I : clia)

!
300 mg
!
300 mg
(Absorci6n)

100 mg 300 mg

--- T
(Secreci6n) (Resorci6n)
lntestino
delgado

CT PTH

Farmacologfa d6itJa Excreci6n fecal --200 mg

{ex6gc•· .,) (end6gena·
continua) '
81
ci

homeostasis mineral (estimuiJ Ia reabsorci6n de Ca 2•

Excreci6n renal 5•
n'
ci
Ul
David M. Slavik y Ehrin J. Armstrong e incrementa Ia excroci611 de P04) IT
CE
le
INTRODUCCION Y CASO . ........ .. .... .... . ...... . .. 580-581 Moduladores se!ectivos de los receptores de ci
FISIOLOGiA DE LA HOMEOSTASIS MINERALOSEA .... .. ... 580 estr6genos ...... .. ....... .. .... . .... . . ... .... . ... 591 Ia
Estructura del hueso ... . .. . ..... . . ......... . .......... 580 Bisfosfonatos ..... .. ... . . .. .. . ...... . .......... . . . . 592 0
Equilibria mineral . . ... . . . ........ . . ........ . ..... . .. . . 581 Antagonistas de RANKL . ... ... ............ .. ........ 594 8(
Regula cion de Ia remodelaci6n 6sea ......... . ..... . .. . . 581 Ca!citonina . ...... . ......... .. . .. .. . ... . . . . . ...... . 595 li<
Control hormonal del calcio y fosfato .. .... . ........... . . 583 Farmacos anab61icos 6seos . ... .. .. ....... . . .... ...... . 595 IT
Hormona paratiroidea . .. ......... . .... . .. . .......... 583 F/uoruro . . . . ...... . . . ..... . . . ........... . . . ....... . 595 ri •
Vitamina D. . ....... . .......... .. ........ . ....... . .. 584 Hormona paratiroidea . . . .. . . ... .......... .. .. . ... . . . 595
Factor de crecimiento de los fibrob/astos-23 Tratamiento del hiperparatiroidismo secunda rio en e;
y fosfatoninas ... . .. . ... . .... .. . . ...... . . .. .. . ... . . 586 nefropatfa cr6nica .. ... .... .. . . . ......... . . . . . .... . . . 596 L'
Ca!citonina, glucocorticoides, hormona tiroidea y Fijadores orates de fosfato . ...... . ......... . ......... 596 cr
esteroides gonadales . ........ . ......... .. ....... .. 586 Ca!citriol y sus ana logos . . . .. . . . .......... . ... . . ... . . 596 8i
FISIOPATOLOGiA . . . .. . . . . .. .. . . ...... . . . . .. . .. . . . . . . . . .. 587 Ca!ciomimeticos . .. . . . .... . ..... .. ....... . ........ . . 596 er
Osteoporosis .......... .. .... . .. . .............. . .. . .. . 587 Calcio, fosfato inorganico y vitamina D ...... ... ... . .... . 596
Nefropatfa cr6nica .... . . .. ...... .. ...... . .. . ....... . .. 589 Ca!cio .. .. . . .... . . .. ........ . ... .. ................. 596
GRUPOS FARMACOLOGICOS Y FARMACOS . .. . . . .. ...... .. 590 Fosfato inorganico .. .. .. ........... . .......... . ..... 597 Eq,
Farm a cos antagonistas de Ia resorci6n ...... .. ......... . 590 Vitamina D. . ..... . . . ......... . . .......... . . . ....... 597 El c
Tratamiento de sustituci6n hormonal. ................ . 590 CONCLUSION Y DIRECTRICES A FUTURO .. . . . . . . .. . . .. .... 598 mm
Lecturas recomendadas .. ....... . ...... ... .. . ... .. ... . 598 del£
lug<
I INTRODUCCION y vitamina D) controlan el metabolismo 6seo para conservar la
dec
ben
homeostasis del calcio extracelular. Ou·as hormonas (glucocorti-
Los 206 huesos del esqueleto humano estan lejos de ser es- mm
coides, hormona tiroidea, esteroides gonadales y factor de creci-
tructuras sin vida, como suele pensarse. Sufren remodelaci6n es r
miento de los fibroblastos-23 [FGF-23]) tambien tienen efectos
continua y participan en muchas funciones; ademas de brindar red1
importantes en la integridad 6sea. Esta secci6n revisa los me-
sosten estmctural y protecci6n a los 6rganos internos, lo que hon
canismos celulares y moleculares que median Ia formaci6n de
incluye la hematopoyesis y el almacenamiento de minerales . El tars·
hueso, su reabsorci6n y por los cuales las hormonas (en especial
objetivo de este capitulo es revisar la funci6n id6nea del hueso de 1
la hormona paratiroidea y vitamina D) conservan las concentra-
sobre la homeostasis mineral, el proceso y la regulaci6n de la ciones plasmaticas de calcio en un intervalo de concentraci6n
remodelaci6n 6sea, las enfermedades que pueden sobrevenir libr:
estrecho.
cuando se altera su delicado equilibria, asi como la farmacote- por
rapia empleada en estas alteraciones. Un aspecto fundamental 32-:
de los farmacos revisados en este capitulo es diferenciar entre Estructura del hueso fosf
los farmacos antiiTesortivos, que pueden hacer mas lenta la per- El hueso consiste en 25 % de componentes organicos y 75 % de lo n
dida de hueso, y los farmacos anab61icos 6seos, que tienen el inorganicos. Los organicos incluyen a las celulas (osteoblastos, imp
potencial de aumentar la masa 6sea general. osteoclastos, osteocitos, celulas de recubrimiento 6seo, celulas
del estroma 6seo) y el osteoide (una matriz que consiste princi- Re
I FISIOLOGiA DE LA HOMEOSTASIS palmente de Iibras de colagena tipo I y varias proteinas en bajas Los
MINERAL OSEA cantidades). Los inorganicos consisten en sales de fosfato de Los
calcio en cristales, principalmente en forma de hidroxiapatita, ci6r
Las celulas especializadas, denominadas osteoblastos y osteo- cuya formula quimica es (Ca)5 (P0 4 ) 30H. Casi 99% del calcio crin
clastos, ocasionan la remodelaci6n continua del esqueleto hu- corporal se almacena en el esqueleto, sobre todo en forma de det
mano en respuesta a fuerzas mecanicas y factores endocrinos y hidroxiapatita. En la figura 32-1 se ilustra Ia estructura de un ]
parac1inos. Dos de los factores endoc1inos (hormona paratiroidea hueso largo. y el
580 son

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RS es una mujer caucasica de 60 anos
de edad que vive en el noreste de Es-
tados Unidos, y acudi6 con su medico
por dolor lumbar de inicio reciente,
cuando, accidentalmente, cay6 en un
hoyo en el piso. La paciente no tenia
antecedentes personales pato16gicos de importan-
cia ni fracturas.
Su menstruaci6n se interrumpi6 cuando tenia
54 anos de edad. Presenta pocos sintomas posme-
nopausicos y nunca recibi6 tratamiento de sustitu-
ci6n hormonal. Tuvo su menarquia a los 11 anos y
un hijo que naci6 cuando tenia 38 anos de edad. La
madre de Ia paciente falleci6 a los 55 anos por can-
cer de mama y en fecha reciente, a los 58 anos, se
le hizo el mismo diagn6stico a su tfa materna. La pa-
ciente es intolerante a Ia lactosa y evita los productos
lacteos. Ademas, no recibe complementos de calcic
o vitamina D y se expone poco a Ia luz solar con sus
actividades cotidianas. No tiene antecedentes fami-
liares conocidos de osteoporosis. Su padre y su tfa
materna fallecieron a los 60 anos de edad por arte-
riopatia coronaria.
La exploraci6n ffsica fue por lo demas normal, con
excepci6n de dolor a Ia palpaci6n sabre Ia vertebra
L1. Su peso corporal era de 56 kg y su tall a, de 162
em, pero habfa perdido algo de peso en los ultimos
anos. Los estudios de laboratorio reportaron cifras
en lfmites normales, con excepci6n de bajas concen-
Equilibrio mineral
El calcio se absorbe en el intestino delgado por dos mecanis-
mos: transporte facilitado, que ocurre a lo largo del intestino
delgado, y transporte activo dependiente de calcitriol, que tiene
Iugar sabre todo en el duodena. En personas que ingieren 1 000 mg
de calcio dietetico por dfa, en condiciones normales, se absor-
ben casi 300 mg por dfa en el intestino (fig. 32-2). Con consu-
mos menores de calcio, Ia eficiencia de su absorci6n intestinal
es mas elevada y con consumos elevados, dicha eficiencia se
reduce. Estos ajustes contribuyen de manera importante a Ia
homeostasis del calcio ; su absorci6n intestinal puede incremen-
tarse hasta 600 mg por dfa en presencia de altas concentraciones
de calcitriol (I a forma activa de Ia vitamina D), como se vera
mas adelante. La absorci6n de calcio en el intestino suele equi-
librarse con sus perdidas mediante excreci6n renal (casi 200 mg
por dfa) y secreci6n saliva! y biliar (casi 1000 mg por dfa; fig.
32-2). A diferencia de Ia absorci6n de calcio, la intestinal de
fosfato inorganico no presenta regulaci6n homeostatica y por
lo regular es de casi dos terceras partes del fosfato ingerido sin
importar su consumo dietetico.
Regulacion de Ia remodelacion 6sea
Los osteoclastos son las celulas que causan la resorci6n 6sea.
Los osteoblastos participan en la fo rmaci6n 6sea. La regula-
cion de estos dos tipos celulares por fac tores mecanicos, endo-
crinos y paracrinos determina el equilibria entre Ia formaci6n
de hueso y su resorci6n (vease mas adelante).
Dos protefnas de sefializaci6n, el ligando de RANK (RANKL)
y el fac tor estimulador de las colonias de macr6fagos (M-CSF)
son necesarios y suficientes para Ia maduraci6n de los osteo
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Capitulo 32 Farma cologfa de Ia homeosta sis min eral 6sea 581
traciones de 25-0H vitam ina D. La radiograffa lateral
de Ia columna vertebral mostr6 fractura por com pre-
sion de L1 y osteopenia generalizada. La medici6n
de Ia densidad mineral 6sea (DMO) en Ia columna
vertebral y cadera revelo cifras de 2.6 desviaciones
estandar por debajo del valor maximo para una
mujer sana en ambos Iadas. El medico diagnostic6
osteoporosis posmenopausica y fractura reciente
por com presion de L1. La paciente pidi6 al medico
que analizaran sus opciones terapeuticas disponi -
bles, con particular interes en los riesgos y benefi-
cios potenciales de cada una .
Preguntas
1 . i,Uue enfermedad debe investigarse para descartar
causas reversibles de osteopo rosis en Ia senora RS?
2. i,Por que Ia senora RS esta en riesgo particularmente
alto de osteoporosis?
3. Dados sus antecedentes familia res, Ia paciente enfrenta
aumento en el riesgo para cancer de mama y enfermedad
cardiovascular. i,De que forma afecta Ia elecci6n del
agente terapeutico que podrfa prescribirse?
4 . i,Cuales son las opciones terapeuticas disponibles
para Ia senora RS? i,Cuales son las ventajas y desven-
tajas de cada opci6n?
5. i,Deberia Ia senora RS tamar calcio y vitamina D ade-
mas de otro farmaco?
clastos. RANKL es una protefn a que pertenece a la superfa-
milia de factor de necrosis tumoral (TNF), el cual se sintetiza
por los osteoblastos y los precursores de osteoblastos y que
expresa RANKL en sus membranas celulares. RANKL se une
a RANK, un receptor expresado en los osteoclastos y celulas
precursoras de osteoclastos en la medula 6sea. Esta interacci6n
favorece la diferenciaci6n de los precursores de osteoclastos en
osteoclastos maduros (fig. 32-3). Alternativamente, RANKL se
une con gran afinidad ala osteoprotegerina (OPG) , una protefna
extracelular soluble sinteti zada y secretada por los osteoblas-
tos. La OPG tambien se conoce como receptor sefiuelo, porque
evita que RANKL interactue con RANK. La deficiencia here-
ditaria de RANKL o RANK ocasiona una forma de osteopetro-
sis (una resorci6n 6sea defectuosa e incremento de masa 6sea),
mientras que la deficiencia hereditaria de OPG incrementa la
resorci6n 6sea y osteoporosis.
Para reparar su fuerza con el paso del tiempo y responder
de manera adaptativa a las cargas mecanicas, el hueso humano
sufre resorci6n continua y formaci6n de hueso nuevo. Este pro-
ceso se conoce como remodelamiento . En parte por su gran area
de superficie, sabre Ia cual puede ocmTir Ia remodelaci6n, 25%
del hueso trabecular se remodela cada afio en adultos. Por el
contrario, s6lo 3% del hueso cortical sufre remodelaci6n cada
afio. Esta diferencia es importante porque las enfermedades que
alteran la remodelaci6n 6sea af ectan de manera preferente los
huesos con alto contenido de hueso trabecular, como los cuer-
pos vertebrates.
La remodelaci6n ocurre por Ia actividad coordinada de mi-
llones de unidades celulares (unidades multicelulares basicas
[BMU]) que consisten de osteoblastos y osteoclastos. El proceso
de resorci6n inicia cuando sefiales ffsicas, qufmicas o de ambos
582 PRINCIPIOS DE FARMACOLOG[A ENDOCRINA
Epifisis
proximal
Diafisis
Epifis i . 0
distal l portante utilizado por los osteoclastos para Ia resorcion de los
Huesos trabeculares
Conducto central (de Havers)
Periostio
Osteocitos
FIGURA 32-1 . Estructura del hueso. A. La imagen superior ilustra Ia es-
tructura de un hueso largo (ejemplificado con un humero). Observese
que Ia diatisis consiste en una capa gruesa externa de corteza de hueso
cortical compacta rode ada par medula 6sea . En Ia epffisis, Ia cortez a es mas
delgada y rodea al hueso trabecular y Ia medula 6sea; el hueso trabecular
tambien se encuentra en los cuerpos vertebrales y en gran parte de Ia
pelvis. B. La imagen inferior muestra Ia estructura detallada del hueso. El
remodelamiento 6seo es un equilibria dinamico entre Ia actividad catab61ica
de los osteoclastos y Ia actividad anab61ica de los osteoblastos. Ambos
estan en todas las superfic ies 6seas internas, Ia que incluye el endostio
que recubre el hueso cortical y muchas superficies del hueso trabecular,
en el cual, Ia remodelaci6n 6sea es mas intensa. En consecuencia, las
enfermedades que afectan el remodelamiento y Ia mineralizaci6n 6sea
afectan de manera preferencial al hueso trabecular. Par ejemplo, las
fracturas par osteoporosis ocurren mas a menudo en cuerpos vertebrales
donde predomina el hue so trabecular.
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tipos (que se revisan1n mas adelante) reclutan osteoclastos para
formar un sello estrecho en forma anular con Ia superficie 6sea
y que se extiende en proyecciones similares a vellosidades hacia
Ia superficie en el anillo. Estas vellosidades secretan acido hie.
tico, acido carbonico y acido cftrico y utilizan anhidrasa carbo.
nica para generar protones y una H +-ATPasa bombea protones
hacia Ia superficie osea. Los individuos y animales de experi-
mentacion con deficiencia de esta anhidrasa carbonica sufren
osteopetrosis. El sello estrecho crea un rnicroentorno cerrado lntE
de forma anular, por debajo del osteoclasto, en el cualla secre- del·
cion de acidos organicos y protones consume las moleculas de
hidroxido en la superficie osea y ocasiona Ia disolucion de Ia
hidroxiapatita, que se expresa con la siguiente formula:
Con base en el principio deLe Chatelier, el con sumo de OW
favorece la reaccion hacia la derecha. Este es un mecanismo im-
componentes rninerales del hueso. La desrnineralizacion de Ia not
matriz osea Ia expone a proteolisis por catepsina K, colagenasas yru
y otras proteasas que se secretan en forma simultanea por las Ia c
vellosidades. Aunque esta proteolisis degrada totalmente gran que
parte de la matriz osea expuesta, algunas de las cadenas peptfdi- ian
cas de colageno tipo I escapan hacia la circulacion despues de ten<
la proteolisis parcial. Las concentraciones de los metabolitos alte
de colageno tipo I en sangre u orina (p. ej., NTX, CTX) es un
fndice de recambio oseo, que refleja el desdoblamiento de co-
lageno tipo I y de la resorcion osea corporal total. Por la gran
superficie cubierta por hidroxiapatita, el hueso normalmente
adsorbe varias proteinas y peptidos no esqueleticos de su en-
tomo, lo que incluye IGF-I y TGF-[3. La desmineralizacion ex-
Ost'
pone estos factores de crecimiento adsorbidos hacia las enzimas m
proteolfticas secretadas por las vellosidades de los osteoclastos,
pero algunas escapan a Ia proteolisis y afectan Ia actividad celu-
lar de los osteoclastos, osteoblastos y osteocitos cercanos.
Casi tres semanas despues de dicha resorcion osea, se liberan
citocinas y factores de crecirniento de Ia matriz, junto con facto-
res hmmonales y otros factores (vease nuis adelante), lo que ini-
cia la estimulacion para Ia acumulacion local de osteoblastos, a
traves de proliferacion, diferenciacion y disrninucion de Ia apop-
tosis (muerte celular programada). Estos osteoblastos sustituyen
a los osteoclastos en Ia cavidad de resorcion (laguna) e inicia el
llenado de Ia cavidad con capas concentricas o laminas de ma-
triz organica no rnineralizada (osteoide) (fig. 32-3). Conforme
los osteoblastos llenan Ia cavidad con nuevo osteoide, tambien Pre'
secretan fosfatasa alcalina, que hidroliza esteres de fosfato in- ost
cluido el pirofosfato (un inhibidor potente de Ia rnineralizacion
osea). La hidrolisis de pirofosfato tambien aumenta Ia concentra-
cion local de fosfato inorganico. En conjunto, Ia hidrolisis del
pirofosfato catalizada por Ia fosfatasa alcalina y Ia liberaci6n FIGl
laci£
de fosfato inorganico favorece Ia cristalizacion de las sales de fos-
inter
fato de calcio y Ia rnineralizacion de Ia matriz osea.
para·
Conforme los osteoblastos continuan depositando matriz, algu-
13!H
nos finalmente quedaran rodeados por completo con dicha matriz, dedi
adquiriendo el nombre de osteocitos (fig. 32-1). Los osteocitos son une
el tipo celular mas numeroso y comprenden 90 a 95% de las ce- 3. La
lulas en el hueso. Los osteocitos responden a cambios en la carga nias
toss
mecanica y ayudan a controlar el equilibria entre Ia formaci on y Ia
mad1
resorcion osea mediante Ia secrecion de esclerostina (una protefna
TGF-1
que inhibe la formaci on de hueso) y otros factores. Las mutaciones de cr
geneticas que ocasionan delecion o desactivacion de esclerostina sore:
aumentan la formacion de hueso sin aumento correspondiente en Ia cualf
resorcion osea. Dicha falta de acoplamiento ocasiona un aumento astet
 Capitulo 32 Farmacologia de Ia homeostasis mineral 6sea 583

Consumo de.calcio FIGURA 32-2. Equilibria diario del calcio cor-

PTH poral total. En un estado de equilibria del calcio
1,25(0H) 2 D (ex6gena; una vez al dfa) corporal total, el flujo de calcio incluye Ia captaci6n
1
300 mg
l neta de 200 mg/dia del tuba digestivo y Ia excreci6n
de 200 mg/dia a traves de los rinones. El calcitriol
300mg ){ [1,25(0H)zD] au menta Ia absorci6n de Ca 2+ del tuba
(Absorci6n) Calcio (Acumulaci6n) digestivo. La secreci6n continua de hormona para-
100 mg plasmatico 300 mg tiroidea (PTH) aumenta Ia formaci6n de hueso y Ia
resorci6n 6sea (aun mas) y estimula Ia reabsorci6n
(Secreci6n)
T
l
tubular renal de calc io. Ambos efectos aumentan
Hueso Ia concentraci6n plasmatica de CaH La secreci6n
continua de PTH tambien aumenta Ia eliminaci6n
CT PTH
(ex6gena) (end6gena; renal de fosfato inorganico (P0 4). Par el contrario,
800 mg continua) Ia inyecci6n de PTH una vez al dia (en color azun
200 mg estimula Ia formaci6n de hueso nuevo (acumu-
Excreci6n fecal
laci6n) mas que Ia resorci6n 6sea y tiene efecto
/ solo transitorio (y en consecuencia menor) sabre
PTH Ia eliminaci6n renal de Ca 2+ y P0 4. La calcitonina
(estimula Ia reabsorci6n de Ca2 +
e incrementa Ia excreci6n de PO.J
ex6gena (CT; tambien sefialada en color azun inhibe
Ia resorci6n 6sea.

notable en Ia masa 6sea y Ia fuerza del hueso en seres humanos
y animales de experimentaci6n. Como tratamiento potencial para
Ia osteoporosis, se esta desanollando un anticuerpo monoclonal
que ocasiona desactivaci6n de Ia esclerostina, lo que aumentarfa
Ia masa y fuerza 6seas en todo el esqueleto, como tratamiento po-
tencial para Ia osteoporosis. Los osteocitos maduros normalmente
alteran Ia secreci6n de esclerostina en regiones 6seas sometidas
Precursor de
PTH, fuerzas osteoblastos
de corte, TGF-(3
Osteoblastos
maduros /
a cm·gas mecanicas y desempeiian una funci6n decisiva en las
adaptaciones esqueleticas a Ia gravedad y a otras cm·gas mecanicas
mediante Ia localizaci6n de las respuestas de remodelaci6n 6sea.
Control hormonal del calcio y fosfato
El calcio es esencial para muchos procesos fisiol6gicos importan-
tes, como Ia Iiberaci6n de neurotransmisores, contracci6n muscular
y coagulaci6n de Ia sangre; las desviaciones en sus concentracio-
nes extracelulares pueden tener consecuencias graves. Por tanto,
sus concentraciones plasmaticas son objeto de regulaci6n estrecha.
Las concentraciones plasmaticas de fosfato inorganico tambien
deben regularse, en pm'te porque sus cambios afectan las concen-
traciones plasmaticas de calcio (vease mas adelante) . Tres hmmo-
nas principales (pm·atiroidea [PTH], vitamina D y FGF-23) median

€
\
V RANKL
Ia homeostasis de calcio y fosfato . Ademas, calcitonina, glucocor-
ticoides, hormona tiroidea y esteroides gonadales tienen efectos
menores en Ia homeostasis de calcio y fosfato (vease un resumen
en Ia tabla 32-1).

Hormona paratiroidea
J '"""""" osteoclastos
El regulador endocrino mas importante de Ia homeostasis del cal-

\ @ Osteoclasto
maduro \
TGF-(3, l F-1,
factores de
crecimien 6, citocinas
1
Precursor de
RANK
M-CSF
osteoblasto
FIGURA 32-3. lnteraccion de osteoblastos y osteoclastos en Ia remode-
lacion osea. La resorci6n 6sea y formaci6n de hue so estan acopladas par
interacciones entre osteoblastos y osteoclastos. 1. Facto res como hormona
paratiroidea (PTH), fuerzas de corte y factor transformador del crecimiento
j3 (TGF-j3) ocasionan que los precursores de osteoblastos expresen el factor
de diferenciaci6n de osteoclastos ligando de RANK (RANKL). 2. RANKL se
une a RANK, un receptor expresado en los precursores de osteoclastos.
3. La interacci6n RANKL-RANK, junto con el factor estimulador de las colo-
nias de macr6fagos (M-CSF), ocasiona que los precursores de osteoclas-
tos se diferencien en osteoclastos maduros. 4. Conforme los osteoclastos
maduros reabsorben hueso, se liberan los facto res unidos a Ia matriz, como
TGF-j3, el factor de crecimiento parecido a Ia insulina-1 (IGF-1) y otros facto res
de crecimiento y citocinas. 5. Estos facto res liberados estimulan a los precur-
sores de osteoblastos para que se desarrollen en osteoblastos maduros, los
cuales inician el llenado de las cavidades de resorci6n excavadas par los
osteoclastos.
cia es Ia hormona paratiroidea, una hormona peptfdica de 84 ami-
noacidos secretada por las glandulas paratiroides. La secreci6n de
PTH tiene regulaci6n tina en respuesta a las concentraciones plas-
mliticas de calcio. Los receptores sensibles al calcio se localizan
en las membranas citoplasmliticas de las celulas principales en Ia
glandula pm·atiroides; cuando se unen a iones calcio extracelulares
estos receptores acoplados a protefnas G median el incremento en
Ia concentraci6n de calcio intracelular libre, que a su vez dismi-
nuye Ia secreci6n de PTH preformada. Por este mecanismo, las
altas concentraciones plasmaticas de calcio suprimen la secreci6n
de PTH, mientras que las bajas estimulan la secreci6n de PTH
(en muchos tejidos secretores, el incremento del calcio intracelulm·
aumenta la secreci6n; de esta forma, las celulas principales de Ia
paratiroides tienen una respuesta inusual a los cambios en el cal-
cia intracelulm·).
La PTH actua en tres 6rganos para aumentm·Ias concentracio-
nes plasmaticas de calcio: directamente sabre el riii6n y hueso,
y de forma indirecta en el tuba digestivo (fig. 32-4). Los efectos
fisiol6gicos mas rapidos de Ia PTH son el aumento de Ia reabsor-
ci6n de calcio y Ia disminuci6n en Ia de fosfato inorganico en los
tubulos renales. Estas acciones disminuyen Ia eliminaci6n renal
de calcio al tiempo que aumentan Ia eliminaci6n renal de fosfato
inorganico. De esta forma, Ia PTH incrementa las concentracio-
nes plasmliticas de calcio y disminuye las de fosfato inorganico.

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584 PRINCIPIOS DE FARMACOLOGfA ENDOCRINA

TABLA 32-1 Resumen de control endocrino de Ia homeostasis de calcio y fosfato inorganico

HORMONA ORGANO EFECTOR MECANISMO EFECTO NETO
PTH Tuba d1gest1vo t Absorc1on de Ca 2+ y de P; a traves de Ia acc1on de Ia t [Ca2+] t [P;]
Tubulos renales vitamina D t [Ca 2+] -!. [P;]
Hue so t Reabsorci6n de Ca 2+;-!. reabsorci6n de P; t [Ca 2+] I [P;]-!. hueso
t Actividad de los osteoclastos: pre domina si se secreta t [Ca 2+] -!. [P;] t hueso
PTH 24 horas/dia
I Actividad de los osteoblastos: predomina si se secreta !Pia:
PTH 3 a 5 horas/dia
Vitamina 0 Tuba digestivo I De Ia reabsorci6n de Ca 2+ y P; t [Ca 2+] t [P;]
Hueso t Numero y actividad de los osteoclastos t [C a2+] t [P;]
Glandulas paratiroides -!. Sintesis de PTH
FGF-23 Tubulo renal -!. Reabsorci6n de P; y secreci6n de calcitriol -!. [P;]
Tuba digestivo -!. Absorci6n de Ca 2+ y DPI a traves de -!. secreci6n de -!. [Ca 2+ ] -!. [P;]
Hue so calcitriol
-!. Mineralizaci6n de Ia matriz 6sea
Calcitonina Hue so -!. Actividad de los osteoclastos
Tubulos renales -!. Reabsorci6n de Ca 2+ y DPI (dosis farmacol6gica)
Glucocorticoides Tuba digestivo -!. Absorci6n de Ca 2+ -!. [Ca 2+] -!. [P;]
Tubulos renales -!. Reabsorci6n de Ca 2+ y DPI (dosis fa rmaco l6gica) J, [Ca 2+] J, [P;]
Hueso I Apoptosis de los osteoblastos,-!. actividad de los J, Hueso
osteoblastos J, Hueso
I Apoptosis de los osteocitos
Hormona tiroidea Hue so I Reabsorci6n > I Formaci6n t [Ca 2+] J, hueso
Esteroides gonad ales Hue so J, Actividad de los osteoclastos J, [Ca 2+] J, [P;]
I Apoptosis de los osteoclastos J, Resorci6n 6sea
J, Apoptosis de los osteoblastos
FGF-23, factor de crecimiento de los fibrob lastos-23; P;, fosfato inorganico; PTH, hormon a paratiroidea. FIGU
testin
estim
Otro efecto importante, aunque mas Iento, de la PTH es con- El equilibria entre los efectos catab6licos y anab6licos de gland
de Ca
secuencia de sus acciones directas en las celulas 6seas. Las con- PTH sabre el hueso depende del tiempo en que Ia PTH extrace-
Ia PTI
centraciones fisiol6gicas de PTH estimulan a los receptores de lular permanece en contacto con los receptores de PTH en los osteo
PTH en la superficie celular de los osteoblastos, ocasionando que osteoblastos. En especffico, las elevaciones breves e intermiten- porta
estas celulas aumenten la expresi6n del factor de diferenciaci6n tes (1 a 3 horas) en las concentraciones de PTH extracelular Ia PTI
de osteoclastos RANKL (fig. 32-3) y disminuyan la expresi6n aumentan la formaci6n de hueso mas que la resorci6n 6sea y cion t
tubul<
de su antagonista OPG. El aumento en la actividad osteoclastica ocasionan un aumento neto en la masa 6sea. En consecuencia,
a 1,2E
incrementa a su vez Ia resorci6n 6sea y, por tanto, hace crecer Ia administraci6n intermitente de PTH por inyecci6n una vez a! Ca 2+
Ia liberaci6n de calcio y fosfato inorganico bacia la circulaci6n. dfa o por otros metodos, aumenta Ia producci6n de matriz 6sea, en
La PTH tambien induce a las celulas del estroma de Ia medula mas a 6sea, densidad mineral 6sea y fuerza del hueso (vease mas intest
6sea para que secreten citocinas, como IL-6, y estas finalmente adelante). Por el contrario, la elevaci6n continua dePTH extra- activE
conn
estimulan la proliferaci6n de osteoclastos y Ia resorci6n 6sea. celular incrementa Ia resorci6n 6sea mas que la formaci6n de
matic
Por ultimo, la PTH aumenta las concentraciones plasmaticas hueso y, por tanto, causa perdida 6sea neta en pacientes con hi-
de calcio por un efecto indirecto en el intestino. La PTH estimula perparatiroidismo primario o secundario.
a! rifi6n no solo para que aumente Ia reabsorci6n de calcio y So
disminuya la de fosfato, como se mencion6, sino que tambien Vitamina D trans
incrementa la conversion enzimatica de la 25-hidroxivitamina D Pese a su nombre, la vitamina 03 se produce en la pie! y no se dial
a 1,25 dihidroxivitamina D (calcitriol). Esta hidroxilaci6n tiene requiere su consumo en la dieta si hay una exposici6n generosa paso.
Iugar en las celulas de los tubulos renales proximales. A su vez, a la luz solar. Como se produce de manera end6gena y viaja enzi1
el calcitriol aumenta la absorci6n de calcio en el intestino del- en el torrente sangufneo para generar una respuesta en tejidos vi tan
gada y (en menor grado) de fosfato inorganico (como se revis6). efectores distantes, la vitamina D 3 se considera de forma mas Do
Aunque Ia liberaci6n de calcio y fosfato inorganicos en el correcta como hormona. El termino vitamina D 3 se aplica a los jidos
esqueleto pueden considerarse como catab6licos, la PTH esti- compuestos relacionados, colecalciferol y ergocalciferol. El co- es de
mula simultaneamente la formaci on de hueso nuevo a! favorecer lecalciferol, o vitamina D 3 , se genera por medias no enzimati- carec
la diferenciaci6n de precursores de osteoblastos a osteoblastos cos en Ia piel, cuando el 7 -dehidrocolesterol absorbe un fot6n hidrc
maduros y, asf aumentar Ia supervivencia de los osteoblastos. La de luz ultravioleta de onda corta (UVB; fig. 32-5). El ergocal- del c
interacci6n de PTH con su receptor en osteoblastos maduros ciferol, o vitamina D 2 , se produce cuando el ergosterol en las cion
estimula Ia Ga,, lo que aumenta Ia actividad de adenililciclasa, plantas absorbe dicho fot6n. Los productos lacteos y algunos Ca2+
aumentando el AMPc intracelular. El crecimiento de AMPc, in- otros alimentos son enriquecidos con vitaminas D 2 y D 3 ; ambas caus:
ducido por PTH, tiene un efecto antiapopt6tico en los osteo- vitaminas se encuentran disponibles en forma de complementos codil
blastos. Asimismo, el aumento de AMPc favorece Ia liberaci6n dieteticos y (en dosis mucho mas elevadas) en los farmacos de tam!:
de IGF-1 por los osteoblastos, lo que induce a las celulas pre- prescripci6n. Las vitaminas D 2 y D 3 tienen actividad biol6gica en tel
cursoras de osteoblastos en Ia medula 6sea para que se diferencien similar y el termino "vitamina D" en los siguientes parrafos dec:
en osteoblastos maduros (fig. 32-3). hace referencia a las formas D 2 y D 3 de Ia hormona. una1

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 Capitulo 32 Farmacolog fa de Ia homeostasis mineral6sea 585

Glandula tiroides

I Glandulas paratiroides
HO
7-deshidrocolesterol
i Plasma [Ca2+]
Pie I

l
l
PTH

Lrr i Actividad osteoclastica

Iibera P0 4 y Ca2+

[Hoooo

Riii6n
.J.Reabsorci6n de P0 4 /iCa2+
iHidroxilaci6n de
25(0H) vitamina D a
1,25(0Hb vitamin a D
1

r
Vitamina D3
(colecalciferol)
Circulaci6n
Alimentaria
Vitamina D3
(fuentes ani males)
Vitamina D2 Cadena complementaria

1
iCaptaci6n de Ca2+ en Ia t
(fuentes vegetales) de Ia vitamina D2
(ergoca lciferol)

mucosa y transporte ___)

de proteinas
i Absorci6n de Ca2+
Intestine

FIGURA 32-4. Resumen de las acciones de PTH en el hueso, riiion e in-

testine. La disminuci6n de las concentraciones plasmaticas de Ca 2+ es el
estfmulo primario para Ia secreci6n de hormona paratiroidea (PTH) par las OH
glandulas paratiroides. La PTH incrementa las concentraciones plasmaticas
de Ca 2+, a traves de sus efectos en el hueso, rifiones e intestino. En el hueso,
Ia PTH favorece el incremento de Ia diferenciaci6n de los precu rsores de
osteoclastos en osteoclastos maduros. Los osteoclastos resorb en hueso y,
par tanto, liberan fosfato inorganico (P0 4) y Ca 2+ hacia el plasma. En el rifi6n,
Ia PTH incrementa Ia reabsorci6n tubular de Ca 2+ y disminuye Ia reabsor-
ci6n tubular proximal y distal de P0 4. Adem as, Ia PTH estimula a las celulas
tubulares proximales para que hidroxilen Ia 25(0H)vitamina 0, dando origen 25-hidroxivitamina D
a 1,25 dihidroxivitamina 0. Esta ultima estimula Ia absorci6n intestinal de (ca lcifediol)
Ca2+ al incrementar Ia expresi6n de Ia captaci6n de Ca 2+ en Ia mucosa y
en las protefna s transportadoras. Observese que el efecto de Ia PTH en el
intestino es indirecto, a traves del incremento en Ia sfntesis renal de Ia forma ._ PTH, hipofosfatemia
activa de vitam ina 0. Mediante un mecanismo de retroalimentaci6n negativa
con regulaci6n estricta, el incremento en las concentraciones de Ca 2+ plas-
matic a inhibe aun mas Ia secreci6n dePTH par las glandulas paratiroides.

Sea end6gena (pie!) o ex6gena (dietetica), la vitamina D es OH

transportada al hfgado, donde se almacena o convierte a calcife-

diol [25-hidroxivitamina D, o 25(0H)D] por el primero de dos
pasos de hidroxilaci6n enzimatica. La segunda hidroxilaci6n
enzimatica convierte el calcifediol a la forma final activa de la
vitamina D, conocida como calcitriol [l a, 25-hidroxivitamina
Do 1,25(0HhD]. Esta hidroxilaci6n tiene lugar en muchos te-
jidos, en particular en los tubulos proximales del rifi6n (donde
es dependiente de PTH), pero no ocurre en el intestino porque
carece de Ia enzima la-hidroxilasa necesaria para Ia segunda
hidroxilaci6n. El ejecta primaria del calcitrial en el equilibria
del calcia es en el intestina delgada, dande aumenta la absar-
ci6n de calcia dietetica. El calcitriol incrementa la absorci6n de
Ca2 + por acci6n en los receptores nucleares del enterocito para
causar regulaci6n ascendente de la expresi6n de los genes que
codifican multiples protefnas del borde en cepillo. El calcitriol
tambien favorece el transporte transcelular de Ca2+ a traves del
enterocito al inducir la expresi6n de: 1) una bomba de captaci6n
de calcio en la superficie luminal del enterocito; 2) calbindina,
una protefna transportadora intracelular de Ca2+ y 3) una bomba
OH
1 ,25-d ihidroxivitamina D
(ca lcitriol)
FIGURA 32-5. Fotosintesis y activacion de Ia vitamina D. La vitam ina 0,
end6gena y ex6gena, se convierte en 25-hidroxivitamina D (en el higado) y
luego en calcitriol (en el rifi6n), que es el meta bolito activo de Ia vitamin a D.
La vitamina 03 end6gena se sintetiza (en Ia piel) desde el 7-deshidrocoles-
terol, mediante una reacci6n que es catalizada par luz ultravioleta (UV-8).
La vitamina 0 ex6gena puede suministrarse como 03 (de fuentes animales)
o 0 2 (de fuentes vegetales); estas ultimas dos tiene n Ia misma actividad biol6-
gica. La hormona paratiroidea (PTH) au menta Ia actividad de 1cx-hidroxilasa
en el rifi6n y, por tanto, estimula Ia conversion de 25-hidroxivitamina 0 en
calcitriol, a Ia vez que causa hipofosfatemia.

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586 PRINCIPIOS DE FARMACOLOG[A ENOOCR INA

de Ca2 + dependiente de ATP que expulsa Ca2 + del enterocito Las causas no hereditarias de hipofosfatemia con aument de rej
hacia los capilares circundantes. Como el enterocito no expresa de la depuracion renal de fosfato, concentraciones sangufneao cion£
la enzima la-hidroxilasa necesaria para formar 1,25(0H) 2D inapropiadamente normales de 1,25(0H) 2D y huma
a partir de 25(0H)D, Ia absorcion de calcio es regulada por defectuosa de la matriz osea, incluyen administracion intra. en las
las concentraciones sangufneas de 1,25(0H) 2D, que a su vez venosa repetida de sacaratos de hierro (que elevan las concen. Ia sec
depende de la funcion tubular renal y de las concentraciones traciones sangufneas de FGF-23) y tumores mesenquimatosos ocasi<
sangufneas de PTH. poco comunes, benignos, que secretan fosfatoninas y elevan las cas d<
El calcitriol tiene efectos importantes en los organos efecto- concentraciones sangufneas de FGF-23 u otras fosfatoninas (os- form2
res, incluidos glandulas paratiroides, hueso, rifiones y sistema teomalacia onc6gena). La interrupcion del tratamiento con sa. La
inmunitario. Se une a receptores nucleares en las celulas para- caratos de hierro o la ablacion de los tumores mesenquimatosos apopt
tiroideas y, por tanto, inhibe la sfntesis y liberacion de PTH. conige con rapidez estos sfndromes.
En el hueso, el calcitriol aumenta Ia cantidad de osteoclastos Los pacientes sometidos a dialisis habitual por insuficiencia Ia for
y su actividad, lo que incrementa la resorcion osea. Sus altas y renal cronica presentan aumento notable en las concentracio- El US(
bajas concentraciones de ciertos ana!ogos suyos incrementan nes sangufneas de FGF-23, que a su vez tienen relacion inde- osea:
la formacion de hueso. En el tubulo distal del rifton, el calci- pendiente con Ia mortalidad, hipertrofia cardfaca e fndices de un pa·
triol aumenta la reabsorcion de calcio y fosfato. En el sistema disfuncion endotelial, por lo que es poco claro si la reducci6n 0 to mac
inmunitario, la produccion de calcitriol por macrofagos puede neutralizacion de FGF-23 sangufnea en tales pacientes prolonga que ei
actuar como supresor local de las celulas inmunitarias adaptati- la supervivencia. Las d<
vas; esta observacion ha llevado a usarlo, junto con sus analogos, Las enfermedades relacionadas con disminucion de las con- yen !2
en el tratamiento de Ia psoriasis. centraciones de FGF-23 proporcionan apoyo adicional para la sorcio
importancia de esta hormona en Ia homeostasis del calcio y fos- conee
Factor de crecimiento de los fibrob/astos-23 fato. La delecion experimental del gen de FGF-23 en ratones ticoid'
y fosfatoninas causa hiperfosfatemia y aumento de las concentraciones sanguf- PTH •
Se sabe desde hace mucho tiempo que la eliminacion renal de neas de 1,25(0H)2D, con Ia intoxicacion resultante por calcitriol par gl
fosfato inorganico aumenta con las dietas ricas en fosfato y dis- (insuficiencia renal hipercalcemicas), depositos de fosfato de oseo.
minuye en dietas con bajo contenido de fosfato en seres humanos calcio fuera del esqueleto (calcificaci6n ect6pica, que se conoce El
y animales sanos y con hipoparatiroidismo. Estudios recientes como calcinosis tumoral cuando es grave) y mineralizacion osea bio os
han empezado a dilucidar el mecanismo que regula Ia respuesta defectuosa. La prevencion de intoxicacion por calcitriol en estos hueso.
homeostatica. Uno de esos factores es el factor de crecimiento ratones mediante manipulaciones dieteticas o geneticas revela rfodos
de los fibroblastos-23 (FGF-23), una protefna de 251 aminoacidos. que la delecion de FGF-23 afecta la modulacion de la elimina- baja rr
La inyeccion de FGF-23 altera con rapidez la actividad de los cion de fosfato renal en respuesta a dietas con alto y bajo conte- Porta
cotranspmtadores de sodio-fosfato en el tubulo renal NaPi-2a nidos de fosfato. Otras manipulaciones geneticas, lo que incluye incluii
y NaPi-2c y, por tanto, aumenta la eliminacion renal de fosfato Ia alteracion de la glucosilacion de FGF-23 o la desactivacion de sericai
inorganico. FGF-23 tambien suprime la 25-hidroxivitamina D los receptores de FGF-23, producen un efecto similar. Lo;
la-hidroxilasa en el tubulo renal e induce la 25-hidroxivita- Cuando los seres humanos se alimentan con dietas ricas o de tica y,
mina D 24-hidroxilasa en el tubulo renal, con lo que disminuye bajo contenido de fosfato, su eliminacion renal cambia, como de hut
Ia secrecion renal de 1,25(0H)zD. La reduccion resultante en la ya se describio. Sin embargo, las concentraciones sangufneas ben la
1,25(0H)zD de sangre disminuye el transpmte activo de calcio y de FGF-23 cambian menos de lo esperado o, en ocasiones, no prodw
fosfato, a traves del intestino, y tambien aumenta la secrecion de cambian en lo absoluto. Aun no esta claro si tal discordancia re- cina-6
hormona paratiroidea en forma directa e indirecta. Las protefnas fteja la importancia de otras fosfatoninas o variables. Tampoco tienen
con efectos similares en la depuracion tubular renal de fosfato, en resulta claro si el fosfato inorganico en suero regula la secreci6n pop
de FGF-23, su catabolismo o ambos, porque los cambios en el con m
la secrecion de 1,25(0H)2D o en ambas, incluye la protefna se-
fosfato inorganico en suero no gum·dan correlacion consistente ace ion
cretada que se relaciona con su rizado (sFRP-4), FGF-7 y la fos-
con los cambios en las concentraciones de FGF-23. Aunque Ia (ER),
foglucoprotefna de matriz extracelular [MEPE, que no suprime Ia
1,25(0H) 2D puede aumentar Ia secrecion de FGF-23 y las con- dimeri
secrecion renal de 1,25(0H) 2D]. Estas protefnas, junto con FGF-
centraciones sangufneas, otros mecanismos deben ser reguladores nos-EJ
23, se conocen en conjunto como fosfatoninas.
importantes de Ia concentracion serica de FGF-23, porque sus se una
Muchas celulas expresan FGF-23, lo que incluye a los osteo-
concentraciones sericas no se conelacionan con las concentra- efecto;
citos. Los modelos en animales y seres humanos con osteocitos
ciones sericas de 1,25(0H) 2D. de dicl
e incremento en la expresion de FGF-23 muestran aumento de
en el r·
la depuracion renal de fosfato, hipofosfatemia, concentraciones
sangufneas bajas o inapropiadamente normales de 1,25(0H) 2D Calcitonina, glucocorticoides, hormona tiroidea
y mineralizacion defectuosa de la matriz osea. Estos datos su- y esteroides gonadales I Fl:
gieren que los osteocitos son una fuente particularmente im- La PTH, vitamina D y FGF-23 son los reguladores primarios El reel
portante de FGF-23 circulante. Las mutaciones que generan de la homeostasis del calcio y fosfato, pero muchas otras hor- macio1
FGF-23 resistente a la proteolisis producen un sfndrome casi monas endogenas tienen efectos importantes en el metabolismo esquel
identico en ratones y seres humanos (p. ej., raquitismo hipofos- mineral oseo. Estas hormonas incluyen calcitonina, glucocorti- trastor
fatemico autos6mico dominante, ADHR). Una forma hereditaria coides, hormonas tiroideas, estrogenos y androgenos. meras
mas comun de exceso de FGF-23/fosfatonina en seres humanos La calcitonina es importante para la homeostasis del calcio exced<
es el raquitismo hipofosfatemico ligado al cromosoma X (XLH), en algunos animales, pero menos relevante en humanos. Esta supom
causado por mutaciones en la endopeptidasa PHEX. Aun es hormona es un peptido de 32 aminoacidos sintetizado y liberado sorcio1
motivo de controversia la forma en que las mutaciones PHEX por las celulas C parafoliculares de la glandula tiroides en res- tabla 3
elevan las concentraciones sangufneas de FGF-23, de fosfatoni- puesta a la hipercalcemia. La calcitonina se une directamente des rel
nas o de ambas. a receptores en los osteoclastos; union que inhibe la actividad incluy<

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 Capitulo 32 Farmacologia de Ia homeostasis mineral 6sea 587

de resorci6n de los osteoclastos y, por tanto, disminuye la resor- Osteoporosis

ci6n 6sea Y las concentraciones plasnuiticas de calcio. En seres
La osteoporosis es una enfermedad frecuente en la cual se reduce
humanos adultos, Ia calcitonina endogena tiene efectos debiles
la masa osea y se degrada la estructura osea interna de todo el
en ]as concentraciones plasmaticas de calcio y Ia eliminaci6n de
[a secrecion de calcitonina despues de tiroidectomia casi nunca esqueleto por disrninucion en la formacion de hueso, aumento
ocasiona cam bios significativos en las concentraciones plasmati- en la resorcion osea o ambas. La reduccion de la masa osea y el
cas de calcio, pero es util en el tratarniento de urgencia de ciertas deterioro estructural hacen que los huesos se tornen fragiles y
formas de hipercalcemia, como se comento. los predispone a fracturas despues de traumatism as minimos. Las
manifestaciones clfnicas en la sefiora RS son tfpicas, con trauma-
Las dosis farmacologicas de glucocorticoides favorecen la
tismo minima y movimiento de torsion subito que ocasionaron
apoptosis de osteocitos y osteoblastos e inhiben la madura-
dolor lumbar debido a fractura por compresion en una vertebra
ci6n y actividad de los osteoblastos, con lo que se disrninuye
lumbar.
[a formacion de hueso y, en menor medida, la resorcion osea.
La medicion de la densidad mineralosea (DMO) es la prin-
El uso cronico de glucocorticoides a menudo ocasiona perdida
cipal prueba utilizada para determinar el riesgo de fractura.
6sea yatrogena, osteoporosis y fracturas. En la anamnesis de
Mientras menor sea, mas elevado es el riesgo de fractura. El
un paciente como la sefiora RS es importante deterrninar si ha
contenido mineral de los huesos puede cuantificarse par su ate-
tornado glucocorticoides durante meses en alguna ocasion, par-
nuacion en los estudios radiograficos y despues se ajusta para
que esto serfa un factor de riesgo significativo de osteoporosis.
el tamafio del hueso al dividir el contenido mineral por un area
Las dosis farmacologicas de glucocorticoides tambien disminu-
bidimensional osea, proyectada en una radiograffa simultanea.
yen [a absorcion intestinal de calcio y (en dosis altas) su reab-
La razon resultante, conocida como (aDMO), difiere entre las
sorci6n tubular renal. Este ultimo efecto tenderfa a reducir sus
diferentes regiones del esqueleto. Para eliminar esta variabili-
concentraciones plasmaticas; sin embargo, el uso de glucocor-
dad, las mediciones de aDMO a menudo se expresan como des-
ticoides no se relaciona con hipocalcemia o con cambios en la
viaciones estandar por arriba o debajo del valor de la media de
PTH sangufnea, tal vez porque la perdida de hueso inducida
aDMO para una region esqueletica en adultos jovenes sanos (in-
por glucocorticoides Iibera cantidades compensadoras de calcio
dice T) o para un grupo de edad compatible (fndice Z). Los es-
6seo.
tudios observacionales prospectivos han demostrado de manera
El exceso de hormona tiroidea tambien aumentani el recam-
repetida que la incidencia de fractura en mujeres de 55 afios de
bio oseo. Al estimular la resorcion osea mas que la formacion de
edad o mayores casi se duplica por cada 1.0 desviaciones estan-
hueso, las concentraciones elevadas de hormona tiroidea por pe-
dar de reduccion en el fndice T. De la misma forma, la aDMO, y
riodos prolongados pueden causar perdida de hueso. De hecho, la
los indices T y Z predicen la resistencia del hueso ejercida para
baja masa osea es una manifestacion comun de hipertiroidismo.
lograr la destruccion en pruebas in vitro. Una aDMO normal
Por tanto, la valoracion de la osteoporosis de la sefiora RS debe
se define como el valor de la media medido en adultos jove-
incluir su estado tiroideo y la medicion de las concentraciones
nes sanos ± 1.0 desviaciones estandar; la osteopenia se define
sericas de TSH para descartar hipertiroidismo (cap. 28).
como cifras de aDMO entre 1.0 y 2.5 desviaciones estandar par
Los estrogenos y androgenos inhiben la actividad osteoclas-
debajo de la media en adultos jovenes sanos, y la osteoporosis
tica y, por tanto, reducen la tasa de recambio oseo y la perdida
se define como cifras de aDMO con 2.5 desviaciones estandar o
de hueso. Entre otros efectos, estos esteroides gonadales inhi-
mayores por debajo del valor de la media para adultos jovenes
ben la produccion de RANKL mediante los inmunocitos y [a
sanos.
produccion de citocinas por los osteoblastos, como Ia interleu-
La masa osea maxima se logra en adultos j6venes y depende
cina-6 que reeluta y activa osteoclastos. Los estrogenos tambien
de varios factores, incluidos el consumo dietetico de calcio, la
tienen efectos proapoptosicos en los osteoclastos y uno antia-
edad puberal, el estado hormonal gonadal subsiguiente, la acti-
poptosico en los osteoblastos y osteocitos. Como se describe
vidad ffsica y la interaccion de varios factores geneticos que no
con mayor detalle en el capitulo 30, los estrogenos ejercen sus
se han definido por completo. Una vez que se alcanza la masa
acciones principalmente al unirse a los receptores de estrogenos
6sea maxima, existe una disminuci6n muy lenta en ella durante
(ER), un factor de transcripcion nuclear. Esta union facilita la
la edad madura y en edades avanzadas. Esta reduccion quiza
dimerizacion del ER, lo que permite que el complejo estroge-
sea por imperfecciones en el proceso de remodelacion osea: la
nos-ER reclute a las moleculas coactivadoras o correpresoras y
formacion de hueso mediada par osteoblastos no tiene la rnisma
se una a regiones promotoras de los genes en los que ejerce sus
intensidad que la resorcion osea mediada par osteoclastos. Ade-
efectos. De esta forma, los estrogenos regulan la transcripcion
mas, con la edad, los osteoblastos disminuyen su capacidad
de dichos genes, por ejemplo las citocinas, que son importantes
para proliferar, sintetizar matriz osea organica y responder a los
en el recambio oseo.
factores de crecirniento. Como consecuencia, hay una perdida
promedio de masa osea de 0.7% por afio y esta tasa se acelera
I FISIOPATOLOGiA en los afios de la perimenopausia (fig. 32-6).
El recambio oseo, con ciclos repetidos de resorcion osea y for- Aunque la tasa de remodelacion osea aumenta en las muje-
macion de hueso, es necesario para mantener la integridad del res perimenopausicas, las tasas anuales de perdida osea no se
esqueleto. La osteoporosis y la enfermedad renal cr6nica son dos modifican hasta que se encuentran en amenorrea por intervalos
trastornos comunes de la homeostasis mineral osea. En la pri- de tres meses o mas (perimenopausia tardia). Para ese momenta,
mera se afecta el recambio oseo, de forma que la resorcion osea la menor concentracion de estrogenos ocasiona aumento en la
excede la formacion de hueso. En la segunda, la fisiopatologfa actividad de los osteoclastos y la tasa de recambio oseo, lo que
supone una interaccion compleja entre la disminucion de la ab- ocasiona desequilibrio entre la formacion y resorcion de hueso.
sorcion de rninerales y un hiperparatiroidismo secundario. En la Mientras mas larga sea la vida de los osteoclastos (disrninucion
tabla 32-2 se presenta un resumen de estas y de las enfermeda- de la apoptosis) en ausencia de estrogenos se permite que estas
des relacionadas con la homeostasis mineral osea; asimismo, se celulas excaven cavidades mas profundas en el hueso trabecu-
incluyen sus mecanismos, caracterfsticas y tratarniento. lar, ocasionando una remodelacion osea que se caracteriza por
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588 PRINCIPIOS DE FARMACOLOGfA ENDOCRINA

TABLA 32-2 Enfermedades de Ia homeostasis mineral 6sea: mecanismos, manifestaciones clinicas Y tratamiento
ENFERMEDAD MECANISMO MANIFESTACIONES CLJNICAS , TRATAMIENTO
Perdcda osea par Resorc10n osea > formac10n Perdcda de Ia masa osea y de Ia fuerza del Calc10, vctamma D; selectivos
deficiencia de hue so de los receptores de estrogenos
estr6genos (SERM); estr6genos, bisfosfonatos
antagonistas de RANKL, calcitonin'a
Osteoporosis Resorci6n 6sea > formaci6n Reducci6n de Ia masa 6sea y de Ia fuerza Calcio, vitamina ,D, SERM, estr6genos,
del hueso, huesos fnjgiles bisfosfonatos, antagonistas de RANKL
hormona paratiroidea (PTH
una vez al dfa); inhibidores de catepsina
K (en investigaci6n). anti cuerpos contra
esclerostina (en investigaci6n)
Enfermedad renal -1. Excreci6n de fosfato Calcificaci6n ect6pica, hipocalcemia, Restricci6n en el consumo de fosfato y
cr6nica -1. Secreci6n de 1,25(0H)zD osteomalacia, osteitis fibrosa qufstica fijadores de fosfato; calcitrio l o sus
i Secundaria a PTH analogos, calciomimeticos
Sfndrome de Mutaci6n en FGF-23 o en Calcificaci6n dermica ect6pica, Restricci6n el consumo de fosfato y
hiperfosfatemia- GALNT3 o gen Klotho; periarticular ode ambos tipos; fijadores de fosfato
hiperostosis (HHS), -1. Excreci6n de fosfato hiperostosis
calcinosis tumoral con
hiperfosfatemia FIG
Deficiencia de vitamina D Dieta inadecuada o exposici6n Niiios: deformidad 6sea, dolor, fragilidad Calcio y vitamina D Ian
insuficiente a Ia luz solar lnicio en edad adulta: dolor 6seo, fragilidad en 1
ma:
Raquitismo dependiente Mutaci6n en el gen de Hipocalcemia, raquitismo Calcitriol pue
de vitam ina D, tipo I 1-hidroxilasa
En 1
Raquitismo dependiente Receptor mutante de calcitriol Hipocalcemia, raquitismo, alopecia Calcitriol (megadosis). calcio intravenoso una
de vitamin aD, tipo II de 1
Osteomalacia onc6gena Hipersecreci6n de FGF-23 Au menta de las concentraciones Ablaci6n del tumor secretor de FGF-23 disr
sangufneas de FGF-23, reducci6n o cier
cifras inapropiadamente normales de El o
1,25(0H)zD lent
Hipersecreci6n yatr6gena de Au menta de las concentraciones lnterrumpir Ia administraci6n de sacaratos utili
Hipofosfatemia inducida
par sacaratos de 6xido FGF-23 sangufneas de FGF-23, cifras reducidas de 6xido ferrico
ferrico o inapropiadamente normales de
1,25(0H)zD
Hipofosfatemia ligada al Protefna PHEX mutante Raquitismo, hipofosfatemia, elevaci6n Fosfato de potasio neutro, calcitriol, esp
cromosoma X (XLH) de las concentraciones sangufneas calciomimeticos (en investigaci6n) xio
de FGF-23, 1,25(0H)zD reducida o det
inapropiadamente normal
nee
Raquitismo Mutaci6n de FGF-23 (resistente Raquitismo, hipofosfatemia, elevaci6n Fosfato de potasio neutro, calcitriol, mu.
hipofosfatemico a Ia degradaci6n) de las concentraciones sangufneas calciomimeticos (en investigaci6n)
de FGF-23, 1,25(0H)zD reducida o pro
autos6mico dominante
(ADHR) inapropiadamente normal de
Mutaci6n de DMP-1 Raquitismo, hipofosfatemia, aumento Fosfato de potasio neutro, calcitriol, los
Hipofosfatemia
autos6mica recesiva de las concentraciones san guineas calciomimeticos (en investigaci6n) ost<
(ARHP) de FGF-23, 1,25(0H)zD reducida o tanc
inapropiadamente normal, grandes y e
cavidades de pulpa en los dientes
con
Raquitismo Mutaci6n del transportador de Raquitismo, hipofosfatemia, hipercalciuria, Fosfato de potasio neutro rrur
hipofosfatemico con fosfato de NaPi2c o DMP-1 aumento de las concentraciones
hipercalciuria (HHRH) sangufneas de FGF-23 y 1,25(0H)zD anu
reducida o inapropiadamente normal esa
fosfato de potasio neutro de 1
Hiperparatiroidismo Tumor paratiroideo o Hipercalcemia, perdida de hueso, dolor Bisfosfonatos para interrumpir Ia perdida pan
prima rio hiperplasia de paratiroides 6seo, fragilidad 6sea, calculos renales de hueso; ablaci6n quirurgica, oste
calciomimeticos (en investigaci6n)
!a n
Hipercalcemia Mutaci6n en el receptor Hipercalcemia, hipoca lcemia, Observaci6n nop
hipercalciurica sensible a Ca 2+ (hipoactivo) hipermagnesemia
familiar (FHH)
aun
ma.s
Seudohipoparatiroidismo Mutaci6n de Gcx,; alteraci6n de Hipocalcemia, convulsiones, tetania, Calcitriol o dosis elevadas de vitamina D
metacarpo y metatarso cortos, tal Ia
es i.
tipo I Ia acci6n de PTH
baja oste
(
Hipoparatiroidismo par Mutaci6n en el receptor Bajas concentraciones sangufneas de Calcitriol + clortalidona
CaSR sensible a Ca 2+ (hiperactivo) PTH, hipocalcemia, convulsiones, trab
tetania COlli
Hipoparatiroidismo Ausencia de glandulas Hipocalcemia, convulsiones, tetania Calcitriol + clortalidona; hormona los:
paratiroides o disminuci6n paratiroidea subcutanea (PTH) trab
de su actividad ape1
Enfermedad de Paget i Recambio 6seo local Dolor 6seo local y fragilidad 6sea, hipoacusia, Bisfosfonatos, calciton ina (rara vez)
insuficiencia cardiaca de alto gasto
35o/.

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Brote de crecimiento Mujeres en Ia
perimenopausia
lOS
,..__
L,
ea
ro
Q)
(f)
·0
ro
gj
ina
tra
0 25 50 75 100
Edad (afios)
FIGURA 32-6. Masa 6sea en funcion de Ia edad. En varones y mujeres
Ia masa 6sea aumenta con Ia edad hasta que se alcanza Ia cifra maxima
en el adulto joven. El brote de crecimiento inicia antes y alcanza su punta
maximo mas pronto en mujeres que en varones (nose muestra aqw/. Des-
pulls de alcanzar su maximo, se reduce gradualmente en casi 0.7% al afio.
En mujeres, Ia reducci6n en Ia frecuencia de Ia menstruaci6n coincide con
una mengua subita en Ia masa 6sea, conforme disminuye Ia producci6n
de estr6genos, lo que ocasiona aumento en Ia resorci6n 6sea . Conforme
disminuye Ia masa 6sea con Ia edad, el esqueleto puede volverse lo sufi-
cientemente fragil y los traumatismos menores pueden ocasionarfracturas.
El objetivo de los farmaco s contra Ia resorcion es detener o hacer mas
lenta Ia perdida de hueso. Por el contra rio, los agentes anab6licos pueden
utilizarse para revertir Ia perdida de hueso que ya ocurri6 y restablecer Ia
:as
masa y estructura 6seas.
espacios amplios y trabeculas delgadas con pocas intercone-
xiones. Estas trabeculas remodeladas son estructuralmente mas
debiles en regiones que sop01tan peso que en espacios bien co-
nectados, densos, con hueso trabecular grueso caracterfstico en
mujeres premenopausicas. En el hueso cortical, las cavidades
profundas se fusionan para formar espacios porosos. La falta
de estr6genos tambien ocasiona aumento de la apoptosis de
los osteoblastos, lo que les impide mantener el ritmo de los
osteoclastos y la apoptosis aumentada de los osteocitos, afec-
tando la red mecanosensitiva que detecta el dafio microsc6pico
y estimula la reparaci6n de hueso. La perdida 6sea continua
con la misma tasa rapida varios afios despues de que se ha inte-
numpido la menstruaci6n, despues de lo cualla tasa de perdida
anual de hueso disminuye a casi la mitad. Sin embargo, para
esa fecha, el incremento en la resorci6n 6sea y la acumulaci6n
de microdafio han aumentado la fragilidad 6sea. Por ejemplo;
para el caso de la paciente RS, se establece el diagn6stico de
osteoporosis casi seis afios despues de haberse completado
la menopausia. En resumen, el !nteso de las mujeres posme-
nopausicas y en perimenopausia tardfa se caracteriza por
aumento de la actividad osteoclastica y cavidades de resorci6n
mas grandes, con incremento de la actividad osteoblastica, que
es inadecuada, y alteraci6n de la red mecanosensitiva de los
osteocitos (fig. 32-7).
Como se mencion6, la remodelaci6n es mayor en el hueso
trabecular que en el compacta. Como los huesos apendiculares
contienen solo hueso trabecular en sus metafisis, mientras que
los axiales, como la columna vertebral y pelvis, contienen hueso
trabecular en su totalidad, los axiales son mas propensos que los
apendiculares a las fracturas por osteoporosis. En los 25 a 35
afios posteriores la menopausia, las mujeres pueden perder hasta
35% de la masa de hueso cortical y hasta 50% de la masa de
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Capitulo 32 Farmacologia de Ia homeostasis mineral 6sea 589
Aumento en Ia producci6n
de citocinas Vida mas prolongada
de los osteoclastos
(J, Apoptosis)
Vida mas corta
de los osteoblastos
( 1' Apoptosis)
Activaci6n de los
osteoclastos
I
Cavidades 6seas mas profundas,
mas grandes por Ia resorci6n
Vida mas prolongada
de los osteocitos
(1' Apoptosis)
j
J, Mecanopercepci6n
j )
Huesos mas fn'lg iles - Microdano en
j elhueso
Fractura 6sea
FIGURA 32-7. Bases fisiopatologicas de Ia osteoporosis. Varios factores
interrelacionados contribuyen a! desarrollo de Ia osteoporosis. Muchos de
ellos se activan porIa disminuci6n en las concentraciones de estr6genos en
las mujeres perimenopausicas. La producci6n sin inhibici6n de citocinas y
otras moleculas reguladoras activa los osteoclastos. La disminuci6n de los
estr6genos permite que estos osteoclastos tengan una vida funcional mas
prolong ada; por el contra rio, Ia fa ita de estr6genos favorece Ia apoptosis en
los osteoblastos y osteocitos. El desequilibrio resultants entre Ia actividad
de los osteoclastos y osteoblastos ocasiona Ia formaci6n de cavidades de
resorci6n mas gran des y profundas, tornando el hueso mas fragil y propenso
a las fracturas. La fa ita relativa de osteocitos afecta Ia red mecanosensitiva
de Ia cual depende el dafio microsc6pico del hueso. El aumento en el dafio
microsc6pico tam bien predispone a fragilidad 6sea y, finalmente, a fractu-
ras. Los estr6genos y el raloxifeno revierten esta secuencia fisiopatol6gica
de eventos, al suprimir Ia producci6n de citocinas, favorecer Ia apoptosis
de osteoclastos e inhibir Ia apoptosis de osteoblastos y osteocitos (nose
muestra aqw/.
hueso trabecular. En el recuadro 32-1 se analizan los aspectos te-
rapeuticos respecto al inicio del tratamiento para la osteoporosis.
Ciertas enfermedades y farmacos sistemicos inducen osteopo-
rosis secundaria. Las causas predisponentes comunes incluyen
tirotoxicosis, hiperparatiroidismo, dosis elevadas de glucocorti-
coides, tratamiento con inhibidores de la aromatasa para el can-
cer de mama en mujeres, tratamiento de privaci6n de andr6genos
para cancer de pr6stata en varones, tabaquismo, abuso de alcohol,
sindromes de trastornos de la digestion y malabsorci6n, citTosis
y anomalfas de la medula 6sea. La osteoporosis secundaria se
trata al corregir la causa subyacente.
Nefropatia cr6nica
La enfermedad renal cr6nica causa hiperparatiroidismo secunda-
rio (que aumenta la resorci6n y formaci6n de hueso), osteomala-
cia (exceso de matriz 6sea no mineralizada) y osteitis fibrosa
quistica (aumento de la resorci6n osteoclastica y formaci6n os-
teoclastica de hueso, y reposici6n de las celulas hematopoyeticas
por celulas del estroma de la medula 6sea). El hiperparatiroi-
dismo en la enfermedad renal cr6nica se debe a la interacci6n
de varios factores, incluidos hiperfosfatemia, aumento de las
concentraciones sangu(neas de FGF-23, disminuci6n de la pro-
ducci6n de 1,25(0H)z vitaminaD e hipocalcemia (fig. 32-8). Cada
uno de estos factores se debe a una reducci6n en la funci6n
renal, manifiesta como alteraci6n en la capacidad de sintesis
renal [de interes para, entre otros procesos, la la-hidroxila-
ci6n en la sintesis de Ia 1,25(0H) 2 vitamina D] y Ia funci6n
tubular renal (importante para Ia excreci6n de fosfato) .
Las concentraciones inadecuadas de 1,25(0Hh vitamina D
ocasionan absorci6n intestinal inadecuada de calcio. La hipo-
calcemia resultante estimula la sintesis y secreci6n, y suprime la
degradaci6n de PTH en las celulas de las glandulas paratiroides.
590 PRINCIPIOS DE FARMACOLOG[A ENDOCRINA
RECUADRO 32-1 Aspectos a considerar en el tratamiento de Ia osteoporosis
El tratamiento de Ia osteoporosis incluye metodos no farmaco-
logicos (calcio, vitamina D, nutricion, ejercicio y prevencion
de cafdas) y metodos farmacologicos. La decision de iniciar Ia
farmacoterapia depende de Ia medicion de Ia densidad mineral
osea (DMO), antecedentes de fracturas y riesgo de elias. Tambien
puede depender de otros facto res como el usa simultaneo de me-
dicamentos que aumentan el riesgo de osteoporosis: consumo de
glucocorticoides a largo plaza o tratamiento con inhibidores de Ia
aromatasa. Hace varios anos Ia Organizacion Mundial de Ia Salud
creo una herramienta de valoraci6n para el riesgo de fracturas
(Fracture Risk Assessment tool, FRAX) que combina los factores
de riesgo clfnico con las mediciones de Ia densidad mineralosea
del cuello femoral. Esta herramienta estima Ia probabilidad de
fractura de cadera y fracturas osteoporoticas mayores en per-
sonas sin tratamiento a 10 anos. Los factores de riesgo clfnico
incluyen edad, fndice de masa corporal, antecedents de fracturas,
padres con fracturas de cadera, tratamiento con glucocorticoi-
Las bajas concentraciones de 1,25(0H)zD tambien parecen re-
ducir la sfntesis de receptores de calcio en las celulas principa-
les de la glandula paratiroides. La disminucion en el mimero de
receptores de calcio aumenta el punto de ajuste para su regula-
cion, de forma que se requieren concentraciones mas elevadas de
calcio para suprimir la secrecion de PTH. Por este mecanismo,
el hiperparatiroidismo puede persistir incluso en casos de hi-
percalcernia. Ademas, la evidencia sugiere que en condiciones
normales la 1,25(0H)2D suprime el crecirniento de las glandu-
las paratiroides y !a transcripcion del gen de PTH. Por tanto,
!a deficiencia de 1,25(0H)2D en !a nefropatfa cronica causa hi-
perparatiroidismo secundario por diferentes mecanismos. Esto
ha llevado a! desarrollo de varios tratarnientos para las secuelas
metabolicas de la nefropatfa cronica, lo que incluye analogos
activos de vitarnina D (que evita la necesidad de !a actividad de
!a 1a-hidroxilasa en el rifion) y del calciomimetico cinacalcet,
que ajusta la sensibilidad de los receptores sensibles al calcio en
las celulas principales de la paratiroides (vease mas adelante).
La hiperfosfatemia, por disminucion en la excrecion renal
de fosfato, exacerba min mas !a hipocalcemia de la nefropatfa
cronica. Induce hipocalcernia al alterar el equilibria para la for-
macion y disolucion de hidroxiapatita, segun se menciono en !a
ecuacion 32-1, y tambien ocasiona !a formacion de fosfato de
calcio toxico precipitado de los tejidos extraesqueleticos, como
en la calcinosis tumoral; ademas, en !a enfermedad renal cronica
estimula el aumento en la secrecion de FGF-23. El incremento
de las concentraciones sangufneas de FGF-23 suprime !a secre-
ci6n renal de 1,25(0H)2D y tiene los efectos cardiovasculares
toxicos ya descritos. De forma paradojica, !a osteomalacia puede
coexistir con los depositos ectopicos de fosfato de calcio, porque
la matriz 6sea no se mineraliza normalmente. La acidosis meta-
bolica por nefropatfa cronica es un factor que inhibe la minerali-
zaci6n 6sea y entre otros inhibidores que aun no se han definido
adecuadamente.
I GRUPOS FARMACOLOGICOS
Y FARMACOS
En afios recientes han ocurrido avances importantes en el tra-
tamiento de la osteoporosis y la nefropatfa cronica. Para !a pri-
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des, tabaquismo actual, consumo de alcohol, reumatoide
y osteoporosis secundaria.
La National Osteoporosis Foundation tambien publico gufas
terapeuticas para mujeres y varones con edad de 50 anosy ma-
yo res, que incluyen:
1. Fractura de cadera o vertebral.
2. indice T- 2.5 o inferior en el cuello femoral o en Ia cadera.
3. indice de entre -1.0 y -2.5 (menos mas a 6sea o en el in-
tervalo de Ia osteopenia) y alto riesgo para fracturas a 10
anos utilizando Ia herramienta FRAX adaptada para Esta-
dos Unidos; tratamiento si el riesgo a 10 afios es de 8% 0
mayor para fracturas de cadera o de 20% para fracturas
osteoporotic as mayores.
4. Las preferencias del paciente pueden influir en el trata-
miento para personas con probabilidad de fractura a 10
anos par arriba o debajo de estos niveles. •
mera, los agentes farmacologicos relevantes pueden dividirse
en dos categorfas principales: los que inhiben la resorci6n 6sea
y los que estimulan la formaci6n de hue so (farmacos anab6-
licos). Los primeros consisten de tratamiento de sustituci6n
hormonal (HRT), moduladores selectivos de los receptores de
estrogenos (SERM), bisfosfonatos, antagonistas de RANKL,
calcitonina e inhibidores de !a catepsina K (en desarrollo). Los FIGUR
segundos consisten de fiuoruro y hormona paratiroidea. Para nica, Ia
la nefropatfa cronica, los farmacos relevantes incluyen los que absorci
reducen las concentraciones plasmaticas de fosfato (fijadores Ca 2+. P
orales de fosfato) y los que disminuyen la sfntesis y secreci6n La dism
el nlimE
de hormona paratiroidea (vitamina D y sus analogos, y calcio-
puede E
mimeticos). El calcio oral y !a vitamina D tienen una funci6n de las c
importante en !a prevencion y el tratamiento de osteoporosis, par aurr
raquitismo e hipoparatiroidismo. traciom
de Ia lex
a Ca 2+ E
Farmacos antirresortivos
Estos farmacos evitan o detienen !a perdida de hueso a! suprimir
!a resorci6n osea por accion de los osteoclastos. Sin embargo,
como tal resorcion y !a formacion de hueso son un proceso es- Tratat
trechamente acoplado, !a disminuci6n en una suele ocasionar Los es1
!a reducci6n en !a otra, a traves de mecanismos moleculares cripci6
que aun no se explican. Como consecuencia del tratamiento de que ind
sustituci6n hormonal (HRT), los moduladores selectivos de los osteocl
receptores de estr6genos (SERM), bisfosfonatos, antagonistas los ostt
de RANKL y calcitonina inducen poco incremento en el tejido Asirnis
oseo. El aumento de la densidad mineral 6sea que se observa pero so
durante los primeros 12 a 18 meses de tratarniento con estos len adrr
farmacos representa el llenado de las cavidades de resorci6n cancer I
producido durante perfodos previos de resorci6n 6sea excesiva, 30); tan
mineralizaci6n de este hueso nuevo y termino de la rninerali- quedad
zaci6n (secundaria) en el hueso viejo formado y parcialmente de loss:
rnineralizado durante dicho perfodo previo al tratarniento con- Los 1
tra la resorcion 6sea. Despues de estos 12 a 18 meses de tra- a las pac
tamiento con los farmacos, la densidad mineral 6sea aumenta vaginal
con lentitud, refiejando la formaci6n y mineralizaci6n lentas de tromboe
hueso nuevo cuando se suprime la resorcion. Los inhibidores cen la sf
de catepsina K son una excepci6n inusual, porque aparecen al mujeres
suprimir la resorcion 6sea osteoclastica sin suprimir la forma- a largo]
cion de hueso. tadfstica
 Capitulo 32 Farmacologfa de Ia homeostasis mineral 6sea 591

Analogos
1- actives de
vitamina D

1' Fosfato plasmatico y

\
de Ia union al calcio
I ,J, Absorci6n gastro-
intestinal de Ca2+

,J, Concentraciones

l
1' Sintesis de PTH plasmaticas de ca2+
1' Secreci6n de PTH
Hiperplasia de glandulas f- Cinacalcet
paratiroides
1' Sintesis de PTH
1' Secreci6n de PTH
,J, Degradaci6n de PTH

,J, Receptores de Ca 2+ en las

celulas paratiroides y
1' el punta de ajuste para Ia
regulaci6n de Ca2+
1' Sintesis de PTH
/ Hiperplasia de glandula
/ "-cinacalcet paratiroides
Hiperparatiroidismo I
1
1' Resorci6n 6sea
Osteomalacia
Osteitis fibrosa quistica

FIGURA 32-8. Bases fisiopatol6gicas para Ia osteomalacia y osteitis fibrosa quistica en individuos con enfermedad renal cr6nica. En Ia nefropatia cr6-
nica, Ia afectaci6n de Ia funci6n renal ocasiona disminuci6n de Ia sintesis de 1,25(0HhD y de Ia excreci6n de fosfato. La primera causa disminuci6n de Ia
absorci6n gastrointesti nal de Ca 2+ , mientras que Ia segunda ocasiona au menta en las concentrac iones plasmaticas de fosfato, que fo rma complejos con
Ca2+. Par estos dos mecanismos, Ia enfermedad renal cr6nica provoca hipocalcemia, que, a su vez, estimula Ia secreci6n de harmon a pa ratiroidea (PTH).
La disminuci6n de las concentrac iones de 1,25(0HhD estimula Ia sintesis dePTH e hiperplasia de las glandulas pa rati ro ides, lo que ocasiona reducc i6n en
el numero de receptores de Ca2+ en las celu las principales de dicha glandu la y aumento del punta de ajuste para Ia regu laci6n de Ca 2+.la hiperfosfatem ia
puede estimu lar el aumento en Ia sintesis y secreci6n dePTH directamente y tam bien aumenta las concentraciones de FGF-23, ocasionando disminuci6n
de las concentraciones de 1,25(0H}zD. Esta combinaci6n de eventos reguladores complejos ocasiona hiperparatiroidismo, un sind rome que se caracteriza
par au menta de Ia resorci6n 6sea y Ia cantidad de osteoide no mineralizado, y osteitis fibrosa quistica. Los fijadores orales de fosfato reducen sus concen-
trac iones plasmatic as al prevenir Ia absorci6n de fosfato dietetico. Los ana logos activos de Ia vitam ina D evitan el paso a traves del defecto en Ia actividad
de Ia 1a-hidroxilasa renal que acompafia a Ia enfermedad renal cr6nica. los calciomimeticos (cinacalcet) mod ulan Ia actividad de los receptores sensibles
a Ca2+ en las celulas principa les, de forma que se activa el receptor con concentraciones plasmaticas men ores de Ca 2+.

Tratamiento de sustitucion hormonal (HRT) el tratamiento mas frecuente en osteoporosis posmenopausica,

Los estr6genos reducen Ia resorci6n 6sea al suprirnir la trans-
cripci6n de genes que codifican RANKL y citocinas como IL-6
que inducen la proliferaci6n, diferenciaci6n y activaci6n de los
osteoclastos. Los estr6genos tambien favorecen la apoptosis de
los osteoclastos e inhiben la de los osteoblastos y osteocitos.
Asirnismo disrninuyen la formaci6n de hueso, como ya se dijo,
pero son menos potentes que los farmacos antinesortivos y sue-
len adrninistrarse con un progestageno para reducir el riesgo de
cancer endometrial en mujeres con utero intacto (vease el cap.
30); tambien alivian los bochornos posmenopausicos, la rese-
quedad vaginal y son la principal indicaci6n en el tratarniento
de los sfntomas importantes de la menopausia.
Los efectos secundarios de los estr6genos que pueden llevar
a las pacientes a intenumpir el tratamiento incluyen hemorragia
vaginal y dolor de mamas . El HRT tambien aumenta el riesgo de
tromboembolia venosa, en parte porque los estr6genos favore-
cen la sfntesis hepatica de factores de coagulaci6n. Para muchas
mujeres la mayor preocupaci6n respecto del HRT es el aumento
a largo plaza en el riesgo de cancer de mama, que resulta es-
tadfsticamente significativo. Durante algun tiempo el HRT fue
pero en el afio 2002 un gran estudio patrocinado por el gobierno
estadounidense concluy6 que el aumento en el riesgo de cancer
de mama y la apoplejfa sobrepasaba sus beneficios potencia-
les en el hueso y otros tejidos. Como la paciente RS tuvo dos
familiares cercanos con cancer de mama, deben considerarse
tratamientos alternativos ala HRT en su osteoporosis.
Moduladores selectivos de los receptores
de estrogenos (SERM)
Estos farmacos son un grupo de compuestos que se unen al re-
ceptor de estr6genos (ER) y tienen efectos selectivos para los
tejidos en los 6rganos efectores de los estr6genos. Dependiendo
del tejido, los SERM son capaces de actuar como agonistas o an-
tagonistas de estr6genos. Dichos efectos hfsticos selectivos ocu-
rren porque el complejo de SERM-ER se une de forma diferente
a coactivadores y conepresores de los elementos de respuesta
hormonal para cada tejido (vease el cap. 30).
El objetivo del desarrollo de los SERM es retener los efectos
favorables de los estr6genos en uno o mas tejidos y elirninar sus
efectos indeseables en otros tejidos. El raloxifeno, par ejemplo, es

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592 PRINCIPIOS DE FARMACOLOG[A ENDOCRINA

OH 0 0
-o ' pll II o- de
p ....... cer•
HO.....- -......_ C _..... ......._OH
/\ sec
R1 R2 (¥1
!es
Pirofosfato Bisfosfonatos
me•
HO
Bisfosfonatos trat
de •
Etidronato 32-
OH : cau
cas
Pamidronato que
.. -.-....... --.-.--.-.. ---- --. ----. -----.-.----"1"---.... -.-.-.. -.-........ -.-.. -.-... -..
sor•
Alendronato ) -OH i -CH2-CH2-CH2- NH2 estl
ciel
um
HO lbandronato i -OH

Raloxifeno
Risedronato
FIGURA 32-9. Estructuras dei17J3-estradiol y raloxifeno. Aunque el raloxi- .. ;. -··················· -----·-········· ··· ·
feno noes una molecula esteroide, su estructura es similar al1713-estradiol.
•
·······
. i
El raloxifeno se une al dominio de union delligando del receptor de estr6ge- Zoledronato i -OH i -CH2- N I L
: :
nos, lo que permite que actue en parte como agonista de estr6genos en al- n
gunos tejidos (hueso) y antagonista de ellos en otros (endometriomas). Esta c
acci6n selectiva ocurre porque el complejo raloxifeno-receptor de estr6ge- Tiludronato c
nos puede reclutar coactivadores, correpresores o ambos transcripcionales
en forma especifica para los tejidos (vease el cap. 30). El nucleo benzotiofeno
il
del raloxifeno se res alta con un recuadro azul.
n
FIGURA 32-10. Estructuras de pirofosfato y diversos bisfosfonatos. Obser- ti
vese que Ia estructura P-0-P del pirofosfato es sustituida porIa estructura fl
un agonista de estr6genos en el hueso, pero antagonista de ellos P-C-P en los bisfosfonatos. Esta disposici6n se conserva entre los diferentes p
en el endometria y la mama (fig. 32-9; vease tambien la fig. 30-7). bisfosfonatos comerc ializados. Las cadenas laterales R1 y Rz de los bisfosfo- c
Se ha aprobado para la prevenci6n y el tratamiento de la os- natos difieren entre un farmaco y otro; las laterales que contienen un atomo It
teoporosis porque aumenta la densidad mineral 6sea, vertebral de nitr6geno tienen mayor potencia y Ia sustituc i6n de un grupo hidroxilo por e
un atomo de hidr6geno en R1aumenta Ia retenci6n esqueletica del farmaco. s
y no vertebral, y disminuye las fracturas vertebrales. Tambien
se ha aprobado para la reducci6n del riesgo en cancer de mama p
invasivo en mujeres con osteoporosis posmenopausica y en s
midina o imidazol en su cadena lateral, lo que aumenta, en gran
posmenopausicas con alto riesgo de este cancer. El raloxifeno medida, su actividad antirresortiva (fig. 32-10). p
reduce las lipoprotefnas de baja densidad (LDL) en forma li- Como los atomos de oxfgeno en los grupos fosfonato se coor- n
gera, pero no aumenta ni disminuye Ia incidencia de cardiopatfa dinan con cationes divalentes como el calcio, los bisfosfonatos se il
en mujeres posmenopausicas. Al igual que los estr6genos, y en concentran en los tejidos mineralizados, donde se incorporan en li
Ia misma intensidad, aumenta el riesgo de flebotrombosis pro- el mineral y permanecen sin metabolizarse y con actividad biol6- t;
funda y embolia pulmonar. Puede ser el tratamiento preferido gica. Una vez que el hueso se resorbe mas tarde, los acidos secre- c
para La prevenci6n de la osteoporosis en mujeres con cancer de tados por los osteoclastos ocasionan disociaci6n de los minerales fi
mama o antecedente familiar de el. Por sus antecedentes here- 6seos de estos bisfosfonatos, que se excretan o depositan en otra
ditarios de cancer de mama, la senora RS podrfa beneficiarse parte del esqueleto, o bien se internalizan en los osteoclastos s
del raloxifeno; sin embargo, en estudios con potencia estadfs- dentro de los cuales los amino-bisfosfonatos bloquean un paso p
tica adecuada, el farmaco no redujo las fracturas no vertebrales n
en la via del mevalonato. La alteraci6n de este proceso disminuye
y, por tanto, podrfa no tener Ia suficiente potencia para proteger d
la prenilaci6n, el enlace covalente de ciertos lfpidos (radicales
p
al paciente, que ya padece una fractura vertebral y esta en alto farnesilo y geranil-geranilo) a multiples protefnas, lo que in- c
riesgo de una o mas fracturas no vertebrales en los siguientes cluye protefnas reguladoras intracelulares como GTPasas. Esto, d
tres a cinco afios, lo que incluye el aumento en el riesgo de a su vez, afecta la funci6n osteoclastica (p. ej., la actividad de f,
fractura de cadera. H +-ATPasas) y, finalmente, ocasiona apoptosis del osteoclasto.
Los bisfosfonatos parecen inhibir la vfa del mevalonato solo en n
Bisfosfonatos los osteoclastos, en parte porque Ia resorci6n 6sea osteoclastica c
Los bisfosfonatos (BP) son, actualmente, el grupo farmacol6- aumenta, en gran medida, las concentraciones de bisfosfonatos p
gico mas utilizado contra Ia resorci6n; son analogos del piro- cerca de ellos y, quiza, porque el entorno acido por debajo de los e
fosfato, en el cual el enlace P-0-P facilmente hidrolizable es osteoclastos activos dona protones a estos farmacos y, por tanto,
sustituido por un enlace P-C-P no hidrolizable. Cinco de ellos se li
facilita su difusi6n a traves de su membrana celular.
c
utilizan ampliamente (tambien conocidos como amino-bisfos- El pamidronato y el zoledronato intravenosos inhiben con
a
fonatos): alendronato, risedronato, ibandronato, pamidronato y rapidez Ia resorci6n 6sea acelerada debida a la hiperactividad il
zoledronato; son moleculas que contienen radicales amino, piri- de los osteoclastos, y ya fueron aprobados para el tratamiento

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de Ja hipercalcemia relacionada con cancer. Esto incluye can-
ceres que afectan Ia medula 6sea, metastasicos al hueso y que
secretan hormona paratiroidea o peptido relacionado con ella
(PTHrP). El PTHrP es un peptido similar, en terminos estructura-
Jes y funcionales, a Ia PTH y causa hipercalcernia por los rnismos
rnecanismos que Ia PTH. Los bisfosfonatos son ineficaces en el
tratamiento de Ia hipercalcemia debida a hiperabsorci6n intestinal
de calcio o alteraci6n de Ia excreci6n renal (wiase el recuadro
32-2). Algunos canceres (ciertos linfomas y algunos de mama)
causan hipercalcemia por hipersecreci6n de calcitrioL En tales
casos, los bisfosfonatos intravenosos son menos eficaces por-
que Ia hipercalcemia por cancer se debe al aumento en Ia ab-
sorci6n de calcio dietetico, y en Ia resorci6n de hueso. Varios
estudios clfnicos prospectivos, con asignaci6n al azar y doble
ciego, han demostrado que aunque el alendronato oral diario o
una vez por semana detiene la perdida de hueso y aumenta la
R ecuadro 32-2 Tratamiento de Ia hipercalcemia e hipocalcemia
Hi percalcemia y su tratamiento
La hipercalcemia se trata mas a menudo con uno o mas de tres
metodos diferentes: disminuci6n de Ia absorci6n intestinal de
calcio, aumento en su excreci6n renal e inhibici6n de Ia resor-
ci6n 6sea.
El tratamiento de urgencia para Ia hipercalcemia grave
inicia mediante diuresis con soluci6n salina. En el que se ad-
ministra soluci6n salina intravenosa combinada con un diure-
r- tico de asa que aumenta Ia excreci6n renal de calcio, como Ia
·a furosemida. La reabsorci6n de calcio en el rifi6n es, en parte,
lS pasiva, estimulada par un gradiente electroquimico relacionado
l- con Ia reabsorci6n de sodio. AI inhibir Ia reabsorci6n de sodio,
ID los diureticos de asa disminuyen Ia de calcio y, de esta forma,
)[
elevan Ia excreci6n renal de calcio . La diuresis con soluci6n
0.
salina es muy eficaz para reducir pronto las concentraciones
plasmaticas elevadas de calcio. La administraci6n de soluci6n
n
salina tambien rehidrata al paciente y asegura una filtraci6n
renal adecuada. La hipercalcemia tambien puede tratarse ra-
pido con calcitonina. Como se menciona en el texto, este far-
maca disminuye las concentraciones plasmaticas de calcio al
e inhibir Ia actividad osteoclastica. El efecto hipocalcemico de
n Ia calcitonina limita pronto su duraci6n porque se desarrolla
)-
taquifilaxia en el termino de varios dias. La adici6n de un glu-
cocorticoide puede retrasar brevemente Ia aparici6n de taqui-
:s filaxia.
a Las enfermedades granulomatosas, como Ia tuberculosis,
•S sarcoidosis y muchas otras, pueden causar hipercalcemia par
0 producci6n ect6pica excesiva de calcitriol debido a celulas mo-
e nonucleares activadas. El aumento resultants de Ia absorci6n
B
de sodio en el tuba digestivo puede contrarrestarse al eliminar
I·
productos lacteos y juga de naranja enriquecidos con calcio, asi
como otros alimentos ricos en el de Ia dieta, y con disminuci6n
J,
de su absorci6n mediante Ia administraci6n de fosfato oral, que
e
forma complejos insolubles con el calcio dietetico y, par tanto,
).
reduce su absorci6n. Los glucocorticoides (mas a menudo pred-
n nisona) disminuyen de manera eficaz Ia producci6n ect6pica de
a calcitriol y aceleran su catabolismo. Algunos canceres (en es-
s pecial ciertos linfomas) causan hipercalcemia par Ia producci6n
ect6pica excesiva de calcitriol, que se trata de forma similar.
,, La hipercalcemia en Ia mayor parte de los canceres (p . ej., en
Ia medula 6sea o par metastasis 6seas) se trata al elevar Ia ex-
n creci6n renal de calcio e inhibir Ia resorci6n 6sea . El tratamiento
:1 a largo plaza de dicha hipercalcemia puede utilizar bisfosfonatos
intravenosos. Estos farmacos, al igual que Ia calcitonina, reducen
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Capitulo 32 Farmacologia de Ia homeostasis mineral6sea 593
DMO en pacientes con hiperparatiroidismo primario leve, no
reduce las concentraciones plasmaticas de calcio.
Los bisfosfonatos orales o intravenosos no se han aprobado
para el tratamiento de Ia hipercalcernia por enfermedades no
malignas, pero los intravenosos son un tratarniento eficaz si
Ia hipercalcernia se debe a elevaci6n en Ia resorci6n 6sea (p.
ej ., Ia relacionada con inmovilizaci6n prolongada o paralisis,
intoxicaci6n por vitarnina A, hipertiroidismo o hiperparatiroi-
dismo primario y dieta con bajo contenido de calcio). Aunque el
ibandronato intravenoso no se ha aprobado para el tratarniento
de Ia hipercalcemia, en varios estudios clinicos prospectivos,
con asignaci6n al azar y doble ciego, este farmaco corrige Ia
hipercalcernia al aumentar Ia resorci6n 6sea (con o sin cancer
asociado) .
El pamidronato y el zoledronato intravenosos tambien redu-
cen las complicaciones esqueleticas (dolor 6seo y fracturas) en
las concentraciones plasmaticas de calcio inhibiendo su activi-
dad osteoclastica . A diferencia de Ia calcitonina, los bisfosfo-
natos no inducen taquifilaxia. Varios bisfosfonatos son eficaces
para este prop6sito, pero el pamidronato y zoledronato son los
utilizados mas a menudo en Estados Unidos. Los sintomas agudos
o graves de Ia hipercalcemia (concentraciones plasmaticas 12
mg/100 ml) casi siempre se tratan con una combinaci6n de estos
tres metodos: administraci6n de soluci6n salina con furosemida,
calcitonina y un bisfosfonato. Los primeros dos farmacos suelen
ser eficaces en las primeras 24 horas; los bisfosfonatos normal-
mente son eficaces hacia el tercer dfa de tratamiento y pueden
tener un efecto prolongado.
Hipocalcemia y su tratamiento
El tratamiento de Ia hipocalcemia depende de su etiologfa y Ia
gravedad de los sfntomas. Debe utilizarse gluconato de calcio
intravenoso para: 1) pacientes con sfntomas intensos (p . ej.,
espasmo carpopedal, tetania, convulsiones o intervalo QT pro-
longado); 2) pacientes asintomaticos con disminuci6n aguda en
las concentraciones plasmaticas de calcio y 3) pacientes con
concentraci6n plasmatic a de calcio corregida de 7.5 mg/1 00 ml
o menos. Los pacientes con sintomas leves (p. ej., parestesias
u hormigueo peribucales) pueden tratarse con calcio oral y vi-
tamin a D. La hipocalcemia puede deberse a hipomagnesemia
(que par lo regular se debe a perdida gastrointestinal o renal
grave de magnesia) como consecuencia de resistencia de los
6rganos efectores a Ia PTH y disminuci6n de Ia secreci6n de
PTH. En el caso de hipomagnesemia, Ia hipocalcemia es dificil
de corregir hasta que las concentraciones plasmatic as de mag-
nesia se normalizan. Los pacientes con pocos sfntomas o sin
elias pueden recibir tratamiento con medicamentos orales de
magnesia (p. ej., cloruro de magnesia de liberaci6n sostenida u
6xido de magnesia oral), aunque Ia diarrea puede ser un factor
limitante. Para pacientes con sintomas graves (p. ej., tetania,
arritmias o convulsiones) o concentraciones plasmaticas muy
bajas de magnesia, puede requerirse Ia administraci6n de sul-
fato de magnesia intravenoso. Par ultimo, conforme aumentan
las concentraciones plasmaticas de magnesia hay elevaci6n
en las concentraciones plasmaticas de calcio. Cuando las de
magnesia se normalizan (si Ia causa subyacente de Ia hipomag-
nesemia se corrige), el tratamiento de Ia hipocalcemia consiste
principalmente en calcio oral y vitamina D (calcitriol o ergocal-
ciferol) complementada con clortalidona para reducir Ia elimina-
ci6n renal de calcio. •
 594 PRINCIPIOS DE FARMACOLOGfA ENDOCRINA
pacientes con oste6lisis causada por metastasis 6seas o mieloma
multiple y ambos farmacos se han aprobado para este uso. Los
bisfosfonatos intravenosos no se han aprobado para su uso en
pacientes con otros canceres de la medula 6sea (p. ej ., leucemia,
linfomas), pero se han utilizado ampliamente para este prop6sito
pese a la falta de eficacia demostrada en tales enfermedades.
El alendronato y risedronato administrados por via oral y el
pamidronato y zoledronato administrados por via intravenosa
disminuyen el recambio y el dolor 6seo en pacientes con en-
fermedad de Paget, y aceleran la cicatrizaci6n radiografica de
las lesiones osteoliticas y de las fisuras 6seas corticales que ca-
racterizan a esta enfermedad. Los cuatro bisfosfonatos se han
aprobado para el tratamiento de Ia enfermedad de Paget que
produce sintomas, acompafiada con alto riesgo de complicacio-
nes (fractura, paralisis e insuficiencia cardiaca) o se asocia con
concentraciones elevadas de fosfatasa alcalina en suero de a!
menos el doble de los limites normales superiares. La enferme-
dad 6sea de Paget que esta diseminada o se asocia con oste6lisis
muy grave, o bien, con concentraciones muy elevadas de fosfa-
tasa alcalina, par lo general, requiere zoledronato intravenoso,
mientras que la !eve puede controlarse con cualquiera de los
otros cuatro bisfosfonatos.
Los estudios clinicos prospectivos, con asignaci6n a! azar
y doble ciego tambien han demostrado que los bisfosfonatos
disminuyen la resorci6n 6sea y evitan o detienen la perdida de
hueso en pacientes con hipertiroidismo de todos los tipos y en
regiones esqueleticas inmovilizadas par paraplejia, tetraplejia,
hemiplejia, sindrome de Guillain-Barre, etcetera, pero no se ha
aprobado para tales usos.
En estudios clinicos bien controlados, el alendronato, risedro-
nato e ibandronato administrados par via oral y el ibandronato
y zoledronato intravenosos suprimen la resorci6n 6sea, detienen
la perdida de hueso y aumentan ligeramente la densidad mineral
6sea en Ia columna vertebral y cadera de mujeres posmenopausi-
cas, y todos estos farmacos han sido probados para la prevenci6n
y el tratamiento de la osteoporosis en esta poblaci6n de pacien-
tes. En las mujeres posmenopausicas, los cuatro bisfosfonatos
disminuyen el riesgo de fracturas vertebrales nuevas; tres de los
cuatro farmacos (todos menos el ibandronato en las dosis en las
que se comercializa) reducen las fracturas no vertebrales y las
de cadera. Por tanto, los bisfosfonatos deberian ser una opci6n
terapeutica razonable para la paciente RS , pero el ibandronato
no tiene la potencia suficiente porque su uso se acompafia de
un riesgo importante de fracturas no vertebrales. El alendronato
generico tambien es una opci6n menos costosa.
Los bisfosfonatos tambien suprimen la resorci6n 6sea, detie-
nen Ia perdida de hueso y elevan ligeramente la densidad mine-
ral 6sea de columna vertebral y cadera en mujeres con la mayor
parte de otras farmas de hipogonadismo (p. ej., deficiencia ya-
tr6gena de estr6genos por quimioterapia o la administraci6n de
inhibidores de la aromatasa, o bien, por insuficiencia hipofisa-
rias), pero no han sido aprobados para tales usos. El alendro-
nato y risedronato administrados par via oral y el zoledronato
intravenoso tambien suprimen la resorcion 6sea, detienen la
perdida de hueso y aumentan ligeramente la densidad mineral
6sea de la columna vertebral y cadera en varones con dismi-
nuci6n de la densidad mineral 6sea de origen idiopatico o par
hipogonadismo, y se ha aprobado su uso en esta indicaci6n. El
ibandronato no se ha aprobado para Ia prevenci6n o detencion
de la perdida 6sea en varones.
El alendronato y risedronato administrados por via oral y el
zoledronato intravenoso han sido aprobados para Ia prevencion
o detenci6n de Ia perdida osea en pacientes que reciben gluco-
booksmedicos.org
--------- - - - - - -
corticoides en forma cr6nica en dosis equivalentes a > 7.5 lUg
de prednisona por dfa. Par su mala absorci6n intestinal, los bis-
fosfonatos arales deben tomarse en Ia manana despues de una
noche de ayuno y el paciente no debe deglutir nada salvo agua
con los bisfosfonatos durante los siguientes 30 a 60 rninutos. bisJ
Solo despues de ese tiempo el paciente puede to mar otros medi- bor
camentos, otros liquidos o incluso alimentos. Los bisfosfonatos rug
arales pueden causar esofagitis local y erosion esofagica; por nic:
esta raz6n, se recomienda a los pacientes que cuando los tomen de •
lo hagan con a! menos 250 mL de agua y permanezcan en po-
sicion sentada o de pie durante los siguientes 30 a 60 rninutos. oral
Los bisfosfonatos arales estan contraindicados en pacientes con bra•
retraso del vaciamiento esofagico. Los intravenosos, en especial cer
el parnidronato o zoledronato, pueden ocasionar insuficiencia ostt
renal aguda o hepatitis, pero estas son complicaciones poco co- aurr
munes. Es poco probable Ia afecci6n renal si los bisfosfonatos rapi
se administran con lentitud (p. ej., zoledronato en 15 minutos 0 can•
mas y pamidronato en varias horas). Todos los bisfosfonatos se
excretan por filtraci6n glomerular. Cuando se afecta la funci6n Am
renal, su dosis oral e intravenosa debe reducirse o suspenderse Den
en consecuencia. Ningun bisfosfonato ha sido aprobado para niu
su uso en pacientes con tasas de filtracion glomerular (GFR) dec
pan
calculada <30 a 35 rnl/min y todos estan contraindicados en
tien
pacientes con concentraciones bajas plasmaticas de calcio ioni-
6se<
zado (medidas o calculadas por ajuste con las concentraciones
obst
p1asmaticas simultaneas de albUmina).
muj
Los amino-bisfosfonatos se han utilizado para el trata-
cien
miento de Ia enfermedad de Paget por mas de 30 afios y hoy en
bide
dia se utilizan ampliamente para el tratamiento de la osteoporo-
por
sis desde hace mas de 17 afios. Los efectos secundarios graves
cam
son poco comunes, pero ningun bisfosfonato se metaboliza y
I
los que tienen actividad farmacol6gica se acumulan progre-
cad<
sivamente en el esqueleto durante el tratamiento cr6nico. No para
esta clara si esto es deseable (porque evita la resorci6n 6sea) nop:
o indeseable desde el pun to de vista terapeutico. La inhibici6n aum
prolongada del recambio 6seo puede evitar la reparacion de men
las fisuras microscopicas que en condiciones normales se de- tasU
sarrollan en el hueso por las cargas mecanicas repetitivas. La 4) p
acumulacion y funcion de estas fisuras podria, en teoria, redu- de rr
cir la fuerza 6sea y ocasionar el aumento tardio en fracturas de E
pacientes tratados por varios afios con bisfosfonatos potentes. caci•
La interrupci6n transitoria o permanente de los bisfosfonatos hues
despues de 5 a 10 afios podria ser apropiada para ciertos indivi- regfi
duos. En un estudio en mujeres tratadas con alendronato, este prev.
farmaco se interrumpio o continuo en forma aleatoria despues con ·
de los primeros cinco afios de tomarlo. Durante los siguien- redu
tes cinco afios ocurrieron nuevas fracturas de columna verte- esta
bral con mayor frecuencia en mujeres que fueron asignadas esqu
al grupo en que se interrumpio su aplicaci6n. Sin embargo, a! rnia
final de 10 afios no hubo diferencia en las fracturas morfome- Estu
tricas entre ambos grupos. fract
Los pacientes ocasionales tratados cr6nicamente con bis- aunq
fosfonatos desarrollan supresi6n excesiva de la resorcion 6sea
(manifiesta como concentraciones subnormales, como indices Call
urinarios bajos de colagen6lisis 6sea, o ambos) o supresi6n Com
completa de la formaci6n del hueso nuevo (como se indica por to res
la ausencia de formacion de hueso nuevo en las biopsias 6seas redu·
despues de haber realizado marcado in vivo con tetraciclinas). calci
ferm
Este ultimo resultado es tfpico en pacientes que desarrollan
tic a,
fracturas por sobrecarga que no consolidan o en fracturas atf-
Page
picas de la diafisis femoral durante el tratamiento cr6nico con
L
bisfosfonatos, pero no esta clara si estos resultados representan
pose
dosificacion excesiva de bisfosfonatos o alteracion en la for-

rnacion de hueso intrfnseco en estos pacientes ocasionales. Por
ejemplo, muchos de ellos reciben glucocorticoides como trata-
ruiento cronico por otras enfermedades.
Hoy en dfa se reconoce que algunos pacientes que reciben
bisfosfonatos potentes desarrollan osteornielitis necrosante del
borde alveolar (osteonecrosis de Ia mandfbula) despues de ci-
rugfa bucal. Esto a veces ocurre en pacientes que reciben cro-
nicamente bisfosfonatos para el control de Ia hipercalcemia o
de otras complicaciones esqueleticas de canceres, pero sucede
rara vez en pacientes que reciben bisfosfonatos intravenosos u
orales en forma cronica para Ia osteoporosis. La dosis acostum-
brada de bisfosfonatos para el tratarniento de pacientes con can-
cer suele ser 9 a 10 veces mas elevada que para los tratados por
osteoporosis. Ademas, muchos pacientes con cancer presentan
aumento en Ia susceptibilidad a Ia infeccion por Ia quimiote-
rapia, bajo consumo de alimentos y otras manifestaciones de
cancer diseminado.
Antagonistas de RANKL
Denosumab es un anticuerpo monoclonal completamente huma-
nizado, sintetico, dirigido contra RANKL, que reduce el numero
de osteoclastos y la resorcion osea en modelos de osteoporosis
para animales y seres humanos. Suprime Ia resorcion 6sea, de-
tiene la perdida de hueso y eleva ligeramente la densidad mineral
6sea de Ia columna vertebral y cadera. Estos resultados se han
observado en multiples poblaciones de pacientes, lo que incluye
mujeres posmenopausicas con osteoporosis, mujeres con defi-
ciencia yatr6gena de estrogenos por Ia adrninistraci6n de inhi-
bidores de Ia aromatasa, varones con osteoporosis idiopatica o
por hipogonadismo y en varones con hipogonadismo yatrogeno
causado por tratarniento del cancer prostatico.
El denosumab se ha aprobado en dosis de 60 mg subcutaneos
cada seis meses. Este regimen de dosificaci6n se ha aprobado
para: 1) el tratarniento de mujeres con osteoporosis posme-
nopausica que se encuentran en alto riesgo de fractura; 2) para
aumentar Ia masa 6sea en varones con osteoporosis; 3) al incre-
mentar Ia masa 6sea en varones con cancer prostatico no me-
tastasico que reciben tratarniento de privacion de andr6genos y
4) para mujeres que reciben tratarniento adyuvante para cancer
de mama que presentan alto riesgo de fractura.
El denosumab tambien reduce Ia resorcion osea y las compli-
caciones esqueleticas en pacientes con canceres metastasicos a
hueso o que afectan Ia medula 6sea. Se ha aprobado en diferentes
regfmenes de dosificaci6n, 120 mg cada cuatro semanas, para la
prevencion de eventos relacionados con el esqueleto en pacientes
con metastasis 6seas de tumores s6lidos. El denosumab tambien
reduce Ia resorcion osea en pacientes con artritis reumatoide; no
esta claro si aumenta Ia masa 6sea o reduce las complicaciones
esqueleticas en esta enfermedad. Sus efectos en Ia hipercalce-
mia y enfermedad de Paget en hueso tampoco son contundentes.
Estudios recientes han reportado osteonecrosis de mandfbula y
fracturas atfpicas de femur por el tratarniento con denosumab,
aunque estos efectos secundarios son poco comunes.
Ca/citonina
Como se menciono, la calcitonina se une y activa a los recep-
tores acoplados a protefnas G en los osteoclastos, con lo que se
reduce la actividad de resorci6n de estas celulas. Por lo que la
calcitonina ex6gena puede utilizarse para el tratamiento de en-
fermedades que se caracterizan por elevada actividad osteoclas-
tica, como ciertas formas de hipercalcernia, enfermedad osea de
Paget y osteoporosis posmenopausica.
La calcitonina sintetica comercializada en Estados Unidos
posee una secuencia de aminoacidos de la hormona original
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Capitulo 32 Farmacologfa de Ia homeostasis minera l6sea 595
de salmon, porque este peptido tiene mayor afinidad por los
receptores de calcitonina en seres humanos y una semivida
mas prolongada que Ia calcitonina humana. La de salmon es
un peptido y, por tanto, se adrninistra por vfa subcutanea (para
la enfermedad osea de Paget y para Ia hipercalcemia) o como
atomizaci6n nasal (para Ia osteoporosis posmenopausica). Las
inyecciones subcutaneas dos veces a! dfa son de utilidad en el
tratamiento rapido de la hipercalcemia grave (vease el recua-
dro 32-2). Un inconveniente importante de Ia administraci6n a
largo plazo de calcitonina es Ia taquifilaxia, que puede deberse
a la desensibilizacion de la vfa de sefializaci6n del receptor.
Para el tratamiento de Ia hipercalcemia, la administracion a
corto plazo de glucocorticoides puede retrasar el inicio de la
taquifilaxia. Estudios clfnicos en pacientes con enfermedad de
Paget muestran que Ia administraci6n de calcitonina de salmon
subcutanea una vez a! dfa reduce el recambio y el dolor oseos,
y acelera la curacion radiografica de las lesiones osteolfticas.
Sin embargo, los bisfosfonatos presentan mayor eficacia tera-
peutica que la calcitonina para el tratarniento de Ia enfermedad
de Paget, en particular cuando es grave.
La calcitonina de salmon intranasal adrninistrada una vez
al dfa hace mas lenta Ia perdida de hueso vertebral, en forma
inconsistente, en mujeres con menos de cinco afios luego de
Ia menopausia (y que, por tanto, pierden hueso con mayor ra-
pidez). En mujeres de edad avanzada con osteoporosis posme-
nopausica reduce de manera inconsistente las fracturas de Ia
columna vertebral; mas no disminuye las fracturas no vertebra-
les y posee propiedades analgesicas inconsistentes.
A causa de su baja eficacia, Ia calcitonina de salmon intranasal
no es una buena opci6n terapeutica para la senora RS. Podrfa ser
de utilidad en mujeres tras al menos cinco afios despues de su me-
nopausia que sean incapaces de recibir alternativas mas eficaces
o que, no desean hacerlo (p . ej., raloxifeno, estrogenos, bisfos-
fonatos, inhibidores de RANKL o teriparatida). Sin embargo,
existen reportes recientes que sugieren aumento en la incidencia
de cancer con el uso de calcitonina.
Farmacos anabolicos oseos
Los farmacos que inhiben la resorci6n hacen mas lenta la tasa
de perdida de hueso, pero no construyen hueso nuevo. Para pa-
cientes que ya han perdido grandes cantidades de masa osea
(densidad rnineral6sea de mas de 3.0 desviaciones estandar por
debajo de lo normal) o que han experimentado una o mas fractu-
ras osteoporoticas por fragilidad, los farmacos antirresortivos no
son tratarnientos optimos. El conocirniento de esto ha llevado al
desarrollo de farmacos anab6licos oseos, que en realidad aumen-
tan Ia masa y fuerza oseas y no solo evitan su perdida.
Fluoruro
El primer agente anabolico fue el fluoruro, en dosis sustancial-
mente mas elevadas que las ingeridas en el agua no clorada de
forma artificial. En tales dosis, el fluoruro es un mitogeno para
los osteoblastos y aumenta la masa osea trabecular, al tiempo
que acelera la perdida de hueso cortical. Sin embargo, el uso
de fluoruro ocasiona Ia conversion de hidroxiapatita a fluoroa-
patita, que es mas densa y mas quebradiza. Es poco claro si
el fluoruro previene las fracturas vertebrales o no vertebrales;
estudios recientes muestran resultados inconsistentes y no se ha
aprobado para el tratamiento de Ia osteoporosis.
Hormona paratiroidea
Como se menciono, la elevacion persistente de las concentra-
ciones plasmaticas de PTH, como ocurre en el hiperparatiroi-
dismo, ocasiona aumento de Ia remodelaci6n osea con mas
596 PRINCIPIOS DE FARMACOLOG[A ENDOCRINA

hueso resorbido que el formado. Como consecuencia, el hueso bles. Aunque eficaz para reducir las concentraciones plasrna- Los c
puede tornarse debil y susceptible a fracturas y osteitis fibrosa ticas de fosfato, se ha abandonado este metoda (con excepci6n recep
qufstica. En cambia, aunque Ia exposici6n intermitente de las de los casos de hiperfosfatemia resistente a! tratarniento) por tarnie
celulas 6seas a Ia PTH tambien aumenta Ia remodelaci6n 6sea, Ia toxicidad del alurninio; con el transcurso de los aiios, el uso indes1
se forma mas hueso nuevo del que sufre resorci6n. As£, la ad- cr6nico de fijadores de fosfato con aluminio puede ocasionar bado 1
ministraci6n subcutdnea una vez al dfa de PTH favorece el anemia cr6nica, osteomalacia y neurotoxicidad. laregi
anabolismo 6seo, mientras que la exposici6n continua de PTH Los preparados farmaceuticos orales de carbo nato de calcio y tanto,
fomenta la resorci6n 6sea. acetato de calcio pueden controlar las concentraciones plasrna- a! calc
La PTH original es un peptido de 84 aminoacidos, pero su ticas de fosfato. Estos fa1macos, cuando se adrninistran con los centra
extrema amino terminal, que contiene sus primeros 31 a 34 alimentos, se unen al fosfato dietetico y, por tanto, inhiben su ab- ci6n y
aminoacidos, retiene en esencia todas las propiedades funcio- sorci6n. En las dosis necesarias para Ia fijaci6n de fosfato, dichos Como
nales importantes de Ia protefna original. En estudios clfnicos farmacos pueden causar hipercalcemia yatr6gena, ademas de un secue1
se ha demostrado que el fragmento 1-34 actua como agente posible aumento en el riesgo de calcificaci6n vascular. patfa c
anab6lico potente que forma hueso nuevo. Como Ia PTH(1-34) El sevelamer es una resina intercambiadora de cationes, no cinaca
es un peptido, su biodisponibilidad es cercana a cera cuando se absorbibles, que se une al fosfato intestinal y, por tanto, reduce Ia dismo
administra por vfa oral. La formulaci6n disponible actualmente absorci6n del fosfato dietetico. AI unirse con los acidos biliares y para
es una inyecci6n subcutanea disefiada para Ia administraci6n ocasiona Ia interrupci6n de la circulaci6n enterohepatica y dis- noma
por el propio paciente. Las formas de dosificaci6n alternativa rninuye Ia absorci6n de colesterol. Su principal desventaja es el de hif
(p. ej., transcutanea) se encuentran en etapas avanzadas de de- costo. Asimismo, el sevelamer se utiliza en el tratarniento de Ia primar
sarrollo clfnico. hiperfosfaternia en pacientes con nefropatfa cr6nica y tambien Sorpre
La PTH(1-34) humana se ha aprobado bajo el nombre ge- para tratarla en pacientes con sfndrome de hiperfosfaternia-hipe- n·umpe
nerico de teriparatida para el tratarniento de Ia osteoporosis en rostosis (conocida asirnismo como calcinosis tumoral con hiper-
mujeres posmenopausicas, en varones con osteoporosis idiopa- fosfaternia) que presentan deficiencia en Ia secreci6n o acci6n de
tica y por hipogonadismo y en osteoporosis inducida por gluco- FGF-23 (cuadro 32-2). Calci
corticoides en pacientes de ambos sexos, y se ha aprobado para
Ia reducci6n de fracturas de la columna vertebral y en otras Calcitriol y sus amilogos Calcil
regiones anat6rnicas en mujeres osteopor6ticas posmenopau- La alteraci6n de la sfntesis de 1a-vitarnina D ocasiona uno de El calc
sicas en alto riesgo de fractura. La PTH (1-84), de longitud los principales trastomos homeostaticos que genera hiperpara- nistra c
completa, se ha aprobado para su uso en algunos pafses, pero tiroidismo secundario en Ia nefropatfa cr6nica y, por tanto, Ia con tra
no en Estados Unidos (porIa hipercalcernia y otros efectos se- vitarnina D es el tratarniento de remplazo l6gico para esta enfer- hipopa1
cundarios con Ia dosis recomendada en Ia comercializaci6n). medad. Se han aprobado tres congeneres activos de Ia vitarnina D puede
El tratamiento prolongado de roedores con cualquiera de estos (la-hidroxilados) para el tratamiento del hiperparatiroidismo intrave1
peptidos ocasiona crecimiento espectacular de hueso, seguido secundario. Todos estos fdrmacos carecen de la necesidad de cloruro
de aparici6n de osteosarcomas y, por tanto, Ia teriparatida se la-hidroxilaci6n en el rifi6n y, par tanto, son utiles en el trata- irritacic
utiliza solo en pacientes con alto riesgo de fracturas. Sin em- miento de enfermedades 6seas que aparecen como complicaci6n Para
bargo, no existe evidencia de que cualquier hormona paratiroi- de la insuficiencia renal. La vitamina D activa aumenta la absor- mia lev
dea aumente la frecuencia de osteosarcomas en seres humanos ci6n de calcio dietetico y ocasiona elevaci6n en las concentra- calcio c
y el farmaco se ha aprobado y esta disponible desde hace mas ciones plasmaticas de calcio y supresi6n de Ia secreci6n de PTH otros p
de 12 afios. En seres humanos, el efecto anab6lico esqueletico de por las celulas principales de Ia glandula paratiroides. Ademas, mayor
la teriparatida se atenua por el tratamiento simultaneo con alen- estos farmacos se unen y activan a los receptores de vitarnina D su men•
dronato. Es poco clara si el tratarniento simultaneo con otros en las celulas principales y, por tanto, suprimen Ia transcripci6n amplia
bisfosfonatos, o bien el previa con cualquiera de ellos , tendra genica de PTH y Ia hiperplasia de paratiroides. Debe tomarse cidas. E
el rnismo efecto. con precauci6n para evitar Ia hipercalcernia cuando se adrninis- pues rec
tre cualquier derivado activo de Ia vitarnina D. ocurre l
El calcitriol [1,25 (OH) 2D3] es una forma hidroxilada de vi- paciente
Tratamiento del hiperparatiroidismo tarnina D 3 • Esta disponible en formas oral e intravenosa; algunos de prate
secundario en nefropatia cr6nica datos sugieren que el preparado farmaceutico intravenoso podrfa dietetic<
Actualmente se cuenta con tres metodos farmacol6gicos para ser mas eficaz en pacientes con hemodialisis. No debe adrninis- mujeres
prevenir y modificar las secuelas metab6licas de Ia enfermedad trarse a pacientes con enfermedad renal cr6nica hasta que se haya en la pn
renal cr6nica: fijadores orales de fosfato, calcitriol y sus ana!o- controlado Ia hiperfosfaternia con dieta, farmacos o ambos, par- formarc
gos, y calciornimeticos. que Ia adici6n de calcitriol puede ocasionar aumento de las con- pausia t;
centraciones plasmaticas de calcio y fosfato. duciend•
Fijadores orales de fosfato El paricalcitol [19-nor-1,25(0HhD 2] es un analogo sintetico debe as<
En pacientes con nefropatfa o hiperfosfaternia cr6nicas de cual- de la vitarnina D. El doxercalciferol [la-(OH)D 2] es Ia forma forma di
quier causa, el aumento del fosfato plasmatico puede formar la-hidroxilada de la vitarnina D 2 ; en el hfgado sufre 25-hidroxi- tamientc
complejos con el calcio circulante. La reducci6n resultante laci6n para obtener Ia forma activa plena, Ia forma 1,25-dihidroxi. el consu
en las concentraciones plasmaticas de calcio puede ocasionar El paricalcitol y el doxercalciferol pueden reducir las concen- debe exc
hiperparatiroidismo y Ia precipitaci6n de fosfato de calcio en traciones plasmaticas de PTH sin elevaci6n importante en las
tejidos extraesqueleticos, lo que puede afectar su funci6n. La concentraciones plasmaticas de calcio. Fosfato
restricci6n dietetica de fosfato y sus fijadores orales pueden li- El fosfat
mitar ambos procesos. Calciomimeticos hipofosf<
El hidroxido de aluminio fue el primer farmaco utilizado para Aunque Ia vitarnina D y sus ana!ogos pueden ser eficaces en el ci6n de f
el tratarniento de la hiperfosfaternia. Ocasiona precipitaci6n del tratarniento del hiperparatiroidismo secundario, estos farmacos mia u oti
fosfato en el tuba digestivo, formando complejos no absorbi- tambien ocasionan hipercalcernia indeseada e hiperfosfaternia. amenudc

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Los calciomimeticos (farmacos que modulan la actividad del
receptor sensible a calcio en las celulas principales) son un tra-
tamiento eficaz para el hiperparatiroidismo que no causa efectos
indeseados. El cinacalcet fue el primer calciomimetico apro-
bado por la U.S. Food and Drug Administration (FDA); se une a
]a region transmembrana del receptor que percibe al calcio y por
tanto, modula la actividad del receptor al elevar su sensibilidad
al calcio. Como el receptor unido al cinacalcet se activa con con-
centraciones menores de calcio, tambien se suprimen Ia secre-
ci6n y sintesis dePTH con concentraciones mas bajas de calcio.
Como se ilustra en la figura 32-8, estos efectos interrumpen Ia
secuencia fisiopatol6gica de eventos que se originan en Ia nefro-
patia cr6nica hasta ocasionar hiperparatiroidismo secundario. El
cinacalcet se ha aprobado para el tratamiento del hiperparatiroi-
dismo secundario en pacientes con nefropatfa cr6nica y dialisis,
y para el tratamiento de la hipercalcemia relacionada con carci-
noma paratiroideo. Tambien se ha aprobado para el tratamiento
de hipercalcemia grave en pacientes con hiperparatiroidismo
primario que no pueden ser sometidos a tratamiento quinirgico.
Sorpresivamente, por razones poco claras, el cinacalcet no inte-
n·umpe o corrige la perdida de hueso en pacientes con hiperpara-
tiroidismo o carcinoma paratiroideo.
Calcio, fosfato inorganico y vitamina D
Calcio
El calcio oral tiene utilidad terapeutica y profilactica. Se admi-
nistra como tratamiento para estados de hipocalcemia asociadas
con trastomos como raquitismo dependiente de vitamina D e
hipoparatiroidismo. En casos graves de hipocalcemia, el calcio
puede administrarse por vfa intravenosa. Los medicamentos
intravenosos de uso comun incluyen el gluconato de calcio y
cloruro de calcio. Se prefiere el primero porque produce menos
in·itaci6n en los tejidos si ocurre extravasaci6n.
Para prevenir la osteoporosis o el tratamiento de hipocalce-
mia leve, el calcio suele administrarse en forma de citrato de
calcio o carbonato de calcio aunque, en ocasiones, se utilizan
otros preparados farmaceuticos. El primero se absorbe con
mayor facilidad, pero el segundo es de uso mas amplio por
su menor costo, elevada tasa de calcio respecto al peso total,
amplia disponibilidad (p. ej ., Turns®) y sus propiedades antia-
cidas. El carbonato de calcio debe tomarse con los alimentos,
pues requiere acido gastrico para su absorci6n, mientras que no
ocurre lo mismo con el citrato de calcio, que debe utilizarse en
pacientes que reciben tratamiento con inhibidores de la bomba
de protones. Estudios clfnicos han demostrado que el calcio
dietetico reduce la perdida de hueso vertebral en forma leve en
mujeres posmenopausicas, aunque son menos claros sus efectos
en la prevenci6n de fracturas. Si la senora RS recibe calcio en
forma regular despues de la menopausia y durante la perimeno-
pausia tardia, seria mas lenta la perdida de hueso vertebral, re-
duciendo el riesgo de fractura de columna vertebral. La paciente
debe asesorarse para que consuma complementos de calcio en
forma diaria (y de vitamina D) como un componente de su tra-
tamiento para la osteoporosis. En mujeres de mas de 50 anos,
el consumo total de calcio (alimentario mas complementos) no
debe exceder 1 100 a 1 200 mg de calcio por dia.
Fosfato inorganico
El fosfato inorganico se administra como tratamiento para la
hipofosfatemia causada por perdida de fosfato renal, malabsor-
ci6n de fosfato intestinal, remineralizaci6n 6sea nipida, septice-
mia u otros trastornos. Los preparados farmaceuticos utilizados
a menudo son el fosfato de potasio y el fosfato de sodio neutros.
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Capitulo 32 Farmacologfa de Ia homeostasis minera l 6sea 597
Suelen preferirse las sales de potasio porque el sodio puede au-
mentar la eliminaci6n de fosfato renal al elevar el volumen del
liquido extracelular. El termino "neutro" hace referencia a! pH
de la sal cuando se disuelve (las sales acidas de fosfato inorga-
nico complican el tratamiento). La tasa de fosfato respecto al
peso total varia con base en el preparado farmaceutico, asi que el
fosfato inorganico debe prescribirse en milimoles, no con base
en el peso. Si ocurre hipofosfatemia grave, puede administrarse
fosfato de potasio o de sodio por via intravenosa, con vigi1ancia
cuidadosa de las concentraciones plasmaticas de calcio. La so-
bredosis de fosfato oral ocasiona diarrea; la sobredosis de fos-
fato intravenoso causan hipocalcemia (vease nuis atrds) .
Vitamina 0
Los preparados farmaceuticos de vitamina D incluyen colecal-
ciferol (vitamina D 3) , ergocalciferol (vitamina D 2) , calcifediol
[25(0H)D] y calcitriol [1,25(0H) 2D 3] (fig. 32-5). Como se
mencion6, tambien se cuenta con varios analogos sinteticos de la
vitamina D.
La vitamina D se utiliza en el tratamiento del hipoparatiroi-
dismo, raquitismo, osteomalacia, osteoporosis y enfermedad renal
cr6nica. Se prefiere el calcitriol porque su inicio de acci6n e in-
terrupci6n del efecto son mas rapidos (12 horas) y alcanza con
mayor rapidez el estado de equilibria farmacol6gico (72 a 96
horas) . Como la vitamina D eleva las concentraciones plasma-
ticas de calcio y fosfato, deben vigilarse cuidadosamente las
concentraciones de estos minerales .
En el caso del hipoparatiroidismo se utiliza el calcitriol para
aumentar la absorci6n de calcio; el uso simultaneo de un diure-
tico tiazidico (de preferencia clortalidona, por su acci6n prolan-
gada) pretende reducir la eliminaci6n renal de calcio. Una vez
que las concentraciones plasmaticas de calcio son normales , la
eliminaci6n renal de fosfato, por lo general, aumenta lo sufi-
ciente las concentraciones plasmaticas de fosfato inorganico a
cifras normales. De no ser asi, deben anadirse fijadores orales
de fosfato . Una vez que las concentraciones plasmaticas de cal-
cio y fosfato inorganico estan cercanas a lo normal, debe verifi-
carse la excreci6n urinaria de calcio en busca de hipercalciuria.
Para el raquitismo tipo I dependiente de vitamina D (cuadro
32-2) se utiliza calcitriol. El raquitismo tipo II dependiente de
vitamina D (cuadro 32-2) es resistente al tratamiento con dosis
convencionales de calcitriol, pero dosis muy elevadas han sido
eficaces para algunos pacientes con esta enfermedad.
Para el raquitismo nutricional, la vitamina D se utiliza en dosis
menores como medida preventiva y en dosis altas como trata-
miento. En el raquitismo resistente a la vitarnina D acompanado de
hipofosfatemia, se adrninistra fosfato de potasio neutro y calcitriol.
Los complementos de calcio dietetico y vitarnina D se uti-
lizan en combinaci6n para prevenir y tratar la osteoporosis,
porque muchos individuos de edad avanzada tienen un bajo
consumo de calcio y tambien deficiencia de vitamina D, en es-
pecial si no ocurre exposici6n a la luz solar. Aunque existen
diferencias en la cantidad sugerida de los complementos de vi-
tamina D, a menudo se acepta el intervalo de 800 a 1 000 UI/dfa;
algunos expertos consideran que se necesitan dosis mas eleva-
das. En algunos estudios (aunque no en todos), la combinaci6n
de calcio y vitamina D previene las fracturas vertebrales, de ca-
dera y en otras regiones anat6micas ; esta inconsistericia puede
reflejar las diferencias entre un estudio y otro en Ia incidencia
de deficiencia no diagnosticada de 25-0H vitamina D 1a-hi-
droxilasa, que podrfa requerir complementos de calcitriol mas
que de vitamina D. La senora RS debe ser asesorada para tomar
complementos diarios de vitamina D en al menos 1 000 UVdfa.
598 PRINCIPIOS DE FARMACOLOG[A ENDOCRINA

en seres humanos: un anticuerpo monoclonal humanizado que

I CONCLUSION V DIRECTRICES
A FUTURO
El hueso esta formado por componentes organicos e inorganicos.
Los primeros consisten en celulas (osteoblastos, osteoclastos y
osteocitos) y una matriz organica conocida como osteoide (prin-
cipalmente colageno tipo I). Los segundos consisten sobre todo
en hidroxiapatita, una sal de fosfato de calcio. La estructura dina-
mica del hueso depende del equilibria relativo entre los procesos
anab61icos y de resorci6n, y los reguladores fisiol6gicos de la
homeostasis del calcio y fosfato.
Los moduladores mas importantes de la remodelaci6n y ho-
meostasis mineral 6seas son la hormona paratiroidea (PTH), el
calcitriol y FGF-23. Mediante sus acciones en el hueso, rifi6n e
intestino, estas hormonas preservan la homeostasis mineral6sea,
en ocasiones a expensas de la integridad 6sea. Los trastornos
6seos pueden deberse a concentraciones anormales de estas hor-
monas (p. ej ., altas concentraciones dePTH en casos de hiper-
tiroidismo, bajas concentraciones de vitamina D en raquitismo
nutricional y altas concentraciones de FGF-23 en raquitismo
hipofosfatemico y osteomalacia onc6gena) , aumento en las tasas
de remodelaci6n 6sea (p. ej. , desequilibrio en la resorci6n 6sea
en osteoporosis y aumento de la formaci6n de hueso desorgani-
zado en la enfermedad de Paget) o insuficiencia de los 6rganos
importantes para conservar la homeostasis mineral (p. ej., ne-
fropatfa cr6nica). Los trastornos 6seos casi siempre ocasionan
debilidad estructural del hueso por 1) reducci6n en la masa 6sea
por aumento de la resorci6n 6sea o disminuci6n de la formaci6n
del hueso o 2) formaci6n de hueso con trastornos estructurales
por formaci6n excesivamente rapida de hueso (tejido 6seo) ode-
ficiencia en la mineralizaci6n 6sea (raquitismo y osteomalacia).
A su vez, el debilitamiento estructural del hueso predispone a
fractura o deformidad 6seas.
Los trastornos 6seos pueden tratarse al corregir el desequili-
brio hormonal o mineral subyacente (p. ej ., vitamina D y calcio)
neutraliza la esclerostina (una glucoprotefna derivada de los 08 _
teocitos que inhibe la actividad de los osteoblastos) Y un inhi-
bidor oral de la catepsina K (una proteasa que se expresa en los
osteoclastos y los ayuda a degradar la matriz 6sea). La primera
aumenta la formaci6n de hueso sin incrementar la resorci6n
6sea, y la ultima disminuye la resorci6n de hueso sin mermar
su formaci6n. La acci6n de estos farmacos sugiere que podrfa
desacoplarse la resorci6n 6sea de la formaci6n de hueso y, por
tanto, tratar la osteoporosis con mayor eficacia.
Reconocimientos
Los autores agradecen a Allen S. Liu y Ariel Weissmann por
su valiosa contribuci6n a este capitulo en la primera y segunda
edici6n de Principios de farma colog(a. Bases fi siopatol6gicas
del tratamiento farma col6gico; al Dr. Robert M. Neer por su
valiosa contribuci6n a la tercera edici6n y al Dr. Armen H. Tas-
hjian, Jr. por su participaci6n en la primera, segunda y tercera
ediciones.
Lecturas recomendadas
Andress DL. Vitamin D treatment in chronic kidney disease. Semin Dial
2005 ;18:3 15-321. (Revision de Ia progresion de Ia nefropat[a cronica y de las
indicaciones para tratamiento con vitamina D).
Bergwitz C, Juppner H. Disorders of phosphate homeostasis and tissue minera-
lisation. Endocr Dev 2009;16:133-156. (Revision actual de los conocimiemos
sabre fisiopatolog{a, diagnostico y tratamiento de Ia homeostasis anormal del
fosfato y Ia mineralizacion de los tejidos).
Ebeling PR. Osteoporosis in men. N Eng! J Med2008;358: 1474-1482. (Revision
de un problema de salud ptiblica poco valorado).
Lobo RA. Where are we 10 years after the Women's Health Initiative? J Clin
Endocrinol Metab 2013;98:1771-1780. (Revision que actualiza muchos de los ta
problemas observados en el estudio Women's Health Initiative).
Q)
(tJ
-o
Maclean C, Newben·y S, Maglione M, et a!. Systematic review: comparative
effectiveness of treatments to prevent fractures in men and women with low bone ...
iii
Q)
density or osteoporosis. Ann Intern Med 2008; 148:197-213, 423-425, 884- 887. c::
(Excelente revision de Ia eficacia comparativa de varios farmacos para el trata- ·e
miento de Ia osteoporosis). (tJ

o al modular la remodelaci6n 6sea (p. ej., SERM, bisfosfonatos ·;n

National Osteoporosis Foundation. Clinician's guide to prevention and treatment liS
y antagonistas de RANKL). Las intervenciones farmacol6gicas of osteoporosis. Washington, DC: National Osteoporosis Foundation; 2013. (Ex- 7ii
0
dirigidas ala fisiologfa de la remodelaci6n 6sea pueden dividirse celente revision de Ia valoracion, prevenci6n y el tratamiento de Ia osteoporosis). Q)

en dos categorfas principales: farmacos que inhiben la resorci6n Querfeld U. The therapeutic potential of novel phosphate binders. Pediatr
e0
Nephrol2005 ;20: 389-392. (Revision de losfarmacos utilizados para disminuir .c:
y farmacos anab6licos 6seos. La mayor parte de los aprobados ta
las concentraciones plasmaticas de fosfato).
para el t:ratamiento de la osteoporosis son antirresortivos. Estos Q)
"CC
Raisz LG. Pathogenesis of osteoporosis: concepts, conft icts, and prospects. J
farmacos actuan al inhibii·la resorci6n 6sea osteoclastica, con lo
que reducen la perdida de masa 6sea. Sin embargo, no estimu-
Clin Invest 2005;115:3318-3325. (Revision actualizada de lafisiopatologfa de
Ia osteoporosis).
ca
·=0
0
lan la formaci6n de hueso nuevo y no aumentan la verdadera Rosen CJ. Postmenopausal osteoporosis. N Eng! J Med 2005;353:595-603. (Re-

..
0
masa 6sea (matriz 6sea + mineral). Por tanto, los antirresorti- vision breve del tratamiento clfnico de Ia osteoporosis). ca
vos no representan el tratamiento 6ptimo para individuos que Rosen CJ. Vitamin D insufficiency. N Eng! J Med 2011;364:248- 254. (Analiza
e
ca
la comprensi6n actual y lo que se desconoce con respecto a las concentraciones 1.&.
ya han sufrido perdida grave de masa 6sea. El unico farmaco
de vitamina D y sus complementos).
anab6lico 6seo aprobado por la FDA es el tratamiento, una vez
al dfa, con PTH, que actua aumentando la formaci6n de hueso y,
Seeman E, Martin TJ. Co-administration of antiresorptive and anabolic agents: a
missed opportunity. J Bone Miner Res 2015 ;30:753-764. (Revision de Ia posible
....0
;:)
por tanto, es el farmaco mas beneficioso en pacientes con masa combinaci6n de farmacos para estimular Ia fo rmaci on de hue so y antagonizar J::
Q..
6sea muy baja. La protefna estructuralmente relacionada con Ia resorci6n 6sea).
c:r:
la PTH, una protefna natural, tiene efectos similares en anima- Steddon SJ, Cunningham J. Calcimimetics and calcilytics-fooling the calcium u
les, y un analogo sintetico de la PTHrP aumenta la masa 6sea receptor. Lancet 2005;365:2237-2239. (Nuevas nu!todos para Ia modulaci6n cii
0
fa rmacologica de los receptores sensibles a! calcio). (.)
en humanos, ademas de que se ha sometido a estudios clfni- c:r:
Watts NB, Bilezikian JP, Camacho PM, eta!. American Association of Clinical
cos adicionales. La mayor parte de los farmacos que disminu- Endocrinologists medical guidelines for clinical practice for the diagnosis and :i!E
a:
yen la resorci6n 6sea, posteriormente reducen la formaci6n de treatment of postmenopausal osteoporosis. Endocr Pract 201 0;16: 1- 37. (Revi- •<(
u..
hueso. Dos excepciones importantes figuran en estudios clfnicos sion detallada y amplia con una gran cantidad de referencias bibliograficas). w
Q
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LU
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en
LU
a:

booksmedicos.org
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RESUMEN DE FARMACOS: CAPITULO 32 Farmacologla de Ia homeostasis mineral osea
FARMACO APLICACION CLiNICA EFECTOS SECUNDARIOS GRAVES V COMUNES CONTRAINDICACIONES CONSIDERACIONES TERAPEUTICAS
TRATAMIENTO DE SUSTITUCIIJN HORMONAL
Mecanismo: disminuye Ia resorcion osea por los osteoclastos
Estr6genos mas
progestagenos
I Vease resumen de farmacos: capitulo 30
MODULADORES SELECTIVOS DE LOS RECEPTORES DE ESTROGENOS (SERM)
Mecanismo: agonista de los receptores de estrogenos en el hueso. antagonista de los receptores de estrogenos en endometria y mama
Raloxifeno Prevenci6n y tratamiento de Ia osteoporosis Oclusi6n vascular de Ia retina, tromboembolia venosa Embarazo Disminuye Ia incidencia de cancer de mama
Profilaxis del cancer de mama invasor Bochornos, calambres en extremidades inferiores Antecedentes o presencia de
tromboembolia venosa
BISFOSFONATOS
Mecanismo: disminuyen Ia resorcion osea por los osteoclastos
Alendronato Prevenci6n y tratamiento de Ia osteoporosis Artralgias, mialgias, osteonecrosis del conducto Contraindicaciones compartidas: Efectos esqueleticos amplios
Risedronato (alendronato, risedronato, ibandronato y auditivo externo (poco comun), osteonecrosis de Hipersensibilidad a farmacos Es poco claro como definir Ia
lbandronato zoledronato) Ia mandibula principalmente en pacientes con Hipocalcemia sobredosificaci6n
Pamidronato Enfermedad de Paget (alendronato, risedronato, cancer (poco comun), fracturas atipicas de femur Solo alendronato, risedronato El pamidronato y el zoledronato solo estan
Zoledronato pamidronato y zoledronato) (poco comun) (efectos secundarios compartidos); e ibandronato: enfermedad disponibles en medicamentos IV
Lesiones osteoliticas de mieloma multiple y reacciones de hipersensibilidad (alendronato y esofagica La dosificaci6n IV corrige Ia hipercalcemia
cancer de mama (pamidronato y zoledronato) risedronato); ulceras esofagicas (alendronato, lncapacidad para sentarse 30 en termino de dias
Hipercalcemia relacionada con cancer risedronato e ibandronato); nefrotoxicidad, minutes despues de tamar el El ibandronato nose ha aprobado para
(pamidronato y zoledronato) desequilibrio electrolitico (risedronato y farmaco por via oral Ia prevenci6n de Ia perdida 6sea en ()
pamidronato); insuficiencia cardiaca (alendronato); varones Ol
'0
arritmias cardiacas, edema periferico, toxicidad ;::j:
ocular, hiperplasia prostatica benigna (risedronato) c
Molestias gastrointestinales (efectos secundarios i5'
compartidos). dorsalgia (risedronato); infecci6n de w
!\)
vias respiratorias altas (ibandronato); tos, disnea, ..,.,
fatiga (pamidronato) "'
3
ANTAGONISTAS DE RANKL 0
0
""'
Mecanismo: disminuyen Ia absorcion osea por los osteoclastos <e,
"'
c.
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Denosumab Prevenci6n ytratamiento de Ia osteoporosis Endocarditis, celulitis, desequilibrio de electrolitos, Hipersensibilidad a denosumab Se indica par via subcutanea cad a seis OJ
meses (osteoporosis) o una vez al mes
Metastasis 6seas de tum ores s61idos pancreatitis, reacciones de hipersensibilidad, Hipocalcemia
(cancer)
"""3
0
osteonecrosis de Ia mandibula en pacientes con Embarazo co
0
cancer (poco comun), fracturas atipicas del femur
(poco comunes) "'
Molestias gastrointestinales, astenia, infecci6n de vias 3"'
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respiratorias altas, disnea, fatiga
continuo
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RESUMEN DE FARMACOS: CAPiTULO 32 Farmacologia de Ia homeostasis mineral osea continuacion =
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FARMACO APLICACION CLiNICA EFECTOS SECUNDARIOS GRAVESY COMUNES CONTRAINDICACIONES CONSIDERACIONES TERAPEUTICAS z
CALCITONINA
"...,
0
Mecanismo: disminuye Ia resorciiin iisea por los osteoclastos (/)
0
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Calcitonina de salmon Hipercalcemia Hipocalcemia, reacciones de hipersensibilidad, Hipersensibilidad a Ia calcitonina Atomizaci6n nasal a administraci6n
:lJ
Enfermedad de Paget convulsiones, cancer de salmon subcutanea. s::
Ruborcutaneo,nausea Las dosis subcutaneas reducen las )>
Osteoporosis
concentraciones plasmaticas de calcio "r
0
0
en un lapso de horas G"l
)>'
FARMACOS ANABOLICOS OSEOS m
z
Mecanismo: aumentan Ia formaciiin iisea por los osteoclastos 0
0
hPTH 1-34 (teriparatida) Osteoporosis grave Angina Hipersensibilidad a Ia teriparatida En roedores, el usa a largo plaza ocasiona
"z
:lJ
)>
Hipotensi6n, exantema, diaforesis, hiperuricemia, Enfermedad de Paget osteoesclerosis y osteosarcomas
molestias gastrointestinales, astenia, mareo, tos, Epifi sis abiertas
rinitis Radioterapia previa
Cancer 6seo
Hipercalcemia
hPTH 1-84 Hipoparatiroidismo Hipercalcemia Enfermedad de Paget En roedores, el usa a largo plaza ocasiona
Parestesias, nausea, diarrea Epifisis abiertas osteoesclerosis y osteosarcomas
Antecedente de radioterapia que
involucra al esqueleto
Hipercalcemia
FIJADORES ORALES DE FOSFATO
Mecanismo: disminuyen Ia absorciiin gastrointestinal de fosfato inorgiinico dietetico
-
Hidr6xido de aluminio Enfermedad renal cr6nica
Calcinosis tumoral
Encefalopatfa, osteomalacia Ninguno
' Raramente se utiliza par sus efectos
secundarios debidos a Ia acumulaci6n
Sind rome de hiperfosfatemia-hiperostosis de aluminio
Carbonato de calcio Oeficiencia de calcio (solo carbonato de calcio) lnfarto miocardico, calculos renales, cancer prostatico, Hipercalcemia Se requiere un pH gastrico acid a para Ia
Acetato de calcio Nefropatia en etapa terminal (solo acetato de sindrome de leche-alcalinos (carbonato de calcio) absorci6n de CaC0 3
calcio) Estrei'iimiento, flatulencia (carbonate de calcio);
hipercalcemia (acetato de calcio)
Sevelamer Nefropatia en etapa terminal ·-· . .. I Obstrucci6n intestinal, peritonitis Obstrucci6n intestinal Oisminuye concentraciones sericas de
colesterol al unirse a los acidos biliares
I Sind rome de Molestias gastrointestinales
- -- - - - - - -
VITAM INA D Y ANALOGOS
VITAM INA D Y ANALOGOS
Mecanismo: aumentan Ia absorcion gastrointestinal de calcio dietetico, disminuyen Ia transcripcion del gen de PTH
Colecalciferol Deficiencia de vitamin a B Hipervitaminosis D, hiperca/cemia, hipofosfatemia, Hipersensibilidad al farm aco El calcitriol a menudo es el farmaco
(vitamina 03 ) Hipoparatiroidismo hipercalciuria, hemorragia gastrointestinal, Hipercalcemia preferido par su inicio de acci6n mas
Ergocalciferol Raquitismo angioedema Hipervitaminosis D rapid a y porque su efecto desaparece
(vitamina 02 ) Osteomalacia Anomalias de lipidos, molestias gastrointestinales, Sindrome de malabsorci6n con mayor rapidez (12 horas). ademas
Calcifediol [25(0H)D 3] Osteoporosis edema, cefalea de alcanzar mas rapido el estado de
Calcitriol [1,25(0H)2D 3] Hiperparatiroidismo secundario equilibria (72 a 96 horas)
Doxercalciferol El calcitriol puede causar mas
[1a-(OH)Dzl hipercalcemia que el paricalcitol y
Paricalcitol doxercalciferol
[19-nor-1,25(0HhD 2]
CALCIOMIMETICOS
Mecanismo: aumentan Ia sensibilidad de los receptores sensibles al calcio en las celulas paratiroides, lo que disminuye Ia secrecion de PTH
Cinacalcet Hiperparatiroidismo Arritmia cardfaca, insuficiencia cardfaca, convulsiones, I Hipocalcemia En ocasiones se utiliza para el tratamiento
Hipercalcemia relacionada con carcinoma desequilibrio de e/ectrolitos, anemia, fracturas de otras form as de hiperparatiroidismo
paratiroideo 6seas secunda rio
Parestesias, molestias gastrointestinales,
artralgias, mialgias, astenia, cefalea, depresi6n,
deshidrataci6n, fatiga
CALCIO
Mecanismo: esencial para Ia mineralizacion 6sea
Gluconato de calcio (IV) Deficiencia de calcio Urolitiasis, cancer prostatico Hipercalcemia (contraindicaci6n El carbonate de cal cia debe tomarse con
Cloruro de calcio (IV) Molestias gastrointestinales compartida) alimentos, a menos que el paciente ()
Carbonato de calcio (oral) Fibrilaci6n ventricular (gluconato tenga una secreci6n normal de acido Ill
Citrato-malato de calcio de calcio) gastrico "0
;::;.·
(oral) Se prefiere citrato de calcio si el paciente c
esta recibiendo inhibidores de Ia bomba 0
de protones w
1\)
La infiltraci6n subcutanea con Ia
administraci6n IV es me nos t6xica con "
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gluconato de calcio que con cloruro de
3
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calcio 0
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FOSFATO INORGANICO c.
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Mecanismo: esencial para Ia mineralizacion 6sea
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Fosfato de potasio (pH 7) Hipofosfatemia grave Nefratoxicidad Hiperpotasemia El fosfato de potasio suele preferirse 3
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Diarrea Hipocalcemia sabre el fosfato de sodio para reducir Ia 0
Hiperfosfatemia excreci6n renal de fosfato, para corregir Q)
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Ia hipopotasemia coexistente a am bas c;;·
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