Psychoneuroimmunology en Español

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com
Revisión Anual de Psicología Clínica
Psiconeuroinmunología: una
introducción a la comunicación
inmunidad-cerebro y sus
implicaciones para la psicología
Año. Rev. Clin. Psicólogo. 2023.19:331-359. Descargado de www.annualreviews.org
Acceso proporcionado por 190.219.72.254 el 12/03/24. Consulte los derechos de autor para conocer el uso aprobado.
clínica
Juliana E. Bower1,2,3y Kate R. Kuhlman3,4
1Departamento de Psicología, Universidad de California, Los Ángeles, California, EE.UU.; correo
electrónico: jbower@ucla.edu
2Departamento de Psiquiatría y Ciencias Bioconductuales, Universidad de California, Los Ángeles,

California, EE.UU.
3Centro Cousins de Psiconeuroinmunología, Instituto Semel de Neurociencia y Comportamiento Humano,

Universidad de California, Los Ángeles, California, EE.UU.
4Departamento de Ciencias Psicológicas, Universidad de California, Irvine, California, EE.UU.
Año. Rev. Clin. Psicólogo. 2023. 19:331–59 Palabras clave
Publicado por primera vez como revisión anticipada el 15

psiconeuroinmunología, inflamación, conducta de enfermedad, estrés
de febrero de 2023.
psicosocial, depresión, ciencia traslacional
ElRevisión Anual de Psicología Clínicaestá en línea en
clinpsy.annualreviews.org Abstracto
https://doi.org/10.1146/annurev-
Las investigaciones realizadas durante las últimas décadas han revolucionado nuestra
clinpsy-080621-045153
comprensión del papel del sistema inmunológico en el desarrollo y la función neuronal
Copyright © 2023 por el autor (es). Este trabajo está
y psicológica a lo largo de la vida. Nuestro objetivo en esta revisión es presentar esta
bajo una licencia internacional Creative Commons
Attribution 4.0, que permite sin restricciones área dinámica de investigación a una audiencia psicológica.
uso, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que y resaltar su relevancia para la psicología clínica. Comenzamos presentando la fisiología
se cite al autor original y la fuente. Consulte las líneas de crédito
básica de la señalización del sistema inmunológico al cerebro y la red neuroinmune,
de imágenes u otro material de terceros en este artículo para
obtener información sobre la licencia. centrándonos en la inflamación. A partir de investigaciones preclínicas y clínicas,
examinamos los efectos de la activación inmune en dominios psicológicos clave, incluidos los
sistemas de valencia positivos y negativos, los procesos sociales, la cognición y la excitación
(fatiga, sueño), así como los vínculos con los trastornos psicológicos (depresión, estrés
postraumático). trastorno de estrés, ansiedad, esquizofrenia). También consideramos el
estrés psicosocial como un modulador crítico de la actividad neuroinmune y nos centramos
en la adversidad temprana de la vida. Finalmente, destacamos las intervenciones
psicosociales y mente-cuerpo que influyen en el sistema inmunológico y pueden promover la
resiliencia neuroinmune.
331
Contenido
1. INTRODUCCIÓN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 332
2. INTRODUCCIÓN AL SISTEMA INMUNITARIO. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 333
2.1. Inmunidad Innata y Adaptativa. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 333
2.2. Citocinas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 334
2.3. Células inmunes en el cerebro. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 334
2.4. Barrera hematoencefálica y fronteras cerebrales. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 334
2.5. Medición inmune. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 335
2.6. Interacciones neuroinmunes durante el desarrollo. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 335
3. EFECTOS INMUNITARIOS SOBRE EL CEREBRO Y EL COMPORTAMIENTO. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 336
3.1. Vías de señalización desde la periferia al cerebro. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 336
3.2. Efectos de la activación inmune periférica sobre el cerebro y el comportamiento. . . . . . . . . . 336
3.3. Enfoques metodológicos para investigar las interacciones neuroinmunes. . . . . . . . . 336

338
3.4. Vínculos con las dimensiones de los criterios del dominio de investigación. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3.5. Relevancia para los trastornos clínicos: alteraciones inmunitarias
en personas con depresión y trastorno de estrés postraumático
y Ansiedad y Esquizofrenia. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 342
4. EL ESTRÉS COMO MODULADOR DE LA INMUNIDAD
E INTERACCIONES NEUROINMUNES. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.1. El 344
estrés activa la respuesta inmune periférica. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 344
4.2. La inflamación inducida por el estrés influye en el cerebro y el comportamiento. . . . . . . . . . . . . 344
4.3. Moderadores de Señalización Neuroinmune. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 345
4.4. La adversidad en la vida temprana como desencadenante y moderador de la inflamación. . . . . . . . . . . 347
5. INTERVENCIONES PARA MEJORAR LA RESILIENCIA NEUROINMUNE. . . . . . . 348
6. CONCLUSIONES Y ORIENTACIONES FUTURAS. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 349
1. INTRODUCCIÓN
El campo de la psiconeuroinmunología (PNI) examina las interacciones bidireccionales entre el cerebro, el
comportamiento y la inmunidad y el efecto de estas interacciones en la salud física y mental. La investigación sobre las
Inflamación:
interacciones neuroinmunes se desarrolló en la década de 1970, y el término PNI fue acuñado en la década de 1980 por
respuesta inmune a
infección, tejido Robert Ader, quien editó la primera edición del clásicoPsiconeuroinmunología libro de texto y ayudó a establecer la
daño o estrés, legitimidad de esta incipiente disciplina (Ader 2000). Inicialmente, la investigación en PNI se centró principalmente en la
coordinado por señalización del cerebro al sistema inmunológico, lo que arrojó conocimientos invaluables sobre la regulación neuronal
proinflamatorio
de la inmunidad (Irwin & Cole 2011) y los efectos del estrés, las relaciones sociales y otros factores psicosociales sobre el
citoquinas incluyendo
estado inmunológico y la salud física (Glaser y Kiecolt-Glaser 2005). La relevancia de este trabajo se ha acelerado en los
interleucina (IL)-6,
IL-1β y tumor últimos años con el descubrimiento de que la inflamación, un componente clave de la respuesta inmune, desempeña
factor de necrosis alfa un papel destacado en la aparición y progresión de muchas enfermedades crónicas (Furman et al. 2019).
Comportamiento de enfermedad:
constelación de En las últimas décadas se ha visto un cambio en la investigación del PNI con más atención a los efectos ascendentes
cambios de comportamiento del sistema inmunológico en el cerebro y los procesos psicológicos. En 1998, Steve Maier y Linda Watkins publicaron un
Inducido por influyente artículo titulado "Cytokines for Psychologists" que proporcionó una introducción accesible a la comunicación
inflamación diseñada
entre la inmunidad y el cerebro para una audiencia psicológica y planteó nuevas e interesantes preguntas e ideas sobre
para proteger al huésped y
el papel del sistema inmunológico en la salud mental. salud y enfermedad (Maier y Watkins 1998). La investigación en
promover la curación
esta área se centró inicialmente en el comportamiento de enfermedad y la depresión y ha seguido avanzando en
nuestra comprensión de las conexiones íntimas entre
332 Cenador•kühlman
el sistema nervioso central (SNC) y el sistema inmunológico y su papel en una variedad de síntomas y
trastornos psicológicos y neurológicos.
Ahora sabemos que el sistema inmunológico desempeña un papel central en cómo pensamos, sentimos y nos
Citocina:tipo de
comportamos, tanto en la enfermedad como en la salud. El objetivo de esta revisión es proporcionar una visión general
proteína liberada por
de esta área de investigación centrándose en las implicaciones para los psicólogos clínicos. Comenzamos con una inmune (y
introducción al sistema inmunológico y a las vías de señalización del sistema inmunológico al cerebro dirigida a lectores células no inmunes) que
nuevos en esta área de trabajo. Luego consideramos las siguientes preguntas, que están motivadas en parte por es responsable de
comunicación
nuestros propios programas de investigación:
entre celdas
1. ¿Cuál es el impacto de la actividad inmune en dimensiones clave del funcionamiento psicológico? ¿Es esto
Patógeno:
relevante para los trastornos psicológicos? causante de enfermedades
2. ¿Cuál es el efecto del estrés psicológico en la red neuroinmune? ¿Existen factores de riesgo microorganismo, tal
que moderen estos efectos? como un virus o una bacteria
3. ¿Cómo se integra la adversidad temprana en la vida (ELA) en el sistema inmunológico y cuáles son las Macrófago:tipo de
implicaciones para la salud a largo plazo? célula inmune que

responde a la infección
4. ¿Se pueden utilizar intervenciones psicosociales para influir en la actividad inmune y cuáles son los
o lesiones al engullir
mecanismos a través de los cuales esto ocurre?
patógenos y
Al revisar esta literatura, esperamos transmitir el entusiasmo de este campo dinámico y su potencial coordinando el
para comprender y mejorar la salud y el bienestar. respuesta inflamatoria
Monocito:tipo de
2. INTRODUCCIÓN AL SISTEMA INMUNITARIO célula inmune que
responde a la infección
El sistema inmunológico está diseñado para detectar y proteger al cuerpo contra infecciones, lesiones y daños. Es un
o lesión; monocitos
sistema complejo y multifacético que abarca una variedad de células, órganos y moléculas de señalización llamadas circulan en la sangre y
citocinas que trabajan juntas para mantener la integridad corporal. A los efectos de esta revisión, nos centramos en las se convierten en
células y citocinas que son más relevantes para la comunicación entre el sistema inmunológico y el cerebro. macrófagos cuando
se mueven hacia el tejido
2.1. Inmunidad innata y adaptativa Fagocitosis:proceso

a través del cual
El sistema inmunológico se puede dividir en dos brazos: innato y adaptativo. El sistema inmunológico innato
los macrófagos ingieren
responde rápidamente a una amplia gama de patógenos y señales de peligro (como las liberadas por células partículas grandes
moribundas o dañadas). Uno de los tipos de células clave del sistema inmunológico innato son los macrófagos, (como bacterias) u otras
que se encuentran en la mayoría de los tejidos del cuerpo. Los macrófagos se derivan en parte de los células (como aquellas
que han sufrido
monocitos, que se encuentran en la sangre. Cuando estas células encuentran evidencia de infección o daño,
daño)
inician una respuesta inflamatoria liberando citoquinas proinflamatorias especializadas. Estas citoquinas
actúan localmente (es decir, en el área donde se encuentra el patógeno o la lesión) para facilitar el movimiento
de otras células inmunes hacia el área infectada y sistémicamente (es decir, en el resto del cuerpo) para causar
fiebre y otros trastornos fisiológicos y conductuales. cambios (ver Sección 3). Juntos, estos efectos están
diseñados para neutralizar y erradicar la amenaza. Los macrófagos también ayudan a eliminar patógenos y
células dañadas mediante la fagocitosis.
El sistema inmunológico adaptativo proporciona una segunda línea de defensa contra los patógenos que el sistema
inmunológico innato no puede erradicar únicamente. Este sistema es más específico y requiere tiempo (es decir, días)
para desarrollar y movilizar las células específicas de un patógeno en particular. Los tipos de células clave del sistema
inmunológico adaptativo son las células T y B. Hay varios tipos de células T, cada una con diferentes funciones: las
células T CD4 (colaboradoras) ayudan a coordinar la respuesta inmune adaptativa, las células T CD8 (citotóxicas)
identifican y matan las células infectadas, y las células T CD17 (reguladoras) ayudan a regular la función inmune. Las
células B son responsables de producir anticuerpos y son luchadores esenciales contra los patógenos que circulan fuera
de la célula. Una de las características distintivas del sistema inmunológico adaptativo es la memoria; Después de la
infección con un patógeno particular, las células de memoria permanecen en el cuerpo y pueden responder más
rápidamente a una segunda exposición.
www.annualreviews.org•Psiconeuroinmunología 333
2.2. Citoquinas
Las citoquinas son pequeñas proteínas liberadas por células inmunes y no inmunes que son responsables de la
Endotoxina:toxina comunicación entre las células. Normalmente, las citocinas se producen de forma breve y local de forma
que se encuentra en la autolimitada. Sin embargo, en el contexto de una enfermedad, infección u otro desafío inmunológico, los
membrana externa de
niveles pueden aumentar dramáticamente (es decir, un aumento de 100 veces en ciertas citocinas después de
Bacterias Gram-negativo
la administración de endotoxina) y pueden permanecer elevados en niveles subclínicos en ciertos contextos (p.
que activa un
inflamatorio ej., infección persistente, Estrés crónico). La red de citoquinas es extremadamente compleja; Las citocinas son
respuesta; también pleiotrópicas y pueden actuar sobre múltiples tipos de células con diferentes efectos según la naturaleza del
denominado estímulo y el huésped. Dicho esto, una distinción útil es entre las citocinas que promueven la inflamación
lipopolisacárido (citocinas proinflamatorias) y las que reducen la inflamación (citocinas antiinflamatorias). Las citoquinas
(LPS)
proinflamatorias canónicas incluyen el factor de necrosis tumoral (TNF) -α, la interleucina (IL) -1β y la IL-6
Microglía:tipo de (aunque la IL-6 también tiene efectos antiinflamatorios en ciertos contextos). Las citoquinas antiinflamatorias
Célula inmune en el incluyen IL-4 e IL-10. Es importante destacar que las citoquinas y otros biomarcadores son producidos por
cerebro que juega un
células tanto inmunes como no inmunes en respuesta a una variedad de estímulos. Por tanto, puede resultar
papel crítico en su
complicado interpretar el origen y la función de las concentraciones circulantes de estos marcadores. Por
desarrollo normal.
y función ejemplo, los adipocitos (células grasas) pueden producir citocinas, que pueden tener poco que ver con la
infección. Por esta razón, es común tener en cuenta el IMC o la adiposidad central de los participantes en
Barrera hematoencefálica
(BBB):término
análisis que involucran proteínas inflamatorias circulantes (O'Connor et al. 2009).
describiendo lo único
propiedades de la sangre 2.3. Células inmunes en el cerebro
vasos en el cerebro que
regulan estrechamente
Las principales células inmunitarias del cerebro son la microglía, que son los macrófagos del SNC.
movimiento de iones, Históricamente, las células gliales (incluidas la microglía, los astrocitos y los oligodendrocitos) han recibido
moleculas y celulas poca atención por parte de los neurocientíficos a pesar de constituir la mitad de las células del SNC (Azevedo et
Inmunidad periférica: al. 2009). Sin embargo, importantes avances en este campo han generado nuevos conocimientos sobre el
procesos inmunes papel fundamental de la microglía y otras células inmunitarias en el funcionamiento adaptativo del cerebro. La
ocurriendo fuera de microglía, al igual que otros macrófagos, examina su entorno en busca de amenazas y responde a infecciones
el nervioso central y lesiones provocando una respuesta inflamatoria cuando es necesario. La microglía también es de vital
sistema
importancia para el desarrollo y funcionamiento normal del cerebro a lo largo de la vida (Dziabis & Bilbo 2022,
Yirmiya & Goshen 2011). De hecho, las alteraciones en la activación de la microglía se han implicado en
trastornos del neurodesarrollo, psiquiátricos y neurodegenerativos. Además de la microglía, varias células no
neuronales del cerebro son relevantes para los procesos psicológicos, incluidas otras células gliales, así como
células T y otras células de los sistemas inmunológicos innato y adaptativo (Cathomas et al. 2022, Korin et al.
2017).
2.4. Barrera hematoencefálica y fronteras cerebrales
Históricamente, el cerebro ha sido considerado un sistema inmunológico privilegiado; es decir, las células y moléculas
del sistema inmunológico no pueden acceder fácilmente al cerebro. Esta protección proviene de la barrera
hematoencefálica (BHE), que está formada por células endoteliales especializadas (en el lado sanguíneo), pericitos y
astrocitos (en el lado sanguíneo). el lado del cerebro). Sin embargo, esta idea ha evolucionado con el tiempo y la BHE se
entiende cada vez más como una interfaz dinámica que sirve no sólo para proteger el cerebro sino también para
regular el efecto de la actividad inmune periférica en el SNC. Las funciones de interfaz de la BHE se logran a través de
sistemas de transporte que transportan moléculas a través de la BHE, la producción y secreción de moléculas por parte
de las células de la BHE que actúan en el cerebro y la respuesta de la BBB a los estímulos que surgen fuera y dentro del
cerebro (Erickson & Banks 2018). ). El estado de la BHE está influenciado por estados tanto patológicos (p. ej., lesión
cerebral traumática) como fisiológicos (p. ej., inflamación).
También hay células inmunes en las meninges, la membrana de triple capa que rodea el cerebro.
Los macrófagos parecen ser el tipo de célula principal en este compartimento, pero hay otros
Se han identificado tipos de células inmunitarias, incluidas las células T (Korin et al. 2017). Las células inmunes meníngeas están
bien posicionadas para influir en el SNC; de hecho, se ha demostrado que las células T meníngeas afectan el comportamiento
social, la función cognitiva y la ansiedad mediante la liberación de citoquinas específicas (Alves de Lima et al. 2020). El papel de las
Proteína C-reactiva
células inmunitarias en estas regiones fronterizas del cerebro apenas comienza a definirse y representa una nueva y
(PCR):proteína
emocionante frontera en la investigación del PNI a medida que importantes descubrimientos remodelan nuestra comprensión de producido por el hígado en
la inmunidad y el cerebro. respuesta a la estimulación
de IL-6; utilizado como
2.5. Medición inmune medida de sistémica

inflamación
El método principal para medir el sistema inmunológico en humanos es mediante la extracción de sangre. Se pueden
Inmune materno
usar muestras de sangre para evaluar diferentes tipos de células inmunitarias, citocinas y otros marcadores de
activación (MIA):
inflamación [p. ej., proteína C reactiva (PCR)] y actividad inmunitaria (p. ej., anticuerpos), así como genes expresados modelo experimental
por las células inmunitarias circulantes. La sangre generalmente se recolecta mediante punción venosa; sin embargo, que implica activar el
nuevas técnicas permiten tomar muestras de sangre sin personal ni equipo especializado, lo que facilita la investigación sistema inmunológico de
una madre preñada y
en muestras más grandes y diversas. Otros componentes de la red neuroinmune son más difíciles de evaluar en
evaluar los efectos sobre
humanos vivos. En particular, las técnicas para obtener imágenes in vivo de la estructura y función de la microglía son
su descendencia
actualmente bastante limitadas, al igual que los enfoques para medir la BHE. El desarrollo de nuevas técnicas para
acceder más directamente a los procesos inmunológicos en el cerebro y los límites del cerebro en poblaciones clínicas y
sanas es fundamental para avanzar en nuestra comprensión de las interacciones neuroinmunes.
2.6. Interacciones neuroinmunes durante el desarrollo

Cada vez hay más pruebas de que las células inmunitarias, específicamente la microglía, dan forma al
desarrollo neuronal (Reemst et al. 2016). La microglia son células de larga vida que viajan al cerebro en las
primeras etapas del desarrollo fetal y residen allí durante toda la vida. Uno de los propósitos principales de la
microglia es la fagocitosis. A lo largo del desarrollo humano, el cerebro pasa por períodos rápidos de poda
neuronal y sináptica para eliminar las células y los desechos que disminuyen la eficiencia del organismo o que
ya no funcionan correctamente. La microglia y otras células inmunes son los ejecutores de este proceso crítico
de desarrollo neurológico. Por lo tanto, se plantea la hipótesis de que la activación inmune durante las fases de
rápido desarrollo neurológico puede distraer a la microglía de esta importante actividad, con efectos
perjudiciales y a largo plazo en el cerebro y el comportamiento (Dziabis & Bilbo 2022, Reemst et al. 2016).
Los períodos del desarrollo humano en los que la activación inmune puede descarrilar a la microglía de sus
responsabilidades fagocíticas son el primer trimestre del embarazo humano, cuando la microglía ingresa por primera
vez a lo que se convertirá en el SNC; el primer año de vida humana, cuando se produce por primera vez la poda
dependiente de la experiencia; y la adolescencia, cuando los circuitos neuronales corticales y subcorticales se podan,
mielinizan y refinan para la edad adulta (Dziabis y Bilbo 2022). Una de las primeras actividades fagocíticas es la poda de
la población de células precursoras neurales. Los modelos preclínicos han demostrado que la activación de la microglía
en el cerebro fetal en desarrollo mediante la activación inmune materna (MIA) conduce a muy pocas células
precursoras neurales, mientras que el bloqueo farmacológico de la actividad de la microglía conduce a demasiadas
(Cunningham et al. 2013). Es importante destacar que las alteraciones de la microglía inducidas por MIA se han
relacionado con el desarrollo de conductas similares a la esquizofrenia y el autismo (ver Sección 3.5).
La infección en el período posnatal temprano también se asocia con cambios de comportamiento, particularmente
en el contexto de un desafío inmunológico posterior. En particular, la infección temprana conduce a una sensibilización
o preparación de la microglía que se manifiesta como cambios en el estado de ánimo, la cognición y la función neuronal
después de la exposición a una infección o estrés psicosocial en una etapa posterior de la vida (Bilbo & Schwarz 2012,
Giovanoli et al. 2013). Además, la activación inmune durante la adolescencia parece tener efectos profundos en la
cognición y el comportamiento, aunque la investigación en esta área es más limitada y se centra principalmente en el
uso de sustancias. Por ejemplo, la morfina activa la microglía en el núcleo de la rata adolescente.
accumbens, lo que conduce a la secreción de citocinas proinflamatorias y a la preferencia de lugar
condicionada inducida por la morfina en la edad adulta (Schwarz y Bilbo 2013). Además, un solo episodio de
exposición excesiva al alcohol durante la adolescencia puede activar la microglia en el hipocampo hasta bien
entrada la edad adulta (McClain et al. 2011).
3. EFECTOS INMUNITARIOS SOBRE EL CEREBRO Y EL COMPORTAMIENTO
3.1. Vías de señalización desde la periferia al cerebro

¿Cómo aprende el cerebro acerca de los eventos inmunológicos que ocurren en el cuerpo? Hasta la fecha se han
identificado tres vías principales: neural, humoral y celular. En la vía neural, las células inmunitarias de la periferia
liberan citocinas proinflamatorias que son detectadas por los nervios sensoriales aferentes, incluido el nervio vago. El
vago transmite estas señales al tronco del encéfalo y luego a las regiones superiores del cerebro, lo que permite la
coordinación de una respuesta general a la enfermedad (ver Sección 3.2). En la vía humoral, las citoquinas en la sangre
transmiten señales al cerebro a través de regiones más porosas de la BHE o mediante mecanismos de transporte
activo. El transporte de diferentes citocinas varía según la región del cerebro, y esta variación tiene implicaciones para
los efectos de citocinas específicas sobre la actividad y el comportamiento neuronal. En la vía celular, que es la
identificada más recientemente, la microglía activada recluta monocitos de la sangre periférica hacia el parénquima
cerebral. Es de destacar que los monocitos parecen desplazarse a regiones específicas del cerebro, incluidas regiones
relevantes para el estado de ánimo y la ansiedad (es decir, ganglios basales, amígdala, corteza prefrontal, hipocampo),
al menos en modelos preclínicos de estrés crónico (Reader et al. 2015). .
3.2. Efectos de la activación inmune periférica sobre el cerebro y el comportamiento
Después de la detección de una infección o lesión tisular, las células inmunitarias producen citoquinas proinflamatorias
que envían señales al cerebro para ayudar a coordinar una respuesta de todo el cuerpo (Dantzer y Kelley 2007). Esta
señal inflamatoria se propaga en el cerebro, activando la microglía y provocando una variedad de efectos sobre los
neurotransmisores y los procesos neuronales. Estos incluyen efectos sobre la disponibilidad y actividad de las
monoaminas (serotonina, dopamina, noradrenalina) y glutamato, así como efectos sobre los circuitos neuronales y
regiones relevantes para el estado de ánimo y la cognición (ganglios basales, corteza prefrontal ventromedial, corteza
cingulada anterior subgenual y dorsal, amígdala, hipocampo, ínsula) (Miller y Raison 2016). La señalización inflamatoria
también influye en la neurogénesis y la función neuroendocrina (Haroon et al. 2012).
Lo que se deriva de estos cambios neuroinmunes es un comportamiento enfermizo, un síndrome complejo que incluye
reducción de la actividad motora, aislamiento social, reducción de la ingesta de alimentos y agua y aumento del sueño de ondas
lentas (Dantzer y Kelley 2007). Los paralelos entre el comportamiento de enfermedad y los síntomas depresivos se observaron
rápidamente (Yirmiya 1997), y estudios posteriores han demostrado que los animales enfermos también exhiben
comportamientos similares a los depresivos, incluido un aumento de la inmovilidad en las pruebas de nado forzado y suspensión
de la cola y comportamientos similares a la anhedonia, como la reducción de la preferencia. para soluciones de sacarina y
motivación de incentivo reducida (Lasselin et al. 2021). Es importante destacar que estos cambios no se deben simplemente al
agotamiento de los recursos energéticos; más bien, representan comportamientos dirigidos a objetivos diseñados para
maximizar la recuperación y proteger al huésped. En particular, el letargo, la evitación social y la anhedonia inducida por la
inflamación ayudan a conservar energía que puede destinarse a combatir infecciones y promover la curación de heridas (Miller &
Raison 2016). Estos comportamientos también pueden reducir la probabilidad de futuros ataques y ayudar a reducir la
propagación de la infección.
3.3. Enfoques metodológicos para investigar las interacciones neuroinmunes

La superposición entre los síntomas y los correlatos neuronales de la enfermedad y los de la depresión
y otros trastornos psiquiátricos llevó a la innovadora hipótesis de que la activación inmune repetida
o la inflamación crónica podría desempeñar un papel en el desarrollo de estos trastornos y en alteraciones más leves
en las emociones, la cognición y el comportamiento. A continuación revisamos los modelos que se han utilizado para
probar esta hipótesis utilizando estimulación inmune en humanos, así como los hallazgos de muchos estudios que han
interferón alfa
utilizado estos modelos para examinar vínculos con cambios neuronales y de comportamiento en poblaciones clínicas y
(IFN-α) terapia:
sanas. citocina antiviral
administrado
3.3.1. Terapia con interferón alfa.Algunos de los primeros trabajos sobre inflamación y trastornos psiquiátricos terapéuticamente para
tratamiento de la hepatitis
comenzaron con la observación de que muchos pacientes tratados con terapia con interferón alfa (IFN-α) informan
C y ciertos tipos de cáncer;
estado de ánimo deprimido y otros síntomas depresivos, que se convierten en depresión clínicamente significativa en
utilizado para modelar la
hasta el 40% de los pacientes (Loftis y Hauser 2004). El IFN-α provoca una fuerte respuesta inflamatoria y, cuando se inflamación crónica
administra repetidamente, proporciona un modelo excelente de los efectos de la inflamación crónica en el estado de
ánimo, la función neuronal y el comportamiento.
Los estudios que utilizan la terapia con IFN-α han demostrado claramente que las citoquinas pueden causar
síntomas y episodios depresivos clínicamente significativos y que el comportamiento de enfermedad inducido
por inflamación y la depresión idiopática comparten vías fisiopatológicas. De hecho, el tratamiento profiláctico
de pacientes sometidos a terapia con IFN-α con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS)
puede prevenir el aumento de los síntomas depresivos y la aparición de episodios depresivos (Sarkar y
Schaefer 2014). Además, los estudios han demostrado que síntomas depresivos específicos surgen en
respuesta al IFN-α en diferentes momentos. La fatiga, la alteración del sueño, la pérdida de apetito y otros
síntomas neurovegetativos surgen dentro de las primeras dos semanas de tratamiento, seguidos semanas
más tarde por los síntomas cognitivos y del estado de ánimo, un curso temporal que ha dilucidado distintos
fundamentos neurobiológicos para estas dimensiones de los síntomas, así como respuestas diferenciales a
tratamiento (Capuron et al. 2002). Esta distinción entre dimensiones de síntomas también se observa en
trabajos más recientes sobre correlatos inflamatorios de síntomas en pacientes deprimidos (ver Secciones 3.4 y
3.5). Dada la naturaleza crónica de la activación inmune en el modelo IFN-α, estos estudios pueden tener la
mayor validez ecológica para poblaciones expuestas a inflamación crónica (p. ej., aquellas bajo estrés crónico).
Sin embargo, este modelo ya no se utiliza ampliamente ahora que se dispone de tratamientos específicos para
la hepatitis y otros trastornos.
3.3.2. Estudios experimentales con endotoxinas en individuos sanos.El creciente interés en el papel de la
inflamación en una amplia gama de factores psicológicos ha inspirado el uso creativo de la activación inmune
experimental en el laboratorio. Los enfoques comunes incluyen la administración de lipopolisacárido (LPS; también
llamado endotoxina), que provoca una respuesta inflamatoria rápida y robusta (aumento de hasta 100 veces en las
concentraciones circulantes de algunas citoquinas) que alcanza su punto máximo a las 2 h después de la inyección y se
resuelve dentro de las 5 h (Bahador & Cross). 2007). Los ensayos experimentales con endotoxinas han demostrado
claramente un papel causal de la activación inflamatoria en los procesos psicológicos en individuos sanos sin el factor
de confusión de una enfermedad preexistente (un problema en los estudios de IFN-α). Además, la naturaleza transitoria
de la activación inmune después de la administración experimental de endotoxinas ofrece un alto nivel de control
experimental y una oportunidad para observar los efectos de la activación inmune aguda, e incluso citoquinas
específicas, en múltiples niveles de análisis que incluyen el autoinforme, las observaciones del experimentador y la
evaluación objetiva. tareas conductuales y reactividad neuronal. Es de destacar que la endotoxina también se usa
comúnmente en modelos preclínicos, lo que maximiza la traducción de los hallazgos entre especies.
Si bien seguimos aprendiendo mucho de la administración de endotoxinas, los resultados de estos estudios pueden
tener una generalización limitada a aquellos con mayor riesgo de sufrir efectos relacionados con la inflamación en el
cerebro. Los estudios de endotoxinas generalmente se realizan en adultos sanos y los hallazgos pueden no ser
aplicables a individuos en diferentes etapas de la vida (p. ej., niños, adolescentes) o aquellos en riesgo de padecer
enfermedades crónicas. Además, la magnitud de la activación inmune después de la endotoxina es
son grandes y tienen una duración limitada y es posible que no capturen el nivel y la duración de la inflamación más
relevantes para los trastornos psicológicos. De hecho, el estrés psicológico, un potente factor de riesgo de depresión,
provoca una respuesta inflamatoria mucho menor (Marsland et al. 2017), y las personas deprimidas suelen evidenciar
Dominio de investigación
niveles de inflamación mucho más bajos que los provocados por endotoxinas (Osimo et al. 2020).
Criterios (RDoC):
marco diseñado
por el Nacional
Instituto de Mental 3.3.3. Respuesta inmune a la vacunación.Los investigadores del PNI han utilizado vacunas desarrolladas para proteger contra
Salud para facilitar diversos patógenos para examinar el efecto de las respuestas inflamatorias de bajo grado sobre el estado de ánimo, la función
investigación sobre el
neuronal y el comportamiento. La vacuna contra la fiebre tifoidea provoca un aumento leve (aproximadamente el doble) en las
común,
citoquinas proinflamatorias circulantes que alcanza su punto máximo dentro de las 6 a 8 h y regresa a los niveles basales a las 24
transdiagnóstico
elementos de los trastornos h después de la vacunación (Paine et al. 2013). Este modelo se ha utilizado de manera muy productiva en adultos sanos, pero
psiquiátricos tiene un uso limitado en poblaciones que no están dispuestas a recibir una vacuna innecesaria. La vacuna anual contra la
influenza se usa más ampliamente y ha surgido como un nuevo modelo prometedor para investigar los efectos inflamatorios en
los procesos psicológicos. La respuesta inflamatoria a la vacuna contra la influenza es pequeña, alcanza su punto máximo
aproximadamente 24 h después de la administración de la vacuna y se resuelve en 3 días (Radin et al. 2021).

Los modelos experimentales que utilizan vacunas mantienen la validez interna necesaria para demostrar el
papel causal de la activación inmune en diferentes fenómenos psicológicos y al mismo tiempo (en el caso de la
vacuna contra la influenza) son factibles para su uso en poblaciones vulnerables, incluidos niños, adultos
mayores y mujeres embarazadas. Además, estos modelos brindan la oportunidad de examinar el impacto de
aumentos leves en las citocinas inflamatorias que son más comparables a los observados en el contexto de
trastornos psicológicos o provocados por el estrés psicológico. Además, el curso temporal de la respuesta
inflamatoria a la vacunación difiere del de una respuesta inducida por endotoxinas; hay un pico más lento y
una recuperación más prolongada, lo que permite examinar los efectos sobre el estado de ánimo y la
experiencia diarios fuera del laboratorio (Kuhlman et al. 2018). Es de destacar que algunas personas no
demuestran una respuesta inflamatoria o psicológica a estas vacunas; por lo tanto, los investigadores a
menudo examinan las asociaciones dentro del sujeto entre los cambios en marcadores inflamatorios
particulares y los cambios en la función neuronal y psicológica en los estudios de vacunas.
3.4. Vínculos con las dimensiones de los criterios del dominio de investigación
La naturaleza transdiagnóstica de los vínculos entre la actividad inflamatoria y los síntomas psiquiátricos se presta
fácilmente al enfoque de unidades de análisis para comprender las dimensiones psicobiológicas subyacentes de los
trastornos clínicos propuestos en el marco de los Criterios de Dominio de Investigación (RDoC). tabla 1Resume los
principales hallazgos de los estudios de desafío inmunológico según la matriz RDoC e ilustra la naturaleza
transdiagnóstica de la activación inmune, particularmente para los sistemas de valencia positiva, social y de excitación.
Figura 1proporciona una descripción general de las vías de señalización del sistema inmunológico al cerebro y sus
efectos en los sistemas psicológicos.
3.4.1. Sistemas de valencia negativa.Ha habido mucho interés en el papel de la inflamación en los sistemas de
valencia negativa. La activación de las vías inflamatorias por IFN-α, endotoxina o vacunación conduce a un aumento de
los estados de ánimo negativos, incluido el estado de ánimo deprimido (Eisenberger et al. 2009, Kuhlman et al. 2018) y
el estado de ansiedad (Lasselin et al. 2016). Una revisión de alcance de la literatura mostró que la activación aguda del
sistema inmunológico estaba relacionada con aumentos en el endofenotipo de reactividad afectiva negativa asociado
con la depresión, incluido un mayor afecto negativo en respuesta al estrés y aumentos en la atención a estímulos
congruentes con el estado de ánimo negativo (Dooley et al. otros 2018). Como ejemplo convincente, la administración
de una dosis única de IFN-α produjo un aumento agudo en las respuestas de la amígdala derecha a caras tristes (en
comparación con caras neutras), mientras que una dosis única de anti-TNF (un antagonista terapéutico de la actividad
del TNF) disminuyó la expresión de la amígdala derecha. reactividad de la amígdala a
tabla 1 Asociaciones entre la activación inflamatoria y los sistemas de criterios de dominio de investigación (RDoC)
sistema RDoC
excitación y
Nivel de análisis valencia negativa valencia positiva Cognitivo Procesos sociales regulador
Autoinforme - ↑Estado de ánimo deprimido - ↓apetito - ↑cognitivo - ↓en el estatus social - ↑somnolencia y
(las mujeres son más - ↓humor positivo disturbios percibido (hombres) fatiga
susceptible) - ↑sentimientos de
- ↑estado de ansiedad desconexión social
- ↑ideación suicida (hembras)
- ↑anhedonia
conductual - ↓tiempo de reacción al estado - - motivado por la recompensa - ↑psicomotor - ↑extraño - ↓tiempo total de
de ánimo congruente comportamiento desacelerando evitación, sueño y sueño
estímulos (específicamente - ↓velocidad de procesamiento acercándose a cerca eficiencia
triste) - - verbal y otros
memoria no verbal - ↓precisión en
(inconsistente entre identificando
modelos) emociones de extraños
Neural - ↑estriado ventral e - ↓estriado ventral e - ↓conectividad en modo - ↑corteza cingulada - - microestructura
ínsula anterior ínsula anterior predeterminado anterior subgenual de corteza insular

reactividad a red y dorsal
reactividad a las recompensas reactividad cuando

castigo - ↓reactividad del cuerpo red de atención viendo emocional
- ↓conectividad estriado ventral cuando (en adultos mayores) caras
Entre los anticipando recompensas - ↑amígdala
anterior subgenual (hembras) reactividad social
corteza cingulada y - ↓Reactividad de la sustancia amenaza
otras regiones dentro negra a la novedad. - ↑Sensibilidad neuronal a las
el sistema límbico relaciones sociales positivas
al ver y negativas.
caras emocionales comentario
- ↑Reactividad del cuerpo estriado
ventral a las reacciones sociales.
recompensas
Molecular - ↓serotonina - ↓dopamina - ↓Disminución del metabolismo

de la glucosa en el
temporal medial
lóbulo
Símbolos utilizados en la tabla:↑,aumentar;↓,disminuir;-, cambiar.
rostros emocionales (Davies et al. 2021). Los estudios observacionales también han demostrado vínculos entre la
inflamación sistémica, el estado de ánimo deprimido y el sesgo de atención negativo (Boyle et al. 2017).
Estos cambios de humor y reactividad afectiva negativa pueden estar mediados por los efectos de la
inflamación sobre la neurotransmisión, como una disminución de la serotonina y la dopamina, así como un
aumento de la sensibilidad neuronal a las amenazas, los castigos y la retroalimentación social negativa
predominantemente dentro de las estructuras límbicas y el circuito neuronal mesolímbico altamente
dopaminérgico (Kraynak et al. 2018). El marco organizador común para estos efectos es que el cerebro percibe
los aumentos agudos de la inflamación como señales de peligro y, por lo tanto, activa los recursos neuronales y
psicológicos capaces de procesar y responder a las amenazas. Sin embargo, una mirada más cercana a los
resultados experimentales sugiere que los efectos de la inflamación en los dominios de valencia negativa son
específicos o más sólidos cuando se utilizan estímulos sociales (p. ej., caras) (Inagaki et al. 2012).
3.4.2. Sistemas de valencia positiva.La inflamación conduce a cambios matizados en la actividad del sistema de valencia positiva
en los niveles de análisis de autoinforme, neuronal y conductual. Los ensayos controlados aleatorios (ECA) de endotoxinas y
vacunación contra la fiebre tifoidea han documentado disminuciones en el estado de ánimo positivo (Reichenberg et al. 2001),
disminuciones en la actividad del cuerpo estriado ventral durante la anticipación de la recompensa monetaria (Eisenberger et al.
2010a) y atenuación de la reactividad de la sustancia negra a la novedad. (Harrison et al. 2015), lo que sugiere un efecto
amortiguador de la inflamación sobre los procesos de recompensa. Sin embargo, la endotoxina también aumenta la actividad del
cuerpo estriado ventral hacia las figuras de apoyo social (frente a los extraños) y aumenta el deseo de acercarse a esas figuras
(Inagaki et al. 2015). Los efectos a nivel conductual son
Sistemas psicológicos
Social
procesos
Positivo excitación y
valencia regulador
Negativo
Cognitivo
valencia
microglía
INFLAMACIÓN
Celular
humoral ruta
ruta
IL-1β
TNF-α
IL-6 Neural
ruta
vago
nervio
monocito
Señales inmunes periféricas
Figura 1
Descripción general de las vías de señalización del sistema inmunológico al cerebro y sus efectos en los sistemas psicológicos.
también complejo. Por ejemplo, hay evidencia de un aumento (Lasselin et al. 2017) y una disminución de la motivación
por recompensas monetarias (Boyle et al. 2020a, Draper et al. 2018) después de la administración de endotoxinas. En
uno de los pocos estudios sobre inflamación y aprendizaje de recompensa, los aumentos leves de la inflamación
después de la vacunación se asociaron con aumentos en el aprendizaje de recompensa implícito (Boyle et al. 2019b). En
general, parece claro que la inflamación conduce a cambios en los procesos relacionados con la recompensa, aunque la
naturaleza de ese cambio puede depender de la magnitud del desafío inmunológico, las características de la muestra y
el dominio de recompensa específico que se aísla en la tarea utilizada en el experimento (p. ej., social versus no social,
motivación versus sensibilidad).
El modelo de conducta de enfermedad proporciona información sobre algunas de estas observaciones y postula
que la actividad inflamatoria aguda aumenta la conciencia del individuo sobre el esfuerzo involucrado en la búsqueda
de recompensas, de modo que el individuo puede calibrar su gasto de esfuerzo de manera adecuada (Vichaya y
Dantzer 2018). Por ejemplo, Las ratonas hembras lactantes tratadas con LPS se esforzarán en construir nidos para sus
crías cuando se las exponga a una temperatura fría, pero no a una temperatura cálida donde no es necesario (Aubert et
al. 1997). De manera similar, la administración de endotoxinas aumenta la disposición de los individuos a participar en
tareas que requieren un gran esfuerzo solo para obtener recompensas de alto valor (Lassselin et al. 2017). Estas
observaciones son consistentes con los hallazgos de que la actividad inflamatoria aumenta la conciencia interoceptiva
del esfuerzo involucrado en una tarea (Harrison et al. 2009b).
En conjunto, la evidencia en múltiples niveles de análisis respalda un papel sólido de la actividad inflamatoria en la
modulación de la motivación dentro del dominio de valencia positiva. Estos efectos, si son crónicos, pueden contribuir a
la anhedonia. De hecho, los estudios observacionales con personas deprimidas han confirmado que la inflamación
sistémica se asocia con una menor activación y una reducción de la conectividad funcional dentro de los circuitos de
recompensa que involucran el cuerpo estriado ventral y la corteza prefrontal ventromedial en asociación con la
anhedonia (Bekhbat et al. 2022). Estos hallazgos pueden informar el uso específico de
Terapias antiinflamatorias en poblaciones psiquiátricas específicas. Por ejemplo, en un ECA de infliximab (un
agente anti-TNF) para personas con depresión resistente al tratamiento, los mayores efectos clínicos se
observaron para los síntomas de desmotivación (Raison et al. 2013).
3.4.3. Procesos sociales.Algunos de los descubrimientos más intrigantes de la última década se refieren al papel de la
inflamación en los procesos sociales (Eisenberger et al. 2017). Existe evidencia consistente en los niveles de análisis
neuronal, conductual y de autoinforme de que la activación inmune aumenta la sensibilidad a la amenaza social. Por
ejemplo, la endotoxina aumenta la reactividad de la amígdala a imágenes que involucran amenazas sociales, pero no
no sociales (Inagaki et al. 2012) y aumenta la sensibilidad neuronal a la retroalimentación social tanto positiva como
negativa (Muscatell et al. 2016). Estos hallazgos tienen implicaciones para los sentimientos de integración social y la
precisión en la interpretación de las emociones de los demás. De hecho, la endotoxina induce sentimientos de
desconexión social (Eisenberger et al. 2010b), y las personas que muestran mayores aumentos en IL-6 después de la
vacuna contra la gripe muestran tendencias implícitas a evitar a los extraños y acercarse a otras personas cercanas
(Jolink et al. 2022). Se ha postulado que muchos de los hallazgos de este campo en los dominios de valencia positiva y
negativa pueden explicarse mejor por procesos sociales, de modo que la actividad inflamatoria aumenta la sensibilidad
a las recompensas y castigos sociales, pero no necesariamente no sociales (Eisenberger et al. 2017).
El papel del sistema inmunológico en los procesos sociales también puede ir más allá del individuo. Los
extraños califican los rostros de las personas que han recibido endotoxina como más disgustados, más tristes,
menos felices y menos sorprendidos que los de las personas que recibieron inyecciones de placebo (Sarolidou
et al. 2019). Esta observación sugiere que las expresiones emocionales difieren de manera perceptible entre los
individuos que experimentan o no una activación inmune sistémica y que la inflamación sistémica elevada
puede contribuir de manera subestimada a la estigmatización generalizada de las personas con trastornos
psiquiátricos.
3.4.4. Sistemas de excitación y regulación.Evidencia convincente a través de estudios preclínicos,

experimentales y clínicos ha demostrado un papel de los procesos inflamatorios en lo que el sistema RDoC
denomina estados de excitación, incluidos la fatiga y el sueño (Dooley et al. 2018). La fatiga es uno de los
primeros síntomas que surgen después de la terapia con IFN-α (Capuron et al. 2002), y tanto la vacunación con
endotoxinas como contra la fiebre tifoidea provoca aumentos agudos de la fatiga (Harrison et al. 2009a,
Lasselin et al. 2020), mientras que la administración de antagonistas de citoquinas dirigidos reduce la fatiga
(Kappelmann et al. 2018). En estudios observacionales, la inflamación se ha asociado con síntomas de fatiga en
poblaciones clínicas y sanas (Bower 2019). Se supone que las alteraciones en la red frontoestriatal subyacen a
la fatiga relacionada con la inflamación y específicamente al componente motivacional de este síntoma,
mientras que se cree que la activación de la ínsula anterior contribuye a la experiencia subjetiva de fatiga
(Dantzer et al. 2014). De hecho, las alteraciones en la microestructura del cuerpo estriado predicen la aparición
de fatiga (pero no del estado de ánimo deprimido) en el contexto del tratamiento con IFN-α (Dowell et al. 2016).
La inflamación también está estrechamente relacionada con el sueño. La endotoxina aumenta las calificaciones
subjetivas de somnolencia (Lassselin et al. 2020), y la respuesta inflamatoria a la vacuna contra la tifoidea disminuye el
tiempo de sueño y la eficiencia del sueño (Sharpley et al. 2016). Estos efectos son bidireccionales, ya que las alteraciones
del sueño también favorecen y prolongan la activación del sistema inmunológico. Por ejemplo, la privación
experimental del sueño aumenta la actividad inflamatoria, como lo indican los aumentos en el factor de transcripción
proinflamatorio NF-κB (Irwin et al. 2008). Además, las personas con alteraciones clínicas del sueño tienen niveles más
altos de PCR e IL-6, y las alteraciones del sueño predicen aumentos de la inflamación en una investigación longitudinal
(Irwin 2019). Por lo tanto, las intervenciones conductuales dirigidas al sueño pueden ser un enfoque poderoso para
mitigar la desregulación inflamatoria crónica (Irwin et al. 2015).
3.4.5. Sistemas cognitivos.Tanto los estudios preclínicos como los clínicos han demostrado efectos fiables de la
inflamación aguda en los procesos cognitivos, en particular la desaceleración psicomotora y el deterioro de la memoria
(Felger & Treadway 2017, Goshen & Yirmiya 2007). De hecho, la vacunación contra la fiebre tifoidea y la influenza
provoca aumentos agudos en las quejas cognitivas subjetivas (Harrison et al. 2009b, Kuhlman et al. 2018). Sin embargo,
la evidencia de que la activación inmune exógena perjudica constantemente los procesos cognitivos medidos mediante
tareas neuropsicológicas clínicamente validadas es débil (Dooley et al. 2018). Por ejemplo, si bien un ensayo inicial
encontró que la endotoxina provocaba una disminución de la memoria verbal y no verbal (Reichenberg et al. 2001), este
efecto no se ha replicado en estudios posteriores (Handke et al. 2020). Es probable que los efectos de la inflamación en
la función cognitiva tengan más matices de lo que se había planteado anteriormente y pueden requerir tareas que sean
más sensibles o que aprovechen diferentes dominios de la función cognitiva. Por ejemplo, el uso de una tarea de
memoria espacial de realidad virtual reveló déficits en la memoria espacial, pero no en la memoria procedimental,
después de la vacunación contra la fiebre tifoidea (Harrison et al. 2014).
A medida que interpretamos los resultados mixtos de los estudios experimentales sobre inflamación
aguda, es importante contextualizarlos dentro de la literatura más amplia sobre inflamación crónica y
cognición. En este caso, existe evidencia más convincente de que los marcadores elevados de inflamación
sistémica (p. ej., PCR) predicen el deterioro cognitivo mediante pruebas neuropsicológicas validadas,
particularmente en adultos mayores (Walker et al. 2019). Los marcadores inflamatorios también se asocian con
una conectividad alterada en redes cerebrales funcionales a gran escala relevantes para la cognición (y otras
dimensiones del RDoC), incluida la red de modo predeterminado y la red de atención dorsal en adultos
mayores (Walker et al. 2020). Es de destacar que se han observado patrones diferentes en adultos más jóvenes;
en esta población, la inflamación sistémica se asoció con alteraciones en las redes relacionadas con las
emociones, que pueden ser más susceptibles en esa etapa del desarrollo (Nusslock et al. 2019).
3.5. Relevancia para los trastornos clínicos: alteraciones inmunitarias

en personas con depresión, trastorno de estrés postraumático y
ansiedad y esquizofrenia
Se cree que la respuesta inflamatoria y los cambios asociados en el estado de ánimo, la cognición y el
comportamiento son una respuesta adaptativa normal a una lesión o infección que tiene una duración limitada
y se resuelve cuando se elimina el patógeno. Sin embargo, si la inflamación es prolongada (por ejemplo, en el
contexto de una afección inflamatoria crónica, después de la administración de IFN-α u otro agente
inflamatorio, o con estrés psicosocial repetido), estos síntomas pueden perdurar y convertirse en un síndrome
clínicamente significativo. Un gran conjunto de investigaciones observacionales, que se revisan a continuación,
han examinado las alteraciones en los procesos inflamatorios entre personas con depresión y otras afecciones
psiquiátricas. Aunque este trabajo carece del control experimental de los modelos descritos en la Sección 3.3,
proporciona evidencia convergente de que la inflamación probablemente contribuye a los trastornos
psiquiátricos en un subgrupo de pacientes.
3.5.1. Depresión.Los metanálisis de estudios transversales que comparan individuos con depresión y
controles no deprimidos han documentado elevaciones en los marcadores periféricos de inflamación en
pacientes deprimidos, incluidos niveles más altos de IL-6, TNF-α y PCR (Haapakoski et al. 2015, Osimo et
al. 2020). Además, se ha observado evidencia de microglía activada en muestras de cerebro post
mortem de víctimas de suicidio con depresión y en cerebros de pacientes con trastorno depresivo
mayor (Miller & Raison 2016). El papel causal de la inflamación en la depresión está respaldado por
grandes estudios de cohortes longitudinales que muestran que los niveles elevados de IL-6 y PCR
preceden al desarrollo de síntomas depresivos y depresión clínica (Khandaker et al. 2014).
Es importante destacar que no todos los pacientes con depresión muestran evidencia de inflamación elevada. Un
metaanálisis reciente estimó que aproximadamente el 30% de los pacientes con depresión presentan niveles elevados
inflamación (definida como PCR>3 ng/l; Osimo et al. 2019). Esta estimación es consistente con los
resultados de un ECA de un agente anti-TNF dirigido (infliximab) para la depresión resistente al
tratamiento, que observó efectos beneficiosos solo entre el subgrupo de pacientes con inflamación
elevada (Raison et al. 2013). No se han determinado las características de las personas con depresión
asociada a la inflamación, aunque la inflamación parece estar más fuertemente asociada con algunos
síntomas de depresión que con otros. En particular, la inflamación se asocia con síntomas somáticos de
depresión, incluida la fatiga y los trastornos del sueño (Frank et al. 2021, Jokela et al. 2016), como
también sugiere la literatura sobre la activación inmune experimental (Sección 3.4). Además, la
inflamación se asocia con síntomas de anhedonia en personas deprimidas y cambios asociados en los
circuitos neuronales (Bekhbat et al. 2022).
3.5.2. Trastorno de estrés postraumático y trastornos de ansiedad.Los metanálisis de estudios transversales han
documentado concentraciones elevadas de IL-6, TNF-α y PCR entre personas con trastorno de estrés postraumático
(TEPT) en comparación con controles sanos (Peruzzolo et al. 2022, Renna et al. 2018). Es importante destacar que estas
elevaciones fueron evidentes en los análisis de subgrupos de pacientes sin depresión comórbida (Peruzzolo et al. 2022).
Sin embargo, los estudios longitudinales que examinan la inflamación pretraumática como predictor del trastorno de
estrés postraumático han arrojado resultados mixtos (Sumner et al. 2020), lo que dificulta sacar conclusiones sobre la
dirección de los efectos. La evidencia sobre vínculos con otros trastornos de ansiedad es decididamente contradictoria.
Un metanálisis no encontró evidencia de inflamación elevada en personas con TOC, trastorno de pánico, ansiedad
social o trastorno de ansiedad generalizada (TAG) en comparación con controles sanos (Renna et al. 2018), mientras que
otro que se centró específicamente en el TAG encontró elevaciones en la PCR. pero no en otros marcadores
inflamatorios (Costello et al. 2019). Esta es todavía una literatura en desarrollo con relativamente pocos estudios
(particularmente fuera del trastorno de estrés postraumático) y variabilidad en los tipos de marcadores inflamatorios y
muestras evaluadas. Es de destacar que, sorprendentemente, pocos estudios han examinado los efectos de la
inflamación sobre las medidas conductuales de miedo o ansiedad en humanos, aunque se utilizan ampliamente en
investigaciones de psicopatología preclínica y experimental (p. ej., condicionamiento del miedo). Dados los vínculos
entre la inflamación y los procesos neuronales relacionados con amenazas tanto en roedores como en humanos
(Secciones 3.4.1 y 4.2.1), esta área está lista para una exploración futura.
3.5.3. Esquizofrenia.Cada vez hay más pruebas que respaldan el papel de la inflamación en el desarrollo de la
esquizofrenia (Khandaker et al. 2015). De acuerdo con nuestra comprensión de la esquizofrenia como un
trastorno del desarrollo neurológico, la investigación en esta área se basa en gran medida en estudios de
exposición prenatal a la inflamación y sus efectos posteriores en el cerebro y el comportamiento. Estos
incluyen estudios ecológicos y de cohortes de nacimiento, que han documentado vínculos entre la infección
materna y un mayor riesgo de esquizofrenia entre los hijos (Brown y Derkits 2010). Además, los marcadores
inflamatorios elevados en la infancia predicen un mayor riesgo de psicosis en la edad adulta joven, lo que
respalda un papel causal de la inflamación (Khandaker et al. 2014). Los metanálisis de estudios transversales
también han documentado niveles elevados de PCR e IL-6 entre personas con esquizofrenia (Goldsmith et al.
2016, BJ Miller et al. 2014).
Existe una fuerte base mecanicista para el vínculo entre la inflamación y la esquizofrenia a partir de estudios
preclínicos de MIA. En roedores, la activación del sistema inmunológico materno durante el desarrollo embrionario
conduce a perturbaciones en la función neuronal y conductual en la descendencia que son consistentes con la
esquizofrenia (y otros trastornos del desarrollo neurológico) (Meyer et al. 2009). Estos incluyen, por ejemplo,
deficiencias en la atención, el aprendizaje y la memoria; déficits en la activación sensoriomotora; y exploración social
alterada (Meyer 2014). Es de destacar que los efectos de la MIA en el comportamiento posterior pueden manifestarse
principalmente en el contexto de la predisposición genética o las exposiciones ambientales que ocurren más adelante
en la vida, incluidos los desafíos inmunológicos, la exposición al estrés y el uso de sustancias (Meyer 2014). Se ha
implicado a Microglia como actores clave en esta vía a través de ambas etapas tempranas.
efectos sobre la poda sináptica y efectos posteriores sobre la actividad neuronal. Es importante destacar que los efectos de la
activación inmune temprana en el desarrollo neurológico pueden no ser intratables, como lo demuestran estudios preclínicos
que muestran que la minociclina, un antibiótico que reduce la activación de la microglía, puede prevenir el desarrollo de
conductas similares a la esquizofrenia después de un factor estresante en la adolescencia (Giovanoli et al. 2016). .
4. EL ESTRÉS COMO MODULADOR DE LA INMUNIDAD Y

DE LAS INTERACCIONES NEUROINMUNES
Hasta ahora nos hemos centrado en cómo la activación de procesos inflamatorios periféricos por infección, lesión o
enfermedad puede influir en el cerebro y el comportamiento. Sin embargo, las infecciones y las lesiones no son los
únicos estímulos que pueden activar el sistema inmunológico; El estrés psicológico también tiene efectos potentes
sobre la inmunidad y la inflamación. Por supuesto, el estrés también es un factor de riesgo de depresión, ansiedad y
otros trastornos psicológicos (Hammen 2005). Aunque normalmente no se ha considerado que el sistema inmunológico
sea un actor fundamental en este proceso, cada vez hay más evidencia que sugiere que los cambios inducidos por el
estrés en la inmunidad periférica y la red neuroinmune pueden tener un papel importante en los efectos psicológicos y
conductuales de la exposición al estrés. De hecho, la activación de la inflamación periférica inducida por el estrés puede
provocar cambios en los sistemas neuronales, el estado de ánimo y el comportamiento similares a los observados
después de la estimulación inmune directa (p. ej., con endotoxina). Además, el estrés puede influir en la microglía y la
BHE de maneras que magnifican la señalización del sistema inmunológico al cerebro y ayudan a ejemplificar los efectos
del estrés en el cerebro. La siguiente sección revisa los efectos del estrés en el sistema inmunológico y otros elementos
de la red neuroinmune y examina los moderadores de la señalización neuroinmune.
4.1. El estrés activa la respuesta inmune periférica

Décadas de investigación en PNI han generado evidencia abrumadora de que el estrés psicológico puede
influir en la función inmune (Glaser & Kiecolt-Glaser 2005, Segerstrom & Miller 2004). La naturaleza de estos
efectos depende del tipo y momento del factor estresante. Los factores estresantes agudos (que duran de
minutos a horas) generalmente conducen a aumentos en las medidas de inmunidad innata e inflamación,
incluidos aumentos en las concentraciones circulantes de citocinas proinflamatorias (Marsland et al. 2017) y la
expresión de genes proinflamatorios impulsados por la activación del sistema nervioso simpático.
(MacCormack et al.2021). Se considera que esto es una respuesta adaptativa a las amenazas físicas que
prevalecían en el entorno ancestral, lo que permite que el sistema inmunológico se prepare de manera
proactiva para posibles infecciones y daños tisulares que podrían ocurrir después de un ataque.
Los factores estresantes crónicos también influyen en el sistema inmunológico, aunque los efectos aquí son
más matizados y complejos. En general, el estrés crónico se asocia con aumentos de la inflamación y
disminuciones de la inmunidad antiviral y adaptativa (Glaser y Kiecolt-Glaser 2005, Segerstrom y Miller 2004). A
nivel genómico, este perfil se ha descrito como la respuesta transcripcional conservada a la adversidad (CTRA)
dada su aparición en todas las especies y tipos de estrés (p. ej., pobreza, ELA, aislamiento social) (Cole 2019). Se
plantea la hipótesis de que el CTRA representa un cambio en el organismo de una orientación inmune
predominantemente antiviral a una orientación más proinflamatoria diseñada para proteger contra infecciones
bacterianas y daños tisulares.
4.2. La inflamación inducida por el estrés influye en el cerebro y el comportamiento
La investigación sobre el estrés y el sistema inmunológico se ha centrado principalmente en la relevancia para la salud
física (Glaser y Kiecolt-Glaser 2005). Sin embargo, con los avances en nuestra comprensión de la regulación inmune del
cerebro, existe un interés creciente en cómo la inflamación inducida por el estrés puede influir en el cerebro y el
comportamiento.
4.2.1. Modelos preclínicos.Uno de los principales modelos preclínicos que ha informado esta línea de investigación es el
paradigma de derrota social repetida (RSD) (Reader et al. 2015). En una versión de este paradigma, se coloca un roedor grande y
agresivo en una jaula con otros roedores con una jerarquía social establecida durante sesiones de 2 horas cada día. El roedor
social repetido
intruso ataca a los residentes, que suelen desarrollar un comportamiento similar al de la ansiedad después de varios días. Es de
derrota (RSD)
destacar que los cambios inducidos por la RSD en la actividad neuronal y el comportamiento pueden persistir durante semanas paradigma:
después de la terminación del factor estresante y pueden reactivarse con una exposición posterior al estrés (Wohleb et al. 2014). modelo experimental
utilizado en preclínica
investigación para examinar
La RSD tiene una serie de efectos sobre las células inmunitarias del cerebro y la periferia que son fundamentales
efectos de la crónica
para estos cambios de comportamiento (Weber et al. 2017). En el cerebro, RSD activa la microglía, que mejora la
estrés social en
neuroinflamación e influye en las células endoteliales de la BHE para facilitar el reclutamiento y el transporte de neuroinmune
monocitos periféricos a regiones neuronales sensibles al estrés. En la periferia, la RSD conduce a la liberación de función y comportamiento
monocitos proinflamatorios en la sangre que están preparados para viajar al cerebro en respuesta a la señalización de
la microglía; de hecho, bloquear el transporte de estos monocitos al cerebro anula los cambios de comportamiento
inducidos por la RSD (Reader et al. 2015).
Los efectos del estrés crónico en cada nivel de la red neuroinmune (el cerebro, la periferia y la BHE) también
se han demostrado en otros modelos preclínicos. Otra versión del modelo RSD condujo a aumentos en la
permeabilidad de la BHE en el núcleo accumbens, lo que permitió el paso de citocinas proinflamatorias al SNC,
lo que medió aumentos en el comportamiento de tipo depresivo (Menard et al. 2017). Es de destacar que estos
efectos se observaron solo en animales machos, lo que demuestra marcadas diferencias sexuales en los
efectos del estrés en la red neuroinmune (discutido en la Sección 4.3.2). En un modelo de estrés crónico
impredecible que involucra factores estresantes intermitentes aleatorios durante 14 días, la activación
microglial condujo a una remodelación neuronal en la CPF medial que contribuyó a déficits sinápticos y al
desarrollo de ansiedad y comportamiento depresivo; nuevamente, estos efectos fueron más notables en los
animales machos (Wohleb et al. 2018).
4.2.2. Modelos clínicos.El RSD y otros modelos de estrés crónico ilustran muy bien el papel algo sorprendente
de las células inmunes centrales y periféricas en los efectos neuronales y conductuales del estrés. Se han
propuesto modelos similares para explicar los vínculos entre el estrés y el desarrollo de trastornos psicológicos
en humanos. Un modelo destacado es la teoría de la transducción de señales sociales de la depresión, que
propone que los aumentos inducidos por el estrés en la inflamación periférica envían señales al cerebro para
inducir un estado de ánimo deprimido y otros síntomas de depresión (Slavich & Irwin 2014). También son
relevantes los modelos neuroinmunes de ELA, que postulan que la asociación bien documentada entre ELA y el
desarrollo de depresión y otros trastornos psiquiátricos está impulsada en parte por una mayor reactividad
inflamatoria en las células inmunes periféricas y una mayor señalización neuroinmune (Miller et al. 2011,
Nusslock y Miller 2016).
Aunque estos influyentes modelos han puesto de relieve el papel del estrés como impulsor de los efectos
inmunitarios en el cerebro y el comportamiento, sorprendentemente pocos estudios experimentales han probado
directamente estas vías en humanos. Un estudio reciente utilizó la Trier Social Stress Task (TSST) para examinar cómo
los cambios en la inflamación inducidos por el estrés influyeron en las dimensiones de la recompensa (Boyle et al.
2020b). Mujeres jóvenes sanas fueron expuestas al TSST o a una tarea de placebo y completaron medidas conductuales
de recompensa 90 minutos después de completar la tarea (cuando las concentraciones de IL-6 tienden a alcanzar su
punto máximo después del estrés). El TSST condujo a aumentos significativos en IL-6, que se asociaron con un mayor
sesgo de respuesta durante el aprendizaje de recompensa y una mayor motivación cuando la probabilidad de recibir
una recompensa era baja. Dada la importancia del estrés como posible impulsor de la activación inmunitaria y los
efectos posteriores en el cerebro, es fundamental probar estas hipótesis en humanos.
4.3. Moderadores de la señalización neuroinmune
Un factor estresante determinado, o incluso un patógeno determinado, puede provocar diferentes respuestas inflamatorias
según las características del huésped. Además, el mismo nivel de inflamación periférica puede tener diferentes
efectos neuronales y conductuales en diferentes individuos. Estas diferencias individuales en la reactividad inflamatoria
y la sensibilidad a la señalización inflamatoria tienen implicaciones importantes para comprender el riesgo y la
resiliencia en el contexto de la activación inmune. Las siguientes secciones revisan los factores psicológicos y otros
factores de diferencia individual que moderan las respuestas a la señalización inmune.
4.3.1. Factores psicologicos.Los estudios que utilizan modelos de endotoxina, IFN-α y vacunas generalmente se han
centrado en el efecto principal de la reactividad inflamatoria periférica en el cerebro y el comportamiento. Sin embargo,
existe evidencia convincente de la variabilidad individual en la respuesta inflamatoria y psicológica a estos estímulos
estandarizados. Por ejemplo, los individuos que son más sensibles al aislamiento o la desconexión social evidencian una
mayor respuesta inflamatoria a la endotoxina (Moieni et al. 2015a). Además, un mayor estrés percibido, un rasgo de
sensibilidad a la desconexión social y síntomas depresivos o de ansiedad más graves aumentan el riesgo de un estado
de ánimo deprimido inducido por endotoxinas, mientras que el ELA, el estatus social, el apoyo social, el neuroticismo y
los trastornos del sueño no lo hacen (Irwin et al. 2019). De manera similar, las personas con niveles más altos de
síntomas depresivos antes del inicio de la terapia con IFN-α tienen un mayor riesgo de desarrollar síntomas depresivos
más graves durante el tratamiento; esto es particularmente cierto para los síntomas de tristeza, pensamientos
pesimistas y alteraciones del sueño (Capuron et al. 2004).
Los estudios observacionales han comenzado a extender estas observaciones a entornos de la vida real. En
dos muestras longitudinales de mujeres con cáncer de mama, se demostró que el estrés percibido modera la
asociación entre la inflamación y los síntomas depresivos, de modo que los marcadores inflamatorios
periféricos se asociaron con síntomas depresivos elevados solo entre las mujeres que informaron niveles más
altos de estrés (Manigault et al. 2021a ,b). Se observaron resultados similares para la ansiedad y los trastornos
del sueño, aunque no para el ELA. Por supuesto, ELA aumenta el riesgo de estrés, ansiedad y depresión en la
edad adulta, lo que luego puede influir en la señalización neuroinmune en el contexto de desafíos psicológicos
o inmunológicos en la edad adulta.
4.3.2. Sexo biológico.Uno de los moderadores más marcados e importantes de la señalización neuroinmune es el sexo
biológico. La investigación en modelos preclínicos ha demostrado diferencias de sexo en la microglía y la BHE que se
manifiestan en respuestas neuroinmunes a factores estresantes inflamatorios y psicológicos (Bordt et al. 2020,
Cathomas et al. 2022). De hecho, como se mencionó en la Sección 4.2, los efectos del estrés crónico sobre la
comunicación neuroinmune y los cambios resultantes en el comportamiento se observan principalmente en animales
machos. Estos efectos se observan en las primeras etapas del desarrollo y pueden ayudar a explicar las diferencias
sexuales en la prevalencia de trastornos psiquiátricos y del neurodesarrollo (Hanamsagar y Bilbo 2016). Por ejemplo, la
exposición prenatal al estrés materno y la contaminación del aire provocó cambios persistentes en la función de la
microglía y el desarrollo de comportamientos similares al autismo en los hijos varones, pero no en las hembras (Bilbo et
al. 2018). Por el contrario, el tratamiento neonatal con LPS provocó cambios en el comportamiento social en ratones
hembra adultos, pero no en machos (Smith et al. 2020).
En investigaciones con humanos, hombres y mujeres también difieren en su susceptibilidad a los efectos
psicológicos de las endotoxinas y la naturaleza de esos efectos. Por ejemplo, mientras que tanto los participantes
masculinos como femeninos muestran aumentos en IL-6 y TNF-α después de la endotoxina, las mujeres son más
susceptibles a aumentos en el estado de ánimo deprimido y sentimientos de desconexión social (Moieni et al. 2015b) y
una menor sensibilidad neuronal a la anticipación de recompensa monetaria (Moieni et al. 2019b). Por el contrario, para
los hombres, la endotoxina conduce a una disminución del estatus social percibido (Moieni et al. 2019a).
4.3.3. Envejecimiento.El sistema inmunológico se desarrolla y cambia a lo largo de la vida y, en general, se vuelve más
proinflamatorio a medida que uno envejece. Esto es evidente en la periferia y también en el cerebro, donde la microglia
cambia hacia un fenotipo más proinflamatorio con la edad. Estas microglías sensibilizadas están preparadas para
generar una respuesta neuroinmune más sólida y prolongada después de la estimulación; Esto ocurre a través de una
variedad de estímulos, incluidas infecciones bacterianas y virales, cirugía, cerebro.
lesiones, dieta alta en grasas y estrés psicológico (Muscat & Barrientos 2021). La BBB también se vuelve más
permeable con la edad (Erdő et al. 2017). En conjunto, estos cambios en la red neuroinmune pueden explicar
las respuestas neuroinmunes exageradas y las disminuciones asociadas en la función cognitiva observadas en
roedores de edad avanzada después de un desafío inmunológico.
Aunque existe amplia evidencia de una inflamación periférica elevada en los adultos mayores, se ha prestado poca
atención a si el envejecimiento modula la sensibilidad a los efectos de las señales inflamatorias en el cerebro y el
comportamiento en los humanos. En un estudio realizado en una muestra comunitaria, los adultos mayores (es decir,
los mayores de 50 años) eran más susceptibles a los síntomas depresivos asociados con la inflamación, en particular los
síntomas somáticos (Straka et al. 2021). Sin embargo, en algunas circunstancias, las personas más jóvenes pueden
tener un riesgo elevado. En investigaciones con sobrevivientes de cáncer de mama, descubrimos que las mujeres más
jóvenes (es decir, las de 50 años o menos) mostraban una mayor susceptibilidad a los síntomas depresivos relacionados
con la inflamación (Kuhlman et al. 2022b, Manigault et al. 2021a). Este hallazgo resalta la importancia del contexto. Las
mujeres diagnosticadas con cáncer de mama están sometidas a un estrés significativo, especialmente si reciben este
diagnóstico a una edad más temprana, lo que podría aumentar potencialmente la sensibilidad neuronal a la
inflamación (ver Sección 4.3.1).

4.4. La adversidad en la vida temprana como desencadenante y moderador de la inflamación
La importancia de ELA en la salud física y mental a largo plazo está bien establecida. ELA predice de manera
confiable un mayor riesgo de una variedad de trastornos psicológicos en la edad adulta; por ejemplo, un
estudio global realizado en 21 países encontró que ELA representaba casi el 30% de los trastornos del DSM-IV,
y la disfunción familiar surgió como el predictor más fuerte (Kessler et al. 2010). Se plantea la hipótesis de que
el sistema inmunológico es un mediador clave de estos efectos, ya que la adversidad temprana puede moldear
el fenotipo inflamatorio y la regulación homeostática de las células inmunes a lo largo de la vida. Por ejemplo,
ser criado en condiciones sociales adversas conduce a una regulación positiva de las transcripciones y señales
de genes inflamatorios en primates no humanos (Cole et al. 2012), niños (Marie-Mitchell & Cole 2022) y adultos
(Bower et al. 2020, Miller et otros 2008). Además, las experiencias de adversidad y maltrato durante la infancia
se asocian con marcadores circulantes de inflamación tanto en la población pediátrica (Kuhlman et al. 2020a)
como en la adulta (Baumeister et al. 2016). Además, después del estrés agudo, los individuos expuestos a más
adversidades infantiles demuestran mayores aumentos en la expresión de genes inflamatorios (Kuhlman et al.
2022a, Schwaiger et al. 2016) y en la IL-6 circulante (Carpenter et al. 2010) que sus pares menos expuestos.
Aunque con menos frecuencia es el foco, ELA también puede moderar la comunicación entre el SNC y el sistema
inmunológico, como lo plantea la hipótesis de la red neuroinmune (Nusslock y Miller 2016). De hecho, los adultos
jóvenes con una mayor exposición a ELA demostraron mayores aumentos en el estado de ánimo deprimido y las
dificultades cognitivas después de la vacuna contra la gripe que sus pares con baja exposición (Kuhlman et al. 2020b).
Además, entre los adolescentes, la inflamación y los síntomas depresivos se correlacionaron más fuertemente dentro
de los individuos a lo largo del tiempo si tenían antecedentes de adversidad social temprana (Miller y Cole 2012). Es de
destacar que los estudios con poblaciones adultas no siempre han encontrado efectos moderadores de ELA (Irwin et al.
2019, Manigault et al. 2021b) (consulte la Sección 4.3.1). Más investigaciones sobre esta hipótesis que consideren el
papel del tipo y el momento de la adversidad, así como la edad de los participantes, ayudarían a aclarar los posibles
mecanismos neuroinmunes involucrados en las disparidades de salud a lo largo de la vida observadas entre personas
con estos antecedentes.
Es importante destacar que los efectos a largo plazo del ELA pueden no ser intratables. En la investigación preclínica, algunos
de los efectos del ELA en los circuitos dopaminérgicos pueden rescatarse con minociclina (Catale et al. 2022). Además, la
susceptibilidad a la preferencia de lugar condicionada inducida por la morfina durante la adolescencia puede mitigarse mediante
un cuidado materno enriquecido durante el desarrollo temprano en un modelo de roedor (Schwarz et al. 2011). Han surgido
hallazgos similares en estudios con humanos. Por ejemplo, el calor maternal.
amortiguó el impacto del nivel socioeconómico (NSE) infantil bajo en la señalización proinflamatoria en adultos
sanos (Chen et al. 2011), y una intervención centrada en la familia para jóvenes afroamericanos de NSE bajo
condujo a una menor inflamación en la edad adulta temprana (GE Miller et al. 2014). Por tanto, el entorno
Inmunopsiquiatría:
familiar puede servir como factor de riesgo y de resiliencia para el desarrollo y la función neuroinmune a lo
campo de la ciencia
clínica y traslacional largo de la vida.
centrándose en el sistema inmunológico
la desregulación como
5. INTERVENCIONES PARA MEJORAR LA RESILIENCIA NEUROINMUNE
mecanismo clave y
objetivo terapéutico para Dados los efectos perjudiciales de la inflamación exagerada o prolongada sobre la salud mental, claramente se
Desórdenes psiquiátricos necesitan intervenciones que reduzcan la inflamación en la periferia y el cerebro y que faciliten la comunicación
eudaimónico adaptativa entre estos compartimentos. El campo de la inmunopsiquiatría está explorando enfoques
bienestar:positivo farmacológicos dirigidos a la inflamación y los cambios asociados en la función neuronal que contribuyen a la
estado psicológico depresión y otros trastornos mentales. En esta sección, consideramos cómo los psicólogos pueden utilizar las
que abarca un
técnicas de la ciencia psicológica para reducir la inflamación y mejorar la resiliencia neuroinmune. Nos
sentido de propósito y
significado en la vida, centramos en la inflamación periférica, ya que esos marcadores son más accesibles y fiables en los seres
arraigo social y humanos vivos. Sin embargo, también describimos estudios preclínicos que sugieren efectos de las
potencial para personal intervenciones conductuales en las células inmunes del cerebro y la BBB.
crecimiento
Se han examinado varias intervenciones psicológicas y cuerpo-mente en relación con el sistema
inmunológico en humanos. Una revisión sistemática y un metanálisis de 56 intervenciones psicosociales
encontraron un efecto beneficioso general sobre la función inmune, incluida la reducción de los marcadores
periféricos de inflamación (Shields et al. 2020). La mayoría de los ensayos incluidos en esta revisión utilizaron
terapia cognitivo-conductual (TCC), que condujo a reducciones significativas de las citocinas proinflamatorias y
otros marcadores de inflamación. Las terapias mente-cuerpo también han demostrado efectos beneficiosos
sobre la inmunidad y la inflamación (Bower & Irwin 2016, Morgan et al. 2014). En particular, se ha demostrado
que las intervenciones basadas en la atención plena disminuyen la actividad inflamatoria, particularmente a
nivel de expresión genética (Bower et al. 2015).
La TCC y las intervenciones mente-cuerpo son multifacéticas y normalmente tienen efectos sobre una variedad de
resultados psicológicos. ¿Cuál de estos efectos podría estar impulsando cambios en el sistema inmunológico? Se ha
demostrado que los enfoques de atención plena y TCC reducen los estados psicológicos negativos, incluidos el estrés, la
ansiedad y la depresión (Butler et al. 2006, Goyal et al. 2014), que están estrechamente relacionados con los procesos
inflamatorios (Antoni et al. 2012). Las intervenciones de atención plena también disminuyen la soledad, un potente
factor de inflamación (Creswell et al. 2012). Por lo tanto, es posible que las reducciones de estos estados negativos
puedan ser una vía para los efectos de la intervención sobre la inflamación.
Sin embargo, otro mecanismo plausible para los efectos de la intervención sobre la inmunidad es a través
de los efectos sobre el bienestar. Cada vez hay más pruebas de que aspectos del bienestar, incluido el afecto
positivo y el bienestar eudaimónico, están asociados con la inmunidad y la inflamación (Bower et al. 2019). Por
ejemplo, el afecto positivo se asocia con niveles más bajos de citocinas proinflamatorias y marcadores
circulantes de inflamación, una menor producción estimulada de citocinas inflamatorias por parte de las
células inmunes (una medida del potencial inflamatorio) y una reactividad inflamatoria reducida al estrés
psicosocial (Pressman et al. 2019). . El bienestar eudaimónico, que abarca un sentido de significado y propósito
en la vida, conexión social y la oportunidad de crecimiento personal, también se ha relacionado con niveles
más bajos de inflamación (Cole et al. 2015; Fredrickson et al. 2013, 2015). . Es de destacar que tanto los
enfoques basados en la atención plena como los de la TCC conducen a cambios positivos en el bienestar,
incluido el bienestar eudaimónico (Antoni et al. 2001, Garland et al. 2015).
Realizamos un ensayo de un solo grupo de atención plena para sobrevivientes de cáncer de mama diseñado para investigar
los mecanismos psicológicos y neuronales de los efectos de la intervención sobre la inflamación. Los resultados mostraron que
una intervención de atención plena de 6 semanas condujo a una disminución del estrés y la depresión, un aumento del bienestar
y una disminución de la expresión de genes inflamatorios (Boyle et al. 2019a). Sin embargo, sólo los cambios
en el bienestar eudaimónico se asociaron significativamente con los cambios en la expresión genética. También examinamos la
actividad neuronal en regiones neuronales relacionadas con amenazas y recompensas y sus vínculos con la inflamación (Dutcher
et al. 2021). Los participantes mostraron reducciones significativas en la actividad de la amígdala en respuesta a imágenes
amenazantes y aumentos significativos en la actividad del cuerpo estriado ventral en respuesta a imágenes gratificantes desde
antes hasta después de la intervención. De acuerdo con los resultados del bienestar subjetivo, sólo los cambios en la actividad del
cuerpo estriado ventral se correlacionaron con los cambios en los marcadores inflamatorios circulantes. Es de destacar que el
trabajo preclínico ha demostrado que la activación directa del cuerpo estriado ventral tiene efectos beneficiosos sobre las
respuestas inmunes antibacterianas y antitumorales (Ben-Shaanan et al. 2016, 2018).
Estos hallazgos, aunque preliminares, resaltan la importancia de los procesos psicológicos positivos como
impulsores de la biología inflamatoria. Otros enfoques psicológicos positivos también han demostrado efectos
beneficiosos sobre la inflamación periférica, en particular las intervenciones prosociales. Por ejemplo, en una
intervención de ayuda intergeneracional, los adultos mayores que actuaron como voluntarios en las aulas
escolares (grados K-3) mostraron disminuciones en la expresión del gen CTRA que se correlacionaron con
aumentos en el bienestar eudaimónico (Seeman et al. 2020). Además, realizar actos amables hacia los demás
disminuyó la expresión del gen CTRA en adultos sanos (Nelson-Coffey et al. 2017), y una intervención voluntaria
disminuyó los marcadores circulantes de inflamación en adolescentes (Schreier et al. 2013). Los procesos
psicológicos positivos son consistentes con intervenciones recientes basadas en neurociencia para la depresión
y la ansiedad que se han centrado en aumentar el afecto positivo utilizando técnicas psicológicas positivas y
han encontrado efectos sólidos en los resultados afectivos tanto positivos como negativos (Craske et al. 2019).
Las intervenciones que reducen la neuroinflamación y la permeabilidad de la BHE también deberían tener
efectos beneficiosos sobre la salud mental. Los estudios preclínicos sugieren enfoques conductuales
prometedores para abordar estos aspectos de la red neuroinmune. En particular, el ejercicio físico, las
estrategias dietéticas (es decir, restricción calórica, ayuno intermitente y composición de la dieta) y el
enriquecimiento ambiental (es decir, condiciones que promueven una mayor participación social, cognitiva y
física) conducen a reducciones de la neuroinflamación y mejoras asociadas en la cognición. en modelos
preclínicos (Bower et al. 2019, Muscat & Barrientos 2020). Estas intervenciones también tienen efectos
beneficiosos sobre la BHE en estudios preclínicos, particularmente en el contexto de una enfermedad o lesión
(Bower et al. 2019). Es de destacar que intervenciones similares han demostrado efectos beneficiosos sobre la
inflamación periférica y las medidas del estado de ánimo y la función cognitiva en humanos (Kvam et al. 2016,
Muscat & Barrientos 2020).
6. CONCLUSIONES Y ORIENTACIONES FUTURAS

El campo de la PNI ha crecido espectacularmente en los últimos 50 años junto con nuestra comprensión del
papel fundamental del sistema inmunológico y la inflamación en el cuerpo y el cerebro. La investigación en
esta área ha dilucidado vías no reconocidas anteriormente a través de las cuales el sistema inmunológico
puede influir en la función psicológica y ha identificado nuevos objetivos de intervención. Para terminar,
consideramos varios desafíos interesantes que enfrenta el campo con relevancia directa para los avances en
psicología clínica.
La presente revisión ha considerado tres enfoques para activar experimentalmente el sistema inmunológico en
humanos: IFN-α, endotoxina y vacunas. Cada uno de estos modelos ha generado avances en este campo por derecho
propio y también ha proporcionado evidencia convergente de un papel causal de la señalización inflamatoria en
síntomas clínicamente significativos. La relevancia de estos modelos puede ampliarse incluyendo tareas y medidas
sofisticadas basadas en teorías que proporcionen una visión más profunda de los procesos psicológicos subyacentes.
Este enfoque se ha utilizado de forma creativa para dilucidar los efectos matizados de la inflamación sobre la
recompensa y la función social (p. ej., Eisenberger et al. 2017) y puede ser
desarrollado aún más para interrogar estos y otros dominios psicológicos. Además, es esencial continuar
desarrollando ensayos y tareas conductuales que traduzcan la riqueza de los hallazgos preclínicos en
resultados clínicamente significativos.
La activación inmune experimental informa nuestra comprensión de lo que hace el sistema inmunológico.poder
hacer con el cerebro y los procesos psicológicos. Sin embargo, también necesitamos modelos PNI que se acerquen más
a las exposiciones del mundo real relevantes para la psicopatología. El estrés agudo, que ha sido altamente
estandarizado con el TSST y otras tareas, activa de manera confiable el sistema inmunológico innato, pero rara vez se
ha utilizado para modelar los efectos de la inflamación en los fenómenos psicológicos en humanos (Boyle et al. 2020b).
Fuera del laboratorio, la investigación longitudinal con personas que sufren estrés crónico proporcionará información
crítica sobre las vías neuroinmunes relevantes para la psicopatología relacionada con el estrés. También son
importantes los estudios que modelan los factores estresantes ambientales relacionados con la mala salud. Un ejemplo
convincente es un modelo preclínico en el que roedores preñados están expuestos a material de anidación restringido
(un modelo de privación de recursos) y partículas de escape de diésel (un tipo común y tóxico de contaminación del
aire), los cuales se han relacionado con trastornos del espectro autista ( Bilbo et al.2018). Aplicar la perspectiva del PNI a
la investigación sobre los determinantes sociales de la salud puede arrojar nueva luz sobre las vías e identificar
objetivos de intervención (Robles et al. 2022).

Para muchos investigadores del PNI, mejorar la calidad de vida, el bienestar y la longevidad de los
pacientes es una motivación principal. A pesar de todos los mecanismos inflamatorios implicados en la
aparición y el mantenimiento de los síntomas psicológicos, abordar la inflamación con intervenciones
farmacológicas no ha producido (todavía) efectos transformadores en la salud mental. Sin embargo, el papel
de los procesos inmunitarios en la medicina de precisión es muy prometedor. Por ejemplo, los agentes
antiinflamatorios parecen ser eficaces en el tratamiento de la depresión en subgrupos de pacientes (Raison et
al. 2013), y se ha demostrado que las citocinas proinflamatorias predicen la respuesta al tratamiento y la falta
de respuesta a los tratamientos farmacológicos existentes (p. ej., ISRS, serotonina). inhibidores de la
recaptación de noradrenalina) (Roman & Irwin 2020). La integración de medidas inmunitarias en estudios de
intervenciones psicosociales, conductuales y mente-cuerpo puede identificar nuevos mediadores o
moderadores de efectos que potencialmente pueden abordarse con tratamientos más precisos.
Otra cuestión importante es si las terapias inmunomoduladoras tienen el potencial de prevenir lacomienzo
de síntomas psicológicos en dominios asociados con la inflamación. En los adultos mayores, el tratamiento de
las alteraciones del sueño con TCC-I (TCC para el insomnio) disminuye la inflamación (Irwin et al. 2014) y
previene la depresión mayor incidente y recurrente (Irwin et al. 2022). Estos hallazgos respaldan la provocativa
hipótesis de que las intervenciones psicológicas podrían funcionar a través de vías inflamatorias para disminuir
el riesgo de trastornos psicológicos. Este enfoque preventivo podría ser particularmente eficaz en poblaciones
más jóvenes que corren mayor riesgo de desarrollar psicopatología. Hasta la fecha, ha habido un examen
mínimo de los efectos de la intervención sobre la inmunidad en niños y adolescentes (Shields et al. 2020),
aunque las intervenciones familiares han demostrado eficacia preliminar como moduladores a largo plazo de
la actividad inflamatoria en jóvenes afroamericanos de bajo nivel socioeconómico (GE Miller et al.2014). Una
cuestión importante para futuras investigaciones es si las intervenciones dirigidas a las vías neuroinmunes
pueden mitigar los efectos a largo plazo de ELA y mejorar las trayectorias de desarrollo en niños y adolescentes
de alto riesgo.
El campo del PNI continúa revelando nuevas facetas de la estrecha relación entre el SNC y el sistema inmunológico.
Los primeros investigadores del PNI describieron el sistema inmunológico como un “séptimo sentido”, un concepto que
ha sido desarrollado aún más por una nueva generación de científicos (Kipnis 2018). El gran y creciente cuerpo de
investigación sobre la regulación inmune de la actividad neuronal y el comportamiento analizado aquí sugiere que
también se podría considerar que el sistema inmunológico “subyuga al cerebro”, al menos en ciertas circunstancias
(Dantzer et al. 2008). Desde cualquier perspectiva, la investigación en esta apasionante área continúa superando los
límites disciplinarios y proporcionando información vital sobre la salud física y mental a lo largo de la vida.
PUNTOS RESUMEN
1. El sistema inmunológico, que comprende células inmunes en el cuerpo y el cerebro, desempeña un papel
fundamental en el desarrollo y funcionamiento del sistema nervioso central con profundos efectos sobre las
emociones, la cognición y el comportamiento a lo largo de la vida.
2. La activación de las células inmunitarias por infección o lesión conduce a la liberación de citoquinas
proinflamatorias, que envían señales al cerebro e inducen cambios en el estado de ánimo, la energía y el
comportamiento. A nivel de sistemas, la inflamación se asocia con cambios en la valencia negativa, la
valencia positiva y los sistemas de excitación/regulación, así como con los procesos sociales; efectos sobre
Los sistemas cognitivos están más mezclados. Además, los trastornos clínicos como la depresión, la
esquizofrenia y el trastorno de estrés postraumático se asocian con alteraciones de la función
inmunitaria.
3. El estrés psicológico también activa la actividad inflamatoria y puede influir en las señales inmunes al cerebro de
maneras que magnifican los efectos del estrés sobre el estado de ánimo y el comportamiento. Estos cambios ayudan
a ejemplificar los efectos del estrés en el cuerpo y el cerebro, particularmente cuando el estrés ocurre en una etapa
temprana del desarrollo.
4. Las intervenciones psicológicas pueden regular la actividad inmune y también pueden influir en la señalización del
sistema inmunológico al cerebro, promoviendo la resiliencia neuroinmune.
DECLARACIÓN DE DIVULGACIÓN
Los autores no tienen conocimiento de ninguna afiliación, membresía, financiación o participación financiera que
pueda percibirse como que afecta la objetividad de esta revisión.
EXPRESIONES DE GRATITUD
Agradecemos el apoyo intelectual del Laboratorio de Investigación Cuerpo-Mente de la Universidad de
California, Los Ángeles (UCLA); el Laboratorio de Resiliencia Adolescente de la Universidad de California,
Irvine; y el Centro Cousins de Psiconeuroinmunología de UCLA. La composición de este manuscrito fue
posible, en parte, gracias a la financiación de la Fundación para la Investigación del Cáncer de Mama y
el Instituto Nacional del Cáncer (R01-CA237535, R01-CA200977) a JEB y del Instituto Nacional de Salud
Mental a KRK (K08-MH112773). .
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Comportamiento. Inmune.25:181–213
Revisión Anual de
Psicología clínica
Volumen 19, 2023
Contenido
Un psicólogo clínico que estudia el alcohol

Kenneth J. Sher- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -1
Servicios comunitarios de salud mental para indios americanos

y nativos de Alaska: conciliando la práctica basada en la

evidencia y la psi-encia alternativa
Joseph P. Se ha ido- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -23
Terapia cognitivo-conductual culturalmente receptiva para personas étnicamente

Poblaciones diversas
Stanley J. Huey Jr., Alayna L. Park, Chardée A. Galán y Crystal X. Wang- - - - - - - - - - -51
Lo que cuatro décadas de metanálisis nos han enseñado sobre la juventud

La psicoterapia y la ciencia de la síntesis de la investigación.
John R. Weisz, Katherine E. Venturo-Conerly, Olivia M. Fitzpatrick,
Jennifer A. Frederick y Mei Yi Ng- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -79
Evaluación de cuestiones apremiantes en la evaluación ecológica momentánea

Arthur A. Stone, Stefan Schneider y Joshua M. Smyth- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -107
Aprendizaje automático y medición digital de

Salud psicológica
Isaac R. Galatzer-Levy y Jukka-Pekka Onnela- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -133
La práctica cuestionable de parcializar para refinar puntuaciones y

Inferencias sobre medidas de constructos psicológicos
Rick H. Hoyle, Donald R. Lynam, Joshua D. Miller y Jolynn Pek- - - - - - - - - - - - - - - - - - - -155
Trastornos alimentarios en niños y hombres

Tiffany A. Brown y Pamela K. Keel- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -177
Salud mental de jóvenes transgénero y de género diverso

Natalie M. Wittlin, Laura E. Kuper y Kristina R. Olson- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -207
Intervenciones conductuales para niños y adultos con trastorno de tics

Douglas W. Woods, Michael B. Himle, Jordan T. Stiede y Brandon X. Pitts- - - - - - - - -233
La Ley en memoria de Garrett Lee Smith: descripción y revisión
de la Iniciativa de Prevención del Suicidio
David B. Goldston y Christine Walrath- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -261
Racismo y determinantes sociales de la psicosis

Deidre M. Anglin- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -277
Consecuencias de la violencia de pareja en el desarrollo

sobre niños
G. Anne Bogat, Alytia A. Levendosky y Kara Cochran- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -303
Psiconeuroinmunología: una introducción a la inmunidad al cerebro

La comunicación y sus implicaciones para la psicología clínica.
Julienne E. Bower y Kate R. Kuhlman- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -331
Factores de resiliencia racial, étnica y cultural en los afroamericanos

Salud mental juvenil

Enrique W. Neblett Jr.- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -361
Aculturación y psicopatología
Gail M. Ferguson, José M. Causadias y Tori S. Simenec- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -381
Trastorno de estrés postraumático en refugiados

Richard A. Bryant, Angela Nickerson, Naser Morina y Belinda Liddell- - - - - - - - - - - - - -413
Riesgo y resiliencia entre niños con padres encarcelados:

Una revisión y un replanteamiento crítico
Elizabeth I. Johnson y Joyce A. Arditti- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -437
Atribuciones sobrenaturales: Ver a Dios, el diablo, demonios, espíritus,

El destino y el karma como causas de los acontecimientos
Julie J. Exline y Joshua A. Wilt- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -461
Erratas
Un registro en línea de correcciones aRevisión Anual de Psicología ClínicaLos artículos se pueden

encontrar en http://www.annualreviews.org/errata/clinpsy.

Psychoneuroimmunology en Español

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Revisión Anual de Psicología Clínica

2Departamento de Psiquiatría y Ciencias Bioconductuales, Universidad de California, Los Ángeles,

3Centro Cousins de Psiconeuroinmunología, Instituto Semel de Neurociencia y Comportamiento Humano,

4Departamento de Ciencias Psicológicas, Universidad de California, Irvine, California, EE.UU.

Año. Rev. Clin. Psicólogo. 2023. 19:331–59 Palabras clave

Publicado por primera vez como revisión anticipada el 15

3.3. Enfoques metodológicos para investigar las interacciones neuroinmunes. . . . . . . . . 336

implicaciones para la salud a largo plazo? célula inmune que

2.1. Inmunidad innata y adaptativa Fagocitosis:proceso

2.4. Barrera hematoencefálica y fronteras cerebrales

2.5. Medición inmune medida de sistémica

2.6. Interacciones neuroinmunes durante el desarrollo

3. EFECTOS INMUNITARIOS SOBRE EL CEREBRO Y EL COMPORTAMIENTO

3.1. Vías de señalización desde la periferia al cerebro

3.2. Efectos de la activación inmune periférica sobre el cerebro y el comportamiento

3.3. Enfoques metodológicos para investigar las interacciones neuroinmunes

aproximadamente 24 h después de la administración de la vacuna y se resuelve en 3 días (Radin et al. 2021).

ínsula anterior ínsula anterior predeterminado anterior subgenual de corteza insular

reactividad a las recompensas reactividad cuando

ventral a las reacciones sociales.

Molecular - ↓serotonina - ↓dopamina - ↓Disminución del metabolismo

Símbolos utilizados en la tabla:↑,aumentar;↓,disminuir;-, cambiar.

Señales inmunes periféricas

3.4.4. Sistemas de excitación y regulación.Evidencia convincente a través de estudios preclínicos,

3.5. Relevancia para los trastornos clínicos: alteraciones inmunitarias

4. EL ESTRÉS COMO MODULADOR DE LA INMUNIDAD Y

4.1. El estrés activa la respuesta inmune periférica

4.2. La inflamación inducida por el estrés influye en el cerebro y el comportamiento

4.3. Moderadores de la señalización neuroinmune

pesimistas y alteraciones del sueño (Capuron et al. 2004).

inflamación (ver Sección 4.3.1).

4.4. La adversidad en la vida temprana como desencadenante y moderador de la inflamación

6. CONCLUSIONES Y ORIENTACIONES FUTURAS

objetivos de intervención (Robles et al. 2022).

Estado de ánimo deprimido y dolor social: el papel de las diferencias sexuales.NeuroImagen47:881–90

enfermedad en adolescentes: un ensayo controlado aleatorio.Pediatría JAMA.167:327–32

Volumen 19, 2023

Un psicólogo clínico que estudia el alcohol

Servicios comunitarios de salud mental para indios americanos

y nativos de Alaska: conciliando la práctica basada en la

Terapia cognitivo-conductual culturalmente receptiva para personas étnicamente

Lo que cuatro décadas de metanálisis nos han enseñado sobre la juventud

Evaluación de cuestiones apremiantes en la evaluación ecológica momentánea

Aprendizaje automático y medición digital de

La práctica cuestionable de parcializar para refinar puntuaciones y

Trastornos alimentarios en niños y hombres

Salud mental de jóvenes transgénero y de género diverso

Intervenciones conductuales para niños y adultos con trastorno de tics

Racismo y determinantes sociales de la psicosis

Consecuencias de la violencia de pareja en el desarrollo

Psiconeuroinmunología: una introducción a la inmunidad al cerebro

Factores de resiliencia racial, étnica y cultural en los afroamericanos

Salud mental juvenil

Trastorno de estrés postraumático en refugiados

Riesgo y resiliencia entre niños con padres encarcelados:

Atribuciones sobrenaturales: Ver a Dios, el diablo, demonios, espíritus,

Julie J. Exline y Joshua A. Wilt- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -461

Un registro en línea de correcciones aRevisión Anual de Psicología ClínicaLos artículos se pueden

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