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Un experimento en moscas cuestiona una teoría de décadas sobre el origen

del cáncer

Un grupo de investigadores muestra que los tumores pueden aparecer solo por
cambios epigenéticos sin mutaciones permanentes en el ADN
Moscas

Las moscas de la fruta comparten con los humanos más de la mitad de sus
genes y han sido esenciales en la comprensión de la genética humana

MICHAL POLAK/UC

DANIEL MEDIAVILLA

24 ABR 2024 – 23:20 CLT

Hace más de cuarenta años, se descubrió que el cáncer surge por la

acumulación de mutaciones genéticas permanentes dentro de células
normales. Estos cambios hacen que las células proliferen sin control o que
sobrevivan de forma egoísta cuando su presencia es nociva para el organismo
al que deberían servir. Durante décadas, esa idea ha hecho que una parte
importante de la lucha contra el cáncer consista en buscar los genes alterados
que causan tumores con más frecuencia; para diagnosticar con precisión el tipo
de cáncer de cada paciente o diseñar fármacos que bloqueen la actividad de
esos genes dañinos.
Desde hace tiempo, se sabe también que, junto al papel de los genes, en el
desarrollo de los seres vivos son relevantes una serie de etiquetas químicas o
proteínas que se añaden al ADN heredado. Estas modificaciones, que se
llaman epigenéticas porque se añaden como unas glosas sobre el genoma,
hacen que un mismo libro de instrucciones se lea de formas distintas y
produzca resultados diferentes. Entre las abejas, por ejemplo, la alimentación
de las larvas tiene efectos epigenéticos con consecuencias dramáticas.
Dependiendo de su dieta, individuos con el mismo genoma pueden convertirse
en una reina que vive tres años y se puede reproducir o una obrera estéril que
muere a las pocas semanas.

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de que aparezca

Los cambios epigenéticos, que pueden reprogramar la actividad de genes

normales, ya estaban relacionados con la aparición de algunos tipos de cáncer
y hay fármacos epigenéticos que se emplean para combatir tumores,
principalmente de la sangre. Pero no se sabía si estos mecanismos pueden
provocar la aparición del cáncer por sí solos. Ahora, un equipo del Instituto de
Genética Humana del CNRS y la Universidad de Montpellier publica un artículo
en la revista Nature que cuestiona la idea de que los tumores solo surgen a
causa de mutaciones permanentes.

Los científicos, liderados por Giacomo Cavalli y Anne-Marie Martinez, utilizaron

moscas de la fruta (Drosophila melanogaster) para ver si una modificación
temporal de la expresión de sus genes que no produjese cambios permanentes
en la secuencia de ADN podía causar un tumor. Para comprobarlo, provocaron
una breve avería en el grupo de proteínas Polycomb, un sistema de regulación
epigenética que compartimos con las moscas. Este sistema es fundamental en
el correcto desarrollo embrionario o en decidir que una célula se convierta en
una de músculo o del ojo. En humanos, las mutaciones en genes del Polycomb
se asocian con varios tipos de cáncer y, en el experimento, su manipulación
desencadenó un tumor en el ojo de las moscas. Cuando los científicos
repararon el sistema averiado, los efectos del cambio epigenético perduraron
en la división celular de la mosca y el cáncer continuó su progresión
desbocada.
Aunque el estudio es de biología básica y con un insecto como modelo, es un
primer paso que puede cambiar en parte la forma de entender la aparición del
cáncer. Según la teoría actual, se inicia por una acumulación de mutaciones de
ADN que en gran parte son aleatorios, y “surgiría esencialmente debido a la
mala suerte”, explica Cavalli. En la última década, sin embargo, se ha
observado que muchos componentes epigenéticos están perturbados en
muchos tipos de cáncer y que en algunos no se encuentran mutaciones
conductoras o hay muy pocas. Además, apunta Cavalli, “para los cánceres que
muestran mutaciones conductoras, las metástasis tienden a tener pocas o
ninguna mutación adicional en comparación con el tumor primario, mientras
que tienen cambios epigenéticos consistentes [en muchas partes del genoma]”.
El estudio que hoy publican en Nature prueba además que el cáncer puede
aparecer por una simple perturbación epigenética, sin mutaciones de ADN.

Este mecanismo podría ofrecer una explicación al incremento de tumores en

edades tempranas, un fenómeno preocupante que no tiene explicación. Para
Cavalli, “es poco probable que este incremento dependa de un aumento de la
mutagenicidad y, por lo tanto, quizá la dieta y la exposición a contaminantes de
baja mutagenicidad, como el bisfenol A o el arsénico, podrían estar
relacionados con ese aumento”.

De izquierda a derecha, Anne-Marie Martinez, Lauriane Fritsch, Bernd

Schüttengruber y Giacomo Cavalli, autores del estudio

De izquierda a derecha, Anne-Marie Martinez, Lauriane Fritsch, Bernd

Schüttengruber y Giacomo Cavalli, autores del estudio

Manel Esteller, catedrático de genética de la Universidad de Barcelona, valora

el trabajo, pero advierte de sus limitaciones. “Es un modelo de mosca y la
mosca normalmente no tiene tumores”, señala. “Hay gente que en mosca no
habla de tumores, sino de una proliferación de células, algo así como un
mioma”, ejemplifica. “Y a la mosca le faltan muchos mecanismos epigenéticos
que tienen los humanos, como la metilación del ADN”, añade. “Es un trabajo
interesante, pero su aplicabilidad en el contexto de tumores humanos es
incierto”, concluye.

Reeducar a las células

Esteller, no obstante, destaca la relevancia de los cambios epigenéticos en la

aparición del cáncer. “Sabemos que hay tumores humanos que no tienen
alteraciones genéticas y aun así se desarrollan. Esto sucede sobre todo en
tumores infantiles y en tumores cerebrales, que son casi puramente
epigenéticos y en algunos de ellos no se han encontrado mutaciones”,
continúa. Ahora, ya hay tratamientos epigenéticos del cáncer en leucemia,
linfoma o sarcoma, pero en los tumores sólidos, como el de pulmón, hay un
mayor daño genético y resulta más complicado aplicar este tipo de soluciones.

Cavalli cree que el descubrimiento de estos mecanismos que desencadenan el

tumor sin cambios en el ADN hace posible pensar en nuevos tratamientos para
estas enfermedades que serían como una especie de reeducación. En estas
etapas iniciales de la aparición del tumor no hay mutaciones y, aunque un
cambio epigenético les haya empujado al descontrol, las células mantienen la
información necesaria para diferenciarse normalmente. La desactivación del
sistema Polycomb produce cambios genéticos nocivos para la diferenciación
células que se pueden revertir.

“En el caso de los humanos, las terapias suelen tener como objetivo matar las
células tumorales, pero ¿sería posible, al menos para todos aquellos cánceres
que tienen pocas o ninguna mutación, enseñar a las células a diferenciarse
correctamente y detener la proliferación excesiva, en lugar de tratar de
matarlas?”, se pregunta Cavalli. Esto evitaría las consecuencias negativas de
las terapias actuales que, al eliminar muchas células tumorales, ejercen una
presión selectiva sobre aquellas capaces de resistir a los tratamientos que, al
cabo de un tiempo, producen recaídas con una versión más virulenta del tumor
y más difícil de tratar.

Aún quedan pasos para comprobar si este cambio de paradigma en la

comprensión del inicio del cáncer puede aplicarse en humanos. En primer
lugar, el equipo del CNRS empleará modelos de laboratorio que imitan
órganos, como los organoides, o gastruloides, que replican las primeras etapas
del desarrollo embrionario. Si logran comprobar que breves cambios de las
señales epigenéticas pueden causar una perturbación duradera en la
diferenciación celular como la que se asocia al cáncer, seguirán avanzando y
desarrollarán este tipo de experimentos en ratones. Al final, llegarían los
humanos.

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