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JCB: revisión

Cuatro caras de la senescencia celular

Francis Rodier1,2 y Judith Campisi3,4

1 Centro de Investigación del Centro Hospitalario de la Universidad de Montreal/Institut du Cancer de Montréal, Montreal, Quebec, H2L 4M1 Canadá
2
Departamento de Radiología, Radiooncología y Medicina Nuclear, Universidad de Montréal, Montreal, Quebec, H3C 3J7 Canadá
3 Instituto Buck para la Investigación de la Edad, Novato, CA 94945
4
Laboratorio Nacional Lawrence Berkeley, Berkeley, CA 94720

La senescencia celular es un mecanismo importante para prevenir También ofrecen información sobre por qué, más allá de la simple detención del
crecimiento, los complejos fenotipos senescentes pueden haber evolucionado.
la proliferación de células cancerosas potenciales. Sin embargo,
recientemente se ha hecho evidente que este proceso implica más
Senescencia celular: una introducción
que un simple cese del crecimiento celular. Además de suprimir la

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La senescencia celular se refiere a la detención del crecimiento esencialmente
tumorigénesis, la senescencia celular también podría promover la irreversible que ocurre cuando las células que pueden dividirse encuentran onco­

reparación de tejidos y alimentar la inflamación asociada con el estrés genético. Con la posible excepción de las células madre embrionarias (Miura et

envejecimiento y la progresión del cáncer. Así, la senescencia
celular podría participar en cuatro procesos biológicos complejos
(supresión tumoral, promoción tumoral, envejecimiento y reparación
de tejidos), algunos de los cuales tienen efectos aparentemente
opuestos. El desafío ahora es comprender la respuesta a la
senescencia lo suficientemente bien como para aprovechar sus
al., 2004), la mayoría de las células con capacidad de división, incluidas algunas
células tumorales, pueden sufrir senescencia cuando se las estimula adecuadamente
(Shay y Roninson, 2004; Campisi y d'Adda di Fagagna, 2007).
¿Qué causa la senescencia celular? Senectud­
Los estímulos inductores son innumerables. Ahora sabemos que el crecimiento
limitado de las células humanas en cultivo se debe en parte a la erosión de los

beneficios y al mismo tiempo suprimir sus inconvenientes.
Introducción
La senescencia celular se describió formalmente hace más de 40 años como un
proceso que limitaba la proliferación (crecimiento) de células humanas normales en
cultivo (Hayflick, 1965). Este documento histórico contenía dos declaraciones
proféticas. La primera declaración fue “división celular ilimitada o. . . escapar de
cambios senescentes. . . Sólo puede lograrse mediante células [somáticas] que
BIOLOGÍA
telómeros, la pérdida gradual de ADN en los extremos de los cromosomas
(telómeros). El ADN telomérico se pierde con cada fase S porque las ADN polimerasas
son unidireccionales y no pueden preparar una nueva cadena de ADN, lo que resulta
en la pérdida de ADN cerca del final de un cromosoma; Además, la mayoría de las
células no expresan telomerasa, la enzima especializada que puede restaurar
secuencias de ADN telomérico de novo (Harley et al., 1990; Bodnar et al., 1998).
También sabemos que los telómeros erosionados generan una respuesta persistente
al daño del ADN (DDR), que inicia y mantiene la detención del crecimiento de la
senescencia (d'Adda di Fagagna et al., 2003; Takai et al., 2003; Herbig et al., 2004;
Rodier et al., 2009, 2011). De hecho, muchas células senescentes albergan daño
genómico en sitios no teloméricos, que también generan la señalización DDR

tengan. . . propiedadesasumidas de las células cancerosas”. La segunda fue que “el

CELULAR
REVISTA

persistente necesaria para la detención del crecimiento de la senescencia (Nakamura

[cese del crecimiento celular en cultivo] puede estar relacionado con la senescencia
et al., 2008). Las roturas de doble cadena del ADN son inductores de senescencia
[envejecimiento] in vivo”. Así, hace casi medio siglo, el proceso ahora conocido como
DE
LA

especialmente potentes (DiLeonardo et al., 1994). Además, compuestos como los

senescencia celular estaba relacionado tanto con la supresión tumoral como con el
inhibidores de la histona desacetilasa, que relajan la cromatina sin dañar físicamente
envejecimiento.
el ADN, activan las proteínas DDR ataxia telangiectasia mutada (ATM) y el supresor
de tumores p53 (Bakkenist y Kastan, 2003) e inducen una respuesta de senescencia
En las décadas siguientes, aprendimos mucho sobre las causas de la
(Ogryzko et al. ., 1996; Munro et al., 2004). Finalmente, muchas células se vuelven
senescencia celular y la naturaleza del fenotipo senescente.
senescentes cuando experimentan fuertes señales mitogénicas, como las transmitidas
Es importante destacar que estamos empezando a comprender su relevancia
por ciertos oncogenes o genes proproliferativos altamente expresados (Serrano et al.,
fisiológica. Datos recientes validan la idea inicial de que la senescencia celular es
1997; Lin et al., 1998; Zhu et al., 1998; Dimri et al., 2000). En particular, estas señales
importante para la supresión de tumores. Los datos ahora también sugieren
mitogénicas pueden crear daños en el ADN y una DDR persistente debido a orígenes
fuertemente que la senescencia celular contribuye al envejecimiento y, además, que
de replicación fallidos y
los fenotipos asociados a la senescencia pueden contribuir tanto a la progresión
tumoral como a la reparación normal del tejido. Ellos

Correspondencia a Judith Campisi: jcampisi@buckinstitute.org o jcampisi@lbl.gov

Abreviaturas utilizadas en este artículo: ATM, ataxia telangiectasia mutada; DDR,
respuesta al daño del ADN; DNA­SCARS, segmentos de ADN con alteraciones de la
cromatina que refuerzan la senescencia; IL, interleucina; MMP, metaloproteinasa de
matriz; NF­ B, factor nuclear B; SA­Bgal, ­galactosidasa asociada a la senescencia;
SASP, fenotipo secretor asociado a senescencia.
© 2011 Rodier y Campisi Este artículo se distribuye bajo los términos de una Atribución–
Licencia no comercial, compartir igual, sin sitios espejo durante los primeros seis meses después de
la fecha de publicación (consulte http://www.rupress.org/terms). Después de seis meses, estará
disponible bajo una licencia Creative Commons (licencia Atribución–No Comercial–Compartir Igual
3.0 Unported, como se describe en http://creativecommons.org/licenses/by­nc­sa/3.0/).

La prensa de la Universidad Rockefeller

J. Biol celular. vol. 192 núm. 4 547–556
www.jcb.org/cgi/doi/10.1083/jcb.201009094 JCB 547
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Figura 1. Características de las células senescentes. Las células senescentes se diferencian de otras células que no se dividen (inactivas, diferenciadas terminalmente) en varios aspectos,
aunque ninguna característica del fenotipo senescente es exclusivamente específica. Las características distintivas de las células senescentes incluyen una detención del crecimiento
esencialmente irreversible; expresión de SA­Bgal y p16INK4a; secreción robusta de numerosos factores de crecimiento, citocinas, proteasas y otras proteínas (SASP); y focos nucleares
que contienen proteínas DDR (DNA­SCARS/TIF) o heterocromatina (SAHF). Los círculos rosados en las células no senescentes (izquierda) y senescentes (derecha) representan el núcleo.
colapso de la horquilla de replicación (Bartkova et al., 2006; Di Micco et al., 2006;
Mallette et al., 2007). Por tanto, muchos estímulos que inducen la senescencia
provocan alteraciones epigenómicas o daños genómicos.
Sin embargo, la senescencia también puede ocurrir sin que se detecte.
Señalización DDR capaz. El “estrés cultural”, cuyo equivalente natural e in vivo
se desconoce, provoca una parada de la senescencia sin una erosión significativa
de los telómeros (Ramírez et al., 2001). Estas tensiones podrían incluir sustratos
inadecuados (p. ej., plástico de cultivo de tejidos), suero (la mayoría de las células
experimentan plasma, no suero, in vivo) y estrés oxidativo (p. ej., cultivo en O2
atmosférico, que es hiperfisiológico; Fusenig y Boukamp, 1998). ; Yaswen y
Stampfer, 2002; Parrinello et al., 2003). Las células también se vuelven
senescentes sin DDR tras la pérdida del supresor de tumores Pten, una fosfatasa
que contrarresta las quinasas proproliferativas/prosupervivencia (Alimonti et al.,
2010).
Además, la expresión ectópica de los inhibidores de la quinasa dependiente de
ciclina (CDKis) que normalmente imponen la detención del crecimiento de la
senescencia, en particular p21WAF1 y p16INK4a, causan senescencia sin una
DDR obvia (McConnell et al., 1998; Rodier et al., 2009).
¿Qué define a una célula senescente? Las células senescentes son
no son células inactivas o diferenciadas terminalmente, aunque la distinción no
siempre es sencilla. Ningún marcador o sello de senescencia identificado hasta
ahora es completamente específico del estado senescente. Además, no todas las
células senescentes expresan todos los posibles marcadores de senescencia.
No obstante, las células senescentes muestran varios fenotipos que, en conjunto,
definen el estado senescente (Fig. 1). Las características más destacadas de las
células senescentes son:
(a) La detención del crecimiento por senescencia es esencialmente
permanente y no puede revertirse mediante estímulos fisiológicos conocidos.
Sin embargo, algunas células senescentes que no expresan CDKi p16INK4a
pueden reanudar su crecimiento después de intervenciones genéticas que
inactivan el supresor de tumores p53 (Beauséjour et al., 2003).
Hasta el momento, no hay evidencia de que se produzca una inactivación
espontánea de p53 en células senescentes (ya sea en cultivo o in vivo), aunque
tal evento no es imposible.
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(b) Las células senescentes aumentan de tamaño, a veces aumentando
más del doble en relación con el tamaño de las células contrarias no senescentes.
partes (Hayflick, 1965).
(c) Las células senescentes expresan una ­galactosidasa asociada a la
senescencia (SA­Bgal; Dimri et al., 1995), que refleja en parte el aumento de la
masa lisosomal (Lee et al., 2006).
(d) La mayoría de las células senescentes expresan p16INK4a, que no se
expresa comúnmente en células inactivas o diferenciadas terminalmente (Alcorta
et al., 1996; Hara et al., 1996; Serrano et al., 1997; Brenner et al., 1998 ; Stein et
al., 1999). En algunas células, p16INK4a, al activar el supresor de tumores pRB,
provoca la formación de heterocromatina asociada a la senescencia.
focos (SAHF), que silencian genes proproliferativos críticos (Narita et al., 2003).
p16INK4a, un supresor de tumores, es inducido por estrés en el cultivo y como
respuesta tardía al daño telomérico o intracromosómico del ADN (Brenner et al.,
1998; Robles y Adami, 1998; Ramirez et al., 2001; te Poele et al. , 2002; Jacobs
y de Lange, 2004; Le et al., 2010). Además, la expresión de p16INK4a aumenta
con la edad en ratones y humanos (Zindy et al., 1997; Nielsen et al., 1999;
Krishnamurthy et al., 2004; Ressler et al., 2006; Liu et al., 2009), y su La actividad
se ha relacionado funcionalmente con la reducción en el número de células
progenitoras que ocurre en múltiples tejidos durante el envejecimiento (Janzen
et al., 2006; Krishnamurthy et al., 2006; Molofsky et al., 2006).
(e) Las células que senezcan con señalización DDR persistente albergan
focos nucleares persistentes, denominados segmentos de ADN con alteraciones
de la cromatina que refuerzan la senescencia (ADN­SCARS). Estos focos
contienen proteínas DDR activadas, que incluyen fosfo­ATM y ATM fosforilado/
ataxia telangiectasia y sustratos relacionados con Rad3 (ATR) (d'Adda di Fagagna
et al., 2003; Herbig et al., 2004; Rodier et al., 2009) , y se distinguen de los focos
de daño transitorio (Rodier et al., 2011). Las cicatrices de ADN incluyen
telómeros disfuncionales o focos inducidos por disfunción de los telómeros (TIF;
d'Adda di Fagagna et al., 2003; Takai et al., 2003; Herbig et al., 2004; Kim et al.,
2004).
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(f) Las células senescentes con señalización DDR persistente secretan
factores de crecimiento, proteasas, citoquinas y otros factores que tienen
potentes actividades autocrinas y paracrinas (Acosta et al., 2008; Coppé et al.,
2008, 2010; Kuilman et al. , 2008).
Como veremos más adelante, este fenotipo secretor asociado a la senescencia
(SASP) ayuda a explicar algunas de las actividades biológicas de las células
senescentes.
Senescencia celular y supresión tumoral.
Ahora está claro que la senescencia celular es un mecanismo anticancerígeno
crucial que previene el crecimiento de células en riesgo de transformación
neoplásica.
Todos los estímulos que provocan una respuesta de senescencia tienen
el potencial de iniciar o promover la carcinogénesis. Además, para formar un
tumor letal, las células cancerosas deben adquirir un potencial de crecimiento
muy ampliado y la capacidad de proliferar mientras expresan oncogenes
activados (Hanahan y Weinberg, 2000), rasgos que son suprimidos por el
programa de senescencia. Además, la senescencia celular depende críticamente
de dos poderosas vías supresoras de tumores: las vías p53 y pRB/p16INK4a
(Hara et al., 1991; Shay et al., 1991; Bond et al., 1994; Lin et al., 1998 ; Schmitt
et al., 2002; Beauséjour et al., 2003; Collins y Sedivy, 2003; Oren, 2003; Herbig
et al., 2004; Jacobs y de Lange, 2004; Ohtani et al., 2004; Chen et al. , 2005;
Campisi y d'Adda di Fagagna, 2007; Rodier et al., 2007). Ambas vías integran
múltiples aspectos de la fisiología celular para determinar y orquestar el destino
celular. En humanos y ratones, la mayoría, si no todos, los cánceres albergan
mutaciones en una o ambas vías.
Además, los defectos en cualquiera de las vías comprometen la capacidad
celular de sufrir senescencia y aumentan en gran medida la susceptibilidad del
organismo al cáncer.
Los estudios de tejidos humanos y ratones propensos al cáncer sostienen
firmemente que la senescencia celular suprime el cáncer in vivo. Los nevos y
adenomas de colon humanos premalignos contenían células que expresan
marcadores de senescencia, incluida la señalización SA­Bgal y DDR; sin
embargo, las células senescentes disminuyeron notablemente en los melanomas
malignos y adenocarcinomas que se desarrollan
Figura 2. Actividades biológicas de la senescencia
celular. Las células senescentes detienen el
crecimiento debido a mecanismos celulares
autónomos impuestos por p53 y p16INK4a/
Vías supresoras de tumores de pRB y mecanismos
celulares no autónomos impuestos por algunas de
las proteínas que componen el SASP.
La detención del crecimiento es la característica
principal por la cual la senescencia celular suprime
la tumorigénesis maligna, pero puede contribuir al
agotamiento de los grupos de células proliferativas
(madre/progenitoras). Además, los componentes del
SASP pueden promover la progresión tumoral,
facilitar la cicatrización de heridas y, posiblemente,
contribuir al envejecimiento.
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de estas lesiones (Bartkova et al., 2005; Michaloglou et al., 2005). Asimismo, en
modelos murinos de expresión oncogénica de Ras o deleción de Pten, las
células senescentes eran abundantes en las lesiones premalignas, pero escasas
en los cánceres que eventualmente se desarrollaban (Braig et al., 2005; Chen et
al., 2005; Collado et al., 2005). ). Además, desmantelar la respuesta de
senescencia mediante la inactivación de p53 provocó una sorprendente
aceleración en el desarrollo de tumores malignos (Chen et al., 2005).
Además, algunas células tumorales conservan la capacidad de senescer
(Shay y Roninson, 2004) y lo hacen in vivo en respuesta a la quimioterapia
(Schmitt et al., 2002; Coppé et al., 2010) o, en algunos tejidos, después
reactivación de p53 (Ventura et al., 2007; Xue et al., 2007). En estos casos, la
respuesta de senescencia se asocia con la regresión del tumor. Es de destacar
que el tumor en regresión provoca una respuesta inflamatoria que estimula el
sistema inmunológico innato, que elimina las células senescentes. Como
veremos en secciones posteriores, la generación de inflamación local puede
explicar otras actividades biológicas de las células senescentes.
Aunque está claro que la senescencia celular detiene los tumores
incipientes en una etapa premaligna, no está claro cómo los tumores
eventualmente, aunque con poca frecuencia, emergen de estas lesiones.
¿Surgen de células senescentes en las que mutaciones, cambios epigenéticos
o señales del tejido revierten la detención del crecimiento de la senescencia? ¿O
surgen de células no senescentes en la lesión premaligna que están latentes o
temporalmente incapaces de proliferar y eventualmente evitar la apoptosis o la
senescencia? Cualquiera sea el caso, los ejemplos anteriores, y una lista cada
vez mayor de estudios similares (Collado y Serrano, 2010), sostienen que la
senescencia celular frena el cáncer al imponer un bloqueo celular autónomo a la
proliferación de células oncogénicamente dañadas/estresadas (Fig. 2).
Fue sorprendente, entonces, saber que las células senescentes también pueden
promover la progresión del cáncer. Como se analiza en la siguiente sección,
esta actividad se deriva en gran medida de mecanismos celulares no autónomos.
Senescencia celular y promoción de tumores.
A primera vista, la idea de que la senescencia celular, un mecanismo
anticancerígeno establecido, pueda promover el cáncer parece paradójica.
Cuatro caras de la senescencia • Rodier y Campisi 549
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Sin embargo, la teoría evolutiva de la pleiotropía antagonista estipula que un proceso
biológico puede ser tanto beneficioso como nocivo, dependiendo de la edad del
organismo (Williams, 1957; Rauser et al., 2006). Es importante recordar que el cáncer
es principalmente una enfermedad relacionada con la edad (Campisi, 2003; Balducci y
Ershler, 2005). La edad es el factor de riesgo más importante para desarrollar un tumor
maligno, y la incidencia del cáncer aumenta aproximadamente exponencialmente
después de los 50 años (en humanos). En estos aspectos, el cáncer es muy similar a
las enfermedades degenerativas del envejecimiento.
La justificación de la pleiotropía antagónica se basa en el hecho de que la
mayoría de los organismos evolucionan en entornos repletos de peligros extrínsecos
fatales (depredación, infección, inanición, etc.). En estas condiciones, los individuos de
edad avanzada son raros, por lo que la selección contra los procesos que promueven
discapacidad o enfermedad en la vejez es débil. Es decir, los fenotipos asociados a la
edad, incluidas las enfermedades relacionadas con la edad, han escapado a la fuerza
de la selección natural. Por lo tanto, un proceso biológico que fue seleccionado para
promover la aptitud física en organismos jóvenes (p. ej., suprimir el cáncer) puede ser
perjudicial en organismos envejecidos (promoviendo enfermedades en la vejez, incluido
el cáncer).
¿Por qué la senescencia celular podría ser antagonista?
¿Cualmente pleiotrópico? Más específicamente, ¿cómo podría la respuesta de
senescencia promover el cáncer en la vejez? Todavía no hay respuestas definitivas a
estas preguntas. Sin embargo, evidencia reciente respalda la idea de que las células
senescentes pueden, al menos en principio, alimentar el cáncer y proporciona un
mecanismo potencial por el cual esto podría ocurrir.
Primero, las células senescentes aumentan con la edad en una variedad de
tejidos de mamíferos (Dimri et al., 1995; Paradis et al., 2001; Melk et al., 2003;
Erusalimsky y Kurz, 2005; Jeyapalan et al., 2007; Wang et otros, 2009). No se sabe si
este aumento se debe a una mayor generación, una disminución de la eliminación o
ambas cosas.
Cualquiera que sea la génesis, el aumento de células senescentes relacionado con la
edad se produce en tejidos mitóticamente competentes, que, por supuesto, son los que
dan lugar al cáncer.
En segundo lugar, como se señaló en la sección sobre lo que define un sentido
Porcentualmente, las células senescentes desarrollan un fenotipo secretor (SASP) que
puede afectar el comportamiento de las células vecinas. Sorprendentemente, se sabe
que muchos factores SASP estimulan fenotipos asociados con células cancerosas
agresivas. Por ejemplo, los fibroblastos senescentes secretan anfirregulina y el oncogén
relacionado con el crecimiento (GRO) , que, en modelos de cultivo celular, estimulan
la proliferación de células epiteliales premalignas (Bavik et al., 2006; Coppé et al., 2010).
Las células senescentes también secretan altos niveles de interleucina 6 (IL­6) e IL­8,
que pueden estimular a las células epiteliales premalignas y débilmente malignas a
invadir una membrana basal (Coppé et al., 2008). Además, los fibroblastos senescentes
y las células mesoteliales secretan VEGF (Coppé et al., 2006; Ksiazek et al., 2008), que
estimula la migración e invasión de células endoteliales (un paso crítico en la
angiogénesis iniciada por tumores), y fibroblastos y queratinocitos senescentes. secretan
metaloproteinasas de matriz (MMP; Millis et al., 1992; Kang et al., 2003; Coppé et al.,
2010), que facilitan la invasividad de las células tumorales. Entonces, ¿las células
senescentes estimulan o inhiben la tumorigénesis in vivo?
Las células senescentes pueden estimular la tumorigénesis.
en vivo. Aún no se sabe si las células senescentes naturales estimulan la progresión de
las células senescentes naturales.
550 JCB • VOLUMEN 192 • NÚMERO 4 • 2011
tumores in vivo. Sin embargo, los fibroblastos senescentes, pero no los no senescentes,
estimulan las células epiteliales premalignas, que normalmente no forman tumores,
para formar cánceres malignos cuando los dos tipos de células se inyectan conjuntamente
en ratones (Krtolica et al., 2001). Además, la coinyección de células senescentes, pero
no no senescentes, con células cancerosas completamente malignas acelera
notablemente la tasa de formación de tumores en ratones (Krtolica et al., 2001; Liu y
Hornsby, 2007; Bhatia et al., 2008; Bartholomew et al., 2009; Coppé et al., 2010). Por lo
tanto, al menos en xenoinjertos de ratón, se ha demostrado que las células senescentes
promueven la progresión maligna de células precancerosas, así como de células
cancerosas establecidas, in vivo (Fig. 2). En el futuro, una prueba más crítica de la idea
de que las células senescentes pueden promover el desarrollo del cáncer, especialmente
la progresión de los cánceres relacionados con la edad, requerirá estrategias para
eliminar las células senescentes o los efectos del SASP de los tejidos propensos al
cáncer in vivo.
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Aunque las actividades paracrinas de muchas proteínas SASP pueden promover
fenotipos asociados con malignidad, la SASP es compleja y, por lo tanto, no todos los
componentes promueven el cáncer. Por ejemplo, los queratinocitos senescentes
secretan el factor antiangiogénico maspin (Nickoloff et al., 2004). Además, los
melanocitos humanos senescentes secretan IGFBP7, que induce senescencia en una
fracción de melanocitos no senescentes y apoptosis en ciertas líneas celulares de
melanoma (Wajapeyee et al., 2008), al menos en algunos casos (Decarlo et al., 2010).
Además, cada factor SASP puede tener efectos que dependen del contexto celular y
tisular. Por ejemplo, la IL­6, la IL­8 y el inhibidor­1 del activador del plasminógeno (PAI­1)
que son secretados por los fibroblastos senescentes pueden promover la supresión
tumoral al reforzar la detención del crecimiento de la senescencia inducida por
oncogenes activados o estrés oxidativo (Fig. . 2; Kortlever et al., 2006; Acosta et al.,
2008; Kuilman et al., 2008).
Sin embargo, también se ha demostrado que la IL­6 y la IL­8 promueven la
tumorigénesis maligna en cooperación con ciertos oncogenes activados (Sparmann y
Bar­Sagi, 2004; Ancrile et al., 2007).
Senescencia y envejecimiento celular
El cáncer es una enfermedad relacionada con la edad, pero se diferencia de la mayoría
de las demás patologías relacionadas con la edad al menos en un aspecto fundamental.
Para formar un tumor letal, las células cancerosas deben adquirir fenotipos nuevos,
aunque aberrantes (Hanahan y Weinberg, 2000). Por el contrario, en la mayoría de las
enfermedades relacionadas con la edad, las funciones celulares y tisulares normales fallan.
Así, la mayoría de las patologías relacionadas con la edad son degenerativas, mientras
que el cáncer difícilmente puede considerarse una enfermedad degenerativa. Entonces,
¿contribuye la senescencia celular al envejecimiento y a las enfermedades relacionadas
con la edad distintas del cáncer? Cada vez hay más pruebas, aunque todavía no
definitivas, de que la respuesta a esta pregunta es sí.
Función p53 alterada y envejecimiento. Entre las pruebas más convincentes de
que las células senescentes pueden provocar patologías degenerativas del
envejecimiento se encuentran los fenotipos de ratones transgénicos con p53 hiperactivo.
Hace varios años, dos artículos emblemáticos describieron modelos de ratón en los que
la expresión constitutiva de una proteína p53 truncada artificial (Tyner et al., 2002) o
naturalmente (Maier et al., 2004) dio como resultado una actividad de p53 crónicamente
elevada. Estos ratones estaban excepcionalmente libres de cáncer, lo cual no fue
sorprendente, ya que p53 es un supresor de tumores crítico. Lo sorprendente fue su
menor esperanza de vida y su envejecimiento prematuro. Como todos los modelos de
progeroides, estos ratones no fenocopiaron completamente el envejecimiento normal.
Sin embargo, entre los dos modelos, los ratones
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mostraron cambios degenerativos prematuros, incluyendo pérdida de fertilidad,
osteoporosis, sarcopenia, adelgazamiento dérmico, pérdida de grasa subcutánea,
crecimiento reducido del cabello y cicatrización retardada de heridas.
En particular, las células de estos ratones experimentaron una rápida senescencia
en cultivo (Maier et al., 2004). Además, los tejidos de estos ratones acumularon
rápidamente células senescentes y, en el tejido linfoide, la respuesta de p53 pasó de
principalmente apoptótica a principalmente senescentes in vivo (Hinkal et al., 2009).
Por lo tanto, hubo una fuerte correlación entre la senescencia celular excesiva y los
fenotipos de envejecimiento prematuro.
Cabe señalar que otro modelo de ratón de elevado
La actividad de p53 mostró una resistencia inusual al cáncer pero una longevidad
normal, sin signos de envejecimiento prematuro (García­Cao et al., 2002). En este
modelo, se introdujeron copias adicionales del locus p53 de tipo salvaje en el genoma
del ratón. Entonces, en lugar de expresarse constitutivamente, p53 se reguló
normalmente y alcanzó niveles más altos solo tras la activación. Esta mayor activación
de p53 se sinergizó con otros transgenes para extender la esperanza de vida media
(Matheu et al., 2004, 2007; Tomás­Loba et al., 2008), por lo que p53 puede ser pro­
envejecimiento o pro­longevidad, dependiendo de la contexto fisiológico (de Keizer
et al., 2010).
Otras funciones genéticas y el envejecimiento. Otro ratón
Los modelos también sugieren que la senescencia celular puede provocar patologías
relacionadas con la edad distintas del cáncer.
Un ejemplo es la ablación condicional de un solo alelo que codifica la proteína
p63 relacionada con p53, que causó una senescencia celular extensa y múltiples
patologías relacionadas con la edad (Keyes et al., 2005). Otro ejemplo son los ratones
que expresan una forma hipomórfica de la proteína del punto de control mitótico
BubR1. Estos ratones experimentan estrés genotóxico, lo que indujo una senescencia
celular generalizada y varias patologías degenerativas relacionadas con la edad;
Además, las manipulaciones genéticas que atenuaron (deficiencia de p16INK4a) o
exacerbaron (deficiencia de p19ARF) la respuesta de senescencia también atenuaron
o exacerbaron la patología (Baker et al., 2008). Asimismo, un modelo de ratón del
síndrome de progeria de Hutchinson­Gilford (HGPS), un síndrome de envejecimiento
prematuro infantil causado por un procesamiento aberrante de la lámina A, desarrolló
fenotipos que se superponen con los de los niños con HGPS y no incluyen el cáncer;
las células de estos ratones mostraron señalización DDR crónica, activación crónica
de p53 y senescencia celular (Varela et al., 2005). Además, la administración de
fármacos como estatinas y aminobisfosfonatos redujo la señalización de DDR en las
células y también alivió algunos de los síntomas progeroides en los ratones (Varela
et al., 2008). En todos estos (y otros) modelos de envejecimiento acelerado y normal,
es importante señalar que las funciones cruciales de las vías p53 y/o p16INK4a/pRB
no son singulares. Cada vez hay más pruebas de que estas vías interactúan y se
modulan entre sí (Zhang et al., 2006; Leong et al., 2009; Su et al., 2009; Yamakoshi
et al., 2009).
Finalmente, los modelos de ratón sin señalización DDR activada obvia
también sugieren que las células senescentes pueden impulsar fenotipos de
envejecimiento. Un ejemplo son los ratones que carecen de CHIP (carboxi terminal
de la proteína que interactúa con Hsp70), una chaperona/ubiquitina ligasa que ayuda
a eliminar las proteínas dañadas. Los animales con deficiencia de CHIP acumulan
rápidamente células senescentes y desarrollan rápidamente fenotipos relacionados
con la edad, que incluyen piel delgada y pérdida de adiposidad y densidad ósea (Min
et al., 2008). Asimismo, los ratones que carecen de la
La hormona circulante Klotho envejece prematuramente (Kuro­o et al., 1997). Se
desconoce la causa principal de los fenotipos progeroides de ratones con deficiencia
de Klotho, pero Klotho media la secreción de hormona paratiroidea regulada por
calcio (Imura et al., 2007), estimula la señalización de FGF en el riñón (Urakawa et
al., 2006) y amortigua la señalización WNT (Liu et al., 2007); La señalización WNT
sin oposición en ratones con deficiencia de Klotho se asocia con la senescencia
prematura de células progenitoras en varios tejidos.
Un breve retiro de la senescencia
visión del envejecimiento. Aunque estos modelos de ratón y otros hallazgos indican
una fuerte asociación entre los fenotipos y patologías del envejecimiento y la
senescencia celular, sin duda otros procesos también contribuyen al envejecimiento
y a las enfermedades relacionadas con la edad. Uno de esos procesos es la muerte
celular. Por ejemplo, en uno de los modelos de ratón de actividad constitutiva de
p53, también hubo exceso de p53­
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apoptosis dependiente, que también se propuso que contribuyera a los fenotipos
progeroides mostrados por estos ratones (Tyner et al., 2002). Además, algunas
células de los organismos que envejecen simplemente pierden funcionalidad, lo que
sin duda también contribuye a los fenotipos del envejecimiento.
Las neuronas, por ejemplo, pierden la capacidad de formar sinapsis, a pesar de que
los cuerpos celulares siguen siendo viables, lo cual es un componente importante de
muchas patologías neurodegenerativas (Esiri, 2007). Asimismo, los cardiomiocitos
pierden la sincronicidad de la expresión genética, lo que casi con certeza afecta la
función cardíaca (Bahar et al., 2006).
¿Cómo podrían las células senescentes promover enfermedades relacionadas con la edad?
patologías? Hay tres escenarios posibles mediante los cuales las células senescentes
podrían impulsar el envejecimiento.
Primero, como lo sugiere al menos uno de los defectos mostrados por ratones
con deficiencia de Klotho (Liu et al., 2007), la senescencia celular puede agotar los
tejidos de células madre o progenitoras. Este agotamiento comprometerá la
reparación, la regeneración y el recambio normal del tejido, lo que provocará
disminuciones funcionales (Drummond­Barbosa, 2008).
En segundo lugar, los factores que secretan las células senescentes afectan
procesos vitales (crecimiento y migración celular, arquitectura tisular, formación de
vasos sanguíneos y diferenciación) y, por lo tanto, están estrechamente regulados.
La presencia inadecuada de estos factores puede alterar la estructura y función del
tejido. Por ejemplo, la MMP3 secretada por fibroblastos senescentes inhibe la
diferenciación morfológica y funcional de las células epiteliales de la mama (Parrinello
et al., 2005) y puede promover el crecimiento tumoral (Liu y Hornsby, 2007).
En tercer lugar, el SASP incluye varias citocinas inflamatorias potentes
(Freund et al., 2010). La inflamación crónica, “estéril” y de bajo nivel es una
característica del envejecimiento que inicia o promueve la mayoría, si no todas, las
principales enfermedades relacionadas con la edad (Franceschi et al., 2007; Chung
et al., 2009). La inflamación crónica puede destruir células y tejidos porque algunas
células inmunitarias producen oxidantes fuertes. Además, las células inmunitarias
secretan factores que alteran y remodelan aún más el entorno del tejido, lo que puede
causar disfunción celular/tejida y alterar los nichos de las células madre. El daño
oxidativo inflamatorio también puede iniciar la carcinogénesis, y el entorno inflamatorio
puede promover el cáncer al suprimir la vigilancia inmune y/o estimular fenotipos
malignos (Allavena et al., 2008; Grivennikov et al., 2010). Por lo tanto, las células
senescentes podrían alimentar el cáncer y otras patologías relacionadas con la edad
mediante el mismo mecanismo (el SASP; Fig. 2).
¿Causa o efecto? Evidencia de que las células senescentes
El envejecimiento del impulso sigue siendo circunstancial. El enfoque clásico de
Cuatro caras de la senescencia • Rodier y Campisi 551
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Figura 3. Organización temporal del fenotipo

senescente. Al experimentar una agresión
potencialmente oncogénica, las células evalúan el
estrés y deben “decidir” si intentan repararse y
recuperarse, o sufrir senescencia. Después de un
intervalo (período de decisión), cuya duración se
conoce de manera imprecisa, la detención del
crecimiento senescente se vuelve esencialmente
permanente, suprimiendo efectivamente la capacidad
de la célula estresada de formar un tumor maligno.
Una manifestación temprana del fenotipo senescente
es la expresión de IL­1 unida a la superficie celular.
Esta citoquina actúa de manera yuxtacrina para
unirse al receptor de IL­1 unido a la superficie celular,
lo que inicia una cascada de señalización que activa
los factores de transcripción (NF­ B, C/EBP ).
Posteriormente, los factores de transcripción
estimulan la expresión de muchas proteínas
secretadas (SASP), incluido el aumento de la
expresión de IL­1 y la inducción de la expresión

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de las citoquinas inflamatorias IL­6 e IL­8. Estos
circuitos de retroalimentación positiva de citocinas
intensifican el SASP hasta que alcanza niveles
encontrados en las células senescentes. Los componentes de SASP como IL­6, IL­8 y MMP pueden promover la reparación de tejidos, pero también la progresión del
cáncer. Algunas proteínas SASP, junto con ligandos de la superficie celular y moléculas de adhesión expresadas por células senescentes, eventualmente atraen células
inmunes que matan y eliminan las células senescentes. Una manifestación tardía del fenotipo senescente es la expresión de microARN (mir­146a y mir­146b), que reducen
la expresión de IL­6, IL­8 y posiblemente otras proteínas SASP, presumiblemente para evitar que la SASP genere una proteína persistente. respuesta inflamatoria aguda. A
pesar de este efecto amortiguador, el SASP puede seguir generando inflamación crónica de bajo nivel. Se plantea la hipótesis de que la acumulación de células senescentes
que escapan o superan la eliminación inmune y expresan un SASP en niveles bajos crónicos impulsan los fenotipos de envejecimiento. Así, las células senescentes, con el
tiempo (línea amarilla), desarrollan un fenotipo que se vuelve cada vez más complejo (triángulo azul), con efectos tanto beneficiosos (supresión tumoral y reparación de tejidos) como deletére

Demostrar causa y efecto en biología (eliminar un gen o proceso y determinar el
fenotipo) no se puede aplicar en este caso. Los organismos en los que las células
no logran pasar por la senescencia no viven más tiempo; más bien, mueren
prematuramente de cáncer (Rodier et al., 2007). Otro enfoque podría ser diseñar
ratones en los que las células senescentes puedan eliminarse a medida que se
forman.
Aunque esta hazaña aún no se ha logrado, manipulaciones recientes a corto
plazo en ratones revelaron otro aspecto sorprendente de la respuesta de
senescencia: un papel en la reparación de tejidos.
migración, diferenciación y supervivencia celular. Sorprendentemente, las
heridas que cicatrizaban acumulaban fibroblastos y miofibroblastos
senescentes; esto no ocurrió en ratones en los que se intercambiaron alelos
CCN1 de tipo salvaje por alelos mutantes que codifican proteínas CCN1 que
no pueden unirse a fibroblastos (Jun y Lau, 2010). Las heridas en los ratones
mutantes eran excesivamente fibróticas, pero la fibrosis se revirtió con la
aplicación tópica de la proteína CCN1 de tipo salvaje; El CCN1 tópico indujo
la senescencia celular y la expresión esperada de MMP, lo que
presumiblemente ayudó a resolver la fibrosis en la herida.

Senescencia celular y reparación de tejidos.
Incluso con una lectura superficial de los factores que componen el SASP, es
obvio que muchos son importantes para la reparación de tejidos: factores de
crecimiento y proteasas que participan en la cicatrización de heridas, atrayentes
para las células inmunes que matan patógenos y proteínas que movilizan células
madre o progenitoras. células. Por lo tanto, el SASP puede servir para comunicar
el daño/disfunción celular al tejido circundante y estimular la reparación, si es
necesario. Dos estudios recientes apoyan esta idea.
Tras una lesión hepática aguda en ratones, las células estrelladas
hepáticas inicialmente proliferan y secretan componentes de la MEC, que
producen una cicatriz fibrótica que finalmente se resuelve. Poco después de la
etapa proliferativa, las células estrelladas del hígado lesionado experimentan
senescencia (Krizhanovsky et al., 2008). Esta respuesta de senescencia va
acompañada de una disminución en la producción de ECM y, como se esperaba
del SASP, un aumento de la secreción de varias MMP, que se sabe que degradan
las proteínas de la ECM. Este hallazgo sugirió que la respuesta de senescencia
ayuda a resolver la cicatriz fibrótica. De acuerdo con esta idea, cuando las
células estrelladas ven comprometida su capacidad de sufrir senescencia (debido
a deficiencias en p53 o p16INK4a y p19ARF), los ratones desarrollaron fibrosis
grave después de una lesión hepática aguda.
De manera similar, en un modelo de ratón de curación de heridas
cutáneas, la proteína CCN1 de la MEC está altamente expresada y es importante para et al., 2009, 2011). Células a las que se les aplica una ionización que induce la no senescencia.
En conjunto, estos estudios sugieren que la senescencia celular, aunque
sin duda es una importante respuesta supresora de tumores, no es simplemente
un mecanismo a prueba de fallos redundante para la apoptosis. Más bien, la
respuesta de senescencia también puede ser necesaria para resolver el daño
tisular normal (Fig. 2). Esta nueva función asociada a la senescencia en la
reparación de tejidos sugiere que la detención del crecimiento fue seleccionada
durante la evolución para suprimir la tumorigénesis y posiblemente la proliferación
celular excesiva o la deposición de matriz durante la reparación de heridas. Por
el contrario, lo más probable es que el SASP se haya seleccionado para permitir
que las células dañadas interactúen con el microambiente del tejido. Además,
es posible que se hayan seleccionado algunos componentes de SASP para
reforzar la detención del crecimiento de la senescencia.
Cuatro caras de la senescencia celular
Entonces, ¿cómo participa la senescencia celular en cuatro procesos complejos
(supresión tumoral, promoción tumoral, envejecimiento y reparación de tejidos),
algunos de los cuales tienen efectos aparentemente opuestos?
Imaginamos que el fenotipo senescente progresa a través de pasos regulados
temporalmente que orquestan sus actividades (Fig. 3).
En células cultivadas inducidas sincrónicamente a senescencia por
radiación ionizante, la detención del crecimiento senescente se establece
rápidamente, generalmente dentro de 24 a 48 h (DiLeonardo et al., 1994; Rodier

552 JCB • VOLUMEN 192 • NÚMERO 4 • 2011

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La dosis de radiación se recupera después de 24 h, pero aquellos que reciben
una dosis senescente no. Por lo tanto, debe haber un período de decisión
durante el cual las células oncogénicamente estresadas “decidan” envejecer.
Esta decisión, por supuesto, impide que esa célula se convierta en cáncer (Fig.
3).
Entre los primeros eventos después de la detención del crecimiento, al
menos en cultivo, se encuentra la expresión de IL­1 (Orjalo et al., 2009). Esta
citocina unida a la superficie celular activa los factores de transcripción factor
nuclear B (NF­ B) y C/EBP (Orjalo et al., 2009), que son necesarios para
la expresión de muchas proteínas SASP (Fig. 3; Acosta et al., 2008; Kuilman et
al., 2008; Freund et al., 2010). Algunas de estas proteínas SASP de segunda
onda refuerzan la detención del crecimiento, mientras que otras facilitan la
reparación de tejidos e impulsan la progresión del cáncer (Fig. 3).
Imaginamos que estas actividades preceden a la expresión de proteínas
que permiten al sistema inmunológico eliminar las células senescentes (Fig. 3).
Las células senescentes expresan ligandos unidos a la superficie y moléculas
de adhesión que las atacan por parte de células asesinas naturales y otras
células inmunitarias (Krizhanovsky et al., 2008), aunque no se sabe cuándo se
expresan estas proteínas en relación con la SASP. Debido a que las células
senescentes aumentan con la edad, la eliminación es incompleta (y por lo tanto
las células senescentes se acumulan gradualmente) o los individuos de edad
avanzada generan células senescentes más rápido de lo que su sistema
inmunológico puede manejar, o ambas cosas (Fig. 3).
Finalmente, en cultivo, las células senescentes eventualmente expresan
dos microARN, mir­146a y mir­146b (Bhaumik et al., 2009), que comprenden un
circuito de retroalimentación negativa para amortiguar la actividad de NF­ B
(Taganov et al., 2006; Freund et al., 2010). Mir­146a/b aumenta muchos días
después de que IL­6 e IL­8 se secretan al máximo (Fig. 3), y solo en células que
secretan niveles muy altos (Bhaumik et al., 2009). Por lo tanto, estos microARN
son un ejemplo de otra capa de complejidad en la regulación de los fenotipos de
senescencia a largo plazo, una que "sintoniza" el SASP si alcanza niveles muy
altos (Fig. 3). La inducción de estos miARN puede evitar que el SASP genere
una inflamación aguda persistente (robusta) que, a diferencia de la inflamación
crónica de bajo nivel, está diseñada para ser autolimitada (Taganov et al., 2006).
Sin embargo, a pesar de su inducción, la respuesta inflamatoria puede persistir,
aunque a un nivel crónico bajo, y especulamos que puede impulsar las patologías
crónicas asociadas con el envejecimiento.
Desde el fenómeno del cultivo celular hasta el orquestador de la supresión
de tumores, el cáncer, la cicatrización de heridas y el envejecimiento, la
senescencia celular tiene una rica historia, marcada por una complejidad inesperada.
Algunos aspectos de su importancia fisiológica siguen siendo conjeturas y
varios aspectos de su regulación siguen siendo enigmáticos.
A medida que los biólogos desentrañen los fundamentos y las consecuencias
de la senescencia celular, probablemente revelarán una complejidad cada vez
más profunda y sorpresas adicionales.
Agradecemos a los miembros de nuestros laboratorios y a muchos colegas por las discusiones que
ayudaron a la preparación de este manuscrito.
F. Rodier cuenta con el apoyo de subvenciones del Institut du Cancer de Montréal (Iniciativa
René Malo para la Investigación Innovadora) y la Sociedad de Investigación del Cáncer (CRS). J.
Campisi cuenta con el apoyo de subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU.
(Instituto Nacional sobre el Envejecimiento, Instituto Nacional del Cáncer) y el Departamento de
Energía. Los autores declaran no tener afiliaciones comerciales ni conflictos de intereses.
Enviado: 17 de septiembre de 2010
Aceptado: 20 de enero de 2011
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556 JCB • VOLUMEN 192 • NÚMERO 4 • 2011