PALUDISMO o MALARIA

✓ La malaria ha infectado a los humanos por más de 50.000 años, y puede

que haya sido un patógeno humano durante la historia entera de nuestra especie
→ es la parasitosis de mayor prevalencia en el mundo
✓ Especies cercanas a los parásitos humanos de la malaria se han encontrado en chimpancé, pariente ancestral
de los humanos.
✓ Se encuentran referencias de las peculiares fiebres periódicas de la malaria a lo largo de la historia,
comenzando desde 2700 a. C. en China.
✓ El término malaria se origina del italiano de la edad media: mala aria — "mal aire"; y se le llamó también
paludismo, del latín "palude" (pantano) → por la relación con zonas pantanosas

→ 1880 el médico militar francés Charles Louis Alphonse Laveran observó parásitos dentro de los GR de personas
con malaria.
→ En 1897 Sir Ronald Ross, (Nobel) descubrió al transmisor del paludismo, el cual resultó ser un díptero del género
Anopheles y más tarde, todos los estadios morfológicos de la esporogonia que se desarrolla en el mosquito,
confirmados experimentalmente por Bastianelli, Gignami y Grassi un año después al trabajar con mosquitos
alimentados con sangre de enfermos de paludismo.

Agentes etiológicos : todos del género Plasmodium, que se conocen alrededor de 100 especies

✓ Plasmodium falciparum
✓ Plasmodium vivax
✓ Plasmodium malariae
✓ Plasmodium ovale
✓ Plasmodium knowlesi originariamente una especie que afectaba a primates no humanos, ha pasado a
presentarse en casos de malaria en humanos
✓ P. simium
✓ P. brasilianum

OMS DATOS Y CIFRAS

El paludismo es una enfermedad potencialmente mortal causada por parásitos que se transmiten al ser humano por la
picadura de mosquitos infectados.
→ mata a un niño cada 30 segundos.
En 2006 hubo 247 millones de casos de paludismo que causaron aproximadamente 880 000 muertes, la mayoría de
ellas de niños africanos.
En 2018 se estimó que 200 millones de casos de malaria se produjeron en todo el mundo y que 500.000 personas
murieron.
→ El paludismo es prevenible y curable.
→ Aproximadamente la mitad de la población mundial corre el riesgo de contraer el paludismo, sobre todo los
residentes en países de bajos ingresos.
→ Son especialmente vulnerables quienes viajan de zonas libres de paludismo a zonas donde la enfermedad es
frecuente.
→ El paludismo supone una importante carga económica, pudiendo llegar a reducir en un 1,3% las tasas de
crecimiento económico de países donde la enfermedad es frecuente.
→ 105 países con paludismo
→ 300.000 a 500.000 casos anuales
→ Causa 1,4 a 2,6 millones de muertes anuales

→ En mayo de 2019 la OMS declaró a la Argentina libre de Paludismo.

3 años sin casos autóctonos Paraguay desde 2018
En 2003 se registraron 122 casos.
En 2010 se registraron los últimos casos autóctonos notificados en el área fronteriza.

→ El Paludismo ha existido en Argentina (especialmente en Salta y Jujuy) → tiene que ver con el vector
Es una enfermedad de denuncia obligatoria Ley 22.585 Decreto 3350/40

En nuestro país, donde la especie responsable de los casos autóctonos ha sido P. vivax, las zonas de riesgo
comprenden regiones rurales de la frontera con Bolivia (Salta y Jujuy) y de Paraguay (Chaco, Corrientes y Misiones).
Corresponden al área comprendida entre 22° y 28° de latitud y sur y 5° de longitud oeste.
Formas de contagio:
✓ Picadura de mosquitos anofelinos
✓ Transfusiones
✓ Jeringas contaminadas
✓ Transmisión vertical (congénita)
✓ (Paludismo de aeropuertos) →sobreviven en los vuelos en avión

Vectores:
✓ Mosquitos hembras (que son hematófagas; los machos se alimenta de néctar) del género Anopheles
✓ En Argentina:
→ pseudopunctipenis (Noroeste,zona endémica)
→ A. darlingi (Noreste, zona epidémica)
→ es un parásito apicomplexa: tiene un complejo apical con rotias y tienen reproducción sexuada y asexuada
→ son netamente aeróbicos, ya que van a vivir en los glóbulos rojos (intracelular)
→ tienen una composición sobre la superficie de la membrana de muchos Ag diferentes.
Eritrocitos parasitados:

✓ P.falciparum: Todos → parasitemias muy marcadas

✓ P.vivax: jóvenes (reticulocitos)
✓ P.malariae: viejos P.ovale: jóvenes

Invasión de los eritrocitos:

Los merozoítos en alrededor de 20 segundos entran específicamente en los eritrocitos, mediante una interacción
receptor–ligando. El proceso de invasión es complejo y no totalmente dilucidado molecularmente.
Comprende

✓ Contacto inicial del merozoito

✓ Reorientación y deformación del eritrocito
✓ Formación de la unión
✓ Entrada del parásito, formando una vacuola
parasitófora

Antígenos de superficie del Merozoito :

✓ Merozoite Surface Protein 1 (MSP1) :
involucrada en la invasión ertirocitaria
✓ Apical Merozoite Antigen 1 (AMA1) :
Ag de membrana producido en la organela apical
del merozoito que, durante la invasión ertrocitaria
se redistribuye en toda la superficie parasitaria

Resistencia natural:
Tenemos una estrecha vinculación entre el parásito y el eritrocito que tiene que ver con las necesidades del parásito,
que necesita una Hemoglobina perfectamente normal

✓ Individuos de raza negra África Occidental relacionado con ausencia del factor Duffy en hematíes (receptor de
membrana de IL8)
✓ Deficiencia de glucosa 6-fosfato- deshidrogenasa
✓ Personas con Hemoglobinopatías HbS, HbC, Talasemia alfa y beta

Características Clínicas sobresalientes:

✓ Anemia → porque parte del ciclo evolutivo involucra la ruptura de los eritrocitos
✓ Esplenomegalia → captura exacerbada
✓ Fiebres intermitentes → la más importante. Pueden durar varias horas, que empiezan primero con
escalofríos, después un estado febril (que nunca supera los 39°C) y una sudoración intensa.
(Escalofríos-fiebre-sudoración) → “acceso palúdico”-
Tienen una cierta periodicidad dependiendo cual es la especie parasitaria involucrada
→ se trata de un apicomplexa, con formas de reproducción sexuada y asexuada.
→ el primer estadio de la reproducción sexuada en apicomplexas es la formación de gametocitos masculinos y
femeninos. (preciclo sexuado) → hasta este estadío se produce en el hombre.
→ El mosquito se puede llevar, también, otras formas parasitarias, pero no tienen ninguna importancia.
→ lo importante es que se lleva eritrocitos con gametocitos en su interior.
→ en el tracto digestivo del mosquito, ocurre la singamia (reproducción sexuada) el macrogametocito es fecundado
por el microgametocito hasta formar un cigoto, que luego, adquiere cierta motilidad y pasa a denominarse
“ooquineto”. Atraviesa la pared intestinal y se pone en la periferia de esa pared, hasta transformarse en ooquistes, que
finalmente, liberan cientos de esporozoitos, que, migran hacia las glándulas salivales; de tal forma que, cuando ese
mosquito pica a un individuo, le inyecta esporozoitos provenientes de esa reproducción sexuada.
Esos esporozoitos que, ingresan al organismo, empiezan a circular por sangre, pero, primero, necesitan producir un
ciclo pre-eritrocítico/exo-eritrocítico/hepático → por vía sanguínea, van a los hepatocitos, que las infectan, y se
produce un esquizonte (reproducción asexuada: se producen varios núcleos que después se rodean de una porción
de citoplasma, hasta formar los merozoitos).
→ vivax y ovale repiten este ciclo hepático, varias veces, tienen un ciclo latente por el cual, forman los ignozoitos →
la parasitación de las células hepáticas permanece en estado de reposo y que cada tanto, puede producir un ciclo
hepático y liberar merozoitos a la circulación. (recidivas)
Esta célula hepática luego se rompe, y se liberan los merozoitos, que, pasan a circulación e infectan a los eritrocitos
por un reconocimiento receptor-ligando, que les permite ingresar a las células. → cada especie parasitaria tiene
selectividad por un tipo especial de eritrocitos, vinculado con la composición antigénica de ambos.
Dentro del eritrocito, el merozoito, que tenía una forma fusiforme, cambia su forma a una en anillo de sello, que es,
una forma redondeada, con una vacuola y con un núcleo bien prominente → trofozoíto inmaduro.
Luego, cada uno de estos trofozoítos en anillo, empieza a madurar, y la forma que adquiera depende de la especie
parasitaria que sea. → importante a nivel diagnóstico.
Finalmente, se producen esquizontes con merozoitos dentro (el número de merozoitos que contenga depende también
de la especie parasitaria), dentro del GR, hasta que llega un punto que se rompe, y se liberan los merozoitos, y
comienzan nuevamente a parasitarse otros eritrocitos.
→ En general en el caso de Plasmodium vivax, ovale y malarie, parasita 1 merozoito por GR.
→ en el caso de Plasmodium falciparum puede haber más de un trofozoíto parasitando un GR (poliparacitación) →
importante a nivel diagnóstico.
Cuando se rompe este esquizonte, también se liberan un montón de sustancias que determinan el acceso febril → o
sea, esos picos febriles intermitentes que se observan se deben a cada ruptura de esquizonte.

Parte de algunos de estos parásitos que parasitan a los GR empiezan a transformarse en gametocitos (sufren una
división reduccional) masculinos y femeninos.
→ en el caso de P. falciparum, la forma de los gametocitos es de media luna o de banana → patognomónico ( no hay
otra especie de Plasmodium con esta forma)
→ las demás especies, tienen formas redondeadas que ocupan casi todo el GR y tienen la misma morfología, por lo
que, no nos sirve para identificar la especie → debemos mirar la morfología de otros estadios parasitarios para poder
identificarlos.

Ooquistes de P. falciparum en el mosquito.

 Esporozoítos en glándulas salivales del
mosquito

Se observan los picos febriles cuando se rompen los

esquizontes.
P. vivax/ovale vemos un pico febril en el momento
que se rompe el esquizonte, luego, empieza a parasitar
el GR, se observa la forma en anillo, va madurando →
se expande el citoplasma , parece una ameba dentro del
eritrocito; luego, se produce el esquizonte, se rompe
otra vez, y tenemos otro pico febril. (es día por medio
cada pico) → fiebre terciana.
En el valle afebril tenemos distintas formas parasitarias:
formas en anillo, trofozoítos en maduración, trofozoítos
más maduros y esquizontes.

Malarie
El pico no es el 1er y 3er día, sino el primero y el 4to
día. → fiebre cuartana
En el valle afebril encontramos trofozoítos en anillo,
trofozoítos en maduración, maduros (forma de banda
característica), esquizontes y la ruptura.

Plasmodium falciparum:
No es tan claro el valle afebril → hay un pico febril, a penas una disminución de la temperatura, después baja, y al
tercer día hay otro pico → fiebre tercianas malignas

Plasmodium vivax
Anemia:
✓ Elasticidad del Eritrocito ↓
✓ Citoadherencia ↑ (debidas a Knobs o protuberancias, que son estructuras que se forman sobre la superficie del
GR parasitado con la contribución con proteínas que aporta el eritrocito y proteínas que aporta el parasito)
✓ Fragilidad ↑
✓ Secuestro esplénico (por eritrocitos defectuosos) ↑
Los complejos inmumes con Ag del parásito pueden unirse a eritrocitos no parasitados y acelerar su
eliminación en bazo e hígado porque el bazo no los reconoce.
✓ El TNF liberado en respuesta a la infección inhibe el desarrollo eritrocitos a partir de médula ósea.
Citoadherencia: solo se da en Plasmodium falciparum
✓ Ligandos: Knobs
✓ Receptores : ICAM-1 , CD36. CSA, TSP , VCAM-1 → hay distintas células que tienen receptores para esos
ligandos (protuberancias)
→ esas células pueden ser las del endotelio vascular, que es lo que nos interesa
→ En cerebro hay un número elevado de receptores como ICAM-1 y CD36 → Hipoxia local
→ En placenta los eritrocitos infectados quedan atrapados por la gran cantidad de CSA.
Pueden dar acúmulos de GR pegados al endotelio, a las células, y GR que se aglutinan entre sí (rosetas), produciendo
entonces, zonas de hipoxia, hay una obstrucción de la circulación sanguínea, y puede llevar a necrosis de tejidos.

Después de invadir al eritrocito, Plasmodium falciparum expresa el factor de virulencia PfEMP-1 (P. falciparum
Erythrocyte Membrane Protein 1), que es transportado a la superficie de los hematíes. PfEMP1 es una adhesina que
confiere a los eritrocitos infectados la capacidad de auto-aglutinar, de adherirse a los hematés no infectados o de ser
secuetrado sobre las células del endotelio vascular de diversos tejidos.
Otras proteínas involucradas en la formación de Knobs: PfMP-3 (Proteína de membrana del eritrocito infectado 3),
KAHRP (proteína rica en histidina)

→ todas estas proteínas le sirven al parasito para evadir la respuesta inmune: cuando se produce cada máximo de
parasitemia se produce un switch y se expresa una nueva proteína variable de superficie. Y también el proceso es post-
traduccional igual que para Giardia.
 ✓ PfEMP-1 presenta un comportamiento dual.
✓ Interviene en la citoadherencia
✓ Presenta varición antigénica → Implicada en la evasión de la respuesta inmune
Varía en cada punto máximo de parasitemia.
✓ Se han identificado además otras proteínas transmembranales: rifinas, stevor y Pfmc-2TM en la superficie del
eritrocito infectado que varían también en los picos de parasitemia. Variación postranscripcional. Hay 60
genes que las codifican y se expresa una proteína por vez.
✓ La exposición de estos antígenos parasitarios provovan adherencia e impiden el secuestro esplénico.

Patogenia
✓ Los efectos indeseables son mayores cuanto mayor es la parasitemia.
✓ Al lisarse los eritrocitos, los gránulos de pigmento palúdico o hemozoína (restos metabolizados de Hg)
pasan a la sangre, y es un producto netamente tóxico que se puede acumular en los tejidos (renal, hepático,
cerebral). → cerebral solo para falciparum.
✓ Produce hiperpigmentación, limita la función del órgano y puede provocar la muerte.

✓ La destrucción de eritrocitos provoca hipoxia tisular, que se incrementa con el depósito de restos de glóbulos
depositados en las paredes de vasos y capilares y dificultan el flujo sanguíneo.
✓ Se crean zonas isquémicas que pueden degenerar en necrosis.
✓ La hipoxia hace trabajar en exceso a los órganos hematopoyéticos, que generan eritrocitos jóvenes, incapaces
de transportar oxígeno.
✓ Esto favorece la aparición de hepato- y esplenomegalia

Manifestaciones clínicas:
✓ Enfermedad febril y anemizante con escalofríos, cefaleas, dolores articulares.
✓ Hepato-esplenomegalia.
✓ Hipoxemia.
✓ Trastornos cardíacos, circulatorios, renales y digestivos.
✓ Accesos febriles.
✓ Edema pulmonar
✓ Fallo renal. Coma . Muerte.
✓ En casos graves de paludismo por P. falciparum se puede producir la fiebre hematúrica o fiebre biliosa
hemoglobinúrica.
✓ Se pueden producir trombosis con afectación de centros nerviosos .
Diagnóstico de Laboratorio:
✓ Examen microscópico :

 Gota gruesa: permite concentrar la sangre, de tal manera de, concentrar los eritrocitos parasitarios y
así, aumentar la sensibilidad.
Se pone una gota de sangre y se extiende en un punto, y más gotas de sangre que se extienden
también, de forma sucesiva, para obtener una gota gruesa y después, se le agrega un líquido
hemolisante para lisar los globulos rojos y que nos quede un sedimento fundamentalmente constituido
por leucocitos, que no se lisaron, y los parásitos concentrados.
Salvo en el caso de P. falciparum que podemos encontrar gametocitos característicos, en general,
vemos formas en anillo que son muy difíciles de diferenciar en cuanto a especie.

 Extendido fino (Muestra sanguínea en los Valle donde vamos a encontrar distintas formas
parasitarias, porque es en el momento donde se parasitan los eritrocitos, y poder identificar la especie
por la evolución y el cuadro clínico del paciente y por la resistencia a antiparasitarios. Cada 8 a 12hs 3
días consecutivos, o sea seriado) ( el extendido fino es como el extendido para un hemograma)

 Tubos de QBC → para coloraciones especiales pero ya no se usan

✓ Pruebas serológicas:

 IFI, ELISA,etc → fundamentalmente en zonas endémicas y en bancos de sangre

✓ Otros:

 PCR → extremadamente sensible

 Inmunocromatografía (PLDH, PRH) → para pruebas de campo. Son buenas para P. falciparum, para
las demás especies no es tan sensible.

Interpretación de bandas de color de Diamed

OptiMal, que detecta las dos bandas: PLDH y PRH

Gota gruesa vs extendido fino

Las formas que podemos encontrar en el P. falciparum → NO hay deformación de los GR y escasa presencia de
granulaciones inespecíficas
(1) Es el GR
(2) Forma marginal → el trofozoíto acompaña a la membrana del GR carcaterístico
(3) Formas en anillo
(4) GR poliparasitados y se observan formas en anillo con 2 núcleos
Es muy raro ver esquizontes en circulación (verlos es de mal pronóstico) porque normalmente la esquizogonia
(formación de los esquizontes) se produce a nivel de los capilares, donde hay citoadherencias a esos capilares.
Encontrar todas estas formas es SOSPECHOSO
Sí vamos a ver los gametocitos en forma de banana o de media luna : la membrana del eritrocito acompaña del
gametocito, siempre es intracelular pero parece que no está porque va deformando la membrana. → encontrar estas
formas es patognomónico
La diferencia entre un macro- y un micro- gametocito es que la cromatina nuclear del macro- ( que es el masculino) es
más laxa mientras que en el femenino es más concentrada.
Gota gruesa
Gota gruesa
→ es el que podemos encontrar con más facilidad acá proveniente de los países limítrofes.
→ a veces no podemos llegar a confirmar totalmente asique informamos “formas compatibles/sospechosas de P.
vivax”

✓ Con P. vivax el GR se agranda y aparecen granulaciones inespecíficas denominadas granulaciones de

Schuffner, que son permanentes.
✓ También vemos formas en anillo
✓ A medida que va madurando, se deforma más el GR y va creciendo la forma parasitaria
✓ Va adquiriendo la forma ameboidal
✓ Vemos esquizontes tempranos
✓ Después esquizontes maduros
✓ Gametocitos: células grandes que ocupan casi todo el volumen del eritrocito, con las granulaciones y vemos la
cromatina más laxa en el masculino y más concentrada en el femenino
Vemos un leucocito y a la izquierda un GR con
granulaciones y deformado, y a la derecha otro GR con
un trofozoíto más inmaduro pero se ven las
granulaciones también.

Forma ameboidal característica

de los trofozoítos maduros, que
es muy sugestivo de P. vivax
 Esquizontes:
Tienen de 12-24 merozoítos
Estos sí los vamos a ver en circulación porque no se
acumulan en los capilares, no hay citoadherencia

Esquizonte roto

→ si vamos a tomar muestras a distintos tiempos (seriados) vamos a tener formas de trofozoítos inmaduros,
trofozoítos maduros (ameboidales) y podemos llegar a tener esquizontes
✓ en general, la forma en anillo es un poco más grande que en vivax
✓ aparece en los trofozoítos en maduración formas en banda características casi patognomónico, es muy
sugestivo de ser esta especie.
✓ En los esquizontes se forman estructuras en roseta con menos merozoitos
✓ Los gametocitos no se pueden diferenciar de las demás especies, excepto falciparum.

Trofozoítos
→ las formas en banda corresponden a los
maduros.

Esquizontes que tienen de 8-12 merozoítos y se

distribuyen en forma de roseta muy característica
→ vemos formas en anillo
→ granulaciones inespecíficas de Schuffner muy abundantes
→ muy característica la forma oval
→ parte de la membrana del eritrocito aparece como fimbriado, como si tuviera unos penachos, muy característico y
sugestivo de esta especie. (se ve desflecado)
→ los gametocitos son indistinguibles de las otras especies

Trofozoíto inmaduro Trofozoíto maduro

o temprano
Esquizonte: de 6-12 merozoítos

gametocitos
→ En 1631 Don Juan de Vega, usó la infusión de la corteza de la quina para tratar y curar de la malaria a Don Luis
Gerónimo de Cabrera y Bobadilla, IV conde de Chinchón; siete años más tarde, su uso se extendió a toda Europa.

Drogas antimaláricas:
✓ Esquizonticidas: (Ciclo eritrocitario)

Quinina, Quinidina, Cloroquina, mefloquina, tetraciclinas, Clindamicina, sulfadoxipirimetamina,

Artemisinina, Lumefrantina (derivada de la penicilina) → (son derivados de la quinina)

✓ Formas hepáticas y gameticida: Primaquina

✓ Formas hipnóticas: 8-aminoquinolonas

✓ Traramiento para visitantes a zonas endémicas. (Profilaxis)

Cloroquina 2 semanas antes de viajar y durante 6 meses después de dejar la zona endémica

→ empezaron a aparecer resistencias a fármacos para P. falciparum y para P. vivax: se hacen combos de otras
medicaciones para apaliar la falta de sensibilidad para la Cloroquina, que es la droga a elección.

Prevención:
✓ Desecación de pantanos
✓ Eliminación del vector
✓ Evitar la picadura del vector (repelentes, mosquiteros, insecticidas ,etc)
✓ Control en bancos de sangre
✓ Tratamiento de enfermos
✓ Notificación de nuevos casos a las autoridades sanitarias
✓ Educación para la salud
✓ Control y prevención en viajeros
¿Vacunas?

→ hay muchos grupos que están trabajando sobre las vacunas, pero no se ha conseguido todavía una vacuna que sea
lo suficientemente efectiva para el uso masivo.
Hay una vacuna que se está tratando de usar en los países africanos, que aparentemente parece tener eficacia. Actúan
sobre distintas etapas de la infección.