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células
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Macrófagos: de un fagocito simple a una célula reguladora

integradora para la inflamación y la regeneración de tejidos: una
revisión de la literatura
Andreas Mamilos1.2, lina invierno1.2, Volker H. Schmitt3.4 , Friedrich Barsch5, David Grevenstein6,
Willi Wagner7.8, Maximiliano Babel1.2, Karsten Keller3,9,10 , Cristina Schmitt11, Florian Gürtler1.2,
Stephan Schreml12, Tanja Niedermair1.2, Markus Rupp13 , Volker Alt13 y Christoph Brochhausen1,2,14,*
1 Instituto de Patología, Universidad de Ratisbona, 93053 Ratisbona, Alemania

2 Central Biobank Regensburg, Universidad y Hospital Universitario Regensburg, 93053 Regensburg, Alemania
3 Departamento de Cardiología, Centro Médico Universitario, Universidad Johannes Gutenberg de Mainz,
55131 Maguncia, Alemania
4 Centro Alemán de Investigación Cardiovascular (DZHK), sitio asociado Rhine Main, 55131 Mainz, Alemania Centro
5 Médico, Facultad de Medicina, Instituto de Medicina del Ejercicio y del Trabajo, Universidad de Friburgo, 79106
Friburgo, Alemania
6 Clínica y Policlínico de Ortopedia y Traumatología, Hospital Universitario de Colonia, 50937
Colonia, Alemania
7 Departamento de Radiología Diagnóstica e Intervencionista, Hospital Universitario de Heidelberg,
69120 Heidelberg, Alemania
octavo
Centro de investigación pulmonar traslacional de Heidelberg (TLRC), Centro alemán de investigación pulmonar (DZL),
9 Centro de Trombosis y Hemostasia (CTH), Centro Médico Universitario de Mainz,
Universidad Johannes Gutenberg de Mainz, 55131 Mainz, Alemania
10 Departamento de Medicina Deportiva, Clínica Médica VII, Hospital Universitario de Heidelberg,
11 Departamento de Medicina Interna, Hospital St. Vincenz y Elisabeth de Mainz (KKM), 55131 Mainz, Alemania Departamento
Citación:Mamilos, A.; Invierno, L.;
12 de Dermatología, Centro Médico Universitario de Regensburg, 93053 Regensburg, Alemania Departamento de Cirugía de
Schmitt, VH; Barsch, F.; Grevenstein, D.;
13 Traumatología, Hospital Universitario de Regensburg, 93053 Regensburg, Alemania
Wagner, W.; Babel, M.; Keller, K.; Schmitt, 14 Instituto de Patología, Centro Médico Universitario de Mannheim, Universidad Ruprecht-Karls de Heidelberg, 68167
C.; Gürtler, F.; et al.
Mannheim, Alemania
Macrófagos: de un fagocito simple a una * Correspondencia: christoph.brochhausen@ukr.de ; Tel.: +49-(0)621-3832275
célula reguladora integradora para la
inflamación y la regeneración de tejidos:
Abstracto:La comprensión de los macrófagos y su papel fisiopatológico ha cambiado drásticamente en las
una revisión de la literatura.Células2023,
últimas décadas. Los macrófagos representan un tipo de célula muy interesante con respecto a la ingeniería y
12, 276. https://doi.org/10.3390/
regeneración de tejidos basada en biomateriales. En este contexto, los macrófagos desempeñan un papel
cells12020276
crucial en la biocompatibilidad y degradación de los biomateriales implantados. Además, una mejor
Editores académicos: Roberta Di comprensión de la funcionalidad de los macrófagos abre perspectivas para una posible orientación y
Pietro, Florelle Gindraux y Bruce
modulación para convertir la inflamación en regeneración. Tal conocimiento puede ayudar a mejorar no solo la
A. Bunnel
biocompatibilidad de los materiales de andamio sino también la integración, maduración y preservación de
Recibido: 29 de noviembre de 2022 construcciones de células de andamio o inducir la regeneración. Hoy en día, los macrófagos se clasifican en dos
Revisado: 29 de diciembre de 2022 subpoblaciones, los macrófagos clásicamente activados (macrófagos M1) con propiedades proinflamatorias y
Aceptado: 7 de enero de 2023 los macrófagos alternativamente activados (macrófagos M2) con propiedades antiinflamatorias. La presente
Publicado: 11 de enero de 2023 revisión narrativa ofrece una visión general de las diferentes funciones de los macrófagos y resume el estado
reciente del conocimiento sobre los diferentes tipos de macrófagos y sus funciones, con especial énfasis en la
ingeniería de tejidos y la regeneración de tejidos.
Derechos de autor:© 2023 por los

Palabras clave:macrófago; plasticidad; monocitos; inflamación; regeneración de tejidos; biomateriales;
autores. Licenciatario MDPI, Basilea,
macrófagos M1; Macrófagos M2
Suiza. Este artículo es un artículo de
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licenses/by/4.0/).
Células 2023,12, 276. https://doi.org/10.3390/cells12020276 https://www.mdpi.com/journal/cells

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1. Introducción
En el siglo XIX, el zoólogo ruso Ilja (Elie) Metchnikov [1] describió una célula que era capaz de
fagocitar a otras células, bacterias o partículas sólidas respectivamente [2–5]. A este proceso lo
llamó fagocitosis. Debido al diámetro relativamente grande de estas "células devoradoras", los
primeros biólogos las llamaron macrófagos. Después de la captación celular, los macrófagos
matan las células u organismos fagocitados. Dentro del proceso inflamatorio, los macrófagos,
junto con los granulocitos neutrófilos, constituyen la primera línea de defensa celular. Metchnikov
planteó la hipótesis de que la reacción inflamatoria sufrió cambios evolutivos como cualquier otro
proceso biológico. Dado que los macrófagos pueden migrar por sí solos e integrar cuerpos
extraños, Metchnikov consideró estas células como el primer paso en la reacción inflamatoria.1].
Según esta hipótesis evolutiva, la reacción inflamatoria se desarrolla paso a paso mediante la
participación de linfocitos y granulocitos, la cascada de factores humorales del sistema del
complemento y, como último paso, la producción de anticuerpos.6].
Hoy en día, nuestra comprensión de la inflamación y el papel de los macrófagos ha cambiado
drásticamente. Se acepta ampliamente que los macrófagos secretan citoquinas proinflamatorias o
antiinflamatorias para lograr la orquestación entre las diferentes células inmunes.7–9]. Las citocinas son
pequeñas moléculas de señalización proteica que regulan el crecimiento, la diferenciación y la función de
las células.10]. Hoy en día, el término macrófago describe un grupo heterogéneo de células con diversas
funciones en diversos procesos celulares.7]. La primera evidencia de su heterogeneidad fue
proporcionada por Aderem et al., quienes descubrieron que los macrófagos responden al
lipopolisacárido bacteriano (LPS) sin inducir una respuesta inflamatoria a través de las células T.11]. Otro
hito fue la identificación de una subpoblación de macrófagos denominada “macrófagos alternativamente
activados” (AAM) [12]. Estudios recientes han demostrado que los macrófagos también participan en la
síntesis de la matriz extracelular (MEC).13]. Mosser planteó la hipótesis de que la potencia de los
macrófagos para sintetizar componentes de la ECM proporciona evidencia de que estas células
potencialmente tienen un papel primario en la reparación de tejidos y no en la destrucción microbiana.7].
Estas afirmaciones iniciales dan una idea del concepto de que los macrófagos desempeñan un papel
crucial en la respuesta inmune a los patógenos, la homeostasis de los tejidos y la inflamación, así como
en la regeneración y reparación.13–15]. La presente revisión ofrece una visión general de las diferentes
funciones de los macrófagos y resume el estado actual de la literatura sobre los diferentes tipos de
macrófagos y sus funciones sin pretender ser exhaustiva.
2. El origen y formación de los macrófagos

El origen de los macrófagos ha sido motivo de debate en los últimos años. Tradicionalmente, los
macrófagos eran vistos como descendientes de los monocitos.dieciséis,17]. Los monocitos representan
un grupo de glóbulos blancos derivados de las células madre mielopoyéticas de la médula ósea, como
todos los demás tipos de células sanguíneas e inmunitarias.18–20]. Los monocitos se encuentran
principalmente en la sangre como células circulantes, pero también en la médula ósea y el bazo, y son
incapaces de proliferar en estado estable en estos entornos.21,22]. Después de su formación en la
médula ósea, los monocitos pasan a la sangre, donde circulan.10,23] y migran a varios tejidos
reaccionando a diferentes estímulos. Dicho estímulo para la migración monocítica puede derivar de una
inflamación o de un traumatismo. Después de la migración al tejido, los monocitos forman colonias bajo
la acción de estímulos quimiotácticos (Figura1) [24].
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Figura 1.Formación y diferenciación de macrófagos. Representación esquemática de la diferenciación de los

monocitos durante el desarrollo embrionario que se desarrolla en tres ondas secuenciales y la edad adulta, así
como su posterior diferenciación en diferentes subpoblaciones de macrófagos en el tejido.25] (región AGM:
región aorta-gónada-mesonefros; EMP: progenitores eritro-mieloides, YS: saco vitelino), modificado según
Corliss et al. [26].
La suposición clásica de que todos los macrófagos se originan a partir de monocitos

circulantes fue descartada hace años. Hoy en día, es bien aceptado que la hematopoyesis se
desarrolla en tres ondas secuenciales y que los macrófagos se autorenuevan dentro del tejido en el
que residen.25]. El amplio debate sobre el origen de los macrófagos no se centra en esta revisión y
está bien demostrado en otros lugares [25,27,28].
3. Polarización de macrófagos.
Una vez que se hizo evidente que los macrófagos no sólo fagocitan sino que también
expresan otras funciones, fue necesario categorizarlos más. Existe evidencia de que los
macrófagos son un tipo de células que pueden asumir diversos fenotipos en función de los
estímulos a los que están expuestos. Porque estas células responden de manera diferente a las
señales ambientales.29], la clasificación se centra en su modo de activación [14,30–33]. En este
contexto, los macrófagos se han categorizado en las siguientes subpoblaciones [31]:
1. Macrófagos activados clásicamente (CAM, macrófagos M1)
2. macrófagos alternativamente activados (AAM, macrófagos M2)
En 2008, Mosser propuso una clasificación alternativa de los macrófagos basada en tres
actividades homeostáticas: defensa del huésped, cicatrización de heridas y regulación inmune.22,
34]. Además, los macrófagos asociados a tumores también se han identificado como un grupo
separado ampliamente estudiado en los últimos años.35–37].
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3.1. La plasticidad de los macrófagos

Los mecanismos que dan lugar a los diferentes fenotipos de macrófagos son cruciales para
comprender las subpoblaciones de macrófagos. Este proceso se llama "plasticidad" [5] y describe la
capacidad de las células para responder a diferentes influencias microambientales mostrando
diversos fenotipos funcionales [38,39]. Así, la plasticidad resulta en una polarización de los
macrófagos en diferentes fenotipos asignados a las diferentes subpoblaciones.14,30,40]. Tomando
estos hechos en conjunto, es esencial darse cuenta de que a diferencia de otras células, que
pierden su heterogeneidad durante la maduración, los macrófagos conservan su plasticidad y se
transforman según señales ambientales.20,29]. Además, existe evidencia de que el fenotipo de los
macrófagos polarizados M1 y M2 podría revertirse no sólo experimentalmente in vitro e in vivo
sino también in situ (Figura2) [41–44]. Por ejemplo, los análisis in vitro demostraron claramente la
capacidad de los macrófagos para cambiar entre macrófagos M1 y M2 utilizando diferentes
citoquinas recombinantes y sustancias biológicamente activas medidas por su expresión de CD163
y CD206 y su producción de CCL18 y CCL3.41]. Además, se describe un cambio de macrófagos
polarizados M1 a M2 en infecciones experimentales y de parásitos humanos.45,46].
Figura 2.Plasticidad de los macrófagos: una breve descripción esquemática de la plasticidad de los macrófagos
de un macrófago inactivo (MΦ) a un macrófago M1 o a un macrófago M2 según
a diferentes estímulos. El esquema representa a los macrófagos como un estado de activación de las células
que se pueden cambiar a lo largo de un continuo en diferentes subpoblaciones de acuerdo con diversos
estímulos en el medio ambiente. Además, los macrófagos M1 y M2 pueden convertirse en macrófagos
inactivados si falta un estímulo.
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En los organismos vivos, el fenómeno de la plasticidad de los macrófagos asegura que

cuando los macrófagos M1 han completado la eliminación de patógenos y cualquier tejido
circundante destruido, se transforman en macrófagos M2 para producir componentes de la matriz
extracelular y simultáneamente activan e inducen otras células, como fibroblastos, que también
contribuyen a la formación de matriz extracelular y, por tanto, inician la regeneración tisular.31,47,
48]. Otro aspecto importante respecto a la plasticidad de los macrófagos se refiere a su relación
con la modulación de enfermedades crónicas y la autoinmunidad.49]. Durante mucho tiempo se
dio por hecho que el cambio incompleto o fallido de un fenotipo a otro tenía un impacto sobre la
inflamación crónica y los trastornos autoinmunes.42]. En las úlceras venosas crónicas, por ejemplo,
se demostró que los macrófagos que se infiltran en el tejido no logran pasar del estado M1 al
estado M2 debido a la sobrecarga de hierro. Por lo tanto, se produce daño al ADN mediado por
ROS, senescencia celular de fibroblastos y reparación tisular defectuosa.50]. Más recientemente, se
ha demostrado que incluso la fagocitosis eficaz de células apoptóticas por macrófagos está
implicada de manera crucial en la modulación de enfermedades inflamatorias crónicas y
autoinmunes, lo que subraya el papel regulador activo de los macrófagos en estos mecanismos
patogénicos.3,31].
Dependiendo de su fenotipo, los macrófagos se diferencian en cuanto a su metabolismo pudiendo
pasar de un estado aeróbico a un estado anaeróbico y viceversa. Los macrófagos M1 utilizan las vías de la
glucólisis y las pentosas fosfato para satisfacer sus necesidades energéticas. El ciclo del ácido
tricarboxílico (TCA) se rompe en dos puntos y se acumulan itaconato y succinato. Además, la fosforilación
oxidativa y la oxidación de ácidos grasos están reguladas negativamente. Por el contrario, los
macrófagos M2 tienen un TCA intacto y una mayor oxidación de ácidos grasos y fosforilación oxidativa.51
]. Otro buen ejemplo que demuestra la importancia de la plasticidad de los macrófagos para su
funcionalidad lo da el metabolismo de la arginina en los macrófagos con polarización diferente. Los
macrófagos M1 y M2 utilizan diferentes enzimas catabolizadoras de arginina. Los macrófagos M1
metabolizan la arginina a través de la óxido nítrico sintasa inducible (iNOS) en óxido nítrico (NO) y
citrulina, mientras que la arginasa hidroliza la arginina a ornitina y urea en los macrófagos M2. En vías
posteriores, la ornitina se descompone en poliamina y prolina, que son esenciales para la proliferación
celular y la reparación de tejidos.30,52]. Los macrófagos M1 y M2 también difieren en su metabolismo
del hierro, asociado con la función respectiva de los macrófagos. El hierro es esencial para el crecimiento
bacteriano, ya que algunas bacterias obtienen energía de la oxidación del hierro divalente. Los
macrófagos inflamatorios M1 expresan niveles bajos de receptores de hemoglobina (CD163 y CD91), lo
que da lugar a una reserva de hemo más pequeña dentro del macrófago. Además, muestran altos
niveles de ferritina, una proteína de almacenamiento de hierro, y bajos niveles de ferroportina, un canal
de exportación de hierro asociado con la retención de hierro que resulta en un efecto bacteriostático. Por
el contrario, los macrófagos M2 expresan niveles bajos de ferritina y niveles altos de ferroportina. La
liberación de hierro resultante está relacionada con la reparación de tejidos, la angiogénesis y la
promoción de tumores.octavo,53–55]. Por tanto, la adaptación metabólica es una característica crucial de
la polarización de los macrófagos.
3.2. Macrófagos activados clásicamente (macrófagos CAM o M1)

Las CAM o macrófagos M1 son la subpoblación de macrófagos mejor caracterizada. Estas células
representan el fagocito clásico.15]. El término "macrófagos activados clásicamente" describe aquellos
macrófagos que se elevan durante respuestas inmunes mediadas por células.20]. Estas células pueden
provocar una respuesta inmune innata eficaz [31].
3.2.1. El proceso de activación de macrófagos activados clásicamente

Uno de los principales activadores de los macrófagos M1 es el interferón gamma (IFN-γ).56,57]. Esta
citocina originalmente se llamó factor activador de macrófagos (MAF). Sin embargo, hoy en día el término
MAF no se limita al IFN-γ sino que también incluye otras citoquinas y moléculas activas. El IFN-γ tiene una
variedad de funciones. Así, interviene en la eliminación de infecciones bacterianas virales y intracelulares
y en los mecanismos de control tumoral. El IFN-γ es un inmunomodulador, un estímulo inmunológico y
también puede inhibir directamente la replicación viral.58]. En la inmunidad innata, el IFN-γ es producido
por los linfocitos T asesinos naturales (NKT) y naturalmente
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células asesinas (NK). Durante una inmunorreacción específica de antígeno, el IFN-γ es sintetizado por
linfocitos T citotóxicos (CTL) CD8 positivos y células T colaboradoras TH1 positivas para CD4. El IFN-γ
activa los factores de transcripción STAT-1 y STAT-2, que se unen a secuencias activadas por gamma
(GAS) en varios genes efectores inmunológicos. Como resultado, los macrófagos activados secretan
citocinas proinflamatorias, así como radicales de oxígeno y nitrógeno.7,59–64]. Otra molécula activadora
importante de los macrófagos es el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), anteriormente conocido como
caquectina. Esta molécula es producida por macrófagos y es miembro de la familia de mediadores
polipeptídicos de citocinas, que también contienen interferones e interleucinas. El TNF-α es un mediador
importante durante la inflamación, las respuestas inmunitarias y los fenómenos infecciosos. Uno de los
efectos del TNF es el inicio de la apoptosis, incluso en células tumorales.sesenta y cinco–69].
El proceso de activación en macrófagos activados clásicamente ocurre en presencia de IFN-γ solo o

en combinación con otros factores coestimulantes.70]. Sin embargo, es obligatorio un segundo estímulo
después de la estimulación inicial con IFN-γ. En estos segundos procesos estimulantes, los ligandos de
los receptores tipo Toll (TLR) están íntimamente involucrados. Los TLR se unen a varios componentes
microbianos. Después de la unión del ligando, el receptor activado inicia una vía de transducción de
señales que desencadena la producción de productos genéticos, que controlan las respuestas inmunes
innatas y además instruyen el desarrollo de la inmunidad adquirida específica del antígeno.71–73]. Los
ligandos de los TLR se expresan en microorganismos y se conocen como "patrones moleculares
asociados a patógenos" (PAMP).60]. Los PAMP se definen como moléculas asociadas a grupos de
patógenos que son reconocidos por las células del sistema inmunológico innato y pueden describirse
como señales de bajo peso molecular en una clase de microbios. Los TLR y otros receptores de
reconocimiento de patrones (PRR) pueden reconocer estas moléculas de PAMP. Los PAMP se ocupan de
la activación de respuestas inmunes innatas. Los componentes esenciales de la familia molecular PAMP
son las endotoxinas que se encuentran en la membrana celular de las bacterias gramnegativas, también
conocidas como LPS.74–76].
La activación de los TLR induce la síntesis de TNF-α, que puede actuar de forma autocrina
para amplificar la estimulación de los macrófagos.77]. Algunos otros ligandos de TLR son capaces
de inducir la producción endógena de IFN-β.78], que puede sustituir al IFN-γ [20]. Por lo tanto,
después de la primera activación de las CAM con IFN-γ y LPS, las CAM se activan aún más a partir
de TNF-α e IFN-β producidos endógenamente (Figura3) [20].
Figura 3.Activación de macrófagos activados clásicamente. En presencia de ligandos del receptor

INF-γ o PAMP, los macrófagos adoptan el fenotipo M1, que se caracteriza por la expresión de los
receptores INF-β y TNF-α. Además, estas células ahora son capaces de sintetizar TNF-α e INF-β y
lograr así la autoactivación.
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Los macrófagos M1 son coestimulados por citocinas proinflamatorias adicionales como IL-1, IL-12 u
otras señales de estrés.48,77]. Las señales de estrés son factores endógenos liberados por el tejido
dañado o estresado.79], como proteínas de choque térmico, fragmentos de fibronectina, hialuronano o
proteínas del grupo 1 de alta movilidad [80,81]. Las proteínas de choque térmico, llamadas moléculas
chaperonas, se expresan como reacción a varias condiciones estresantes, como infecciones o tumores
malignos.82–84]. Son moléculas que detectan proteínas que no se han conformado o han perdido su
funcionalidad nativa en la célula impidiendo la agregación de estas proteínas.85–87]. Este fenómeno se
describe como la respuesta al estrés [88–90]. Los fragmentos de fibronectina representan un producto
de escisión de la matriz extracelular debido a la acción de las metaloproteinasas, que son secretadas por
los monocitos durante la inflamación.91,92]. La fibronectina es un activador de macrófagos.93]. El
hialuronano es un componente importante de la ECM y modula la respuesta inflamatoria.94–96]. En este
contexto, las cadenas de polisacáridos más grandes promueven la actividad antiinflamatoria, y las
cadenas de polisacáridos de tamaño más pequeño a mediano tienen propiedades proinflamatorias.90,97
–99]. El grupo 1 de alta movilidad (HMGB-1) es un cofactor estructural crítico para la regulación
transcripcional adecuada en células somáticas y normalmente se encuentra en el núcleo.100,101]. Esta
molécula, entre otras, induce inflamación, proliferación y migración de células.102–104]. La HMGB-1
también es liberada pasivamente por células necróticas pero no apoptóticas. Además, es secretada por
macrófagos activados.105]. Además de las señales de estrés estimulantes descritas anteriormente, los
macrófagos activados clásicamente también pueden ser coestimulados por una variedad de otras
moléculas.octavo,dieciséis] e hipoxia [106–110].
3.2.2. La función de los macrófagos activados clásicamente (CAM)

La función mejor descrita de los macrófagos M1 o CAM es la fagocitosis de patógenos.4,20,
111–113]. Metchnikoff describió por primera vez esta función hace más de cien años [114,115]. La
actividad fagocítica y la síntesis de agentes tóxicos, como especies reactivas de oxígeno y
nitrógeno, son razones por las que los macrófagos activados clásicamente pertenecen al
repertorio "microbicida" del organismo.116,117]. Es importante subrayar que las CAM expresan
una isoforma de iNOS que no se puede detectar hasta que las CAM se activan mediante IFN-γ y
LPS.116,118]. iNOS es una enzima que sintetiza NO mediante oxidación del aminoácido L-arginina.
NO representa un mediador crítico que reacciona con el anión superóxido (O2), dando como
resultado la producción de peroxinitrito (ONOO−), y estos radicales son responsables del daño
oxidativo posterior [119–122].
Para cumplir eficazmente su función de defensa del huésped, las CAM secretan diversas citocinas
proinflamatorias, como TNFα, IL-1, IL-6, IL-12 e IL-23.22,123–127]. Es interesante darse cuenta de que
especialmente IL-23 [128] pero también IL-1 [129–132] e IL-6 [129,133] se ha descrito que desempeñan
un papel importante en el desarrollo de las células T colaboradoras tipo 17 (Th17). Estas células producen
IL-17 [134], que desencadena cascadas implicadas en la inducción de inflamación y autoinmunidad [113,
135–139]. Además de la eliminación de patógenos, los macrófagos activados clásicamente también
pueden presentar antígenos a través de la vía MHC-II.7].
Como se mencionó anteriormente, las CAM también participan en la destrucción de la matriz extracelular
y la reorganización de los tejidos durante la inflamación o el trauma. Para lograr esto, las CAM producen y
secretan varias enzimas como las metaloproteinasas de matriz (MMP), la metaloelastasa de macrófagos
(MMP12), la colagenasa y la hialuronidasa.2,140–144]. Las MMP forman un grupo de endoproteinasas
proteolíticas dependientes de zinc, que degradan las proteínas de la matriz extracelular para apoyar la
remodelación normal del tejido y contribuir a la destrucción del tejido durante diversas condiciones patológicas,
como las interacciones entre células y el material y la invasión de células tumorales.145]. Algunas MMP también
desempeñan un papel en la polarización de los macrófagos. Por ejemplo, se ha demostrado que MMP8 induce
el fenotipo M2 mediante la regulación de la expresión de TGF-β.146,147]. El efecto más importante de la
degradación de la matriz extracelular es el apoyo a la migración de los macrófagos a través del tejido inflamado
para facilitar sus funciones de eliminación de desechos celulares y patógenos (Figura4).
Células2023,12, 276 8 de 24
Figura 4.Resumen de las funciones básicas de los macrófagos M1.
3.3. Macrófagos M2
Los macrófagos M2 son una subpoblación de macrófagos que no se activan por la vía
clásica a través de IFN-γ y TNF-α. Gordon et al. introdujo el término "macrófagos activados
alternativamente" para caracterizar una población de macrófagos que deben exponerse a
IL-4 para su activación.60,148]. Además, los nucleótidos extracelulares pueden influir en la
diferenciación de los macrófagos en macrófagos M2.149]. Los macrófagos M2 desempeñan
un papel importante en diversas enfermedades, incluida la inmunorregulación, las
infecciones, la cicatrización de heridas y la modificación de la matriz extracelular mediante la
secreción de proteasas y factores de crecimiento.150,151]. El grupo de macrófagos M2
incluye un mínimo de tres subpoblaciones [152,153], que se clasifican según su vía de
activación y polarización in vitro:
1. Macrófagos M2a (macrófagos alternativamente activados, AAM)
2. Macrófagos M2b (tipo 2: macrófagos)
3. Macrófagos M2c (macrófagos desactivados)
Los macrófagos M2 son capaces de liberar la citoquina antiinflamatoria IL-10, logrando así
una respuesta Th2.31]. IL-10 es una citoquina con actividad antiinflamatoria [154], que se ha
establecido de manera inequívoca en diversos modelos de infección, inflamación e incluso en
cáncer [155–157]. Es un potente inhibidor de la presentación de antígenos e inhibe la expresión del
complejo mayor de histocompatibilidad clase II y la regulación positiva de las moléculas
coestimuladoras CD80 y CD86.158].
3.3.1. Macrófagos M2a

Este subgrupo de macrófagos M2 también se denomina "macrófagos alternativamente
activados" (AAM) [12,159]. Estos macrófagos se caracterizan por su bajo nivel de expresión de IL-12.
70,159]. Los monocitos in vitro se transforman en macrófagos M2a después del tratamiento con
IL-4 e IL-13.14,159–165]. La IL-13 comparte un receptor común con la IL-4 y ejerce efectos similares
sobre los macrófagos.45,166]. IL-4 e IL-13 son citocinas liberadas a partir de diversas fuentes
celulares, incluidos basófilos, mastocitos, células Th2-T y células linfoides innatas. Las dos
interleucinas, IL-4 e IL-13, comparten varias características estructurales y ambas moléculas
antagonizan las acciones del IFN-γ.148,166,167] (Cifra5). Después de la activación por IL-4 e IL-13,
los macrófagos M2a producen y liberan antagonistas del receptor de IL-1, que inhiben la función
de IL-1.168].
Los macrófagos M2a se caracterizan además por sus abundantes niveles de receptores
no opsónicos (como el receptor de manosa, que también se conoce como CD206) y la
incapacidad (incompetencia) para producir NO.45] mediante la inducción de arginasa [169],
lo que conduce a la generación de ornitina y poliaminas [51,70]. También se caracterizan por
la producción de niveles bajos de citoquinas proinflamatorias (IL-1, TNF e IL-6) y la baja
expresión de la molécula coestimuladora CD86.170].
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Figura 5.La activación de los macrófagos M2a. En presencia de ligandos de los receptores IL-4 e IL-13, los
macrófagos adoptan el fenotipo M2a, que se caracteriza por la expresión de los receptores INF-β y TNF-
α. Además, estas células ahora son capaces de sintetizar TNF-α e INF-β y, por tanto, experimentar una
autoactivación.
Funcionalmente, los macrófagos son reguladores clave de la fibrosis y la resolución. Este

mecanismo crucial está mediado por la estabilina-1, una glicoproteína transmembrana expresada
por células endoteliales y un subtipo de macrófagos. Se demostró que la estabilina-1 expresada
por los macrófagos regula la fibrosis en la lesión hepática.171,172]. En este contexto, también se
ha descrito que los macrófagos M2a tienen un potencial profibrótico.167]. En este contexto,
estudios in vitro demostraron que después de la activación de macrófagos con IL-4 o TGF-β, los
miofibroblastos añadidos consecutivamente mostraron un aumento en la proliferación y la
producción de fibronectina y colágeno I.173–175]. Sin embargo, los macrófagos activados por IL-4
pueden producir fibronectina y proteínas de matriz adicionales, incluido el gen H3 inducible por
TGF-β (bIG-H3), en mayor grado que los macrófagos activados clásicamente. Además, los
macrófagos "activados alternativamente" que se diferencian en respuesta a IL-4 e IL-13 están
involucrados en respuestas de tipo Th2 (producción de IL-10), incluida la inmunidad humoral y la
cicatrización de heridas.176]. Un hallazgo interesante fue que la activación a través de IL-4 podría
conducir a la inducción de un estado fusogénico. Esto significa que estos macrófagos pueden
construir células gigantes multinucleadas (MNGC) en presencia de otros componentes funcionales.
177,178] (Cifra6). Aunque algunos estudios muestran que los MNGC expresan un fenotipo M2 en
lugar de M1, la correlación exacta entre la polarización de los macrófagos y la formación de MNGC
aún debe investigarse más a fondo.179,180].
3.3.2. macrófagos m2b

Para lograr la polarización de los macrófagos M2b, los macrófagos necesitan estar expuestos
a lipopolisacáridos (agonistas de TLR).181] en presencia de complejos inmunes IgG [182–184]
(Cifra7). Los macrófagos que, en el momento de la activación, están expuestos a complejos
inmunes IgG, sintetizan grandes cantidades de IL-10 pero no producen IL-12.182,185].
A pesar de su alta producción de citoquinas inflamatorias y moléculas tóxicas, en estudios con
animales se pudo demostrar que los macrófagos M2b protegen a los ratones contra la toxicidad
del LPS. Además, promueven la diferenciación Th2 y la producción de anticuerpos humorales.7,70,
186,187]. Por lo tanto, los macrófagos M2b son más similares a los macrófagos M1 que a los
macrófagos alternativamente activados. Los M2b son capaces de sintetizar NO y tienen una baja
actividad arginasa en comparación con los macrófagos M2a y M2c. Por otro lado, expresan el
receptor CD86 en su membrana y producen citocinas proinflamatorias como TNF, IL-1 e IL-6. Una
de las diferencias básicas entre el fenotipo M1 y M2b es que los M2b son capaces de inducir una
respuesta Th2 debido a la producción de IL-10.20,183], mientras que las subpoblaciones M1
inducen una respuesta Th1 después de su producción de IL-12 [188].
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Figura 6.Resumen de la función de los macrófagos M2a a nivel celular.
Figura 7.La polarización de los macrófagos M2b. En presencia de complejos inmunes, ligando TLR y s,
ligandos del receptor de IL-1, los macrófagos adoptan el fenotipo M2b.
3.3.3. Macrófagos M2c

Se requieren IL-10, TGFβ o glucocorticoides para polarizar una población de macrófagos. oh
el subgrupo M2c [160,162]. Después de la polarización, los macrófagos M2c pueden producir IL-10 y
TGFβ para la autoestimulación (efecto autocrino). Las funciones básicas de los macrófagos M2c son la
inmunosupresión, la remodelación de la ECM, incluida la deposición de matriz, y la remodelación de
tejidos.34,189]. Además, también se ha informado de la inducción de fibrosis desencadenada por
macrófagos M2c.31]. La fibrogénesis es un proceso dinámico en el que la síntesis y el depósito de
componentes de la MEC se producen como respuesta a la lesión del tejido parenquimatoso. Este proceso
juega un papel fundamental en múltiples condiciones fisiológicas y patológicas, como la granulación de
la cicatrización de heridas, la aterosclerosis y la inflamación crónica.174]. La fibrosis se caracteriza por la
proliferación y activación extensa de los fibroblastos tisulares, los principales productores de
componentes extracelulares.190]. Uno de los mediadores importantes.
Células2023,12, 276 11 de 24
para modular la proliferación y los componentes consecutivos de la ECM son el factor de crecimiento
transformante β 1 (TGFβ-1) (Figuraoctavo) [191,192].
Figura 8.La polarización a macrófagos M2c. En presencia de glucocorticoides (GC), IL-10 o T

Ligandos del receptor GF-β, los macrófagos adoptan el fenotipo M2c, que es capaz de sintetizar
IL-10 y TGF-β y alcanzando así un estado de autoactivación.
3.4. Macrófagos asociados a tumores

Además de las funciones mencionadas anteriormente, los macrófagos son actores esenciales en la
tumorigénesis, la promoción de tumores y las metástasis, ya que orquestan la inflamación relacionada
con el cáncer y apoyan la angiogénesis.193]. Durante la carcinogénesis, los monocitos circulantes y/o los
macrófagos residentes en los tejidos son reclutados en el nicho tumoral por mediadores secretados por
las células tumorales y las células del microambiente tumoral (TME).193–196]. Tesis llamada
t Los macrófagos asociados a tumores (TAM) son una subpoblación heterogénea y altamente
plástica de macrófagos que no pueden ser capturados completamente por la dicotomía tradicional
M1/M2.197]. A menudo, los TAM se denominan macrófagos M2d o similares a M2, lo que podría
llevar a suponer que solo el fenotipo M2 ocurre en TME. Sin embargo, los macrófagos tipo M1 y M2
coexisten dentro del TME, secretando factores opuestos que resultan en sus distintas funciones.
198]. Sorprendentemente, el fenotipo TAM no es estático y puede cambiar de M1 a M2 ya que los
TAM son sensibles a factores secretados por TME. Una posible explicación para
el cambio de M1 a M2 es la expresión de receptores de adenosina A2A (A2AR) en la superficie
de los macrófagos M1 en condiciones hipóxicas. La adenosina se une al A2AR suprimiendo la
producción de citoquinas proinflamatorias (TNF-α, IL-12) y mejorando la secreción de factores
antiinflamatorios y proangiogénicos como IL-10 y VEGF.187,199]. Además, los subconjuntos
de TAM muestran una coexpresión de las firmas de los genes M1 y M2, lo que subraya su
amplio espectro fenotípico.200].
Como se describió anteriormente, la polarización fenotípica a M1 ocurre debido al efecto de IFN-y,
TNF-α, LPS y otros. El potencial antitumoral de los TAM tipo M1 se basa en la lisis de células tumorales
después de la fagocitosis o en la secreción de citocinas y quimiocinas inmunoestimulantes (p. ej., IL-6,
IL-12, TNF) que inducen inflamación y, por tanto, supresión tumoral.201]. Por el contrario, los TAM tipo
M2 son más abundantes en el TME y se acepta que promueven tumores. Como se describió
anteriormente, los TAM similares a M2 están polarizados por IL-4, IL-10, TGFβ-1 y PGE2. En muchas
entidades cancerosas, la aparición de TAM tipo M2 está relacionada con numerosas propiedades de
apoyo a los tumores, como una mayor proliferación de células tumorales, angiogénesis, metástasis,
supresión inmune, resistencia a los medicamentos y mal pronóstico.202]. El papel de los TAM es un tema
ampliamente revisado en la literatura y sigue siendo un campo de investigación en curso. Para completar
el panorama de la heterogeneidad de los macrófagos, los TAM se mencionan muy brevemente en la
presente revisión, pero sin pretender ser exhaustivos.
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4. Macrófagos y su papel en la regeneración de tejidos

La visión cambiante sobre los macrófagos y sus diferentes funciones en la inflamación, la
cicatrización de heridas y la regeneración ha comenzado a influir en nuestra comprensión de su papel en
diferentes mecanismos celulares en la ingeniería de tejidos. Esto se refiere no sólo a la biocompatibilidad
de los materiales de la estructura, sino también a la integración, maduración y preservación de las
construcciones de la estructura celular o la regeneración inducida. Los macrófagos son reguladores de
los procesos inflamatorios e inmunológicos dentro del tejido, y hay varios aspectos de la ingeniería
tisular en los que los macrófagos desempeñan un papel fundamental con respecto a los biomateriales.
Ejemplos relevantes son la inducción de inflamación y respuestas del huésped como reacción a implantes
de biomateriales.octavo,31,48,203,204]. En este contexto, se acepta generalmente que los macrófagos
son un elemento central de la respuesta inflamatoria, que está implicado prácticamente universalmente
en la reacción tisular a los biomateriales implantados.205].
4.1. Potencial inmunomodulador de la IL-4

El papel de los macrófagos es regulador ya que la diferenciación fenotípica a macrófagos M1 o M2
es crucial para la secreción de citoquinas pro o antiinflamatorias. Dado que el fenotipo antiinflamatorio
M2 se asocia con una mejor regeneración tisular, los biomateriales deben modificarse para evitar
reacciones tisulares desventajosas. Ejemplos de reacciones tisulares desventajosas son la estenosis en
los injertos como resultado de una hiperplasia de la íntima por una infiltración excesiva de macrófagos
dentro de los injertos vasculares diseñados mediante ingeniería tisular.206], sino también la formación
de adherencias peritoneales o fibrosis después del tratamiento quirúrgico y la implantación de
biomateriales dentro de la cavidad peritoneal [207]. Tan et al. podrían lograr reacciones tisulares
ventajosas en ratones mediante el uso de un injerto vascular bioactivo recubierto con IL-4 que empuja la
polarización de los macrófagos hacia el fenotipo M2. En consecuencia, observaron una reducción de la
encapsulación de cuerpos extraños y la inhibición de la hiperplasia neointimal en comparación con el
grupo control.208]. Recientemente, se descubrió que los macrófagos murinos peritoneales residentes
representan una barrera celular antiadhesión al formar un escudo alrededor de los coágulos de fibrina
inducidos por la cirugía. Sin embargo, esta barrera frecuentemente es inadecuada, lo que permite que se
formen adherencias. Al inyectar IL-4c, se fortaleció la barrera de los macrófagos y se previnieron
eficazmente las adherencias postoperatorias.209]. En el contexto de la polarización de los macrófagos, la
IL-4 parece ser un agente prometedor y es necesario realizar más investigaciones para establecerlo en la
práctica clínica.
4.2. Importancia de las características de los nanomateriales
Con vistas al uso de diversos biomateriales como portadores celulares, andamios o sistemas de
liberación de moléculas de señalización y factores de crecimiento para desencadenar la regeneración de
tejidos, es necesario comprender el papel que desempeñan los macrófagos en la biocompatibilidad y
biodegradación de dichos materiales implantados. Si el material es incompatible con el organismo, se
induce una reacción inflamatoria grave o una reacción a cuerpo extraño (FBR), en las cuales los
macrófagos son de importancia patogénica.203]. Por ejemplo, Barsch et al. examinaron si la inflamación
y la FBR estaban significativamente influenciadas por el diseño del biomaterial 3D comparando el vellón
filamentoso y el biomaterial similar a una esponja en un modelo porcino. Aunque no se pudo encontrar
una diferencia estadísticamente significativa con respecto a la FBR, los sintéticos similares a esponjas
mostraron una reacción inflamatoria significativamente menor que se cuantificó en función de la
densidad de células nucleadas polimorfamente.210]. Otro componente de la biocompatibilidad es la
degradación de los biomateriales y la reacción de los tejidos a los productos de degradación. En este
contexto, los macrófagos primero desencadenan una inflamación aguda temprana, que es necesaria
para la eliminación de las moléculas dañadas, y luego inician y regulan el proceso regenerativo.octavo,
211–214]. Sin embargo, los macrófagos también participan en procesos patológicos resultantes de
alteraciones en la cicatrización de heridas, como la formación de cicatrices o una regeneración retrasada
y fallida.151]. Teniendo en cuenta esta función fisiopatológica, las estrategias recientes están dirigidas a
controlar o modular los macrófagos para la reparación y regeneración de tejidos. Garash et al. sugerir
estrategias, que incluyen la administración controlada de fármacos antiinflamatorios, la administración
de macrófagos como componente de la terapia celular y la liberación controlada de citocinas.
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que modulan el fenotipo de los macrófagos y el diseño de nanopartículas que explotan el carácter
fagocítico inherente de los macrófagos [215]. Los nanomateriales son un campo de interés emergente,
pero el potencial de las nanopartículas (NP) como reguladores de macrófagos aún no se ha explotado
plenamente. Ni et al. identificó las NP de oro como una posible opción de tratamiento para la
periodontitis, ya que la inyección de NP de 45 nm en periodontitis inducida en ratas resultó en efectos
antiinflamatorios significativos, como la polarización M2.216].
4.3. Papel de los hidrogeles y las sustancias solubles en agua
Además, Kim y Tabata sugieren una mejora de la cicatrización de heridas mediante patrones de
liberación dual del factor 1 celular derivado del estroma y un agente de reclutamiento de macrófagos a
partir de hidrogeles de gelatina. Los autores demostraron que el cultivo de macrófagos en geles de
fibrina estimulaba la secreción de la citoquina antiinflamatoria interleucina-10 (IL-10).217]. Los hidrogeles
representan una red tridimensional llena de agua que imita el microambiente de los tejidos y, por tanto,
se consideran materiales biocompatibles. Al conjugar moléculas de señalización, los hidrogeles pueden
hacer que las células cumplan distintas funciones. Para la ingeniería de tejidos, se prefieren los
hidrogeles degradables, ya que pueden ser reemplazados por tejido en crecimiento.218]. En cuanto al
tratamiento de enfermedades y cáncer, los hidrogeles inyectables son biomateriales auspiciosos que
pueden servir como andamios y portadores de agentes terapéuticos.219]. Por ejemplo, Xu et al.
inyectaron hidrogel de gelatina en lesiones de hemorragia intracerebral en ratones. Los investigadores
demostraron que la inflamación se suprimió en el grupo de intervención. Se observó que la polarización
de los macrófagos se desplaza hacia el fenotipo M2, lo que conduce a una disminución en la secreción de
citoquinas inflamatorias, lo que resulta en una reducción de la pérdida neuronal y una mayor
recuperación funcional.220].
Shiratori et al. demostró que los fármacos podían polarizar los macrófagos en diferentes subtipos.
Por ejemplo, azitromicina, tofacitinib, hidroxicloroquina y pioglitazona exhiben un perfil antiinflamatorio
mediante la regulación negativa de los marcadores M1 y la regulación positiva de algunos marcadores
M2.221]. Por otro lado, Huang et al. muestran que las nanopartículas sintéticas de poliuretano a base de
agua (PU NP) pueden inhibir la polarización de los macrófagos hacia el fenotipo M1 pero no hacia el
fenotipo M2.222]. Por el contrario, la exposición de los macrófagos al fibrinógeno soluble conduce a la
secreción de grandes cantidades de citocina inflamatoria TNF-α. En conclusión, la fibrina ejerce un efecto
protector sobre los macrófagos, previniendo la activación inflamatoria. A partir de estos hallazgos, los
autores concluyeron que la fibrina y el fibrinógeno podrían representar actores clave en la regulación del
comportamiento fenotípico de los macrófagos.217]. Hsieh, Smith et al. también demostraron una
regulación diferencial de la activación inflamatoria de los macrófagos por la fibrina y el fibrinógeno. [223
].
4.4. Papel del hierro en la polarización de los macrófagos
Como se describió anteriormente, los macrófagos M1 y M2 difieren en su metabolismo del hierro,

por lo que las nanopartículas de óxido de hierro (IONP) son un potente inductor de un cambio de
polarización. Por un lado, se ha demostrado que los IONP activan los macrófagos e inhiben el
crecimiento tumoral por sí solos; Por otro lado, los IONP se han utilizado para administrar biomoléculas
supresoras de tumores o activadoras de macrófagos.224]. Sang et al informaron sobre otra opción para
cambiar los TAM de un fenotipo similar a M2 a uno similar a M1. Utilizaron Sulphur Quantum Dots como
una nanotrampa para iones de hierro libres, lo que luego condujo a la producción de especies reactivas
de oxígeno y, en consecuencia, a la reprogramación de macrófagos a un fenotipo similar a M1. Los
macrófagos así activados podrían luego suprimir el crecimiento tumoral mediante la activación de
respuestas inmunes.225].
4.5. Influencia del microambiente de lesiones

En cada tejido, el microambiente de la lesión es diferente. Aunque la lesión desencadena, en
general, una cascada de reacciones más o menos iguales, el microambiente y las respuestas del
tejido al daño se derivan de la composición del tejido y la naturaleza de la lesión. Estos
microambientes únicos se demostraron en la inflamación estéril contra la inflamación mediada por
patógenos debido a los patrones moleculares asociados al daño reconocidos por
Células2023,12, 276 14 de 24
células inflamatorias y no por patrones moleculares asociados a patógenos. Por ejemplo, la regeneración
ósea se basa en actividades diferentes a las de la regeneración del músculo esquelético, como lo reflejan
las diferencias en citocinas, quimiocinas y factores de crecimiento presentes durante la homeostasis y la
cicatrización de heridas en estos dos tejidos.226]. Si entendemos el microambiente del tejido inflamado,
entonces podría ser más fácil desarrollar estrategias relacionadas con las reacciones entre las células y
los biomateriales. Además, para las estrategias de reparación de tejidos mediadas por biomateriales que
utilizan poblaciones endógenas de monocitos/macrófagos, el microambiente del daño inflamatorio
puede contribuir decisivamente a los criterios para el diseño del material. Se pueden diseñar materiales
inmunorregenerativos para liberar moléculas que mejoren o alteren características específicas de la
lesión para facilitar la reparación.227,228], pero también deben priorizar los objetivos generales de
curación de un tejido en particular. En primer lugar, debemos comprender las propiedades de un tejido y
sus respuestas a la lesión teniendo en cuenta el microambiente causado y luego combinar todo este
conocimiento con la polarización de los macrófagos para lograr una curación adecuada. Las células
deben ser “guiadas” en un ambiente particular de la herida, de acuerdo con el tejido dañado.226]. Lee et
al. también demostraron la modulación de los macrófagos y su polarización fenotípica. Sugieren, por
ejemplo, una modulación positiva de la polarización del fenotipo de los macrófagos (es decir, hacia el
fenotipo M2 regenerativo en lugar del fenotipo inflamatorio M1) con una superficie modificada, que es
esencial para la función de osteogénesis de los implantes óseos de titanio (Ti). Demostraron que la
modificación topográfica a nanoescala y la química de los iones bioactivos de la superficie podrían
modular positivamente el fenotipo de los macrófagos en la superficie de un implante de Ti. Indujeron el
fenotipo regenerativo de macrófagos M2 de células en superficies de Ti nanoestructuradas.229]. Zhu et
al. analizó el papel modificador de la topografía de la superficie en la polarización de los macrófagos. La
escala mínima de TiO2Las estructuras en forma de panal de 90 nanómetros fueron más efectivas para
estimular el fenotipo M2. Así, se creó un microambiente antiinflamatorio favorable, siendo beneficioso
para la formación ósea y la osteointegración.230]. Por lo tanto, los macrófagos también son de particular
importancia para la formación de huesos y cartílagos, así como para su remodelación.231,232]. De estos
ejemplos, podemos concluir que al controlar el entorno y el microambiente del tejido, podemos controlar
el comportamiento de los macrófagos y modular el fenotipo de los macrófagos.215].
4.6. Papel de los macrófagos en la angiogénesis.
La angiogénesis es otro mecanismo crucial que combina los macrófagos con diversos procesos en
la ingeniería de tejidos. Los macrófagos participan no sólo en la cicatrización de heridas como tales sino
también en la angiogénesis para apoyar el desarrollo y remodelación de las redes vasculares.110,233–
235]. La angiogénesis es un proceso de varios pasos en el que los macrófagos participan en cada paso.
Los macrófagos M2 secretan proteasas (p. ej., MMP9) y, por tanto, escinden la ECM para crear espacio
para los vasos recién formados. Paralelamente, las células endoteliales en reposo se activan mediante
estimulación paracrina.235]. Para ello, principalmente los macrófagos M1 secretan factores
proangiogénicos como VEGF-A, TNF o FGF2.236–239]. Después de aflojarse la membrana basal, el brote
endotelial da lugar a nuevos capilares que migran hacia el estímulo angiogénico y luego se fusionan con
otros brotes o capilares para formar anastomosis. En la "guía de las células de la punta", los macrófagos
M2 se envuelven alrededor de los brotes para facilitar la formación de anastomosis. Posteriormente, los
nuevos capilares maduran y los macrófagos M2 eliminan los vasos redundantes mediante fagocitosis.235
]. Al imitar el proceso fisiológico de la angiogénesis, los investigadores pretenden respaldar la
vascularización en estructuras de ingeniería de tejidos.240]. En este contexto, Spiller et al. analizó el
papel del fenotipo de los macrófagos en la vascularización de los andamios. Descubrieron que los
macrófagos M1 y M2c provocan brotes endoteliales y los macrófagos M2a apoyan las anastomosis. Los
investigadores pudieron controlar la respuesta de los macrófagos modificando las propiedades del
andamio.241]. Otro estudio reciente investigó si la reprogramación de macrófagos con SiO modificado
con KGM2Las nanopartículas influyen en la cicatrización de las heridas de los diabéticos. Los
investigadores demostraron que un fenotipo similar a M2 estaba relacionado con la angiogénesis, una
mayor producción de ECM y una curación acelerada de heridas al reprimir la inflamación y la fibrosis
extensas o persistentes.242]. Apuntando a
Células2023,12, 276 15 de 24
Por lo tanto, la giogénesis en un enfoque de tratamiento centrado en macrófagos representa un objetivo prometedor
en la ingeniería de tejidos.
En conclusión, la diferenciación de células del linaje monocitos-macrófagos en subpoblaciones M1 y
M2 es de gran relevancia para las aplicaciones de biomateriales en ingeniería de tejidos. Los macrófagos
M1 son principalmente activos en el sistema inmunológico durante la inflamación. La activación excesiva
o prolongada de los macrófagos M1 podría provocar una "lesión tisular" y, por tanto, afectar
negativamente el curso clínico de un implante fabricado con ingeniería tisular. Por otro lado, los
macrófagos M2 son importantes para la resolución de la inflamación debido a su capacidad para
producir citoquinas antiinflamatorias. También son células importantes para la homeostasis y la
regeneración de tejidos. Ser capaz de encontrar el equilibrio óptimo entre estas subpoblaciones sigue
siendo un desafío principal en la medicina regenerativa, pero es muy prometedor para el futuro.
Tomando todos estos hallazgos en conjunto, que demuestran el amplio espectro de funciones de
los macrófagos, queda claro que estas células deberían participar esencialmente en estrategias basadas
en biomateriales y ingeniería de tejidos, y se debe tener en cuenta su papel específico. Estas
consideraciones podrían abrir nuevas vías para modular la plasticidad de los macrófagos en diversos
enfoques de ingeniería de tejidos.
Metchnikov describió por primera vez los macrófagos. Se suponía que debían fagocitar cuerpos
extraños y bacterias. Ahora, cien años después de su muerte, los macrófagos siguen estando de moda
con una variedad de funciones y subpoblaciones. Es nuestro deber continuar examinándolos para que
podamos comprender y explicar diferentes procesos patológicos para que podamos aplicar sus
funciones en los campos de investigación in vitro e in vivo relacionados con la ingeniería y la
regeneración de tejidos, pero también en honor y memoria de Metchnikov.
Contribuciones de autor:Conceptualización, AM, VHS, FB, WW y CB; Solicitud de literatura, AM,

LW, CS, MB, SS, MR, VHS, WW; investigación, CB, VA, KK; redacción: preparación del borrador
original, AM, LW, MB, FB, DG; redacción: revisión y edición, CB, AM, MB, LW, VHS, TN, FG, FB, WW,
DG, KK, CS, SS, MR, VA; visualización, AM, LW, FB; supervisión,
CB; administración de proyectos, CB, TN, FG; adquisición de financiación, CB, TN, FG, MR Todos los
autores han leído y aceptado la versión publicada del manuscrito.
Fondos:Este trabajo fue financiado por una subvención de la Unión Europea, Target ETZ-352 2014-2020 (Ref.:
Interreg 289).
Declaración de la Junta de Revisión Institucional:No aplica.
Declaración de consentimiento informado:No aplica.
Declaración de disponibilidad de datos:No aplica.
Conflictos de interés:Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
lista de abreviaciones
A2AR: receptores de adenosina A2A; AAM: macrófagos alternativamente activados; CAM: Macrófagos clásicamente
activados; CTL: linfocitos T citotóxicos; MEC: matriz extracelular; EMP: Progenitores Eritro-Mieloides; FBR: reacción a
cuerpo extraño; GAS: secuencias activadas por gamma; GC: glucocorticoides; HMGB-1: Caja 1 del grupo de alta
movilidad; HSC: Células Madre Hematopoyéticas; HSP: proteínas de choque térmico; iNOS: óxido nítrico sintasa
inducible; LIF: factor inhibidor de la leucemia; LPS: lipopolisacárido bacteriano; MAF: factor activador de macrófagos;
MMP: metaloproteinasas de matriz; MNGC: célula gigante multinucleada; NK: células asesinas naturales; NKT: linfocitos
T asesinos naturales; NO: óxido nítrico; NOTARIO PÚBLICO. nanopartículas; PAMP: patrones moleculares asociados a
patógenos; PPR: receptores de reconocimiento de patrones; PU NP: nanopartículas de poliuretano; TAM: macrófagos
asociados a tumores; TCA: ciclo de los ácidos tricarboxílicos; TGFβ-1: factor de crecimiento transformante β1; Th17:
célula T colaboradora tipo 17; Ti: titanio; TME: microambiente tumoral; TLR: receptores tipo peaje; TNF-α: factor de
necrosis tumoral alfa.
Referencias
1. Gordon, S. Elie Metchnikoff, el hombre y el mito.J. Inmune innata.2016,octavo, 223–227. [Referencia cruzada] [PubMed]
2. Xia, Z.; Triffitt, JT Una revisión sobre las respuestas de los macrófagos a los biomateriales.Biomédica. Madre.2006,1, R1–R9. [Referencia cruzada] [PubMed]
Células2023,12, 276 16 de 24
3. Erwig, LP; Henson, PM Eliminación de células apoptóticas por fagocitos.La muerte celular difiere.2008,15, 243-250. [Referencia cruzada] [PubMed]
4. Flannagan, RS; Jaumouillmi,v.; Grinstein, S. La biología celular de la fagocitosis.Año. Rev. Pathol.2012,7, 61–98. [Referencia cruzada] [
PubMed]
5. Braga, TT; Agudelo, JS; Camara, SIN macrófagos durante el proceso fibrótico: M2 como amigo y enemigo.Frente. Inmunol.2015, 6, 602. [Referencia
cruzada] [PubMed]
6. Yona, S.; Gordon, S. Del sistema reticuloendotelial al sistema fagocítico mononuclear: los años no contabilizados.Frente. Inmunol. 2015,6, 328. [
Referencia cruzada] [PubMed]
7. Mosser, DM Las muchas caras de la activación de los macrófagos.J. Leukoc. Biol.2003,73, 209–212. [Referencia cruzada] [PubMed]
8. Shapouri-Moghaddam, A.; Mohamed, S.; Vazini, H.; Taghadosi, M.; Esmaeili, S.A.; Mardani, F.; Seifi, B.; Mohammadi, A.; Afshari, JT;
Sahebkar, A. Plasticidad, polarización y función de los macrófagos en la salud y la enfermedad.J. Celda. Fisiol.2018,233, 6425-6440. [
Referencia cruzada]
9. Schreml, S.; Szeimies, RM; Prantl, L.; Landthaler, M.; Babilas, P. La curación de heridas en el siglo XXI.Mermelada. Acad. Dermatol.2010, 63, 866–
881. [Referencia cruzada]
10. Geissmann, F.; Manz, MG; Joven, S.; Sieweke, MH; Mérad, M.; Ley, K. Desarrollo de monocitos, macrófagos y células dendríticas.Ciencia
2010,327, 656-661. [Referencia cruzada]
11. Aderem, AA; Cohen, DS; Wright, SD; Cohn, ZA Los lipopolisacáridos bacterianos preparan a los macrófagos para mejorar la liberación de metabolitos del
ácido araquidónico.J. Exp. Med.1986,164, 165-179. [Referencia cruzada]
12. Varin, A.; Gordon, S. Activación alternativa de macrófagos: función inmune y biología celular.Inmunobiología2009,214, 630–641. [
Referencia cruzada]
13. Oishi, Y.; Manabe, I. Macrófagos en inflamación, reparación y regeneración.En t. Inmunol.2018,30, 511–528. [Referencia cruzada]
14. Martínez, FO; Helming, L.; Gordon, S. Activación alternativa de macrófagos: una perspectiva funcional inmunológica.Año. Rev. Immunol.
2009,27, 451–483. [Referencia cruzada]
15. Gordon, S. El macrófago: pasado, presente y futuro.Eur. J. Immunol.2007,37(Suplemento 1), T9 – S17. [Referencia cruzada]
16. Zhang, X.; Mosser, DM Activación de macrófagos mediante señales de peligro endógenas.J. Pathol.2008,214, 161-178. [Referencia cruzada]
17. Tacke, F. Subpoblaciones de monocitos en procesos inflamatorios: principios y perspectivas.Alemán. Semanario medico2009,134, 1645–1648. [
Referencia cruzada]
18. Shizuru, JA; Negrín, RS; Weissman, IL Células madre y progenitoras hematopoyéticas: regeneración clínica y preclínica del sistema
hematolinfoide.Año. Rev Med.2005,56, 509–538. [Referencia cruzada]
19. Kondo, M.; Apuestas, AJ; Manz, MG; Prohaska, SS; Scherer, DC; Beilhack, GF; Shizuru, SÍ; Weissman, IL Biología de células madre
hematopoyéticas y progenitores: implicaciones para la aplicación clínica.Año. Rev. Immunol.2003,21, 759–806. [Referencia cruzada]
20. Mosser, DM; Edwards, JP Explorando el espectro completo de activación de macrófagos.Nat. Rev. Immunol.2008,octavo, 958-969. [Referencia cruzada]
21. Auffray, C.; Sieweke, MH; Geissmann, F. Monocitos sanguíneos: desarrollo, heterogeneidad y relación con las células dendríticas. Año. Rev.
Immunol.2009,27, 669–692. [Referencia cruzada] [PubMed]
22. Swirski, FK; Nahrendorf, M.; Etzrodt, M.; Wildgruber, M.; Cortez-Retamozo, V.; Panizzi, P.; Figueiredo, JL; Kohler, RH; Chudnovskiy, A.;
Waterman, P.; et al. Identificación de monocitos reservorios esplénicos y su despliegue en sitios inflamatorios. Ciencia2009,325,
612-616. [Referencia cruzada] [PubMed]
23. Randolph, GJ No es necesario persuadir a los monocitos. Aunque se pensaba que la inflamación dependía del reclutamiento de macrófagos de la sangre, los
macrófagos tisulares pueden proliferar para provocar una respuesta inflamatoria.Ciencia2011,332, 1268-1269. [Referencia cruzada] [PubMed]
24. Shi, C.; Pamer, EG Reclutamiento de monocitos durante la infección y la inflamación.Nat. Rev. Immunol.2011,11, 762–774. [Referencia cruzada] [
PubMed]
25. Hoeffel, G.; Ginhoux, F. Monocitos fetales y los orígenes de los macrófagos residentes en los tejidos.Celúla. Inmunol.2018,330, 5-15. [Referencia cruzada]
26. Cordero, BW; Verde, JS; Benn, J.; Brown, KF; Vicente, CA; Sevdalis, N. Mejora de la toma de decisiones en juntas tumorales multidisciplinarias:
evaluación longitudinal prospectiva de una intervención multicomponente para 1421 pacientes.Mermelada. Col. Cirugía.2013,217, 412–420. [
Referencia cruzada]
27. Yoder, MC Inducir la hematopoyesis definitiva en un plato.Nat. Biotecnología.2014,32, 539–541. [Referencia cruzada]
28. Wu, Y.; Hirschi, KK Desarrollo y función de macrófagos residentes en tejidos.Frente. Desarrollo celular Biol.2020,octavo, 617879. [Referencia cruzada]
29. Stout, RD; Jiang, C.; Matta, B.; Tietzel, I.; Watkins, SK; Suttles, J. Los macrófagos cambian secuencialmente su fenotipo funcional en respuesta a
cambios en las influencias microambientales.J. Inmunol.2005,175, 342–349. [Referencia cruzada]
30. Mantovani, A.; Sozzani, S.; Locati, M.; Allavena, P.; Sica, A. Polarización de macrófagos: macrófagos asociados a tumores como paradigma de
fagocitos mononucleares M2 polarizados.Tendencias Inmunol.2002,23, 549–555. [Referencia cruzada]
31. Kou, PM; Babensee, JE Macrófagos y diversidad fenotípica de células dendríticas en el contexto de biomateriales.J. Biomed. Madre. Res. A2011,96,
239–260. [Referencia cruzada]
32. Cassetta, L.; Cassol, E.; Poli, G. Polarización de macrófagos en salud y enfermedad.Ciencia. Mundo J.2011,11, 213962. [Referencia cruzada]
33. Biswas, SK; Mantovani, A. Plasticidad de macrófagos e interacción con subconjuntos de linfocitos: el cáncer como paradigma.Nat. Inmunol. 2010,11,
889-896. [Referencia cruzada]
34. Luo, C.; Chen, M.; Madden, A.; Xu, H. Expresión de componentes y reguladores del complemento por diferentes subtipos de macrófagos
derivados de la médula ósea.Inflamación2012,35, 1448-1461. [Referencia cruzada]
Células2023,12, 276 17 de 24
35. Zhang, QW; Liu, L.; Gong, CY; Shi, HS; Zeng, YH; Wang, XZ; Zhao, YW; Wei, YQ Importancia pronóstica de los macrófagos asociados a
tumores en tumores sólidos: un metanálisis de la literatura.Más uno2012,7, e50946. [Referencia cruzada]
36. Mantovani, A.; Bottazzi, B.; Colota, F.; Sozzani, S.; Ruco, L. El origen y función de los macrófagos asociados a tumores.Inmunol. Hoy1992,
13, 265-270. [Referencia cruzada]
37. Yang, L.; Zhang, Y. Macrófagos asociados a tumores: de la investigación básica a la aplicación clínica.J. Hematol. Oncol.2017,10, 58. [Referencia
cruzada]
38. Biswas, SK; Chittezhath, M.; Shalova, IN; Lim, JY Polarización y plasticidad de macrófagos en la salud y la enfermedad.Inmunol. Res. 2012,53,
39. Murray, PJ Polarización de macrófagos.Año. Rev. Physiol.2017,79, 541–566. [Referencia cruzada]
40. Laria, A.; Lurati, A.; Marrazza, M.; Mazzocchi, D.; Re, KA; Scarpellini, M. Los macrófagos en las enfermedades reumáticas.J. Inflamm. Res.2016,9, 1–
41. Porcheray, F.; Viaud, S.; Rimaniol, AC; Leona, C.; Samah, B.; Dereuddre-Bosquet, N.; Dormont, D.; Gras, G. Cambio de activación de
macrófagos: un activo para la resolución de la inflamación.Clínico. Exp. Inmunol.2005,142, 481-489. [Referencia cruzada] [PubMed]
42. Sica, A.; Mantovani, A. Plasticidad y polarización de macrófagos: In vivo veritas.J.Clin. Investigar2012,122, 787–795. [Referencia cruzada] [PubMed]
43. Saccani, A.; Schioppa, T.; Porta, C.; Biswas, SK; Nebuloni, M.; Vago, L.; Bottazzi, B.; Colombo, diputado; Mantovani, A.; Sica, A. La sobreexpresión del
factor nuclear κB p50 en macrófagos asociados a tumores inhibe las respuestas inflamatorias M1 y la resistencia antitumoral. Res. Cáncer.2006,
66, 11432–11440. [Referencia cruzada] [PubMed]
44. Guiducci, C.; Vicari, AP; Sangaletti, S.; Trinchieri, G.; Colombo, MP La redirección in vivo provocó la infiltración de macrófagos y células dendríticas de
tumores hacia el rechazo del tumor.Res. Cáncer.2005,sesenta y cinco, 3437-3446. [Referencia cruzada] [PubMed]
45. Noël, W.; Raes, G.; Hassanzadeh Ghassabeh, G.; De Baetselier, P.; Beschin, A. Macrófagos activados alternativos durante las infecciones por parásitos.
Tendencias Parasitol.2004,20, 126-133. [Referencia cruzada]
46. Babú, S.; Blauvelt, CP; Kumaraswami, V.; Nutman, TB Receptores de quimiocinas de células T y de células B en la infección por filarias linfáticas:
un papel del CCR9 en la patogénesis.J. Infectar. Dis.2005,191, 1018-1026. [Referencia cruzada]
47. Gratchev, A.; Guillot, P.; Hakiy, N.; Politz, O.; Orfanos, CE; Schledzewski, K.; Goerdt, S. Los macrófagos activados alternativamente expresan
diferencialmente fibronectina y sus variantes de empalme y la proteína de la matriz extracelular βIG-H3.Escanear. J. Inmunol.2001,53, 386–392.
[Referencia cruzada]
48. Yunna, C.; Mengru, H.; Lei, W.; Weidong, C. Polarización de macrófagos M1/M2.Eur. J. Pharmacol.2020,877, 173090. [Referencia cruzada]
49. Funes, S.C.; Ríos, M.; Escobar-Vera, J.; Kalergis, AM Implicaciones de la polarización de los macrófagos en la autoinmunidad.Inmunología 2018,154, 186-195.
50. Sindrilaru, A.; Peters, T.; Wieschalka, S.; Baicán, C.; Baicán, A.; Pedro, H.; Hainzl, A.; Schatz, S.; Qi, Y.; Malo, A.; et al. Una población de macrófagos
M1 proinflamatorios desenfrenados inducida por hierro perjudica la cicatrización de heridas en humanos y ratones.J.Clin. Investigar2011,121,
51. Viola, A.; Munari, F.; Sanchez-rodriGuez, R.; Scolaro, T.; Castegna, A. La firma metabólica de las respuestas de los macrófagos.Frente. Inmunol.
2019,10, 1462. [Referencia cruzada]
52. Rath, M.; Müller, I.; Kropf, P.; Closs, EI; Munder, M. Metabolismo mediante arginasa u óxido nítrico sintasa: dos vías de arginina en
competencia en macrófagos.Frente. Inmunol.2014,5, 532. [Referencia cruzada]
53. Biswas, SK; Mantovani, A. Orquestación del metabolismo por macrófagos.Metabolismo celular.2012,15, 432-437. [Referencia cruzada]
54. Zhu, L.; Zhao, Q.; Yang, T.; Ding, W.; Zhao, Y. Metabolismo celular y polarización funcional de macrófagos.En t. Rev. Immunol. 2015,34, 82-100. [
Referencia cruzada]
55. Xia, Y.; Li, Y.; Wu, X.; Zhang, Q.; Chen, S.; máx.; Yu, M. Resolviendo los detalles: cómo el hierro orquesta la polarización de los macrófagos. Frente. Inmunol.
2021,12, 669566. [Referencia cruzada]
56. Martínez, FO; Sica, A.; Mantovani, A.; Locati, M. Activación y polarización de macrófagos.Frente. Biosci.2008,13, 453-461. [Referencia
cruzada]
57. Martínez, FO Reguladores de la activación de macrófagos.Eur. J. Immunol.2011,41, 1531-1534. [Referencia cruzada]
58. Kang, S.; Brown, HM; Hwang, S. Mecanismos antivirales directos del interferón-γ.Red inmune.2018,18, e33. [Referencia cruzada]
59. Dale, DC; Boxeador, L.; Liles, WC Los fagocitos: Neutrófilos y monocitos.Sangre2008,112, 935–945. [Referencia cruzada]
60. Mosser, DM; Zhang, X. Activación de macrófagos murinos.actual. Protocolo Inmunol.2008,83, 14.2.1–14.2.8. [Referencia cruzada]
61. Schoenborn, J.R.; Wilson, CB Regulación del interferón-γ durante las respuestas inmunes innatas y adaptativas.Adv. Inmunol.2007,96, 41–101. [
62. Gray, PW; Goeddel, DV Estructura del gen del interferón inmunológico humano.Naturalezamil novecientos ochenta y dos,298, 859-863. [Referencia cruzada] [PubMed]
63. Xie, C.; Liu, C.; Wu, B.; Lin, Y.; Mamá, T.; Xiong, H.; Wang, Q.; Li, Z.; Mac.; Tu, Z. Efectos de la interacción IRF1 e IFN-β sobre la polarización
M1 de macrófagos y su función antitumoral.En t. J. Mol.Med.2016,38, 148–160. [Referencia cruzada] [PubMed]
64. Klose, CSN; Artis, D. Las células linfoides innatas controlan los circuitos de señalización para regular la inmunidad específica de los tejidos.Resolución celular.2020,30, 475–491. [
65. Baeyens, KJ; De Bondt, HL; Raeymaekers, A.; Fiers, W.; De Ranter, CJ La estructura del factor de necrosis tumoral de ratón con una resolución de
1,4 A: hacia la modulación de su selectividad y trimerización.Acta Crystallogr. Secta. D Biol. Cristalogr.1999,55, 772–778. [Referencia cruzada]
Células2023,12, 276 18 de 24
66. Jerez, B.; Jué, DM; Zentella, A.; Cerami, A. Caracterización de formas glicosiladas de alto peso molecular del factor de necrosis tumoral murino.
Bioquímica. Biofísica. Res. Comun.1990,173, 1072–1078. [Referencia cruzada]
67. Fransen, L.; Müller, R.; Marmenout, A.; Tavernier, J.; Van der Heyden, J.; Kawashima, E.; Chollet, A.; Tizard, R.; Van Heuverswyn, H.; Van
Vliet, A.; et al. Clonación molecular del ADNc del factor de necrosis tumoral de ratón y su expresión en eucariotas.Ácidos nucleicos res.
1985,13, 4417-4429. [Referencia cruzada]
68. Cseh, K.; Beutler, B. La escisión alternativa del propéptido caquectina/factor de necrosis tumoral da como resultado una forma más grande e inactiva de proteína
secretada.J. Biol. Química.1989,264, 16256–16260. [Referencia cruzada]
69. Kalliolias, GD; Ivashkiv, biología de LB TNF, mecanismos patogénicos y estrategias terapéuticas emergentes.Nat. Rev. Reumatol. 2016,12, 49–62. [
Referencia cruzada]
70. Mantovani, A.; Sica, A.; Sozzani, S.; Allavena, P.; Vecchi, A.; Locati, M. El sistema de quimiocinas en diversas formas de activación y polarización de
macrófagos.Tendencias Inmunol.2004,25, 677–686. [Referencia cruzada]
71. Takeda, K.; Akira, S. Receptores tipo peaje en la inmunidad innata.En t. Inmunol.2005,17, 1–14. [Referencia cruzada]
72. Roca, Florida; Hardiman, G.; Timans, JC; Kastelein, RA; Bazan, JF Una familia de receptores humanos estructuralmente relacionados con Drosophila Toll.Proc. Nacional.
Acad. Ciencia. EE.UU1998,95, 588–593. [Referencia cruzada]
73. Turvey, SE; Broide, DH Inmunidad innata.J Clínica de Alergia. Inmunol.2010,125, S24-S32. [Referencia cruzada]
74. Ausubel, FM ¿Se conservan las vías de señalización inmune innata en plantas y animales?Nat. Inmunol.2005,6, 973-979. [Referencia
cruzada]
75. Didierlaurent, A.; Simonet, M.; Sirard, JC Plasticidad innata y adquirida del sistema inmunológico intestinal.Celúla. Mol. Ciencias de la vida.2005, 62,
76. Rumbo, M.; Nempont, C.; Kraehenbuhl, JP; Sirard, J.-C. Interacción de la mucosa entre bacterias comensales y patógenas: lecciones de la flagelina
y el receptor tipo Toll 5.FEBS Lett.2006,580, 2976–2984. [Referencia cruzada]
77. Hamidzadeh, K.; Mosser, DM Señalización purinérgica para terminar las respuestas de TLR en macrófagos.Frente. Inmunol.2016,7, 74. [Referencia cruzada]
78. Yamamoto, M.; Sato, S.; Hemmi, H.; Hoshino, K.; Kaisho, T.; Sanjo, H.; Takeuchi, O.; Sugiyama, M.; Okabe, M.; Takeda, K.; et al. Papel del adaptador
TRIF en la vía de señalización del receptor tipo peaje independiente de MyD88.Ciencia2003,301, 640–643. [Referencia cruzada]
79. Gallucci, S.; Matzinger, P. Señales de peligro: SOS para el sistema inmunológico.actual. Opinión. Inmunol.2001,13, 114-119. [Referencia cruzada]
80. Yu, L.; Wang, L.; Chen, S. Ligandos de receptores endógenos tipo peaje y su importancia biológica.J. Celda. Mol.Med.2010,14, 2592–2603. [
Referencia cruzada]
81. El-Zayat, SR; Sibaii, H.; Mannaa, FA Activación, señalización y focalización de receptores tipo peaje: una descripción general.Bol. Nacional. Res. Cent. 2019,43,
82. Costa, TEMM; Raghavendra, Nuevo México; Penido, C. Inhibidores naturales de la proteína de choque térmico 90 en el cáncer y la inflamación.Eur. J. Med. Chem.2020,
189, 112063. [Referencia cruzada]
83. Vostakolaei, MA; Abdolalizadeh, J.; Hejazi, MS; Kordi, S.; Molavi, O. Hsp70 en el cáncer: socio o traidor al sistema inmunológico. Irán. J.
Alergia Asma Immunol.2019,18, 589–604. [Referencia cruzada]
84. Bolhassani, A.; Agi, E. Proteínas de choque térmico en la infección.Clínico. Chim. Acta2019,498, 90-100. [Referencia cruzada]
85. Kaushik, S.; Cuervo, AM Chaperones en autofagia.Farmacéutico. Res.2012,66, 484-493. [Referencia cruzada]
86. Young, JC; Agashe, VR; Siegers, K.; Hartl, FU Vías de plegamiento de proteínas mediadas por chaperonas en el citosol.Nat. Rev. Mol.Cell Biol.2004,5
, 781-791. [Referencia cruzada]
87. Buchner, J. Chaperones moleculares y control de calidad de proteínas: una introducción a la serie temática de JBC Reviews.J. Biol. Química. 2019,294,
88. Basu, S.; Binder, RJ; Suto, R.; Anderson, KM; Srivastava, PK La muerte celular necrótica pero no apoptótica libera proteínas de choque térmico, que
envían una señal de maduración parcial a las células dendríticas y activan la vía NF-κB.En t. Inmunol.2000,12, 1539-1546. [Referencia cruzada]
89. Lindquist, S.; Craig, EA Las proteínas de choque térmico.Año. Rev. Genet.1988,22, 631–677. [Referencia cruzada]
90. Calapre, L.; Gris, ES; Ziman, M. Estrés por calor: un factor de riesgo de carcinogénesis cutánea.Cáncer Lett.2013,337, 35-40. [Referencia cruzada]
91. Juicio, J.; Rubio, SÍ; Birdsall, HH; Rodríguez-Barradas, M.; Rossen, RD Activación de monocitos mediante fragmentos de fibronectina circulantes en pacientes
infectados por VIH-1.J. Inmunol.2004,173, 2190–2198. [Referencia cruzada]
92. Wright, SD; Meyer, BC El receptor de fibronectina de macrófagos humanos reconoce la secuencia Arg-Gly-Asp-Ser.J. Exp. Med. 1985,162, 762-767.
93. Digiacomo, G.; Tusa, I.; Bacci, M.; Cipolleschi, MG; Dello Sbarba, P.; Rovida, E. La fibronectina induce la migración de macrófagos a través de una
vía SFK-FAK/CSF-1R.Adherencias celulares. Migrante.2017,11, 327-337. [Referencia cruzada]
94. Jiang, D.; Liang, J.; Noble, PW Hyaluronan en lesión y reparación de tejidos.Año. Rev. Cell Dev. Biol.2007,23, 435–461. [Referencia cruzada]
95. Jiang, D.; Liang, J.; Fan, J.; Yu, S.; Chen, S.; Luo, Y.; Prestwich, director general; Mascarenhas, MM; Garg, HG; Quinn, fiscal del distrito; et al. Regulación de la
lesión pulmonar y reparación por receptores tipo Toll y hialuronano.Nat. Medicina.2005,11, 1173-1179. [Referencia cruzada]
96. Mummert, ME Funciones inmunológicas del hialuronano.Inmunol. Res.2005,31, 189–206. [Referencia cruzada]
97. Cantor, JO; Nadkarni, PP Hyaluronan: La molécula de Jekyll y Hyde.Inflamación. Objetivos de medicamentos para las alergias2006,5, 257-260. [Referencia cruzada]
98. Stern, R.; Asari, AA; Sugahara, KN Fragmentos de hialuronano: un sistema rico en información.Eur. J. Cell Biol.2006,85, 699–715. [Referencia
cruzada]
Células2023,12, 276 19 de 24
99. Avenoso, A.; Bruschetta, G.; D'Ascola, A.; Scuruchi, M.; Mandrafino, G.; Saitta, A.; Campo, S.; Campo, GM Fragmentación de hialuronano
durante patologías inflamatorias: una señal que potencia el daño tisular.Mini Rev. Med. Química.2020,20, 54–65. [Referencia cruzada]
100. Ulloa, L.; Messmer, D. Proteína del grupo 1 de alta movilidad (HMGB1): amiga y enemiga.Factor de crecimiento de citocinas Rev.2006,17, 189–201. [Referencia cruzada]
101. Lotze, MT; Tracey, KJ Proteína del cuadro 1 del grupo de alta movilidad (HMGB1): arma nuclear en el arsenal inmunológico.Nat. Rev. Immunol. 2005,5, 331–
342. [Referencia cruzada] [PubMed]
102. Erlandsson Harris, H.; Andersson, U. Mini-revisión: La proteína nuclear HMGB1 como mediador proinflamatorio.Eur. J. Immunol. 2004,34,
103. Harris, HE; Raucci, A. Alarmin(g) noticias sobre peligro: Taller sobre señales de peligro innatas y HMGB1.Representante EMBO.2006,7, 774–778. [Referencia
cruzada]
104. Klune, J.R.; Dhupar, R.; Cardenal, J.; Billar, TR; Tsung, A. HMGB1: Señalización de peligro endógena.Mol.Med.2008,14, 476–484. [Referencia
cruzada]
105. Liu, T.; Xiang, A.; Peng, T.; Doran, AC; Tracey, KJ; Barnes, BJ; Tabas, I.; Hijo, M.; Diamond, B. Los complejos HMGB1-C1q regulan la función de los macrófagos
cambiando entre leucotrienos y la biosíntesis de mediadores proresolutivos especializados.Proc. Nacional. Acad. Ciencia. EE.UU2019,116, 23254-23263. [
Referencia cruzada]
106. Albina, JE; Henry, WL, Jr.; Mastrofrancesco, B.; Martín, Licenciado en Letras; Reichner, JS Activación de macrófagos por cultivo en un ambiente
anóxico.J. Inmunol.1995,155, 4391-4396. [Referencia cruzada]
107. Níquel, D.; Busch, M.; Mayer, D.; Hagemann, B.; Knoll, V.; Stenger, S. La hipoxia desencadena la expresión de la β defensina 2 humana y la
actividad antimicrobiana contraTuberculosis micobacterianaen macrófagos humanos.J. Inmunol.2012,188, 4001–4007. [Referencia cruzada]
108. Murdoch, C.; Muthana, M.; Lewis, CE La hipoxia regula las funciones de los macrófagos en la inflamación.J. Inmunol.2005,175, 6257-6263. [
Referencia cruzada]
109. Grimshaw, MJ; Balkwill, FR Inhibición de la quimiotaxis de monocitos y macrófagos por hipoxia e inflamación: un mecanismo potencial.
Eur. J. Immunol.2001,31, 480-489. [Referencia cruzada]
110. Mosser, DM; Hamidzadeh, K.; Goncalves, R. Macrófagos y el mantenimiento de la homeostasis.Celúla. Mol.Inmunol.2021,18, 579–587. [
Referencia cruzada]
111. Aderem, A. Fagocitosis y respuesta inflamatoria.J. Infectar. Dis.2003,187(Suplemento S2), S340–S345. [Referencia cruzada]
112. Aderem, A.; Underhill, DM Mecanismos de fagocitosis en macrófagos.Año. Rev. Immunol.1999,17, 593–623. [Referencia cruzada]
113. Galli, SJ; Borregaard, N.; Wynn, TA Plasticidad fenotípica y funcional de células de inmunidad innata: macrófagos, mastocitos y
neutrófilos.Nat. Inmunol.2011,12, 1035-1044. [Referencia cruzada]
114. Metschnikoff, E. Sobre la relación de los fagocitos con los bacilos del ántrax.Arco de Virchow.1884,97, 502–526. [Referencia cruzada]
115. Metschnikoff, E. Conferencia sobre fagocitosis e inmunidad.Hno. Med. J.1891,1, 213–217. [Referencia cruzada]
116. MacMicking, J.; Xie, QW; Nathan, C. Óxido nítrico y función de los macrófagos.Año. Rev. Immunol.1997,15, 323–350. [Referencia cruzada]
117. Raupach, B.; Kaufmann, SH Respuestas inmunes a bacterias intracelulares.actual. Opinión. Inmunol.2001,13, 417–428. [Referencia cruzada]
118. Kamijo, R.; Harada, H.; Matsuyama, T.; Bosland, M.; Geritano, J.; Shapiro, D.; Le, J.; Koh, SI; Kimura, T.; Verde, SJ; et al. Requisito del factor
de transcripción IRF-1 en la inducción de NO sintasa en macrófagos.Ciencia1994,263, 1612-1615. [Referencia cruzada]
119. Abu-Amara, M.; Yang, SY; Seifalian, A.; Davidson, B.; Fuller, B. La vía del óxido nítrico: evidencia y mecanismos de protección contra la lesión por
isquemia-reperfusión hepática.Hígado Internacional2012,32, 531–543. [Referencia cruzada]
120. Ricciardolo, Florida; Nijkamp, FP; Folkerts, G. Óxido nítrico sintasa (NOS) como objetivo terapéutico para el asma y la enfermedad pulmonar obstructiva
crónica.actual. Objetivos de drogas2006,7, 721–735. [Referencia cruzada]
121. Bartosz, G. Peroxinitrito: Mediador de la acción tóxica del óxido nítrico.Acta Biochim. Polo.1996,43, 645–659. [Referencia cruzada] [PubMed]
122. Pacher, P.; Beckman, JS; Liaudet, L. Óxido nítrico y peroxinitrito en la salud y la enfermedad.Fisiol. Rdo.2007,87, 315–424. [Referencia
cruzada] [PubMed]
123. Fieren, MW Las respuestas inflamatorias locales a la infección de la cavidad peritoneal en humanos: su regulación por citocinas, macrófagos y
otros leucocitos.Mediat. Inflamación.2012,2012, 976241. [Referencia cruzada] [PubMed]
124. Wang, J.; Nikrad, diputado; Travanty, EA; Zhou, B.; Phang, T.; Gao, B.; Alford, T.; Ito, Y.; Nahreini, P.; Hartshorn, K.; et al. Respuesta inmune innata
de los macrófagos alveolares humanos durante la infección por influenza A.Más uno2012,7, e29879. [Referencia cruzada] [PubMed]
125. Verreck, FA; de Boer, T.; Langenberg, DM; Hoeve, MA; Kramer, M.; Vaisberg, E.; Kastelein, R.; Kolk, A.; de Waal-Malefyt, R.; Ottenhoff, TH Los macrófagos de
tipo 1 productores de IL-23 humanos promueven, pero los macrófagos de tipo 2 productores de IL-10 subvierten la inmunidad a las (mico)bacterias.Proc.
Nacional. Acad. Ciencia. EE.UU2004,101, 4560–4565. [Referencia cruzada]
126. Baay, M.; Brouwer, A.; Pauwels, P.; Peters, M.; Lardon, F. Células tumorales y macrófagos asociados a tumores: proteínas secretadas como objetivos
potenciales para la terapia.Clínico. Dev. Inmunol.2011,2011, 565187. [Referencia cruzada]
127. Xue, Q.; Lu, Y.; Eisele, señor; Sulistijo, ES; Khan, N.; Fan, R.; Miller-Jensen, K. El análisis de la secreción de citoquinas unicelulares revela un papel de la señalización
paracrina en la coordinación de las respuestas de los macrófagos a la estimulación de TLR4.Ciencia. Señal.2015,octavo, ra59. [Referencia cruzada]
128. Hou, Y.; Zhu, L.; Tian, H.; Sun, HX; Wang, R.; Zhang, L.; Zhao, Y. Polarización de macrófagos inducida por IL-23 y sus funciones patológicas en ratones con
psoriasis inducida por imiquimod.Célula proteica2018,9, 1027-1038. [Referencia cruzada]
129. Sutton, CE; Lalor, SJ; Sweeney, CM; Brereton, CF; Lavelle, EC; Mills, KH Interleukin-1 e IL-23 inducen la producción innata de IL-17 a partir de
células T γδ, amplificando las respuestas Th17 y la autoinmunidad.Inmunidad2009,31, 331-341. [Referencia cruzada]
Células2023,12, 276 20 de 24
130. Sutton, C.; Brereton, C.; Keogh, B.; Mills, KH; Lavelle, EC Un papel crucial de la interleucina (IL)-1 en la inducción de células T productoras de IL-17
que median en la encefalomielitis autoinmune.J. Exp. Med.2006,203, 1685–1691. [Referencia cruzada]
131. Zielinski, CE; Mele, F.; Aschenbrenner, D.; Jarrossay, D.; Ronchi, F.; Gattorno, M.; Monticelli, S.; Lanzavecchia, A.; Sallusto, F. Las células T(H)17
humanas inducidas por patógenos producen IFN-γ o IL-10 y están reguladas por IL-1β.Naturaleza2012,484, 514–518. [Referencia cruzada]
132. Mufazalov, IA; Schelmbauer, C.; Lluvia, T.; Kuschmann, J.; Wanke, F.; Gabriel, Luisiana; Hauptmann, J.; Müller, W.; Pinteaux, E.; Kurschus, FC; et al. La
señalización de IL-1 es fundamental para la expansión, pero no para la generación de células Th17 GM-CSF+ autorreactivas.EMBO J.2017, 36, 102-115. [
Referencia cruzada]
133. Duvallet, E.; Semerano, L.; Assier, E.; Falgarone, G.; Boissier, MC Interleucina-23: una citocina clave en enfermedades inflamatorias.Ana. Medicina.2011,43,
134. Dong, W.; Zhu, P. Nicho funcional de la membrana sinovial inflamada para la expansión y activación de las células Th17 en la artritis reumatoide:
implicaciones para la terapéutica clínica.Autoinmune. Rdo.2012,11, 844-851. [Referencia cruzada]
135. Kolls, JK; Linden, A. Miembros de la familia de la interleucina-17 y la inflamación.Inmunidad2004,21, 467-476. [Referencia cruzada]
136. Waite, JC; Skokos, D. Respuesta Th17 y enfermedades autoinmunes inflamatorias.En t. J. Inflamm.2012,2012, 819467. [Referencia cruzada]
137. Shirtan, Nueva York; Birkenmeier, G.; Wichmann, G.; Abu El-Saad, AM; Krieger, T.; Conrado, K.; Sack, U. Células T auxiliares productoras de interleucina-17
en la autoinmunidad.Autoinmune. Rdo.2010,9, 785–792. [Referencia cruzada]
138. Tesmer, Luisiana; Lundy, SK; Sarkar, S.; Fox, células DA Th17 en enfermedades humanas.Inmunol. Rdo.2008,223, 87-113. [Referencia cruzada]
139. McGinley, AM; Sutton, CE; Edwards, Carolina del Sur; Leane, CM; DeCourcey, J.; Teijeiro, A.; Hamilton, SÍ; Bendición, L.; Djouder, N.; Mills, KHG La
interleucina-17A desempeña un papel fundamental en la autoinmunidad al reclutar células mieloides productoras de IL-1β que promueven las células T
patógenas.Inmunidad2020,52, 342–356.e6. [Referencia cruzada]
140. Fingleton, B. Metaloproteinasas de matriz como reguladores de procesos inflamatorios.Biochim. Biofísica. Acta Mol.resolución celular.2017,1864,
141. Van Lint, P.; Libert, C. Procesamiento de quimiocinas y citocinas por metaloproteinasas de matriz y su efecto sobre la migración y la inflamación
de leucocitos.J. Leukoc. Biol.2007,82, 1375-1381. [Referencia cruzada] [PubMed]
142.NmiNan, S.; Boichot, E.; Lagente, V.; Bertrand, CP Elastasa de macrófagos (MMP-12): ¿un mediador proinflamatorio?Miembro Inst. Oswaldo Cruz
2005,100(Suplemento S1), 167–172. [Referencia cruzada] [PubMed]
143. Lagente, V.; Le Quement, C.; Boichot, E. Metaloelastasa de macrófagos (MMP-12) como objetivo de enfermedades respiratorias inflamatorias. Opinión
experta. El r. Objetivos2009,13, 287-295. [Referencia cruzada] [PubMed]
144. Pierce, RA; Sandefur, S.; Doyle, Georgia; Welgus, HG Inducción transcripcional de colagenasa específica del tipo de células monocíticas.J.Clin. Investigar
1996,97, 1890–1899. [Referencia cruzada] [PubMed]
145. McCawley, LJ; Matrisian, LM Metaloproteinasas de matriz: ¡ya no son sólo para matrices!actual. Opinión. Biol celular.2001,13, 534–540. [
Referencia cruzada]
146. Wen, G.; Zhang, C.; Chen, Q.; Luong, Luisiana; Mustafa, A.; Sí.; Xiao, Q. Un papel novedoso de la metaloproteinasa de matriz-8 en la diferenciación y
polarización de macrófagos.J. Biol. Química.2015,290, 19158-19172. [Referencia cruzada]
147. Chen, J.; Huang, ZB; Liao, CJ; Hu, XW; Li, SL; Qi, M.; Ventilador, XG; Huang, Y. El eje LncRNA TP73-AS1/miR-539/MMP-8 modula la polarización de
los macrófagos M2 en el carcinoma hepatocelular mediante la señalización de TGF-β1.Señal celular.2020,75, 109738. [Referencia cruzada]
148. Gordon, S. Activación alternativa de macrófagos.Nat. Rev. Immunol.2003,3, 23–35. [Referencia cruzada]
149. Peluqueríaa-Cremades, M.; Baroja-Mazo, A.; Pelegrin, P. La señalización purinérgica durante la diferenciación de macrófagos da como resultado
macrófagos activados alternativos M2.J. Leukoc. Biol.2016,99, 289-299. [Referencia cruzada]
150. Duan, M.; Li, WC; Vlahos, R.; Maxwell, MJ; Anderson, GP; Hibbs, ML Distintas subpoblaciones de macrófagos caracterizan la infección aguda y la
enfermedad pulmonar inflamatoria crónica.J. Inmunol.2012,189, 946-955. [Referencia cruzada]
151. Snyder, RJ; Lantis, J.; Kirsner, RS; Shah, V.; Molyneaux, M.; Carter, MJ Macrófagos: Una revisión de su papel en la cicatrización de heridas y su uso
terapéutico.Lluvia de reparación de heridas.2016,24, 613–629. [Referencia cruzada]
152. Das, A.; Sinha, M.; Datta, S.; Abas, M.; Chaffee, S.; Sen, CK; Roy, S. Plasticidad de monocitos y macrófagos en la reparación y regeneración de
tejidos.En el. J. Pathol.2015,185, 2596–2606. [Referencia cruzada]
153. Wang, LX; Zhang, SX; Wu, HJ; Rong, XL; Guo, J. Polarización de macrófagos M2b y su papel en las enfermedades.J. Leukoc. Biol.2019, 106, 345–
154. Negro, M.; Rottgen, P.; Takada, Y.; Le Gall, F.; Knackmuss, S.; Bassler, N.; Butner, C.; Pequeño, M.; Bode, C.; Peter, K. Anticuerpos monocatenarios para el
bloqueo específico de la conformación de la integrina plaquetaria activada αIIbβ3 diseñados mediante selección sustractiva a partir de bibliotecas de
fagos humanos ingenuos.FASEB J.2004,18, 1704-1706. [Referencia cruzada]
155. Tang, X. Macrófagos asociados a tumores como posibles biomarcadores de diagnóstico y pronóstico en el cáncer de mama.Cáncer Lett.2013,332, 3-10. [
Referencia cruzada]
156. Mantovani, A.; Biswas, SK; Galdiero, MR; Sica, A.; Locati, M. Plasticidad y polarización de macrófagos en la reparación y remodelación de tejidos.J.
Pathol.2013,229, 176-185. [Referencia cruzada]
157. Tang, X.; lunes, C.; Wang, Y.; Wei, D.; Xiao, H. Estrategias antitumorales dirigidas a macrófagos asociados a tumores.Inmunología 2013,138,
158. Mosser, DM; Zhang, X. Interleucina-10: Nuevas perspectivas sobre una citoquina antigua.Inmunol. Rdo.2008,226, 205–218. [Referencia cruzada]
159. Kreider, T.; Antonio, RM; Urbano, JF, Jr.; Gause, WC activó alternativamente los macrófagos en las infecciones por helmintos.actual. Opinión. Inmunol.2007,
19, 448–453. [Referencia cruzada]
Células2023,12, 276 21 de 24
160. Laskin, DL; Sunil, VR; Gardner, CR; Laskin, JD Macrófagos y lesión tisular: ¿agentes de defensa o de destrucción?Año. Rev Farmacol.
Toxico.2011,51, 267–288. [Referencia cruzada]
161. Graff, JW; Dickson, AM; Arcilla, G.; McCaffrey, AP; Wilson, ME Identificación de microARN funcionales en macrófagos con fenotipos
polarizados.J. Biol. Química.2012,287, 21816-21825. [Referencia cruzada] [PubMed]
162. Chinetti-Gbaguidi, G.; Staels, B. Polarización de macrófagos en trastornos metabólicos: funciones y regulación.actual. Opinión. Lipidol. 2011,22,
365–372. [Referencia cruzada] [PubMed]
163. Lolmede, K.; Campaña, L.; Vezzoli, M.; Bosurgi, L.; Tonlorenzi, R.; Clementi, E.; Bianchi, YO; Cossu, G.; Manfredi, AA; Brunelli, S.; et al. Los
macrófagos humanos inflamatorios y alternativamente activados atraen células madre asociadas a vasos, basándose en vías
separadas dependientes de HMGB1 y MMP-9.J. Leukoc. Biol.2009,85, 779–787. [Referencia cruzada] [PubMed]
164. Munitz, A.; Brandt, EB; Mingler, M.; Finkelman, FD; Rothenberg, ME Funciones distintas de IL-13 e IL-4 a través del receptor α1 de IL-13 y el receptor de IL-4
tipo II en la patogénesis del asma.Proc. Nacional. Acad. Ciencia. EE.UU2008,105, 7240-7245. [Referencia cruzada] [PubMed]
165. Witherel, CE; Graney, PL; Freytes, DO; Weingarten, MS; Spiller, KL Respuesta de macrófagos humanos a matrices de heridas in vitro.Lluvia de
reparación de heridas.2016,24, 514–524. [Referencia cruzada]
166. Junttila, IS Ajuste de las respuestas de las citocinas: una actualización sobre los complejos receptores de interleucina (IL) -4 e IL-13.Frente. Inmunol. 2018,9, 888. [
Referencia cruzada]
167. Anders, HJ; Ryu, M. Los microambientes renales y los fenotipos de macrófagos determinan la progresión o resolución de la inflamación y fibrosis
renal.Riñón Internacional2011,80, 915-925. [Referencia cruzada]
168. Dinarello, CA Interleucina-1 y antagonismo de interleucina-1.Sangre1991,77, 1627–1652. [Referencia cruzada]
169. Modolell, M.; Corraliza, IM; Enlace, F.; Soler, G.; Eichmann, K. Regulación recíproca del equilibrio de óxido nítrico sintasa/arginasa en macrófagos
derivados de la médula ósea de ratón mediante las citocinas TH1 y TH2.Eur. J. Immunol.1995,25, 1101-1104. [Referencia cruzada]
170. Edwards, JP; Zhang, X.; Frauwirth, KA; Mosser, DM Caracterización bioquímica y funcional de tres poblaciones de macrófagos activados.
J. Leukoc. Biol.2006,80, 1298-1307. [Referencia cruzada]
171. Rantakari, P.; Patten, DA; Valtonen, J.; Karikoski, M.; Gerke, H.; Dawes, H.; Laurila, J.; Ohlmeier, S.; Elima, K.; Hübscher, SG; et al. La expresión de
estabilina-1 define un subconjunto de macrófagos que median la homeostasis del tejido y previenen la fibrosis en la lesión hepática crónica.
Proc. Nacional. Acad. Ciencia. EE.UU2016,113, 9298-9303. [Referencia cruzada]
172. Fabre, T.; Barrón, AMS; Christensen, SM; Asano, S.; Wadsworth, MH; Chen, X.; Wang, J.; McMahon, J.; Schlerman, F.; Blanco, A.; et al.
Identificación de un subconjunto de macrófagos ampliamente fibrogénicos inducido por inflamación tipo 3 en fibrosis hepática y
pulmonar humana y murina.bioRxiv2022. [Referencia cruzada]
173. Duffield, JS El macrófago inflamatorio: una historia de Jekyll y Hyde.Clínico. Ciencia. (Londres.)2003,104, 27–38. [Referencia cruzada]
174. Canción, E.; Ouyang, N.; Horbelt, M.; Antus, B.; Wang, M.; Exton, MS Influencia de los macrófagos activados alternativa y clásicamente en las
actividades fibrogénicas de los fibroblastos humanos.Celúla. Inmunol.2000,204, 19-28. [Referencia cruzada]
175. Pierce, GF; Mustoe, TA; Lingelbach, J.; Masakowski, VR; Griffin, GL; Mayor, RM; Deuel, TF El factor de crecimiento derivado de plaquetas y el factor de
crecimiento transformante beta mejoran las actividades de reparación de tejidos mediante mecanismos únicos.J. Biol celular.1989,109, 429–440. [
Referencia cruzada]
176. Qian, BZ; Pollard, JW La diversidad de macrófagos mejora la progresión tumoral y la metástasis.Celúla2010,141, 39–51. [Referencia cruzada]
177. Helming, L.; Gordon, S. La fusión de macrófagos inducida por la activación alternativa de IL-4 es un proceso de varias etapas que involucra múltiples
moléculas objetivo.Eur. J. Immunol.2007,37, 33–42. [Referencia cruzada]
178. Milde, R.; Ritter, J.; Tennent, GA; Loesch, A.; Martínez, FO; Gordon, S.; Pepys, MB; Verschoor, A.; Helming, L. Las células gigantes multinucleadas están
especializadas en la fagocitosis mediada por el complemento y la destrucción de objetivos grandes.Representante celular.2015,13, 1937-1948. [Referencia
cruzada]
179. Prokop, S.; Heppner, Florida; Goebel, HH; Stenzel, W. Los macrófagos polarizados M2 y las células gigantes contribuyen a la miofibrosis en la sarcoidosis
neuromuscular.En el. J. Pathol.2011,178, 1279-1286. [Referencia cruzada]
180. Mirón, RJ; Bosshardt, DD Células gigantes multinucleadas: ¿buenos o malos?Ing. de Tejidos. Parte B Rev.2018,24, 53–65. [Referencia
cruzada]
181. Fleming, BD; Mosser, DM Macrófagos reguladores: establecimiento del umbral para la terapia.Eur. J. Immunol.2011,41, 2498–2502. [Referencia
cruzada] [PubMed]
182. Anderson, CF; Mosser, DM Vanguardia: sesgar las respuestas inmunes dirigiendo el antígeno a los receptores Fcγ de los macrófagos.
J. Inmunol.2002,168, 3697-3701. [Referencia cruzada] [PubMed]
183. Anderson, CF; Mosser, DM Un fenotipo novedoso para un macrófago activado: el macrófago activado tipo 2.J. Leukoc. Biol. 2002,72,
184. Wilson, HM; Walbaum, D.; Rees, AJ Macrófagos y el riñón.actual. Opinión. Nefrol. Hipertensos.2004,13, 285-290. [Referencia cruzada] [
PubMed]
185. Anderson, CF; Gerber, JS; Mosser, DM Modulación de la función de los macrófagos con complejos inmunes IgG.J. Endotoxina Res.2002, octavo, 477-481. [
Referencia cruzada]
186. Mosser, DM; Karp, subversión mediada por receptor CL de la producción de citoquinas de macrófagos por patógenos intracelulares.actual. Opinión.
Inmunol.1999,11, 406-411. [Referencia cruzada]
187. Abdelaziz, MH; Abdelwahab, SF; Wan, J.; Cai, W.; Wang, H.; Chen, J.; Kumar, KD; Vasudevan, A.; Sadek, A.; Su, Z.; et al. Macrófagos
alternativamente activados; Un arma de doble filo en el asma alérgica.J. Transl. Medicina.2020,18, 58. [Referencia cruzada]
Células2023,12, 276 22 de 24
188. Hesse, M.; Modolell, M.; La Llama, AC; Schito, M.; Fuentes, JM; Cheever, AW; Pearce, EJ; Wynn, TA Regulación diferencial del óxido nítrico
sintasa-2 y arginasa-1 por citocinas tipo 1/tipo 2 in vivo: la patología granulomatosa está determinada por el patrón del metabolismo de la L-
arginina.J. Inmunol.2001,167, 6533-6544. [Referencia cruzada]
189. Sapudom, J.; Karaman, S.; Mohamed, WKE; García Sabatmi,A.; Quartey, BC; Teo, modelo de macrófagos M2 in vitro 3D de JCM para imitar la modulación de
la reparación de tejidos.Lluvia del NPJ. Medicina.2021,6, 83. [Referencia cruzada]
190. Powell, DW; Mifflin, RC; Valentich, JD; Crowe, SE; Saada, JI; West, AB Miofibroblastos. I. Células paracrinas importantes en la salud y la
enfermedad.En el. J. Physiol.1999,277, C1–C9. [Referencia cruzada]
191. Clouthier, DE; Comerford, SA; Hammer, RE Fibrosis hepática, glomeruloesclerosis y un síndrome similar a la lipodistrofia en ratones
transgénicos PEPCK-TGF-β1.J.Clin. Investigar1997,100, 2697–2713. [Referencia cruzada]
192. White, JC; Jiang, ZL; Diamante, MP; Saed, los macrófagos GM inducen el fenotipo de adhesión en fibroblastos peritoneales normales. Fértil.
Estéril.2011,96, 758–763.e3. [Referencia cruzada]
193. Mantovani, A.; Marchesi, F.; Malesci, A.; Laghi, L.; Allavena, P. Macrófagos asociados a tumores como objetivos de tratamiento en oncología. Nat. Rev. Clin.
Oncol.2017,14, 399–416. [Referencia cruzada]
194. Reed, J.R.; Piedra, MD; Beadnell, TC; Ryu, Y.; Griffin, TJ; Schwertfeger, KL La activación del receptor 1 del factor de crecimiento de fibroblastos en células
tumorales mamarias promueve el reclutamiento de macrófagos de una manera dependiente de CX3CL1.Más uno2012,7, e45877. [Referencia cruzada]
195. Ge, Z.; Ding, S. La interferencia entre macrófagos asociados a tumores (TAM) y células tumorales y la terapia dirigida correspondiente.Frente.
Oncol.2020,10, 590941. [Referencia cruzada]
196. Zhou, SL; Zhou, ZJ; Hu, ZQ; Huang, XW; Wang, Z.; Chen, EB; Fan, J.; Cao, Y.; Dai, Z.; Zhou, J. Los neutrófilos asociados a tumores reclutan
macrófagos y células T reguladoras para promover la progresión del carcinoma hepatocelular y la resistencia al sorafenib. Gastroenterología
2016,150, 1646–1658.e17. [Referencia cruzada]
197. Pittet, MJ; Michielin, O.; Migliorini, D. Relevancia clínica de los macrófagos asociados a tumores.Nat. Rev. Clin. Oncol.2022,19, 402-421. [
Referencia cruzada]
198. Wu, K.; Enlace.; Li, X.; Yuan, X.; Xu, P.; Ni, P.; Xu, D. Redefinición de las subpoblaciones y funciones de macrófagos asociados a tumores en el
microambiente tumoral.Frente. Inmunol.2020,11, 1731. [Referencia cruzada]
199. Ferrante, CJ; Pinhal-Enfield, G.; Elson, G.; Cronstein, BN; Hasko, G.; Outram, S.; Leibovich, SJ El cambio angiogénico de los macrófagos
dependiente de adenosina a un fenotipo similar a M2 es independiente de la señalización del receptor alfa de interleucina-4 (IL-4Rα).
Inflamación2013,36, 921-931. [Referencia cruzada]
200. Cheng, S.; Li, Z.; Gao, R.; Xing, B.; Gao, Y.; Yang, Y.; Qin, S.; Zhang, L.; Ouyang, H.; usted, P.; et al. Un atlas transcripcional unicelular pan-cáncer de
células mieloides que se infiltran en tumores.Celúla2021,184, 792–809.e23. [Referencia cruzada]
201. Liu, J.; Geng, X.; Hou, J.; Wu, G. Nuevos conocimientos sobre los macrófagos M1/M2: moduladores clave en la progresión del cáncer.Int. de células cancerosas. 2021,21,
202. Kumari, N.; Choi, SH Macrófagos asociados a tumores en el cáncer: avances recientes en nanoinmunoterapias contra el cáncer.J. Exp. Clin. Res.
Cáncer.2022,41, 68. [Referencia cruzada] [PubMed]
203. Anderson, JM; Rodríguez, A.; Chang, DT Reacción de cuerpo extraño a biomateriales.Semín. Inmunol.2008,20, 86-100. [Referencia cruzada] [
PubMed]
204. Brochhausen, C.; Schmitt, VH; Mamilos, A.; Schmitt, C.; Planck, CN; Rajab, TK; Hierlemann, H.; Kirkpatrick, CJ Expresión de macrófagos positivos para CD68
en el uso de diferentes materiales de barrera para prevenir adherencias peritoneales: un estudio en animales.J. Mater. Ciencia. Madre. Medicina.2017,28,
205. Kirkpatrick, CJ; Bittinger, F.; Wagner, M.; Kohler, H.; van Kooten, TG; Klein, CL; Otto, M. Tendencias actuales en las pruebas de biocompatibilidad.
Proc. Ing. Mec. Inst. Parte H J. Ing. Medicina.1998,212, 75–84. [Referencia cruzada]
206. Kurobe, H.; Maxfield, MW; Breuer, CK; Shinoka, T. Revisión concisa: Injertos vasculares fabricados con ingeniería tisular para cirugía cardíaca: pasado, presente y futuro.
Traducción de células madre. Medicina.2012,1, 566–571. [Referencia cruzada]
207. Brochhausen, C.; Schmitt, VH; Rajab, TK; Planck, CN; Kramer, B.; Wallwiener, M.; Hierlemann, H.; Kirkpatrick, CJ Adhesiones
intraperitoneales: un desafío continuo entre la ingeniería biomédica y las ciencias biológicas.J. Biomed. Madre. Res. A2011,98, 143-156.
208. Tan, RP; Chan, AHP; Wei, S.; Santos, M.; Lee, BSL; Filipe, EC; Akhavan, B.; Bilek, MM; Ng, MKC; Xiao, Y.; et al. Materiales bioactivos que facilitan la
modulación local dirigida de la inflamación.Traducción básica JACC. Ciencia.2019,4, 56–71. [Referencia cruzada]
209. Ito, T.; Shintani, Y.; Campos, L.; Shiraishi, M.; Podaru, Minnesota; Kainuma, S.; Yamashita, K.; Kobayashi, K.; Perretti, M.; Lewis-McDougall, F.; et al.
Función de barrera celular de macrófagos peritoneales residentes en adherencias postoperatorias.Nat. Comunitario. 2021,12, 2232. [
Referencia cruzada]
210. Barsch, F.; Mamilos, A.; Schmitt, VH; Babel, M.; Invierno, L.; Wagner, W.; Winther, H.; Otomano, C.; Niedermair, T.; Schreml, S.; et al. La
comparación in vivo de matrices sustitutas de piel sintéticas macroporosas filamentosas y similares a esponjas revela características
morfométricas de la reacción del cuerpo extraño según diseños de biomateriales en 3D.Células2022,11, 2834. [Referencia cruzada]
211. Murray, PJ; Wynn, TA Funciones protectoras y patógenas de subconjuntos de macrófagos.Nat. Rev. Immunol.2011,11, 723–737. [Referencia
cruzada]
212. Wynn, TA; Chawla, A.; Pollard, JW Biología de los macrófagos en el desarrollo, la homeostasis y la enfermedad.Naturaleza2013,496, 445-455. [Referencia
cruzada]
213. Schuppan, D.; Kim, YO Terapias en evolución para la fibrosis hepática.J.Clin. Investigar2013,123, 1887-1901. [Referencia cruzada]
Células2023,12, 276 23 de 24
214. Krzyszczyk, P.; Schloss, R.; Palmer, A.; Berthiaume, F. El papel de los macrófagos en la curación de heridas agudas y crónicas y las intervenciones para
promover fenotipos favorables a la curación de heridas.Frente. Fisiol.2018,9, 419. [Referencia cruzada]
215. Garash, R.; Bajpai, A.; Marcinkiewicz, BM; Spiller, KL Estrategias de administración de fármacos para controlar los macrófagos para la reparación y regeneración de
tejidos.Exp. Biol. Med.2016,241, 1054-1063. [Referencia cruzada]
216. Ni, C.; Zhou, J.; Kong, N.; Bian, T.; Zhang, Y.; Huang, X.; Xiao, Y.; Yang, W.; Yan, F. Las nanopartículas de oro modulan la comunicación cruzada entre los
macrófagos y las células del ligamento periodontal para el tratamiento de la periodontitis.Biomateriales2019,206, 115-132. [Referencia cruzada]
217. Kim, YH; Tabata, Y. Mejora del cierre de heridas mediante la modificación de los patrones de liberación dual del factor 1 de células derivadas del estroma y un agente
de reclutamiento de macrófagos a partir de hidrogeles de gelatina.J. Tejido Ing. Lluvia. Medicina.2017,11, 2999–3013. [Referencia cruzada]
218. Lee, J.-H.; Kim, H.-W. Propiedades emergentes de los hidrogeles en ingeniería de tejidos.J. Tejido Ing.2018,9, 2041731418768285. [Referencia cruzada]
219. Lee, JH Hidrogeles inyectables que administran agentes terapéuticos para el tratamiento de enfermedades y la ingeniería de tejidos.Biomateria. Res.2018, 22, 27. [
Referencia cruzada]
220. Xu, J.; Duan, Z.; Qi, X.; Oh, Y.; Guo, X.; Zi, L.; Wei, Y.; Liu, H.; Justo.; Li, H.; et al. El hidrogel de gelatina inyectable suprime la inflamación y mejora la
recuperación funcional en un modelo de ratón de hemorragia intracerebral.Frente. Bioeng. Biotecnología.2020, octavo, 785. [Referencia
cruzada]
221. Shiratori, H.; Feinweber, C.; Luckhardt, S.; Wallner, N.; Geisslinger, G.; Weigert, A.; Parnham, MJ Un sistema de prueba in vitro para compuestos
que modulan la polarización de los macrófagos inflamatorios humanos.Eur. J. Pharmacol.2018,833, 328-338. [Referencia cruzada]
222. Huang, YJ; Colgado, KC; Colgado, HS; Hsu, SH Modulación del fenotipo de macrófagos por nanopartículas de poliuretano biodegradables: posible
relación entre la polarización de macrófagos y la respuesta inmune de nanopartículas.Aplicación ACS. Madre. Interfaces 2018,10, 19436–19448.
223. Hsieh, JY; Smith, TD; Meli, VS; Tran, Tennessee; Botvinick, EL; Liu, WF Regulación diferencial de la activación inflamatoria de los macrófagos por
fibrina y fibrinógeno.Acta Biomater.2017,47, 14-24. [Referencia cruzada] [PubMed]
224. Chung, S.; Revia, RA; Zhang, M. Nanopartículas de óxido de hierro para el etiquetado de células inmunitarias y la inmunoterapia contra el cáncer.Horizontal a nanoescala. 2021,6,
225. Sang, Y.; Deng, Q.; Cao, F.; Liu, Z.; Tú, Y.; Liu, H.; Ren, J.; Qu, X. Remodelación de macrófagos mediante una nanotrampa de hierro para la supresión del
crecimiento tumoral.ACS Nano2021,15, 19298-19309. [Referencia cruzada]
226. Ogle, YO; Segar, CE; Sridhar, S.; Botchwey, EA Monocitos y macrófagos en la reparación de tejidos: implicaciones para el diseño de biomateriales
inmunoregenerativos.Exp. Biol. Med.2016,241, 1084-1097. [Referencia cruzada] [PubMed]
227. Krieger, JR; Ogle, YO; McFaline-Figueroa, J.; Segar, CE; Temenoff, JS; Botchwey, EA El reclutamiento espacialmente localizado de monocitos
antiinflamatorios mediante hidrogeles liberadores de SDF-1α mejora la remodelación de la red microvascular.Biomateriales2016,77, 280-290. [
228. Ogle, YO; Sefcik, LS; Awojoodu, AO; Chiappa, NF; Lynch, K.; Peirce-Cottler, S.; Botchwey, EA Ingeniería de gradientes in vivo de ligandos del
receptor de esfingosina-1-fosfato para la remodelación microvascular localizada y el posicionamiento de células inflamatorias.Acta Biomater.
2014,10, 4704–4714. [Referencia cruzada]
229. Lee, CH; Kim, YJ; Jang, JH; Park, JW Modulación de la polarización de macrófagos con cationes divalentes en superficies de implantes de titanio
nanoestructurados.Nanotecnología2016,27, 085101. [Referencia cruzada]
230. Zhu, Y.; Liang, H.; Liu, X.; Wu, J.; Yang, C.; Wong, TM; Kwan, KYH; Cheung, KMC; Wu, S.; Yeung, KWK Regulación de la polarización de los
macrófagos mediante el diseño de topografía de superficie para facilitar la osteointegración del implante al hueso.Ciencia. Adv.2021, 7,
eabf6654. [Referencia cruzada]
231. Boyce, BF; Rosenberg, E.; de Papp, AE; Duong, LT Los osteoclastos, la remodelación ósea y el tratamiento de la enfermedad ósea metabólica. Eur. J. Clin.
Investigar2012,42, 1332-1341. [Referencia cruzada]
232. Schulze-Tanzil, G.; Zreiqat, H.; Sabat, R.; Kohl, B.; Halder, A.; Müller, RD; John, T. Interleucina-10 y cartílago articular: enfoques
terapéuticos experimentales en trastornos del cartílago.actual. Gene Ther.2009,9, 306-315. [Referencia cruzada]
233. Fantín, A.; Vieira, JM; Gestri, G.; Denti, L.; Negro, Q.; Prykhozhij, S.; Peri, F.; Wilson, suroeste; Ruhrberg, C. Los macrófagos tisulares actúan como
acompañantes celulares para la anastomosis vascular aguas abajo de la inducción de células de la punta endotelial mediada por VEGF.Sangre2010,116,
234. Grunewald, M.; Abraham, I.; Dor, Y.; Bachar-Lustig, E.; Itín, A.; Joven, S.; Chimenti, S.; Landsman, L.; Abramovitch, R.; Keshet, E. Neovascularización en
adultos inducida por VEGF: reclutamiento, retención y función de las células accesorias.Celúla2006,124, 175–189. [Referencia cruzada]
235. Du Cheyne, C.; Tay, H.; De Spiegelaere, W. El complejo TIE entre macrófagos y angiogénesis.Anat. Histol. Embriol.2020, 49, 585–596. [
Referencia cruzada]
236. Debels, H.; Galea, L.; Han, X.; Palmer, J.; Van Rooijen, N.; Morrison, Washington; Abberton, KM Los macrófagos desempeñan un papel clave en la
angiogénesis y la adipogénesis en un modelo de ingeniería de tejidos de ratón.Ing. de Tejidos. Parte A2013,19, 2615–2625. [Referencia cruzada]
237. Kirkpatrick, CJ; Krump-Konvalinkova, V.; Unger, RE; Bittinger, F.; Otón, M.; Peters, K. Respuesta tisular e integración de biomateriales: la eficacia
de los métodos in vitro.Biomol. Cercanamente.2002,19, 211–217. [Referencia cruzada]
238. Ono, M.; Torisu, H.; Fukushi, J.; Nishie, A.; Kuwano, M. Implicaciones biológicas de la infiltración de macrófagos en la angiogénesis de tumores humanos.
Quimioterapia contra el cáncer. Farmacéutico.1999,43, S69-S71. [Referencia cruzada]
239. Guida, E.; Stewart, A. Influencia de la hipoxia y la privación de glucosa en la expresión del factor de necrosis tumoral α y del factor estimulante de colonias
de granulocitos y macrófagos en monocitos cultivados humanos.Celúla. Fisiol. Bioquímica.1998,octavo, 75–88. [Referencia cruzada]
240. Mastrullo, V.; Cathery, W.; Velliou, E.; Madeddu, P.; Campagnolo, P. Angiogénesis en ingeniería de tejidos: ¿como lo pretendía la naturaleza? Frente. Bioeng.
Biotecnología.2020,octavo, 188. [Referencia cruzada]
Células2023,12, 276 24 de 24
241. Spiller, KL; comienzo, RR; Spiller, KJ; Ng, J.; Nakazawa, KR; Daulton, JW; Vunjak-Novakovic, G. El papel del fenotipo de los macrófagos en la
vascularización de estructuras de ingeniería de tejidos.Biomateriales2014,35, 4477-4488. [Referencia cruzada] [PubMed]
242. Gan, J.; Liu, C.; Li, H.; Wang, S.; Wang, Z.; Kang, Z.; Huang, Z.; Zhang, J.; Wang, C.; Lv, D.; et al. Cicatrización acelerada de heridas en diabetes
mediante la reprogramación de los macrófagos con agrupación de receptores de manosa inducida por partículas.Biomateriales2019, 219,
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Macrófagos: de un fagocito simple a una célula reguladora

1 Instituto de Patología, Universidad de Ratisbona, 93053 Ratisbona, Alemania

Derechos de autor:© 2023 por los

Células 2023,12, 276. https://doi.org/10.3390/cells12020276 https://www.mdpi.com/journal/cells

2. El origen y formación de los macrófagos

Figura 1.Formación y diferenciación de macrófagos. Representación esquemática de la diferenciación de los

La suposición clásica de que todos los macrófagos se originan a partir de monocitos

3.1. La plasticidad de los macrófagos

En los organismos vivos, el fenómeno de la plasticidad de los macrófagos asegura que

3.2. Macrófagos activados clásicamente (macrófagos CAM o M1)

3.2.1. El proceso de activación de macrófagos activados clásicamente

El proceso de activación en macrófagos activados clásicamente ocurre en presencia de IFN-γ solo o

Figura 3.Activación de macrófagos activados clásicamente. En presencia de ligandos del receptor

3.2.2. La función de los macrófagos activados clásicamente (CAM)

Figura 4.Resumen de las funciones básicas de los macrófagos M1.

3.3.1. Macrófagos M2a

Funcionalmente, los macrófagos son reguladores clave de la fibrosis y la resolución. Este

3.3.2. macrófagos m2b

Figura 6.Resumen de la función de los macrófagos M2a a nivel celular.

3.3.3. Macrófagos M2c

Figura 8.La polarización a macrófagos M2c. En presencia de glucocorticoides (GC), IL-10 o T

3.4. Macrófagos asociados a tumores

4. Macrófagos y su papel en la regeneración de tejidos

4.1. Potencial inmunomodulador de la IL-4

4.2. Importancia de las características de los nanomateriales

4.3. Papel de los hidrogeles y las sustancias solubles en agua

4.4. Papel del hierro en la polarización de los macrófagos

Como se describió anteriormente, los macrófagos M1 y M2 difieren en su metabolismo del hierro,

4.5. Influencia del microambiente de lesiones

4.6. Papel de los macrófagos en la angiogénesis.

Contribuciones de autor:Conceptualización, AM, VHS, FB, WW y CB; Solicitud de literatura, AM,

Declaración de la Junta de Revisión Institucional:No aplica.

Declaración de consentimiento informado:No aplica.

Declaración de disponibilidad de datos:No aplica.

Conflictos de interés:Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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