientes tratados con MabThera y con placebo (2%)

Experiencia post-comercialización

En los continuos programas post-comercialización de vigilancia de seguridad de MabThera se han

observado las siguientes reacciones adversas graves:

Linfoma No Hodgkin

Tabla 6 Reacciones adversas graves observadas durante los programas post-

comercialización
Infecciones e infestaciones
Muy raras (<1/10.000) Infecciones virales serias 1
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Raras (≥ 1/10.000, < 1/1.000): Neutropenia tardía2
Muy raras (< 1/10.000): Pancitopenia
Anemia aplásica
Aumento transitorio de los niveles de IgM3
Sistema cardiovascular
Raras (≥ 1/10.000, < 1/1.000): *Reacciones cardíacas graves4
Muy raras (< 1/10.000): *Fallo cardíaco4
*Infarto de miocardio4
Trastornos del oído y del laberinto
†
Muy raras (< 1/10.000): Pérdida auditiva
Trastornos oculares
†
Muy raras (< 1/10.000): Pérdida de visión grave
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Muy raras (< 1/10.000): *Fallo multiorgánico
Trastornos del sistema inmune
Poco frecuentes (≥ 1/1.000, < 1/100): Reacciones relacionadas con la perfusión
Raras (≥ 1/10.000, < 1/1.000): Anafilaxis

19
 Muy raras (< 1/10.000): *Síndrome de lisis tumoral
*Síndrome de liberación de citoquinas
Enfermedad del suero
Reactivación de hepatitis B5
Trastornos del sistema nervioso
Muy raras (< 1/10.000): Neuropatía craneal
Neuropatía periférica
†
Parálisis del nervio facial
†
Pérdida de otros sentidos
Trastornos renales y urinarios
Muy raras (< 1/10.000): *Fallo renal
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Raras (≥ 1/10.000, < 1/1.000): *Broncoespasmo
Muy raras (< 1/10.000): *Fallo respiratorio
Infiltrados pulmonares
Neumonitis intersticial
Trastornos gastrointestinales
Muy raras (< 1/10.000): Perforaciones gastrointestinales6
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Muy raras (< 1/10.000): Reacciones cutáneas bullosas graves
Necrolisis epidérmica tóxica7
Trastornos vasculares
Muy raras (< 1/10.000): Vasculitis (principalmente cutánea)
Vasculitis leucocitoclástica

* Asociado con reacciones relacionadas con la perfusión. Se han observado casos mortales.
†
Signos y síntomas de neuropatía craneal. Se presenta varias veces hasta varios meses tras completar
la terapia con MabThera.
1
En el tratamiento con rituximab se han notificado otras infecciones virales graves, ya sean nuevas,
reactivaciones o exacerbaciones, algunas de las cuales fueron mortales. La mayoría de los pacientes
habían recibido rituximab en combinación con quimioterapia o como parte de un trasplante de células
madre hematopoyeticas. Ejemplos de estas infecciones virales graves son las causadas por los virus
del herpes (Cytomegalovirus, virus de Varicela Zoster, y el virus del Herpes Simplex), los virus JC
(Leucoencefalopatia multifocal progresiva (LMP)) y virus de la Hepatitis C
2
Neutropenia observada tras más de 4 semanas después de la última perfusión de MabThera.
3
En estudios post-comercialización con rituximab en pacientes con macroglobulinemia de
Waldenstrom se han observado aumentos transitorios de niveles séricos de IgM tras el inicio del
tratamiento que podían estar asociados con hiperviscosidad y signos relacionados. El aumento
transitorio de IgM generalmente descendió hasta al menos el nivel basal dentro de un periodo máximo
de 4 meses.
4
Observada principalmente en pacientes con enfermedad cardiaca y/o quimioterapia cardiotóxica
previa y fueron en su mayor parte asociadas con reacciones relacionadas con la perfusión.
5
Se han observado casos muy raros de reactivación de hepatitis B, la mayoría de los cuales se dieron
en pacientes que fueron tratados con rituximab en combinación con quimioterapia citotóxica.
6
En pacientes tratados con rituximab para el Linfoma No Hodgkin, se han observado casos de
perforación gastro-intestinal, en algunos casos causando la muerte. En la mayoría de estos casos se
administró rituximab con quimioterapia.
7
Incluyendo casos mortales.

4.9 Sobredosis

No existe experiencia de sobredosis en los ensayos clínicos realizados en humanos. Sin embargo, no
se han probado dosis únicas superiores a 1000 mg en ensayos clínicos controlados.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

20
5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos, Código ATC: L01X C02

Rituximab se une específicamente al antígeno de membrana, CD20, una fosfoproteína no-glucosilada,

localizada en los linfocitos pre-B y B maduros. El antígeno se expresa en más del 95 % de todos los
linfomas no-Hodgkin de células B (LNH).

Los CD20 se encuentran tanto en células B normales como en malignas, pero no en células
progenitoras hematopoyéticas, pro-células B, células plasmáticas normales u otros tejidos normales.
Este antígeno no se internaliza tras la unión del anticuerpo y no se desprende de la superficie celular.
CD20 no circula en plasma como antígeno libre, y por esta razón, no compite por la unión con los
anticuerpos.

El dominio Fab de rituximab se une al antígeno CD20 de los linfocitos B y el dominio Fc puede
restablecer funciones efectoras inmunes para mediar la lisis de células B. Los mecanismos posibles de
la lisis celular mediada por efector incluyen citotoxicidad complemento-dependiente (CDC) como
resultado de la unión de C1q, y la citotoxicidad celular anticuerpo-dependiente (ADCC) mediada por
uno o más receptores Fcγ de la superficie de los granulocitos, macrófagos y células NK. También se
ha demostrado que la unión del rituximab al antígeno CD20 de los linfocitos B induce la muerte
celular vía apoptosis.

Tras completarse la primera dosis de MabThera, los contajes de células B periféricas disminuyeron
por debajo de lo normal. En los pacientes tratados de enfermedades hematológicas, la repleción de
células B comienza a los 6 meses de tratamiento y recuperan los niveles normales entre los 9 y los 12
meses después de finalizado el tratamiento.
En pacientes con artritis reumatoide se observa una depleción inmediata de células B periféricas en
sangre, después de las dos infusiones de 1000 mg de MabThera separadas por un intervalo de 14 días.
El recuento de células B periféricas en sangre empieza a aumentar desde la semana 24 y la evidencia
de repoblación se observa, en la mayoría de los pacientes, en la semana 40, aunque MabThera sea
administrado como monoterapia o en combinación con metotrexato

Experiencia clínica en linfoma no-Hodgkin

Linfoma no-Hodgkin folicular

Monoterapia

Tratamiento inicial, semanal, 4 dosis

En el estudio pivotal, 166 pacientes con linfoma no-Hodgkin de bajo grado o folicular de células B
quimiorresistentes o en recidiva recibieron 375 mg/m2 de MabThera en forma de perfusión IV una vez
por semana durante cuatro semanas. El índice global de respuesta (ORR) en la población con intención
de tratar (ITT) fue del 48 % (CI95 % 41 % - 56 %) con un 6 % de respuestas completas (CR) y un 42 %
de respuestas parciales (PR). La mediana proyectada del tiempo hasta progresión (TTP) en los
pacientes respondedores fue de 13,0 meses. En un análisis de subgrupos, el ORR fue mayor en
pacientes con subtipos histológicos IWF B, C y D si se compara con el subtipo IWF A (58 % vs
12 %), mayor en pacientes cuyas lesiones más grandes fueron < 5 cm vs > 7 cm de diámetro mayor
(53 % vs 38 %) y también mayor en pacientes con recidiva quimiosensible si se compara con las
recidivas quimioresistentes (definidas como duración de la respuesta < 3 meses) (50 % vs 22 %). La
ORR en pacientes tratados previamente con trasplante de médula ósea autóloga (ABMT) fue del 78 %
versus el 43 % en pacientes sin ABMT. Ni la edad, sexo, grado de linfoma, diagnóstico inicial,
presencia o ausencia de enfermedad bulky, LDH normal o elevada ni presencia de enfermedad
extranodal tuvieron un efecto estadísticamente significativo (test de exactitud de Fisher) sobre la
respuesta de MabThera. Se ha determinado una correlación estadísticamente significativa entre los
índices de respuesta y la implicación de la médula ósea. El 40 % de los pacientes con implicación de la
médula ósea respondieron al tratamiento frente al 59 % de los pacientes sin implicación de médula

21
ósea (p=0,0186). Este hallazgo no fue apoyado por un análisis de regresión logística secuencial en el
cual se identificaron los siguientes factores como pronóstico: tipo histológico, positividad basal para la
bcl-2, resistencia a la última quimioterapia administrada y enfermedad bulky.

Tratamiento inicial, semanal, 8 dosis

En un estudio multicéntrico, brazo único, 37 pacientes con LNH de bajo grado o folicular de células B
en recaída o quimiorresistente recibieron 375 mg/m2 de MabThera como perfusión IV semanal durante
8 semanas. El ORR fue del 57 % (CI95 % 41 % - 73 %; CR 14 %, PR 43 %) con una mediana
proyectada de TTP de 19,4 meses (rango 5,3 a 38,9 meses) para los pacientes que respondieron a la
terapia.

Tratamiento inicial, enfermedad de bulky, semanal, 4 dosis

En el conjunto de los datos provenientes de tres estudios clínicos, 39 pacientes con LNH de bajo grado
o folicular de células B y enfermedad de bulky (lesión única ≥ 10 cm de diámetro), en recaída o
quimiorresistente, recibieron 375 mg/m2 de MabThera como perfusión IV semanal durante 4 semanas.
El ORR fue del 36 % (CI95 % 21 % - 51 %; CR 3 %, PR 33 %) con una mediana de TTP de 9,6 meses
(rango 4,5 a 26,8 meses) para los pacientes que respondieron a la terapia.

Retratamiento, semanal, 4 semanas

En un ensayo multicéntrico, brazo único, 58 pacientes con LNH folicular de bajo grado o folicular de
células B en recaída o quimiorresistente, que alcanzaron una respuesta clínica objetiva en un
tratamiento previo con MabThera, fueron retratados con 375 mg/m2 de MabThera en perfusión IV
semanal durante cuatro semanas. Tres de estos pacientes habían recibido dos ciclos de tratamiento
antes de ser incluidos en el estudio por lo cual recibieron su tercer ciclo de tratamiento en el ensayo.
Dos pacientes fueron retratados dos veces en el estudio. Teniendo en cuenta los 60 retratamientos
estudiados, el ORR fue del 38 % (CI95 % 26 % - 51 %; CR 10 %, PR 28 %) con una mediana
proyectada de TTP de 17,8 meses (rango 5,4 a 26,6 meses) para los pacientes que respondieron a la
terapia. Estos datos se pueden comparar de forma favorable con el TTP conseguido tras el tratamiento
previo con MabThera (12,4 meses).

Tratamiento inicial, en combinación con CVP

En un ensayo abierto, aleatorizado, se incluyó un total de 322 pacientes previamente no tratados que
padecían LNH de bajo grado o folicular de células B para recibir quimioterapia CVP (ciclofosfamida
750 mg/m2, vincristina 1,4 mg/m2 hasta un máximo de 2 mg el día 1, y prednisolona 40 mg/m2/día los
días 1-5) cada 3 semanas durante 8 ciclos o para ser tratados con MabThera 375 mg/m2 en
combinación con CVP (R-CVP). MabThera se administró el primer día de cada ciclo de tratamiento.
La eficacia se evaluó en un total de 321 pacientes tratados (162 R-CVP, 159 CVP). En el momento de
realizar el análisis final, la mediana del tiempo de observación fue de 18 meses. El grupo tratado con
R-CVP tuvo un beneficio significativo sobre el tratado con CVP para el objetivo principal, tiempo
hasta el fallo al tratamiento (25,9 meses vs. 6,7 meses, p < 0,0001, prueba logarítmico-ordinal).
Utilizando el análisis de regresión Cox, el riesgo de experimentar fallo al tratamiento se redujo un
67 % (95 % CI: 56 % - 76 %) con R-CVP si se compara frente al grupo tratado con CVP solo. Según
una estimación de las curvas de Kaplan-Meier la tasa libre de sucesos a los 12 meses fue del 69 % en
el grupo R-CVP frente al 32 % en el grupo CVP. La proporción de pacientes con respuesta tumoral
(CR, CRu, PR) fue significativamente superior (p< 0,0001 test Chi-Cuadrado) en el grupo R-CVP
(80,9 %) que en el grupo CVP (57,2 %). A los 18 meses, la mediana de la respuesta no se había
alcanzado en el grupo R-CVP y fue de 9,8 meses en el grupo CVP (p < 0,0001, prueba logarítmico-
ordinal). Entre los pacientes que respondieron, el análisis de regresión Cox mostró que el riesgo de
recaída se redujo un 70 % en el grupo R-CVP (95 % CI: 55 % - 81 %) si se compara frente al grupo
tratado con CVP.

El tiempo de instauración de un nuevo tratamiento del linfoma o de fallecimiento fue

significativamente mayor en el grupo R-CVP (no estimable), en comparación con el grupo CVP (12,3
meses) (p < 0,0001, prueba logarítmico-ordinal). El tratamiento con R-CVP prolongó
significativamente el tiempo hasta la progresión de la enfermedad o fallecimiento comparado con

22
CVP, 27 meses y 14,5 meses, respectivamente. A los 12 meses, el 81 % del grupo R-CVP no habían
recaido frente al 58 % de los pacientes que recibieron CVP.

Un análisis posterior del parámetro primario y de todos los parámetros secundarios, llevado a cabo con
una mediana de tiempo de observación de aproximadamente 42 meses, confirmó el beneficio de
R-CVP vs CVP (Tabla 7)

Tabla 7 Resumen de los resultados actualizados de eficacia de CVP vs R-CVP (42 meses de
mediana del tiempo de observación)
Estimación según las curvas de Efecto del
Kaplan-Meier de la mediana del tratamiento+
tiempo hasta evento (meses)§
CVP R-CVP Valor de p
logarítmico
-ordinal
Mediana del tiempo de 41.3 42.1
observación (meses)
Parámetro de eficacia primario
TTF 6.6 27.0 < 0.0001 66%
Parámetros de eficacia secundarios
Tiempo hasta la progresión de la 14.5 33.6 < 0.0001 58%
enfermedad o fallecimiento X
Supervivencia global NA NA 0.0700 38%
Respuesta global al tumor 57% 81% < 0.0001** 3.2***
(CR, CRu, PR)*
Duración de la respuesta 13.5 37.7 < 0.0001 65%
Supervivencia libre de enfermedad 20.5 44.8 0.0005 71%
Tiempo hasta un nuevo tratamiento 12.3 46.3 < 0.0001 63%
para linfoma o fallecimiento
§
Todos los datos han sido estratificados por centro, de acuerdo con la evaluación del investigador
+ Efecto del tratamiento: para parámetros libre de evento, las estimaciones se calcularon por la
reducción del riesgo; para la respuesta tumoral, se utilizó odds ratio. NA: no alcanzado, ya que las
estimaciones según Kaplan-Meier de tasas libre de evento fue mayor de un 50 % durante todo el
periodo de observación del estudio
X
Definido como parámetro de eficacia secundario en la enmienda G del protocolo
* La tasa global de respuesta se calcula a partir de la respuesta tumoral evaluada al final del
tratamiento en ensayo
** prueba chi cuadrado; *** odds ratio
Abreviaturas: NA: no alcanzado; TTF: tiempo hasta fracaso del tratamiento; CR: respuesta completa,
CRu: respuesta completa no confirmada, PR: respuesta parcial

La tasa de mortalidad causa-específica (mortalidad debido al linfoma) fue significativamente menor en

el brazo R-CVP en comparación con el brazo CVP (p=0,02 con una estratificación por centro, prueba
logarítmico ordinal; tasa sin eventos de 3 años 93 % para R-CVP versus 85 % para CVP).

El beneficio de añadir rituximab a CVP se observó de forma constante en la población incluida en el

estudio M39021 (aleatorizado según criterio BNLI (no versus sí), edad (≤ 60 años, > 60 años), número
de localizaciones extra-nodales (0-1 versus > 1), implicación de la médula ósea (no versus sí), LDH
(elevada, no elevada), β2-microglobulina (elevada, no elevada), síntomas B (ausentes, presentes),
enfermedad de bulky (ausente, presente), número de localizaciones nodales (< 5 versus ≥ 5),
hemoglobina (≤ 12 g/dL versus > 12 g/dL), e índices IPI (≤ 1 versus > 1) y FLIPI (0-2 versus 3-5)).

Terapia de mantenimiento

23
En un ensayo de fase III, prospectivo, abierto, internacional y multicéntrico, en la primera fase se
distribuyeron aleatoriamente, 465 pacientes con LNH folicular en recidiva o refractario para recibir
una terapia de inducción con CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona; n=231)
o con MabThera más CHOP (R-CHOP, n=234). Los dos grupos de tratamiento estuvieron bien
equilibrados en cuanto a las características basales y el estado de la enfermedad. En la segunda fase los
334 pacientes que consiguieron una remisión completa o parcial tras la terapia de inducción fueron
distribuidos aleatoriamente, para recibir terapia de mantenimiento con MabThera (n=167) u
observación (n=167). El tratamiento de mantenimiento con MabThera consistió en una perfusión única
de MabThera a una dosis de 375 mg/ m2 de superficie corporal, administrado cada 3 meses durante un
periodo máximo de 2 años o hasta progresión de la enfermedad.

Los análisis de eficacia finales incluyeron a todos los pacientes aleatorizados en ambas partes del
estudio. Tras una mediana de tiempo de observación de 31 meses, el resultado de los pacientes con
LNH folicular en recidiva o refractario incluidos en la fase de inducción, con R-CHOP mejoró
significativamente comparado con CHOP (ver Tabla 8)

Tabla 8 Fase de inducción: resumen de los resultados de eficacia de CHOP vs R-CHOP (31
meses de mediana de tiempo de observación)
CHOP R-CHOP valor de p Reducción del
riesgo1)
Eficacia primaria
ORR 2) 74% 87% 0.0003 Nd
CR 2) 16% 29% 0.0005 Nd
PR 2) 58% 58% 0.9449 Nd
1)
Las estimaciones fueron calculadas por hazard ratios
2)
La última respuesta tumoral evaluada por el investigador. La evaluación estadística primaria de la
respuesta fue un test de tendencia de la respuesta completa vs respuesta parcial vs no respuesta
(p< 0,0001) Abreviaturas: Nd, no disponible; ORR: tasa global de respuesta; CR: respuesta completa;
PR: respuesta parcial;

Para los pacientes aleatorizados en la fase de mantenimiento del estudio, la mediana del tiempo de
observación fue 28 meses desde la aleatorización. El tratamiento de mantenimiento con MabThera
condujo a una mejoría significativa y clínicamente relevante en el objetivo primario, PFS (tiempo
desde la aleatorización a mantenimiento hasta la recaída, progresión de la enfermedad o fallecimiento)
en comparación con los pacientes en observación (p< 0,0001 prueba logarítmico-ordinal). La mediana
de PFS fue 42,2 meses en el brazo de mantenimiento con MabThera en comparación con los 14,3
meses del brazo en observación. Utilizando el análisis de regresión Cox, el riesgo de experimentar una
progresión de la enfermedad o fallecimiento se redujo un 61 % con el tratamiento de mantenimiento
con MabThera en comparación con el brazo de observación (95 % CI; 45 %-72 %). Según una
estimación de las curvas de Kaplan–Meier la tasa libre de sucesos a los 12 meses fue de 78 % en el
grupo de mantenimiento con MabThera vs 57 % en el grupo en observación. Un análisis de la
supervivencia global confirmó el beneficio significativo del mantenimiento con MabThera versus
observación (p=0,0039 prueba logarítmico-ordinal). El tratamiento de mantenimiento con MabThera
redujo el riesgo de fallecimiento un 56 % (95 % CI: 22 %-75 %).

Tabla 9 Fase de mantenimiento: resumen de los resultados de eficacia de MabThera vs.

Observación (28 meses mediana de tiempo de observación)

Parámetro de eficacia Estimación según las curvas de Kaplan- Reducción

Meier de la mediana del tiempo hasta del riesgo
evento (meses)
Observación MabThera Valor de p
(N = 167) (N=167) logarítmico-
ordinal
Supervivencia libre de 14.3 42.2 <0.0001 61%

24
 Parámetro de eficacia Estimación según las curvas de Kaplan- Reducción
Meier de la mediana del tiempo hasta del riesgo
evento (meses)
Observación MabThera Valor de p
(N = 167) (N=167) logarítmico-
ordinal
progresión (PFS)

Supervivencia global NA NA 0.0039 56%

Tiempo hasta un nuevo 20.1 38.8 <0.0001 50%

tratamiento del linfoma

Supervivencia libre de 16.5 53.7 0.0003 67%

enfermedada

Análisis de subgrupos
PFS
CHOP 11.6 37.5 <0.0001 71%
R-CHOP 22.1 51.9 0.0071 46%
CR 14.3 52.8 0.0008 64%
PR 14.3 37.8 <0.0001 54%

OS
CHOP NA NA 0.0348 55%
R-CHOP NA NA 0.0482 56%

NA: no alcanzado; a: solo aplicable a pacientes que consiguieron una CR

El beneficio del tratamiento de mantenimiento con MabThera se confirmó en todos los análisis de
subgrupos, independientemente del régimen de inducción (CHOP o R-CHOP) o la calidad de la
respuesta al tratamiento de inducción (CR o PR) (tabla 9). El tratamiento de mantenimiento con
MabThera prolongó significativamente la mediana de la PFS en los pacientes respondedores a la
terapia de inducción con CHOP (mediana de PFS 37,5 meses vs 11,6 meses, p< 0,0001) y también en
los pacientes respondedores a la terapia de inducción con R-CHOP (mediana de PFS 51,9 meses vs
22,1 meses, p=0,0071). Aunque los subgrupos fueron pequeños, el tratamiento de mantenimiento con
MabThera proporcionó un beneficio significativo en términos de supervivencia global tanto para los
pacientes respondedores a CHOP como para los pacientes respondedores a R-CHOP, aunque se
necesita un seguimiento más largo para confirmar esta observación.

Linfoma no-Hodgkin difuso de células B grandes

En un ensayo abierto, aleatorizado, un total de 399 pacientes ancianos previamente no tratados (edad
entre 60 y 80 años) que padecían linfoma difuso de células B grandes recibieron quimioterapia CHOP
estándar (ciclofosfamida 750 mg/m2, doxorrubicina 50 mg/m2, vincristina 1,4 mg/m2 hasta un máximo
de 2 mg el día 1 y prednisolona 40 mg/m2/día los días 1-5) cada 3 semanas durante 8 ciclos o bien
recibieron MabThera 375 mg/m2 más CHOP (R-CHOP). MabThera se administró el primer día de
cada ciclo de tratamiento.

El análisis final de eficacia incluyó todos los pacientes aleatorizados (197 CHOP, 202 R-CHOP), y
tuvo una mediana de tiempo de seguimiento de aproximadamente 31 meses. Los dos grupos de
tratamiento estuvieron bien equilibrados en cuanto a las características basales y el estatus de la
enfermedad. El análisis final confirmó que el tratamiento con R-CHOP estaba asociado con una
mejoría clínicamente relevante y estadísticamente significativa en la duración de la supervivencia libre
de sucesos (parámetro primario de eficacia, donde los eventos fueron fallecimiento, recaída o

25
progresión del linfoma o instauración de un nuevo tratamiento anti-linfoma) (p=0,0001). La
estimación de la duración media de la supervivencia libre de eventos fue de 35 meses según las curvas
de Kaplan Meier en el brazo tratado con R-CHOP frente a 13 meses en el brazo con CHOP, lo cual
representa una reducción del riesgo del 41 %. A 24 meses, la estimación de la supervivencia global fue
del 68,2 % en el brazo con R-CHOP frente al 57,4 % en el brazo con CHOP. Un análisis posterior de
la duración de la supervivencia global, llevado a cabo con una mediana de tiempo de seguimiento de
60 meses, confirmó el beneficio del tratamiento de R-CHOP sobre el CHOP (p=0,0071), lo cual
representa una reducción del riesgo del 32 %.

El análisis de todos los parámetros secundarios (índices de respuesta, supervivencia libre de

progresión, supervivencia libre de enfermedad, duración de la respuesta) confirma el efecto del
tratamiento con R-CHOP cuando se compara con CHOP. El índice de respuestas completas tras el
ciclo 8 fue de 76,2 % en el grupo con R-CHOP y de 62,4 % en el grupo con CHOP (p=0,0028). El
riesgo de progresión de la enfermedad se redujo en un 46 % y el riesgo de recaída en un 51 %. En
todos los subgrupos de pacientes (sexo, edad, IPI ajustado por edad, estadio Ann Arbor, ECOG, β2
microglobulina, LDH, albúmina, síntomas- B, enfermedad de bulky, localizaciones extranodulares,
afectación de médula ósea), las relaciones de riesgo para la supervivencia libre de eventos y la
supervivencia global (R-CHOP comparado con CHOP) fueron menos de 0,83 y 0,95, respectivamente.
El R-CHOP se asoció con mejoría en el resultado del tratamiento tanto de pacientes de alto como de
bajo riesgo, de acuerdo al IPI ajustado por edad.

Datos de laboratorio

No se apreciaron respuestas en los 67 pacientes en los que se evaluó el anticuerpo antimurino humano
HAMA. De 356 pacientes en los que se evaluó el HACA, el 1,1 % fueron positivos (4 pacientes).

Experiencia clínica en la artritis reumatoide

La eficacia y la seguridad de MabThera para aliviar los síntomas y los signos de la artritis reumatoide
quedó probada en tres estudios aleatorizados, controlados, doble ciego y multicéntricos.

El estudio 1 fue un ensayo comparativo, doble ciego, que incluyo 517 pacientes que habían mostrado
una respuesta inadecuada o intolerancia a uno o más tratamientos inhibidores de TNF. Los pacientes
elegibles sufrían una artritis reumatoide activa, desde hace por lo menos 6 meses, diagnosticada según
los criterios de la American College of Rheumatology (ACR), con recuento de articulaciones
dolorosas (SJC) (8 (66 articulaciones contadas)), y recuento de articulaciones tumefactas (TJC) (8 (68
articulaciones contadas)) aumento en la proteína C reactiva (PCR) o la tasa de sedimentación
eritrocitica (ESR). El objetivo principal de evaluación fue el porcentaje de pacientes que habían
alcanzado una respuesta ACR20 a las 24 semanas. Los pacientes recibieron dos perfusiones i.v. de
1000 mg de MabThera en un intervalo de 15 días; cada perfusión siguió a la perfusión i.v. de 100 mg
de metilprednisona. Todos los pacientes recibieron al mismo tiempo metotrexato por vía oral
(10-25 mg/semana) y 60 mg de prednisona por vía oral del 2º al 7º día y 30 mg del 8º al 14º día
después de la primera perfusión. Se realizó un seguimiento de los pacientes durante más de 24
semanas para los objetivos a largo plazo, incluida la valoración radiográfica a las 56 semanas. Durante
este tiempo, el 81% de los pacientes del grupo original de placebo recibieron rituximab entre las
semanas 24 y 56 de acuerdo al protocolo de extensión del estudio abierto.

En el estudio 2, aleatorizado, doble ciego, con doble placebo, controlado, con un diseño multifactorial
3 x 3, se compararon dos dosis diferentes de rituximab acompañadas, o no, de una de dos pautas de
perfusión de corticoides, en combinación con metotrexato semanal; el tratamiento se aplicó a pacientes
con artritis reumatoide activa que no habían respondido al tratamiento con al menos otros 5 fármacos
antirreumáticos modificadores de la enfermedad.

En el estudio 3, doble ciego, con doble placebo y controlado, se evaluó rituximab en monoterapia o en
combinación con la ciclofosfamida o metotrexato; en pacientes con artritis reumatoide activa que no
habían respondido a uno o más fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad.

26
En los tres estudios, el grupo control recibió metotrexato semanal (10-25 mg por semana).

Resultados de la actividad de la enfermedad

La administración de 2x1000 mg de rituximab en los tres estudios, aumentó significativamente el

porcentaje de pacientes con una mejora mínima del 20 % en la puntuación ACR, en comparación con
los tratados únicamente con metotrexato (tabla 10). El efecto terapéutico resultó similar para los
pacientes, al margen del estado de los factores reumatoides, edad, género, superficie corporal, raza,
número de tratamientos anteriores o estado de la enfermedad.
Asimismo, se advirtió una mejoría clínica y estadísticamente significativa de cada uno de los
componentes de la respuesta ACR (número de articulaciones dolorosas y tumefactas), evaluación
general del paciente y del médico, puntuaciones de los índices de discapacidad (HAQ), evaluación del
dolor y PCR (mg/dL).

Tabla 10 Comparación cruzada entre las respuestas ACR a las 24 semanas (población ITT)

Respuesta ACR Placebo+MTX Rituximab+MTX

Estudio 1 N= 201 N= 298

ACR20 36 (18%) 153 (51%)1

ACR50 11 (5%) 80 (27%)1
ACR70 3 (1%) 37 (12%)1
Estudio 2 N= 143 N= 185

ACR20 45 (31%) 96 (52%)2

ACR50 19 (13%) 61 (33%)2
ACR70 6 (4%) 28 (15%)2
Estudio 3 N= 40 N= 40
ACR20 15 (38%) 28 (70%)3
ACR50 5 (13%) 17 (43%)3
ACR70 2 (5%) 9 (23%)3
1
p ≤ 0,0001; 2 p ≤ 0,001; 3 p <0,05

En el estudio 3, la respuesta ACR20 de los pacientes tratados únicamente con rituximab representó el
65 %, frente al 38 % de los tratados únicamente con metotrexato (p=0,025).

Los pacientes tratados con rituximab experimentaron un descenso de la actividad de la enfermedad

según la escala DAS28 significativamente mayor que los tratados únicamente con metotrexato
(diferencia media con el valor DAS28 basal -1,9 vs -0,4, p< 0,0001, respectivamente). Un número
significativamente mayor de los pacientes tratados con rituximab, en comparación con los que habían
recibido metotrexato solo, obtuvo una respuesta EULAR de buena a moderada (tabla 12 ).

Respuesta radiográfica

El estudio 1 se realizó a pacientes con respuesta inadecuada o intolerancia a uno o mas tratamientos
inhibidores de TNF, el daño estructural fue valorado radiograficamente y expresado como el cambio
en el índice total Sharp modificado y sus componentes, el índice de erosión y el índice de estrechamiento
del espacio articular. Los pacientes que inicialmente recibieron rituximab/MTX demostraron una
progresión radiográfica significativamente menor que los pacientes que inicialmente recibieron metotrexato
solo durante 56 semanas. De los pacientes que inicialmente recibieron sólo metotrexato, el 81% recibieron
rituximab como rescate entre las semanas 16-24, o en el estudio de extensión antes de la semana 56. Una
alta proporción de pacientes que recibieron inicialmente el tratamiento de rituximab/MTX no tuvieron
progresión en el índice de erosión en la semana 56 (tabla 11)

Tabla 11 Cambios radiográficos medidos en la semana 56 del estudio 1

27
 Placebo+MTX Rituximab +MTX
2 × 1g

Estudio 1 (n = 184) (n = 273)

Indice total de Sharp 2.31 1.00
p=0.0046
Indice de erosión 1.32 0.59
p=0.0114
Indice de estrechamiento del espacio 0.99 0.41
articular p=0.0006
Proporción de pacientes sin progresión 52% 61%
erosiva en la semana 56 p=0.0494

Resultados de calidad de vida

En los pacientes tratados con rituximab se observaron descensos significativos del índice de
discapacidad (HAQ-DI) y de la fatiga (FACIT-F) (tabla 12) así como una mejora de las dimensiones
de la salud tanto física como metal de SF-36, en comparación con los que sólo habían recibido
metotrexato (SF-36 físico: 5,8 vs 0,9, SF-36 mental: 4,7 vs 1,3, respectivamente, estudio 1).

Tabla 12 Resultados de la actividad de la enfermedad y la calidad de vida a las 24 semanas en

el estudio 1

Respuesta a las 24 semanas: Placebo+MTX1 Rituximab+MTX1 valor p

Cambio del valor basal N= 201 N= 298
media (DE) cambio medio (DE)
EULAR bueno/moderado 22% 65%
HAQ2 -0,1 (0,5) -0,4 (0,6) <0,0001
3
FACIT-F -0,5 (9,8) -9,1 (11,3) <0,0001
1 ,2 3
MTX Cuestionario de evaluación de la salud (HAQ), Evaluación funcional del tratamiento de las
enfermedades crónicas (FACIT-F)

Al cabo de 24 semanas, el porcentaje de pacientes tratados con rituximab en los tres estudios que
manifestaban una mejoría clínicamente relevante de HAQ-DI (definida por un descenso de la
puntuación total > 0,25) resultó mayor que el de aquellos que sólo habían tomado metotrexato.

Análisis de laboratorio

En total, 96/1039 (9,2 %) pacientes con artritis reumatoide dieron un resultado positivo de HACA en
los análisis clínicos efectuados después del tratamiento con MabThera. La aparición de HACA no se
asocio a ningún deterioro clínico ni aumentó el riesgo de reacciones con las perfusiones posteriores en
la mayoría de estos pacientes. La presencia de los HACA puede estar asociada con un empeoramiento
en la perfusión o con reacciones alérgicas después de la segunda perfusión de los ciclos siguientes.
Además, en un caso con HACA, ha sido observado fallo en la depleción de células B después de
recibir más ciclos de tratamiento.

Antes y después de administrar rituximab se observaron los siguientes cambios en el estado de los
anticuerpos antinucleares (AAN) de 675 pacientes de los estudios clínicos: un 26% cambio de estado
negativo de AAN a positivo y un 32% de estado positivo a negativo. No se apreciaron indicios de
nuevas enfermedades autoinmunes.

En los pacientes de los tres estudios que presentaban el factor reumatoide (FR) positivo se apreciaron
descensos notables en las concentraciones del factor reumatoide tras el tratamiento con rituximab
(intervalo: 45-64 %).

28
Se produjo hiperuricemia (grado 3/4) en 143/950 (15 %) pacientes; la mayor parte de estas reacciones
ocurrió tras la perfusión del 1º y/o del 15º días. La hiperuricemia no se asocio a ningún síntoma clínico
y ningún enfermo presentó evidencias de enfermedad renal.

En general, las concentraciones plasmáticas de inmunoglobulinas, el recuento total de linfocitos y el

recuento de leucocitos se mantuvieron dentro de la normalidad después del tratamiento con MabThera,
a excepción de un descenso pasajero de los leucocitos durante las cuatro primeras semanas del
tratamiento. Los títulos de los anticuerpos IgG específicos contra la parotiditis, rubéola, varicela,
toxoide tetánico, gripe y streptococcus pneumococci se mantuvieron estables durante las 24 semanas
que siguieron a la exposición de los pacientes con artritis reumatoide a MabThera.

Tratamiento con múltiples ciclos

Después de terminar el período de estudio comparativo, doble ciego, de 24 semanas, se permitió que
los pacientes se incorporaran a un estudio de seguimiento prolongado, con carácter abierto. Los
pacientes continuaron recibiendo ciclos de MabThera, según la necesidad, después de que el médico
evaluara la actividad de la enfermedad, no se tuvo en cuenta el recuento periférico de linfocitos B. El
intervalo entre los ciclos varió; la mayoría de los pacientes recibió otro tratamiento a los 6-12 meses
del anterior. Algunos pacientes precisaron nuevos tratamientos con una frecuencia incluso menor. La
respuesta a los tratamientos posteriores resultó, como mínimo, idéntica a la del primer ciclo, como
muestra el cambio de DAS28 basal. Cambio medio del valor DAS28 original: primer ciclo -2,18,
segundo ciclo -2,75).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Linfoma no-Hodgkin

Los estudios farmacocinéticos realizados en un ensayo fase I en el que se administró dosis de

rituximab de 10, 50, 100 o 500 mg/m2 a pacientes (N=15) con linfoma de células B en recaída,
indicaron que los niveles séricos y la semivida de rituximab fueron proporcionales a la dosis. Una
cohorte de 14 pacientes, entre los 166 pacientes con linfoma no-Hodgkin de bajo grado o folicular en
recaída o quimiorresistente incluidos en el ensayo fase III pivotal y tratados con 375 mg/m2 de
rituximab como perfusión IV semanal durante 4 semanas, la media de semivida sérica fue de
76,3 horas (rango, 31,5 a 152,6 horas) tras la primera perfusión y 205,8 horas (rango, 83,9 a
407,0 horas) tras la cuarta perfusión. La Cmax media tras la primera y la cuarta perfusión fue de
205,6 ± 59,9 μg/ml y de 464,7 ± 119,0 μg/ml, respectivamente. El aclaramiento del suero medio tras la
primera y cuarta perfusión fue de 0,0382 ± 0,0182 L/h y de 0,0092 ± 0,0033 L/h, respectivamente. Sin
embargo, la variabilidad en los niveles séricos fue amplia.

Las concentraciones séricas de Rituximab fueron mayores, de forma estadísticamente significativa, en

los pacientes que presentaban respuesta comparado con los pacientes que no presentaban respuesta,
justo antes y después de la cuarta perfusión y después del tratamiento. Las concentraciones séricas se
correlacionaron negativamente con la carga tumoral y el número basal de células B circulantes.
Generalmente, rituximab se detectó durante 3 a 6 meses.

La eliminación y distribución no ha sido estudiada en profundidad en pacientes con linfoma no-

Hodgkin difuso de células B grandes pero los datos disponibles indican que los niveles séricos de
rituximab de éstos pacientes eran comparables con los de los pacientes con linfoma no-Hodgkin
folicular tratados con dosis similares.

Artritis reumatoide

Después de administrar dos perfusiones intravenosas de rituximab, en dosis de 1000 mg, con un
intervalo de dos semanas, la semivida terminal media fue 20,8 días (intervalo: 8,58 a 35,9 días); el
aclaramiento sistémico medio, 0,23 L/día (intervalo: 0,091 a 0,67 L/día); y el volumen de distribución
medio en equilibrio, 4,6 L (intervalo: 1,7 a 7,51 L). El análisis farmacocinético poblacional de esos

29
mismos datos dio valores parecidos del aclaramiento sistémico y la semivida (0,26 L/día y 20,4 días,
respectivamente). El análisis farmacocinético poblacional reveló que la superficie corporal y el género
eran las covariables más importantes que justificaban la variabilidad interindividual de los parámetros
farmacocinéticos. Después de ajustar la superficie corporal, los varones mostraron un volumen de
distribución mayor y un aclaramiento más rápido que las mujeres. Las diferencias de genero en la
farmacocinética no son consideradas clínicamente relevantes y no exigen ningún ajuste posológico.
Después de la administración intravenosa de dosis de 500 mg y 1000 mg de rituximab en dos
ocasiones, con un intervalo de dos semanas, se obtuvieron valores medios de Cmáx de 183 μg/mL
(intervalo: 81,8 a 279 μg/mL) y 370 μg/mL (212 a 637 μg/mL) y semividas medias de 17,9 días
(intervalo: 12,3 a 31,3 días) y 19,7 días (intervalo: 12,3 a 34,6 días), respectivamente. No se dispone
de datos farmacocinéticos en pacientes con alteraciones hepáticas o renales. No se dispone de datos
farmacocinéticos en pacientes que han recibido múltiples ciclos de tratamiento. Los parámetros
farmacocinéticos en la población con una respuesta inadecuada a los inhibidores de TNF, que recibió
la misma posología (2x1000 mg, i.v., con un intervalo de 2 semanas), se asemejaron: concentración
máxima media en suero de 369 μg/mL y semivida terminal media de 19,2 días.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Se ha demostrado que rituximab posee una alta especificidad para el antígeno CD20 de las células B.
Durante los ensayos de toxicidad en el macaco cangrejero no se observó ningún otro efecto más que la
depleción farmacológica previsible de células B en la sangre periférica y en el tejido linfático.
Se han realizado estudios de toxicidad llevados a cabo en monos cynomolgus que recibieron dosis de
hasta 100 mg/kg (tratamiento durante la gestación días 20-50); no se apreciaron signos de toxicidad
fetal debidos a rituximab. No obstante, se observó un descenso de los linfocitos B en los órganos
linfáticos de los fetos, que guardaba relación con la dosis y persistía después del nacimiento; el
descenso se acompañó de una disminución de las cifras de IgG de los animales recién nacidos
afectados. El recuento de linfocitos B de estos animales se normalizó en los 6 primeros meses de vida
y no impidió la reacción a la vacunación.

No se han realizado estudios en animales a largo plazo para establecer el potencial carcinogénico de
rituximab, o determinar su efecto sobre la fertilidad en machos o hembras. No se han llevado a cabo
pruebas estándar para investigar la mutagenicidad, ya que tales pruebas no son relevantes para esta
molécula. Sin embargo, debido a su carácter es poco probable que rituximab tenga algún potencial
mutagénico.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Citrato sódico
Polisorbato 80
Cloruro de sodio
Hidróxido de sodio
Ácido clorhídrico
Agua para inyección

6.2 Incompatibilidades

No se han descrito incompatibilidades entre MabThera y las bolsas o equipos de perfusión de cloruro
de polivinilo o polietileno.

6.3 Periodo de validez

30 meses.

30
La solución preparada de MabThera es física y químicamente estable durante 24 horas entre 2 °C-8 °C
y, posteriormente, durante 12 horas a temperatura ambiente.
Desde un punto de vista microbiológico, la solución preparada para perfusión debe ser empleada
inmediatamente. Si no se usa de forma inmediata, el tiempo de almacenamiento hasta su uso y las
condiciones antes de su empleo serán responsabilidad del usuario y no deberían ser superiores a 24
horas entre 2 °C-8 °C, a menos que la dilución se haya realizado bajo condiciones asépticas
controladas y validadas.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar los viales en nevera (entre 2 °C y 8 °C). Mantener el recipiente en el embalaje exterior para
protegerlo de la luz.

Para las condiciones de conservación del medicamento diluido, ver sección 6.3

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Vial de vidrio tipo I, transparente, monodosis, sin conservantes, con tapón de goma butílica, con
100 mg de rituximab en 10 ml (10 mg/ml).
Envase con 2 viales.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

MabThera se suministra en viales monodosis, apirógenos, estériles, sin conservantes.

Retirar de forma aséptica la cantidad necesaria de MabThera, y diluir dentro de una bolsa para
perfusión que contenga una solución estéril y exenta de pirógenos de cloruro sódico 0,9 % ó dextrosa
al 5 % en agua, hasta una concentración calculada de rituximab de 1 a 4 mg /ml. Para mezclar la
solución, invertir suavemente la bolsa para evitar que se forme espuma. Se debe tomar precaución para
asegurar la esterilidad de las soluciones preparadas. El producto no contiene ningún conservante anti-
microbiano ni agentes bacteriostáticos, por lo que se debe cumplir las técnicas asépticas. Antes de la
administración se debe inspeccionar visualmente si los productos parenterales contienen partículas o
alteración del color.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto
con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Roche Registration Limited

6 Falcon Way
Shire Park
Welwyn Garden City
AL7 1TW
Reino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/98/067/001

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA

AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización 2 de Junio 1998

31
Fecha de la última revalidación 28 de Julio 2003

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

32
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

MabThera 500 mg concentrado para solución para perfusión

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Vial monodosis que contiene rituximab 500 mg/50 ml.

Cada ml de solución contiene 10 mg de rituximab

Rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico murino/humano, obtenido por ingeniería genética

que representa una inmunoglobulina glucosilada con las regiones constantes de la IgG1 humana y las
secuencias de la región variable de las cadenas ligeras y cadenas pesadas murinas. Este anticuerpo se
produce a partir de un cultivo de células de mamífero en suspensión (ovario de hámster chino) y se
purifica mediante cromatografía de afinidad e intercambio iónico, incluyendo inactivaciones virales
específicas y procedimientos de eliminación.

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1

3. FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado para solución para perfusión.

MabThera es un líquido transparente e incoloro.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Linfoma no-Hodgkin

MabThera está indicado en el tratamiento de pacientes con linfoma folicular estadio III - IV que son
quimiorresistentes o están en su segunda o subsiguiente recaída tras quimioterapia.

MabThera está indicado en combinación con quimioterapia CVP en el tratamiento de pacientes con
linfoma folicular estadio III-IV que no hayan sido previamente tratados.

MabThera está indicado en el tratamiento de mantenimiento de pacientes con linfoma folicular en

recaída o refractario que respondan a la terapia de inducción con quimioterapia en combinación o no
con MabThera.
MabThera está indicado en combinación con quimioterapia CHOP en el tratamiento de pacientes con
linfoma no-Hodgkin difuso de células B grandes CD20 positivas.

Para más información ver sección 5.1

Artritis Reumatoide

MabThera, en combinación con metotrexato, está indicado para el tratamiento de pacientes adultos
con artritis reumatoide activa severa que hayan presentado una respuesta inadecuada o intolerancia a
otros fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad, incluyendo uno o más tratamientos
con inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF).

4.2 Posología y forma de administración

33
Forma de administración

La solución preparada de MabThera debe administrarse como perfusión i.v. empleando una vía
específica. Las soluciones preparadas no deben administrarse en perfusión rápida o bolus IV

Las perfusiones de MabThera se deben administrar en un entorno que disponga de forma inmediata de
un equipo completo de reanimación, y bajo la estrecha supervisión de un médico experto.

Se deberá siempre administrar premedicación consistente en un antipirético y un medicamento

antihistamínico ej. paracetamol y difenhidramina, antes de cada perfusión de MabThera. Se debe
también considerar la premedicación con glucocorticoides (ver posología).

Los pacientes deberán ser estrechamente monitorizados para detectar el inicio de un síndrome de
liberación de citoquinas (ver sección 4.4). Se deberá interrumpir inmediatamente la perfusión en
aquellos pacientes que muestren evidencia de reacciones graves, especialmente disnea grave,
broncoespasmo o hipoxia. En los pacientes con linfoma no-Hodgkin se debe evaluar posteriormente la
evidencia de síndrome de lisis tumoral incluyendo pruebas de laboratorio adecuadas y radiología
torácica para detectar infiltración pulmonar. En ningún paciente debe restaurarse la perfusión hasta la
remisión completa de todos los síntomas, y normalización de los valores de laboratorio y de los
resultados de la radiología torácica. A partir de ese momento la perfusión puede comenzar de nuevo
como máximo a la mitad de la velocidad inicial. Si se presentasen por segunda vez las mismas
reacciones adversas graves se deberá contemplar seriamente, y caso por caso, la decisión de finalizar
el tratamiento.

Las reacciones de grado leve o moderado relacionadas con la perfusión (sección 4.8) se resuelven
generalmente reduciendo la velocidad de perfusión. La velocidad de perfusión puede incrementarse
cuando mejoren los síntomas.

Posología

Linfoma no-Hodgkin

Se debe considerar la premedicación con glucocorticoides si MabThera no se va a administrar en

combinación con quimioterapia que incluya glucocorticoides (CHOP o CVP) para el tratamiento del
linfoma no-Hodgkin.

Linfoma no-Hodgkin folicular

La dosis recomendada de MabThera cuando se emplea como agente único en pacientes adultos es de
375 mg/m2 de superficie corporal, administrada en forma de perfusión IV una vez por semana durante
cuatro semanas.

La dosis recomendada de MabThera en combinación con quimioterapia CVP es de 375 mg/m2 de

superficie corporal durante 8 ciclos (21 días/ciclo), administrada el primer día de cada ciclo de
quimioterapia tras la administración IV del componente glucocorticoide de CVP.

Retratamiento tras recaída en el linfoma no-Hodgkin:

Pacientes que respondieron inicialmente a MabThera fueron tratados de nuevo con MabThera con
dosis de 375 mg/m2 de superficie corporal, administrados en forma de perfusión IV una vez por
semana durante cuatro semanas (ver sección 5.1).

Tratamiento de mantenimiento
Los pacientes que hayan respondido al tratamiento de inducción pueden recibir terapia de
mantenimiento con MabThera, administrado a dosis de 375 mg/m2 de superficie corporal, una vez
cada 3 meses hasta la progresión de la enfermedad o durante un periodo máximo de 2 años.

Linfoma no-Hodgkin difuso de células B grandes

34
MabThera debe usarse en combinación con quimioterapia CHOP. La dosis recomendada es de
375 mg/m2 de superficie corporal, administrada el primer día de cada ciclo de quimioterapia, durante 8
ciclos, tras la administración i.v. del componente glucocorticoide del CHOP. No se ha establecido la
seguridad y eficacia de la combinación de MabThera con otras quimioterapias.

Primera perfusión
La velocidad de perfusión inicial recomendada es de 50 mg/hora; después de los primeros 30 minutos,
se puede intensificar en incrementos de 50 mg/hora cada 30 minutos, hasta un máximo de
400 mg/hora.

Posteriores perfusiones
Se pueden perfundir dosis posteriores de MabThera a una velocidad inicial de 100 mg/hora, e ir
aumentando 100 mg/hora a intervalos de 30 minutos, hasta un máximo de 400 mg/hora.

Ajustes de dosis durante el tratamiento

No se recomienda reducciones de dosis de MabThera. Cuando MabThera se administre en
combinación con quimioterapia CHOP o CVP se deben efectuar las reducciones de dosis estándar de
los fármacos quimioterápicos.

Artritis reumatoide

Cada ciclo de MabThera se compone de dos perfusiones i.v. de 1000 mg. La dosis recomendada de
MabThera es de 1000 mg en perfusión i.v. seguida, dos semanas más tarde, de una segunda perfusión
i.v. de 1000 mg.

La actividad de la enfermedad se vigilará periódicamente. Existen datos clínicos limitados sobre la

seguridad y eficacia con más ciclos de terapia con MabThera. En un pequeño estudio de cohorte
observacional, aproximadamente 600 pacientes que presentaban evidencias de continuar con actividad
de la enfermedad recibieron una repetición del tratamiento 2-5 ciclos de 6 a 12 meses después del
ciclo anterior (Ver secciones 4.8 y 5.1).
Algunos pacientes después del primer ciclo de tratamiento han desarrollado anticuerpos
antiquiméricos humanos (HACA) (ver sección 5.1). La presencia de los HACA puede estar asociada
con un empeoramiento en la perfusión o con reacciones alérgicas después de la segunda perfusión de
los ciclos siguientes. Además, en un caso con HACA, ha sido observado fallo en la depleción de
células B después de recibir más ciclos de tratamiento. Por tanto el balance beneficio riesgo de la
terapia con MabThera debe ser cuidadosamente considerado antes de administrar los siguientes ciclos
de MabThera. Si se considera repetir un ciclo de tratamiento no se debería administrar a intervalos
menores de 16 semanas.
Durante el tratamiento con MabThera se puede continuar con el tratamiento base glucocorticoides,
salicilatos, antiinflamatorios no esteroideos o analgésicos.

Los pacientes con artritis reumatoide deben recibir tratamiento con 100 mg de metilprednisolona i.v.
30 minutos antes de MabThera para reducir la frecuencia y la intensidad de las reacciones agudas a la
perfusión (ver método de administración)

Primera perfusión de cada ciclo

La velocidad inicial recomendada de la perfusión es de 50 mg/h después de los 30 primeros minutos y
se puede aumentar, en incrementos de 50 mg/h cada 30 minutos hasta un máximo de 400 mg/h.

Segunda perfusión de cada ciclo

Las dosis posteriores de MabThera se pueden perfundir con una velocidad inicial de 100 mg/h y
aumentar, en intervalos de 30 minutos, incrementos de 100 mg/h hasta un máximo de 400 mg/h.

Poblaciones especiales

35
Uso en pediatría
MabThera no está recomendado para uso en niños debido a la ausencia de datos sobre seguridad y
eficacia.

Ancianos
No se requiere ajustar la dosis en los pacientes ancianos (> 65 años).

4.3 Contraindicaciones

Contraindicaciones de uso en Linfoma no Hodgkin

MabThera está contraindicado en los pacientes con hipersensibilidad conocida al principio activo o a
cualquier componente de este producto o a las proteínas murinas.

Contraindicaciones de uso en artritis reumatoide

MabThera está contraindicado en los pacientes con hipersensibilidad conocida al principio activo o a
cualquier componente de este producto o a las proteínas murinas.

Infecciones graves y activas (ver sección 4.4).

Insuficiencia cardiaca grave (categoría IV de NYHA) o enfermedades cardiacas descontroladas graves

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Linfoma no-Hodgkin

Los pacientes con gran masa tumoral o con un elevado número de células malignas circulantes
(≥ 25 x 109/l) que pueden tener un riesgo elevado de síndrome de liberación de citoquinas
especialmente grave, deben tratarse únicamente con una extrema precaución y cuando se hayan
descartado otras alternativas terapéuticas. Estos pacientes deben monitorizarse muy estrechamente
durante la primera perfusión. En estos pacientes se debe considerar la utilización de una menor
velocidad en la primera perfusión.

El síndrome de liberación de citoquinas grave se caracteriza por disnea grave, frecuentemente

acompañada de broncoespasmo e hipoxia, además de fiebre, escalofríos, rigidez, urticaria y
angioedema. Este síndrome puede estar asociado con algunas características del síndrome de lisis
tumoral tales como hiperuricemia, hiperpotasemia, hipocalcemia, hiperfosfatemia, fallo renal agudo,
elevación de la LDH y puede estar asociado con fallo respiratorio agudo y muerte. El fallo respiratorio
agudo puede estar acompañado de infiltración intersticial pulmonar o edema visible a la exploración
radiológica torácica. El síndrome se manifiesta frecuentemente dentro de la primera o segunda hora
después de iniciar la primera perfusión. Los pacientes con historial de insuficiencia pulmonar o con
infiltración tumoral pulmonar, pueden tener un riesgo mayor de mal pronóstico y deben aumentarse
las precauciones durante su tratamiento. En aquellos pacientes que desarrollen síndrome de liberación
de citoquinas grave (ver sección 4.2) se debe interrumpir la perfusión inmediatamente y deben recibir
tratamiento sintomático agresivo. Dado que la mejoría inicial de los síntomas clínicos puede seguirse
de una recaída, se monitorizarán estrechamente estos pacientes hasta que el síndrome de lisis tumoral
y la infiltración pulmonar se hayan resuelto o hayan sido descartadas. Una vez resueltos los signos y
síntomas, raramente se repite el síndrome de liberación de citoquinas cuando se trata posteriormente a
estos pacientes. En el 10 % de los pacientes tratados con MabThera se han observado reacciones
adversas relacionadas con la perfusión incluyendo el síndrome de liberación de citoquinas (ver sección
4.8) acompañado de hipotensión y broncoespasmo. Generalmente, estos síntomas son reversibles con
la interrupción de la perfusión de MabThera y la administración de un antipirético, un antihistamínico,
y ocasionalmente, oxígeno, solución salina IV o broncodilatadores, y glucocorticoides en caso
necesario. En caso de reacciones graves, ver síndrome de liberación de citoquinas anteriormente
mencionado.

36
Se ha descrito que después de la administración IV de proteínas pueden presentarse reacciones
anafilácticas y de hipersensibilidad, de distinta índole. A diferencia del síndrome de liberación de
citoquinas, las auténticas reacciones de hipersensibilidad se presentan típicamente durante los
primeros minutos de la perfusión. Conviene disponer para uso inmediato de medicamentos utilizados
para combatir las reacciones de hipersensibilidad, es decir, epinefrina, antihistamínicos y
glucocorticoides, por si ocurriera una reacción alérgica durante la administración de MabThera. Las
manifestaciones clínicas de anafilaxia pueden asemejarse a las manifestaciones clínicas del síndrome
de liberación de citoquinas (anteriormente descrito). Las reacciones atribuibles a hipersensibilidad se
han descrito menos frecuentemente que las atribuidas a la liberación de citoquinas.

Dado que se puede producir hipotensión durante la perfusión con MabThera, se debe considerar
interrumpir los tratamientos antihipertensivos 12 horas antes de dicha perfusión.

Se ha descrito angina pectoris, o arritmias cardíacas tales como flutter y fibrilación auricular, fallo
cardíaco o infarto de miocardio en pacientes tratados con MabThera. Por lo tanto, se deben
monitorizar cuidadosamente los pacientes con historial de enfermedad cardiaca y/o tratamiento
quimioterápico cardiotóxico.

Aunque MabThera en monoterapia no es un mielosupresor, se recomienda prudencia antes de aplicar

el tratamiento a pacientes con un recuento de neutrófilos < 1,5 × 109/l y/o plaquetas < 75 × 109/l,
puesto que la experiencia clínica en esta población es limitada. MabThera se ha utilizado en 21
pacientes sometidos a trasplante autólogo de médula ósea y en otros grupos de riesgo con una función
de médula ósea presumiblemente reducida sin inducir mielotoxicidad.

Se debe considerar la necesidad de realizar recuentos de sangre total de forma regular, incluyendo
recuentos de plaquetas, durante la monoterapia con MabThera. Cuando MabThera se administre en
combinación con quimioterapia CHOP o CVP se deben realizar de forma regular recuentos de sangre
total de acuerdo a la práctica médica habitual.

Se han observado casos muy raros de reactivación de hepatitis B, que incluyeron casos de hepatitis
fulminante, en pacientes que fueron tratados con rituximab, si bien la mayoría de estos pacientes
habían recibido también quimioterapia citotóxica. Tanto el estado de la enfermedad subyacente como
la quimioterapia citotóxica pueden haber sido un factor de confusión en la identificación de los casos
observados. Cuando rituximab se emplee en combinación con quimioterapia citotóxica, los pacientes
con antecedentes de hepatitis B deben ser controlados cuidadosamente para detectar signos de
infección activa por el virus de la hepatitis B.

Después de la terapia con MabThera no se ha estudiado la seguridad de la inmunización con ninguna

vacuna, especialmente con vacunas de virus vivos. Tampoco se ha estudiado la capacidad para generar
una respuesta humoral primaria o anamnésica frente a ninguna vacuna.

Artritis Reumatoide

Reacciones a la perfusión
MabThera esta asociado con reacciones a la perfusión que pueden obedecer a la liberación de
citoquinas y/o otros mediadores químicos, La premedicación i.v. con glucocorticoides redujo
significativamente la incidencia y la gravedad de estos episodios (ver sección 4.8).

La mayoría de las reacciones a la perfusión comunicadas fueron de intensidad leve a moderada. El

porcentaje de pacientes afectados disminuye con las sucesivas perfusiones. Las reacciones notificadas
revirtieron, por lo general, tras disminuir la velocidad de perfusión de MabThera o suspender la
perfusión y administrar un antipirético, un antihistamínico y, en ocasiones, oxígeno, una solución
salina i.v. o broncodilatadores, y glucocorticoides, en caso de necesidad. En la mayoría de los casos, la
perfusión se pudo reanudar al 50 % de la velocidad anterior (p. ej., de 100 mg/h a 50 mg/h), una vez
desaparecidos todos los síntomas.

37
Después de la administración i.v. de proteínas entre ellas MabThera se han notificado reacciones
anafilácticas y otras reacciones de hipersensibilidad. Los medicamentos para tratar las reacciones de
hipersensibilidad, como la epinefrina (adrenalina), los antihistamínicos y los glucocorticoides deben
estar disponibles para su uso inmediato por si ocurre una reacción alérgica durante la administración
de MabThera. La presencia de los HACA puede estar asociada con un empeoramiento en la perfusión
o con reacciones alérgicas después de la segunda perfusión de los ciclos siguientes (ver sección 5.1)

Durante los estudios clínicos, 10/990 (1 %) pacientes con artritis reumatoide, que habían recibido la
primera perfusión de MabThera a cualquier dosis, experimentaron una reacción adversa durante la
perfusión (ver sección 4.8).

No existen datos sobre la seguridad de MabThera para los pacientes con insuficiencia cardiaca
moderada (categoría III de NYHA) o enfermedad cardiovascular descontrolada grave.
En pacientes tratados con MabThera en los que pre-existe una isquemia miocardica se ha descrito la
aparición de síntomas de isquemia miocárdica como angina de pecho e infarto de miocardio, así como
fibrilación auricular y flutter.
Por lo tanto, si el paciente refiere antecedentes de cardiopatía, se sopesará el riesgo de complicaciones
cardiovasculares derivadas de las reacciones a la perfusión antes de aplicar MabThera y se vigilará
estrechamente a los pacientes durante el tratamiento. Dado que se puede observar hipotensión durante
la perfusión de MabThera, se analizará si es necesario suspender la medicación antihipertensiva 12
horas antes de la perfusión de MabThera.

Infecciones
Durante el tratamiento con MabThera pueden tener lugar infecciones graves, incluso fatales (ver
sección 4.8). No debe administrarse MabThera a pacientes con una infección activa y/o grave (es decir
tuberculosis, sepsis e infecciones oportunistas, ver sección 4.3) ni a aquellos con inmunodeficiencia
grave (p. ej., hipogammaglobulinemia o a los que tengan niveles de CD4 o CD8 muy bajos). Los
médicos extremarán la prudencia antes de administrar MabThera a pacientes que refieran antecedentes
de infecciones recidivantes o crónicas o con condiciones subyacentes que puedan predisponer a
infecciones graves (ver sección 4.8).
Se evaluará de inmediato y se tratará convenientemente a todo paciente que manifieste signos y
síntomas de infección después del tratamiento con MabThera. Antes de administrar los ciclos
siguientes del tratamiento con MabThera, en estos pacientes debe ser re-evaluado cualquier riesgo
potencial de infecciones.

Se han notificado casos muy poco frecuentes de reactivación de la hepatitis B entre pacientes con
linfoma no hodgkin que habían recibido rituximab en combinación con la quimioterapia citotóxica
(ver linfoma no Hodgkin).

Vacunación
No hay datos relativos al uso de las vacunas en pacientes con depleción de linfocitos B después del
tratamiento con MabThera (ver sección 5.1). Los médicos deberán revisar el estado de vacunación de
los pacientes que se estén considerando para el tratamiento con MabThera y seguir las directrices
locales/nacionales para la vacunación de los adultos contra las enfermedades infecciosas. La
vacunación deberá finalizar por lo menos cuatro semanas antes de la primera administración de
MabThera. No se recomienda la administración de vacunas de microorganismos vivos a pacientes con
depleción de linfocitos B.

Uso concomitante/secuencial con otros FAMEs

No esta recomendado el uso concomitante de MabThera y otros tratamientos antirreumáticos distintos
a los incluidos en la indicación y la posología de artritis reumatoide

No hay datos suficientes en los estudios clínicos para valorar totalmente la seguridad del uso
secuencial de otros FAMEs (incluidos los inhibidores del TNF) tras la terapia con MabThera (ver
sección 4.5). Si se administra un agente biológico y/o un FAME después de la terapia con MabThera
los pacientes deben ser estrechamente observados por si hubiese signos de infección.

38
Neoplasias malignas
Los fármacos inmunomoduladores pueden aumentar el riesgo de neoplasias malignas. En base a la
limitada experiencia con MabThera en pacientes con artritis reumatoide (ver sección 4.8) no se puede
excluir un posible riesgo de desarrollo de tumores sólidos en este momento, sin embargo los datos
existentes no muestran un aumento del riesgo

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Actualmente, existen datos limitados sobre las posibles interacciones medicamentosas con MabThera.

La coadministración con metotrexato no modifica la farmacocinética de MabThera entre los pacientes

con artritis reumatoide.

Los pacientes con títulos de anticuerpos anti-murinos o anti-quiméricos humanos (HAMA/HACA)

pueden presentar reacciones alérgicas o de hipersensibilidad al ser tratados con otros anticuerpos
monoclonales terapéuticos o de diagnostico.

La tolerancia de combinaciones simultáneas o secuenciales de MabThera con quimioterapia, aparte de

la quimioterapia CHOP o CVP, o con agentes capaces de provocar depleción de células B normales,
no está bien definida.

En una pequeña cohorte de pacientes con artritis reumatoide, 110 pacientes recibieron posteriormente
terapia con otro FAME (incluidos biológicos). Los pacientes, generalmente con las células B
periféricas deplecionadas, recibieron FAMEs 4-6 meses después de la terapia con MabThera. El ratio
de relevancia clínica de infecciones fue de 7.8 por 100 pacientes año.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo

No existen datos suficientes sobre la utilización de MabThera en mujeres embarazadas. Como se sabe
que la IgG atraviesa la barrera placentaria, rituximab puede provocar en el feto depleción de células B.
Por este motivo MabThera no debería administrarse a una mujer embarazada a menos que el beneficio
esperado supere el riesgo potencial.

Durante el tratamiento y hasta 12 meses después de la terapia con MabThera las mujeres en edad fértil
deberían usar métodos contraceptivos eficaces debido al largo tiempo de retención de rituximab en
pacientes con depleción de células B.

En los estudios de toxicidad llevados a cabo en monos cynomolus no se han hallado indicios de
embriotoxicidad intrauterina. Las crías de animales nacidas de madres expuestas a MabThera
presentaron una deplección de las poblaciones de linfocitos B durante el período posnatal. No se han
examinado los niveles de linfocitos B en recién nacidos, de madres expuestas a MabThera.

Lactancia

Se desconoce si rituximab se excreta en la leche materna. Sin embargo, teniendo en cuenta que la IgG
materna se elimina en la leche, y que se ha detectado rituximab en la leche de monas en periodo de
lactancia, las mujeres tratadas con MabThera no deberían amamantar a sus hijos durante el tratamiento
ni durantre los 12 meses suguientes.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han llevado a cabo estudios con MabThera sobre la capacidad para conducir y utilizar
maquinaria, aunque la actividad farmacológica y las reacciones adversas, notificadas hasta la fecha, no
indican que tal efecto sea probable.

39
4.8 Reacciones adversas

Linfoma no-Hodgkin

Linfoma Folicular No Hodgkin

Monoterapia

Los datos siguientes están basados en 356 pacientes tratados en estudios clínicos con brazo único de
MabThera administrado como monoterapia (ver sección 5.1). La mayoría de los pacientes recibieron
375 mg/m2 de MabThera semanalmente durante 4 semanas. Estos incluyen 39 pacientes con
enfermedad de bulky (lesiones ≥ 10 cm) y 58 pacientes que recibieron más de un ciclo de MabThera
(60 re-tratamientos). Treinta y siete pacientes recibieron ocho dosis de 375 mg/m2 y otros 25 pacientes
recibieron cuatro dosis en concentraciones distintas a 375 mg/m2 y dosis únicas de hasta 500 mg/m2 en
los ensayos Fase I.

La tabla siguiente recoge las reacciones adversas que fueron consideradas como al menos
posiblemente relacionadas con MabThera durante o hasta 12 meses tras el tratamiento. Las reacciones
adversas se han agrupado de acuerdo a la escala de cuatro grados de toxicidad común del National
Cancer Institute (NCI).

Tabla 1 Resumen de las reacciones adversas observadas en ≥ 1 % de los 356 pacientes con
linfoma no Hodgkin que fueron tratados con MabThera en monoterapia en los
ensayos clínicos
Todos los grados Grado 3 y 4
Sistema corporal % %
Reacción adversa
Cualquier reacción adversa 91.0 17.7
Generales
Fiebre 48.3 0.6
Escalofríos 31.7 2.2
Astenia 18.0 0.3
Cefalea 12.6 0.6
Irritación de garganta 7.6 -
Dolor abdominal 7.0 0.6
Dolor de espalda 4.5 0.3
Dolor 4.2 -
Rubor 4.2 -
Dolor de pecho 2.2 -
Malestar 2.0 -
Dolor en la localización del tumor 1.7 -
Síndrome de enfriamiento 1.4 -
Dolor de cuello 1.1 -
Sistema cardiovascular
Hipotensión 9.8 0.8
Hipertensión 4.5 0.3
Taquicardia 1.4 -
Arritmia 1.4 0.6
Hipotensión Ortostática 1.1 -
Sistema digestivo
Náuseas 17.1 0.3
Vómitos 6.7 0.3
Diarrea 4.2 -
Dispepsia 2.8 -
Anorexia 2.8 -

40
 Todos los grados Grado 3 y 4
Sistema corporal % %
Reacción adversa
Disfagia 1.4 0.3
Estomatitis 1.4 -
Estreñimiento 1.1 -
Sistema sanguíneo y linfático
Leucopenia 12.4 2.8
Neutropenia 11.2 4.2
Trombocitopenia 9.6 1.7
Anemia 3.7 1.1
Trastornos metabólicos y nutricionales
Angioedema 10.7 0.3
Hiperglucemia 5.3 0.3
Edema periférico 4.8 -
Aumento de la LDH 2.2 -
Hipocalcemia 2.2 -
Edema facial 1.1 -
Disminución de peso 1.1 -
Sistema musculoesquelético
Mialgia 8.1 0.3
Artralgia 5.9 0.6
Hipertonía 1.4 -
Dolor 1.1 0.3
Sistema nervioso
Vértigo 7.3 -
Parestesia 2.5 -
Ansiedad 2.2 -
Insomnio 2.2 -
Vasodilatación 1.7 -
Hipoestesia 1.4 -
Agitación 1.4 -
Sistema respiratorio
Broncoespasmo 7.9 1.4
Rinitis 7.3 0.3
Aumento de la tos 5.1 0.3
Disnea 2.2 0.8
Dolor torácico 1.1 -
Enfermedad respiratoria 1.1 -
Piel y anejos
Prurito 12.4 0.3
Enrojecimiento 11.2 0.3
Urticaria 7.3 0.8
Sudores nocturnos 2.8 -
Sudación 2.8 -
Sentidos especiales
Trastornos del lagrimeo 3.1 -
Conjuntivitis 1.4 -
Dolor de oído 1.1 -
Tinnitus 1.1 -

También se han observado las siguientes reacciones adversas (< 1 %): alteraciones de la coagulación,
asma, alteración pulmonar, bronquiolitis obliterante, hipoxia, distensión del abdomen, dolor en el
lugar de perfusión, bradicardia, linfadenopatía, nerviosismo, depresión, disgeusia.

41
Reacciones relacionadas con la perfusión
Más del 50 % de los pacientes presentaron reacciones relacionadas con la perfusión, observándose
predominantemente durante la primera perfusión, generalmente durante la primera a segunda hora.
Estas reacciones son generalmente fiebre, escalofríos y rigidez. Otros síntomas incluyen rubor,
angioedema, nauseas, urticaria/rash, fatiga, cefalea, irritación de la garganta, rinitis, vómitos y dolor
tumoral. Estos síntomas se acompañaron de hipotensión y broncoespasmo en aproximadamente el
10 % de los casos. Los pacientes experimentaron, con menor frecuencia, exacerbación de las
condiciones cardíacas preexistentes, tales como angina pectoris o insuficiencia cardiaca congestiva. La
incidencia de síntomas relacionados con la perfusión disminuye sustancialmente con las perfusiones
posteriores (ver sección 4.4).

Infecciones
MabThera indujo la depleción de células B en el 70 % a 80 % de los pacientes pero se asoció con una
disminución de las inmunoglobulinas séricas solamente en una minoría de pacientes. Las infecciones,
independientemente de la evaluación de su causa, se observaron en el 30,3 % de los 356 pacientes: el
18,8 % de los pacientes tuvieron infecciones bacterianas, el 10,4 % tuvieron infecciones víricas, el
1,4 % tuvieron infecciones fúngicas y el 5,9 % tuvieron infecciones de etiología desconocida. Las
reacciones infecciosas graves (grado 3 o 4), incluyendo sepsis, se observaron en el 3,9 % de los
pacientes, en el 1,4 % durante el periodo de tratamiento y en el 2,5 % durante el periodo de
seguimiento. Dado que estos casos se dieron en ensayos clínicos con brazo único, no pudo
determinarse la contribución de MabThera o del linfoma no-Hodgkin subyacente y su tratamiento
previo en el desarrollo de estas infecciones.

Reacciones adversas de tipo hematológico

Las anomalías hematológicas que aparecieron en una minoría de pacientes son, en general, leves y
reversibles. La trombocitopenia y la neutropenia graves (grado 3 y 4) se observaron en el 1,7 % y el
4,2 % de los pacientes respectivamente, y la anemia grave en el 1,1 % de los pacientes. Se ha
comunicado un único acontecimiento de anemia aplásica transitoria (aplasia eritrocitaria pura) y
acontecimientos infrecuentes de anemia hemolítica a continuación del tratamiento con MabThera.

Reacciones cardiovasculares
Las reacciones cardiovasculares se observaron en el 18,8 % de los pacientes durante el periodo de
tratamiento. Las reacciones adversas más comúnmente observadas fueron hipotensión e hipertensión.
Dos pacientes (0,6 %) presentaron arritmia grado 3 o 4 (incluyendo taquicardia ventricular y
supraventricular) durante la perfusión de MabThera y un paciente con historial de infarto de miocardio
tuvo angina de pecho que evolucionó a infarto de miocardio 4 días después.

Subpoblaciones

Pacientes ancianos
( ≥ 65 años): La incidencia de cualquier reacción adversa y de reacciones adversas grado 3 y 4 fueron
similares en ancianos (N=94) y pacientes más jóvenes (N=237) (88,3 % versus 92,0 % para cualquier
reacción adversa y 16,0 % versus 18,1 % para las reacciones adversas grado 3 y 4).

Enfermedad bulky
Los pacientes con enfermedad bulky (N=39) tuvieron una mayor incidencia de reacciones adversas
que los pacientes sin enfermedad bulky (N=195) (25,6 % versus 15,4 %). La incidencia de cualquier
reacción adversa fue similar en estos dos grupos (92,3 % en la enfermedad bulky versus 89,2 % en la
enfermedad no-bulky).

Retratamiento
El porcentaje de pacientes en los que se observó cualquier reacción adversa en el retratamiento (N=60)
con ciclos posteriores de MabThera fue similar al porcentaje de pacientes en los que se observó
cualquier reacción adversa, así como reacciones adversas de grado 3 y 4, en el tratamiento inicial
(N=203) (95,0 % versus 89,7 % para cualquier reacción adversa y 13,3 % versus 14,8 % para las
reacciones adversas grado 3 y 4).

42
Reacciones adversas observadas en otros ensayos clínicos en monoterapia
En un ensayo clínico se ha observado un caso de enfermedad del suero empleando MabThera en
monoterapia para el tratamiento del linfoma difuso de células B grandes.

Combinación con quimioterapia CVP

Los datos siguientes provienen de 321 pacientes incluidos en un ensayo clínico en fase III aleatorizado
en el que se comparó MabThera más CVP (R-CVP) frente a CVP solo (162 R-CVP, 159 CVP).

Las diferencias entre los grupos de tratamiento respecto al tipo e incidencia de reacciones adversas son
debidas principalmente a las reacciones adversas típicamente asociadas a la monoterapia con
MabThera.

Las siguientes reacciones adversas grado 3 a 4 se observaron con una incidencia de ≥ 2 % en los
pacientes que recibieron R-CVP comparado con el grupo de tratamiento CVP y, por tanto, podrían ser
atribuibles a R-CVP. Las reacciones adversas se han agrupado de acuerdo a la escala de cuatro grados
de toxicidad común del National Cancer Institute of Canada (NCIC):

- Fatiga: 3,7 % (R-CVP), 1,3 % (CVP)

- Neutropenia: 3,1 % (R-CVP), 0,6 % (CVP)

Reacciones relacionadas con la perfusión

Los signos y síntomas de las reacciones graves o que amenazan la vida (NCI CTC grados 3 y 4)
relacionadas con la perfusión (definidas como aquellas producidas al comienzo, durante o dentro del
primer día tras la perfusión de MabThera) se observaron en el 9 % de los pacientes que fueron tratados
con R-CVP. Estos resultados son similares a los observados en monoterapia (ver sección 4.4 y 4.8,
Reacciones adversas, monoterapia), e incluyeron rigidez, fatiga, disnea, dispepsia, náuseas, rash NOS
(sin especificar), rubor.

Infecciones
La proporción global de pacientes con infecciones o infestaciones durante el tratamiento y durante los
28 días posteriores a la finalización del mismo fue comparable entre ambos grupos (33 % R-CVP,
32 % CVP). Las infecciones más comunes fueron en el tracto respiratorio superior, que se observaron
en el 12,3 % de los pacientes que recibieron R-CVP y en el 16,4 % de los pacientes tratados con CVP.
La mayoría de estas infecciones fueron nasofaringitis.

Se observaron infecciones graves en el 4,3 % de los pacientes que recibieron R-CVP y en el 4,4 % de
los pacientes tratados con CVP. Durante el estudio no se observaron infecciones que supusieran una
amenaza para la vida.

Anomalías hematológicas de laboratorio

El 24 % de los pacientes tratados con R-CVP y el 14 % de los pacientes con CVP experimentaron
neutropenia grado 3 ó 4 durante el tratamiento. La proporción de pacientes con neutropenia grado 4
fue comparable entre ambos grupos. Estos datos de laboratorio se comunicaron como reacciones
adversas y el 3,1 % de los pacientes tratados con R-CVP y el 0,6 % de los pacientes con CVP
requirieron intervención médica. El resto de las anomalías de laboratorio no requirieron tratamiento y
se resolvieron sin ninguna intervención. Además, la incidencia más elevada de neutropenia en el grupo
R-CVP no estuvo asociada con una incidencia mayor de infecciones e infestaciones.

No se observó ninguna diferencia relevante entre los dos brazos de tratamiento con respecto a la
anemia grado 3 y 4 (0,6 % R-CVP y 1,9 % CVP) y a la trombocitopenia (1,2 % en el grupo R-CVP y
ninguna reacción observada en el grupo CVP).

43
Eventos cardíacos
En la evaluación de la seguridad de la población, la incidencia global encontrada con respecto a los
trastornos cardíacos fue baja (4 % R-CVP, 5 % CVP), sin que existieran diferencias relevantes entre
los grupos de tratamiento.

Terapia de mantenimiento

Los datos siguientes corresponden a un ensayo clínico de fase III de pacientes con linfoma folicular
no-Hodgkin en recidiva o refractario, que se distribuyeron aleatoriamente en una primera fase para
recibir un tratamiento de inducción con CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y
prednisona) o con MabThera más CHOP (R-CHOP). En una segunda fase, los pacientes que
respondieron al tratamiento de inducción con CHOP o R-CHOP fueron distribuidos aleatoriamente
para dejar de recibir tratamiento (observación) o recibir tratamiento de mantenimiento con MabThera.
El tratamiento de mantenimiento con MabThera consistió en una perfusión única de MabThera a una
dosis de 375 mg/ m2 de superficie corporal, administrada cada 3 meses durante un periodo máximo de
2 años o hasta la progresión de la enfermedad.

En la fase de inducción del ensayo, un total de 462 pacientes (228 con CHOP, 234 con R-CHOP)
contribuyeron a evaluar la seguridad de los dos regímenes de inducción.

Tabla 2 Fase de inducción: Resumen de las reacciones adversas grado 3 y 4 observadas en

≥ 2 % de los 462 pacientes con linfoma no Hodgkin de ambos grupos (CHOP o
R-CHOP)
Clasificación de órganos del sistema Incidencia N (%)
MedDRA
Reacciones adversas
CHOP R-CHOP
Cualquier reacción adversa 152 (67) 185 (79)
Trastornos gastrointestinales
Náuseas* 9 (4) 13 (6)
Vómitos 8 (4) 7 (3)
Dolor abdominal 6 (3) 4 (2)
Diarrea 5 (2) 6 (3)
Estreñimiento* 1 (<1) 7 (3)
Estomatitis 1 (<1) 4 (2)
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Neutropenia* 108 (47) 129 (55)
Leucopenia 106 (46) 111 (47)
Trombocitopenia 18 (8) 17 (7)
Neutropenia febril* 8 (4) 14 (6)
Hematotoxicidad 12 (5) 9 (4)
Anemia 5 (2) 6 (3)
Trastornos generales y alteraciones en el lugar
de la administración
Astenia 10 (4) 5 (2)
Pirexia 6 (3) 7 (3)
Trastornos del sistema nervioso
Trastornos sensoriales 4 (2) 7 (3)
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Alopecia* 15 (7) 30 (13)
Trastornos de la piel 2 (<1) 4 (2)
Infecciones e infestaciones
Infección neutropénica 18 (8) 15 (6)
Sepsis 5 (2) 3 (1)
Infección del tracto urinario 4 (2) 3 (1)

44
Clasificación de órganos del sistema Incidencia N (%)
MedDRA
Reacciones adversas
CHOP R-CHOP
Cualquier reacción adversa 152 (67) 185 (79)
Trastornos respiratorios, torácicos y
mediastínicos
Disnea 6 (3) 3 (1)
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido
conjuntivo
Dolor de espalda 1 (<1) 4 (2)
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Hiperglucemia 5 (2) 4 (2)
Trastornos del sistema inmunológico
Hipersensibilidad* - 10 (4)
Trastornos cardíacos
Trastornos cardíacos 6 (3) 2 (<1)

* Reacciones adversas observadas con una mayor incidencia (≥ 2 % de diferencia) en el grupo

R-CHOP en comparación con el grupo con CHOP y que, por lo tanto, podrían ser atribuibles a
MabThera.

Un total de 332 pacientes (166 en observación, 166 con rituximab) fueron incluidos en la evaluación
de seguridad de la fase de mantenimiento del estudio. Se administró MabThera a dosis de 375 mg/m2
superficie corporal una vez cada 3 meses hasta la progresión de la enfermedad o durante un periodo
máximo de 2 años.

Tabla 3 Fase de mantenimiento: Resumen de las reacciones adversas grado 3 y 4, observadas

en ≥ 2 % de los 332 pacientes con linfoma no Hodgkin de ambos grupos
(observación o mantenimiento con MabThera)
Clasificación de órganos del sistema Incidencia N (%)
MedDRA
Reacciones adversas
Observación MabThera
Cualquier reacción adversa 38 (23) 61 (37)
Trastornos generales y alteraciones en el lugar
de administración
Astenia 4 (2) 1 (<1)
Infecciones e infestaciones
Neumonía 1 (<1) 3 (2)
Infecciones del tracto respiratorio* - 3 (2)
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Neutropenia* 7 (4) 17 (10)
Leucopenia* 4 (2) 8 (5)
Hematotoxicidad 3 (2) 2 (1)
Trastornos del sistema nervioso
Trastornos sensoriales 2 (1) 3 (2)
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Alopecia* - 3 (2)
Trastornos vasculares
Hipertensión 2 (1) 3 (2)
Trastornos cardíacos
Trastornos cardíacos* 4 (2) 6 (4)

45
* Reacciones adversas observadas con una mayor incidencia (≥ 2 % de diferencia) en el grupo de
mantenimiento con MabThera en comparación con el grupo en observación y que, por lo tanto,
podrían ser atribuibles a MabThera.

Reacciones relacionadas con la perfusión

Durante el tratamiento de mantenimiento se observaron en un 41 % de los pacientes trastornos
generales (principalmente astenia, pirexia, síndrome pseudo-gripal, dolor) y en un 7 % de los pacientes
trastornos del sistema inmunológico (hipersensibilidad) estos signos y síntomas fueron no graves e
indicativos de una reacción relacionada con la perfusión. Se observaron reacciones graves relacionadas
con la perfusión (definidas como reacciones adversas graves las que comienzan durante la perfusión
con rituximab o al día siguiente) en < 1 % de los pacientes tratados con MabThera en mantenimiento.

Infecciones
La proporción de pacientes con infecciones grado 1 a 4 fue del 25 % en el grupo en observación y del
45 % en el grupo de MabThera, con infecciones grado 3-4 el 3 % de los pacientes en observación y el
11 % en el grupo que recibieron terapia de mantenimiento con MabThera. Las infecciones grado 3 a 4
observadas en ≥ 1 % en el brazo de MabThera fueron neumonía (2 %), infecciones del tracto
respiratorio (2 %), infección febril (1 %) y herpes zoster (1 %). En una alta proporción de infecciones
(de todos los grados), el agente infeccioso no fue especificado o aislado, sin embargo, de los que
fueron especificados, los agentes que se observaron más frecuentemente fueron fundamentalmente
bacterias (observación 2 %, MabThera 10 %), virus (observación 7 %, MabThera 11 %) y hongos
(observación 2 %, MabThera 4 %). No se observó toxicidad acumulada en términos de infecciones
durante los dos años del periodo de mantenimiento.

Reacciones hematológicas
Se observó leucopenia (todos los grados) en el 21 % de los pacientes en observación vs 29 % de los
pacientes en el brazo de MabThera, y se observó neutropenia en el 12 % de los pacientes en
observación y en el 23 % de los pacientes con MabThera. Hubo una mayor incidencia de neutropenia
grado 3-4 (observación 4 %, MabThera 10 %) y leucopenia (observación 2 %, MabThera 5 %) en el
brazo de MabThera en comparación con el brazo de observación. La incidencia de trombocitopenia
grado 3 a 4 (observación 1 %, MabThera < 1 %) fue baja.

Trastornos cardíacos
La incidencia de trastornos cardíacos grado 3 a 4 fue equiparable para los dos grupos de tratamiento
(4 % en observación, 5 % con MabThera). Los efectos cardíacos observados como reacciones adversas
graves fueron < 1 % de los pacientes en observación y un 3 % de los pacientes con MabThera:
fibrilación auricular (1 %), infarto de miocardio (1 %), fallo ventrículo izquierdo (< 1 %), isquemia
miocárdica (< 1 %)

Niveles de IgG
En ambos grupos, el de observación y el de MabThera después del tratamiento de inducción, la
mediana de los niveles de IgG estaba por debajo del límite inferior normal (LLN) (< 7 g/L) En el
grupo de observación, la mediana del nivel de IgG aumentó posteriormente por encima del LLN, pero
permaneció constante durante el tratamiento con MabThera. La proporción de pacientes con niveles de
IgG por debajo del LLN fue alrededor del 60 % para el grupo de MabThera durante el periodo de
tratamiento de 2 años, mientras que en el grupo de observación disminuyó (36 % tras 2 años).

Linfoma No Hodgkin difuso de células B grandes

Combinación con quimioterapia CHOP

La tabla siguiente recoge las reacciones adversas clínicas grado 3 y 4, incluyendo infecciones grado 2,
obtenidas de un ensayo clínico en fase III aleatorizado en el que se comparó MabThera más CHOP
(R-CHOP) frente a CHOP sólo en una población de 398 pacientes incluidos para evaluar la seguridad.
Las reacciones que se mencionan se observaron con una incidencia mayor del 2 % con R-CHOP
comparado con el CHOP sólo y por tanto, podría ser atribuible al R-CHOP (corte de incidencia

46
absoluta 2 %). Las reacciones adversas se han agrupado de acuerdo a la escala de cuatro grados de
toxicidad común del National Cancer Institute of Canada (NCIC).

Tabla 4 Incidencia en exceso (≥ 2 %) de reacciones adversas grado 3 y 4 (incluyendo

infecciones grado 2) con R-CHOP comparado con CHOP (corte general al 2 %) en
pacientes con linfoma no Hodgkin
R-CHOP CHOP
N=202 N=196
% %
Infecciones e infestaciones
Bronquitis 11.9 8.2
Herpes zoster 4.0 1.5
Bronquitis aguda 2.5 0.5
Sinusitis 2.5 -
Trastornos respiratorios
Disnea 8.9 3.6
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Escalofríos 3.5 1.0
Trastornos vasculares
Hipertensión 2.5 0.5
Trastornos cardíacos
Fibrilación atrial 2.5 0.5

Reacciones relacionadas con la perfusión

Las reacciones grado 3 y 4 relacionadas con la perfusión (definidas como aquellas que se dieron al
comienzo, durante o dentro del primer día tras la perfusión de MabThera) se observaron en el 9 % de
los pacientes en el momento del primer ciclo con R-CHOP. La incidencia de las reacciones grado 3 y
4 relacionadas con la perfusión disminuyó a menos del 1 % en el octavo ciclo de R-CHOP. Los signos
y síntomas fueron consistentes con los observados en monoterapia (ver secciones 4.4 y 4.8,
Reacciones adversas, monoterapia) e incluyeron fiebre, escalofríos, hipotensión, hipertensión,
taquicardia, disnea, broncoespasmo, náuseas, vómitos, dolor y características del síndrome de lisis
tumoral. En casos aislados se observaron reacciones adicionales en el momento de la terapia con R-
CHOP como fueron infarto de miocardio, fibrilación auricular y edema pulmonar.

Infecciones
La proporción de pacientes con infecciones grado 2 a 4 y/o neutropenia febril fue del 55,4 % en el
grupo R-CHOP y del 51,5 % en el grupo CHOP. La neutropenia febril (es decir sin informe de
infección concomitante documentada) se observó, solamente durante el periodo de tratamiento, en el
20,8 % en el grupo R-CHOP y en el 15,3 % en el grupo CHOP. La incidencia global de las infecciones
grado 2 a 4 fue del 45,5 % en el grupo R-CHOP y del 42,3 % en el grupo CHOP sin que existiera
diferencia en la incidencia de infecciones bacterianas o fúngicas. Las infecciones fúngicas grado 2 a 4
fueron más frecuentes en el grupo R-CHOP (4,5 % vs 2,6 % en el grupo CHOP). Esta diferencia fue
debida a una mayor incidencia de infecciones localizadas por Cándida durante el periodo de
tratamiento. La incidencia de infección grado 2 a 4 por herpes zoster, incluyendo herpes zoster
oftálmico, fue mayor en el grupo R-CHOP (4,5%) que en el grupo CHOP (1,5 %), observándose
durante el tratamiento en 7 de un total de 9 casos en el grupo R-CHOP.

Reacciones hematológicas
Tras cada ciclo de tratamiento, se observó más frecuentemente leucopenia (88 % vs 79 %) y
neutropenia grados 3 y 4 (97 % vs 88 %) en el grupo R-CHOP que en el grupo CHOP. No hubo
evidencia de que la neutropenia fuera más prolongada en el grupo con R-CHOP. No se observó
diferencia entre los dos brazos de tratamiento con respecto a la anemia grado 3 y 4 (19 % en el grupo
CHOP vs 14 % en el grupo R-CHOP) y a la trombocitopenia (16 % en el grupo CHOP vs 15 % en el
R-CHOP). El tiempo de recuperación de todas las anormalidades hematológicas fue comparable en los
dos grupos de tratamiento.

47
Eventos cardíacos
La incidencia de las arritmias cardíacas grado 3 y 4, predominantemente arritmias supraventiculares
tales como taquicardia y fibrilación/flutter auricular, fue mayor en el grupo R-CHOP (14 pacientes,
6,9 %) si se compara con el grupo CHOP (3 pacientes, 1,5 %). Todas estas arritmias se dieron en el
contexto de una perfusión de MabThera o bien estuvieron asociadas con situaciones predisponentes
tales como fiebre, infección, infarto agudo de miocardio o enfermedad respiratoria y cardiovascular
pre-existentes. No se ha observado diferencia entre los grupos R-CHOP y CHOP en cuanto a la
incidencia de otros eventos cardíacos grado 3 y 4 incluyendo fallo cardíaco, enfermedad miocárdica y
manifestaciones de enfermedad arterial coronaria.

Eventos neurológicos
Durante el periodo de tratamiento, cuatro pacientes (2 %) en el grupo R-CHOP, todos con factores de
riesgo cardiovascular, tuvieron accidentes tromboembólicos cerebrovasculares durante el primer ciclo
de tratamiento. No hubo diferencia entre los grupos de tratamiento en cuanto a la incidencia de otros
eventos tromboembólicos. Por el contrario, 3 pacientes (1,5 %) presentaron reacciones
cerebrovasculares en el grupo con CHOP, todos los cuales se observaron durante el periodo de
seguimiento.

Artritis reumatoide

La eficacia clínica de MabThera, en combinación con el metotrexato (MTX), se investigó en tres

ensayos clínicos doble ciego y controlado (uno de fase III y dos de fase II) en pacientes con artritis
reumatoide. Más de 1000 pacientes recibieron, al menos, un ciclo de tratamiento y fueron vigilados
durante períodos que oscilaron desde 6 meses hasta más de 3 años; casi 600 pacientes recibieron dos o
más ciclos de tratamientos durante el período de seguimiento.

Los pacientes recibieron 2x1000 mg de MabThera, separados por un intervalo de 2 semanas; además,
se administró metotrexato (10-25 mg/semana). Las perfusiones de MabThera se administraron después
de la perfusión i.v. de 100 mg de metilprednisolona; así mismo, los pacientes recibieron tratamiento
con prednisona oral durante 15 días. La tabla 5 enumera las reacciones comunicadas en al menos un
1% de pacientes y mas frecuentemente por pacientes que habían recibido al menos una perfusión de
MabThera, frente a pacientes que habían recibido placebo en fase III y la población combinada
incluida en fase II.

Las reacciones adversas más frecuentes que se atribuyeron a la administración de 2x1000 mg de

MabThera, en los estudios de las fases II y III consistieron en reacciones agudas a la perfusión. Las
reacciones a la perfusión se dieron en el 15 % de los pacientes después de la primera perfusión de
rituximab y en el 5 % de los pacientes con placebo. Las reacciones a la perfusión descendieron hasta
un 2 % después de la segunda perfusión, tanto en los grupos de rituximab como de placebo.

Tabla 5 Reacciones adversas observadas, como mínimo, en el 1 % de los pacientes con

artritis reumatoide y cuya frecuencia resultó mayor entre los pacientes de las fases
II y III que habían recibido MabThera en los ensayos clínicos ciegos.

Población agrupada de los Población del estudio de la

estudios de la fase II fase III
MTX + Rituximab + MTX + Rituximab +
Placebo MTX Placebo MTX
N = 189 N = 232 N =209 N = 308
n (%) n (%) n (%) n (%)
Reacciones agudas a la
perfusión*
Hipertensión 10(5%) 22(9%) 11(5%) 21(7%)
Náuseas 14(7%) 19(8%) 5(2%) 22(7%)
Erupción 6 (3%) 18 (8%) 9 (4%) 17 (6%)
Fiebre 1(<1%) 12 (5%) 7 (3%) 15 (5%)
Prurito 1 (<1%) 14 (6%) 4 (2%) 12 (4%)

48
 Población agrupada de los Población del estudio de la
estudios de la fase II fase III
Urticaria 0 2 (<1%) 3 (1%) 10 (3%)
Rinitis 2 (1%) 6 (3%) 4 (2%) 8 (3%)
Irritación faríngea 0 5 (2%) 0 6 (2%)
Sofocos de calor 4 (2%) 2 (<1%) 0 6 (2%)
Hipotensión 11 (6%) 10 (4%) 1 (<1%) 5 (2%)
Escalofríos 3 (2%) 13 (6%) 6 (3%) 3 (<1%)
Infecciones e infestaciones
Cualquier infección 56 (30%) 85 (37%) 78 (37%) 127 (41%)
Infecciones tracto urinario 8 (4%) 14 (6%) 17 (8%) 15 (5%)
Infección tracto respiratorio 28 (15%) 31 (13%) 26 (12%) 48 (16%)
superior
Infección tracto respiratorio 10 (5%) 9 (4%) 5 (2%) 8 (3%)
inferior /neumonía

Trastornos generales
Astenia 0 3 (1%) 1 (<1%) 6 (2%)
Trastornos
gastrointestinales
Dispepsia 3 (2%) 9 (4%) 0 7 (2%)
Epigastralgia 3 (2%) 7 (3%) 1 (<1%) 4 (1%)
Trastornos metabólicos y
nutricionales
Hipercolesterolemia 1 (<1%) 3 (1%) 0 6 (2%)
Trastornos
musculoesqueleticos
Artralgias/dolores 8 (4%) 18 (7%) 6 (3%) 17 (7%)
musculoesqueleticos
Calambres musculares 0 1 (<1%) 2 (1%) 7 (2%)
Artrosis 1 (<1%) 4 (2%) 0 6 (2%)
Sistema nervioso
Parestesias 2 (1%) 4 (2%) 1 (<1%) 8 (3%)
Migraña 0 4 (2%) 2 (1%) 5 (2%)
* Reacciones sucedidas en las primeras 24 horas de la perfusión.

Además de los episodios tabulados más arriba, otras reacciones médicamente significativas notificadas
con escasa frecuencia entre la población tratada con rituximab y potencialmente relacionadas con el
tratamiento fueron éstas:

Trastornos generales: Edema generalizado

Trastornos respiratorios: Broncoespasmo, sibilancias, edema de laringe
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: edema angioneurótico, prurito generalizado
Trastornos inmunitarios: Anafilaxia, reacción anafilactoide.

Ciclos múltiples
Los datos limitados de los estudios clínicos sobre la administración de ciclos múltiples de tratamiento
para pacientes con artritis reumatoide, muestran que tienen un perfil de efectos adversos similares a los
observados tras la primera exposición. Sin embargo, según los datos disponibles, después de repetir las
exposiciones a rituximab, el empeoramiento de la perfusión o las reacciones alérgicas y el fallo en la
depleción de células B tras rituximab, no se puede excluir para pacientes con HACA positivos. La
incidencia de reacciones agudas a la perfusión después de posteriores ciclos de tratamiento, fue
generalmente más baja que la incidencia después de la primera perfusión de MabThera.

Reacciones agudas a la perfusión

Los síntomas que indican una reacción aguda a la perfusión (prurito, fiebre, urticaria/erupción,
escalofríos, fiebre, tiritona, estornudos, edema angioneurótico, irritación de garganta, tos y

49
broncoespasmo, acompañados, o no, de hipotensión o hipertensión) se dieron en 79/ 540 (15 %)
pacientes tras la primera exposición a MabThera; en un estudio, en el que se comparó el efecto de un
régimen glucocorticoideo, estos episodios fueron observados en 5/149 (3 %) pacientes después de la
primera perfusión del placebo de rituximab y en 42/192 (22 %) tras la primera perfusión de 1000 mg
de rituximab. La premedicación i.v. con glucocorticoides redujo significativamente la incidencia y la
intensidad de estos episodios. Entre los pacientes que habían recibido 1000 mg de rituximab sin la
premedicación glucocorticoidea, 18/65 (28 %) experimentaron una reacción aguda a la perfusión,
frente a 24/127 (19 %) que habían recibido premedicación i.v. con glucocorticoides, respectivamente.

Infecciones
La tasa de infección se aproximó a 0,9 por paciente- año entre los pacientes tratados con MabThera.
Las infecciones consistieron sobre todo en infecciones del tracto respiratorio superior e infecciones del
tracto urinario. La incidencia de infecciones clínicamente significativas, algunas de ellas mortales,
llegó a 0,05 por paciente- año entre los pacientes tratados con MabThera.

Neoplasias malignas
Los datos clínicos, sobre todo el número de ciclos repetidos, están muy limitados para evaluar la
incidencia potencial de neoplasias malignas después de una exposición a rituximab, sin embargo los
datos actuales no sugieren un incremento del riesgo. La evaluación de seguridad a largo plazo se esta
realizando.

Cardiovascular
En los estudios clínicos fueron observados eventos cardiacos en el 11 % de los pacientes. En estudios
controlados con placebo fueron observados eventos cardiacos graves de forma equivalente en los
pacientes tratados con MabThera y con placebo (2 %)

Experiencia post-comercialización

En los continuos programas post-comercialización de vigilancia de seguridad de MabThera se han

observado las siguientes reacciones adversas graves:

Linfoma No Hodgkin

Tabla 6 Reacciones adversas graves observadas durante los programas post-

comercialización
Infecciones e infestaciones
Muy raras (< 1/10.000) Infecciones virales serias 1
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Raras (≥ 1/10.000, < 1/1.000): Neutropenia tardía2
Muy raras (< 1/10.000): Pancitopenia
Anemia aplásica
Aumento transitorio de los niveles de IgM3
Sistema cardiovascular
Raras (≥ 1/10.000, < 1/1.000): *Reacciones cardíacas graves4
Muy raras (< 1/10.000): *Fallo cardíaco4
*Infarto de miocardio4
Trastornos del oído y del laberinto
†
Muy raras (< 1/10.000): Pérdida auditiva
Trastornos oculares
†
Muy raras (< 1/10.000): Pérdida de visión grave
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Muy raras (< 1/10.000): *Fallo multiorgánico
Trastornos del sistema inmune
Poco frecuentes (≥ 1/1.000, < 1/100): Reacciones relacionadas con la perfusión
Raras (≥ 1/10.000, < 1/1.000): Anafilaxis

50
 Muy raras (< 1/10.000): *Síndrome de lisis tumoral
*Síndrome de liberación de citoquinas
Enfermedad del suero
Reactivación de hepatitis B5
Trastornos del sistema nervioso
Muy raras (< 1/10.000): Neuropatía craneal
Neuropatía periférica
†
Parálisis del nervio facial
†
Pérdida de otros sentidos
Trastornos renales y urinarios
Muy raras (< 1/10.000): *Fallo renal
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Raras (≥ 1/10.000, < 1/1.000): *Broncoespasmo
Muy raras (< 1/10.000): *Fallo respiratorio
Infiltrados pulmonares
Neumonitis intersticial
Trastornos gastrointestinales
Muy raras (< 1/10.000): Perforaciones gastrointestinales6
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Muy raras (< 1/10.000): Reacciones cutáneas bullosas graves
Necrolisis epidérmica tóxica7
Trastornos vasculares
Muy raras (< 1/10.000): Vasculitis (principalmente cutánea)
Vasculitis leucocitoclástica

* Asociado con reacciones relacionadas con la perfusión. Se han observado casos mortales.
†
Signos y síntomas de neuropatía craneal. Se presenta varias veces hasta varios meses tras completar
la terapia con MabThera.
1
En el tratamiento con rituximab se han notificado otras infecciones virales graves, ya sean nuevas,
reactivaciones o exacerbaciones, algunas de las cuales fueron mortales. La mayoría de los pacientes
habían recibido rituximab en combinación con quimioterapia o como parte de un trasplante de células
madre hematopoyeticas. Ejemplos de estas infecciones virales graves son las causadas por los virus
del herpes (Cytomegalovirus, virus de Varicela Zoster, y el virus del Herpes Simplex), los virus JC
(Leucoencefalopatia multifocal progresiva (LMP)) y virus de la Hepatitis C.
2
Neutropenia observada tras más de 4 semanas después de la última perfusión de MabThera.
3
En estudios post-comercialización con rituximab en pacientes con macroglobulinemia de
Waldenstrom se han observado aumentos transitorios de niveles séricos de IgM tras el inicio del
tratamiento que podían estar asociados con hiperviscosidad y signos relacionados. El aumento
transitorio de IgM generalmente descendió hasta al menos el nivel basal dentro de un periodo máximo
de 4 meses.
4
Observada principalmente en pacientes con enfermedad cardiaca y/o quimioterapia cardiotóxica
previa y fueron en su mayor parte asociadas con reacciones relacionadas con la perfusión.
5
Se han observado casos muy raros de reactivación de hepatitis B, la mayoría de los cuales se dieron
en pacientes que fueron tratados con rituximab en combinación con quimioterapia citotóxica.
6
En pacientes tratados con rituximab para el Linfoma No Hodgkin, se han observado casos de
perforación gastro-intestinal, en algunos casos causando la muerte. En la mayoría de estos casos se
administró rituximab con quimioterapia.
7
Incluyendo casos mortales.

4.9 Sobredosis

No existe experiencia de sobredosis en los ensayos clínicos realizados en humanos. Sin embargo, no
se han probado dosis únicas superiores a 1000 mg en ensayos clínicos controlados.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

51
5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos, Código ATC: L01X C02

Rituximab se une específicamente al antígeno de membrana, CD20, una fosfoproteína no-glucosilada,

localizada en los linfocitos pre-B y B maduros. El antígeno se expresa en más del 95 % de todos los
linfomas no-Hodgkin de células B (LNH).

Los CD20 se encuentran tanto en células B normales como en malignas, pero no en células
progenitoras hematopoyéticas, pro-células B, células plasmáticas normales u otros tejidos normales.
Este antígeno no se internaliza tras la unión del anticuerpo y no se desprende de la superficie celular.
CD20 no circula en plasma como antígeno libre, y por esta razón, no compite por la unión con los
anticuerpos.

El dominio Fab de rituximab se une al antígeno CD20 de los linfocitos B y el dominio Fc puede
restablecer funciones efectoras inmunes para mediar la lisis de células B. Los mecanismos posibles de
la lisis celular mediada por efector incluyen citotoxicidad complemento-dependiente (CDC) como
resultado de la unión de C1q, y la citotoxicidad celular anticuerpo-dependiente (ADCC) mediada por
uno o más receptores Fcγ de la superficie de los granulocitos, macrófagos y células NK. También se
ha demostrado que la unión del rituximab al antígeno CD20 de los linfocitos B induce la muerte
celular vía apoptosis.

Tras completarse la primera dosis de MabThera, los contajes de células B periféricas disminuyeron
por debajo de lo normal. En los pacientes tratados de enfermedades hematológicas, la repleción de
células B comienza a los 6 meses de tratamiento y recuperan los niveles normales entre los 9 y los 12
meses después de finalizado el tratamiento.
En pacientes con artritis reumatoide se observa una depleción inmediata de células B periféricas en
sangre, después de las dos infusiones de 1000 mg de MabThera separadas por un intervalo de 14 días.
El recuento de células B periféricas en sangre empieza a aumentar desde la semana 24 y la evidencia
de repoblación se observa, en la mayoría de los pacientes, en la semana 40, aunque MabThera sea
administrado como monoterapia o en combinación con metotrexato.

Experiencia clínica en linfoma no-Hodgkin

Linfoma no-Hodgkin folicular

Monoterapia

Tratamiento inicial, semanal, 4 dosis

En el estudio pivotal, 166 pacientes con linfoma no-Hodgkin de bajo grado o folicular de células B
quimiorresistentes o en recidiva recibieron 375 mg/m2 de MabThera en forma de perfusión IV una vez
por semana durante cuatro semanas. El índice global de respuesta (ORR) en la población con intención
de tratar (ITT) fue del 48 % (CI95 % 41 % - 56 %) con un 6 % de respuestas completas (CR) y un 42 %
de respuestas parciales (PR). La mediana proyectada del tiempo hasta progresión (TTP) en los
pacientes respondedores fue de 13,0 meses. En un análisis de subgrupos, el ORR fue mayor en
pacientes con subtipos histológicos IWF B, C y D si se compara con el subtipo IWF A (58 % vs
12 %), mayor en pacientes cuyas lesiones más grandes fueron < 5 cm vs > 7 cm de diámetro mayor
(53 % vs 38 %) y también mayor en pacientes con recidiva quimiosensible si se compara con las
recidivas quimioresistentes (definidas como duración de la respuesta < 3 meses) (50 % vs 22 %). La
ORR en pacientes tratados previamente con trasplante de médula ósea autóloga (ABMT) fue del 78 %
versus el 43 % en pacientes sin ABMT. Ni la edad, sexo, grado de linfoma, diagnóstico inicial,
presencia o ausencia de enfermedad bulky, LDH normal o elevada ni presencia de enfermedad
extranodal tuvieron un efecto estadísticamente significativo (test de exactitud de Fisher) sobre la
respuesta de MabThera. Se ha determinado una correlación estadísticamente significativa entre los
índices de respuesta y la implicación de la médula ósea. El 40 % de los pacientes con implicación de la
médula ósea respondieron al tratamiento frente al 59 % de los pacientes sin implicación de médula

52
ósea (p=0,0186). Este hallazgo no fue apoyado por un análisis de regresión logística secuencial en el
cual se identificaron los siguientes factores como pronóstico: tipo histológico, positividad basal para la
bcl-2, resistencia a la última quimioterapia administrada y enfermedad bulky.

Tratamiento inicial, semanal, 8 dosis

En un estudio multicéntrico, brazo único, 37 pacientes con LNH de bajo grado o folicular de células B
en recaída o quimiorresistente recibieron 375 mg/m2 de MabThera como perfusión IV semanal durante
8 semanas. El ORR fue del 57 % (CI95 % 41 % - 73 %; CR 14 %, PR 43 %) con una mediana
proyectada de TTP de 19,4 meses (rango 5,3 a 38,9 meses) para los pacientes que respondieron a la
terapia.

Tratamiento inicial, enfermedad de bulky, semanal, 4 dosis

En el conjunto de los datos provenientes de tres estudios clínicos, 39 pacientes con LNH de bajo grado
o folicular de células B y enfermedad de bulky (lesión única ≥ 10 cm de diámetro), en recaída o
quimiorresistente, recibieron 375 mg/m2 de MabThera como perfusión IV semanal durante 4 semanas.
El ORR fue del 36 % (CI95 % 21 % - 51 %; CR 3 %, PR 33 %) con una mediana de TTP de 9,6 meses
(rango 4,5 a 26,8 meses) para los pacientes que respondieron a la terapia.

Retratamiento, semanal, 4 semanas

En un ensayo multicéntrico, brazo único, 58 pacientes con LNH folicular de bajo grado o folicular de
células B en recaída o quimiorresistente, que alcanzaron una respuesta clínica objetiva en un
tratamiento previo con MabThera, fueron retratados con 375 mg/m2 de MabThera en perfusión IV
semanal durante cuatro semanas. Tres de estos pacientes habían recibido dos ciclos de tratamiento
antes de ser incluidos en el estudio por lo cual recibieron su tercer ciclo de tratamiento en el ensayo.
Dos pacientes fueron retratados dos veces en el estudio. Teniendo en cuenta los 60 retratamientos
estudiados, el ORR fue del 38 % (CI95 % 26 % - 51 %; CR 10 %, PR 28 %) con una mediana
proyectada de TTP de 17,8 meses (rango 5,4 a 26,6 meses) para los pacientes que respondieron a la
terapia. Estos datos se pueden comparar de forma favorable con el TTP conseguido tras el tratamiento
previo con MabThera (12,4 meses).

Tratamiento inicial, en combinación con CVP

En un ensayo abierto, aleatorizado, se incluyó un total de 322 pacientes previamente no tratados que
padecían LNH de bajo grado o folicular de células B para recibir quimioterapia CVP (ciclofosfamida
750 mg/m2, vincristina 1,4 mg/m2 hasta un máximo de 2 mg el día 1, y prednisolona 40 mg/m2/día los
días 1-5) cada 3 semanas durante 8 ciclos o para ser tratados con MabThera 375 mg/m2 en
combinación con CVP (R-CVP). MabThera se administró el primer día de cada ciclo de tratamiento.
La eficacia se evaluó en un total de 321 pacientes tratados (162 R-CVP, 159 CVP). En el momento de
realizar el análisis final, la mediana del tiempo de observación fue de 18 meses. El grupo tratado con
R-CVP tuvo un beneficio significativo sobre el tratado con CVP para el objetivo principal, tiempo
hasta el fallo al tratamiento (25,9 meses vs. 6,7 meses, p < 0,0001, prueba logarítmico-ordinal).
Utilizando el análisis de regresión Cox, el riesgo de experimentar fallo al tratamiento se redujo un
67 % (95 % CI: 56 % - 76 %) con R-CVP si se compara frente al grupo tratado con CVP solo. Según
una estimación de las curvas de Kaplan-Meier la tasa libre de sucesos a los 12 meses fue del 69 % en
el grupo R-CVP frente al 32 % en el grupo CVP. La proporción de pacientes con respuesta tumoral
(CR, CRu, PR) fue significativamente superior (p< 0,0001 test Chi-Cuadrado) en el grupo R-CVP
(80,9 %) que en el grupo CVP (57,2 %). A los 18 meses, la mediana de la respuesta no se había
alcanzado en el grupo R-CVP y fue de 9,8 meses en el grupo CVP (p < 0,0001, prueba logarítmico-
ordinal). Entre los pacientes que respondieron, el análisis de regresión Cox mostró que el riesgo de
recaída se redujo un 70 % en el grupo R-CVP (95 % CI: 55 % - 81 %) si se compara frente al grupo
tratado con CVP.

El tiempo de instauración de un nuevo tratamiento del linfoma o de fallecimiento fue

significativamente mayor en el grupo R-CVP (no estimable), en comparación con el grupo CVP (12,3
meses) (p < 0,0001, prueba logarítmico-ordinal). El tratamiento con R-CVP prolongó
significativamente el tiempo hasta la progresión de la enfermedad o fallecimiento comparado con

53
CVP, 27 meses y 14,5 meses, respectivamente. A los 12 meses, el 81 % del grupo R-CVP no habían
recaido frente al 58 % de los pacientes que recibieron CVP.

Un análisis posterior del parámetro primario y de todos los parámetros secundarios, llevado a cabo con
una mediana de tiempo de observación de aproximadamente 42 meses, confirmó el beneficio de
R-CVP vs CVP (Tabla 7)

Tabla 7 Resumen de los resultados actualizados de eficacia de CVP vs R-CVP (42 meses de
mediana del tiempo de observación)
Estimación según las curvas de Efecto del
Kaplan-Meier de la mediana del tratamiento+
tiempo hasta evento (meses)§
CVP R-CVP Valor de p
logarítmico
-ordinal
Mediana del tiempo de 41.3 42.1
observación (meses)
Parámetro de eficacia primario
TTF 6.6 27.0 < 0.0001 66%
Parámetros de eficacia secundarios
Tiempo hasta la progresión de la 14.5 33.6 < 0.0001 58%
enfermedad o fallecimiento X
Supervivencia global NA NA 0.0700 38%
Respuesta global al tumor 57% 81% < 0.0001** 3.2***
(CR, CRu, PR)*
Duración de la respuesta 13.5 37.7 < 0.0001 65%
Supervivencia libre de enfermedad 20.5 44.8 0.0005 71%
Tiempo hasta un nuevo tratamiento 12.3 46.3 < 0.0001 63%
para linfoma o fallecimiento
§
Todos los datos han sido estratificados por centro, de acuerdo con la evaluación del investigador
+ Efecto del tratamiento: para parámetros libre de evento, las estimaciones se calcularon por la
reducción del riesgo; para la respuesta tumoral, se utilizó odds ratio. NA: no alcanzado, ya que las
estimaciones según Kaplan-Meier de tasas libre de evento fue mayor de un 50% durante todo el
periodo de observación del estudio
X
Definido como parámetro de eficacia secundario en la enmienda G del protocolo
* La tasa global de respuesta se calcula a partir de la respuesta tumoral evaluada al final del
tratamiento en ensayo
** prueba chi cuadrado; *** odds ratio
Abreviaturas: NA: no alcanzado; TTF: tiempo hasta fracaso del tratamiento; CR: respuesta completa,
CRu: respuesta completa no confirmada, PR: respuesta parcial

La tasa de mortalidad causa-específica (mortalidad debido al linfoma) fue significativamente menor en

el brazo R-CVP en comparación con el brazo CVP (p=0,02 con una estratificación por centro, prueba
logarítmico ordinal; tasa sin eventos de 3 años 93 % para R-CVP versus 85 % para CVP).

El beneficio de añadir rituximab a CVP se observó de forma constante en la población incluida en el

estudio M39021 (aleatorizado según criterio BNLI (no versus sí), edad (≤ 60 años, > 60 años), número
de localizaciones extra-nodales (0-1 versus >1), implicación de la médula ósea (no versus sí), LDH
(elevada, no elevada), β2-microglobulina (elevada, no elevada), síntomas B (ausentes, presentes),
enfermedad de bulky (ausente, presente), número de localizaciones nodales (< 5 versus ≥ 5),
hemoglobina (≤ 12 g/dL versus > 12 g/dL), e índices IPI (≤ 1 versus > 1) y FLIPI (0-2 versus 3-5)).

Terapia de mantenimiento

54
En un ensayo de fase III, prospectivo, abierto, internacional y multicéntrico, en la primera fase se
distribuyeron aleatoriamente, 465 pacientes con LNH folicular en recidiva o refractario para recibir
una terapia de inducción con CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona; n=231)
o con MabThera más CHOP (R-CHOP, n=234). Los dos grupos de tratamiento estuvieron bien
equilibrados en cuanto a las características basales y el estado de la enfermedad. En la segunda fase los
334 pacientes que consiguieron una remisión completa o parcial tras la terapia de inducción fueron
distribuidos aleatoriamente, para recibir terapia de mantenimiento con MabThera (n=167) u
observación (n=167). El tratamiento de mantenimiento con MabThera consistió en una perfusión única
de MabThera a una dosis de 375 mg/ m2 de superficie corporal, administrado cada 3 meses durante un
periodo máximo de 2 años o hasta progresión de la enfermedad.

Los análisis de eficacia finales incluyeron a todos los pacientes aleatorizados en ambas partes del
estudio. Tras una mediana de tiempo de observación de 31 meses, el resultado de los pacientes con
LNH folicular en recidiva o refractario incluidos en la fase de inducción, con R-CHOP mejoró
significativamente comparado con CHOP (ver Tabla 8)

Tabla 8 Fase de inducción: resumen de los resultados de eficacia de CHOP vs R-CHOP (31
meses de mediana de tiempo de observación)
CHOP R-CHOP valor de p Reducción del
riesgo1)
Eficacia primaria
ORR 2) 74% 87% 0.0003 Nd
CR 2) 16% 29% 0.0005 Nd
PR 2) 58% 58% 0.9449 Nd
1)
Las estimaciones fueron calculadas por hazard ratios
2)
La última respuesta tumoral evaluada por el investigador. La evaluación estadística primaria de la
respuesta fue un test de tendencia de la respuesta completa vs respuesta parcial vs no respuesta
(p< 0,0001) Abreviaturas: Nd, no disponible; ORR: tasa global de respuesta; CR: respuesta completa;
PR: respuesta parcial;

Para los pacientes aleatorizados en la fase de mantenimiento del estudio, la mediana del tiempo de
observación fue 28 meses desde la aleatorización. El tratamiento de mantenimiento con MabThera
condujo a una mejoría significativa y clínicamente relevante en el objetivo primario, PFS (tiempo
desde la aleatorización a mantenimiento hasta la recaída, progresión de la enfermedad o fallecimiento)
en comparación con los pacientes en observación (p< 0,0001 prueba logarítmico-ordinal). La mediana
de PFS fue 42,2 meses en el brazo de mantenimiento con MabThera en comparación con los 14,3
meses del brazo en observación. Utilizando el análisis de regresión Cox, el riesgo de experimentar una
progresión de la enfermedad o fallecimiento se redujo un 61 % con el tratamiento de mantenimiento
con MabThera en comparación con el brazo de observación (95 % CI; 45 %-72 %). Según una
estimación de las curvas de Kaplan–Meier la tasa libre de sucesos a los 12 meses fue de 78 % en el
grupo de mantenimiento con MabThera vs 57 % en el grupo en observación. Un análisis de la
supervivencia global confirmó el beneficio significativo del mantenimiento con MabThera versus
observación (p=0,0039 prueba logarítmico-ordinal). El tratamiento de mantenimiento con MabThera
redujo el riesgo de fallecimiento un 56 % (95 % CI: 22 %-75 %).

Tabla 9 Fase de mantenimiento: resumen de los resultados de eficacia de MabThera vs.

observación (28 meses mediana de tiempo de observación)

Parámetro de eficacia Estimación según las curvas de Kaplan- Reducción

Meier de la mediana del tiempo hasta del riesgo
evento (meses)
Observación MabThera Valor de p
(N = 167) (N=167) logarítmico-
ordinal
Supervivencia libre de 14.3 42.2 <0.0001 61%

55
 Parámetro de eficacia Estimación según las curvas de Kaplan- Reducción
Meier de la mediana del tiempo hasta del riesgo
evento (meses)
Observación MabThera Valor de p
(N = 167) (N=167) logarítmico-
ordinal
progresión (PFS)

Supervivencia global NA NA 0.0039 56%

Tiempo hasta un nuevo 20.1 38.8 <0.0001 50%

tratamiento del linfoma

Supervivencia libre de 16.5 53.7 0.0003 67%

enfermedada

Análisis de subgrupos
PFS
CHOP 11.6 37.5 <0.0001 71%
R-CHOP 22.1 51.9 0.0071 46%
CR 14.3 52.8 0.0008 64%
PR 14.3 37.8 <0.0001 54%

OS
CHOP NA NA 0.0348 55%
R-CHOP NA NA 0.0482 56%

NA: no alcanzado; a: solo aplicable a pacientes que consiguieron una CR

El beneficio del tratamiento de mantenimiento con MabThera se confirmó en todos los análisis de
subgrupos, independientemente del régimen de inducción (CHOP o R-CHOP) o la calidad de la
respuesta al tratamiento de inducción (CR o PR) (tabla 9). El tratamiento de mantenimiento con
MabThera prolongó significativamente la mediana de la PFS en los pacientes respondedores a la
terapia de inducción con CHOP (mediana de PFS 37,5 meses vs 11,6 meses, p< 0,0001) y también en
los pacientes respondedores a la terapia de inducción con R-CHOP (mediana de PFS 51,9 meses vs
22,1 meses, p=0,0071). Aunque los subgrupos fueron pequeños, el tratamiento de mantenimiento con
MabThera proporcionó un beneficio significativo en términos de supervivencia global tanto para los
pacientes respondedores a CHOP como para los pacientes respondedores a R-CHOP, aunque se
necesita un seguimiento más largo para confirmar esta observación.

Linfoma no-Hodgkin difuso de células B grandes

En un ensayo abierto, aleatorizado, un total de 399 pacientes ancianos previamente no tratados (edad
entre 60 y 80 años) que padecían linfoma difuso de células B grandes recibieron quimioterapia CHOP
estándar (ciclofosfamida 750 mg/m2, doxorrubicina 50 mg/m2, vincristina 1,4 mg/m2 hasta un máximo
de 2 mg el día 1 y prednisolona 40 mg/m2/día los días 1-5) cada 3 semanas durante 8 ciclos o bien
recibieron MabThera 375 mg/m2 más CHOP (R-CHOP). MabThera se administró el primer día de
cada ciclo de tratamiento.

El análisis final de eficacia incluyó todos los pacientes aleatorizados (197 CHOP, 202 R-CHOP), y
tuvo una mediana de tiempo de seguimiento de aproximadamente 31 meses. Los dos grupos de
tratamiento estuvieron bien equilibrados en cuanto a las características basales y el estatus de la
enfermedad. El análisis final confirmó que el tratamiento con R-CHOP estaba asociado con una
mejoría clínicamente relevante y estadísticamente significativa en la duración de la supervivencia libre
de sucesos (parámetro primario de eficacia, donde los eventos fueron fallecimiento, recaída o

56
progresión del linfoma o instauración de un nuevo tratamiento anti-linfoma) (p=0,0001). La
estimación de la duración media de la supervivencia libre de eventos fue de 35 meses según las curvas
de Kaplan Meier en el brazo tratado con R-CHOP frente a 13 meses en el brazo con CHOP, lo cual
representa una reducción del riesgo del 41 %. A 24 meses, la estimación de la supervivencia global fue
del 68,2 % en el brazo con R-CHOP frente al 57,4 % en el brazo con CHOP. Un análisis posterior de
la duración de la supervivencia global, llevado a cabo con una mediana de tiempo de seguimiento de
60 meses, confirmó el beneficio del tratamiento de R-CHOP sobre el CHOP (p=0,0071), lo cual
representa una reducción del riesgo del 32 %.

El análisis de todos los parámetros secundarios (índices de respuesta, supervivencia libre de

progresión, supervivencia libre de enfermedad, duración de la respuesta) confirma el efecto del
tratamiento con R-CHOP cuando se compara con CHOP. El índice de respuestas completas tras el
ciclo 8 fue de 76,2 % en el grupo con R-CHOP y de 62,4 % en el grupo con CHOP (p=0,0028). El
riesgo de progresión de la enfermedad se redujo en un 46 % y el riesgo de recaída en un 51 %. En
todos los subgrupos de pacientes (sexo, edad, IPI ajustado por edad, estadio Ann Arbor, ECOG, β2
microglobulina, LDH, albúmina, síntomas- B, enfermedad de bulky, localizaciones extranodulares,
afectación de médula ósea), las relaciones de riesgo para la supervivencia libre de eventos y la
supervivencia global (R-CHOP comparado con CHOP) fueron menos de 0,83 y 0,95, respectivamente.
El R-CHOP se asoció con mejoría en el resultado del tratamiento tanto de pacientes de alto como de
bajo riesgo, de acuerdo al IPI ajustado por edad.

Datos de laboratorio

No se apreciaron respuestas en los 67 pacientes en los que se evaluó el anticuerpo antimurino humano
HAMA. De 356 pacientes en los que se evaluó el HACA, el 1,1 % fueron positivos (4 pacientes).

Experiencia clínica en la artritis reumatoide

La eficacia y la seguridad de MabThera para aliviar los síntomas y los signos de la artritis reumatoide
quedó probada en tres estudios aleatorizados, controlados, doble ciego y multicéntricos.

El estudio 1 fue un ensayo comparativo, doble ciego, que incluyo 517 pacientes que habían mostrado
una respuesta inadecuada o intolerancia a uno o más tratamientos inhibidores de TNF. Los pacientes
elegibles sufrían una artritis reumatoide activa, desde hace por lo menos 6 meses, diagnosticada según
los criterios de la American College of Rheumatology (ACR), con recuento de articulaciones
dolorosas (SJC) (8 (66 articulaciones contadas)), y recuento de articulaciones tumefactas (TJC) (8 (68
articulaciones contadas)) aumento en la proteína C reactiva (PCR) o la tasa de sedimentación
eritrocitica (ESR). El objetivo principal de evaluación fue el porcentaje de pacientes que habían
alcanzado una respuesta ACR20 a las 24 semanas. Los pacientes recibieron dos perfusiones i.v. de
1000 mg de MabThera en un intervalo de 15 días; cada perfusión siguió a la perfusión i.v. de 100 mg
de metilprednisona. Todos los pacientes recibieron al mismo tiempo metotrexato por vía oral
(10-25 mg/semana) y 60 mg de prednisona por vía oral del 2º al 7º día y 30 mg del 8º al 14º día
después de la primera perfusión. Se realizó un seguimiento de los pacientes durante más de 24
semanas para los objetivos a largo plazo, incluida la valoración radiográfica a las 56 semanas. Durante
este tiempo el 81% de los pacientes del grupo original de placebo recibieron rituximab entre las
semanas 24 y 56 de acuerdo al protocolo de extensión del estudio abierto.

En el estudio 2, aleatorizado, doble ciego, con doble placebo, controlado, con un diseño multifactorial
3 x 3, se compararon dos dosis diferentes de rituximab acompañadas, o no, de una de dos pautas de
perfusión de corticoides, en combinación con metotrexato semanal; el tratamiento se aplicó a pacientes
con artritis reumatoide activa que no habían respondido al tratamiento con al menos otros 5 fármacos
antirreumáticos modificadores de la enfermedad.

En el estudio 3, doble ciego, con doble placebo y controlado, se evaluó rituximab en monoterapia o en
combinación con la ciclofosfamida o metotrexato; en pacientes con artritis reumatoide activa que no
habían respondido a uno o más fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad.

57
En los tres estudios, el grupo control recibió metotrexato semanal (10-25 mg por semana).

Resultados de la actividad de la enfermedad

La administración de 2x1000 mg de rituximab en los tres estudios, aumentó significativamente el

porcentaje de pacientes con una mejora mínima del 20 % en la puntuación ACR, en comparación con
los tratados únicamente con metotrexato (tabla 10). El efecto terapéutico resultó similar para los
pacientes, al margen del estado de los factores reumatoides, edad, género, superficie corporal, raza,
número de tratamientos anteriores o estado de la enfermedad.
Asimismo, se advirtió una mejoría clínica y estadísticamente significativa de cada uno de los
componentes de la respuesta ACR (número de articulaciones dolorosas y tumefactas), evaluación
general del paciente y del médico, puntuaciones de los índices de discapacidad (HAQ), evaluación del
dolor y PCR (mg/dL).

Tabla 10 Comparación cruzada entre las respuestas ACR a las 24 semanas (población ITT)

Respuesta ACR Placebo+MTX Rituximab+MTX

Estudio 1 N= 201 N= 298

ACR20 36 (18%) 153 (51%)1

ACR50 11 (5%) 80 (27%)1
ACR70 3 (1%) 37 (12%)1
Estudio 2 N= 143 N= 185

ACR20 45 (31%) 96 (52%)2

ACR50 19 (13%) 61 (33%)2
ACR70 6 (4%) 28 (15%)2
Estudio 3 N= 40 N= 40
ACR20 15 (38%) 28 (70%)3
ACR50 5 (13%) 17 (43%)3
ACR70 2 (5%) 9 (23%)3
1
p ≤ 0,0001; 2 p ≤ 0,001; 3 p <0,05

En el estudio 3, la respuesta ACR20 de los pacientes tratados únicamente con rituximab representó el
65 %, frente al 38 % de los tratados únicamente con metotrexato (p=0,025).

Los pacientes tratados con rituximab experimentaron un descenso de la actividad de la enfermedad

según la escala DAS28 significativamente mayor que los tratados únicamente con metotrexato
(diferencia media con el valor DAS28 basal -1,9 vs -0,4, p< 0,0001, respectivamente). Un número
significativamente mayor de los pacientes tratados con rituximab, en comparación con los que habían
recibido metotrexato solo, obtuvo una respuesta EULAR de buena a moderada (tabla 12).

Respuesta radiográfica

El estudio 1 se realizó a pacientes con respuesta inadecuada o intolerancia a uno o mas tratamientos
inhibidores de TNF, el daño estructural fue valorado radiograficamente y expresado como el cambio
en el índice total Sharp modificado y sus componentes, el índice de erosión y el índice de estrechamiento
del espacio articular. Los pacientes que inicialmente recibieron rituximab/MTX demostraron una
progresión radiográfica significativamente menor que los pacientes que inicialmente recibieron metotrexato
solo durante 56 semanas. De los pacientes que inicialmente recibieron sólo metotrexato, el 81% recibieron
rituximab como rescate entre las semanas 16-24 o en el estudio de extensión antes de la semana 56. Una
alta proporción de pacientes que recibieron inicialmente el tratamiento de rituximab/MTX no tuvieron
progresión en el índice de erosión en la semana 56 (tabla 11)

Tabla 11 Cambios radiográficos medidos en la semana 56 del estudio 1

58
 Placebo+MTX Rituximab +MTX
2 × 1g

Estudio 1 (n = 184) (n = 273)

Indice total de Sharp 2.31 1.00
p=0.0046
Indice de erosión 1.32 0.59
p=0.0114
Índice de estrechamiento del espacio 0.99 0.41
articular p=0.0006
Proporción de pacientes sin progresión 52% 61%
erosiva en la semana 56 p=0.0494

Resultados de calidad de vida

En los pacientes tratados con rituximab se observaron descensos significativos del índice de
discapacidad (HAQ-DI) y de la fatiga (FACIT-F) (tabla 12) así como una mejora de las dimensiones
de la salud tanto física como metal de SF-36, en comparación con los que sólo habían recibido
metotrexato (SF-36 físico: 5,8 vs 0,9, SF-36 mental: 4,7 vs 1,3, respectivamente, estudio 1).

Tabla 12 Resultados de la actividad de la enfermedad y la calidad de vida a las 24 semanas en

el estudio 1

Respuesta a las 24 semanas: Placebo+MTX1 Rituximab+MTX1 valor p

Cambio del valor basal N= 201 N= 298
media (DE) cambio medio (DE)
EULAR bueno/moderado 22% 65%
HAQ2 -0,1 (0,5) -0,4 (0,6) <0,0001
3
FACIT-F -0,5 (9,8) -9,1 (11,3) <0,0001
1 ,2 3
MTX Cuestionario de evaluación de la salud (HAQ), Evaluación funcional del tratamiento de las
enfermedades crónicas (FACIT-F)

Al cabo de 24 semanas, el porcentaje de pacientes tratados con rituximab en los tres estudios que
manifestaban una mejoría clínicamente relevante de HAQ-DI (definida por un descenso de la
puntuación total > 0,25) resultó mayor que el de aquellos que sólo habían tomado metotrexato.

Análisis de laboratorio

En total, 96/1039 (9,2 %) pacientes con artritis reumatoide dieron un resultado positivo de HACA en
los análisis clínicos efectuados después del tratamiento con MabThera. La aparición de HACA no se
asocio a ningún deterioro clínico ni aumentó el riesgo de reacciones con las perfusiones posteriores en
la mayoría de estos pacientes. La presencia de los HACA puede estar asociada con un empeoramiento
en la perfusión o con reacciones alérgicas después de la segunda perfusión de los ciclos siguientes.
Además, en un caso con HACA, ha sido observado fallo en la depleción de células B después de
recibir más ciclos de tratamiento.

Antes y después de administrar rituximab se observaron los siguientes cambios en el estado de los
anticuerpos antinucleares (AAN) de 675 pacientes de los estudios clínicos: un 26% cambio de estado
negativo de AAN a positivo y un 32% de estado positivo a negativo. No se apreciaron indicios de
nuevas enfermedades autoinmunes.

En los pacientes de los tres estudios que presentaban el factor reumatoide (FR) positivo se apreciaron
descensos notables en las concentraciones del factor reumatoide tras el tratamiento con rituximab
(intervalo: 45-64 %).

59
Se produjo hiperuricemia (grado 3/4) en 143/950 (15%) pacientes; la mayor parte de estas reacciones
ocurrió tras la perfusión del 1º y/o del 15º días. La hiperuricemia no se asocio a ningún síntoma clínico
y ningún enfermo presentó evidencias de enfermedad renal.

En general, las concentraciones plasmáticas de inmunoglobulinas, el recuento total de linfocitos y el

recuento de leucocitos se mantuvieron dentro de la normalidad después del tratamiento con MabThera,
a excepción de un descenso pasajero de los leucocitos durante las cuatro primeras semanas del
tratamiento. Los títulos de los anticuerpos IgG específicos contra la parotiditis, rubéola, varicela,
toxoide tetánico, gripe y streptococcus pneumococci se mantuvieron estables durante las 24 semanas
que siguieron a la exposición de los pacientes con artritis reumatoide a MabThera.

Tratamiento con múltiples ciclos

Después de terminar el período de estudio comparativo, doble ciego, de 24 semanas, se permitió que
los pacientes se incorporaran a un estudio de seguimiento prolongado, con carácter abierto. Los
pacientes continuaron recibiendo ciclos de MabThera, según la necesidad, después de que el médico
evaluara la actividad de la enfermedad, no se tuvo en cuenta el recuento periférico de linfocitos B. El
intervalo entre los ciclos varió; la mayoría de los pacientes recibió otro tratamiento a los 6-12 meses
del anterior. Algunos pacientes precisaron nuevos tratamientos con una frecuencia incluso menor. La
respuesta a los tratamientos posteriores resultó, como mínimo, idéntica a la del primer ciclo, como
muestra el cambio de DAS28 basal. Cambio medio del valor DAS28 original: primer ciclo -2,18,
segundo ciclo -2,75).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Linfoma no-Hodgkin

Los estudios farmacocinéticos realizados en un ensayo fase I en el que se administró dosis de

rituximab de 10, 50, 100 o 500 mg/m2 a pacientes (N=15) con linfoma de células B en recaída,
indicaron que los niveles séricos y la semivida de rituximab fueron proporcionales a la dosis. Una
cohorte de 14 pacientes, entre los 166 pacientes con linfoma no-Hodgkin de bajo grado o folicular en
recaída o quimiorresistente incluidos en el ensayo fase III pivotal y tratados con 375 mg/m2 de
rituximab como perfusión IV semanal durante 4 semanas, la media de semivida sérica fue de
76,3 horas (rango, 31,5 a 152,6 horas) tras la primera perfusión y 205,8 horas (rango, 83,9 a
407,0 horas) tras la cuarta perfusión. La Cmax media tras la primera y la cuarta perfusión fue de
205,6 ± 59,9 μg/ml y de 464,7 ± 119,0 μg/ml, respectivamente. El aclaramiento del suero medio tras la
primera y cuarta perfusión fue de 0,0382 ± 0,0182 L/h y de 0,0092 ± 0,0033 L/h, respectivamente. Sin
embargo, la variabilidad en los niveles séricos fue amplia.

Las concentraciones séricas de Rituximab fueron mayores, de forma estadísticamente significativa, en

los pacientes que presentaban respuesta comparado con los pacientes que no presentaban respuesta,
justo antes y después de la cuarta perfusión y después del tratamiento. Las concentraciones séricas se
correlacionaron negativamente con la carga tumoral y el número basal de células B circulantes.
Generalmente, rituximab se detectó durante 3 a 6 meses.

La eliminación y distribución no ha sido estudiada en profundidad en pacientes con linfoma no-

Hodgkin difuso de células B grandes pero los datos disponibles indican que los niveles séricos de
rituximab de éstos pacientes eran comparables con los de los pacientes con linfoma no-Hodgkin
folicular tratados con dosis similares.

Artritis reumatoide

Después de administrar dos perfusiones intravenosas de rituximab, en dosis de 1000 mg, con un
intervalo de dos semanas, la semivida terminal media fue 20,8 días (intervalo: 8,58 a 35,9 días); el
aclaramiento sistémico medio, 0,23 L/día (intervalo: 0,091 a 0,67 L/día); y el volumen de distribución
medio en equilibrio, 4,6 L (intervalo: 1,7 a 7,51 L). El análisis farmacocinético poblacional de esos
mismos datos dio valores parecidos del aclaramiento sistémico y la semivida (0,26 L/día y 20,4 días,

60
respectivamente). El análisis farmacocinético poblacional reveló que la superficie corporal y el género
eran las covariables más importantes que justificaban la variabilidad interindividual de los parámetros
farmacocinéticos. Después de ajustar la superficie corporal, los varones mostraron un volumen de
distribución mayor y un aclaramiento más rápido que las mujeres. Las diferencias de genero en la
farmacocinética no son consideradas clínicamente relevantes y no exigen ningún ajuste posológico.
Después de la administración intravenosa de dosis de 500 mg y 1000 mg de rituximab en dos
ocasiones, con un intervalo de dos semanas, se obtuvieron valores medios de Cmáx de 183 μg/mL
(intervalo: 81,8 a 279 μg/mL) y 370 μg/mL (212 a 637 μg/mL) y semividas medias de 17,9 días
(intervalo: 12,3 a 31,3 días) y 19,7 días (intervalo: 12,3 a 34,6 días), respectivamente. No se dispone
de datos farmacocinéticos en pacientes con alteraciones hepáticas o renales. No se dispone de datos
farmacocinéticos en pacientes que han recibido múltiples ciclos de tratamiento. Los parámetros
farmacocinéticos en la población con una respuesta inadecuada a los inhibidores de TNF, que recibió
la misma posología (2x1000 mg, i.v., con un intervalo de 2 semanas), se asemejaron: concentración
máxima media en suero de 369 μg/mL y semivida terminal media de 19,2 días.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Se ha demostrado que rituximab posee una alta especificidad para el antígeno CD20 de las células B.
Durante los ensayos de toxicidad en el macaco cangrejero no se observó ningún otro efecto más que la
depleción farmacológica previsible de células B en la sangre periférica y en el tejido linfático.
Se han realizado estudios de toxicidad llevados a cabo en monos cynomolgus que recibieron dosis de
hasta 100 mg/kg (tratamiento durante la gestación días 20-50); no se apreciaron signos de toxicidad
fetal debidos a rituximab. No obstante, se observó un descenso de los linfocitos B en los órganos
linfáticos de los fetos, que guardaba relación con la dosis y persistía después del nacimiento; el
descenso se acompañó de una disminución de las cifras de IgG de los animales recién nacidos
afectados. El recuento de linfocitos B de estos animales se normalizó en los 6 primeros meses de vida
y no impidió la reacción a la vacunación.

No se han realizado estudios en animales a largo plazo para establecer el potencial carcinogénico de
rituximab, o determinar su efecto sobre la fertilidad en machos o hembras. No se han llevado a cabo
pruebas estándar para investigar la mutagenicidad, ya que tales pruebas no son relevantes para esta
molécula. Sin embargo, debido a su carácter es poco probable que rituximab tenga algún potencial
mutagénico.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Citrato sódico
Polisorbato 80
Cloruro de sodio
Hidróxido de sodio
Ácido clorhídrico
Agua para inyección

6.2 Incompatibilidades

No se han descrito incompatibilidades entre MabThera y las bolsas o equipos de perfusión de cloruro
de polivinilo o polietileno.

6.3 Periodo de validez

30 meses.

La solución preparada de MabThera es física y químicamente estable durante 24 horas entre 2 °C-8 °C
y, posteriormente, durante 12 horas a temperatura ambiente.

61
Desde un punto de vista microbiológico, la solución preparada para perfusión debe ser empleada
inmediatamente. Si no se usa de forma inmediata, el tiempo de almacenamiento hasta su uso y las
condiciones antes de su empleo serán responsabilidad del usuario y no deberían ser superiores a 24
horas entre 2 °C-8 °C, a menos que la dilución se haya realizado bajo condiciones asépticas
controladas y validadas.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar los viales en nevera (entre 2 °C y 8 °C). Mantener el recipiente en el embalaje exterior para
protegerlo de la luz.

Para las condiciones de conservación del medicamento diluido, ver sección 6.3

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Viales de vidrio tipo I, transparente, monodosis, sin conservantes, con tapón de goma butílica, con
500 mg de rituximab en 50 ml (10 mg/ml).
Envase con 1 vial.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

MabThera se suministra en viales monodosis, apirógenos, estériles, sin conservantes.

Retirar de forma aséptica la cantidad necesaria de MabThera, y diluir dentro de una bolsa para
perfusión que contenga una solución estéril y exenta de pirógenos de cloruro sódico 0,9 % ó dextrosa
al 5 % en agua, hasta una concentración calculada de rituximab de 1 a 4 mg /ml. Para mezclar la
solución, invertir suavemente la bolsa para evitar que se forme espuma. Se debe tomar precaución para
asegurar la esterilidad de las soluciones preparadas. El producto no contiene ningún conservante anti-
microbiano ni agentes bacteriostáticos, por lo que se debe cumplir las técnicas asépticas. Antes de la
administración se debe inspeccionar visualmente si los productos parenterales contienen partículas o
alteración del color.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto
con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Roche Registration Limited

6 Falcon Way
Shire Park
Welwyn Garden City
AL7 1TW
Reino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/98/067/002

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA

AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización 2 de Junio 1998

Fecha de la última revalidación 28 de Julio 2003

62
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

63
 ANEXO II

A. FABRICANTE(S) DEL (DE LOS) PRINCIPIOS

ACTIVO(S) BIOLÓGICO (S) Y TITULAR(ES) DE LA
AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN
RESPONSABLE(S) DE LA LIBERACIÓN DE LOS
LOTES

B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN

64
A. FABRICANTE(S) DEL (DE LOS) PRINCIPIO(S) ACTIVO(S) BIOLÓGICO(S) Y
TITULAR(ES) DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE DE LA
LIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre y dirección del (de los) fabricante(s) del (de los) principio(s) activo(s) biológico(s)

Genentech, Inc.
1 DNA Way
South San Francisco, CA 94080-4990
EE.UU.

Genentech Inc.
1000 New Horizons Way
Vacaville, CA 95688
EE.UU.

Lonza Biologics, PLC

Pease International Tradeport
101 International Drive
Portsmouth, NH 03801
USA

Nombre y dirección del fabricante responsable de la liberación de los lotes

Roche Pharma AG
Emil-Barell-Str. 1
D-79639, Grenzach-Wyhlen
Alemania

B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

• CONDICIONES O RESTRICCIONES DE DISPENSACIÓN Y USO IMPUESTAS AL

TITULAR DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (Véase anexo I: Ficha técnica o resumen de las
características del producto, sección 4.2).

• CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN

SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

No procede.

65
 ANEXO III

ETIQUETADO Y PROSPECTO

66
A. ETIQUETADO

67
INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR

ESTUCHE

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

MabThera 100 mg concentrado para solución para perfusión

Rituximab

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

1 vial contiene 100 mg de rituximab.

3. LISTA DE EXCIPIENTES

Citrato sódico, polisorbato 80, cloruro sódico, hidróxido sódico, ácido clorhídrico, agua para
inyectables.

4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

Concentrado para solución para perfusión

Envase con 2 viales de 10 ml

5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Para uso intravenoso tras dilución previa

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.

6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE

FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños

7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO

8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

Conservar en nevera. Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz

68
10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO
UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO
CORRESPONDA)

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE

COMERCIALIZACIÓN

Roche Registration Limited

6 Falcon Way
Shire Park
Welwyn Garden City
AL7 1TW
Reino Unido

12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/98/067/001

13. NÚMERO DE LOTE

Lote

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

69
INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑOS
ACONDICIONAMIENTOS PRIMARIOS

ETIQUETA DEL VIAL

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

MabThera 100 mg
Concentrado para solución para perfusión
Rituximab

Perfus. i.v.

2. FORMA DE ADMINISTRACIÓN

Para uso intravenoso tras dilución previa

3. FECHA DE CADUCIDAD

CAD

4. NÚMERO DE LOTE

Lote

5. CONTENIDO EN PESO, VOLUMEN O EN UNIDADES

Vial de 10 ml (10 mg/ml)

6. OTROS

70
INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR

ESTUCHE

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

MabThera 500 mg concentrado para solución para perfusión

Rituximab

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

1 vial contiene 500 mg de rituximab.

3. LISTA DE EXCIPIENTES

Citrato sódico, polisorbato 80, cloruro sódico, hidróxido sódico, ácido clorhídrico, agua para
inyectables.

4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

Concentrado para solución para perfusión

Envase con 1 vial de 50 ml

5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Para uso intravenoso tras dilución previa

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.

6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE

FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños

7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO

8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

Conservar en nevera. Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz

71
10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO
UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO
CORRESPONDA)

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE

COMERCIALIZACIÓN

Roche Registration Limited

6 Falcon Way
Shire Park
Welwyn Garden City
AL7 1TW
Reino Unido

12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/98/067/002

13. NÚMERO DE LOTE

Lote

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

72
INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑOS
ACONDICIONAMIENTOS PRIMARIOS

ETIQUETA DEL VIAL

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

MabThera 500 mg
Concentrado para solución para perfusión
Rituximab

Perfus. i.v.

2. FORMA DE ADMINISTRACIÓN

Para uso intravenoso tras dilución previa

3. FECHA DE CADUCIDAD

CAD

4. NÚMERO DE LOTE

Lote

5. CONTENIDO EN PESO, VOLUMEN O EN UNIDADES

Vial de 50 ml (10 mg/ml)

6. OTROS

73
B. PROSPECTO

74
 PROSPECTO: INFORMACIÓN PARA EL USUARIO

MabThera 100 mg concentrado para solución para perfusión

Rituximab

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a usar el medicamento.

- Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo.
- Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico.
- Este medicamento se le ha recetado a usted personalmente y no debe dárselo a otras personas,
aunque tengan los mismos síntomas, ya que puede perjudicarles.
- Si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave o aprecia cualquier efecto
adverso no mencionado en este prospecto, informe a su médico o farmacéutico.

Contenido del prospecto:

1. Qué es MabThera y para qué se utiliza
2. Antes de usar MabThera
3. Cómo usar MabThera
4. Posibles efectos adversos
5. Conservación de MabThera
6. Información adicional

1. QUÉ ES MABTHERA Y PARA QUÉ SE UTILIZA

El principio activo de MabThera se llama rituximab

Rituximab es un anticuerpo que es un tipo de proteína. Rituximab se une a la superficie de un tipo de

glóbulos blancos que son los linfocitos B. Cuando rituximab se une a la superficie de estas células les
causa la muerte celular.

MabThera puede utilizarse para el tratamiento de dos condiciones distintas. Su médico puede
prescribirle MabThera para el tratamiento de:

a) Linfoma No Hodgkin
Linfoma no Hodgkin es una enfermedad del sistema linfático, y los linfocitos B están implicados
causando algunos de los síntomas que usted padece. MabThera puede utilizarse solo o con otros
fármacos que su médico le prescriba. MabThera puede utilizarse como tratamiento continuo (de
mantenimiento) durante 2 años en pacientes que han respondido al tratamiento.

b) Artritis reumatoide
MabThera se utiliza en el tratamiento de artritis reumatoide. La artritis reumatoide es una enfermedad
de las articulaciones y los linfocitos B están implicados causando algunos de los síntomas que usted
padece. MabThera se utiliza en el tratamiento de la artritis reumatoide en personas que ya han sido
tratadas con otros fármacos, los cuales han dejado de funcionar o no funcionaron lo suficientemente
bien. MabThera normalmente se utiliza junto a otro fármaco llamado metotrexato.

2. ANTES DE USAR MABTHERA

No use MabThera
- Si sabe que es alérgico a rituximab, a otras proteínas similares o a cualquiera de los demás
componentes de la solución. Los demás componentes son citrato sódico, polisorbato 80, cloruro
de sodio, hidróxido de sodio, ácido clorhídrico y agua para inyección. Si usted no esta seguro de
esto pregunte a su médico.

75
Antes del tratamiento con MabThera avise a su médico:
- Si piensa que tiene una infección por hepatitis o la ha tenido en el pasado. En unos pocos casos,
pacientes que habían tenido hepatitis B, pueden sufrir una recaída. Los pacientes con un
historial de infección por hepatitis B serán cuidadosamente vigilados por su médico para ver si
hay algún signo de activación de hepatitis B.
- Si está en tratamiento para la hipertensión. Puede que le digan que no tome sus medicinas 12
horas antes a la perfusión. Algunas personas sufren un descenso de la presión arterial durante la
perfusión.
- Si usted ha tenido alguna enfermedad cardiaca (angina, palpitaciones o fallo cardiaco) o tiene un
historial de problemas respiratorios. Su médico tendrá especial cuidado durante el tratamiento
con MabThera.

Si usted padece artritis reumatoide también debe avisar a su médico:

- Si piensa que puede tener alguna infección, incluso aunque sea leve como un resfriado. Las
células a las que va dirigido MabThera son las que ayudan a superar las infecciones, y usted
debe esperara a que la infección haya pasado antes de que se le administre MabThera. Por favor
diga también a su médico si ha sufrido muchas infecciones en el pasado o si padece alguna
infección grave.
- Si usted piensa que puede necesitar vacunarse en un futuro cercano, incluidas las vacunas
necesarias para viajar a otros países. Algunas vacunas no deben ser administradas al mismo
tiempo que MabThera o en los meses siguientes a su administración. Su médico comprobará si
necesita alguna vacuna antes de recibir MabThera.

Actualmente no hay mucha información sobre el tratamiento en niños con MabThera, si usted es
menor de 18 años, usted o sus padres/tutores deberán preguntar a su médico si MabThera es bueno
para usted.

Uso de otros medicamentos

Informe a su médico o farmacéutico si está utilizando o ha utilizado recientemente otros
medicamentos, incluso los adquiridos sin receta. Esto es muy importante, ya que usar más de un
medicamento al mismo tiempo puede acentuar o debilitar el efecto de los mismos. Por lo tanto,
MabThera no debe ser usado con otros medicamentos sin el consentimiento de su médico

Embarazo y lactancia
Debe decir a su médico si está embarazada, si cree que puede estarlo o si pretende quedarse
embarazada. Esto es debido a que MabThera es un anticuerpo y puede cruzar la barrera placentaria y
tener efectos sobre su bebé.

Si usted está en edad fértil, debe utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con
MabThera y hasta 12 meses después de finalizar el mismo.

MabThera también podría excretarse en la leche materna y por lo tanto usted no debería amamantar a
su bebé durante el tratamiento con MabThera y hasta 12 meses después de finalizar el mismo.

Conducción y uso de máquinas

Se desconoce si MabThera tiene algún efecto sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar
maquinaria.

3. CÓMO USAR MABTHERA

MabThera se administra en perfusión intravenosa (goteo). Usted será vigilado por un profesional
sanitario mientras está en tratamiento con MabThera por si sufre algún efecto adverso durante la
perfusión.
Antes de la perfusión su médico le administrará medicamentos para prevenir o reducir posibles
reacciones a MabThera.

76
a) Si usted está siendo tratado por un linfoma no Hodgkin
Si usted solo está siendo tratado con MabThera, recibirá una perfusión semanalmente hasta un total de
cuatro perfusiones, de forma que un ciclo de tratamiento completo normalmente durará 22 días. Se
pueden repetir los ciclos de tratamiento con MabThera. Si usted está siendo tratado con MabThera en
combinación con otros medicamentos, se le administrará una perfusión de MabThera el mismo día que
los otros medicamentos, los cuales se dan generalmente 8 veces en intervalos de 3 semanas. Si usted
ha respondido al tratamiento y sigue siendo tratado con MabThera de forma continuada
(mantenimiento) usted recibirá una perfusión de MabThera cada 3 meses durante 2 años.
Su médico puede cambiar el número de perfusiones dependiendo de su enfermedad.

b) Si usted está siendo tratado de artritis reumatoide

Cada ciclo de tratamiento se compone de dos perfusiones, ambas separadas por un intervalo de 2
semanas. Se pueden repetir los ciclos de tratamiento con MabThera. Dependiendo de los signos y
síntomas de su enfermedad su médico decidirá si usted debe recibir más MabThera. Esto puede ocurrir
pasado unos meses.

4. POSIBLES EFECTOS ADVERSOS

Al igual que todos los medicamentos, MabThera puede tener efectos adversos, aunque no todas las
personas los sufran. La mayor parte de estos efectos adversos son de intensidad leve a moderada pero
algunos de ellos pueden ser también graves y requerir tratamiento. Raramente algunas de estas
reacciones han sido fatales.

Reacciones a la perfusión
Durante la primera perfusión o tras las 2 primeras horas, usted puede presentar fiebre, escalofríos y
temblores. Otros efectos menos frecuentes, que algunos pacientes pueden experimentar son: ampollas
y picor en la piel, mareos, cansancio, dolor de cabeza, dificultad al respirar, sensación de hinchazón en
la lengua o garganta, picor, mucosidad nasal, vómitos, rubor, o palpitaciones.
Si usted padece alguna enfermedad cardiaca o una angina, estas podrían empeorar. Avise a la persona
que le esta administrando la perfusión inmediatamente si desarrolla cualquiera de estos síntomas,
puede necesitar que la infusión vaya más despacio o se detenga durante un tiempo. Usted puede
necesitar un tratamiento adicional como antihistamínicos o paracetamol. Cuando los síntomas
desaparezcan o mejoren la perfusión puede continuar. Tras la segunda perfusión es menos probable
que aparezcan estas reacciones.

Infecciones
Avise a su medico si después del tratamiento con MabThera tiene algún síntoma de infección por
ejemplo fiebre, tos, dolor de garganta, escozor al orinar, o si comienza a sentir cansancio o malestar
general. Usted puede sufrir infecciones más fácilmente después del tratamiento con MabThera.
Normalmente son constipados, pero ha habido casos de neumonía o infecciones urinarias.

Otras reacciones
a) Si usted esta siendo tratado por un linfoma no Hodgkin
Pueden ocurrir algunas otras reacciones, pero menos frecuentes como: dolor en el tumor, espalda,
pecho, músculos, y/o articulaciones, en el lugar de la perfusión (es el punto de la vena por el que entra
el producto), malestar, inflamación abdominal, cambios en la tensión sanguínea, cambios en la
frecuencia cardiaca, diarrea, indigestión, anorexia, alteraciones en la coagulación de la sangre,
calambres, mareos, hormigueo o entumecimiento, ansiedad, insomnio (dificultad para dormir),
nerviosismo, tos, lagrimeo o picor en los ojos, exceso de moco o picor de nariz, sudoración, sinusitis,
bronquitis (inflamación en los pulmones), alteración del gusto. MabThera puede causar también
alteración en la sangre, y afectar a la función del hígado. Por lo tanto usted debe repetirse los análisis
de sangre durante el tratamiento. Los pacientes con macroglobulinemia de Waldestrom (un tipo de
linfoma raro), pueden experimentar temporalmente una sobreproducción de una proteína que se llama
IgM y esto puede provocar que la sangre se vuelva más espesa. Avise a su médico inmediatamente si
experimenta reacciones en la piel, especialmente si empiezan a formarse ampollas en su piel. Algunas

77
reacciones graves como la formación de ampollas en la piel han sido fatales. Usted debe avisar
también a su médico si nota algún cambio en la visión, audición o cualquier otro sentido.

b) Si usted esta siendo tratado por artritis reumatoide

Pueden ocurrir algunas otras reacciones, pero menos frecuentes como: dolor en el tumor, espalda,
pecho, músculos, y/o articulaciones, en el lugar de la perfusión (es el punto de la vena por el que entra
el producto), malestar, cambios en la tensión sanguínea, cambios en la frecuencia cardiaca, diarrea,
indigestión, calambres, mareos, hormigueo o entumecimiento, ansiedad o nerviosismo, tos, lagrimeo o
picor en los ojos, exceso de moco o picor en la nariz, sudoración, sinusitis. Algunos pacientes pueden
también sufrir cambios en los valores de sus análisis de sangre que incluye disminución del número de
glóbulos rojos, glóbulos blancos o ambos.

Si está siendo tratado con MabThera en combinación con otros medicamentos, alguno de los efectos
adversos que puede tener pueden ser debidos a los otros medicamentos.

Si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave o aprecia cualquier efecto adverso
no mencionado en este prospecto, informe a su médico o farmacéutico.

5. CONSERVACIÓN DE MABTHERA

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños

Conservar en nevera (entre 2 ºC y 8 ºC). Mantener el envase dentro del cartonaje exterior para
protegerlo de la luz.

6. INFORMACIÓN ADICIONAL

Composición de MabThera

- El principio activo de MabThera es rituximab. El vial contiene 100 mg de rituximab.

- Los demás componentes son citrato sódico, polisorbato 80, cloruro de sodio, hidróxido de sodio,
ácido clorhídrico y agua para inyección.

Aspecto del producto y contenido del envase

MabThera es una solución transparente e incolora que se presenta como un concentrado para solución
para perfusión. Los viales de 10 ml, están disponibles en envases de 2 viales.

Titular de la autorización de comercialización y responsable de la fabricación

Roche Registration Limited
6 Falcon Way
Shire Park
Welwyn Garden City
AL7 1TW
Reino Unido

Roche Pharma AG
Emil-Barrell-Str. 1
D-79639 Grenzach-Wyhlen
Alemania

Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local del
titular de la autorización de comercialización.

78
België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg
N.V. Roche S.A. (Voir/siehe Belgique/Belgien)
Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11

България Magyarország
Рош България ЕООД Roche (Magyarország) Kft.
Тел: +359 2 818 44 44 Tel: +36 - 23 446 800

Česká republika Malta

Roche s. r. o. (See United Kingdom)
Tel: +420 - 2 20382111

Danmark Nederland
Roche a/s Roche Nederland B.V.
Tlf: +45 - 36 39 99 99 Tel: +31 (0) 348 438050

Deutschland Norge
Roche Pharma AG Roche Norge AS
Tel: +49 (0) 7624 140 Tlf: +47 - 22 78 90 00

Eesti Österreich
Roche Eesti OÜ Roche Austria GmbH
Tel: + 372 - 6 112 401 Tel: +43 (0) 1 27739

Ελλάδα Polska
Roche (Hellas) A.E. Roche Polska Sp.z o.o.
Τηλ: +30 210 61 66 100 Tel: +48 - 22 345 18 88

España Portugal
Roche Farma S.A. Roche Farmacêutica Química, Lda
Tel: +34 - 91 324 81 00 Tel: +351 - 21 425 70 00

France România
Roche Roche România S.R.L.
Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00 Tel: +40 21 206 47 01

Ireland Slovenija
Roche Products (Ireland) Ltd. Roche farmacevtska družba d.o.o.
Tel: +353 (0) 1 469 0700 Tel: +386 - 1 360 26 00

Ísland Slovenská republika

Roche a/s Roche Slovensko, s.r.o.
c/o Icepharma hf Tel: +421 - 2 52638201
Sími: +354 540 8000

Italia Suomi/Finland
Roche S.p.A. Roche Oy
Tel: +39 - 039 2471 Puh/Tel: +358 (0) 9 525 331

Kύπρος Sverige
Γ.Α.Σταμάτης & Σια Λτδ. Roche AB
Τηλ: +357 - 22 76 62 76 Tel: +46 (0) 8 726 1200

Latvija United Kingdom

Roche Latvija SIA Roche Products Ltd.
Tel: +371 - 7 039831 Tel: +44 (0) 1707 366000

79
Lietuva
UAB “Roche Lietuva”
Tel: +370 5 2546799

Este prospecto fue aprobado en

80
 PROSPECTO: INFORMACIÓN PARA EL USUARIO

MabThera 500 mg concentrado para solución para perfusión

Rituximab

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a usar el medicamento.

- Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo.
- Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico.
- Este medicamento se le ha recetado a usted y no debe dárselo a otras personas, aunque tengan
los mismos síntomas, ya que puede perjudicarles.
- Si considera que alguno de los efecto(s) adverso(s) que sufre es grave o si aprecia cualquier
efecto adverso no mencionado en este prospecto, informe a su médico o farmacéutico.

Contenido del prospecto:

1. Qué es MabThera y para qué se utiliza
2. Antes de usar MabThera
3. Cómo usar MabThera
4. Posibles efectos adversos
5. Conservación de MabThera
6. Información adicional

1. QUÉ ES MABTHERA Y PARA QUÉ SE UTILIZA

El principio activo de MabThera se llama rituximab

Rituximab es un anticuerpo que es un tipo de proteína. Rituximab se une a la superficie de un tipo de

glóbulos blancos que son los linfocitos B. Cuando rituximab se une a la superficie de estas células les
causa la muerte celular.

MabThera puede utilizarse para el tratamiento de dos condiciones distintas. Su médico puede
prescribirle MabThera para el tratamiento de:

a) Linfoma No Hodgkin
Linfoma no Hodgkin es una enfermedad del sistema linfático, y los linfocitos B están implicados
causando algunos de los síntomas que usted padece. MabThera puede utilizarse solo o con otros
fármacos que su médico le prescriba. MabThera puede utilizarse como tratamiento continuo (de
mantenimiento) durante 2 años en pacientes que han respondido al tratamiento.

b) Artritis reumatoide
MabThera se utiliza en el tratamiento de artritis reumatoide. La artritis reumatoide es una enfermedad
de las articulaciones y los linfocitos B están implicados causando algunos de los síntomas que usted
padece. MabThera se utiliza en el tratamiento de la artritis reumatoide en personas que ya han sido
tratadas con otros fármacos, los cuales han dejado de funcionar o no funcionaron lo suficientemente
bien. MabThera normalmente se utiliza junto a otro fármaco llamado metotrexato.

2. ANTES DE USAR MABTHERA

No use MabThera
- Si sabe que es alérgico a rituximab, a otras proteínas similares o a cualquiera de los demás
componentes de la solución. Los demás componentes son citrato sódico, polisorbato 80, cloruro
de sodio, hidróxido de sodio, ácido clorhídrico y agua para inyección. Si usted no esta seguro de
esto pregunte a su médico.

81
Antes del tratamiento con MabThera avise a su médico:
- Si piensa que tiene una infección por hepatitis o la ha tenido en el pasado. En unos pocos casos,
pacientes que habían tenido hepatitis B, pueden sufrir una recaída. Los pacientes con un
historial de infección por hepatitis B serán cuidadosamente vigilados por su médico para ver si
hay algún signo de activación de hepatitis B.
- Si está en tratamiento para la hipertensión. Puede que le digan que no tome sus medicinas 12
horas antes a la perfusión. Algunas personas sufren un descenso de la presión arterial durante la
perfusión.
- Si usted ha tenido alguna enfermedad cardiaca (angina, palpitaciones o fallo cardiaco) o tiene un
historial de problemas respiratorios. Su médico tendrá especial cuidado durante el tratamiento
con MabThera.

Si usted padece artritis reumatoide también debe avisar a su médico:

- Si piensa que puede tener alguna infección, incluso aunque sea leve como un resfriado. Las
células a las que va dirigido MabThera son las que ayudan a superar las infecciones, y usted
debe esperara a que la infección haya pasado antes de que se le administre MabThera. Por favor
diga a su médico si ha sufrido muchas infecciones en el pasado o si padece alguna infección
grave.
- Si usted piensa que puede necesitar vacunarse en un futuro cercano, incluidas las vacunas
necesarias para viajar a otros países. Algunas vacunas no deben ser administradas al mismo
tiempo que MabThera o en los meses siguientes a su administración. Su médico comprobara si
necesita alguna vacuna antes de recibir MabThera.

Actualmente no hay mucha información sobre el tratamiento en niños con MabThera, si usted es
menor de 18 años, usted y sus padres/tutores deberán preguntar a su médico si MabThera es bueno
para usted.

Uso de otros medicamentos

Informe a su médico o farmacéutico si está utilizando o ha utilizado recientemente otros
medicamentos, incluso los adquiridos sin receta. Esto es muy importante, ya que usar más de un
medicamento al mismo tiempo puede acentuar o debilitar el efecto de los mismos. Por lo tanto,
MabThera no debe ser usado con otros medicamentos sin el consentimiento de su médico

Embarazo y lactancia
Debe decir a su médico si está embarazada, si cree que puede estarlo o si pretende quedarse
embarazada. Esto es debido a que MabThera es un anticuerpo y puede cruzar la barrera placentaria y
tener efectos sobre su bebé.

Si está en edad fértil, debe utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con
MabThera y hasta 12 meses después de finalizar el mismo.

MabThera también podría excretarse en la leche materna y por lo tanto usted no debería amamantar a
su bebé durante el tratamiento con MabThera y hasta 12 meses después de finalizar el mismo.

Conducción y uso de máquinas

Se desconoce si MabThera tiene algún efecto sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar
maquinaria.

3. CÓMO USAR MABTHERA

MabThera se administra en perfusión intravenosa (goteo). Usted será vigilado por un profesional
sanitario mientras está en tratamiento con MabThera, por si sufre algún efecto adverso durante la
perfusión.
Antes de la perfusión su médico le administrará medicamentos para prevenir o reducir posibles
reacciones a MabThera.

82
a) Si usted está siendo tratado por un linfoma no Hodgkin
Si usted solo está siendo tratado con MabThera, recibirá una perfusión semanalmente hasta un total de
cuatro perfusiones, de forma que un ciclo de tratamiento completo durará 22 días. Se pueden repetir
los ciclos de tratamiento con MabThera.
Si usted está siendo tratado con MabThera en combinación con otros medicamentos, se le administrará
una perfusión de MabThera el mismo día que los otros medicamentos, los cuales se dan generalmente
8 veces en intervalos de 3 semanas. Si usted ha respondido al tratamiento y sigue siendo tratado con
MabThera de forma continuada (mantenimiento) usted recibirá una perfusión de MabThera cada 3
meses durante 2 años.
Su médico puede cambiar el número de perfusiones dependiendo de su enfermedad.

b) Si usted está siendo tratado de artritis reumatoide

Cada ciclo de tratamiento se compone dedos perfusiones ambas separadas por un intervalo de 2
semanas.
Se pueden repetir los ciclos de tratamiento con MabThera. Dependiendo de los signos y síntomas de
su enfermedad su médico decidirá si usted debe recibir más MabThera. Esto puede ocurrir pasado
unos meses.

4. POSIBLES EFECTOS ADVERSOS

Al igual que todos los medicamentos, MabThera puede tener efectos adversos, aunque no todas las
personas los sufran. La mayor parte de estos efectos adversos son de intensidad leve a moderada pero
algunos de ellos pueden ser también graves y requerir tratamiento. Raramente algunas de estas
reacciones han sido fatales.

Reacciones a la perfusión
Durante la primera perfusión o tras las 2 primeras horas usted puede presentar fiebre, escalofríos y
temblores. Otros efectos menos frecuentes, que algunos pacientes pueden experimentar son: ampollas
y picor en la piel, mareos, cansancio, dolor de cabeza, dificultad al respirar, sensación de hinchazón en
la lengua o garganta, picor, mucosidad nasal, vómitos, rubor, o palpitaciones.
Si usted padece alguna enfermedad cardiaca o una angina, estas podrían empeorar. Avise a la persona
que le está administrando la perfusión inmediatamente si desarrolla cualquiera de estos síntomas,
puede necesitar que la infusión vaya más despacio o se detenga durante un tiempo. Usted puede
necesitar un tratamiento adicional como antihistamínicos o paracetamol. Cuando los síntomas
desaparezcan o mejoren la perfusión puede continuar. Tras la segunda perfusión es menos probable
que aparezcan estas reacciones.

Infecciones
Avise a su médico si después del tratamiento con MabThera ha tenido algún síntoma de infección por
ejemplo fiebre, tos, dolor de garganta, escozor al orinar, o si comienza a sentir cansancio o malestar
general. Usted puede sufrir infecciones más fácilmente después del tratamiento con MabThera.
Normalmente son constipados, pero ha habido casos de neumonía o infecciones urinarias.

Otras reacciones
a) Si usted está siendo tratado por un linfoma no Hodgkin
Pueden ocurrir algunas otras reacciones, pero menos frecuentes como: dolor en el tumor, espalda,
pecho, músculos, y/o articulaciones, en el lugar de la perfusión (es el punto de la vena por el que entra
el producto), malestar, inflamación abdominal, cambios en la tensión sanguínea, cambios en la
frecuencia cardiaca, diarrea, indigestión, anorexia, alteraciones en la coagulación de la sangre,
calambres, mareos, hormigueo o entumecimiento, ansiedad, insomnio (incapacidad para dormir),
nerviosismo, tos, lagrimeo o picor en los ojos, exceso de moco o picor de nariz, sudoración, sinusitis,
bronquitis (inflamación en los pulmones), alteración del gusto. MabThera puede causar también
alteración en la sangre, y afectar a la función del hígado. Por lo tanto usted debe repetirse los análisis
de sangre durante el tratamiento. Los pacientes con macroglobulinemia de Waldestrom (un tipo de
linfoma raro), pueden experimentar temporalmente una sobreproducción de una proteína que se llama

83
IgM y esto puede provocar que la sangre se vuelva más espesa. Avise a su médico inmediatamente si
experimenta reacciones en la piel, especialmente si empiezan a formarse ampollas en su piel. Algunas
reacciones graves como la formación de ampollas en la piel han sido fatales. Usted debe avisar
también a su médico si nota algún cambio en la visión, audición o cualquier otro sentido.

b) Si usted esta siendo tratado por artritis reumatoide

Pueden ocurrir algunas otras reacciones, pero menos frecuentes como: dolor en el tumor, espalda,
pecho, músculos, y/o articulaciones, en el lugar de la perfusión (es el punto de la vena por el que entra
el producto), malestar, cambios en la tensión sanguínea, cambios en la frecuencia cardiaca, diarrea,
indigestión, calambres, mareos, hormigueo o entumecimiento, ansiedad o nerviosismo, tos, lagrimeo o
picor en los ojos, exceso de moco o picor de nariz, sudoración, sinusitis. Algunos pacientes pueden
también sufrir cambios en los valores de sus análisis de sangre que incluye disminución del número de
glóbulos rojos, glóbulos blancos o ambos.

Si está siendo tratado con MabThera en combinación con otros medicamentos, alguno de los efectos
adversos que puede tener pueden ser debidos a los otros medicamentos.

Si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave o aprecia cualquier efecto adverso
no mencionado en este prospecto, informe a su médico o farmacéutico.

5. CONSERVACIÓN DE MABTHERA

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños

Conservar en nevera (entre 2 ºC y 8 ºC). Mantener el envase dentro del cartonaje exterior para
protegerlo de la luz.

6. INFORMACIÓN ADICIONAL

Composición de MabThera

- El principio activo de MabThera es rituximab. El vial contiene 500 mg de rituximab.

- Los demás componentes son citrato sódico, polisorbato 80, cloruro de sodio, hidróxido de sodio,
ácido clorhídrico y agua para inyección.

Aspecto del producto y contenido del envase

MabThera es una solución transparente e incolora que se presenta como un concentrado para solución
para perfusión. Los viales de 50 ml, están disponibles en envases de 1 vial.

Titular de la autorización de comercialización y responsable de la fabricación

Roche Registration Limited

6 Falcon Way
Shire Park
Welwyn Garden City
AL7 1TW
Reino Unido

Roche Pharma AG
Emil-Barrell-Str. 1
D-79639 Grenzach-Wyhlen
Alemania

84
Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local del
titular de la autorización de comercialización.

België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg
N.V. Roche S.A. (Voir/siehe Belgique/Belgien)
Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11

България Magyarország
Рош България ЕООД Roche (Magyarország) Kft.
Тел: +359 2 818 44 44 Tel: +36 - 23 446 800

Česká republika Malta

Roche s. r. o. (See United Kingdom)
Tel: +420 - 2 20382111

Danmark Nederland
Roche a/s Roche Nederland B.V.
Tlf: +45 - 36 39 99 99 Tel: +31 (0) 348 438050

Deutschland Norge
Roche Pharma AG Roche Norge AS
Tel: +49 (0) 7624 140 Tlf: +47 - 22 78 90 00

Eesti Österreich
Roche Eesti OÜ Roche Austria GmbH
Tel: + 372 - 6 112 401 Tel: +43 (0) 1 27739

Ελλάδα Polska
Roche (Hellas) A.E. Roche Polska Sp.z o.o.
Τηλ: +30 210 61 66 100 Tel: +48 - 22 345 18 88

España Portugal
Roche Farma S.A. Roche Farmacêutica Química, Lda
Tel: +34 - 91 324 81 00 Tel: +351 - 21 425 70 00

France România
Roche Roche România S.R.L.
Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00 Tel: +40 21 206 47 01

Ireland Slovenija
Roche Products (Ireland) Ltd. Roche farmacevtska družba d.o.o.
Tel: +353 (0) 1 469 0700 Tel: +386 - 1 360 26 00

Ísland Slovenská republika

Roche a/s Roche Slovensko, s.r.o.
c/o Icepharma hf Tel: +421 - 2 52638201
Sími: +354 540 8000

Italia Suomi/Finland
Roche S.p.A. Roche Oy
Tel: +39 - 039 2471 Puh/Tel: +358 (0) 9 525 331

Kύπρος Sverige
Γ.Α.Σταμάτης & Σια Λτδ. Roche AB
Τηλ: +357 - 22 76 62 76 Tel: +46 (0) 8 726 1200

85
Latvija United Kingdom
Roche Latvija SIA Roche Products Ltd.
Tel: +371 - 7 039831 Tel: +44 (0) 1707 366000

Lietuva
UAB “Roche Lietuva”
Tel: +370 5 2546799

Este prospecto fue aprobado en

86