Universidad de Castilla-La Mancha Matemática Oncológica - Octubre 2023

Práctica 2: Modelado de procesos de crecimiento y

muerte celular in vitro

Guillermo García Sáez

Las células tumorales creciendo in-vitro en pozos en los que se les permite cre-
cer libremente en presencia de nutrientes, presentan unas curvas de crecimiento
como la de la figura. Varios ejemplos numéricos están disponibles en los archivos

Figura 1: Curva del crecimiento de las células tumorales in-vitro

Matlab ejemplo1e2.mat y ejemplo2e2.mat disponibles en CampusVirtual. Las

variables que empiezan por ẗs̈on los tiempos de las medidas en horas y las otras
son índice celular medido con un xCELLigence Real-Time Cell Analyzer, que
se espera que sea aproximadamente proporcional al nḿero de células. Se pide
ajustar un modelo de crecimiento tumoral con muerte inducida por acumulación
de residuos y ver si es capaz de describir los resultados.

1. Introducción
Las células tumorales, al desarrollarse in vitro en pozos que les permiten crecer sin restric-
ciones de nutrientes, exhiben patrones de crecimiento que se asemejan a los representados en
la Figura 1. Inicialmente, cuando el entorno proporciona alimento, oxígeno y espacio de forma
ilimitada sin competición con otras células, estas experimentan un crecimiento exponencial
que alcanza su máxima velocidad de crecimiento en la conocida como zona de saturación.
En esta etapa, el crecimiento continua pero se ralentiza, llegando a un punto en el cual las
células tumorales, que acidifican el medio a causa de su mecanismo de metabolización de
la glucosa, provoca que este se vuelva contra las propias células, causando su muerte. Una
diferencia importante entre las células tumorales y las células normales es que las segundas
no generan esos residuos en el metabolismo.

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2. Modelo Matemático
Se nos pide adaptar esta situación a un modelo matem´atico en función de ciertos pará-
metros a estimar que aproximem de la mejor manera posible esta curva. Vamos a considerar
dos modelos diferentes, que difieren en cómo será la función que modeliza la acidificación del
medio.

2.1. Modelo de función a trozos

Consideramos el siguiente sistema de ecuaciones
dN
= rN (1 − N/K) − a(A)N
dt
dA
= αA,
dt
donde (
0 si A ≥ A∗
a(A) = .
a0 si A > A∗
Este modelo considera un crecimiento logígstico de crecimiento y capacidad de carga del
medio r, K, respectivamente, y con un término de muerte asociado a la acidez del medio
a(A). La elección de una función a trozos se traduce en que consideraremos que la acidez
del medio no afecta a las células hasta que no supera un valor umbral de acidez máxima A∗ .
La función A modeliza la acidez del medio con el parámetro α, de acidez producida por célula.

Para ajustar la gráfica utilizamos el paquete de datos H4602 000B . Las condiciones ini-
ciales del modelo son N (0) = 0,0259 y A(0) = 1,3417. La función de acidez será
(
0 si A ≥ 1,358
a(A) = ,
N (A − 1,358) si A > 1,358

el valor A = 1,358 corresponde al punto en el que la gráfica de los datos alcanza su punto
máximo. El siguiente código de MatLab resuelve el sistema para unos parámetros del medio
razonables y lo representa.
r =0.075;
K= 5 . 8 ;
a lp h a = 0 . 0 0 0 1 ;
l o a d ( ’ e j e m p l o 1 . mat ’ )
%Parte s i n a c i d e z
y0 = [ 0 . 0 2 5 9 , 1 . 3 4 1 7 ] ;
t f 1 =123; %tiempo a p a r t i r d e l que e l medio s e a d i f i c a
a =0;
f=@( t , y ) [ ( r ∗y (1))∗(1 − y ( 1 ) /K)−g∗y ( 1 ) ; alpha ∗y ( 2 ) ] ;
[ t1 , y1 ]= ode45 ( f , [ 0 , t f 1 ] , y0 ) ;

%Parte con a c i d e z
y0 = [ 5 . 6 3 9 9 3 1 9 1 8 8 4 9 2 7 , 1 . 3 5 8 3 0 4 8 2 0 3 0 0 1 0 ] ;
t f 2 =160;
f g=@( t , x ) [ ( y ( 1 ) ∗ r )∗(1 −y ( 1 ) /K)−(y ( 2 ) ∗ y (1) −1.35830482030010∗ y ( 1 ) ) ∗ y ( 1 )
; a l p ha ∗y ( 2 ) ] ;
[ t2 , y2 ]= ode45 ( fg , [ t f 1 , t f 2 ] , y0 ) ;

2
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Figura 2: Modelo a trozos

p l o t ( t1 , y1 ( : , 1 ) ) ;
h o l d on
p l o t ( t2 , y2 ( : , 1 ) ) ;
h o l d on
p l o t ( tH460_4000_B , H460_2000_B )
g r i d on
xlabel ( ’ t ’)
y l a b e l ( ’N( t ) ’ ) ;
l e g e n d ( ’A<A∗ ’ , ’A>A∗ ’ , ’ H460_2000_B ’ )
Si corremos el código obtenemos lo siguiente (figura 2)

2.2. Modelo de función continua

En este modelo más realista desde el punto de vista biológico, consideramos que la función
de muerte respecto de la acidez es continua y está presente desde el principio. Para que esta
función sea consecuente con el tamaño de la población y su crecimiento consideraremos que
es de la forma
a(A) = α/rA.
Algo importante en este modelo es que la capacidad de carga del medio debe ser mayor si
queremos aproximarnos a un crecimiento igual al del caso anterior. Esto se debe a que desde
el principio tenemos un término de muerte debido a la acidez, al contrario que en el caso
anterior. El siguiente código de Matlab de nuevo resuelve el sistema y lo representa junto a
los datos experimentales.
r =0.12;
K=7;
a lp h a = 0 . 0 1 6 ;
l o a d ( ’ e j e m p l o 1 . mat ’ )
%c o n d i c i o n e s i n i c i a l e s
y0 = [ 0 . 0 0 1 , 0 . 0 2 5 9 ] ;
t f 1 =160;
f=@( t , y ) [ ( y ( 1 ) ∗ r )∗(1 −y ( 1 ) /K)− alpha / r ∗y ( 2 ) ∗ y ( 1 ) ; alpha ∗y ( 2 ) ] ;
[ t1 , y1 ]= ode45 ( f , [ 0 , t f 1 ] , y0 ) ;

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p l o t ( t1 , y1 ( : , 1 ) ) ;
h o l d on
p l o t ( tH460_4000_B , H460_2000_B )
g r i d on
xlabel ( ’ t ’)
y l a b e l ( ’N( t ) ’ ) ;
l e g e n d ( ’ Modelo ’ , ’ H460_2000_B ’ )

Figura 3: Modelo continuo