POLIMORFISMO FARMACÉUTICO: OBTENCIÓN, IMPACTO BIOFARMACÉUTICO Y

LA IMPORTANCIA DE LAS PATENTES

ROMAN STUART ARCHBOLD SERRANO

JEFRY JOSE GONZALEZ LOPEZ

UNIVERSIDAD DEL ATLÁNTICO

FACULTAD DE QUÍMICA Y FARMACIA

PROGRAMA DE FARMACIA

BARRANQUILLA
POLIMORFISMO FARMACÉUTICO: OBTENCIÓN, IMPACTO BIOFARMACÉUTICO Y
LA IMPORTANCIA DE LAS PATENTES

Estudiantes:

JEFRY JOSE GONZALEZ LOPEZ

ROMAN STUART ARCHBOLD SERRANO

Director:

REINALDO SOTOMAYOR PINO

Q.F., MSc. en Ciencias Farmacéuticas

Grupo de Investigación:

TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA (GITECFAR)

Propuesta de trabajo de grado presentado como requisito para optar al

título:

QUÍMICO FARMACÉUTICO

UNIVERSIDAD DEL ATLÁNTICO

FACULTAD DE QUÍMICA Y FARMACIA

PROGRAMA DE FARMACIA

BARRANQUILLA, 2023
 PÁGINA DE APROBACIÓN.

El trabajo titulado “POLIMORFISMO FARMACÉUTICO: OBTENCIÓN, IMPACTO

BIOFARMACÉUTICO Y LA IMPORTANCIA DE LAS PATENTES” presentado por
Roman Stuart Archbold Serrano y Jefry José Gonzales López en cumplimiento del
requisito parcial para optar por el título de Químico Farmacéutico, fue aprobado por el
director el día ___ de ____de 2023

________________________________________

Director de trabajo de grado

Reinaldo Gabriel Sotomayor Pino Q.F

3
 Nota de aceptación:

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Firma del Jurado

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Firma del Jurado

Barranquilla, día, mes de 2023

4
 AGRADECIMIENTOS

Roman Stuart Archbold Serrano

Deseo expresar mi profundo agradecimiento a Dios, quien ha sido el sólido fundamento

de mi vida. También quiero reconocer a mi padre, Roman Ortiz Archbold Gallardo, y a mi
madre, Liliana Serrano, por su constante apoyo y por estar a mi lado en cada decisión
que he tomado a lo largo de mis años universitarios. Su presencia y ejemplo han sido
fundamentales, y siempre me han cuidado.

Agradezco enormemente a mi hermana, familiares y a mis amigos cercanos por

brindarme un valioso respaldo moral y por animarme a nunca rendirme. Su amor y apoyo
incondicional significan mucho para mí. ¡Los quiero mucho!

También quiero expresar mi gratitud a mis profesores, quienes me han ilustrado y guiado
en mi camino académico. Han sido más que solo educadores, se han convertido en
amigos cercanos. Quiero destacar especialmente a nuestro director de tesis, Reinaldo
Sotomayor, por su orientación y apoyo invaluable.

No puedo dejar de mencionar a mi alma mater, la institución que me ha permitido ingresar

y utilizar sus instalaciones para formarme como profesional. Agradezco profundamente
esta oportunidad.

Y por último, pero no menos importante, quiero agradecerme, por mantenerme firme y
perseverar ante las adversidades. Ha sido un camino desafiante, pero he aprendido a
superar obstáculos y a crecer como persona.

A todos aquellos que han sido parte fundamental de mi crecimiento y desarrollo personal,
les agradezco de todo corazón. Las palabras no son suficientes para expresar mi gratitud.
Hay muchas personas más a las que no he mencionado, pero cada una de ellas sabe lo
importantes que son para mí y cuánto las aprecio.

5
Jefry José Gonzales López

6
 CONTENIDO

1. INTRODUCCIÓN ..................................................................................................... 18
2. METODOLOGÍA ...................................................................................................... 20
2.1 BÚSQUEDA BIBLIOGRÁFICA Y FUENTES DE CONSULTA .......................... 20
2.2 CRITERIOS DE SELECCIÓN ............................................................................... 20
2.3 RESULTADO DE BÚSQUEDA BIBLIOGRÁFICA ................................................. 21
2.4 ANÁLISIS DE LOS RESULTADOS BIBLIOGRÁFICOS ....................................... 22
3. FUNDAMENTOS DEL POLIMORFISMO ................................................................... 26
3.1 SOLIDO CRISTALINO .......................................................................................... 27
3.1.1 Polimorfismo ................................................................................................... 27
3.1.2 Pseudopolimorfos ........................................................................................... 31
3.1.3 Cocristales farmacéuticos ............................................................................... 33
3.2 AMORFOS ............................................................................................................ 34
3.3 PROPIEDADES Y CARACTERÍSTICAS DE LOS POLIMORFOS ....................... 35
3.3.1 Sistemas enantiotrópicos ................................................................................ 37
3.3.2Sistemas Mono-trópicos .................................................................................. 37
4.FORMACIÓN DE POLIMORFOS: CONSIDERACIONES TEÓRICAS ....................... 40
4.1 LA REGLA DE LAS ETAPAS DE OSTWALD ....................................................... 40
4.2 TEORÍA DE LA NUCLEACIÓN CINÉTICA ........................................................... 41
4.3 NUCLEACIÓN CRUZADA .................................................................................... 44
4.4 NUCLEACIÓN BIDIMENSIONAL HETEROGÉNEA: QUIMIOTAXIA,
CRECIMIENTO EPITAXIAL DIRIGIDO POR SALIENTES Y EMPAREJAMIENTO DE
CELOSÍA BIDIMENSIONAL ....................................................................................... 45
4.5 SELECCIÓN DE POLIMORFOS INDUCIDA POR ADITIVOS .............................. 48
5.TÉCNICAS DE PREPARACIÓN DE POLIMORFOS .................................................. 50
5.1 CRISTALIZACIÓN A PARTIR DE UN DISOLVENTE ÚNICO O MIXTO. .............. 51
5.2 ACTIVACIÓN TÉRMICA DE LOS SUSTRATOS SÓLIDOS. ................................ 57
5.3 CRISTALIZACIÓN DE LA MASA FUNDIDA ......................................................... 59
5.4 DESOLVATACIÓN/DESHIDRATACIÓN DE SOLVATOS/HIDRATOS POR
CALOR O POR RESLUSIÓN ..................................................................................... 61

7
 5.5 CRISTALIZACIÓN EN ESTRUCTURAS NANOCONFINADAS. ........................... 64
6. TÉCNICAS DE CARACTERIZACIÓN DE POLIMORFOS ......................................... 66
6.1 CALORIMETRÍA DIFERENCIAL DE BARRIDO ................................................... 66
6.2 ANÁLISIS TERMOGRAVIMÉTRICO .................................................................... 67
6.3 ESPECTROSCOPIA INFRARROJA (FT-IR) ........................................................ 67
6.4 ESPECTROSCOPIA RAMAN ............................................................................... 69
6.5 DIFRACCIÓN DE RAYOS X EN POLVO .............................................................. 70
6.6 DRX MONOCRISTALINO ..................................................................................... 70
6.7 RMN DE ESTADO SÓLIDO (SSNMR) ................................................................. 70
6.8 ESPECTROSCOPIA DE TERAHERCIOS ............................................................ 71
6.9 MICROSCOPÍA ÓPTICA Y ELECTRÓNICA ........................................................ 72
6.10 DISPERSIÓN DE NEUTRONES INELÁSTICA INCOHERENTE ........................ 72
7. IMPACTO BIOFARMACÉUTICO DEL POLIMORFISMO........................................... 74
7.1 BIODISPONIBILIDAD ........................................................................................... 75
7.2 ESTABILIDAD ....................................................................................................... 79
7.3 MANEJO DE PROCESOS DE MANUFACTURA.................................................. 83
8. CONSIDERACIONES REGULATORIAS Y PATENTES ............................................ 88
9. CONCLUSIONES ....................................................................................................... 90
BIBLIOGRAFÍA .............................................................................................................. 92

8
 TABLA DE FIGURAS

Figura 1. Esquema de resultados de la búsqueda bibliográfica .................................... 21

Figura 2: Número de artículos relacionados a polimorfismo, impacto biofarmacéutico y
aspectos encontrados, publicados por año de desde el 2012 ........................................ 22
Figura 3: Tomada de la referencia (31). Diversidad de sólidos cristalinos .................... 26
Figura 4: Tomada de la referencia (31). Sólidos cristalinos: se disponen en forma
ordenada describiendo un patrón de repetición periódica en las tres direcciones ......... 27
Figura 5: Tomada de la referencia (39). α-glucopiranosa, β-glucopiranosa. ................. 28
Figura 6: Tomada de la referencia (41). Empaquetamiento cristalino de la formas I (A) y
formas II (B) de Paracetamol mostrando dos tipos de enlaces de H. ............................. 29
Figura 7: Tomada de la referencia (44). Ejemplo de una serie de solvatos. ................. 32
Figura 8: Tomada de la referencia (61). Tipos de celdas unitarias................................ 35
Figura 9: Tomada de la referencia (62). Hábitos cristalinos .......................................... 36
Figura 10: Adaptado de la referencia (65). Representación esquemática de los dos
tipos de polimorfos. a Polimorfos monotrópicos y b enantiotrópicos .............................. 39
Figura 11: Adaptado de la referencia (68): Estados de energía de diferentes polimorfos
según la regla de la etapa Oswatld ................................................................................ 41
Figura 12: Tomado de la referencia (68): La tasa de nucleación entre dos polimorfos en
función de la sobresaturación......................................................................................... 43
Figura 13: Tomado de la referencia (108): Morfología de los tres polimorfos nucleados
diferentes ....................................................................................................................... 54
Figura 14: Tomado de la referencia (109): Morfologías de tres tipos de polimorfo IMC
cristales. ......................................................................................................................... 55
Figura 15: Tomado de la referencia (110): Cristales de CBZ cultivados a partir de
diferentes disolventes. .................................................................................................... 56
Figura 16: Tomado de la referencia (111): Morfología de cristales producidos con micro
geles ............................................................................................................................... 57
Figura 17: Tomado de la referencia (130): Calorimetría diferencial de barrido:
representación química y dos escaneos de calentamiento (b) TL-DSC y (c) TM-DSC .. 67
Figura 18: Tomado de la referencia (134): espectro que exhibe los polimorfos I y II del
acetaminofén .................................................................................................................. 68
Figura 19: Tomado de la refencia (137) : Espectros Raman en el rango de 1200 a 1800
cm-1 .............................................................................................................................. 69
Figura 20: Tomado de la referencia (143): Espectro de resonancia RNM .................... 71

9
Figura 21: Tomado de la referencia (146): Diferente morfología de nuevas formas
cristalinas ...................................................................................................................... 72
Figura 22: Tomado de la referencia (149): Espectro de dispersión de electrones ........ 73
Figura 23: Adaptado de la referencia (154): Cantidad acumulada de diclofenaco (DCF)
retenido y permeado a través de las capas de piel de cerdo después de 8 horas. ........ 76
Figura 24: Adaptado de la referencia (155): Concentración media de rifaximina-tiempo y
excreción urinaria acumulada......................................................................................... 77
Figura 25: Adaptado de la referencia (156): Disolución intrínseca comparativa entre el
cocristal de danazol:vainillina y el polimorfo convencional del danazol en este estudio.78
Figura 26: Adaptado de la referencia (158): Grado de degradación de las tres formas
sólidas a 40°C ................................................................................................................ 80
Figura 27: Adaptado de la referencia (159): Variación de los números de onda de las
bandas de estiramiento O-H en las Formas A y B del cocristal . ................................... 82
Figura 28: Adaptado de la referencia (164): Comprimido del material de referencia de
β- y δ-manitol, β-manitol granulado muestras 21 y 22 y muestras de δ-manitol
granuladas...................................................................................................................... 85
Figura 29: Adaptado de la referencia (165): Propiedades de tableteado de seis
formulaciones con diferentes grados de lactosa, que muestran la compresibilidad
(izquierda), compactibilidad (centro) y tabletabilidad (derecha). .................................... 86
Figura 30: Adaptado de la referencia (166): El efecto del aumento porcentual en el
peso de la tableta con alta humedad sobre el contenido de TH.D20, dureza de las
tabletas y ATD de las tabletas TA. ................................................................................. 87

10
 TABLA DE TABLAS

Tabla 1. Número de artículos relacionados a obtención, impacto biofarmacéutico y las

patentes de polimorfismo farmacéutico según su revista de publicación ....................... 24
Tabla 2. Propiedades físicas que difieren entre los diferentes polimorfos ..................... 30
Tabla 3. Métodos de obtención de polimorfos ............................................................... 51
Tabla 4. Propiedades algunos solventes y la formación de polimorfos a partir de la
cristalización reactiva ..................................................................................................... 53

11
 ÍNDICE DE ECUACIONES

Ecuación 1. Sistemas Enantiotópicos ........................................................................... 37

Ecuación 2. Sistemas Monotropicos ............................................................................. 38
Ecuación 3. ecuación de Arrhenius ............................................................................... 41
Ecuación 4. Velocidad de nucleación ............................................................................ 42
Ecuación 5. Nucleación homogénea ............................................................................. 46
Ecuación 6. Energía necesaria para la nucleación bidimensional................................. 46
Ecuación 7. Energía necesaria para la nucleación tridimensional. ............................... 46
Ecuación 8. Ecuación de Gibbs-Thomson .................................................................... 64
Ecuación 9. Ecuación de Gibbs-Thomson que incluye la energía superficial ............... 64

12
 GLOSARIO

BIOFARMACIA: Estudio de la influencia de la formulación y la técnica de elaboración de

un medicamento sobre su actividad terapéutica. En ella se consideran los efectos de la
forma de dosificación sobre la respuesta biológica y los factores que pueden afectar al
principio activo y a la forma farmacéutica que lo incluya (1).

CRISTAL: Sólido que dispone de moléculas y de átomos distribuidos de forma repetida

y regular en el espacio. (2)

CRISTALIZACIÓN: Proceso químico en el que se transforma un gas, un líquido o una

disolución, en un conjunto de cristales sólidos. Dichos cristales están formados por un
conjunto ordenado de enlaces moleculares rígidos que son puros en su naturaleza
elemental. (3)

EXCIPIENTE: Sustancia por lo común inactiva, que se mezcla con los medicamentos
para darles la consistencia, forma, sabor, etc. para facilitar su utilización. Sinónimo:
Auxiliares de formulación (4).

ENANTIÓMERO: Los enantiómeros son imágenes especulares no superponibles. Se

caracterizan por poseer un átomo unido a cuatro grupos distintos llamado asimétrico o
quiral (5)

FÁRMACO: Es cualquier componente que proporcione actividad farmacológica u otro

efecto directo en el diagnóstico, cura, mitigación, tratamiento o prevención de una
enfermedad, o que afecte la estructura o cualquier función del cuerpo del hombre o de
los animales. (6,7).

FORMA FARMACÉUTICA: Es la forma como se ofrece un producto para su

comercialización con relación al tipo de envase y contenido en volumen y número de
unidades (4).

FORMULACIÓN: Composición de una forma de dosificación, incluyendo las

características de sus materias primas y de las operaciones necesarias para su
procesamiento (8).

13
INTERACCIÓN: Cambios en los efectos de un medicamento debido al uso reciente o
simultáneo de otro medicamento, alimento, o suplemento (9).

MEDICAMENTO: Es aquel preparado farmacéutico obtenido a partir de uno o más

principios activos, que puede o no contener excipientes, que es presentado bajo una
forma farmacéutica definida, dosificado y empleado para la prevención, diagnóstico o
tratamiento de una enfermedad o estado patológico o para modificar sistemas fisiológicos
en beneficio de la persona a quien le fue administrado (10).

POLIMORFISMO: Capacidad de una sustancia para presentar distintas estructuras

cristalinas, y depende principalmente de las condiciones de presión y temperatura en la
que se realiza la síntesis. (11)

PREFORMULACIÓN: Es uno de los primeros pasos en el proceso de formulación de un

medicamento; consiste en la aplicación de principios bio-farmacéuticos por los cuales se
van caracterizar física y químicamente el fármaco (principio activo) antes de formularlo,
con el objetivo de diseñar un sistema óptimo de administración del fármaco pudiéndose
anticipar a los problemas que se pudieran presentar durante la formulación y de esta
forma poder conseguir calidad durante el desarrollo de la forma farmacéutica (12)

PRINCIPIO ACTIVO: Es la materia prima, sustancia o mezcla de sustancias dotadas de

un efecto farmacológico determinado (4).

PRODUCTO FARMACÉUTICO: Preparado de composición conocida, rotulado y

envasado uniformemente, destinado a ser usado en la prevención, diagnóstico,
tratamiento y curación de una enfermedad; conservación, mantenimiento, recuperación y
rehabilitación de la salud (13).

SOLVATACIÓN: La solvatación es el proceso por el cual las moléculas de solvente

rodean e interactúan con iones o moléculas de soluto (14)

AMORFOS: Sin forma regular o bien determinada (15)

14
COCRISTALES: Los cocristales son sólidos que son materiales monofásicos cristalinos
compuestos de dos o más compuestos iónicos y/o moleculares diferentes, generalmente
en una relación estequiométrica, que no son ni solvatos ni sales simples. (16)

METAESTABLE: que tiene un estado de equilibrio aparente, aunque capaz de cambiar

a un estado más estable (17)

PSEUDOPOLIMORFISMO: En algunos polimorfos obtenidos por disolución, el disolvente

puede quedar absorbido en la superficie de los cristales y, por tanto, permanecer ligado
débilmente al fármaco. Este fenómeno se llama pseudopolimorfismo.(18)

NUCLEACIÓN: La nucleación se define como el nacimiento de cuerpos sólidos muy

pequeños en el seno de una fase fluida homogénea sobresaturada. Se produce como
consecuencia de rápidas fluctuaciones locales a escala molecular en una fase
homogénea que se encuentra en estado de equilibrio inestable. (19)

MONOTRÓPICO: El término monotrópico se refiere a un fenómeno en el que un material

existe en múltiples formas, pero solo una es estable a todas las temperaturas y presiones.
Este término es útil para describir el polimorfismo de las sustancias. (20)

ENANTIOTRÓPICO: El término enantiotrópico se refiere a un fenómeno en el que un

polimorfo es estable en un rango de temperatura mientras que otro polimorfo es estable
en un rango de temperatura diferente. Las sustancias enantiotrópicas son sustancias
polimórficas con dos o más estados polimórficos que tienen su estabilidad a ciertas
temperaturas. (20)

15
 RESUMEN

El polimorfismo que ocurre en los compuestos farmacéuticos es ampliamente reconocido

en términos de su prevalencia y su importancia. Es crucial llevar a cabo una preparación
y selección adecuadas de la forma correcta desde las etapas iniciales del descubrimiento
y desarrollo de fármacos. El objetivo de esta investigación bibliográfica fue describir y
comprender el polimorfismo, sus propiedades y características, las técnicas utilizadas
para su obtención y cómo esto impacta biofarmacéuticamente, con el fin de comprender
la importancia que tiene el polimorfismo en la industria farmacéutica, por medio de
información recolectada rigurosamente y seleccionada de bases de datos (ScienceDirect,
PubMed entre otras) bajo parámetros específicos como una ventana de observación de
10 años, un factor de impacto >2 y un índice H >10, artículos en inglés y revistas
homologadas. Haciendo lectura de estos por medio de palabras claves que permitieron
la validación de la información recopilada. Los resultados de la investigación
proporcionaron conocimientos acerca del polimorfismo, sus generalidades y los
conceptos asociados, tales como el pseudopolimorfismo, la monotropía y la
enantiotropía. También se abordaron factores cruciales que influyen en los procesos de
nucleación de polimorfos, considerando aspectos cinéticos, termodinámicos y el
reconocimiento molecular. Se detallaron métodos farmacéuticamente relevantes y
recientemente desarrollados para la preparación y caracterización de polimorfos, con
ejemplos particulares. Se exploró el impacto biofarmacéutico en aspectos como la
biodisponibilidad, la manufactura y la estabilidad. Además, se analizaron casos
específicos para ilustrar estos efectos. El texto también abordó consideraciones
regulatorias y la importancia de las patentes. En conclusión, la indagación proporcionó
una visión integral que abarca desde la teoría hasta las aplicaciones prácticas del
polimorfismo, con implicaciones significativas en la industria farmacéutica.

Palabras clave: polimorfismo, preparación de polimorfos, selección de polimorfos,

impacto biofarmaceutico, patentes

16
 ABSTRACT

The polymorphism that occurs in pharmaceutical compounds is widely recognized in

terms of its prevalence and importance. It is crucial to carry out proper preparation and
selection in the right way from the initial stages of drug discovery and development. The
objective of this bibliographic research was to describe and understand polymorphism, its
properties and characteristics, the techniques used to obtain it and how this impacts
biopharmaceutically, in order to understand the importance of polymorphism in the
pharmaceutical industry, through information rigorously collected and selected from
databases (ScienceDirect, PubMed among others) under specific parameters such as an
observation window of 10 years, an impact factor >2 and an H index >10, articles in
English and approved journals. Reading them through keywords that allowed the
validation of the information collected. The research results provided knowledge about
polymorphism, its generalities and associated concepts, such as pseudopolymorphism,
monotropy and enantiotropy. Crucial factors that influence the nucleation processes of
polymorphs were also addressed, considering kinetic, thermodynamic aspects and
molecular recognition. Pharmaceutically relevant and recently developed methods for the
preparation and characterization of polymorphs were detailed, with particular examples.
The biopharmaceutical impact was explored in aspects such as bioavailability,
manufacturing and stability. Additionally, specific cases were analyzed to illustrate these
effects. The text also addressed regulatory considerations and the importance of patents.
In conclusion, the investigation provided a comprehensive vision ranging from theory to
practical applications of polymorphism, with significant implications in the pharmaceutical
industry.

Keywords: polymorphism, preparation of polymorphs, selection of polymorphs,

biopharmaceutical impact, patents.

17
 1. INTRODUCCIÓN

El polimorfismo se refiere a la habilidad de las moléculas para existir en diferentes

estructuras tridimensionales o conformaciones. Estas conformaciones pueden variar en
el arreglo y estructura de las moléculas dentro de un cristal. Este fenómeno tiene un
impacto directo en las propiedades fisicoquímicas de los medicamentos, generando
cambios en ellas. (21). Cada polimorfo exhibe propiedades fisicoquímicas distintivas, lo
cual hace que el análisis y la caracterización de los mismos sean cruciales en la industria
farmacéutica. Por lo tanto, resulta esencial contar con una variedad de estudios centrados
en la investigación, desarrollo e identificación de los polimorfos. Estas investigaciones
son indispensables para comprender y aprovechar plenamente las características de
cada polimorfo. (22,23)

El polimorfismo ha tenido un impacto significativo en el avance de nuevos productos en

la industria farmacéutica. Además, sigue siendo relevante y plantea desafíos continuos
para los investigadores en el desarrollo de fármacos y medicamentos. En este sentido, el
polimorfismo se convierte en una herramienta valiosa en la ingeniería de materiales
sólidos, ya que permite la manipulación de las estructuras cristalinas y sus propiedades
para crear diseños únicos. Aprovechando las propiedades fisicoquímicas distintivas de
cada polimorfo, se pueden generar oportunidades y sacar provecho de las ventajas que
ofrecen en términos de diseño y funcionalidad. (24)

Durante la etapa de descubrimiento y desarrollo de fármacos, existen propiedades

cruciales que requieren especial atención, tales como la solubilidad, la disolución, la
biodisponibilidad y la estabilidad física y química. Entre los polimorfos más reconocidos,
se han identificado casos en los que se observa una variación significativa en la
biodisponibilidad durante estudios en humanos. Ejemplos de esto incluyen el palmitato
de cloranfenicol y el ácido mefenámico (25,26)

En esta revisión bibliográfica se proporciona información exhaustiva sobre los conceptos

generales del polimorfismo, las teorías que explican su formación, las técnicas más
importantes utilizadas para su obtención y caracterización, así como su impacto en

18
términos de estabilidad, fabricación y biodisponibilidad. Además, se aborda el aspecto
legal relacionado con las patentes en relación a los polimorfos.

El objetivo de este trabajo es ofrecer a la comunidad académica y al semillero de

GITERFAC una revisión bibliográfica exhaustiva que recopila gran parte de la información
disponible hasta la fecha sobre el polimorfismo, y resaltar su importancia en la industria
farmacéutica. Se reconoce que la identificación, selección y control de los polimorfos
tienen un papel fundamental en la consecución exitosa de investigaciones y desarrollos
de nuevos medicamentos.

19
 2. METODOLOGÍA

2.1 BÚSQUEDA BIBLIOGRÁFICA Y FUENTES DE CONSULTA

Con respecto a los objetivos propuestos en la búsqueda bibliográfica, se realizó una

investigación exhaustiva de la información actual y relevante con relación a las
generalidades del polimorfismo, métodos de obtención y caracterización, impacto
biofarmacéutico y aspecto legal
De acuerdo a la clasificación presentada por Dankhe nuestro estudio será de tipo
Descriptivo, con lo cual se busca presentar una recopilación sobre el polimorfismo, sobre
su impacto biofarmacéutico y que esto pueda servir de guía para la academia y la
industria farmacéutica en general (27)
Las palabras claves utilizadas para precisar la búsqueda del tema polimorfismo
farmacéutico serán: Polimorfismo (“polymorphism”), técnicas analíticas (“analytical
techniques”), formación (“formation”), preparación (“preparation”), caracterización
(“characterization”) ,farmacocinética (“pharmacokinetics”), biodisponibilidad
(“bioavailability”),propiedades mecánicas (“mechanical properties”), amorfismo
(“amorphismo”), cristal (“crystal”), solvatos (“solvates”), hidratos (“Hydrates”),
consideraciones regulatorias (“regulatory considerations”) y patentes (“patents”). Para
ajustar la búsqueda del tema en cuestión, se utilizarán operadores booleanos que
permitirán establecer relaciones entre los términos claves de la búsqueda y combinarlos
para obtener resultados más pertinentes. Los operadores booleanos deben ser utilizados
en mayúscula, estos operadores son: AND, OR, NOT. (28,29,30).

2.2 CRITERIOS DE SELECCIÓN

Luego de realizar la búsqueda pertinente se implementaron ciertos criterios para la
selección del material investigativo recopilado, el cual fue relevante y apropiado para
alcanzar los objetivos propuestos. Estos criterios fueron:
a) Idioma: En el presente proyecto se aceptaron información recopilada en idiomas tanto
español como inglés.

20
b) Ventana de observación: Teniendo en cuenta que uno de los principales objetivos es
entregar información actual se aplicó una ventana de observación de 10 años.
c) Revistas homologadas por MINCIENCIAS: De acuerdo con las categorías definidas
por minciencias este proyecto se acogió a las categorías A1, A2 y B, que aceptan cuartiles
Q1 y Q2, y un factor de impacto > 2

2.3 RESULTADO DE BÚSQUEDA BIBLIOGRÁFICA

Se recopilaron todas las fuentes bibliográficas relevantes necesarias para llevar a cabo
la investigación. Se realizó una síntesis de la información esencial de cada una de las
publicaciones encontradas con el propósito de cumplir con los objetivos planteados y
facilitar su posterior análisis e interpretación. Para lograr este objetivo, se aplicó una
herramienta metodológica específica. Los datos recopilados fueron procesados y
presentados en la Figura 1:

Figura 1. Esquema de resultados de la búsqueda bibliográfica

21
La Figura 1 ilustra el proceso de selección de los artículos utilizados en esta investigación.
Se realizaron búsquedas en diversas bases de datos, como Science Direct, linksprige,
ACS Publications y PubMed, lo que resultó en un total de 185 artículos. Posteriormente,
se aplicaron criterios de selección para descartar aquellos que no cumplían con los
parámetros establecidos. Se eliminaron 10 artículos por duplicidad, 35 debido a la
ventana de observación y 5 más por tener un factor de impacto inferior a 2.

Después de aplicar estos criterios, se procedió a una lectura crítica de los resúmenes de
los artículos restantes que cumplían con los criterios (un total de 138). Como resultado,
se seleccionaron 116 artículos que fueron sometidos a un análisis exhaustivo de su
información.

2.4 ANÁLISIS DE LOS RESULTADOS BIBLIOGRÁFICOS

El polimorfismo y sus diferentes impactos en la industria farmacéutica, son ampliamente

estudiados en materia investigativa durante los años, incrementado el interés de los
investigadores en implementar estrategias y técnicas para lograr controlar este
fenómeno.

Figura 2: Número de artículos relacionados a polimorfismo, impacto biofarmacéutico y aspectos

encontrados, publicados por año de desde el 2012

En la Figura 2 se observa la cantidad de artículos encontrados por año relacionado al

polimorfismo, técnicas de obtención y su impacto biofarmacéutico desde el 2012,

22
evidenciando que se presentó un mayor número de artículos publicados en el año 2017
y 2021 en nuestra investigación, sin embargo, en los años anteriores se ha mantenido el
estudio constante de estos sistemas que establecen un precedente para nuevas
investigaciones.

Los artículos seleccionados abordan los aspectos más destacados relacionados con el
fenómeno del polimorfismo. Estos artículos describen el concepto del polimorfismo, así
como los métodos utilizados para obtener y caracterizar los diferentes polimorfos.
También se exploran los impactos biofarmacéuticos del polimorfismo en la eficacia y la
seguridad de los medicamentos.

Además, se abordan aspectos legales relacionados con las patentes de los polimorfos,
lo que resulta relevante en el ámbito de la investigación. Estos artículos demuestran un
creciente interés por parte de los investigadores en implementar estrategias que permitan
obtener mejores resultados en el estudio y la aplicación de los polimorfos.

Los artículos seleccionados proporcionan información detallada sobre el polimorfismo,

abarcando su concepto, los métodos de obtención, su impacto biofarmacéutico y los
aspectos legales relacionados con las patentes. Estos artículos han contribuido a
aumentar el interés de los investigadores en el estudio de los polimorfos y en el desarrollo
de estrategias para mejorar los resultados en este campo.

Es destacable el alto factor de impacto de las revistas farmacéuticas que publicaron los
artículos seleccionados. La Tabla 1 muestra las revistas en las que se encuentran la
mayoría de las publicaciones. La revista con más artículos fue Crystal Growth & Design,
con un total de 19 artículos, lo que representa el 16.81% del total. Drug Development and
Industrial Pharmacy tuvo 12 publicaciones (10.61%) y International Journal of
Pharmaceutics tuvo 11 publicaciones (9.73%).

Esta investigación encontró una amplia variedad de revistas, la mayoría de las cuales
tenían un factor de impacto mayor a 3.0. Esto demuestra la importancia del polimorfismo
farmacéutico para la comunidad científica. La revista con el mayor factor de impacto fue

23
Advanced Drug Delivery Reviews, con un factor de impacto de 17.873 y un CiteScore de
23.3. También se encontraron revistas como Asian Journal of Pharmaceutical Sciences,
Advanced Pharmaceutical Bulletin, Chemical Communications y European Journal of
Pharmaceutical Sciences, todas con un factor de impacto superior a 5.0.

Es importante destacar que esta temática atrae la atención de investigadores de

diferentes áreas relacionadas con la farmacia como la química, ciencia de materiales,
cristalografía, biología molecular y termodinámica lo cual se refleja en la amplia variedad
de revistas presentes en la Tabla 1.

Tabla 1. Número de artículos relacionados a obtención, impacto biofarmacéutico y las

patentes de polimorfismo farmacéutico según su revista de publicación

Revistas Número de Factor de impacto

artículos

Crystal Growth & Design 19 4,010

International Journal of 11 6,51

Pharmaceutics

Advanced Drug Delivery 8 17,873

Reviews

Journal of Pharmaceutical 5 3,784

Sciences

Asian Journal of 4 9,289

Pharmaceutical Sciences

CrystEngComm 4 3,756

Journal of Pharmaceutical 4 3,571

and Biomedical Analysis

24
Journal of Thermal 4 4,755
Analysis and Calorimetry

European Journal of 3 5,110

Pharmaceutical Sciences

Advanced Pharmaceutical 2 6,10

Bulletin

Chemical 2 6,065
Communications

Chemistry—A European 2 5,02

Journal

J. Chem. 2 3,269
Thermodynamics

Molecular Pharmaceutics 2 5,364

otras revistas 35 mayor a 3

otras revistas 6 menor a 3

25
 3. FUNDAMENTOS DEL POLIMORFISMO

El estado sólido de una sustancia, independientemente de si está compuesta por iones

inorgánicos, moléculas orgánicas o enlaces covalentes, puede presentar una variedad
de estructuras. Aunque estas estructuras comparten composición química similar,
pueden exhibir propiedades diversas. Un compuesto en su estado sólido puede adoptar
una forma cristalina o una forma amorfa (figura 3).

Figura 3: Tomada de la referencia (31), Diversidad de sólidos cristalinos

26
3.1 SOLIDO CRISTALINO

Un cristal o material cristalino es un sólido en el cual sus unidades están organizadas de

manera ordenada, formando una red cristalina que se extiende en todas las direcciones
posibles. Las unidades se disponen en el sólido en un patrón repetitivo tridimensional
conocido como "celda unitaria." Los cristales macroscópicos individuales tienen caras
planas con orientaciones específicas y características, lo que permite identificarlos por su
forma geométrica (32, 33).

Figura 4: Tomada de la referencia (31), Sólidos cristalinos: se disponen en forma ordenada describiendo
un patrón de repetición periódica en las tres direcciones

Los cristales suelen ser sólidos estables, lo que implica que poseen una solubilidad y
perfiles de disolución bien establecidos. Por esta razón, los medicamentos utilizados en
productos farmacéuticos generalmente se emplean en su forma cristalina (34, 35).

3.1.1 Polimorfismo

El término "polimorfismo" se origina en el griego, donde "poli" significa "varios" y "morfo"

se refiere a "formas". En el ámbito de la química, hizo su primera aparición en 1882
cuando Mitscherling, mientras investigaba arseniatos y fosfatos, notó que composiciones
químicas idénticas cristalizaban en diferentes estructuras. Este descubrimiento inicial
llevó a la sospecha y posteriormente a la confirmación de que algunas sustancias
químicas pueden organizarse en el espacio de diversas maneras, dando lugar a fases
cristalinas con propiedades distintas en cada caso. (36)

27
El polimorfismo ocurre cuando un compuesto químico cristaliza con diferentes estructuras
internas. ICH Q6A define el polimorfismo como “algunos fármacos nuevos existen en
diferentes formas cristalinas que difieren en sus propiedades físicas. El polimorfismo
también puede incluir productos de solvatación o hidratación (también conocidos como
pseudopolimorfos) y formas amorfas.” (37) En sentido estricto, los polimorfos tienen que
conservar la misma composición química. Los polimorfos se pueden clasificar en dos
subtipos: polimorfismo conformacional y polimorfismo de empaquetamiento. El
polimorfismo conformacional implica cambios en la disposición tridimensional de las
moléculas individuales en un sólido sin alterar la conectividad atómica. Es decir, las
mismas moléculas pueden adoptar diferentes conformaciones sin cambiar la identidad
de los átomos o las moléculas. Un ejemplo clásico de polimorfismo conformacional es el
caso de la glucosa, que puede tener una estructura en forma de silla o una estructura en
forma de silla torcida. Ambas son formas conformacionales de la misma molécula (figura
5) (38, 39).

Figura 5: Tomada de la referencia (39), Si el grupo OH apunta hacia abajo del anillo en su conformación
de silla, se forma una α-glucopiranosa. En cambio, si este grupo OH queda en una posición ecuatorial hacia
el exterior del anillo, se trata de una β-glucopiranosa.

El polimorfismo de empaquetamiento implica cambios en la forma en que las moléculas

o iones se organizan y empaquetan en la red cristalina de un sólido. En este caso, se
trata de cambios en la disposición relativa de las moléculas en el sólido.

28
Un ejemplo típico es el polimorfismo del paracetamol, que puede tener diferentes arreglos
de empaquetamiento en su estructura cristalina debido a variaciones en las condiciones
de cristalización. Esto resulta en diferentes formas de cristales con propiedades físicas y
termodinámicas distintas (figura 6). (40, 41)

Figura 6: Tomada de la referencia (41), Empaquetamiento cristalino de la FORMA I (A) y FORMA II (B) de
Paracetamol mostrando dos tipos de enlaces de H.

El polimorfismo es de gran relevancia en las investigaciones de preformulación de

fármacos, durante su fabricación y también durante su almacenamiento, tanto desde una
perspectiva biofarmacéutica como tecnológica. Su influencia es fundamental en la
efectividad farmacológica del principio activo y en el proceso de producción a nivel
industrial, ya que cada polimorfo presenta distintas características fisicoquímicas, como
puntos de fusión y sublimación diferentes, solubilidades diversas, dureza, densidad,

29
color, capacidad calorífica, forma de cristal, propiedades ópticas o eléctricas, presión de
vapor y estabilidad (tabla 2) (42).
Tabla 2. Propiedades físicas que difieren entre los diferentes polimorfos
Propiedades Físicas
Propiedades de
empaquetamiento
Propiedades termodinámicas
Propiedades electroscópicas
Propiedades cinéticas
Propiedades de superficie
30
Volumen molar y densidad
Índice de refracción
Conductividad eléctrica y térmica
Higroscopicidad
Temperaturas de sublimación y de
fusión
Energía interna
Capacidad calorífica
Entropía
Energía libre y potencial químico
Actividad termodinámica
Presión de vapor
Solubilidad
Transiciones electrónicas
Transiciones vibracionales
Transiciones nucleares de spin
Velocidad de disolución
Estabilidad
Tensiones interfaciales
Energía libre
superficial Hábito
 Propiedades mecánicas Dureza
Compactabilidad
Fluidez, mezclabilidad y
manejabilidad

De manera esporádica, varios polimorfos de un medicamento pueden exhibir

comportamientos idénticos cuando se disuelven en solución. Asimismo, es posible que
múltiples polimorfos coexistan como resultado del mismo proceso de fabricación
industrial.

En la nomenclatura de los polimorfos, no existe un sistema internacional estandarizado.

Sin embargo, hay dos enfoques comunes para designar las formas polimórficas. Uno de
ellos implica utilizar números romanos, comenzando con "I" para la forma de mayor punto
de fusión, que generalmente es la más estable y menos soluble, y luego asignando
números secuenciales en orden descendente de sus temperaturas de fusión para las
formas menos estables, como "II," "III," y así sucesivamente. El segundo enfoque se basa
en el orden de descubrimiento de las formas cristalinas, utilizando letras griegas como
"α," "β," etc., y asignando "α" a la primera forma descubierta. Este último sistema se ha
utilizado principalmente para ácidos grasos, alcoholes y ésteres. (43).

3.1.2 Pseudopolimorfos

Los solvatos cristalinos se forman durante el proceso de cristalización con la ayuda de

un solvente, donde las moléculas del solvente quedan incorporadas en la red cristalina
del sólido. Estos solvatos también pueden ser denominados pseudopolimorfos. Cuando
el agua actúa como solvente, los solvatos resultantes se llaman "hidratos." Estos hidratos
pueden clasificarse según el número de moléculas de agua presentes en la red cristalina,
como monohidratos, dihidratos, trihidratos, etc .

31
Figura 7: Tomada de la referencia (44), ejemplo de una serie de solvatos: el solvato de piridina, el 1,4-
solvato de dioxano monohidrato, el solvato de metanol y el solvato de metanol disolvato de ácido trimésico.

Es esencial tener en cuenta que los hidratos pueden tener una menor solubilidad acuosa
en comparación con la forma anhidra, lo que puede reducir su biodisponibilidad y plantear
problemas en la fabricación de medicamentos. Algunos fármacos pueden desarrollar
formas sólidas con la incorporación de otros solventes, como etanol o acetato de etilo,
para formar solvatos. (figura 7). (44, 45)

Cabe destacar que alrededor de un tercio de los principios activos farmacéuticos (API)
son naturalmente hidratos. Sin embargo, es importante tener cuidado con los solventes
residuales, ya que la presencia de trazas de disolventes orgánicos puede ser perjudicial
en productos farmacéuticos para aplicación humana.

Los solvatos y los hidratos son formas sólidas estables que pueden ofrecer diversas
ventajas en las operaciones de fabricación. Sin embargo, la naturaleza de los solvatos o
hidratos incorporados durante el proceso de producción puede afectar los perfiles de
disolución y solubilidad del fármaco. (46, 47)

Los solvatos pseudopolimórficos son una clase especializada de sólidos cristalizados en

los que un solvente llena los vacíos estructurales en el cristal. Estas moléculas de

32
solvente no están estrechamente asociadas con la red cristalina y, por lo tanto, no se
consideran como parte de los enlaces dentro de la estructura cristalina. Los solvatos
pseudopolimórficos tienen la capacidad de liberar espontáneamente las moléculas de
solvente sin destruir la estructura del cristal durante el proceso de desolvatación.
Después de la desolvatación, el cristal se mantiene en un estado no disuelto, y su
arquitectura química sigue siendo la misma que la del solvato original. Estos solvatos no
están tan organizados como los solvatos polimórficos, lo que dificulta su caracterización.
(48).

3.1.3 Cocristales farmacéuticos

Los cocristales farmacéuticos son cristales simples que incluyen una segunda molécula
neutral, conocida como coformador, además del fármaco. (49). El coformador puede ser
un excipiente o incluso otro fármaco. La tecnología de los cocristales se emplea en la
identificación y desarrollo de nuevas formas farmacéuticas, lo que amplía o modifica las
opciones disponibles de un principio activo. (50).

Los científicos deben evidenciar la modificación de las propiedades físicas y

farmacéuticas de los fármacos a través de la cocristalización, lo que puede llevar a
mejoras en el rendimiento en términos de solubilidad, velocidad de disolución, estabilidad,
tendencia a absorber humedad y capacidad de compresión, sin afectar las propiedades
farmacológicas (51). La naturaleza y las características del segundo componente en el
cocristal tienen un papel fundamental en la determinación de las propiedades alteradas
en comparación con el fármaco individual, por ejemplo, el Ácido Succínico (p.f. 135.3 oC),
Urea (p.f. 188.9 oC), el cocristal del Ácido Succínico- Urea (p.f. 149.9 oC).( Walsh R.D.B
n 2003).

La expansión continua de este campo está en manos de la ingeniería cristalina y las

ciencias farmacéuticas, que constantemente están desarrollando nuevos cocristales. Los
cocristales de fármacos tienen un impacto significativo en la creación de materiales
funcionales, lo que abre interesantes aplicaciones en la industria farmacéutica. (52)

33
Se han creado cocristales de varios fármacos, como el paracetamol, el ácido
acetilsalicílico, el ibuprofeno y el flurbiprofeno. Además, en el ámbito de los fármacos
antituberculosos, se han descrito cocristales con ácidos dicarboxílicos, como el ácido
piridincarboxílico, que se han utilizado como base para síntesis confiables. (53)

Los ingredientes farmacéuticos activos (IFA) pueden existir en estados amorfos o

cristalinos, pero la mayoría de las formulaciones farmacéuticas emplean IFA en forma
cristalina debido a su mayor estabilidad. Dentro de los sólidos cristalinos, los IFA pueden
presentarse en diversas formas, como polimorfos, sales, solvatos, hidratos y cocristales
farmacéuticos. (54)

3.2 AMORFOS

Una forma no cristalina de un sólido se conoce como forma amorfa. En este tipo de forma
sólida, las unidades moleculares no se organizan en una estructura de empaquetamiento
repetitiva como en los sólidos cristalinos. En las formas amorfas, las celdas unitarias no
se repiten y pueden tener una variedad amplia de conformaciones diferentes, careciendo
de similitud con la arquitectura cristalina. Las distancias intermoleculares en los sólidos
amorfos son más largas y variadas en comparación con los sólidos cristalinos. Las
unidades discretas en los sólidos amorfos se mantienen en un estado de energía más
alta y son móviles, adoptando conformaciones no estructuradas. (55)

Los materiales amorfos presentan una arquitectura no cristalina que difiere

significativamente de las formas polimórficas o cristalinas. Debido a esta falta de
estructura repetitiva, los sólidos amorfos son isotrópicos, lo que significa que sus
propiedades dependen de la dirección y dimensiones del empaquetamiento de unidades.
Estas diferencias estructurales conducen a propiedades fisicoquímicas distintas de las
formas cristalinas del mismo material. (56)

Los sólidos amorfos tienden a tener mayor solubilidad y disolución más rápida en
comparación con sus contrapartes cristalinas, debido a la mayor movilidad molecular en

34
los amorfos. Aunque los sólidos amorfos pueden ser menos estables y más higroscópicos
que las formas cristalinas, ya que pueden absorber agua de la atmósfera. (57)

Comprender las diferentes formas de estado sólido de un material, especialmente en el

caso de fármacos, es crucial ya que influyen significativamente en su rendimiento. Las
transformaciones entre formas sólidas son esenciales para predecir el comportamiento
final y el destino de una molécula de fármaco. (58)

En términos termodinámicos, todos los sistemas tienden hacia un estado de equilibrio, lo

que implica que finalmente se transformarán en su estado más estable. Sin embargo, los
caminos hacia ese estado final dependen de la cinética y otros factores. En relación con
los polimorfos, se han propuesto varios mecanismos, factores y teorías para comprender
su formación y transformación. (59, 60)

3.3 PROPIEDADES Y CARACTERÍSTICAS DE LOS POLIMORFOS

En general, las sustancias farmacéuticas, están constituidas por más de una molécula.
Se definen 7 tipos fundamentales de celdas unitarias: Monoclínico, Triclínico, Tetragonal,
Hexagonal, Cúbico, Romboidal, Ortorrómbico.

Figura 8: Tomada de la referencia (61), Tipos de celdas unitarias

35
La unidad de celda cuando se repite en las tres dimensiones del espacio va generando
un cristal más grande hasta que se forma la estructura macroscópica de ese cristal, es
decir su aspecto externo, llamado el hábito cristalino. Por ejemplo, los cristales pueden
tener hábitos que se denominan como tabulares, laminares, prismáticos, aciculares,
cúbicos, en forma de platillo, etc (61).

Figura 9: Tomada de la referencia (62), hábitos cristalinos

Lo fundamental es que el tipo de polimorfo está definido por la unidad de celda, el

paracetamol, conocido también como acetaminofén, presenta dos formas cristalinas:

● Monoclínico: estable en condiciones de presión(P) - Temperatura(T) ambiente.

● Ortorrómbico: donde las moléculas tienen otra conformación espacial dando
origen a un empaque más comprimido y de mayor densidad.

Los siete sistemas cristalinos, no necesariamente tienen una posición absoluta, sino que
tienen diferentes orientaciones dadas por los vectores de traslación, es así que estos
siete sistemas van a dar origen a las catorce Redes de Bravais. Por cristalografía, estas
catorce redes dan origen a 32 clases de simetría y a 230 grupos espaciales
cristalográficos (63). El grupo espacial cristalográfico: es el conjunto de operaciones
geométricas que describen como se repite en forma tridimensional la unidad de celda que
da lugar a la estructura cristalina externa. Las distintas estructuras cristalinas ejercen
fuertes efectos sobre los diferentes parámetros fisicoquímicos: volumen molar, capacidad
calorífica, conductividad, densidad; viscosidad, tensión superficial, di fusibilidad, dureza

36
del cristal, forma del cristal y color, velocidad de disolución, entre otras. Todas estas
propiedades están determinadas por la naturaleza del estado cristalino.

3.3.1 Sistemas enantiotrópicos

Si el cambio de una forma cristalina a otra es reversible, se acompaña de un fenómeno

endotérmico y existe una relación enantiotrópicos determinada por sus respectivas
energías libres desde el punto de vista termodinámico. Esta relación es expresada por
Gibbs en condiciones sin presión.

Ecuación 1. Sistemas Enantiotópicos

𝛥𝐺 = 𝛥𝐻 − 𝑇 ∗ 𝛥𝑆

H: entalpía Y: entropía.

La temperatura de transición es muy importante ya que es la temperatura a la que un

polimorfo se transforma en otro polimorfo, en el estado sólido. Esto puede deberse al
calor generado durante varias etapas de la fabricación farmacéutica, por ejemplo, durante
la molienda, la granulación y el almacenamiento (64). Por tanto, es necesario conocer las
condiciones de interconversión para obtener una fórmula estable. El polimorfo elegido
para la formulación debe ser adecuado en términos de solubilidad, estabilidad y
biodisponibilidad (60). Por otro lado, los expertos en la técnica saben bien que el uso de
polimorfos con una actividad termodinámica significativamente más alta que la forma
estable puede alcanzar niveles terapéuticos de fármaco que de otro modo serían
inactivos (32).

3.3.2Sistemas Mono-trópicos

Si el cambio de morfología del cristal ocurre solo en una dirección, es decir, de manera
irreversible, es un fenómeno exotérmico y el cambio polimórfico se puede observar con
mucha precisión en un termograma. (48) Desde un punto de vista termodinámico, los
cristales siempre pasan de formas inestables a formas más estables. Desde un punto de

37
vista farmacéutico, la forma más estable no siempre es la forma deseada, ya que una
mayor estabilidad termodinámica conduce a una menor solubilidad y, por lo tanto, a una
menor biodisponibilidad. (32)

Como se explicó, la transición enantiotrópicos es reversible. Es decir, puede pasar del

estado más estable al estado más inestable o viceversa, todo dependiendo del fármaco
y de los factores de temperatura a los que se expone. Los métodos para producir
diferentes formas cristalinas también son conocidos por los expertos en la técnica, y se
usa predominantemente la recristalización en varios disolventes seguida de la
evaporación del disolvente. La sublimación también es una técnica adecuada para
sólidos estables a altas temperaturas (33). Por ejemplo, el pivalato de piroxicano se ha
estudiado ampliamente con recristalizaciones basadas en tolueno, acetato de etilo, éter
etílico y etanol, pero un conjunto diferente de cristalizaciones como metanol, acetonitrilo,
cloroformo y tetracloruro de carbono. Es común usar un solvente de Entre otras cosas,
también se pueden usar mezclas de estos (48). Los diferentes polimorfos se pueden
distinguir mediante varios métodos, como la difracción de rayos X, la calorimetría
diferencial de barrido, la espectroscopia infrarroja, pero también es común utilizar otras
técnicas simples, como las mediciones del punto de fusión. El cambio de forma
metaestable a estable también puede explicarse termodinámicamente a partir de la
energía libre de Gibbs (figura 9). (63)

Ecuación 2. Sistemas Monotropicos

𝛥𝐺 = 𝑅𝑇𝑙𝑛(𝑃 𝑚𝑒𝑡𝑎𝑒𝑠𝑡𝑎𝑏𝑙𝑒 / 𝑃 𝑒𝑠𝑡𝑎𝑏𝑙𝑒)

38
Figura 10: adaptado de la referencia (65), Representación esquemática de los dos tipos de polimorfos. a
Polimorfos monotrópicos y b enantiotrópicos, donde T 0 denota la temperatura de transición en polimorfos
enantiotrópicos (por ejemplo, azufre), donde por debajo del punto de fusión un polimorfo puede realizar una
transición reversible al otro polimorfo. Para polimorfos monotrópicos (p. ej., estearatos de glicerilo), esta
transición no es posible.

39
 4.FORMACIÓN DE POLIMORFOS: CONSIDERACIONES TEÓRICAS

El sistema tiene una tendencia natural a alcanzar un estado de equilibrio termodinámico,

que es el estado más estable. No obstante, las trayectorias que conducen a este estado
final pueden variar debido a factores cinéticos y otros elementos. Se han propuesto
diversos mecanismos para explicar por qué inicialmente aparece una forma metaestable.

4.1 LA REGLA DE LAS ETAPAS DE OSTWALD

En 1897, Ostwald propuso que cuando un sistema abandona un estado, se produce una
transición hacia uno más estable, no necesariamente el más estable, sino el más cercano
en un conjunto dado de condiciones (Figura 11)

De acuerdo con esta teoría, sería necesario observar todas las formas metaestables
antes de finalmente observar la forma estable. Sin embargo, esto no siempre es cierto en
la práctica. En muchos casos, podemos presenciar la cristalización directa de la forma
estable desde una solución.

Esto significa que, en algunos casos, la forma estable puede formarse directamente sin
pasar por las formas metaestables intermedias. Puede deberse a varias razones, como
la cinética del proceso de cristalización, las condiciones específicas de la solución y la
energía de activación requerida para la formación de las formas metaestables.

En lugar de seguir un camino secuencial a través de todas las formas metaestables, en

algunos casos la forma estable puede ser la más favorable en términos de energía y
cinética de nucleación y crecimiento. Esto puede conducir a la cristalización directa de la
forma estable sin la necesidad de pasar por las formas metaestables. (66, 67)

40
Figura 11: adaptado de la referencia (68): estados de energía de diferentes polimorfos según la regla de
la etapa Oswatld

4.2 TEORÍA DE LA NUCLEACIÓN CINÉTICA

En la teoría de la nucleación cinética, se realiza una comparación entre la tasa de

nucleación de la forma metaestable y la forma estable. En contraste con la teoría de la
nucleación clásica, donde la tasa de nucleación se obtiene utilizando la ecuación de
Arrhenius.

En la teoría de la nucleación clásica, se utiliza la ecuación de Arrhenius para describir la

dependencia de la tasa de nucleación con respecto a la temperatura y las barreras
energéticas involucradas. La ecuación de Arrhenius establece que la tasa de reacción es
exponencialmente dependiente de la temperatura y se puede expresar como (69)

Ecuación 3. ecuación de Arrhenius

−𝛥𝐺
𝑘 = 𝐴 ∗ 𝑒𝑥𝑝( 𝑅𝑇 )

41
 Donde:

● k es la tasa de nucleación.
● A es el factor de preexponencial, que está relacionado con la frecuencia de
colisión de las especies reactivas.
● ΔG es la energía de activación para la formación del núcleo.
● R es la constante de los gases ideales.
● T es la temperatura absoluta.

La ecuación de Arrhenius muestra cómo la tasa de nucleación disminuye

exponencialmente a medida que aumenta la barrera de energía de activación y/o
disminuye la temperatura. Esta ecuación es utilizada en la teoría de la nucleación clásica
para calcular la tasa de formación de núcleos y comparar la formación de formas
metaestables y formas estables.

El término ΔG incluye el grado de sobresaturación, la temperatura de cristalización y la

tensión interfacial. La velocidad de nucleación se expresa como:

Ecuación 4. Velocidad de nucleación

−16𝜋𝛾 3 𝜈 2
𝑘 = 𝐴 ∗ 𝑒𝑥𝑝( )
3𝑘 3 𝑇 3 (𝑙𝑛 𝑆)2

donde γ es la tensión interfacial, T, temperatura, S, grado de sobresaturación y υ,

volumen molecular.

De acuerdo con la teoría de la nucleación clásica, la tasa de nucleación de dos formas

polimórficas está influenciada por varios factores, como el factor de frecuencia, la
temperatura, la tensión interfacial y la sobresaturación (ecuación 2)

Se puede suponer que el punto de fusión de la forma estable es mayor que el de la forma
metaestable, lo que implica que el grado de sobresaturación es mayor para la forma
estable a la misma temperatura de cristalización. En general, la frecuencia de unión de

42
la forma metaestable será mayor que la de la forma estable, ya que la entropía de la
forma metaestable es mayor que la de la forma estable.

Sin embargo, los efectos de la frecuencia de unión y la sobresaturación por

sobreenfriamiento se contrarrestan entre sí. A baja temperatura (alto grado de
sobresaturación), es probable que la tasa de nucleación de la forma estable sea mayor,
ya que la contribución del grado de sobresaturación es más significativa. Por otro lado,
cerca de la temperatura de fusión (bajo grado de sobresaturación), es probable que la
tasa de nucleación de la forma estable disminuya, ya que la contribución del grado de
sobresaturación se reduce. (70,71,72)

La regla de las etapas de Ostwald establece que la tasa de nucleación de la forma

metaestable es siempre más alta que la de la forma estable en todos los rangos de
temperatura. Sin embargo, la teoría de la nucleación cinética ha cuestionado esta
afirmación y sugiere que la tasa de nucleación de la forma metaestable no siempre es
más alta en todos los rangos de sobresaturación (73,74) (figura 12)

Figura 12: tomado de la referencia (68): La tasa de nucleación entre dos polimorfos en función de la
sobresaturación.

43
4.3 NUCLEACIÓN CRUZADA

La nucleación cruzada es un fenómeno en el cual un polimorfo nuclea en otro polimorfo.

Se ha observado tanto en moléculas orgánicas pequeñas como en polímeros, ya sea a
partir de una solución o de la masa fundida. Durante el proceso de nucleación cruzada,
varios polimorfos diferentes se forman simultáneamente. (75)

Durante este proceso, la forma polimórfica con una tasa de crecimiento más rápida
prevalecerá, independientemente de la tasa de nucleación inicial. Además, se ha
observado que ciertos polimorfos tienen una tendencia selectiva a nuclearse en
polimorfos específicos. Por ejemplo, en el caso del compuesto 5-metil-2-[(2-
nitrofenil)amino]-3-tiofenocarbonitrilo (ROY), la forma YN nuclea específicamente en R,
mientras que R y R05 nuclean en Y04.( 76)

Es importante destacar que la nucleación cruzada puede ocurrir incluso antes de que se
alcance la estabilidad termodinámica. En algunos casos, un polimorfo menos estable o
más estable puede nuclearse en la superficie de un polimorfo existente. Esto puede
resultar en el descubrimiento de nuevas formas polimórficas que no se habían nucleado
espontáneamente anteriormente. (77)

El estudio mecanicista de la nucleación cruzada reveló que diversos factores como las
polimorfas iniciales formados, la tasa de crecimiento, la tasa de nucleación, la estabilidad
termodinámica, los defectos, la coincidencia de redes, la orientación cristalográfica y la
formación de capas de transición interfaciales desempeñan un papel crucial en la
inducción de la nucleación cruzada. (78, 79).

En el caso del D-manitol, se ha observado que la semilla en forma α siempre induce la

cristalización de la forma α. Sin embargo, la semilla polimórfica β puede dar lugar a la
formación de la forma β o α, mientras que la semilla en forma γ produce la forma α (80).
Esto sugiere que el polimorfo final no está determinado únicamente por los núcleos
iniciales formados durante la cristalización, sino por la tasa de crecimiento relativa de los
polimorfos.

44
Aunque se podría suponer que la forma α tiene una tasa de crecimiento más rápida entre
los tres polimorfos, se ha observado que el polimorfo β puede nuclearse en la forma α
cuando la solución se enfría rápidamente. La tasa de crecimiento puede cambiar
dependiendo del grado de sobresaturación, la temperatura y la tensión interfacial, lo que
significa que la forma polimórfica final puede variar según las condiciones de
cristalización.

La selectividad de la forma polimórfica resultante de la nucleación cruzada ha sido

investigada utilizando técnicas de dinámica molecular (MD). Los estudios de dinámica
molecular han revelado que la nucleación cruzada ocurre solo cuando la energía libre de
dos polimorfos es casi equivalente, y han confirmado que el polimorfo con la tasa de
crecimiento más rápida será el que aparezca al final. (81, 82)

Además, estos estudios han demostrado que la nucleación cruzada requiere la presencia
de planos reticulares comunes entre los dos polimorfos involucrados en la interfaz. En
otras palabras, para que ocurra la nucleación cruzada entre polimorfos que no comparten
una coincidencia estructural directa en la interfaz, se necesita una capa de transición
interfacial. Esta capa de transición juega un papel crucial al permitir la nucleación cruzada
al proporcionar una estructura intermedia que facilita la transformación de un polimorfo al
otro. (83)

4.4 NUCLEACIÓN BIDIMENSIONAL HETEROGÉNEA: QUIMIOTAXIA, CRECIMIENTO

EPITAXIAL DIRIGIDO POR SALIENTES Y EMPAREJAMIENTO DE CELOSÍA
BIDIMENSIONAL

De acuerdo con la teoría clásica de la nucleación, se requiere menos energía para la

nucleación bidimensional homogénea que para la nucleación tridimensional.

Basándose en esta teoría, se puede determinar la energía requerida para la nucleación

tridimensional o bidimensional homogénea.

45
Ecuación 5. Nucleación homogénea

𝛥𝐺 = 𝑎𝛾 + 𝜈𝛥𝐺𝜈

donde a y υ son el área y el volumen del núcleo.

Cuando consideramos la unión de la capa de adsorción en la superficie del cristal como

nucleación/crecimiento bidimensional homogéneo, se puede determinar la energía
necesaria para la nucleación bidimensional.

Ecuación 6. Energía necesaria para la nucleación bidimensional.

𝛥𝐺2𝐷 = 2𝜋𝑟ℎ𝛾 + 𝜋𝑟 2 ℎ𝛥𝐺𝜈

donde el disco circular de radio es r, altura, h, tensión interfacial, γ.

Ecuación 7. Energía necesaria para la nucleación tridimensional.

4
𝛥𝐺3𝐷 = 4𝜋𝑟 2 + 𝜋𝑟 3 ℎ𝛥𝐺𝜈 (7)
3

Al comparar los requerimientos de energía para la nucleación tridimensional y

bidimensional (ecuación 7), intuitivamente se puede inferir que la nucleación
bidimensional es más favorable energéticamente que la nucleación tridimensional (84,
85). Por lo tanto, se necesita un grado de sobresaturación menor para que ocurra la
nucleación bidimensional en comparación con la nucleación tridimensional.

Sin embargo, es importante destacar que la nucleación bidimensional heterogénea puede

diferir de la nucleación bidimensional homogénea en el sentido de que la tensión
interfacial entre dos capas de cristales diferentes contribuye a la energía necesaria para
la unión de la capa de adsorción.

En la nucleación bidimensional heterogénea, la tensión interfacial desempeña un papel

crucial en el proceso de nucleación. Esta tensión interfacial es influenciada por varios
factores, que incluyen la interacción química entre las capas, la formación de una

46
monocapa entre el depósito y el sustrato, y las configuraciones geométricas presentes
en la interfaz entre las capas. (86, 87)

La interacción química entre las capas puede afectar la tensión interfacial y, por lo tanto,
influir en la nucleación bidimensional. Además, la formación de una monocapa entre el
depósito y el sustrato puede alterar la tensión interfacial y afectar la nucleación. También
se consideran las configuraciones geométricas, como las conformaciones moleculares
en la interfaz entre las capas y la epitaxia dirigida por salientes o coincidencia de red
bidimensional, ya que estas configuraciones también pueden tener un impacto en la
tensión interfacial y, por ende, en la nucleación. (88, 89)

La epitaxia dirigida por salientes es un tipo específico de nucleación heterogénea

bidimensional en el cual un material se nuclea y crece sobre un sustrato que presenta
una coincidencia geométrica específica. Los ángulos diedros interplanares entre dos
planos adyacentes del saliente y dos planos adyacentes de los agregados prenucleares
son factores cruciales que impulsan el crecimiento epitaxial dirigido por salientes. (90)

En el caso de moléculas orgánicas nucleadas en sustratos monocristalinos orgánicos con

baja energía libre, la epitaxia dirigida por salientes puede ocurrir. En este contexto, las
contribuciones de la interacción química entre el depósito y el sustrato son pequeñas,
mientras que la topografía estructural, los parámetros de la red en los sitios de saliente,
las restricciones de simetría y la composición molecular desempeñan un papel importante
en la determinación de la nucleación de los cristales orgánicos en los sustratos. (91,92)

Otra configuración geométrica que da lugar a la nucleación bidimensional es la

combinación de redes bidimensionales entre el plano superpuesto y el sustrato. La
coincidencia de celosía bidimensional se puede evaluar utilizando la puntuación de
epitaxia, la cual se calcula mediante el análisis GRACE (Global Real-space Analysis of
Crystal Epitaxy), una herramienta disponible de forma gratuita para propósitos
académicos. El descubrimiento y la estabilización del polimorfo YN del compuesto ROY
se explicaron mediante el uso de coincidencias de redes bidimensionales. (93)

47
4.5 SELECCIÓN DE POLIMORFOS INDUCIDA POR ADITIVOS

El reconocimiento molecular en la interfaz ha sido ampliamente reconocido en áreas

como nucleación/crecimiento, química supramolecular y resolución de enantiómeros. Los
aditivos personalizados o las impurezas estructuralmente relacionadas pueden tanto
inhibir como mejorar el proceso de nucleación/crecimiento de los cristales originales. (94)

Los aditivos cuidadosamente diseñados pueden inhibir la nucleación al incorporarse a los

agregados o cristales prenucleares, o al unirse a los núcleos/cristales. Existen tres
posibles escenarios para la inhibición de la nucleación/cristalización por aditivos. En el
primero, los aditivos evitan que los agregados prenucleares de una forma particular
crezcan en un núcleo con un radio crítico, al crear defectos en los agregados. Como
resultado, los prenúcleos se disuelven nuevamente en la solución. (95)

En este contexto, los aditivos pueden reducir la tasa de nucleación al aumentar la

sobresaturación crítica necesaria para la nucleación y/o la tensión interfacial. En el
segundo escenario, los aditivos pueden adherirse de manera favorable a los prenúcleos
de un polimorfo o enantiómero específico, mientras que otros polimorfos no se ven
afectados por los aditivos. Como resultado, los prenúcleos no afectados continúan
creciendo hasta alcanzar un tamaño de núcleo crítico y se convierten en cristales finales.
En el tercer escenario, los aditivos se adhieren a la cara de crecimiento más rápida del
polimorfo estable. Al inhibir el crecimiento de la cara de crecimiento más rápido, se evita
que la forma estable crezca, lo que lleva a la cristalización del polimorfo metaestable. (96,
97, 98)

La analogía anterior también se aplica a la inhibición del crecimiento de cristales mediante

aditivos. Algunos aditivos, como los aditivos estructuralmente relacionados, pueden
adherirse fácilmente a una cara específica de los cristales de la misma manera que lo
hacen las moléculas huésped. Sin embargo, los aditivos impedirán la unión de las
siguientes capas de moléculas huésped a las capas aditivas debido al impedimento
estérico.

48
La inhibición del crecimiento de una forma particular de cristal resulta en el crecimiento
de una forma no afectada, como otro polimorfo. La inhibición del crecimiento de una cara
específica puede llevar a cambios en la morfología, la velocidad de disolución y/o la
selección de polimorfos en el cristal resultante. (99, 100)

49
 5.TÉCNICAS DE PREPARACIÓN DE POLIMORFOS

El polimorfismo tiene una gran relevancia en la industria farmacéutica, y la detección de

polimorfos es una parte esencial del proceso de descubrimiento y desarrollo de fármacos.
Como se mencionó en una declaración de McCrone en 1965, se cree que cada
compuesto tiene diferentes formas polimórficas, y el número de formas conocidas para
un compuesto está relacionado con el tiempo y el dinero invertidos en su investigación.
Una década después, Kuhnert-Brandstatter afirmó que prácticamente todas las
sustancias tienen potencial para ser polimórficas, y la cuestión radica en si es posible
ajustar las condiciones externas para realizar el polimorfismo. (101,102)

Es evidente que se pueden preparar polimorfos al ajustar las condiciones externas

adecuadas. Por ejemplo, al variar la temperatura y la velocidad de enfriamiento durante
la cristalización de una sustancia, es posible obtener diferentes formas cristalinas. Cada
una de estas formas puede tener una estabilidad y solubilidad distintas, lo que puede
influir en su utilidad en aplicaciones farmacéuticas o industriales. La capacidad de
controlar y prever la formación de polimorfos es esencial en la industria farmacéutica,
donde la eficacia y la seguridad de un medicamento pueden depender de la forma
cristalina en la que se encuentra. (103)

En la Tabla 3 se resumen los métodos para preparar polimorfos, y algunos métodos

importantes se discuten en detalle.

50
Tabla 3. Métodos de obtención de polimorfos

Métodos de obtención de polimorfos.

1 Cristalización a partir de disolventes/HTS simples o mixtos
2 Cristalización en presencia de aditivos hechos a medida
3 Activación térmica de los sustratos sólidos
4 Cristalización del fundido
5 Desolvatación/deshidratación de solvatos/hidratos por calor o por
reslurry
6 Cristalización en estructuras nanoconfinadas
7 Siembra/pseudosiembra
8 Método de conversión de suspensión/transformación polimórfica
mediado por solución
9 Transformación polimórfica de estado sólido
10 Activación mecánica de la sustancia sólida
11 Cristalización en un tubo capilar
12 Exposición al vapor a alta o baja humedad
13 Exposición a vapores orgánicos
14 Cristalización dirigida sobre sustratos moleculares
15 Cristalización inducida por láser
16 Cristalización a partir de un fluido supercrítico
17 Predicción de estructura

5.1 CRISTALIZACIÓN A PARTIR DE UN DISOLVENTE ÚNICO O MIXTO.

Por lo general, para preparar polimorfos, se lleva a cabo la cristalización de sustancias

en un solvente único o una mezcla de solventes mediante métodos como la cristalización
por enfriamiento, evaporación o cristalización antisolvente. La elección de los solventes
adecuados representa un desafío significativo en este proceso. Gu y colaboradores han

51
realizado una completa recopilación de las propiedades fisicoquímicas de 96 solventes
comúnmente empleados en la preparacion de polimorfos (104). Estos solventes se han
categorizado en 15 grupos mediante análisis estadísticos que consideran parámetros
como la capacidad para aceptar o donar enlaces de hidrógeno, la polaridad, la
dipolaridad, el momento dipolar, la constante dieléctrica, entre otros. Se puede optar por
seleccionar un solvente representativo de cada categoría para llevar a cabo la detección
inicial de polimorfos, o bien, se pueden combinar solventes de distintas categorías para
este propósito.

Además, existen diversas variables que pueden influir en el proceso de cristalización y,

por consiguiente, en la formación de polimorfos. Estas variables incluyen las tasas de
calentamiento y enfriamiento, la temperatura a la que se produce la cristalización, la
velocidad de evaporación, el nivel de sobresaturación, la velocidad de agitación y el pH
del medio. Dado el gran número de disolventes orgánicos disponibles, así como las
combinaciones posibles de estos disolventes, junto con los múltiples factores que
impactan en el proceso de cristalización, la preparación de polimorfos generalmente
implica llevar a cabo numerosos experimentos de cristalización utilizando pequeñas
cantidades del fármaco en estudio. Para abordar esta tarea de manera eficiente, se
pueden realizar intentos de obtener polimorfos mediante cristalización en solución
utilizando tecnologías de detección de alto rendimiento. (105)

A continuación, se describen diversos ejemplos de investigaciones que emplean la

técnica de cristalización utilizando tanto disolventes individuales como mezclas de
disolventes con el fin de inducir la formación de diferentes estructuras polimórficas.

En una investigación llevada a cabo por Wei Du y su equipo en 2014, se exploraron los
efectos de los disolventes en la formación de diferentes polimorfos y la nucleación del
clorhidrato de prasugrel. Este estudio se centró en la cristalización reactiva realizada a
una temperatura de 313,15 K, utilizando una variedad de 24 disolventes puros distintos
(tabla 3).

52
Los resultados revelaron que la formación de los polimorfos del clorhidrato de prasugrel
estaba directamente relacionada con los tipos de disolventes empleados en los
experimentos. La forma I del compuesto se obtuvo en aquellos disolventes con una baja
capacidad para formar enlaces de hidrógeno (HBD, por sus siglas en inglés), mientras
que la forma II se generó en disolventes con una alta capacidad de formar estos enlaces.

El estudio también abordó las razones tanto termodinámicas como cinéticas detrás de
los efectos del disolvente, utilizando datos de solubilidad y experimentos de nucleación.
Se determinaron experimentalmente las solubilidades de las formas I y II mediante un
método gravimétrico, y se aplicó una ecuación basada en un enfoque de energía libre
lineal para predecir la solubilidad y relacionarla con la forma II. Se encontró que los
valores de HBD de los disolventes también influyeron en la solubilidad del clorhidrato de
Prasugrel. (106)

Tabla 4. Propiedades algunos solventes y la formación de polimorfos a partir de la

cristalización reactiva
Solvente 𝜶 𝜷 𝝅 Polimorfo
observado
Acetato de etilo 00 45 55 I
Piridina 00 64 87 I

Tolueno 00 11 54 I
N-metilpirrolidona 00 77 92 I
Formiato de etilo 00 36 61 I
Acetato de metilo 00 42 60 I

Acetato de propilo 00 40 I

Etanol 86 75 54 solvato

metanol 98 96 90 solvato

Acido propanoico 112 45 58 II

53
En 2012, Tran TT-D y su equipo llevaron a cabo un estudio que investigó los efectos de
los disolventes y las condiciones de cristalización en los comportamientos polimórficos y
las tasas de disolución del valsartán. Sus hallazgos revelaron diferencias notables en la
apariencia, estructura cristalina y velocidad de disolución entre las muestras que habían
sido sometidas a recristalización utilizando solventes orgánicos. En consecuencia, el
valsartán experimentó una transformación en su forma polimórfica debido a la elección
de los disolventes y las condiciones de recristalización.
Además, se observaron discrepancias en las propiedades físicas del valsartán entre las
dos fuentes del compuesto. Por lo tanto, estos factores de diferenciación fisicoquímica
en las materias primas deben ser considerados con atención al diseñar enfoques iniciales
para la formulación de dosis. (107).
En 2013, Sudha C y Srinivasan K llevaron a cabo un estudio sobre la nucleación
polimórfica del paracetamol, utilizando diferentes concentraciones del soluto en una
solución acuosa pura. Para esto, aplicaron una técnica de enfriamiento rápido. Sus
resultados revelaron que la nucleación de la forma estable I se produce en regiones de
baja sobresaturación, mientras que la nucleación de la forma metaestable II y la forma
inestable III ocurre en regiones de sobresaturación intermedia. La estabilidad de los
polimorfos nucleados se mantiene dentro del rango de forma III respecto a la forma II, y
de forma I, independientemente de la sobresaturación en la solución. (108)

Figura 13: tomado de la referencia (108): Morfología de los tres polimorfos nucleados diferentes (a)
monoclínico cuando s = 0,84–1,13, (b) ortorrómbico cuando s = 1,14–1,26, (c) inestable cuando s = 1,27–
1,39.

54
En 2013, Minamisono T y Takiyama H llevaron a cabo un estudio utilizando la sustancia
indometacina (IMC), que presenta tres formas polimórficas distintas: la forma α, la forma
α ′ y la forma γ. El objetivo principal de su investigación era establecer un método de
producción específico para la forma polimórfica γ. Para lograrlo, utilizaron acetona como
disolvente inicial y heptano como antidisolvente.
Para evitar que la sustancia se cristalizara en la forma α o α ′ durante el proceso, era
crucial asegurarse de que las composiciones de la solución no superaran la solubilidad
de estas formas α o α′, respectivamente. Para lograrlo, introdujeron la etapa de
calentamiento en el proceso de cristalización con el antidisolvente, lo que permitió
aumentar la velocidad de adición del antidisolvente de manera efectiva.
Además, observaron que, al incorporar un control específico de la temperatura durante
la cristalización con el antidisolvente, lograron obtener con éxito la forma γ con un
rendimiento superior en comparación con las condiciones isotérmicas. (109)

Figura 14: tomado de la referencia (109): morfologías de tres tipos de polimorfo IMC cristales.

En 2017, Parambil JV y su equipo llevaron a cabo una investigación centrada en el

impacto de la polaridad del disolvente y los niveles de sobresaturación en la nucleación
de polimorfos cristalinos de carbamazepina (CBZ), un compuesto representativo de la
industria farmacéutica. En su estudio, examinaron cómo los disolventes con diferentes

55
grados de polaridad afectan la nucleación de los polimorfos metaestables (forma II) o
estables (forma III) de CBZ, utilizando superficies de plantilla funcionalizadas.

Los resultados experimentales revelaron que las superficies de plantilla funcionalizadas

fueron efectivas para inducir la cristalización de los polimorfos de CBZ, especialmente la
forma II y III, en disolventes que presentaban una polaridad moderada (como metanol,
etanol e isopropanol) o que eran poco polares (como el tolueno). (110)

Figura 15: tomado de la referencia (110): Cristales de CBZ cultivados a partir de diferentes disolventes;
a) ACN, b) MeOH, c) EtOH, d) IPA, e) TOL. La barra de escala representa 1 mm.

En 2012, Diao Ying y su equipo presentaron el uso de un material innovador, los

microgeles poliméricos con una estructura microscópica ajustable, con el propósito de
controlar la cristalización polimorfa en soluciones y llevar a cabo una investigación
detallada sobre los efectos del confinamiento a nivel nanométrico y las interacciones en
las interfaces en los resultados relacionados con la polimorfia. Su estudio demostró que
los microgeles poliméricos tienen la capacidad de mejorar de manera significativa la
selectividad en la formación de polimorfos. Los resultados polimórficos están
estrechamente relacionados con la velocidad de nucleación inducida por el gel y son
altamente sensibles tanto a la estructura microscópica del polímero como a la
composición química. (111)

56
Figura 16: tomado de la referencia (111): Morfología de cristales producidos con micro geles

5.2 ACTIVACIÓN TÉRMICA DE LOS SUSTRATOS SÓLIDOS.

Antes de abordar el método de activación térmica para la obtención de un polimorfo

deseado, es importante recordar las relaciones termodinámicas que existen entre los
polimorfos. Estos polimorfos pueden clasificarse en dos categorías: monotrópicos y
enantiotrópicos.

En el caso de la relación monotrópica, uno de los polimorfos es estable en todo el rango

de temperaturas, lo que significa que no cambia su estabilidad con las variaciones de
temperatura. En contraste, en un sistema enantiotrópico, la temperatura de transición en
la que la energía libre entre dos polimorfos es igual ocurre por debajo del punto de fusión.
Esto significa que una forma es estable a temperaturas por debajo de la temperatura de
transición, mientras que la otra forma es estable a temperaturas por encima de la misma.

En un sistema enantiotrópico, es posible obtener la forma metaestable a temperatura

ambiente calentando la forma estable por encima de la temperatura de transición. Sin
embargo, en un sistema monotrópico, la forma estable a temperatura ambiente puede
obtenerse calentando la forma metaestable a cualquier temperatura. Además, acelerar la
transformación de una forma a otra en un sistema monotrópico puede lograrse
calentando la forma metaestable a una temperatura elevada. En este tipo de sistema, si
se parte de la forma estable, no es posible obtener la forma metaestable mediante el
método de activación térmica. (112)

57
Uno de los ejemplos más conocidos de polimorfos farmacéuticos que pueden ser
producidos por activación térmica es el caso del ácido acetilsalicílico, que es el principio
activo de la aspirina. El ácido acetilsalicílico puede existir en varias formas polimórficas,
y algunas de ellas son influenciadas por la temperatura. A continuación, se describen dos
de sus formas polimórficas relacionadas con la activación térmica:

Forma I y Forma II del Ácido Acetilsalicílico: La forma I es la forma cristalina más

común de ácido acetilsalicílico y es la que se encuentra en la mayoría de los productos
de aspirina. Sin embargo, esta forma puede transformarse en la forma II cuando se
calienta. La forma II es una forma más densa y estable que se obtiene mediante un
proceso de activación térmica controlada a temperaturas elevadas. Esta conversión de
una forma a otra puede tener implicaciones en la solubilidad y biodisponibilidad del
fármaco.

Forma α y Forma β del Ácido Acetilsalicílico: Otra clasificación de polimorfos en el

ácido acetilsalicílico involucra las formas α y β, que también están influenciadas por la
temperatura. La forma α es la forma termodinámicamente estable a temperaturas más
bajas, mientras que la forma β es más estable a temperaturas más altas. Esta transición
entre las formas α y β puede ocurrir con cambios de temperatura y puede afectar las
propiedades físicas y químicas del medicamento. (113)

Otros casos son el de carbamazepina y paracetamol

Carbamazepina: La carbamazepina es un medicamento utilizado principalmente para

tratar la epilepsia y el trastorno bipolar. Esta sustancia puede presentar diferentes formas
polimórficas, algunas de las cuales son sensibles a la temperatura. Por ejemplo, la forma
I de la carbamazepina es estable a temperaturas más bajas, pero cuando se somete a
calentamiento, puede convertirse en la forma III, que es una forma más estable a
temperaturas más altas. El control de la forma polimórfica es esencial en la fabricación
de productos farmacéuticos para garantizar la consistencia en la dosificación y la
biodisponibilidad del medicamento. (114)

58
Paracetamol (acetaminofén): El paracetamol es un analgésico y antipirético
ampliamente utilizado. También es conocido por existir en diferentes formas polimórficas.
La forma más común de paracetamol es la forma I, pero cuando se calienta y se enfría
lentamente, puede convertirse en la forma II. La forma II es más densa y estable a
temperaturas elevadas. La modificación de la forma polimórfica del paracetamol puede
influir en su solubilidad, velocidad de disolución y, por lo tanto, en su biodisponibilidad en
el cuerpo. (115)

5.3 CRISTALIZACIÓN DE LA MASA FUNDIDA

La cristalización de la masa fundida es un proceso en el cual un material que se encuentra

en estado líquido (estado fundido o masa fundida) se enfría y se solidifica para formar
cristales sólidos. Este proceso es una técnica común para producir cristales a partir de
compuestos que, en estado sólido, son cristalinos pero que, a temperaturas elevadas, se
encuentran en estado líquido o amorfo.

La cristalización a partir de la masa fundida presenta similitudes con el proceso de

cristalización a partir de materiales amorfos. Dado que los materiales amorfos son
termodinámicamente inestables en comparación con sus contrapartes cristalinas, tienden
a experimentar la cristalización. Existen diversos estudios que abordan el
comportamiento de cristalización y desvitrificación de materiales amorfos. Por lo general,
la cristalización a partir de material amorfo puede plantear desafíos, ya que este proceso
puede alterar las propiedades fisicoquímicas de un compuesto farmacológico. Sin
embargo, se puede aprovechar la cristalización a partir de material amorfo como una
técnica para desarrollar formas polimórficas específicas.

La aplicación de tensiones externas al material amorfo durante la cristalización a partir

de la masa fundida resulta en la formación de diversas formas polimórficas. Estas formas
polimórficas exhiben diferentes cinéticas y mecanismos, lo que añade una dimensión
adicional a la capacidad de controlar las propiedades del material. (116)

A continuación, presentamos algunos casos.

59
En 2018, Yuan Su y su equipo llevaron a cabo un estudio sobre el polimorfismo de la
griseofulvina, centrándose en la cristalización simultánea de la masa fundida y la
obtención de una estructura monocristalina de un polimorfo metaestable que presenta
una expansión térmica anormalmente significativa. A pesar de que la griseofulvina (GSF)
es un fármaco antifúngico de uso clínico establecido por más de medio siglo, su
polimorfismo fue descubierto recientemente mediante la cristalización desde un estado
fundido.

El estudio reveló la estructura única de un monocristal de GSF en la forma II, que se

obtuvo de manera poco común a partir de una masa fundida sobreenfriada. La forma II
de GSF se caracteriza por un coeficiente de expansión térmica anormalmente elevado,
un hallazgo distintivo en sus propiedades físicas. (117)

En 2017, Alexander G. Shtukenberg y su equipo llevaron a cabo una investigación sobre

el tercer polimorfo ambiental de la aspirina, también conocida como ácido acetilsalicílico,
uno de los medicamentos más ampliamente utilizados. La situación de polimorfismo de
la aspirina fue incierta hasta que en 2005 se dio a conocer la estructura de un segundo
polimorfo, denominado polimorfo II, que guarda similitud con la forma I original. En este
estudio, se presenta la descripción del tercer polimorfo ambiental de la aspirina, el cual
fue cristalizado a partir de la masa fundida. La determinación de su estructura se llevó a
cabo mediante una combinación de análisis de difracción de polvo de rayos X y algoritmos
de predicción de estructuras cristalinas. (118)

En 2016, Shuai Zhang y su equipo llevaron a cabo una investigación sobre la

cristalización de polimorfos de itraconazol a partir de la masa fundida. En este estudio,
se examinaron los efectos de la ubicación de la nucleación y la temperatura en el proceso
de cristalización en estado fundido de itraconazol (ITZ).

Durante la recristalización de ITZ desde la masa fundida, se observó la formación de tres

zonas distintas de esferulitas entre dos cubreobjetos de vidrio mediante microscopía de
luz polarizada. Las dos primeras zonas corresponden a las Formas I y II, que se
determinó que están relacionadas monotrópicamente a través de análisis de solubilidad

60
y térmicos. La tercera zona se destacó por patrones de difracción de rayos X en polvo,
propiedades térmicas, espectros infrarrojos de transformada de Fourier y tasas de
disolución diferentes, lo que indicaba la presencia de una nueva forma (III) que no se
había reportado anteriormente.

Los resultados señalaron que la selectividad polimorfa en la recristalización de ITZ estaba

influenciada tanto por las tasas de nucleación como por el crecimiento cristalino de los
polimorfos individuales. Estos hallazgos respaldan la validez de este modelo para
describir la cristalización de ITZ a partir de masa fundida. (119)

5.4 DESOLVATACIÓN/DESHIDRATACIÓN DE SOLVATOS/HIDRATOS POR CALOR

O POR RESLUSIÓN

Con el avance en los métodos de cribado de alto rendimiento y polimórficos, se ha

observado un aumento en el descubrimiento de solvatos/hidratos a medida que se
realizan más experimentos durante el proceso de cribado. Cuando ocurre la
desolvatación o deshidratación, los solvatos/hidratos pueden experimentar una transición
de fase, formando así polimorfos no solvatados/anhidros, o pueden perder su cristalinidad
y transformarse en amorfos. En ciertos casos, se generan desolvatos/deshidratos
isomórficos, lo que indica que las moléculas de disolvente/agua abandonan los cristales
sin afectar las estructuras cristalinas de los solvatos/hidratos.

En términos generales, el proceso de desolvatación/deshidratación se lleva a cabo en

condiciones de baja humedad relativa o baja presión de vapor orgánico. Recientemente,
se ha demostrado que la desolvatación utilizando solvatos resueltos en un disolvente con
baja solubilidad, ya sea a baja o alta temperatura, puede resultar en la formación de
polimorfos farmacéuticamente relevantes. (120)

A continuación, presentamos algunos casos.

En 2012, Esteban Byard y su equipo llevaron a cabo un estudio que empleó múltiples
técnicas para investigar la estabilidad estructural y la desolvatación de dos solvatos de
hidrato de canal inusuales de finasterida, un compuesto farmacéuticamente relevante. El

61
estudio se centró en los solvatos hidratados específicos, a saber, el bisfinasterida
monohidrato monotetrahidrofurano y el bisfinasterida monohidrato mono-1,4-dioxano.

La deshidratación/desolvatación de estos solvatos se examinó utilizando diversas

técnicas, incluida la resonancia magnética nuclear de estado sólido, la difracción de rayos
X en polvo y el análisis termogravimétrico, que incluyó el acoplamiento con
espectrometría de masas, así como la sorción dinámica de vapor. La estructura inusual
de estos solvatos radica en el hecho de que las moléculas de agua mantienen unidas las
moléculas de finasterida huésped mediante enlaces de hidrógeno, formando canales que
albergan el disolvente. Aunque las moléculas de solvente no están fuertemente unidas al
huésped, su presencia resulta esencial para la estabilidad estructural.

El estudio reveló que la desolvatación no ocurre a una temperatura bien definida y no

produce consistentemente la misma forma anhidra (forma I versus forma II). En cambio,
este proceso depende en gran medida del entorno físico y de la técnica utilizada. Los
resultados sugieren un modelo en el cual el colapso estructural y el reordenamiento
siguen a la pérdida de una pequeña fracción de las moléculas de solvente de la estructura
del canal. La forma final producida resulta ser muy sensible a la presencia de vapor de
agua durante la desolvatación. (121)

En 2019, Yu Liu y su equipo llevaron a cabo un estudio sobre el polimorfismo y las

conformaciones moleculares del herbicida nicosulfurón, un compuesto ampliamente
empleado. Se identificaron cuatro nuevas formas sin disolventes y cinco solvatos del
nicosulfurón, y se presentaron por primera vez las estructuras cristalinas de la forma II
previamente reportada, así como de dos nuevos solvatos con metanol y acetonitrilo. Los
resultados destacaron la flexibilidad conformacional del nicosulfurón, revelando la
existencia de nueve conformaciones en estas tres formas sólidas, lo que condujo a
diversas interacciones intermoleculares y patrones de empaquetamiento.

La relación entre los polimorfos y las conformaciones moleculares se exploró mediante

análisis de la estructura cristalina. Además, se llevó a cabo una caracterización
exhaustiva de estas formas con el objetivo de estudiar el proceso de desolvatación y la

62
estabilidad. Los resultados evidenciaron que la desolvatación inducida por la temperatura
dio lugar a la aparición de nuevos polimorfos. (122)

En 2021, Wanying Liu y su equipo llevaron a cabo un estudio que se enfocó en la

influencia de las interacciones intermoleculares y la estructura cristalina en los
mecanismos de desolvatación de solvatos, utilizando cefatiamidina como compuesto
modelo. El objetivo era comprender mejor cómo estas interacciones afectan el proceso
de desolvatación y, por ende, las propiedades de los productos finales.

Durante la investigación, se obtuvieron tres nuevos solvatos. Estos incluyeron el solvato

de acetonitrilo monohidrato (S1), el solvato de acetona monohidrato (S2), el solvato de
propanol 1,5 hidrato (S3) y el solvato de isopropanol (S4) mediante cristalización en
solución. Las estructuras de estos solvatos se determinaron mediante difracción de rayos
X de monocristal.

Los resultados destacaron la alta flexibilidad conformacional de la molécula de

cefatiamidina, mostrando ocho conformaciones en estos solvatos. Cada solvato exhibió
diferentes interacciones intermoleculares, patrones de empaquetamiento y estabilidades
cristalinas. Además, se investigaron los procesos de desolvatación de manera
sistemática utilizando diversas técnicas analíticas, y se analizaron en función de las
interacciones intermoleculares, las redes moleculares, los tipos de huecos, la proporción
de huecos y los patrones de empaquetamiento.

Los resultados revelaron que la desolvatación de los solvatos S1 y S2 siguió un

mecanismo de reorganización cooperativa, mientras que la desolvatación de los solvatos
S3 y S4 siguió un mecanismo de destrucción-reconstrucción y un mecanismo de
destrucción-colapso, respectivamente. Se propusieron mecanismos específicos para la
desolvatación de cada solvato, proporcionando una comprensión detallada de estos
procesos. (123)

63
5.5 CRISTALIZACIÓN EN ESTRUCTURAS NANOCONFINADAS.

La definición de nanomateriales no se establece simplemente mediante la medición de

su tamaño, aunque la definición misma de nanomateriales continúa siendo objeto de
controversia. No obstante, es evidente que los nanomateriales exhiben propiedades que
son dependientes del tamaño, como las propiedades ópticas, electrónicas o magnéticas,
las cuales difieren de las propiedades de los cristales a escala macroscópica. Los
nanomateriales presentan una relación extremadamente alta entre superficie y volumen
en comparación con los materiales de mayor tamaño. Conforme el tamaño de los
materiales disminuye, los efectos superficiales adquieren una importancia creciente.
(124)

Un ejemplo claro de una propiedad anómala en los nanomateriales es la depresión del

punto de fusión en función del tamaño. Esta relación puede expresarse mediante la
ecuación de Gibbs-Thomson.

Ecuación 8. Ecuación de Gibbs-Thomson

𝑏𝑢𝑙𝑘 𝜎
4𝑇𝑚
𝑇𝑚 (𝑑) = 𝑇𝑚𝑏𝑢𝑙𝑘 − 𝑑𝛥𝐻𝑏𝑢𝑙𝑘
𝑚 𝜌

𝑏𝑢𝑙𝑘
dónde 𝛥𝐻𝑚 es el calor de equilibrio de fusión y 𝑇𝑚𝑏𝑢𝑙𝑘 la temperatura de fusión de
equilibrio de los cristales a granel,ρ la densidad del cristal a granel, d el diámetro de los
poros de las estructuras cilíndricas nanoconfinadas. σ, la energía superficial efectiva de
cristales de tamaño nanométrico confinados en los poros cilíndricos se puede obtener
trazando la depresión del punto de fusión en función del diámetro de los cristales de
tamaño nanométrico. (125)

Ecuación 9. Ecuación de Gibbs-Thomson que incluye la energía superficial

𝑛𝑎𝑛𝑜 𝑏𝑢𝑙𝑘
𝐴 𝜎𝑐𝑛𝑎𝑛𝑜
𝛥𝐺𝐶𝐴 = 𝛥𝐺𝐶𝐴 − ( ) 𝑏𝑢𝑙𝑘 (9)
𝑉 𝜎𝑐

64
 𝑛𝑎𝑛𝑜
dónde 𝛥𝐺𝐶𝐴 es la diferencia de energía libre de Gibbs entre líquidos y cristales de
𝑏𝑢𝑙𝑘
tamaño nanométrico, 𝛥𝐺𝐶𝐴 diferencia de energía libre de Gibbs entre líquidos y cristales
a granel, A el área de superficie, V el volumen, 𝜎𝑐𝑛𝑎𝑛𝑜 las energías superficiales efectivas
de cristales de tamaño nanométrico 𝜎𝑐𝑏𝑢𝑙𝑘 la densidad de los cristales a granel. (125)

La estabilidad relativa de los polimorfos también experimenta cambios según el tamaño

del cristal, es decir, el tamaño de los poros, y la temperatura. Al combinar la Ec. (7) y la
ecuación (8), se puede obtener y representar gráficamente la estabilidad relativa entre
dos polimorfos de tamaño nanométrico en función de la temperatura. Cultivar cristales en
poros de tamaño nanométrico se ha utilizado para alterar la estabilidad termodinámica
relativa entre polimorfos, y mejorar la estabilidad física del polimorfo metaestable, como
en el caso de la forma III del paracetamol. Este enfoque también se ha empleado para
obtener polimorfos previamente desconocidos, como el ácido δ-pimélico, ácido β-
subérico y β-cumarina, así como para cristalizar formas estables como el ácido
mefenámico, glicina y ROY, que no son fácilmente obtenibles en condiciones normales
de cristalización. (126)

65
 6. TÉCNICAS DE CARACTERIZACIÓN DE POLIMORFOS

Se han empleado diversas técnicas para llevar a cabo la caracterización de los

polimorfos. Entre estas técnicas se incluyen análisis térmicos como la Calorimetría
Diferencial de Barrido (DSC), el Análisis Termogravimétrico (TGA), la espectroscopia
infrarroja mediante Transformada de Fourier (FT IR), la Difracción de Rayos X en polvo
(XRD), la espectroscopia Raman, la Difracción de Rayos X en monocristales, la
Resonancia Magnética Nuclear de Estado Sólido (SSNMR), la espectroscopía de
terahercios, la microscopía óptica y electrónica, así como la dispersión inelástica
incoherente de neutrones (IINS) (127).

6.1 CALORIMETRÍA DIFERENCIAL DE BARRIDO

Las propiedades térmicas de los polimorfos son un aspecto crucial y su determinación se

lleva a cabo principalmente mediante técnicas como la Calorimetría Diferencial de Barrido
(DSC) y el Análisis Termogravimétrico (TGA). El método DSC es ampliamente utilizado
para determinar una serie de características, como el punto de fusión, la compatibilidad,
la energía de reacción, el calor de fusión, la temperatura de transición vítrea, el calor
latente de fusión, la temperatura de transición de fase, la energía de precipitación, la
transición de fase energética, la temperatura de precipitación, el punto de
desnaturalización, el perfil de inducción de oxidación, el calor específico y la capacidad
calorífica de una muestra. Esta técnica permite determinar la cantidad de energía (o calor)
absorbida o liberada por una muestra cuando se somete a ciclos de calentamiento y
enfriamiento. Además, proporciona información cuantitativa y cualitativa sobre la
absorción o liberación de calor durante procesos endotérmicos o exotérmicos,
respectivamente. La DSC se lleva a cabo en un rango de temperaturas que generalmente
oscilan entre 120°C y 1725°C (128; 129).

Un calorímetro típico consiste en una pequeña bandeja de alta conducción de calor,

generalmente de aluminio, con un sensor de temperatura debajo para monitorear los
cambios de temperatura. El calorímetro de muestra encierra el material de interés en un
recipiente, y el de referencia consiste en un recipiente idéntico sin ningún material, como

66
se muestra en la Figura 12. La metodología implementada para determinar la capacidad
calorífica (Cp), el calor de mezcla (ΔHm) y la temperatura de transición vítrea (Tg) de las
muestras que se pueden estudiar se presenta en la siguiente imagen

Figura 17: Tomado de la referencia (130): calorimetría diferencial de barrido: representación química y dos
escaneos de calentamiento (b) TL-DSC y (c) TM-DSC.

6.2 ANÁLISIS TERMOGRAVIMÉTRICO

El Análisis Termogravimétrico (TGA) es una técnica que evalúa los cambios en la masa
de una muestra, ya sea en función de un aumento de temperatura o mide el cambio de
masa de manera isotérmica en relación al tiempo, en presencia de gases como helio,
nitrógeno u otros, e incluso en condiciones de vacío. El rango de temperatura para la
realización de esta técnica puede variar desde temperatura ambiente o 25°C hasta
1500°C (131,132).

6.3 ESPECTROSCOPIA INFRARROJA (FT-IR)

La técnica de espectroscopia infrarroja (FT-IR) se fundamenta en el principio de que

cuando la radiación infrarroja (IR) atraviesa una muestra, como una forma polimórfica,
parte de la radiación es absorbida por la muestra, mientras que el resto atraviesa la

67
muestra (fenómeno conocido como transmisión de luz). Este proceso resulta en
fluctuaciones en la señal que llega al detector IR, generando un espectro característico
para la molécula en cuestión, también conocido como su "huella digital". La
espectroscopia infrarroja es valiosa porque diferentes estructuras químicas (moléculas)
generan huellas digitales espectrales únicas.

La técnica FTIR utiliza interferometría para registrar información sobre el material

expuesto al haz de infrarrojos. La aplicación de la transformada de Fourier a los datos
resultantes produce espectros que los analistas pueden emplear para identificar o
cuantificar el material. En el contexto del polimorfismo, la FT-IR es útil para identificar
polimorfos al detectar cambios en las bandas de absorción, frecuencias, intensidades
relativas y el número de bandas en los espectros infrarrojos. Las diferencias observadas
en los espectros proporcionan información sobre la disposición interna de los cristales
(133,134).

El detector de infrarrojos (IR) se utiliza principalmente para identificar las absorciones de

una muestra y facilitar su reconocimiento. Como se evidencia en la figura 13, que ilustra
los polimorfos I y II del acetaminofén, las formas polimórficas I y II se pueden distinguir
claramente mediante el análisis de IR. En específico, la forma I exhibe un distintivo pico
fuerte a 217,6 cm^1, mientras que la forma II presenta un pico a 188,4 cm^1.

Figura 18: tomado de la referencia (134): espectro que exhibe los polimorfos I y II del acetaminofén.

68
6.4 ESPECTROSCOPIA RAMAN

La espectroscopia Raman es una técnica espectroscópica empleada para detectar

rotaciones, vibraciones y otros fenómenos de baja frecuencia en una muestra. Por lo
general, se utiliza para investigar los procesos químicos en estado sólido y para generar
una huella digital característica de una muestra. Esta huella digital permite identificar la
presencia de formas polimórficas en la muestra. En cuanto a la distinción entre varios
polimorfos y formas amorfas, la espectroscopia Raman ofrece una mayor selectividad
espectral, lo que la convierte en una herramienta valiosa en este contexto (135,136).

de igual manera que la espectroscopia infrarroja la espectroscopia de raman nos sirve

para identificar la presencia de formas polimórficas en una muestra, como se ve en esta
imagen, donde se logra observar los grupos funcionales de cada polimorfo y así identificar
si corresponde a la muestra de acetato de segesterona de la forma l y ll

Figura 19: tomado de la refencia (137) : Espectros Raman en el rango de 1200 a 1800 cm-1 para (a) el SA
micronizada y (b) SA no micronizada, cambiando la potencia de excitación del láser de 10mW a 100mW.

69
6.5 DIFRACCIÓN DE RAYOS X EN POLVO

La Difracción de Rayos X (XRD) es un sistema analítico de alta velocidad que se utiliza

principalmente para identificar materiales cristalinos, incluidas las muestras polimórficas,
y proporciona detalles específicos sobre las dimensiones de su celda unitaria. Un
componente esencial de la difracción es el ángulo entre los rayos incidentes y los rayos
difractados. Esta técnica utiliza rayos X, neutrones o electrones dirigidos hacia la muestra
(en forma de polvo o microcristalina). Los rayos difractados se recogen mediante un
detector (138,139).

6.6 DRX MONOCRISTALINO

La Difracción de Rayos X en Monocristal (XRD monocristalina) es una herramienta

analítica no invasiva que ofrece información completa sobre la estructura interna de una
sustancia cristalina. Puede proporcionar datos esenciales sobre dimensiones de celda
unitaria, longitudes de enlace, ángulos de enlace, ordenamiento en sitios, y más. Esta
técnica se relaciona directamente con un proceso de refinamiento de estructura de un
solo cristal, donde los datos recopilados a partir del análisis de rayos X se interpretan y
ajustan para obtener la estructura cristalina precisa. La XRD monocristalina es
técnicamente similar a la Difracción de Rayos X convencional (140).

6.7 RMN DE ESTADO SÓLIDO (SSNMR)

La espectroscopia de Resonancia Magnética Nuclear de Estado Sólido (SSNMR)

proporciona información valiosa sobre la disposición molecular y supramolecular de la
muestra, así como sus patrones de empaquetamiento y dinámica molecular. Esta técnica
se destaca por analizar interacciones que dependen de la dirección (anisotropía) en la
muestra. Un núcleo interactúa con un campo eléctrico o magnético, y la disposición
espacial, proximidad y enlace entre átomos pueden dar lugar a interacciones entre
núcleos. Estas interacciones anisotrópicas se ven influenciadas por las alineaciones
atómicas específicas y tienen un impacto significativo en el comportamiento de los

70
núcleos atómicos en sistemas con poca o ninguna movilidad, como cristales, agregados
moleculares, polvos y membranas grandes (141,142).

Para la elucidación estructural de moléculas pequeñas en un fármaco. En el entorno de

descubrimiento, la RMN ha sido durante mucho tiempo una herramienta analítica central.
método. Experimentos que permiten determinar estructura química basada en la
transferencia de magnetización (señal) de un núcleo a otro a través de enlaces (enlaces
covalentes) o a través del espacio (conformaciones, por ejemplo, estereoquímica).

como se puede observar en la imagen, el espectro RMN nos ayuda a comprender los
enlaces, excitación, distribución para recrear la molécula en cuestión

Figura 20: tomado de la referencia (143): espectro de resonancia RNM

6.8 ESPECTROSCOPIA DE TERAHERCIOS

La espectroscopia de terahercios analiza las propiedades de la materia en un campo

electromagnético con frecuencias que abarcan desde varios cientos de gigahercios hasta
varios terahercios. Esta técnica se emplea para la identificación y desarrollo de fármacos,
especialmente para distinguir entre diferentes polimorfos. La generación de radiación
terahercios se logra mediante dos métodos principales: uno involucra la combinación de

71
dos rayos láser con frecuencias cercanas en un semiconductor, y el otro implica la
separación de portadores de carga mediante un láser ultrarrápido. La ventaja clave de la
radiación terahercios radica en su falta de efecto ionizante, ya que los fotones en esta
banda tienen energías que van desde 0.4 hasta 40 meV, lo que difiere de otras formas
de radiación (144).

6.9 MICROSCOPÍA ÓPTICA Y ELECTRÓNICA

Las técnicas de microscopía óptica y microscopía electrónica de barrido (SEM) se

emplean para analizar las características morfológicas de los cristales, como su forma,
tamaño y textura. La morfología cristalina desempeña un papel crucial en el
procesamiento y desarrollo de productos farmacéuticos de formas de dosificación sólidas.
En particular, el SEM se destaca como una herramienta más eficaz y potente para
investigar la morfología física de los medicamentos (145).

Figura 21: tomado de la referencia (146): Diferente morfología de nuevas formas cristalinas (a):
romboédrico (Forma I); (b): bloque (Forma II); (c): varillas (solvato de metanol); (d): escamas (solvato de
etanol)

6.10 DISPERSIÓN DE NEUTRONES INELÁSTICA INCOHERENTE

Las interacciones vibratorias que se producen entre las radiaciones electromagnéticas y

las moléculas pueden describirse mediante un modelo simplificado de oscilación
armónica. Las frecuencias de vibración son características distintivas de cada molécula
y se aprovechan en las espectroscopias vibratorias para analizar muestras. La técnica
IINS (dispersión inelástica incoherente de neutrones) se utiliza para investigar la

72
disposición atómica de la molécula y es análoga a los procedimientos ópticos empleados
en las espectroscopias IR y Raman. La espectroscopia de neutrones vibratorios
proporciona información acerca del ensamblaje natural de los átomos en la muestra y
también sobre su dinámica, así como los procesos de difusión. En esta técnica, los
neutrones reemplazan a los fotones utilizados en la dispersión Raman, aunque no existen
reglas de selección para neutrones. Es importante tener en cuenta que predecir con
precisión la estructura cristalina de una muestra es un desafío complejo. Dado que
caracterizar un polimorfo utilizando una única técnica es difícil, es necesario recurrir a
enfoques alternativos que combinen múltiples técnicas analíticas para lograr una
caracterización completa de la muestra (147,148).

como se menciona anteriormente, esta es una técnica análoga del espectro IR y raman,
pero que en vez de una luz utiliza las frecuencias para hacer vibrar las moléculas y así
determinar su disposición en el espacio

Figura 22: tomado de la referencia (149): espectro de dispersión de electrones

73
 7. IMPACTO BIOFARMACÉUTICO DEL POLIMORFISMO

El polimorfismo puede dar lugar a propiedades no deseadas en comparación con otras

formas posibles, lo que puede complicar la preparación industrial de medicamentos.
Características como solubilidad, fluidez, compresibilidad e higroscopicidad pueden
obstaculizar operaciones tecnológicas como compresión, pulverización/molienda,
liofilización y secado. En tales situaciones, es crucial llevar a cabo fases puras en los
procesos industriales para evitar la coexistencia de polimorfos con propiedades
indeseables. (150)

Un ejemplo ilustrativo es el caso del fármaco ritonavir, donde la producción tuvo que
suspenderse debido a la formación de un polimorfo adicional no previamente descrito en
ensayos clínicos. Este polimorfo afectaba negativamente la disolución del medicamento.
Los pacientes que recibían este inhibidor de la proteasa del VIH se vieron obligados a
cambiar temporalmente de cápsulas a formas farmacéuticas líquidas mientras el
laboratorio rediseñaba un nuevo proceso de síntesis del ritonavir, esta vez libre de
polimorfos indeseables. Este logro fue posible gracias al estricto control de producción y
la alta capacidad científica de los responsables del laboratorio. Es relevante señalar que
análisis rutinarios del producto final podrían no haber revelado la presencia del polimorfo
no deseado.

Dado que cada polimorfo puede exhibir propiedades fisicoquímicas distintas, su

comportamiento varía a lo largo del proceso LADME (liberación, absorción, distribución,
metabolismo y eliminación), y estas diferencias pueden tener un impacto significativo en
la eficacia del tratamiento. (151)

Desde una perspectiva biofarmacéutica, especialmente para compuestos poco solubles,

la velocidad de disolución de cada polimorfo se convierte en el factor limitante de la
absorción. La solubilidad de cada polimorfo depende de las energías reticulares del
cristal, que se relacionan con la entalpía y el punto de fusión únicos de cada forma
cristalina. Utilizar un polimorfo con una solubilidad adecuada garantiza concentraciones
sanguíneas suficientes para obtener la acción terapéutica. Por otro lado, una forma

74
menos soluble puede resultar en concentraciones insuficientes para lograr la eficacia
farmacológica. (152)

La elección de un polimorfo que se disuelva rápidamente puede conducir a

concentraciones plasmáticas elevadas en un período corto, lo que podría provocar
sobredosificación y toxicidad. Un ejemplo concreto es el estudio de los polimorfos del
palmitato de cloranfenicol, donde la forma cristalina A es la única con características
farmacocinéticas adecuadas para la formulación en preparados medicamentosos. Por
otro lado, el polimorfo B, aunque altamente biodisponible, podría resultar en una
concentración plasmática excesiva y, por lo tanto, ineficaz debido a la posibilidad de
sobredosificación. En cambio, el polimorfo C y la forma amorfa no logran alcanzar
concentraciones suficientes para una efectividad terapéutica. Estos hallazgos subrayan
la importancia de comprender y seleccionar cuidadosamente polimorfos durante el
desarrollo de fármacos para garantizar la eficacia y seguridad óptimas del tratamiento.
(153)

7.1 BIODISPONIBILIDAD

Algunas formas cristalinas pueden tener una mayor solubilidad, lo que facilita su
absorción y, por lo tanto, mejora la biodisponibilidad del fármaco.

A continuación, se presentan una serie de investigaciones que relacionan la

biodisponibilidad con el polimorfismo:

En 2015, Rosa Pireddu y su equipo llevaron a cabo un estudio centrado en nuevas

formulaciones nanométricas de dos polimorfos del ácido diclofenaco, con el propósito de
mejorar la biodisponibilidad tópica de estos fármacos. En el marco de este trabajo, se
desarrollaron formulaciones de nanocristales que incluían dos formas cristalinas distintas
del ácido diclofenaco.

Los ensayos de administración transdérmica in vitro revelaron una mayor deposición en

la piel y permeación de los nanocristales en comparación con las suspensiones gruesas

75
y la formulación tópica comercial de diclofenaco sódico. Estos resultados subrayan la
importancia crucial del tamaño de los cristales en la solubilidad del fármaco y,
consecuentemente, en la capacidad de un fármaco poco soluble para atravesar la barrera
cutánea y acumularse en las capas más profundas de la piel (figura 23). (154)

Figura 23: Adaptado de la referencia (154): Cantidad acumulada de diclofenaco (DCF) retenido y
permeado a través de las capas de piel de cerdo después de 8 horas de aplicación de nanosuspensiones
HD1 y HD2 (NS, 0,0031 mol/100 g), en comparación con las suspensiones gruesas HD1 y HD2 (CS, 0,0031
mol/100 g), así como el gel de diclofenaco Sandoz al 1% (0,0031 mol/100 g). Las capas incluyen el estrato
córneo (SC), la epidermis (Ep), la dermis (D) y el compartimento receptor (RC).

En el año 2014, Corrado Blandizzi y su equipo llevaron a cabo un estudio que exploró el
impacto del polimorfismo cristalino en la biodisponibilidad sistémica de la rifaximina, un
antibiótico con actividad local en el tracto gastrointestinal, en voluntarios sanos. Con el
propósito de este estudio, se preparó rifaximina en forma amorfa, específicamente para
la investigación, y se formuló como un producto comercial disponible.

Se administraron dos dosis (200 mg y 400 mg) de ambas formulaciones a dos grupos de
12 voluntarios sanos de ambos sexos, siguiendo un diseño cruzado, simple ciego,
aleatorizado, de dos tratamientos, de dosis única y de dos períodos. Se recogieron
muestras de plasma y orina en momentos preestablecidos (durante 24 horas o 48 horas,

76
respectivamente) después de la administración, y las concentraciones de rifaximina
fueron analizadas mediante cromatografía líquida de alta resolución-espectrometría de
masas.

Los resultados indicaron que la rifaximina-α, un polimorfo cristalino, mostró diferencias

en biodisponibilidad sistémica en comparación con la forma amorfa. La forma amorfa
resultó ser más biodisponible a nivel sistémico. Este hallazgo destaca la importancia de
tener precaución al utilizar formulaciones que contengan incluso pequeñas cantidades de
forma amorfa en medicamentos, ya que esto puede alterar las propiedades
farmacológicas particulares de este antibiótico con baja absorción. (155)

Figura 24: Adaptado de la referencia (155): Concentración media de rifaximina-tiempo y excreción urinaria
acumulada.

En 2013, Scott L. Niños y su equipo llevaron a cabo una investigación centrada en la

mejora de la biodisponibilidad mediante la formulación de un cocristal de danazol con
sobresaturación controlada. Los resultados de este estudio indican que la optimización
de la solubilidad mejorada del cocristal danazol:vainillina 1:1 depende de una formulación
adecuada. La suspensión acuosa pura del cocristal demostró un impacto in vivo modesto,
con una mejora del área bajo la curva de 1,7 veces en comparación con la forma cristalina
poco soluble de danazol en condiciones similares.

77
Sin embargo, se observó que una suspensión acuosa formulada, que incluía un 1% de
vitamina E-TPGS (TPGS) y un 2% de hidroxipropilcelulosa de Klucel LF Pharm, logró
mejorar la biodisponibilidad del cocristal en más de 10 veces en comparación con el
polimorfo poco soluble de danazol. Los resultados de disolución in vitro en polvo,
obtenidos en condiciones biorelevantes sin fregadero, mostraron una correlación con los
datos in vivo en ratas después de dosis de 20 mg/kg de danazol.

En el caso del cocristal danazol:vainillina, el uso estratégico de una combinación de

cocristal, solubilizante e inhibidor de la precipitación en un sistema de administración de
fármacos sobresaturante diseñado resultó en una mejora significativa de la
biodisponibilidad.(figura 25)(156)

Figura 25: Adaptado de la referencia (156): Se presentan datos de disolución intrínseca comparativa entre
el cocristal de danazol:vainillina y el polimorfo convencional del danazol en este estudio. La liberación
teórica de danazol a partir del cocristal se calcula en función de las concentraciones medidas del coformero
de vainillina en solución, como se ilustra en (a). Por otro lado, las concentraciones directamente medidas
de danazol se muestran en (b). Es importante notar que la escala del eje Y ha sido ampliada en 500 veces
en (b) para una mejor visualización de los datos.

78
7.2 ESTABILIDAD

La estabilidad de un medicamento se refiere a la capacidad del fármaco para mantener

sus propiedades físicas, químicas y terapéuticas a lo largo del tiempo y bajo diversas
condiciones de almacenamiento y uso. Es esencial garantizar la estabilidad de un
medicamento desde su fabricación hasta su consumo por parte del paciente. La
estabilidad se evalúa en términos de la integridad, calidad y eficacia del medicamento.
(157)

Los distintos polimorfismos pueden tener diferentes niveles de estabilidad. Algunas

formas cristalinas pueden ser más estables que otras bajo ciertas condiciones, como
variaciones de temperatura y humedad. La utilización del polimorfo correcto es crucial
para garantizar la estabilidad a lo largo del tiempo de selección y la vida útil del
medicamento. (157)

A continuación, se describen algunos casos:

En 2012, Dhara K. Raijada y su equipo llevaron a cabo un estudio para investigar la

influencia del pH, la humedad y la temperatura del microambiente en la estabilidad de las
formas polimórficas y amorfas del bisulfato de clopidogrel cuando están presentes solos
o en combinaciones. Se emplearon ácido oxálico y carbonato de sodio como agentes
estresantes sólidos para generar condiciones de pH ácido y alcalino, respectivamente.

Durante un periodo de tres meses, las muestras, tanto sin como con factores estresantes,
fueron sometidas a diferentes condiciones, incluyendo humedad relativa (0%, 25%, 75%
y 85% a 40 °C) y temperaturas (60 °C, 80 °C y 100°C a 0% HR). En muestras sólidas sin
factores estresantes, la combinación de formas polimórficas y amorfas mostró una
degradación mayor que las formas individuales, especialmente por encima de la
humedad relativa crítica del 85%. Se observó una degradación significativa en
condiciones de 75% RH y 85% RH en el caso de muestras estresadas por ácido. En un
entorno alcalino, todas las muestras exhibieron una descomposición similar atribuida a la
conversión de la sal de bisulfato en su forma base.

79
Los estudios térmicos indicaron que las formas polimórficas del bisulfato de clopidogrel,
así como su forma amorfa vítrea, mostraron una notable resistencia a la temperatura,
mientras que el estado gomoso del fármaco experimentó una degradación significativa a
temperaturas iguales o superiores a 80°C. (figura 26)

Se determinó que el polimorfo II era estable en todas las condiciones evaluadas en este
estudio, se considerará como la preferencia para el desarrollo de formulaciones de
dosificación sólida. La elección del polimorfo I en formulaciones exigiría una vigilancia
meticulosa de la transformación de fases durante los procesos de fabricación y
almacenamiento. En cualquier caso, se recomienda almacenar las formas polimórficas a
temperaturas considerablemente inferiores a su humedad relativa crítica (CRH). (158)

Figura 26: Adaptado de la referencia (158): Grado de degradación de las tres formas sólidas a 40°C y
varios RH (0% RH, 25% RH, 75% RH y 85% RH) para 3 meses en condiciones sin estrés (a), ácidas (b) y
alcalinas (c)

80
En el año 2020, M. Guérain y su equipo llevaron a cabo una investigación sobre el
polimorfismo y la estabilidad del cocristal de ibuprofeno/nicotinamida, centrándose
específicamente en el impacto del método de síntesis cristalina en el polimorfismo de los
cocristales. El estudio abordó la preparación de cocristales de S-ibuprofeno/nicotinamida
y RS-ibuprofeno/nicotinamida mediante diferentes métodos, como co-molienda,
evaporación lenta del disolvente y cristalización del derretimiento. Los experimentos de
difracción de rayos X y espectroscopía Raman revelaron que la forma polimórfica de los
cocristales obtenidos por recristalización de la masa fundida (Forma A) difiere de aquella
preparada por molienda y evaporación lenta en solución (Forma B).

Se observó que tanto las recristalizaciones isotérmicas como las no isotérmicas de la

mezcla fundida mostraron una estructura micro/nano metaestable transitoria de la forma
A. Además, se identificó que la forma A se transforma en la Forma B al calentarse,
mediante cambios muy sutiles en el enlace de hidrógeno. La elección de la cristalización
en la forma A a partir de la masa fundida, en lugar de la forma B mediante otros métodos,
se justificó por la dificultad para formar una organización supramolecular que estuviera
demasiado alejada energéticamente de la existente en la masa fundida.

Este estudio resalta la importancia crucial del enlace H supramolecular en el mecanismo

de formación de cocristales, y cómo el método de síntesis de los cocristales puede alterar
la organización supramolecular y la estructura asociada de dichos cocristales.

Las formas cistalinas presenta comportamientos similares en la banda de estiramiento

OH más intenso (alrededor de 3400 cm⁻¹) a temperatura ambiente. Sin embargo, la
banda más intensa (~3375 cm⁻¹) muestra dos comportamientos de temperatura
notablemente diferentes en las formas A y B, especialmente en el rango de temperatura
de 25 a 50 °C, que es la temperatura a la que se produce la cristalización.

En la forma A, la frecuencia de la banda de 3375 cm⁻¹ es mayor que la de la forma B,

indicando interacciones moleculares más débiles entre la nicotinamida y el ibuprofeno en
la forma A en comparación con la forma B. En este contexto, la forma A se considera
menos estable que la forma B, ya que los enlaces de hidrógeno son responsables de la

81
estabilidad cristalina. El valor mayor de la pendiente ωOH(T) en la forma A refleja una
pérdida de estabilidad cristalina (forma A) al calentarse, asociada al debilitamiento de las
interacciones moleculares. (159) f

Figura 27: Adaptado de la referencia (159): El gráfico muestra la variación de los números de onda de las
bandas de estiramiento O-H en las Formas A y B del cocristal S-IBP:N en función de la temperatura. Las
líneas en el gráfico representan los resultados de un proceso de refinamiento mediante mínimos cuadrados
utilizando una función lineal de la temperatura (T). Los valores de los pendientes obtenidos se indican en
el gráfico. Se identifican las Formas A y B con triángulos y diamantes, respectivamente.

En el año 2013, Srinivasulu Aitipamula y su equipo llevaron a cabo un estudio sobre

nuevas formas sólidas del fármaco antituberculoso isoniazida (INH), centrándose en
cocristales ternarios y polimórficos.

Todos los nuevos sólidos fueron sometidos a una caracterización minuciosa, incluyendo
la determinación de sus estructuras cristalinas. Cada estructura cristalina exhibe un
heterosíntono ácido-piridina que implica la interacción entre INH y el ácido carboxílico. La
estabilidad de estos nuevos cocristales se evaluó mediante experimentos de suspensión
y estudios de sorción dinámica en fase de vapor. Además, se llevó a cabo una prueba de
estabilidad acelerada en condiciones de 40 °C y 75 % de humedad relativa.

82
Los resultados revelaron que tanto el cocristal anhidro de INH·HBA como la Forma I del
hidrato de cocristal de INH·HBA experimentaron una conversión hacia la Forma II de
INH·HBA durante el proceso de hidratación. De manera similar, la Forma II del cocristal
de INH·FA se transformó en la Forma I del cocristal de INH·FA bajo condiciones de
hidratación (160)

7.3 MANEJO DE PROCESOS DE MANUFACTURA

El polimorfismo puede afectar los procesos de fabricación de los medicamentos.

Diferentes formas cristalinas pueden tener diferentes propiedades de flujo y compresión,
lo que impacta en la capacidad de procesamiento durante la fabricación de tabletas u
otras formas farmacéuticas sólidas.

El manejo de procesos de manufactura en el contexto del polimorfismo farmacéutico es

crítico para garantizar la calidad y consistencia de los productos.(161):

El diseño y la fabricación de productos farmacéuticos que involucran polimorfos requieren

una atención meticulosa para garantizar la estabilidad y consistencia del fármaco. En la
fase inicial, es esencial seleccionar el polimorfo adecuado, considerando factores críticos
como estabilidad y biodisponibilidad. Durante el proceso de manufactura, el control
estricto de condiciones como temperatura, humedad y presión, junto con la
implementación de análisis en tiempo real mediante técnicas como la espectroscopía
infrarroja o la difracción de rayos X, es crucial para monitorear la formación y estabilidad
de los polimorfos

La optimización de las condiciones de cristalización y secado también desempeña un

papel vital, ajustando parámetros como la velocidad de enfriamiento y la concentración
de la solución. La validación exhaustiva del proceso, que incluye la evaluación de la
estabilidad del polimorfo a lo largo del tiempo y en diferentes lotes, es esencial para
garantizar la reproducibilidad del producto final. La gestión de cambios eficiente y un
seguimiento post-producción mediante análisis de calidad son pasos cruciales para
prevenir la introducción de formas cristalinas no deseadas y asegurar la coherencia del

83
polimorfismo a lo largo del tiempo. En conjunto, estos procesos y controles contribuyen a
la calidad y consistencia del producto farmacéutico. (162,163)

A continuación, se presentan algunos estudios que relacionan el polimorfismo con el

proceso de manufactura.

En el estudio llevado a cabo por Vanhoorne y su equipo en 2016, se exploró la mejora en

la tabletabilidad después de una transición polimórfica de delta-manitol durante la
granulación de doble tornillo. El objetivo principal fue investigar cómo varios parámetros
del proceso afectan los atributos críticos de calidad de los gránulos, como contenido de
humedad, estado sólido, morfología, distribución de tamaño, área de superficie
específica, friabilidad, fluidez e higroscopicidad, así como los atributos de las tabletas,
incluyendo resistencia a la tracción y friabilidad, después de la granulación de doble
tornillo de δ-manitol.

Se eligió el polimorfo δ debido a la observación de una transformación inducida por la

humedad a β-manitol durante la granulación húmeda por lotes, que mostró una
morfología única con una amplia superficie y una mejor capacidad para la fabricación de
tabletas. Se empleó un diseño experimental factorial completo, variando la velocidad del
tornillo (400–900 rpm), la temperatura de granulación (25–40 °C), el número de
elementos de amasado (6 u 12) y la relación líquido-sólido (L/S) en la unidad de
granulación de una línea ConsiGma™-25, que es un sistema de fabricación continua
desde polvo hasta tabletas.

Los resultados revelaron que la transición polimórfica de δ- a β-manitol también ocurrió

durante la granulación de doble tornillo, aunque el tiempo de residencia y las relaciones
L/S fueron significativamente menores en comparación con el procesamiento por lotes. A
pesar de que la transición polimórfica no fue completa en todos los experimentos y
dependió de factores como la relación L/S, la velocidad del tornillo y el número de
elementos de amasado, todos los gránulos exhibieron la morfología única asociada con
la transición polimórfica y demostraron una capacidad de tableta mejorada en
comparación con los gránulos producidos con β-manitol como material de partida. (164)

84
Figura 28: Adaptado de la referencia (164): Comprimido del material de referencia de β- y δ-manitol, β-
manitol granulado muestras 21 y 22 y muestras de δ-manitol granuladas.

En el estudio realizado por Janssen y su equipo en 2022, se examinó el impacto del

polimorfismo de la lactosa en la desintegración de tabletas, evaluando también la
resistencia a la tracción de las mismas y los parámetros estructurales de los poros. Se
comprimieron seis calidades distintas de lactosa en comprimidos con diversas fracciones
sólidas, incluyendo diclofenaco sódico (5% p/p), estearato de magnesio (1% p/p) y
croscarmelosa sódica (2% p/p). Se construyó un modelo lineal que identificara los
parámetros que impactan en el tiempo de desintegración, utilizando variables potenciales
como la composición polimórfica de la lactosa, la porosidad, la distribución del tamaño de
los poros y la resistencia a la tracción de la tableta. Tras la optimización, el modelo
demostró una fuerte correlación (r2 = 0,982) entre los tiempos de desintegración medidos
y previstos. Entre todas las variables investigadas, se identificó que la composición
polimórfica de la lactosa y la distribución del tamaño de los poros afectan
significativamente la desintegración de las tabletas. Se observó que una mayor
concentración de lactosa monohidrato en las tabletas resulta en una desintegración más

85
rápida, explicada por la velocidad de disolución más lenta de la lactosa monohidrato en
comparación con la lactosa anhidra y amorfa. (165)

Figura 29: Adaptado de la referencia (165): Propiedades de tableteado de seis formulaciones con
diferentes grados de lactosa, que muestran la compresibilidad (izquierda), compactibilidad (centro) y
tabletabilidad (derecha).

En 2013, Yuta Otsuka y su equipo realizaron una investigación sobre los efectos de la
transformación polimórfica en las propiedades farmacéuticas de comprimidos
directamente comprimidos que contenían polvo a granel de anhidrato de teofilina en
condiciones de alta humedad. Se identificaron dos etapas distintas en el proceso de
absorción de agua: una absorción del 1,0% durante las primeras 6 horas, atribuible a la
absorción de carboximetilcelulosa (MCC), y una absorción adicional del 4% entre las 6 y
las 24 horas, relacionada con la hidratación del anhidrato de teofilina (TA). Los resultados
obtenidos mediante técnicas de difracción de rayos X (XRD) y tomografía computarizada
de rayos X (XCT) fueron respaldados por cambios en el peso de las tabletas en las etapas
inicial y posterior, respectivamente. La relación entre la dureza de la tableta y la absorción
de agua indicó que la primera etapa de absorción fue más significativa. En contraste, la
relación entre la cantidad disuelta a los 20 minutos (D20) y la absorción de agua indicó
que la primera etapa fue menos efectiva. La absorción inicial del 1,0% se atribuyó al MCC,

86
mientras que la segunda etapa del 4% fue resultado de la hidratación del polvo a granel
de TA. (166)

Figura 30: Adaptado de la referencia (166): El efecto del aumento porcentual en el peso de la tableta con
alta humedad sobre el contenido de TH.D20, dureza de las tabletas y ATD de las tabletas TA.

Chattoraj y Sun (2018) llevaron a cabo una investigación sobre estrategias de ingeniería
de cristales y partículas con el objetivo de mejorar las propiedades de flujo y compresión
del polvo, facilitando así la fabricación continua de tabletas a través de la compresión
directa. En el estudio, se resumen varias estrategias que se centran en la ciencia de los
materiales subyacente, fundamental para lograr una eficaz ingeniería de APIs que
permita una fabricación continua exitosa mediante el proceso de compresión directa.
(167)

87
 8. CONSIDERACIONES REGULATORIAS Y PATENTES

Las diferencias, a veces sutiles, en las propiedades de los polimorfos de un fármaco, en

el sentido más amplio del término, han llevado a la industria farmacéutica a considerar
cada uno de ellos como un fármaco independiente y potencialmente patentable,
especialmente si cada forma exhibe capacidades distintas en la actividad farmacológica.

Este fenómeno ha resultado en conflictos frecuentes entre laboratorios farmacéuticos que

disputan la legitimidad de cada polimorfo. Un ejemplo destacado fue el caso conocido de
Glaxo Wellcome contra Novopharm por la defensa de la patente de la ranitidina, un
antiulceroso desarrollado por Glaxo en 1970. La primera patente defendía el proceso de
síntesis y obtención industrial del fármaco, caracterizando el producto mediante
espectroscopia de infrarrojos y difracción de rayos X por método de polvo. En 1981, Glaxo
descubrió un nuevo polimorfo durante el secado de la ranitidina, diferente al descrito en
la patente de 1971, y patentó este segundo polimorfo en 1985. En 1997, cuando expiró
la patente de 1970, Novopharm intentó distribuir su propia ranitidina, pero Glaxo
argumentó que podría infringir la patente del segundo polimorfo, que no expiraba hasta
2002. En este conflicto, los tribunales favorecieron a Novopharm al argumentar que,
aunque ambos polimorfos tenían algunas diferencias fisicoquímicas, no podían
considerarse fármacos independientes porque eran terapéuticamente equivalentes. Esto
permitió que Novopharm y otras compañías farmacéuticas comenzaran a distribuir el
genérico del antiulceroso. (168)

Este ejemplo ilustra la necesidad de un análisis minucioso en cuestiones de polimorfismo

farmacéutico, no sólo por los aspectos sanitarios implicados, sino también por las
implicaciones macroeconómicas involucradas.

Las pautas regulatorias establecidas por la FDA (Administración de Alimentos y

Medicamentos de los Estados Unidos) y la ICH (Conferencia Internacional sobre
Armonización de Requisitos Técnicos para el Registro de Productos Farmacéuticos para
Uso Humano) abordan el tema del polimorfismo en fármacos. Estas pautas proporcionan
directrices claras y procedimientos para evaluar y confirmar la presencia, tipo y naturaleza

88
de polimorfismos en sustancias farmacológicas y productos farmacéuticos. Un enfoque
específico es la evaluación de polimorfos sólidos farmacéuticos. (169)

La FDA y la ICH han desarrollado un árbol de decisión que se ha revelado beneficioso

para abordar los problemas relacionados con los polimorfos y lograr la aprobación de
productos farmacéuticos específicos. Estos árboles de decisión se basan en la
información recopilada a través de estudios de laboratorio sobre las drogas. (170)

Algunas de las cuestiones críticas que se consideran en estos árboles de decisión

incluyen la determinación de si los posibles cambios en la forma sólida son una
preocupación significativa y si afectan al producto. Para la aprobación de nuevos
candidatos a fármacos y nuevos productos farmacéuticos, la FDA de EE. UU. establece
la necesidad de utilizar métodos analíticos adecuados para identificar polimorfos, formas
amorfas e hidratos en las muestras de fármacos. También se enfatiza la importancia de
controlar la forma cristalina de la sustancia farmacológica a lo largo de diversas etapas
de desarrollo del producto.

Es crucial destacar que la selección de una forma cristalina apropiada con mejor
solubilidad y biodisponibilidad se logra mediante estrategias adecuadas que aseguren la
estabilidad del fármaco a lo largo de la vida útil del producto farmacéutico. La observancia
rigurosa de las transiciones entre formas cristalinas y polimórficas de un fármaco,
utilizando metodologías analíticas apropiadas, contribuye a superar cualquier conversión
indeseable durante el ciclo de vida del producto farmacéutico. (171)

89
 9. CONCLUSIONES

A lo largo de este proyecto y la recopilación de información sobre polimorfismo

farmacéutico, obtención, caracterización, impacto biofarmacéutico y consideraciones
regulatorias, se destaca lo siguiente:

1. La identificación, elección y manejo de polimorfos son aspectos fundamentales que

impactan significativamente en el éxito del proceso de descubrimiento y desarrollo de
nuevos medicamentos. Gracias a los progresos en la comprensión de la química del
estado sólido y la aplicación de técnicas analíticas avanzadas, la capacidad para realizar
ingeniería cristalina y diseñar a nivel molecular sólidos farmacéuticos con las propiedades
fisicoquímicas deseadas se encuentra ahora más al alcance.

2. Es esencial controlar los factores que influyen en la formación de polimorfos para

comprender la verdadera actividad farmacológica, evitando posibles efectos
farmacológicos antagónicos o tóxicos.

3. La presencia común de diversas formas polimórficas de los fármacos destaca la

importancia de una caracterización eficiente en los estudios de investigación,
considerando el impacto potencial de estas formas en el desarrollo de medicamentos,
tanto en términos de costo como de seguridad del paciente.

4. El polimorfismo representa una oportunidad significativa en la industria farmacéutica,

no solo para el desarrollo de productos genéricos, sino también para modificar las
propiedades biofarmacéuticas de fármacos y excipientes, ofreciendo diversas opciones
en la formulación farmacéutica.

5. Los reguladores internacionales, como ICH y la FDA, han instado a la industria

farmacéutica a implementar técnicas analíticas avanzadas para comprender mejor el
comportamiento polimórfico de nuevas moléculas farmacéuticas. Esto fortalece el control
de calidad para evaluar de manera efectiva y proteger las patentes, obligando a la
industria farmacéutica a identificar y caracterizar

90
Esta investigación proporciona una visión integral y detallada del polimorfismo en el
contexto farmacéutico, contribuyendo al conocimiento en esta área crítica para el
desarrollo de medicamentos.

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