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Ciencia Directa

Dispersión de biopelículas y detección de quórum.

Cristina Solano, Maite Echeverz e Íñigo Lasa

El desarrollo de biopelículas y la detección de quórum (QS) son procesos Uno de los procesos más comunes que las bacterias logran de
estrechamente interconectados. La formación de biopelículas es un manera cooperativa es el desarrollo de biopelículas. Las biopelículas
comportamiento grupal cooperativo que involucra poblaciones bacterianas son comunidades de microorganismos que crecen adheridos a una
que viven incrustadas en una matriz extracelular autoproducida. QS es un superficie o interfase y embebidos en una matriz extracelular
mecanismo de comunicación entre células que sincroniza la expresión autoproducida.4]. Dentro de la biopelícula, las bacterias crecen
genética en respuesta a la densidad celular de la población. Intuitivamente, protegidas del estrés ambiental, como la desecación, el ataque del
parecería que QS podría coordinar el cambio a un estilo de vida de sistema inmunológico, la ingestión de protozoos y los
biopelículas cuando la densidad de población alcanza un nivel umbral. Sin antimicrobianos. Nuestra comprensión de cómo las bacterias
embargo, la evidencia contundente obtenida en diferentes especies construyen la biopelícula comprende tres etapas secuenciales:
bacterianas coincide en que la activación de QS ocurre en la biopelícula adhesión irreversible a la superficie, seguida de división bacteriana y
formada y activa la maduración y desmontaje de la biopelícula de manera producción de la matriz extracelular y, finalmente, desmontaje de la
coordinada. El objetivo de esta revisión es ilustrar, utilizando cuatro matriz y dispersión de las bacterias.5]. Al pensar en la relación entre
patógenos bacterianos como ejemplos, el concepto emergente de que QS el desarrollo de biopelículas y QS, la primera pregunta que nos viene
activa el proceso de dispersión de biopelículas. a la mente es en qué paso la densidad bacteriana alcanza el nivel
umbral que permite que la señalización de QS participe en la
Direcciones
Laboratorio de Biopelículas Microbianas, Instituto de Agrobiotecnologíaı́a- regulación de las biopelículas. Intuitivamente, el paso de adhesión
Departamento de Producción Agraria, Idab, Universidad Pública de Navarra- inicial parece inapropiado para la acumulación de señales de
CSIC-Gobierno de Navarra, Campus de Arrosadı́a, Pamplona 31006, Navarra, quórum porque involucra bacterias que nadan libremente en el
España
medio. Es posteriormente, cuando las bacterias adheridas se dividen

Autor correspondiente: Lasa, Iñigo (ilasa@[Link])

y forman microcolonias cuando la densidad de población aumenta y
las señales de quórum pueden alcanzar niveles suficientes para
activar la maduración y desmontaje del biofilm de forma
Opinión actual en microbiología2014,18:96-104
coordinada. En apoyo de este punto de vista, evidencias recientes
Esta reseña proviene de un número temático sobreRegulación celular
indican que muchas especies bacterianas utilizan QS para coordinar
Editado porCecı́lia María ArraianoyGregorio Cook el desmontaje de la comunidad de biopelículas. La dispersión de
Para obtener una descripción completa, consulte laAsuntoy elEditorial biopelículas es esencial para permitir que las bacterias escapen y
Disponible en línea el 20 de marzo de 2014 colonicen nuevos nichos cuando los nutrientes y otros recursos se
vuelven limitados y se acumulan productos de desecho. Existen
1369-5274/$ – ver portada, n.º 2014 Elsevier Ltd. Todos los derechos reservados.
diferentes estrategias para lograr la dispersión del biofilm: detener
[Link]
la síntesis de los compuestos de la matriz del biofilm, degradar la
matriz y también interrumpir las interacciones no covalentes entre
los componentes de la matriz (tabla 1) [6]. Debido a que las redes
Introducción reguladoras de QS suelen ser muy complejas y pueden incluir varios
Las bacterias son organismos elementales unicelulares capaces genes cuyos productos afectan el desarrollo de biopelículas en
de crecer, dividirse, detectar y adaptarse a las señales diferentes etapas, no siempre es fácil entender cómo la activación
ambientales de forma autónoma. A pesar de su autosuficiencia, de QS finalmente desencadena la dispersión de biopelículas. En esta
las bacterias coordinan esfuerzos con sus vecinas para realizar revisión, resumimos las conexiones regulatorias entre la
actividades cooperativas como la producción de señalización QS y el desarrollo de biopelículas en cuatro patógenos
bioluminiscencia, el desarrollo de biopelículas y la secreción de bacterianos (Pseudomonas aeruginosa, Vibrio cholerae,
exoenzimas. La coordinación se produce a través de un Xanthomonas campestrisyEstafilococo aureus)para ilustrar la
mecanismo de comunicación entre células llamado detección de dispersión de biopelículas mediada por QS.
quórum (QS) (revisado en [1– 3]). QS confiere a las bacterias la
capacidad de reconocer la densidad de población midiendo la
acumulación de una molécula de señalización específica que
secretan los miembros de la comunidad. Sólo cuando la P. aeruginosa
densidad de población es alta, la acumulación de la señal en el La formación de biopelículas ha sido ampliamente estudiada en
medio extracelular es suficiente para activar la respuesta. la bacteria Gram negativa.P. aeruginosadebido a su implicación
Estructuralmente, las moléculas de señal QS tienen un peso en causar infecciones crónicas graves en pacientes con fibrosis
molecular bajo y pertenecen a una amplia gama de clases quística (FQ) [7]. En lo que respecta a QS,P. aeruginosaalberga
químicas que incluyen acil homoserina lactonas (AHL), diésteres dos circuitos AHL completos, LasI/LasR y RhlI/RhlR, estando el
de borato de furanosilo (AI2),cis-Ácidos grasos insaturados circuito LasI/R colocado jerárquicamente aguas arriba del
(señales de la familia DSF) y péptidos. circuito RhlI/R (Figura 1). Estos

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 Dispersión de biopelículas y detección de quó[Link], Echeverz y Lasa 97

tabla 1

Resumen de los principales mecanismos de dispersión de biopelículas regulados por QS.

Estrategias de dispersión de biopelículas.

sistema de calidad Inhibición de compuestos de matriz. Degradación de la matriz Surfactantes

síntesis
P. aeruginosa LasI/R RhlI/R PQS Pel [13] Ramnolípidos [18]
X campestris DSF XagABC [40] ManA (endo-b-1,4-mananasa) [39]
V. cholerae/V. vulnífico CAI1 AI2 VPS [22--,24,25] Hemaglutinina proteasa [23] Cápsula [29-]
VvpE [28]
S. aureus Agr Proteína A FnbAB [49] proteasas [47] PSM [55--]
AI2 PIA/PNAG [59]

Dos sistemas QS están compuestos por una sintasa de tipo LuxI, la expresión depelogenes pero también conduce a niveles reducidos
responsable de la síntesis de AHL, y un receptor de tipo LuxR. En de c-di-GMP, probablemente a través de la regulación de la actividad
condiciones de alta densidad celular (HCD), las AHL se acumulan e de la diguanilato ciclasa TpbB. Estos niveles bajos de c-di-GMP dan
interactúan específicamente con factores de transcripción de tipo como resultado una disminución en la producción de PEL, ya que la
LuxR. La unión de AHL estabiliza las proteínas de tipo LuxR, unión de c-di-GMP al receptor PelD de c-di-GMP es necesaria para la
permitiéndoles plegarse, unirse al ADN y regular la transcripción de síntesis de PEL (Figura 2). Otro elemento controlado por QS,
genes diana. En muchos casos, las proteínas de tipo LuxR unidas a concretamente por la señalización tanto AHL como PQS, que juega
AHL también activan la transcripción deluxI,proporcionar un un papel importante enP. aeruginosa El desarrollo de biopelículas es
mecanismo de amplificación de señal a través de un bucle de la producción de ramnolípidos.14]. Se demostró por primera vez que
autoinducción de alimentación directa. Además,P. aeruginosatiene estos biosurfactantes influyen en una etapa tardía del desarrollo de
dos homólogos huérfanos de LuxR, VqsR y QscR, y también presenta la biopelícula, manteniendo los canales entre las estructuras en
elPseudomonasseñal de quinolona (PQS), que están interconectadas forma de hongo de la biopelícula, una vez que se forman.15]. Estos
con los circuitos de señalización LasI/LasR y RhlI/RhlR [3,8]. canales permiten que los fluidos fluyan a través de la biopelícula, lo
que resulta en la distribución de nutrientes y oxígeno y la
eliminación de productos de desecho. Aunque la expresión del
La primera evidencia de la relación entreP. aeruginosaDavies operón de síntesis de ramnolípidosrhlABOcurre principalmente en
demostró en 1998 el QS y la formación de biopelí[Link] al. [9]. Los los tallos de las estructuras similares a [Link]éis], los
resultados mostraron que el sistema LasI/LasR, aunque no participó ramnolípidos desempeñan un papel en la formación del casquete de
en las etapas iniciales de unión y crecimiento, fue necesario para el hongos al promover la motilidad de las bacterias [17]. Boles realizó
posterior proceso de diferenciación de la biopelícula. A partir de una demostración notable de que la secreción de la cantidad
entonces, varios in vitroLos estudios han abordado el papel de QS adecuada de ramnolípidos es fundamental para el desarrollo
enP. aeruginosadiferenciación de biopelículas, pero los resultados adecuado de la biopelí[Link] al. [18]. En este estudio, espontáneoP.
han sido discrepantes. Las razones detrás de este desacuerdo aeruginosaSe analizaron variantes que presentaban un
parecen estar relacionadas con diferencias en el modelo de desprendimiento acelerado de biopelículas. Los resultados
biopelícula utilizado y/o las condiciones de cultivo.10]. En aquellos revelaron que el aumento del desprendimiento de biopelículas se
casos en los que se ha demostrado que el desarrollo de biopelículas debía a la sobreproducción de ramnolípidos. Además, la adición
depende del QS, esta dependencia se ha relacionado con diferentes exógena de purificadoP. aeruginosaramnolípidos a tipo salvaje
factores involucrados en determinadas etapas del desarrollo de Pseudomonasbiopelículas o incluso a biopelículas producidas por
biopelículas. Por ejemplo, la liberación de ADN extracelular (eDNA) otros microorganismos (Bordetella bronchiseptica yCandida
inducida por QS contribuye a ofrecer estabilidad estructural a la albicans)causó desprendimiento bacteriano [19,20]. En resumen, QS
biopelícula.11]. El control QS de la motilidad del enjambre se ha promueve la dispersión de biopelículas enP. aeruginosaal menos
relacionado con un paso temprano de la formación de biopelículas, reduciendo la síntesis de uno de los principales exopolisacáridos de
ya que el enjambre dicta la cobertura inicial del sustrato.10]. Con la matriz de biopelícula (PEL) e induciendo la síntesis de moléculas
respecto a la producción de exopolisacáridos, diferentes grupos han tensioactivas (ramnolípidos) (Figura 2ytabla 1). El hallazgo de que QS
obtenido resultados contradictorios. Inicialmente, se demostró que promueve la liberación de ADNe, que es un componente de la
el sistema LasI/LasR activaba la transcripción delpelogenes [12] matriz de la biopelícula, podría parecer contradictorio con el
cuyos productos son responsables de la producción de un concepto de dispersión de biopelículas inducida por QS. Sin
exopolisacárido rico en glucosa (PEL) que construye la matriz de embargo, dado que este ADNe proviene de la lisis de bacterias, la
biopelícula. Por el contrario, Ueda y Wood informaron que el QS muerte celular promovida por QS también podría considerarse
mediado por Las inhibe la producción de este exopolisacárido.13]. parte del mecanismo de dispersión. Curiosamente, además de
Estos autores demostraron que LasI/LasR regula positivamente la promover la liberación bacteriana, los ramnolípidos parecen
expresión de la tirosina fosfatasa TpbA. TpbA no sólo inhibe proporcionar protección contra la defensa inmune innata al causar
la muerte celular necrótica de los leucocitos polimorfonucleares.21].
Esta actividad sería

[Link] Opinión actual en microbiología2014,18:96-104

98Regulación celular

Figura 1

P. aeruginosa V cholerae

PQS AI-2
3 OC12-HSL Pqs PqsR CAI-1
ABCDH
C4-HSL LuxS

xQ LuxU PAG LuxO

Lu
xP
LasI LasR RhlI RhlR Lu PAG

PAG
qrr1-4
ADNe
cqsa

ss
cq
hapr
PEL
VPS

BIOPELÍCULA
DESARROLLO

PIA-PNAG
XagABCD
LuxS polisacárido

AgrB xantano
Proteína A
FnBP c-di-GMP
BPM
Rp BPM
AgrD f
rC C
PAG HD-GYP
Ag Rp
fF RpfG
PAG
REC
PAG
PAG
AgrA

RpfF
AgrD
AI-2 DSF

S. aureus X campestris

Opinión actual en microbiología

Conexión entre la señalización QS y los compuestos de la matriz de biopelículas que ocurren en HCD. Representación esquemática de cascadas reguladoras de QS
que terminan en la activación de un regulador maestro que gobierna la síntesis de compuestos de la matriz de biopelículas en los cuatro patógenos bacterianos
seleccionados. EnP. aeruginosa, LasI, RhlI y PqsABCDH sintetizan las moléculas señal QS 3OC12-HSL, C4-HSL y PQS, respectivamente. Los factores de transcripción
LasR, RhlR y PqsR detectan sus respectivas moléculas señal, lo que lleva a un bucle de autoinducción de avance y también a la regulación de la transcripción de
genes diana. Los tres circuitos están interconectados como lo indican las flechas y las barras en T, que representan una regulación positiva y negativa,
respectivamente. QS induce la liberación de eDNA por un lado y por otro inhibe la producción de exopolisacárido PEL. EnV. cholerae,LuxS y CqsA sintetizan AI-2 y
CAI-1 respectivamente. Estas moléculas señal son detectadas por sus receptores correspondientes, las histidina quinasas de dos componentes LuxPQ y CqsS. La
unión de señales promueve su actividad fosfatasa, lo que resulta en LuxO no fosforilado, cese de la transcripción de Qrr1-4 e inducción de la expresión de HapR.
HapR, el regulador transcripcional maestro de HCD, reprime la transcripción delvicepresidenteoperones de biosíntesis de exopolisacáridos. EnX. campestris,RpfF
sintetiza DSF, que es detectado por la proteína histidina quinasa unida a la membrana, RpfC. La unión del ligando desencadena la autofosforilación de RpfC, lo que
provoca la liberación de RpfF, lo que lleva a una mayor producción de DSF. RpfC transfiere el fosfato a RpfG, que activa su actividad PDE y disminuye la reserva de c-
di-GMP. El sistema de dos componentes RpfC/RpfG reprime la expresión dexagABC,que codifica supuestas glicosiltransferasas necesarias para la síntesis de
exopolisacáridos e induce la producción de xantano. EnS. aureus,el péptido QS

Opinión actual en microbiología2014,18:96-104 [Link]

 Dispersión de biopelículas y detección de quó[Link], Echeverz y Lasa 99

confieren cierta protección local a la biopelícula y también a las otros de la proteasa VvpE y el exopolisacárido de la cápsula
bacterias liberadas durante el proceso de dispersión. (CPS) (Figura 2) [28,29-]. En LCD, la expresión de CPS está
reprimida, pero cuando la señalización de QS se activa en la
V cholerae biopelícula madura, la síntesis o adición exógena de CPS
V. cholerae,El agente causante de la enfermedad del cólera tiene restringe el crecimiento de la biopelícula, limitando su
dos vías QS que funcionan en paralelo. A baja densidad celular tamañ[Link] 1). Aunque los exopolisacáridos suelen ser
(LCD), los niveles de los dos autoinductores, CAI-1 ((S)-3- componentes esenciales de la matriz del biofilm, hay varios
hidroxitridecan-4-ona), sintetizado por CqsA, y AI-2, sintetizado por ejemplos que muestran que también pueden tener
LuxS, son bajos y su membrana Los receptores de dos componentes propiedades antibiofilm.30,31]. Su modo de acción sigue
unidos, CqsS y LuxPQ, actúan como quinasas. Como resultado, la estando poco caracterizado, pero parece que actuarían
proteína de fosfotransferencia LuxU se fosforila y luego el fosfato se como moléculas tensioactivas que modifican las
transfiere al regulador de respuesta LuxO. LuxO fosforilado activa la características físicas de las células bacterianas. Así, al igual
transcripción de cuatro pequeños ARN (qrr1-4) que a través del que la situación enP. aeruginosa,QS envibrioreprime la
emparejamiento de bases previenen la unión del ribosoma afeliz síntesis de compuestos de la matriz de biopelículas e induce
ARNm, que codifica el regulador maestro QS, lo que lleva a su la síntesis de moléculas con propiedades tensioactivas.
degradación. También elqrr1-4 ARN pequeños promueven la síntesis
de c-di-GMP y el desarrollo de biopelículas mediante el X campestris
emparejamiento de bases con elvca0939ARNm que codifica una En los últimos años, las señales de la familia DSF (factor de señal
proteína de dominio GGDEF. Este emparejamiento alivia una difusible) se han revelado como un nuevo sistema QS que está
estructura inhibidora que ocluye el sitio de unión al ribosoma de muy extendido en patógenos bacterianos Gram negativos. Estos
vca0939mRNA y así, activa su traducción [22--]. En HCD, se acumulan cis-Se ha demostrado que los ácidos grasos insaturados regulan
CAI-1 y AI-2, y sus receptores unidos a AI actúan como fosfatasas. El una variedad de funciones biológicas que incluyen el
LuxO no fosforilado no puede activar la transcripción deqrr1-4 yfeliz crecimiento celular, el desarrollo de biopelículas y la virulencia.
El ARNm se traduce (Figura 1) [3]. Varias líneas de evidencia indican 32,33-]. DSF fue identificado y caracterizado por primera vez
que la activación de HapR en HCD es la clave para la dispersión de comocis-Ácido 11-metil-2-dodecenoico enXanthomonas
biopelículas (Figura 2). En primer lugar, HapR activa la transcripción campestrispvcampestris (X. camprestis),el agente causal de la
deltener suerte gen que codifica la hemaglutinina proteasa (HA/P) [ pudrición negra de las plantas crucíferas [34]. EnX. campestris,
23], lo que lleva al desprendimiento de células de las biopelículas La biosíntesis de DSF depende derpffyrpfB,que codifican una
que se habían formado en LCD (tabla 1). En segundo lugar, HapR enzima crotonasa y una supuesta acil CoA ligasa grasa de
reprime la transcripción delvicepresidenteoperones de biosíntesis cadena larga, respectivamente, y se encuentran en lafpfgrupo
de exopolisacárido (VPS) mediante la unión al promotor delvpsT de genes (rpfA-I) [35]. además, elRPFCEl gen codifica un
factor de transcripción, que es un activador positivo de regulador híbrido de dos componentes que funciona como un
vicepresidentetranscripción [24]. En tercer lugar, HapR controla la sensor de DSF y regula la biosíntesis de DSF. En LCD, RpfC
transcripción de varios genes que codifican proteínas que sintetizan permanece sin fosforilar y mantiene una conformación que
(proteínas de dominio GGDEF) y degradan c-di-GMP (proteínas de promueve la formación de un complejo con RpfF, limitando la
dominio EAL y HD-GYP), lo que resulta en una reducción de los producción de DSF. En el HCD, las moléculas de DSF se
niveles celulares de c-di-GMP.24,25]. Esta disminución de c-di-GMP acumulan, lo que desencadena la autofosforilación de RpfC y,
tiene consecuencias sobre la actividad de dos receptores de c-di- por tanto, la liberación de RpfF, lo que da como resultado un
GMP, el propio VpsT y el VpsR. Por un lado, la actividad de VpsT está aumento de la producción de [Link] 1) [36,37]. Además,
reprimida, ya que sólo con la unión de c-di-GMP se oligomeriza y RpfC constituye un sistema regulador de dos componentes con
gana capacidad para unirse y [Link]ón ( RpfG, una proteína que contiene un dominio receptor típico y
Figura 2) [26]. Por otro lado, VpsR ya no es capaz de activar la un dominio HD-GYP, que es responsable de degradar c-di-GMP
transcripción devpsT [27] (tabla 1). Curiosamente, dos publicaciones a dos moléculas de GMP. La fosforilación de RpfG activa su
recientes enVibrio vulnificus,un pariente cercano deV. cholerae,han actividad fosfodiesterasa y da como resultado niveles reducidos
demostrado que la activación de SmcR, el homólogo de HapR, de c-di-GMP (Figura 1) [38].
promueve la dispersión de biopelículas en HCD al regular
negativamente la expresión de VpsT y una proteína GGDEF y regular Evaluación de la formación de biopelículas enX campestrisse ha
positivamente la síntesis, entre otras cosas. llevado a cabo mediante visualización de agregación bacteriana
en medio líquido [39,40]. Max Dow y sus colegas demostraron
que los controles del sistema QS mediados por DSF

se sintetiza como un precursor más largo porenojado,y se procesa y secreta a través de AgrB. La señal extracelular es detectada por la histidina quinasa AgrC ubicada en la
membrana y la transducción de la señal se produce mediante fosforretransmisión al regulador de respuesta AgrA. AgrA inhibe la expresión de las proteínas de la matriz de
biopelículas, FnBP y proteína A. LuxS sintetiza AI-2, que inhibe la síntesis de exopolisacáridos PIA/PNAG a través de una cascada QS desconocida. HCD, alta densidad celular;
ADNe, ADN extracelular; DSF, factor de señal difusible; PDE, fosfodiesterasa; c-di-GMP, di-GMP cíclico; FnBP, proteínas fijadoras de fibronectina.

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100Regulación celular

Figura 2

P. aeruginosa vibrioespecies

vca0939 c-di-GMP
PAG (GGDEF)
TpbA TpbB TpbB
V cholerae
(GGDEF)
hapr c-di-GMP
c-di-GMP

LasR/RhlR
V. vulnificus mcr c-di-GMP VpsT
qrr1-4
PqsR peld

VPS
Ramnolípidos PEL QS VvpE
QS TENER SUERTE

CPS

HCD-QS DISPERSIÓN HCD-QS DISPERSIÓN

IcaR c-di-GMP

LuxS PAG
RpfC/RpfG clp
AgrA

Proteína A
QS PSM QS XagABCD
FnBP PIA-PNAG hombrea polisacárido
proteasas

HCD-QS DISPERSIÓN HCD-QS DISPERSIÓN

S. aureus X campestris

Opinión actual en microbiología

Mecanismos de dispersión de biopelículas activados en HCD por QS en bacterias. Representación esquemática de pilares en forma de hongos de biopelículas que
indican los mecanismos de dispersión de biopelículas activados por la acumulación de señales QS en cada especie bacteriana. EnP. aeruginosa,QS regula
positivamente la expresión de la tirosina fosfatasa periplásmica TpbA. TpbA desfosforila la proteína GGDEF TpbB anclada a la membrana, desactivando su actividad
DGC y reduciendo así los niveles de c-di-GMP en la célula. Como resultado, el receptor de c-di-GMP PelD ya no está unido a c-di-GMP y la producción de polisacárido
PEL disminuye. QS también promueve la síntesis de ramnolípidos cuya sobreproducción provoca el desprendimiento de biopelículas. En vibriospp., la acumulación
de señal QS provoca un cese enqrrTranscripción de 1 a 4 ARN pequeños. EnV. cholerae, qrr1-4 ya no puede emparejar bases con el vca0939ARNm, que codifica una
proteína con dominio GGDEF, por lo que se inhibe su traducción y disminuyen los niveles de c-di-GMP. Por otro lado, la expresión de los reguladores
transcripcionales maestros de HCD HapR y SmcR deV choleraeyV. vulnificusaumenta. HapR y SmcR se regulan a la baja

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 Dispersión de biopelículas y detección de quó[Link], Echeverz y Lasa 101

X campestrisdispersión de biopelículas (Figura 2). Mutantes enrpfF, Las señales DSF están implicadas no sólo en la señalización
rpfCorpfGformó agregados celulares en medio L, mientras que el intraespecies sino también en la comunicación entre especies y
tipo salvaje creció planctónicamente en las mismas condiciones. En entre reinos.32,44]. En este sentido, Davieset al. demostró queP.
estos agregados, las bacterias se mantenían juntas en una matriz de aeruginosacodificadspI (PA0745), unrpffhomólogo, que se
material extracelular. La adición de DSF provocó la dispersión delrpff requiere para la síntesis de una molécula similar a DSF,cis-Ácido
agregados de cepas mutantes, pero no los del resto de los 2-decanoico. Además,cis- El ácido 2-decanoico induce la
mutantes, lo que indica que la dispersión mediada por DSF actuó a dispersión no sólo de los establecidosP. aeruginosabiopelículas
través del sistema de señalización de dos componentes RpfC/RpfG. sino también las formadas por una variedad de bacterias Gram
La molécula responsable de la dispersión de la biopelícula, que negativas y positivas e incluso la levaduraC. albicans [45]. Este
actúa aguas abajo del DSF, fue identificada como endo-b-1,4- estudio y otros sugieren que estoscis-Las señales de ácidos
mananasa, que es una enzima extracelular codificada por el grasos insaturados podrían constituir un mecanismo
hombreAgen, que podría dispersar los agregados celulares ampliamente utilizado para la inducción de la dispersión de
producidos por todosfpfmutantes. Sin embargo, ManA no fue el biopelículas.
único factor responsable de la dispersión de biopelículas inducible
por DSF, porque no tenía actividad detectable contra la xantano S. aureus
soluble, un exopolisacárido necesario para la integridad de la Regulación QS deS. aureusSe ha asumido que el desarrollo de
biopelí[Link]ícula, y también porque DSF todavía biopelículas depende del sistema Agr [46,47]. Siguiendo la
era capaz de dispersar los agregados de un doblerpfF/manA señalización QS clásica en bacterias Gram positivas, el sistema
mutante [41]. En este sentido, Tao et [Link]ó que RpfC / RpfG Agr consta de una proteína unida a membrana (AgrB) que
también puede inducir la dispersión de biopelículas al reprimir la modifica y exporta el péptido QS (AgrD) y un sistema de
transcripción dexagABCoperón, que codifica un supuesto sistema transducción de señales bacteriano de dos componentes,
glicosiltransferasa necesario para la síntesis de un exopolisacárido compuesto por el sensor histidina quinasa (AgrC). ) y su
esencial para la formación de biopelículas (Figura 2) [40]. Este regulador de respuesta afín (AgrA). Cuando AgrD modificado se
trabajo también implicó a la proteína Clp, similar al receptor de AMP acumula en el medio extracelular, tenga en cuenta que, a
cíclico, como un elemento responsable de vincular la señalización de diferencia de otros sistemas QS, la membrana bacteriana es
DSF (y la alteración en c-di-GMP) con la expresión dehombreAy la impermeable al péptido, se une al AgrC unido a la membrana
represión delxagABCoperón. Varias líneas de evidencia sugieren que que se autofosforila en un residuo de histidina conservado.
Clp desempeña un papel en la regulación de la dinámica de las Luego, AgrC transfiere el fosfato a AgrA y AgrA fosforilado
biopelículas en respuesta a alteraciones en el nivel de c-di-GMP. activa su propia transcripción, así como la transcripción de otros
Mutación declpconduce a la regulación negativa de la expresión de objetivos, incluido el ARN regulador, [Link] 1) [1,48]. Al
hombreA,que está implicado en la dispersión de biopelículas y, a la principio del análisis de la función Agr en el desarrollo de
inversa, en la regulación positiva dexagexpresión genética, que está biopelículas, se hizo evidente queagrLos mutantes mostraron
implicada en la formación de biopelículas. La unión de Clp a los una mayor capacidad para producir una biopelícula [46]. Debido
promotores de [Link] genes son inhibidos por c- a que el sistema Agr regula positivamente la producción de
di-GMP (Figura 2) [42]. Además, un análisis del transcriptoma muy proteasas extracelulares, inicialmente se asumió que la
reciente ha demostrado que el regulón dependiente de Rpf/DSF es disminución de la acumulación de proteasas en elagrEl mutante
muy complejo y comprende más de 480 genes que codifican fue responsable del fenotipo mejorado de la biopelícula (tabla 1
candidatos putativos que podrían participar en el proceso de ). Esta explicación también fue respaldada por el hecho de que
dispersión de biopelículas inducido por DSF.43]. En conjunto, el QS los mutantes en genes que codifican proteasas extracelulares
mediado por DSF actúa como un mecanismo regulador en la mostraron una mejor formación de biopelículas.47]. Sin
modulación deX campestrisdispersión de biopelículas, al menos embargo, la influencia del sistema Agr en el desarrollo de
mediante la regulación positiva de ManA y el control negativo biopelículas es más compleja que la regulación de la producción
xagABCexpresión (tabla 1). de proteasas (Figura 2). Este sistema también regula la síntesis
de compuestos de la matriz de biopelículas.S. aureuspuede
producir dos tipos de matrices de biopelículas, una que utiliza el
Curiosamente, se ha demostrado que una especie bacteriana exopolisacárido PIA/PNAG y la otra basada en proteínas de
puede producir más de una señal de la familia DSF y que superficie. Evidencia experimental

expresión de VpsT, un regulador positivo devicepresidentetranscripción. HapR y SmcR también controlan la transcripción de las enzimas metabolizadoras de c-di-
GMP, lo que resulta en una reducción de c-di-GMP. Esto provoca una disminución en la producción de polisacárido de VPS ya que el receptor de c-di-GMP VpsT
necesita la unión de c-di-GMP para [Link]ón. Además, HapR y SmcR activan la producción de proteasas HA/P y VvpE, respectivamente.
SmcR también regula positivamente la síntesis de CPS, lo que restringe el crecimiento de la biopelícula. EnX. campestris,La acumulación de DSF conduce a una
disminución de los niveles de c-di-GMP. Clp, que codifica un regulador transcripcional sensible a c-di-GMP, puede unirse ahombreAyxagpromotores que resultan
en una mayor producción de ManA que tiene actividad dispersante de biopelículas y supresión dexagABCexpresión, lo que lleva a una reducción en la síntesis de
exopolisacáridos. EnS. aureus,La acumulación de péptidos QS provoca la fosforilación del regulador de respuesta AgrA que activa directamente la expresión de
PSM y proteasas y reprime la síntesis de las proteínas de la matriz del biofilm, FnBP y Proteína A. Por otro lado, LuxS inhibe la síntesis de exopolisacáridos PIA/
PNAG mediante la inducción de la expresión. del IcaR. DGC, diguanilato ciclasa; HA/P, proteasa hemaglutinina; CPS, exopolisacárido de cápsula; ManA, endo-b-1,4-
mananasa; PSM, modulinas solubles en fenol; FnBP, proteínas fijadoras de fibronectina.

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102Regulación celular

sugiere que el sistema Agr no regula la síntesis de PIA/PNAG. Por el superficies tanto bióticas como abióticas. Luego, los esfuerzos se
contrario, regula negativamente la expresión de adhesinas de dirigieron a comprender la regulación de la síntesis de compuestos
superficie como las proteínas de unión a fibronectina (FnBP) y la de la matriz de biopelículas y aprendimos que la mayoría de las
proteína A.49], que bajo condiciones ambientales específicas son bacterias utilizan nucleótidos cíclicos para inducir la síntesis de
capaces de inducir una matriz de biopelícula proteica [50–53] (tabla exopolisacáridos de la matriz de biopelículas. Estudios más recientes
1). Más recientemente, se ha identificado un papel adicional para el están demostrando que muchas bacterias utilizan QS para activar,
sistema Agr en la dispersión de biopelículas. El grupo del señor Otto de forma coordinada, la dispersión de la estructura del biofilm. La
se manifestó por primera vez enEstafilococo epidermidisluego enS. lógica biológica detrás de esta última estrategia es que el
aureusque una clase específica de péptidos secretados (modulinas desmontaje de la matriz sería una tarea titánica para las bacterias
solubles en fenol, PSM) con propiedades similares a los tensioactivos individuales. Una consideración importante de este escenario es que
median el impacto principal de Agr en la dispersión de biopelículas. los antimicrobianos dirigidos contra los sistemas QS tendrían la
54,55--] (tabla 1). La transcripción de los operones PSM está bajo consecuencia no deseada de perjudicar el desmontaje de la
estricto control por parte de AgrA y en consecuenciaagrLos biopelícula, mientras que las moléculas que imitan las señales de QS
mutantes carecen de producción de PSM. El análisis de la estructura inducirían la dispersión de la biopelícula. Otra lección interesante
tridimensional de la biopelícula mediante microscopía de barrido aprendida de estos estudios es que la mayoría de las bacterias
láser confocal reveló que los PSM no solo eran necesarios para la utilizan moléculas tensioactivas para promover el desprendimiento
dispersión de la biopelícula, sino que también afectaban el volumen, de biopelículas. Debido a que muy a menudo la misma molécula de
el espesor, la rugosidad y la formación de canales de la biopelícula. surfactante es capaz de inducir la dispersión de biopelículas en
En estos estudios no se determinó la naturaleza de la matriz de diferentes especies bacterianas, parece que una combinación de
biopelícula producida por las cepas en estudio y, por lo tanto, serían moléculas de surfactante con antimicrobianos podría ser una
necesarios estudios adicionales para determinar si los PSM alternativa prometedora para la erradicación de biopelículas
muestran efectos similares cuando la matriz de biopelícula se bacterianas.
construye con exopolisacáridos o proteínas. Curiosamente, bajo
ciertas condiciones de crecimiento, los PSM pueden polimerizarse Agradecimientos
en agregados que exhiben características bioquímicas y biofísicas de Pedimos disculpas a aquellos colegas cuyo trabajo no pudo citarse debido a
limitaciones de espacio. Agradecemos a Robert Ryan y Miguel Cámara por sus
fibras similares a amiloide.56-]. Los PSM derivan fibras similares a esclarecedores comentarios sobre el manuscrito. El trabajo en el Laboratorio de
amiloide que contribuyen al desarrollo de biopelículas en estas Biofilms Microbianos está financiado por las subvenciones BIO2011-30503-C02-02 del
condiciones particulares y los mutantes deficientes en PSM son Ministerio de Economía y Competitividad, así como por ERA-NET Pathogenomics
(PIM2010EPA-00606) y la subvención del Departamento de Innovación
incapaces de producir una biopelícula. Estos resultados indican que (IIM13329.RI1). , Gobierno de Navarra.
los PSM pueden desempeñar una doble función en el desarrollo de
biopelículas dependiendo de su estado de agregación. Como Referencias y lecturas recomendadas.
monómeros, tienen propiedades surfactantes que promueven el Los artículos de particular interés, publicados durante el período de revisión, se
han destacado como:
desmontaje de biopelículas, pero cuando se polimerizan en fibras
favorecen el desarrollo de biopelículas. Las condiciones ambientales - de especial interés
que controlan el cambio entre el estado monomérico y polimérico - - de gran interés
aún están indeterminadas.
1. Novick RP, Geisinger E:Detección de quórum en estafilococos.
Genética2007,42:541-564.

Además del sistema Agr, estudios recientes indican que 2. Ng WL, Bassler BL:Arquitecturas de red bacterianas con
detección de quó[Link] Rev Genet2009,43:197-222.
S. aureusposee un funcionalluxSgen y tiene la capacidad de
producir AI-2 [57,58]. Mutación deluxSda como resultado 3. Rutherford ST, Bassler BL:Sensación de quórum bacteriano: su papel en
la virulencia y posibilidades para su [Link] Spring Harb Perspect
una mayor formación de biopelículas en comparación con la Med2012:2.
cepa de tipo salvaje en condiciones estáticas y de flujo. El
4. Costerton J, Cheng K, Geesey G, Ladd T, Nickel J, Dasgupta M, Marrie T:
análisis cuantitativo de RT-PCR mostró que AI-2 activó la Biopelículas bacterianas en la naturaleza y la [Link] Rev
expresión de IcaR, el principal regulador negativo de la Microbiol1987,41:435-464.

síntesis de exopolisacáridos PIA/PNAG (Figura 2) (tabla 1) [59 5. O'Toole G, Kaplan HB, Kolter R:Formación de biopelículas como
desarrollo [Link]ía1999,54:49-79.
]. Debido a que no se ha encontrado el receptor potencial de
AI-2, aún se desconoce la vía reguladora que conecta la 6. Otón M:Infecciones estafilocócicas: mecanismos de maduración y
desprendimiento de biopelículas como determinantes críticos de
señal de AI-2 con la expresión de IcaR. [Link] Rev Med2013,64:175-188.

7. Høiby N, Ciofu O, Bjarnsholt T:Pseudomonas aeruginosa Biopelículas

Observaciones finales en la fibrosis quí[Link] del futuro2010,5:1663-1674.
Existe un enorme interés por comprender mejor el desarrollo de
8. Williams P, Cámara M:Sensación de quórum y adaptación
biopelículas bacterianas, porque se prevé que la biología que respalda ambiental enPseudomonas aeruginosa:una historia de redes
este proceso será fundamental para el desarrollo de nuevos reguladoras y moléculas de señal [Link]ón actual
Microbiol2009,12:182-191.
tratamientos. Los primeros estudios centrados principalmente en los
9. Davies D, Parsek M, Pearson J, Iglewski B, Costerton J, Greenberg
pasos iniciales del desarrollo de biopelículas identificaron adhesinas de
E:La participación de señales de célula a célula en el desarrollo de
superficie responsables de la interacción con una biopelícula bacteriana.Ciencia1998,280:295-298.

Opinión actual en microbiología2014,18:96-104 [Link]

 Dispersión de biopelículas y detección de quó[Link], Echeverz y Lasa 103

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liberación de ADN enPseudomonas aeruginosa Cultivos y células hué[Link] inmune2013,81:3721-3730.
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Este estudio muestra que SmcR, el regulador maestro QS deV. vulnificus, Activa la síntesis de
[Link] A, Madera TK:Conexión de la detección de quórum, c-di-GMP, polisacárido capsular (CPS). Después de la maduración de la biopelícula, el CPS determina el
polisacárido Pel y formación de biopelículas enPseudomonas tamaño de la biopelícula alterando la hidrofobicidad de la superficie celular, lo que lleva a la
aeruginosaa través de tirosina fosfatasa TpbA (PA3885). Patógeno dispersión de la biopelícula.
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Una revisión muy clara y completa que describe la amplia importancia de los
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Un importante estudio que demuestra por primera vez la activación Xanthomonas campestrisImplica una proteína de dominio HD-GYP
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104Regulación celular

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