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Serie

Enfermedad de Parkinson 3

Tratamientos médicos, quirúrgicos y físicos para la enfermedad de Parkinson.

Tom Foltynie, Veronica Bruno, Susan Fox, Andrea A Kühn, Fiona Lindop, Andrew J Lees

Aunque la terapia de reemplazo de dopamina sigue siendo un componente central del tratamiento de la enfermedad de Parkinson, la Lanceta 2024; 403: 305­24

aparición de fluctuaciones motoras y movimientos discinéticos podría requerir una variedad de enfoques médicos y quirúrgicos por parte de Esta es la tercera de una serie de

tres artículos sobre la enfermedad de

un equipo multidisciplinario, y están disponibles nuevos enfoques importantes en la administración de reemplazo de dopamina. La gama
Parkinson. Todos los artículos de la
más amplia y desafiante de síntomas no motores también puede tener un impacto importante en la calidad de vida de un paciente con serie están disponibles en www.thelancet.
enfermedad de Parkinson y requiere un manejo multidisciplinario cuidadoso que utilice conocimientos basados en evidencia, así como com/series/enfermedad­de­parkinson

estrategias adaptadas adecuadamente según el individuo. las necesidades del paciente. Se necesitan con urgencia terapias modificadoras Departamento de Clínica y

de la enfermedad para prevenir el desarrollo de los síntomas refractarios más incapacitantes, incluidas las dificultades para caminar y el Neurociencias del Movimiento, UCL

equilibrio, el deterioro cognitivo y la demencia, y los trastornos del habla y la deglución. En el tercer artículo de esta serie, presentamos la Instituto de Neurología,

Hospital Nacional de
evidencia más reciente que respalda el tratamiento óptimo de la enfermedad de Parkinson y describimos un enfoque experto para muchos
Neurología y Neurocirugía,
aspectos de la elección del tratamiento donde la base de evidencia es insuficiente. Londres, Reino Unido (Prof. T Foltynie PhD,

Profesor AJ Lees MD); hotchkiss

Introducción El soporte es parte de una mejor gestión. Desde el principio se Instituto del Cerebro, Universidad de

Calgary, Calgary, AB, Canadá

En el tercer artículo de esta serie sobre la enfermedad de Parkinson,
describimos los últimos enfoques médicos y quirúrgicos para el
tratamiento de la enfermedad de Parkinson. La Movement Disorder
debe aconsejar a los pacientes que se mantengan bien hidratados
(V Bruno MD); Edmond J Safra
y que sigan una dieta rica en fibra para reducir el riesgo de estreñimiento.
Programa en Enfermedad de Parkinson,
Aunque faltan datos de grandes ensayos aleatorios, los datos Instituto del Cerebro de Krembil,

hospital occidental de toronto,

Society encargó revisiones basadas en evidencia sobre los
tratamientos para los síntomas motores1 y no motores2.
para la enfermedad de Parkinson, que se publicaron en 2018 y
transversales respaldarían la recomendación de una dieta
Toronto, ON, Canadá
mediterránea,4 que mejoró la cognición en un ensayo pequeño.5
(Prof. S. Fox MRCP); Division de
Cuando sea apropiado, se debe fomentar el ejercicio aeróbico,6 Neurología, Universidad de

2019, respectivamente. Aquí, nuestro propósito es proporcionar una considerando también la condición física inicial del individuo y Toronto, Toronto, ON, Canadá

(Prof. S. Fox); Instituto de Berlín de

narrativa de los avances recientes en el tratamiento de la enfermedad fragilidad, para minimizar el riesgo de lesiones.
Salud (Prof. AA Kühn MD),
de Parkinson desde 2018, haciendo referencia a la evidencia El tratamiento farmacológico óptimo de la enfermedad de Clúster de excelencia NeuroCure

publicada y brindar una opinión experta sobre el tratamiento de la Parkinson se basa en el conocimiento y la comprensión de la (Prof. AA Kühn), y

enfermedad de Parkinson, particularmente cuando la base de evidencia de los ensayos publicados junto con la experiencia clínica Departamento de Neurología
(Prof. AA Kühn), Charité–
evidencia sigue siendo incompleta. personal. Los datos de los ensayos clínicos pueden revelar que una
Universitätsmedizin Berlín,
Aunque todos los autores tienen una experiencia considerable en opción de tratamiento es más efectiva que el placebo, pero son de Berlín, Alemania; Universidad
el tratamiento de pacientes con enfermedad de Parkinson y, siempre poca ayuda para decidir el mejor régimen de medicación para un Hospitales de Derby y Burton

que fue posible, se ha buscado evidencia que la respalde, paciente individual. Fideicomiso de la Fundación NHS,

Rehabilitación especializada,
reconocemos que cualquier opinión consensuada sostenida por un Entre finales de la década de 1980 y los primeros años del nuevo
ruiseñor de Florencia
pequeño grupo de expertos es, hasta cierto punto, subjetiva. milenio, hubo una preocupación errónea relacionada con el uso de
Hospital Comunitario, Derby,
Además, la disponibilidad y aceptabilidad de algunos de los enfoques levodopa en las primeras etapas de la enfermedad,7 con la Reino Unido (F Lindop MCSP);
Instituto Reta Lila Weston de
terapéuticos enumerados difieren de un país a otro. Tampoco se recomendación de muchos expertos de que un agonista de la
estudios neurológicos,
puede suponer que estos tratamientos tendrán beneficios y perfiles dopamina activo por vía oral de acción prolongada o una monoamina
Colegio Universitario de Londres,
de efectos secundarios equivalentes en poblaciones étnicamente inhibidor de la oxidasa tipo B (MAO­BI), debe ser el fármaco inicial Londres, Reino Unido (Prof. AJ Lees)

diversas. Correspondencia a:

Prof Tom Foltynie, Departamento

Tratamiento inicial de la enfermedad de Parkinson motora Estrategia de búsqueda y criterios de selección. de Clínica y Movimiento

El tratamiento inicial de la enfermedad de Parkinson debe seguir Neurociencias, Instituto de Neurología

Se realizaron búsquedas en PubMed el 1 de abril de 2023 para artículos
de la UCL, Hospital Nacional de Neurología
una discusión profunda sobre el diagnóstico, la historia natural publicados en inglés entre el 1 de enero de 2017 y el 1 de enero de 2023 y Neurocirugía, Londres WC1N 3BG,
variable de la enfermedad y la variedad de opciones de tratamiento sobre tratamientos médicos, quirúrgicos, físicos o no farmacológicos Reino Unido

disponibles. El paciente debe ser consciente de que la función del para la enfermedad de Parkinson utilizando las frases "enfermedad de Parkinson".
t.foltynie@ucl.ac.uk

tratamiento debe ser mantener la independencia funcional y
preservar la calidad de vida, que existen diferentes regímenes de
tratamiento y que la elección y el momento de la introducción del
tratamiento deben tener en cuenta el tipo de síntoma que se
presenta y el estilo de vida del paciente. y situación personal.
Consejos sobre alimentación y ejercicio, bienestar y gestión del
estrés,3 así como señalización de fuentes fiables de información y
Y “ensayo aleatorio”. Los resúmenes fueron examinados y
Los artículos relevantes se seleccionaron en función de los conocimientos y
la experiencia de los autores. También se incluyeron estudios adicionales
considerados de gran importancia fuera de este período de tiempo, y se
proporcionó la opinión de expertos de TF, VB, SF, AAK, FL y AJL en los
casos en los que se disponía de datos sólidos de los ensayos.
escaso.

www.thelancet.com Vol 403 20 de enero de 2024 305

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Serie
tratamiento de elección. Hoy en día, los datos de ensayos aleatorios
han confirmado que es más probable que la levodopa alivie los síntomas
motores de la enfermedad de Parkinson con la menor cantidad de
efectos secundarios en comparación con todas las demás estrategias
de tratamiento, aunque es posible que sea necesario abordar las
náuseas, la somnolencia diurna o la hipotensión postural. en una minoría
de pacientes. Es poco probable que iniciar el tratamiento con dosis bajas
de levodopa (<400 mg/día) acelere la aparición de complicaciones a
largo plazo, como la discinesia, y se debe tranquilizar a los pacientes al
respecto.8 Un estudio de inicio tardío no ha mostrado evidencia de
beneficio ni daño causado por la introducción de levodopa 40 semanas
antes, lo que no indica evidencia de discinesia temprana ni de efectos
modificadores de la enfermedad.10 La Academia Estadounidense de
Neurología publicó una guía basada en evidencia para el tratamiento de
la enfermedad de Parkinson temprana,11 alineada con el Instituto
Nacional de Directrices Health and Care Excellence,12 que destacan la
mayor eficacia sintomática de la levodopa en comparación con los
agonistas de la dopamina y recomiendan que la levodopa debe ser el
tratamiento inicial de la enfermedad de Parkinson, con la salvedad de
que los agonistas de la dopamina podrían ser preferibles como
tratamiento de primera línea en pacientes con factores de riesgo
adicionales para la discinesia.
El uso prolongado de levodopa puede provocar niveles elevados de
homocisteína en plasma, que es un factor de riesgo de accidente
cerebrovascular, enfermedades cardíacas y demencia, y puede
prevenirse mediante la suplementación rutinaria con vitamina B12 oral y ácido fólico.13sobre la eficacia de la amantadina para los síntomas iniciales
modernos
Los pacientes que no deseen comenzar con levodopa como monoterapia
podrían preferir preparaciones de agonistas dopaminérgicos (sin ergot)
o IMAO­BI una vez al día, pero se les debe advertir (al igual que a sus
parejas) que se pueden observar conductas impulsivas asociadas con
el uso de agonistas dopaminérgicos, posiblemente relacionados con
polimorfismos genéticos específicos,14 y, si no se reconocen, pueden
provocar importantes tensiones financieras o relacionales. En la tabla 1
se proporciona una actualización de las opciones de tratamiento para
los síntomas motores de la enfermedad de Parkinson.
Tratamiento complementario de la enfermedad de
Parkinson motora.
Puede producirse un alivio inadecuado de los síntomas a pesar del
tratamiento inicial, especialmente entre pacientes con enfermedad con
temblor dominante, y en ocasiones pueden ser necesarias dosis
crecientes de levodopa; sin embargo, si la rigidez o la bradicinesia son
refractarias a la levodopa a pesar de un buen cumplimiento, entonces
podría ser importante reconsiderar la posibilidad de parkinsonismo
atípico. Entre los pacientes que tienen una buena respuesta inicial a la
levodopa, la progresión de la enfermedad puede provocar la reaparición
de síntomas motores problemáticos. La decisión en esta circunstancia
es continuar la monoterapia con una dosis mayor o introducir medicación
complementaria. La figura muestra un algoritmo que puede ayudar a
guiar el proceso de decisión.
Con frecuencia, los pacientes tendrán un control óptimo de los síntomas
con la menor cantidad de efectos secundarios al usar dosis bajas o
moderadas de múltiples agentes, en lugar de usar dosis más altas de
cualquier clase única de reemplazo dopaminérgico.
306
Una mayor progresión de la enfermedad de Parkinson conduce al
inicio de la fase compleja, que se caracteriza por una variedad de
fluctuaciones motoras, incluidos los síntomas de inactividad matinal (en
referencia a la reaparición de lentitud, rigidez, temblor o distonía que
puede ocurrir cuando la dopamina las cantidades caen demasiado
bajas, a diferencia de a tiempo, cuando las cantidades de dopamina
son suficientes para mejorar estos síntomas), el efecto del final de la
dosis, fallas en la dosis y retrasos en el tiempo. Los datos de los
ensayos respaldan el uso de agonistas de la dopamina27, inhibidores
de la catecol­O­metiltransferasa (COMT) (incluida la entacapona o,
más recientemente, la opicapone23,24 administrada una vez al día) o
cualquiera de los IMAO­BI15 para reducir el tiempo de inactividad en
los pacientes. con enfermedad de Parkinson con fluctuaciones motoras.
Además de considerar herramientas para garantizar un buen
cumplimiento del tratamiento prescrito, es importante concienciar a los
pacientes de que la absorción de levodopa puede retrasarse por un
vaciamiento lento del estómago y bloquearse por la ingesta simultánea
de proteínas, y deben ajustar los horarios de sus dosis o comidas para
separarlos. ellos por al menos 1 h. Una formulación oral de levodopa de
liberación prolongada, IPX066, puede reducir el tiempo de inactividad
en aproximadamente 1 h por día en comparación con la levodopa de
liberación inmediata,28 pero requiere una estrategia cuidadosa de
conversión de dosis.29
Las limitaciones del aumento del reemplazo dopaminérgico incluyen
la aparición de discinesia inducida por levodopa, hipotensión ortostática
sintomática, conductas impulsivas y la aparición de alucinaciones
visuales angustiantes. Aunque hay escasez de datos de ensayos
de la enfermedad de Parkinson, tiene efectos dopaminérgicos así como
efectos antiglutamatérgicos que podrían ser útiles en el tratamiento
temprano de la enfermedad de Parkinson así como en sus tratamientos
más establecidos. papel como terapia antidisquinética.30 La amantadina
es el único tratamiento médico probado para reducir la discinesia,
aunque podría empeorar las alucinaciones visuales.26,31 La clozapina
puede tener efectos beneficiosos sobre la discinesia y las alucinaciones,
pero requiere una estrecha vigilancia dados los riesgos de agranulocitosis,
32 y los pacientes deben tener un electrocardiograma (ECG) inicial
dado el riesgo de taquicardia inducida por clozapina.33
Terapias no orales para la fase compleja de la enfermedad
de Parkinson
La estrategia de proporcionar estimulación eléctrica o dopaminérgica
continua tiene como objetivo abordar la estrecha ventana terapéutica
entre los síntomas de ausencia de los pacientes y la discinesia en dosis
máxima que surge como parte de la fase compleja de la enfermedad de
Parkinson.
Apomorfina
Los estudios farmacológicos clínicos realizados en la década de 1980
demostraron que los períodos de inactividad que se producían durante
el tratamiento prolongado con levodopa podían revertirse con levodopa
intravenosa o apomorfina subcutánea.34 Estos hallazgos llevaron al
uso de inyecciones de apomorfina como un tratamiento de rescate
confiable y de acción rápida para la inmovilidad nocturna. tiempo de
inicio retrasado y oral individual.
www.thelancet.com Vol 403 20 de enero de 2024
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Recomendación de MBE de MDS Actualizaciones 2018­22 Comentarios de expertos

MAO­BI La rasagilina es útil como monoterapia, terapia
complementaria o para las fluctuaciones
motoras; la selegilina es útil como monoterapia;
La zonisamida y la safinamida son
tratamientos útiles para las fluctuaciones motoras.
Se ha demostrado que la selegilina15 es clínicamente
útil para las fluctuaciones motoras.
Los IMAO­BI tienen un efecto modesto pero útil para mejorar los niveles de dopamina; Los IMAO­BI
generalmente se toleran bien, por lo que pueden tener un papel potencial como monoterapia en personas con
discapacidad menor; Existe un riesgo teórico de síndrome serotoninérgico cuando se coadministra con
inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, pero esto se observa muy raramente en la práctica
clínica a pesar de la coadministración frecuente de estos agentes16

Agonistas de la Cada uno de los agonistas de la dopamina
dopamina distintos del ergot (es decir, pramipexol, ropinirol
distintos del ergot* y rotigotina) tiene evidencia que respalda su uso como
monoterapia, terapia complementaria o como
tratamiento para las fluctuaciones motoras.
La apomorfina sublingual es un tratamiento eficaz a
demanda para los episodios inactivos en
enfermedad de Parkinson, aunque los
efectos secundarios orofaríngeos pueden limitar su
tolerabilidad;17 se ha demostrado que la preparación
del parche de ropinirol no es inferior a las tabletas
de ropinirol18
El pramipexol, el ropinirol y la rotigotina tienen perfiles aceptables de eficacia y seguridad en la
enfermedad de Parkinson; todos los pacientes deben recibir asesoramiento sobre el riesgo de conductas
impulsivas compulsivas, y es mejor evitar estos agentes en pacientes con antecedentes de conductas
impulsivas compulsivas; Es importante, sin embargo, que los médicos no eviten el uso de estos
agentes, ya que tienen un papel importante, particularmente como agentes complementarios para permitir el uso
de dosis más bajas de levodopa, evitando así acelerar la aparición de discinesia inducida por levodopa.

Levodopa con Las formulaciones estándar, de liberación Se ha demostrado que la levodopa inhalada es Las directrices de la Academia Estadounidense de Neurología recomiendan que la levodopa debe ser la opción
DDI controlada y de liberación prolongada de efectiva para los episodios leves de la enfermedad de tratamiento inicial para la enfermedad de Parkinson, a menos que existan preocupaciones adicionales

levodopa son todas efectivas como
monoterapia, mientras que la levodopa de
liberación prolongada y la levodopa intestinal pueden
mejorar las fluctuaciones motoras.
de Parkinson;19,20 las infusiones transcutáneas de
levodopa tienen datos de eficacia alentadores, pero con
preocupaciones con respecto a la tolerabilidad a
largo plazo;21,22 la suplementación rutinaria de vitamina
B12 y ácido fólico podría prevenir las elevaciones en
los niveles de homocisteína asociados con el
uso crónico de levodopa13
sobre el riesgo de discinesia o el efecto del desarrollo de discinesia, una opinión que respaldamos;
son atractivas las nuevas formulaciones de levodopa que no están limitadas por problemas de absorción enteral,
pero se requieren datos de tolerabilidad a largo plazo; Al igual que otras terapias asistidas por dispositivos,
los pacientes pueden necesitar apoyo adicional para cualquier complicación relacionada con el
dispositivo o la piel.

Inhibidores de la COMT Los inhibidores de la COMT no son útiles como
monoterapia, pero sí como tratamiento para
las fluctuaciones motoras†
Datos de ensayos adicionales han demostrado la
utilidad de la opicapona en el tratamiento de las
fluctuaciones motoras23,24
La tolcapone se utiliza con poca frecuencia debido a la recomendación de realizar análisis de sangre frecuentes
para detectar toxicidad hepática poco común; la opicapone tiene la ventaja de tener menos efectos
secundarios que la entacapona (coloración anaranjada de las secreciones corporales) y tiene la ventaja de
administrarse una vez al día; Los efectos secundarios hiperdopaminérgicos podrían requerir una reducción
de las dosis de levodopa.

adenosina A2A La istradefilina no es útil como Un ensayo adicional concluyó que preladenant No está claro si la istradefilina puede mejorar el tiempo libre en comparación con el tratamiento
antagonista monoterapia, pero probablemente sea útil para las (Merck, Rahway, Nueva Jersey, EE. UU.) no es útil complementario con agonistas de la dopamina, inhibidores de la COMT o IMAO­BI; Sin embargo, el
fluctuaciones motoras. como monoterapia25 mecanismo de acción y el perfil de seguridad de la istradefilina podrían permitir mejorar el tiempo de
inactividad y al mismo tiempo reducir la dosis dopaminérgica general, reduciendo así potencialmente los efectos
secundarios hiperdopaminérgicos; La pérdida de peso y el estreñimiento pueden complicar el uso de
istradefilina.

Anticolinérgicos Los anticolinérgicos son útiles como No hay datos nuevos La función principal de los anticolinérgicos es en pacientes con temblor, en particular si no responden al
monoterapia o terapia complementaria. reemplazo con levodopa; Los efectos secundarios cognitivos, así como los efectos secundarios anticolinérgicos
periféricos, a menudo limitan su utilidad.

amantadina La amantadina es un tratamiento útil para la Los datos de los ensayos respaldan la La amantadina puede ser muy eficaz para reducir la discinesia, con apoyo anecdótico adicional para mejorar la
discinesia. eficacia de la amantadina de liberación prolongada fatiga o la congelación de la marcha; Los efectos secundarios comunes, como alucinaciones e hipotensión
para reducir la discinesia y mejorar el tiempo libre26 ortostática, limitan la tolerabilidad con la progresión de la enfermedad.

clozapina La clozapina es útil como tratamiento para la No hay datos nuevos La prescripción de clozapina requiere un control hemático especializado ante el riesgo de agranulocitosis,
discinesia‡ pudiendo provocar también hipotensión sintomática, taquicardia y miocarditis.

COMT = catecol­O­metiltransferasa. DDI = inhibidor de la dopa­descarboxilasa. MBE=medicina basada en evidencia. IMAO­BI = inhibidores de la monoaminooxidasa tipo B. MDS=Sociedad de Trastornos del Movimiento. *Se sabe que los agonistas de la
dopamina del cornezuelo de centeno aumentan el riesgo de fibrosis cardíaca y, como resultado, se usan con menos frecuencia en la enfermedad de Parkinson. †Aunque la tolcapone puede ingresar al SNC y retardar el metabolismo de la dopamina
endógena, dados los riesgos conocidos de hepatotoxicidad con tolcapone, no es apropiado para la monoterapia sintomática. ‡Aunque la clozapina puede reducir el temblor asociado con la enfermedad de Parkinson, la necesidad de una estrecha
vigilancia de los análisis de sangre de los pacientes restringe su uso generalizado.

Tabla 1: Tratamientos no invasivos para los síntomas motores de la enfermedad de Parkinson

fallos de dosis. Los pacientes con una respuesta más frágil e impredecible
a la medicación oral fueron tratados con infusiones de apomorfina
durante el día.35 Un ensayo controlado, doble ciego con un período de
extensión abierto ha respaldado la impresión de 30 años de experiencia
clínica de que la apomorfina es un fármaco eficaz. tratamiento para los
efectos on­off.36,37 Actualmente también se dispone de evidencia de
alta calidad que respalda el uso de infusiones nocturnas para mejorar el
mantenimiento del sueño y la inmovilidad matutina en pacientes que no
pueden dormir por la noche.38 Las razones más comunes para la
interrupción del tratamiento con apomorfina son la sedación, los mareos
relacionados con la hipotensión ortostática y los trastornos
neuropsiquiátricos relacionados con la incipiente
demencia. La anemia hemolítica autoinmune es una complicación muy
rara pero, para detectarla, se recomienda realizar hemograma completo,
recuento de reticulocitos y prueba de Coombs en las visitas de
seguimiento cada 6 meses. Los equipos de infusión de protección de
Neria (ConvaTec, Søborg, Dinamarca) han reducido significativamente
la incidencia de paniculitis de la pared abdominal y ahora es muy inusual
que la irritación de la piel sea una causa para suspender la apomorfina.
Las enfermeras especializadas en la enfermedad de Parkinson con
experiencia en el tratamiento de terapias asistidas por dispositivos
pueden mejorar en gran medida el éxito a largo plazo de esta terapia.
En 2022 se publicaron directrices para el uso de terapias invasivas en la
enfermedad de Parkinson.39

www.thelancet.com Vol 403 20 de enero de 2024 307

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Investigación repetida sobre la

existencia y discapacidad causada
Decisión de tratar los síntomas motores de la enfermedad de Parkinson según la función y las actividades de la vida diaria, el impacto psicológico y cosmético de los síntomas y la por síntomas no motores de
calidad de vida. la enfermedad de Parkinson e
introducción de intervenciones

apropiadas.

Agonista de la dopamina en monoterapia oral Levodopa como monoterapia MAO­BI

o con parche Es más eficaz para el control de los síntomas, Para pacientes con síntomas leves que
Opción de una vez al día, pero es mejor reservarla pero requiere una ingesta tres veces al día. prefieren medicación una vez al día.
para pacientes sin antecedentes de
trastorno del control de los impulsos o somnolencia
diurna excesiva

Control insuficiente de los síntomas

Aumentar la dosis de agonista dopaminérgico o Aumentar la dosis de levodopa o agregar Añadir levodopa o agonista dopaminérgico.
añadir levodopa o agonista dopaminérgico o MAO­BI
MAO­BI

Inicio de fluctuaciones motoras después del tratamiento con levodopa.

Abordar factores dietéticos o problemas de absorción.

Ajustar dosis o frecuencia de levodopa
Agregar medicamentos accesorios, incluido el inhibidor de COMT
Considere la amantadina para la discinesia

Discusión informada sobre terapias avanzadas, incluida la estimulación cerebral profunda, la apomorfina y el gel intestinal de levodopa­carbidopa.
Actualización sobre posibles terapias no orales inhaladas, sublinguales o transdérmicas.

Figura: Algoritmo para el abordaje del tratamiento de la enfermedad de Parkinson

Este algoritmo se desarrolló utilizando las recomendaciones personales de los autores. La línea continua indica el enfoque preferido. COMT = catecol­O­metiltransferasa.
MAO­BI = inhibidor de la monoaminooxidasa tipo B.

Se ha desarrollado una formulación sublingual de apomorfina, que
también puede permitir una rápida mejora de los períodos de
inactividad, aunque un tercio de los participantes del ensayo tuvieron
que suspender la preparación sublingual debido a efectos secundarios
orofaríngeos.17 Los datos del ensayo mostraron que una formulación
inhalada de apomorfina tuvo un rápido efecto. efectos beneficiosos,
pero puede causar irritación transitoria de la garganta.40
Levodopa­carbidopa gel intestinal
El gel intestinal de levodopa­carbidopa administrado a través de un
tubo percutáneo intrajejunal es otro tratamiento igualmente eficaz
para las fluctuaciones graves que se introdujo en Europa en 2004.41
Una revisión sistemática confirma su eficacia a largo plazo.42 Las
complicaciones relacionadas con la gastroyeyunostomía son comunes
e incluyen retorcimiento y dislocación del tubo. , síndrome del
parachoques enterrado (migración retrógrada del parachoques interno
hacia el tracto de gastrostomía percutánea) e infección. La neuropatía
periférica es una complicación poco común pero grave, cuya causa
aún no se comprende bien. Se recomienda la suplementación
profiláctica con vitamina B1, B6, B12 y folato para tratar de reducir el
riesgo de que ocurra.
Las discinesias difásicas son otro efecto no deseado grave.
en algunos pacientes, lo que ocurre más comúnmente después de
detener la bomba por la noche.43 Se ha introducido una formulación
intestinal combinada de levodopa, un inhibidor periférico de la dopa
descarboxilasa, y el inhibidor de la COMT, entacapona, que tiene la
ventaja de ser más liviano, más pequeño y dispositivo de bomba
menos ruidoso.44 Un equipo multidisciplinario receptivo que incluya
un neurólogo de la enfermedad de Parkinson, una enfermera
especialista en la enfermedad de Parkinson y un gastroenterólogo es
esencial para el éxito de este enfoque.
Nuevas formulaciones de levodopa.
Al evitar la vía de administración enteral, se pueden evitar los
problemas de retraso en el vaciamiento gástrico y la interacción entre
las proteínas de la dieta y la absorción de levodopa. Un inhalador de
levodopa puede permitir un alivio rápido de los síntomas19 con datos
aleatorios que muestran eficacia clínica y seguridad hasta por 12 meses.45
Se han desarrollado preparaciones subcutáneas para permitir
infusiones continuas de levodopa­carbidopa o foslevodopa­
foscarbidopa y así evitar la necesidad de colocar una sonda yeyunal.
Los datos de los ensayos de estos enfoques confirman una mejora
en el tiempo libre acompañada de una reducción de la discinesia
molesta.21,22 Sin embargo, las reacciones en el lugar de la infusión
no son infrecuentes y se recomienda dar consejos sobre cómo hacerlo.

308 www.thelancet.com Vol 403 20 de enero de 2024

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Será importante abordarlos mejor para optimizar la tolerabilidad a
largo plazo. El uso de estas terapias se puede adaptar según las
necesidades de cada individuo (es decir, si se usan sólo durante el
día o durante 24 h, y si se usan como monoterapia o como
acompañamiento de la medicación oral).
Estimulación cerebral profunda
Tras la primera descripción clínica en 1995,46 la estimulación
cerebral profunda del núcleo subtalámico (STN­DBS) ha demostrado
ser una terapia eficaz en varios ensayos controlados aleatorios para
pacientes con enfermedad de Parkinson con fluctuaciones motoras
al mejorar la acinesia grave fuera del período y durante el período
encendido. discinesia problemática.47
Los datos de ensayos controlados aleatorios que utilizan la calidad
de vida como resultado primario han confirmado los beneficios de la
neuroestimulación en comparación con un grupo de control no
estimulado y tratado médicamente.48 Por lo tanto, el enfoque se ha
desplazado del juicio de los médicos sobre los beneficios motores a
una evaluación más centrada en el paciente. Síntomas no motores,
estigma percibido y funcionamiento psicosocial después de la
estimulación cerebral profunda (DBS). Dados los efectos positivos
de la STN­DBS sobre la calidad de vida, se ha propuesto su uso en
etapas más tempranas de la enfermedad de Parkinson con
complicaciones motoras y en poblaciones de pacientes más jóvenes
para reducir no sólo las complicaciones motoras sino también las neuropsiquiátricas.49
equilibrar los beneficios y riesgos individuales que los pacientes
Un metaanálisis reciente de cinco ensayos controlados aleatorios
de STN­DBS frente al mejor tratamiento médico confirmó que la
neuroestimulación es superior al mejor tratamiento médico. Se
informó una mejora media en los síntomas motores del 35,4%,
medida con la Escala Unificada de Calificación de la Enfermedad
de Parkinson Parte 3 sin medicación, junto con una reducción del
50,8% del tiempo sin medicación y una reducción del 49,1% de las
discinesias inducidas por levodopa. 50 Dos ensayos han evaluado
el globo pálido pars interna (GPi) como objetivo para la ECP,51,52
y tanto el núcleo subtalámico como los objetivos del GPi se aceptan
para la ECP en la enfermedad de Parkinson con una mejoría
comparable de los síntomas motores. STN­DBS conduce a una
mayor reducción de la dosis de medicación y se usa más
ampliamente, mientras que GPi­DBS tiene mayores efectos
antidiscinéticos.53 Los pacientes con temblor como síntoma
incapacitante principal podrían beneficiarse de la ECP del núcleo
talámico ventrointermedio (VIM).54
La selección cuidadosa de los pacientes es esencial para la ECP,
y la respuesta preoperatoria a la levodopa se considera un predictor
importante de la mejoría motora con la ECP­ST.55 Una excepción
es el temblor parkinsoniano refractario a los fármacos, que puede
tratarse bien con la ECP. El deterioro cognitivo o los trastornos
psiquiátricos agudos son criterios de exclusión, porque las funciones
ejecutivas pueden empeorar con la ECP y la cirugía, y la ECP­STN
podría inducir efectos adversos afectivos transitorios. La reducción
posoperatoria de la medicación dopaminérgica después de STN­
DBS puede mejorar las fluctuaciones neuropsiquiátricas y el
comportamiento hiperdopaminérgico, como el trastorno de control
de impulsos inducido por agonistas de la dopamina, por lo que la
presencia de estos síntomas se considera más recientemente un
argumento adicional a favor de la DBS.56 Teniendo en cuenta el
riesgo potencial y la gravedad de
www.thelancet.com Vol 403 20 de enero de 2024
Serie
Los problemas de comportamiento inducidos por fármacos son
importantes cuando se recomienda STN­DBS en pacientes más
jóvenes con enfermedad de Parkinson que tienen un mayor riesgo
de desarrollar síndrome hiperdopaminérgico, lo que lleva a disfunción
psicosocial, pérdida de empleo y participación social reducida en las
primeras etapas del curso de la enfermedad.
Es importante destacar que la mejora en la calidad de vida en la
cohorte EARLY Stim se correlacionó con una mejora de los síntomas
no motores, como el dolor o los síntomas depresivos, y se asoció
con un mayor funcionamiento psicosocial;57
sin embargo, también pueden ocurrir apatía posoperatoria y
trastornos de ansiedad si se reduce rápidamente la terapia
dopaminérgica, aunque este podría no ser el único factor contribuyente.58
Algunos datos sugieren que el deterioro cognitivo puede ser más
rápido entre los pacientes con mutaciones en GBA1 sometidos a
STN­DBS,59 y se necesitan discusiones cuidadosas sobre los
riesgos y beneficios en tales individuos.
A largo plazo, STN­DBS tiene efectos constantes sobre el temblor
y la rigidez, pero su efecto podría verse limitado por la aparición de
síntomas motores axiales refractarios a la levodopa con aumento
de caídas, alteraciones de la marcha, alucinaciones y deterioro
cognitivo60 relacionados con neurodegeneración progresiva y edad
avanzada. Se necesita un manejo multidisciplinario en centros
experimentados y un asesoramiento integral de los pacientes para
pueden esperar de la estimulación cerebral profunda.
Aunque los riesgos de hemorragia o infección son bajos entre
pacientes bien seleccionados, la estimulación crónica puede
asociarse con el desarrollo de disartria o dificultades de la marcha
y el equilibrio inducidas por la estimulación cerebral profunda que
podrían requerir un ajuste de la estimulación. Los avances técnicos
para mejorar la focalización utilizando enfoques de imágenes
innovadores o selección de configuración de parámetros
posoperatorios (incluida la dirección de corriente direccional, un
ancho de pulso más corto y enfoques computacionales y
neurofisiológicos para la selección de contactos) podrían aumentar
la efectividad de la ECP y ayudar a reducir los efectos secundarios del tratamiento. 39,61,62
Tanto la apomorfina como el gel intestinal de levodopa­carbidopa
son alternativas a la estimulación cerebral profunda para el
tratamiento de fluctuaciones y discinesias graves, pero sólo se
pueden hacer comparaciones indirectas. En nuestra opinión, la
bomba de apomorfina es el menos invasivo de los tres
procedimientos y puede iniciarse y suspenderse fácilmente. También
es más asequible a nivel mundial que el gel intestinal de levodopa­
carbidopa,63 e incluso podría ser útil en pacientes con alucinaciones
visuales,64 ansiedad grave fuera del período y dificultades
nocturnas.38 El gel intestinal de levodopa­carbidopa ofrece un
tratamiento potencial para pacientes fluctuantes con deterioro
cognitivo leve, somnolencia diurna y alteración autonómica, y ambos
brindan una opción para pacientes no aptos para DBS. Al igual que
STN­DBS, ambos permiten la posibilidad de una marcada reducción
de la medicación oral contra la enfermedad de Parkinson.
Neurocirugía ablativa
A pesar del uso cada vez mayor de la cirugía DBS, siguen existiendo
varias razones por las que la creación de una lesión precisa podría
309
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A veces puede ser más deseable que la implantación de hardware. El
temblor de la enfermedad de Parkinson puede tratarse de manera muy
eficaz mediante una lesión colocada con precisión en el núcleo VIM
del tálamo. Esto tiene la ventaja de evitar el riesgo potencial de infección disfunción del sueño, podría limitar su utilidad clínica. Los
en pacientes de alto riesgo, no tiene implicaciones sobre la necesidad
futura de exploraciones por resonancia magnética y no está asociado
con la aparición de tolerancia que a veces se observa después de VIM­
DBS crónica.65
Aunque los riesgos de la ECP talámica y la talamotomía son similares,
el interés de los pacientes por la talamotomía ha aumentado desde la
disponibilidad de ultrasonido enfocado de alta intensidad que permite
la creación de lesiones sin la necesidad de realizar una incisión en el
cuero cabelludo o la colocación de un orificio de trepanado.66 Entre
los pacientes en quienes la ECP no es deseable o disponibles, la
palidotomía67 (o tractotomía palidotalámica68) o la subtalamotomía69
pueden proporcionar un buen control de la discinesia o de los síntomas
ausentes, respectivamente. Generalmente, las lesiones se realizan
unilateralmente debido a los frecuentes efectos adversos asociados
con los procedimientos bilaterales, aunque se está explorando más a
fondo la subtalamotomía bilateral. En 2022, un grupo de trabajo
conjunto de la Sociedad de Enfermedades del Movimiento y la
Academia Europea de Neurología publicó una guía detallada para el
uso de terapias invasivas en la enfermedad de Parkinson.39
Tratamiento de los síntomas no motores.
Los síntomas no motores de la enfermedad de Parkinson son el
resultado de la participación patológica en una variedad de sistemas,
incluidos los sistemas neuropsiquiátrico, autónomo, del sueño y del
dolor. Dichos síntomas podrían ser más incapacitantes que los
síntomas motores, con un efecto significativo en la calidad de vida.70
La clave para controlar cualquier síntoma no motor es una buena
historia clínica para determinar el momento de aparición de los
síntomas en relación con la dosificación de levodopa.71 Por lo tanto,
en En muchos casos, los síntomas no motores pueden reflejar un nivel
bajo de dopamina en un estado de inactividad (especialmente ansiedad,
apatía, dolor, algo de disautonomía y problemas sensoriales).72 De la
misma manera, algunos síntomas pueden ocurrir en el pico de beneficio
de la levodopa, e incluyen Psicosis, agitación y euforia. En tales casos,
tratar las fluctuaciones ajustando la dosis de levodopa, el momento y
las terapias complementarias podría reducir los síntomas no motores;73
sin embargo, un número sustancial de pacientes con enfermedad de
Parkinson tienen síntomas no motores que no fluctúan.74 Una revisión
de La literatura desde 2018 hasta el presente ha revelado algunas
opciones de tratamiento nuevas, pero aún así muchos síntomas no
motores siguen siendo difíciles de tratar (tabla 2).
Depresion y ansiedad
Los problemas neuropsiquiátricos en la enfermedad de Parkinson
incluyen ansiedad y depresión. Estos síntomas pueden preceder varios
años a la aparición de los síntomas motores. En personas con estos
síntomas, comenzar la terapia dopaminérgica con la aparición de
síntomas motores también podría aliviar la depresión y la ansiedad.
Por lo tanto, los IMAO­BI podrían aliviar la depresión en la enfermedad
de Parkinson temprana, pero parecen tener menos beneficios en la
enfermedad avanzada.77 Uso de agonistas de la dopamina como
antidepresivos
310
beneficia la depresión más que los efectos motores;75,76 sin embargo,
la preocupación por los efectos secundarios de los agonistas de la
dopamina, incluidos los trastornos del control de los impulsos y la
antidepresivos tricíclicos, los inhibidores selectivos de la recaptación
de serotonina (ISRS) y los inhibidores de la recaptación de serotonina
y norepinefrina (IRSN) se han evaluado para el tratamiento de la
depresión en pacientes con enfermedad de Parkinson en un pequeño
número de ensayos, con resultados variables, pero generalmente
positivos. .2 La tolerabilidad de los ISRS y los IRSN parece favorecer
a esta clase de antidepresivos por encima de los tricíclicos pero, al no
haber grandes ensayos comparativos en pacientes con enfermedad
de Parkinson hasta la fecha, la elección del antidepresivo sigue siendo
pragmática y depende del juicio clínico. Las preocupaciones adicionales
sobre el raro riesgo de síndrome serotoninérgico podrían conducir a
una prescripción insuficiente de dichos antidepresivos si los individuos
están tomando un IMAO­BI.16 Se está llevando a cabo un ensayo
controlado aleatorio de 408 pacientes con enfermedad de Parkinson
para comparar escitalopram, nortriptilina y placebo para 8 semanas
con un seguimiento de 12 meses que podría proporcionar evidencia
para ayudar en las opciones de tratamiento para los síntomas
depresivos en la enfermedad de Parkinson.79 Del mismo modo, la
insuficiencia de recomendaciones de medicamentos basadas en
evidencia para las terapias para la ansiedad en la enfermedad de
Parkinson significa que las terapias farmacológicas, para hasta la
fecha, se basó en ansiolíticos ampliamente disponibles, incluidas las
benzodiazepinas y los antidepresivos. El escenario clínico común de
ansiedad que se presenta como un síntoma fuera del período siempre
debe recordar a los médicos que revisen el momento de aparición de
este síntoma en relación con las dosis de levodopa.
Las estrategias no farmacológicas para el estado de ánimo han
experimentado un aumento en los últimos años. Para la depresión,
estos incluyen la estimulación magnética transcraneal repetitiva, que
es eficaz en pacientes mayores con depresión no relacionada con la
enfermedad de Parkinson,153 pero ha tenido una baja adopción para
la depresión relacionada con la enfermedad de Parkinson.80 La terapia
cognitivo­conductual, incluido el uso de opciones virtuales, ha
demostrado ser beneficiosa. en la depresión y la ansiedad.81,154 La
terapia con luz brillante podría tener beneficios en la depresión, con
posibles efectos aditivos sobre el sueño.87 También se informó
recientemente que la acupuntura mejora la ansiedad después de 8
semanas.93 La exacerbación de la ansiedad con factores estresantes
externos, como abandonar un entorno familiar, También se debe
gestionar, y la importancia de la prescripción social debido al aislamiento
también se ha destacado como un beneficio importante para los
pacientes con enfermedad de Parkinson con ansiedad.96 La apatía es
un síntoma de la enfermedad de Parkinson que es muy difícil de tratar
y puede ser generalizado. Más adelante se analizan las opciones no
farmacológicas para los trastornos del estado de ánimo que utilizan ejercicio y terap
Psicosis
La psicosis relacionada con la enfermedad de Parkinson consta de una
variedad de síntomas, que incluyen ilusiones, alucinaciones visuales
bien formadas, alucinaciones de otras modalidades sensoriales menos
comunes y delirios paranoicos. A menudo existe un deterioro cognitivo
coexistente y la
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Depresión

Agonistas de la dopamina El pramipexol es clínicamente útil; La El metanálisis de las puntuaciones de depresión como resultados El efecto de clase de los agonistas de la dopamina informa resultados positivos sobre la depresión que

rotigotina requiere más investigación. secundarios en ensayos controlados aleatorios de podrían estar separados del beneficio motor; el perfil de efectos secundarios de los agonistas

pramipexol75 y rotigotina76 informó un beneficio significativo sobre la depresión. de la dopamina sigue siendo motivo de preocupación

MAO­BI Todos los MAO­BI requieren más Un metanálisis de seis ensayos (cuatro en la enfermedad de Parkinson Los efectos sobre la depresión en la enfermedad de Parkinson temprana probablemente
investigación temprana) que utilizaron selegilina, rasagilina y safinamida informó un estén relacionados con un aumento de la dopamina con un beneficio motor secundario;
beneficio general77 parece haber menos beneficios en el avance de la enfermedad; Los efectos aditivos
de los IMAO­BI y otros antidepresivos no se observan en la práctica clínica y no se han
evaluado formalmente.

IRSN y ISRS La venlafaxina es clínicamente útil; la Se compararon duloxetina versus paroxetina y escitalopram (abierto) y todos Los ISRS y los IRSN siguen utilizándose ampliamente a pesar de la insuficiencia de ensayos clínicos

atomoxetina posiblemente sea útil; todos demostraron ser efectivos en el tratamiento de la depresión78 aleatorios; Las preocupaciones teóricas sobre el síndrome serotoninérgico con el uso concomitante de

los ISRS son posiblemente útiles IMAO­BI y antidepresivos pueden limitar la prescripción efectiva, aunque rara vez se observan

síntomas clínicamente significativos.

tricíclicos Los tricíclicos posiblemente sean útiles No hay nuevos ensayos Un ensayo clínico aleatorizado en curso está comparando nortriptilina (tricíclica) y escitalopram
(ISRS)79

rTMS rTMS es posiblemente útil No hay nuevos ensayos La rTMS está aprobada en muchas regiones para el tratamiento de la depresión no relacionada con la
enfermedad de Parkinson y puede mejorar la depresión con tanta eficacia como los antidepresivos;80

Faltan datos de eficacia a largo plazo en la enfermedad de Parkinson, al igual que datos para

determinar la mejor duración y el lugar para atacar la rTMS.

TCC La TCC es posiblemente útil Múltiples estudios nuevos informan sobre los beneficios de la TCC81–84 También se han demostrado los beneficios de la TCC cuando se imparte a través de métodos virtuales85.

aumentando la accesibilidad

Consciencia N/A El yoga es tan beneficioso como los estiramientos de resistencia86 Se han demostrado los beneficios de los ejercicios de atención plena sobre muchos síntomas de la

enfermedad de Parkinson

Terapia de luz brillante NA La terapia con luz brillante tiene resultados variables. Un metanálisis de cinco Se ha demostrado que la terapia con luz brillante beneficia el sueño y la depresión y, por lo tanto,
ensayos controlados aleatorios mostró un beneficio general87, un probablemente tenga múltiples mecanismos de acción; Es una terapia de bajo costo que puede ser
ensayo no mostró beneficio88 ampliamente utilizada.

Terapia herbaria N/A El gránulo de Pingchan mostró beneficios89 La farmacología de los suplementos a base de hierbas es variable y el mecanismo de acción no está
china claro.

5­hidroxitriptófano NA El 5­hidroxitriptófano mostró un efecto positivo después de 4 semanas90 Se requiere más investigación

Ansiedad

Farmacológico Ningún tratamiento farmacológico cumplió No hay nuevos ensayos El uso clínico de ansiolíticos y antidepresivos continúa fuera de etiqueta con
específicamente los criterios de MBE. resultados variables

NA no farmacológico La TCC mostró efectos positivos;81,91 el ejercicio centrado También se está utilizando un mayor uso de técnicas no farmacológicas (p. ej., estrategias de
en los sentidos mostró efectos positivos;92 la acupuntura mostró atención plena); el uso remoto de estas estrategias aumentó durante la pandemia de COVID­19; la

efectos positivos;93 el yoga mostró un beneficio sobre el estado de carga adicional del aislamiento social aumentó la ansiedad en la población con enfermedad de
ánimo y otros aspectos motores y no motores de la enfermedad Parkinson; La importancia de la prescripción social se ha destacado como un beneficio importante para
de Parkinson94,95 los pacientes con
Ansiedad por la enfermedad de Parkinson96

Apatía

Antidepresivos N/A No se ha demostrado que los IRSN (duloxetina) con los ISRS Muy poca investigación se centra en la apatía; Es difícil medir y diferenciar la apatía de otros
(paroxetina y escitalopram) afecten la apatía78 síntomas de la enfermedad de Parkinson.

Agonistas de la dopamina Piribedil posiblemente sea útil; La No hay nuevos ensayos Se pueden observar efectos beneficiosos en algunas personas, pero se requiere más investigación.

rotigotina requiere más investigación.

CHEI La rivastigmina es clínicamente útil No hay nuevos ensayos La rivastigmina puede ser útil en algunas personas.

5­hidroxitriptófano NA No se ha demostrado que el 5­hidroxitriptófano tenga efecto sobre la apatía90 No se informaron efectos secundarios90

MAO­BI N/A La safinamida no tuvo ningún efecto sobre la apatía97 No recomendado

Trastornos del control de impulsos

Suspender el N/A Un estudio abierto (n=50) informó una reducción del trastorno del control de En los últimos años se ha observado una reducción en el uso de agonistas de la dopamina debido

agonista dopaminérgico los impulsos en el grupo de levodopa de liberación controlada98 a preocupaciones sobre los trastornos del control de los impulsos; si está presente, reduzca

y cambiar a levodopa de lentamente la dosis (para prevenir el síndrome de abstinencia del agonista de la dopamina) y
liberación controlada eventualmente suspenda el tratamiento con el agonista de la dopamina; entonces es necesario

ajustar la dosis de levodopa según los síntomas (tanto motores como no motores); Los trastornos
del control de los impulsos rara vez pueden ocurrir con levodopa sola.

NMDA La amantadina requiere más investigación No hay nuevos ensayos Unos pocos individuos continuarán con trastornos del control de los impulsos a pesar de

suspender los agonistas de la dopamina; Podría ser necesario reducir la dosis de la terapia dopaminérgica.

(La Tabla 2 continúa en la página siguiente)

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(Continuación de la página anterior)

Antagonismo de opioides La naltrexona requiere más No hay nuevos ensayos Se requiere más investigación
investigación

TCC La TCC es posiblemente útil No hay nuevos ensayos La TCC podría ser útil junto con el ajuste de los medicamentos dopaminérgicos

Psicosis

Antipsicóticos atípicos
La clozapina y la pimavanserina son
clínicamente útiles; la quetiapina
posiblemente sea útil; olanzapina no
es útil
El metanálisis de 17 ensayos mostró que la clozapina tuvo la mayor
eficacia en comparación con otros antipsicóticos atípicos,
sin empeorar los síntomas motores, pero con un alto número de
abandonos;99 la extensión abierta de ensayos clínicos aleatorios previos
que usaron pimavanserina durante 4 semanas mostró
beneficios en
psicosis de la enfermedad de Parkinson sin demencia, aunque el
beneficio no fue estadísticamente significativo vs.
placebo;100 la pimavanserina reduce la psicosis en pacientes con
demencia por enfermedad de Parkinson101
La clozapina sigue siendo más eficaz para la psicosis de la enfermedad de Parkinson,
aunque los desafíos logísticos relacionados con el seguimiento del recuento de glóbulos blancos
limitan su uso más amplio y los efectos secundarios pueden incluir sedación e hipotensión;102
la quetiapina sigue siendo de primera línea por su facilidad clínica, a pesar de la falta
de recomendaciones de MBE; la pimavanserina tiene una eficacia leve en el tratamiento de la
psicosis de la enfermedad de Parkinson, y la seguridad y tolerabilidad son similares a las de la
quetiapina y no se ha informado ningún empeoramiento de los síntomas motores; la prolongación del
intervalo QT corregido ocurre con cualquier antipsicótico atípico y, por lo tanto, se requiere un
ECG antes de prescribir clozapina, quetiapina o pimavanserina; 103 todos los demás
antipsicóticos atípicos pueden empeorar los síntomas motores de la enfermedad de Parkinson y
se desaconseja su uso.

CHEI La evidencia anecdótica sugiere La rivastigmina (3 a 6 mg) no fue eficaz para reducir las alucinaciones Evidencia de disfunción colinérgica subyacente a las alucinaciones visuales en
Los ICE pueden reducir las visuales menores en la enfermedad de Parkinson;104 el uso de donepezilo La enfermedad de Parkinson sin demencia es una justificación para el uso de ICE; la
alucinaciones visuales como tratamiento temprano para la enfermedad de Parkinson no previno evidencia de ensayos clínicos aleatorios ha sido variable y en parte se relaciona con los desafíos en la
el desarrollo de psicosis85 realización de ensayos en psicosis con enfermedad de Parkinson, debido a la naturaleza fluctuante
del síntoma; la evidencia también destaca que el manejo clínico de la psicosis en la enfermedad de
Parkinson debe descartar causas no relacionadas con la enfermedad; No está claro si los ChEI
pueden prevenir el desarrollo de una psicosis que empeora (es decir, evitar que las alucinaciones
visuales menores pasen a delirios paranoicos) a largo plazo; Los ChEI pueden provocar un
intervalo QT corregido prolongado, por lo que se requiere un ECG antes de prescribirlos; los
efectos secundarios incluyen náuseas, vómitos y empeoramiento del temblor105

Demencia

CHEI El donepezilo requiere más El uso temprano de donepezil en pacientes con enfermedad de Ralentizar o prevenir el deterioro cognitivo sigue siendo una necesidad clínica importante, pero
investigación debido a resultados Parkinson pero sin problemas cognitivos podría retardar el los ICE no aportan beneficios a este respecto; deterioro cognitivo en
contradictorios; la rivastigmina es deterioro cognitivo en pacientes con portadores de APOE ε4, sin efecto en La enfermedad de Parkinson también se debe a la presión arterial baja, por lo que es un factor de riesgo

clínicamente útil; La galantamina los no portadores;106 análisis post­hoc de ensayos clínicos remediable.

requiere más investigación. aleatorios que evalúan la rivastigmina en

La enfermedad de Parkinson informó que la eficacia en la cognición podría
mejorar en pacientes que también tenían presión arterial baja;105 no se
han realizado nuevos estudios relacionados con la galantamina.

antagonista de NMDA La memantina requiere más La memantina no mostró ningún efecto en pacientes con La memantina mostró pocos beneficios en la demencia de la enfermedad de Parkinson

investigación Enfermedad de Parkinson y deterioro cognitivo leve107

Agonistas de dopamina D1 NA Mevidalen no demostró ser eficaz para la cognición (en pacientes con Las preocupaciones sobre la seguridad cardiovascular con una dosis alta de mevidalen podrían
demencia con cuerpos de Lewy)108 limitar el desarrollo de este objetivo.

Estimulación La estimulación transcraneal no La eficacia de la estimulación transcraneal con corriente continua La estimulación transcraneal podría tener beneficios transitorios, pero las técnicas variables
transcraneal no invasiva requiere más investigación no está clara; una sola sesión fue ineficaz en la memoria de que incluyen el sitio de estimulación, la duración (sesiones únicas o múltiples) y la frecuencia
invasiva trabajo visual,109 mientras que las sesiones repetitivas durante 5 días de la estimulación hacen que las conclusiones sean desafiantes y el beneficio a largo plazo tampoco
mejoraron el recuerdo retardado y las funciones ejecutivas para el está claro; La necesidad de una aplicación repetitiva presenta desafíos logísticos para su
deterioro cognitivo leve;110 la estimulación magnética transcraneal con uso como tratamiento.
estimulación repetitiva durante 3 días mostró un beneficio positivo
en la función cognitiva visuoespacial;111 la integración de
estimulación transcraneal repetitiva La estimulación magnética con
realidad virtual podría tener un beneficio añadido para el deterioro cognitivo
leve112

Entrenamiento cognitivo El entrenamiento cognitivo requiere La mayoría de los estudios no informan ningún beneficio del entrenamiento Hasta la fecha se han evaluado intervenciones variables; ejercicios predominantemente
más investigación cognitivo en ensayos clínicos aleatorios113­115 basados en computadora con beneficios sugeridos frente a los métodos tradicionales con lápiz y
papel; 116 el uso en pacientes cognitivamente normales con enfermedad de Parkinson
necesita una evaluación adicional

sialorrea

Bromuro de ipratropio El aerosol de bromuro de ipratropio No hay nuevos estudios La sequedad de boca y el mal sabor son las causas más comunes de interrupción del tratamiento.
rociar requiere más investigación

glicopirrolato El glicopirrolato es clínicamente útil Un nuevo ensayo controlado aleatorio respalda la eficacia del glicopirrolato para La sequedad de boca y el mal sabor son las causas más comunes de interrupción del tratamiento.
tratar la discapacidad relacionada con la sialorrea durante hasta 12
semanas117

(La Tabla 2 continúa en la página siguiente)

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Toxina botulínica tipo La toxina botulínica tipo B es Un nuevo ensayo controlado aleatorio demostró que el El uso de toxina botulínica tipo B para el manejo de la sialorrea en la enfermedad de Parkinson
B clínicamente útil tratamiento con rimabotulinumtoxina B fue bien tolerado en adultos muestra eficacia y un buen perfil de seguridad cuando lo realiza un profesional sanitario
(el 65,2% de los participantes tuvieron capacitado y con seguimiento especializado para evitar el riesgo de complicaciones.
enfermedad de Parkinson) y reducción de la sialorrea118

Toxina botulínica tipo La toxina botulínica tipo A es La incobotulinumtoxina A (100 U) es un tratamiento eficaz y bien tolerado El uso de toxina botulínica tipo A para el manejo de la sialorrea en la enfermedad de Parkinson
A clínicamente útil para la sialorrea crónica en adultos, incluso mayores de 64 semanas119. muestra eficacia y un buen perfil de seguridad cuando lo realiza un proveedor de salud capacitado
con seguimiento especializado para evitar el riesgo de complicaciones; las inyecciones repetidas
cada 3­4 meses podrían ser una limitación para los pacientes con enfermedad de Parkinson con
movilidad reducida

Mesilato de dihidroergotoxina
N/A Un estudio abierto seguido de un ensayo controlado aleatorio El mesilato de dihidroergotoxina es un tratamiento potencial si los pacientes experimentan problemas de
cruzado mostró una mejora en la subpuntuación de sialorrea de la tolerancia con las terapias descritas anteriormente; el mecanismo de acción incluye agentes bloqueadores
UPDRS y α­adrenérgicos y afinidad por los receptores dopaminérgicos y de serotonina; la toxicidad de este
SCS­PD120 medicamento en la enfermedad de Parkinson no se conoce bien; Los efectos secundarios pueden
incluir náuseas, vómitos, enrojecimiento, hipertensión e hipotensión.

Hipotensión ortostática

fludrocortisona La fludrocortisona requiere más investigación Una revisión sistemática Cochrane confirmó que la evidencia La evidencia sigue siendo escasa, pero en la práctica clínica, la fludrocortisona sigue siendo una
sobre los efectos de la fludrocortisona sobre la hipotensión de las principales opciones para el tratamiento de la hipotensión ortostática en la enfermedad de
ortostática en la enfermedad de Parkinson es muy incierta121 Parkinson; Es necesario controlar los síntomas de retención de sal y agua y la hipopotasemia.

midodrina Midodrine requiere más investigación No hay nuevos estudios La midodrina continúa utilizándose en la práctica clínica para controlar la hipotensión ortostática
neurogénica; La hipertensión en decúbito supino es un riesgo y debe controlarse.

domperidona La domperidona requiere más investigación No hay nuevos estudios Al igual que la fludrocortisona y la midodrina, la domperidona es un tratamiento potencialmente útil
para controlar la hipotensión ortostática en la enfermedad de Parkinson; Se requiere monitorización
especializada debido al riesgo potencial de prolongación del intervalo QT y muerte cardíaca súbita en
pacientes con antecedentes de enfermedad cardíaca.

yohimbina La yohimbina no es clínicamente útil No hay nuevos estudios No se recomienda la yohimbina

droxidopa La droxidopa es clínicamente útil a corto Para respaldar la eficacia, un estudio abierto de 12 semanas demostró que La droxidopa no está disponible a nivel mundial, pero parece ser una opción segura para
plazo la droxidopa (100 a 600 mg, tres veces al día) se asoció con una controlar la hipotensión ortostática en la enfermedad de Parkinson; no se observaron cambios
mejora significativa desde el inicio en los síntomas de hipotensión clínicamente relevantes en la hipertensión en decúbito supino ni eventos adversos en el ensayo más
ortostática neurogénica y en las actividades de la vida diaria122 prolongado122

Disfunción urinaria (frecuencia, urgencia o incontinencia, o una combinación de estas)

Antagonistas La solifenacina requiere más No hay nuevos estudios con solifenacina; un ensayo controlado Los antagonistas competitivos de los receptores muscarínicos siguen siendo una alternativa valiosa para
competitivos de los investigación; fesoterodina no figura en aleatorio con fesoterodina seguido de una fase abierta mostró una mejora controlar los síntomas de la vejiga hiperactiva en la enfermedad de Parkinson, pero es necesario
receptores muscarínicos la recomendación MDS­EBM de los síntomas de vejiga hiperactiva en la enfermedad de controlar los efectos anticolinérgicos centrales y periféricos, particularmente en pacientes con
Parkinson123 demencia y deterioro cognitivo leve de la enfermedad de Parkinson.

Mirabegrón N/A Dos nuevos ensayos controlados aleatorios en pacientes con
La enfermedad de Parkinson mostró una mejoría significativa en los
síntomas y el número de vejiga hiperactiva, las micciones cada
24 h y los episodios de nicturia por noche durante 12 semanas124,125
Por su mecanismo de acción (agonista selectivo de los receptores adrenérgicos β3), mirabegrón
es un fármaco prometedor para controlar los síntomas de vejiga hiperactiva en pacientes con
enfermedad de Parkinson con un excelente perfil de seguridad; Existe un riesgo potencial de
retención urinaria en pacientes con otros trastornos urológicos, por lo que podría ser necesario un
tratamiento interdisciplinario con urología.

Estimulación N/A El análisis post hoc de ensayos controlados aleatorios y estudios La mejora de los síntomas urinarios después de la estimulación cerebral profunda podría
cerebral profunda controlados prospectivos mostró un efecto positivo de STN­DBS y GPi­DBS estar relacionada con la mejora de la función motora general de los pacientes con enfermedad de
sobre los síntomas de vejiga hiperactiva en la enfermedad de Parkinson y sigue siendo un área interesante de investigación.
Parkinson126,127

Estimulación domiciliaria del N/A Dos ensayos controlados aleatorios mostraron efectos positivos sobre Esta técnica ha mostrado resultados positivos en pacientes con síntomas de vejiga hiperactiva no
nervio tibial los síntomas de la vejiga hiperactiva y el número de micciones cada 24 h en relacionados con la enfermedad de Parkinson en dos pequeños ensayos controlados aleatorios en
transcutáneo pacientes con enfermedad de Parkinson en un ensayo de 6 semanas128 la enfermedad de Parkinson.

y en mujeres con enfermedad de Parkinson en un ensayo de 12 semanas129.

Terapia conductual NA Un ensayo controlado aleatorio de terapia conductual comparada con Terapias no farmacológicas para los síntomas de vejiga hiperactiva en
condiciones de control entre adultos con La enfermedad de Parkinson sigue siendo un área interesante por explorar; Se recomiendan enfoques
La enfermedad de Parkinson y la incontinencia demostraron que el interdisciplinarios con el equipo de urología para casos complejos.
autocontrol daba lugar a menos síntomas urinarios130

(La Tabla 2 continúa en la página siguiente)

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(Continuación de la página anterior)

Disfunción eréctil

Sildenafilo Sildenafil es clínicamente útil No hay nuevos estudios Los efectos secundarios pueden incluir dolor de cabeza, enrojecimiento, congestión nasal, problemas de

visión, dolor muscular o de espalda, náuseas, mareos y, en casos raros, efectos secundarios graves

como pérdida repentina de visión o audición, dolor en el pecho o erección prolongada.

Constipación

macrogol El macrogol probablemente sea clínicamente No hay nuevos estudios El polietilenglicol se usa ampliamente para controlar el estreñimiento en la enfermedad de Parkinson,
útil. generalmente a diario; Los efectos secundarios pueden incluir malestar abdominal, náuseas, distensión

abdominal, diarrea y, en raras ocasiones, reacciones alérgicas.

lubiprostona La lubiprostona probablemente sea No hay nuevos estudios Los efectos secundarios pueden incluir náuseas, diarrea, dolor abdominal, dolor de cabeza e hinchazón.

clínicamente útil

Probióticos y Los probióticos y la fibra prebiótica son Múltiples ensayos controlados aleatorios han confirmado la eficacia de las Los probióticos multicepa parecen ser una estrategia exitosa para mejorar los
fibra prebiótica. clínicamente útiles formulaciones probióticas de múltiples cepas para mejorar el estreñimiento síntomas de estreñimiento en la enfermedad de Parkinson; La investigación en curso se centra
en la enfermedad de Parkinson131,132 en identificar cepas específicas que podrían atacar problemas específicos del microbioma de
la enfermedad de Parkinson.

Masaje abdominal El masaje abdominal requiere más investigación. No hay nuevos estudios Actualmente no se recomienda el masaje abdominal.

Anorexia, náuseas y vómitos asociados con el tratamiento con levodopa o agonistas de la dopamina.

domperidona La domperidona probablemente No hay nuevos La domperidona es una estrategia posiblemente útil para controlar los síntomas gastrointestinales en la

estudios clínicamente útiles. enfermedad de Parkinson; Se requiere monitorización especializada debido al riesgo potencial de

prolongación del intervalo QT y muerte cardíaca súbita en pacientes con antecedentes de enfermedad

cardíaca.

Fragmentación del sueño e insomnio.

Levodopa de liberación La formulación de levodopa de liberación No hay nuevos estudios Fragmentación del sueño relacionada con la recurrencia de síntomas motores de

controlada controlada requiere más investigación La enfermedad de Parkinson podría mejorar con el uso de levodopa de liberación controlada, aunque

la dosificación antes de acostarse podría ofrecer un control insuficiente de los síntomas a medida

que avanza la enfermedad.

agonista de la dopamina La pergolida requiere más Un metanálisis mostró una mejora significativa en los resultados de la La optimización de la terapia dopaminérgica durante las horas de sueño reduce la hipocinesia nocturna

investigación; el piribedil requiere mayor calidad del sueño en pacientes tratados con rotigotina en comparación con y generalmente mejora la calidad del sueño de los pacientes con

investigación; Se demostró que la rotigotina el control133 Enfermedad de Parkinson; controlar los síntomas de hiperactividad (p. ej., nicturia) también podría

es probablemente eficaz. beneficiar significativamente la calidad del sueño

Apomorfina N/A Un ensayo controlado aleatorio probó el tratamiento subcutáneo. El tratamiento con infusión de apomorfina podría ayudar a controlar los trastornos del sueño
infusión de apomorfina sólo durante la noche en pacientes con en pacientes con enfermedad de Parkinson avanzada e insomnio de moderado a
Enfermedad de Parkinson e insomnio, que muestra una grave

mejora en los trastornos del sueño según la diferencia en la

puntuación PDSS, con un perfil de seguridad general consistente con estudios

previos en la enfermedad de Parkinson38.

rasagilina N/A Un nuevo ensayo controlado aleatorio sugiere mejoras en la Los efectos secundarios pueden incluir dolor de cabeza, sequedad de boca, dolor en las articulaciones,

calidad del sueño medida mediante polisomnografía134 depresión, mareos y alucinaciones, y el riesgo potencial de síndrome serotoninérgico cuando se toman

junto con ISRS o antidepresivos de doble mecanismo.

eszopiclona La eszopiclona requiere más investigación No hay nuevos estudios Los efectos secundarios pueden incluir somnolencia, dolor de cabeza, mareos, sequedad de boca,

sabor amargo, náuseas y reacciones alérgicas.

oxibato de sodio N/A Un pequeño y breve ensayo controlado aleatorio demostró El oxibato de sodio mejora la neurotransmisión GABA al unirse al

mejora de la calidad del sueño nocturno en pacientes con receptor GABAB y en menor medida, el receptor GABAA; Los efectos secundarios incluyen náuseas,
enfermedad de Parkinson135 mareos, dolor de cabeza, somnolencia, confusión, euforia, depresión, depresión respiratoria y otros

efectos depresores graves del SNC.

Melatonina (3 a 5 mg) La melatonina (3 a 5 mg) requiere más Un nuevo ensayo controlado aleatorio, breve, que utiliza melatonina La evidencia sigue siendo escasa. En la práctica clínica, la melatonina suele ser bien tolerada y

investigación de liberación prolongada sugiere un efecto beneficioso sobre la calidad podría proporcionar cierta mejora en la calidad del sueño.

del sueño136

trazodona N/A Un estudio aleatorizado que comparó melatonina (3 mg/día), clonazepam (1 Los efectos secundarios de la trazodona pueden incluir mareos, somnolencia, sequedad de boca,

mg/día) y trazodona (50 mg/día) demostró que, en general, los tres fármacos visión borrosa, estreñimiento y priapismo.

eran tolerables y eficaces para mejorar la calidad del sueño en pacientes con

Enfermedad de Parkinson137

clonazepam N/A Un estudio aleatorizado que comparó melatonina (3 mg/día), clonazepam (1 Los efectos secundarios del clonazepam pueden incluir somnolencia, mareos, dificultades de coordinación,

mg/día) y trazodona (50 mg/día) demostró que, en general, los tres fármacos problemas de memoria, cambios de humor y síntomas de dependencia o abstinencia con el uso

eran tolerables y eficaces para mejorar la calidad del sueño en pacientes con prolongado.

Enfermedad de Parkinson137

(La Tabla 2 continúa en la página siguiente)

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Recomendación de MBE de MDS Actualizaciones 2018­22 Comentarios de expertos

(Continuación de la página anterior)

Presión positiva continua en La presión positiva continua en las vías No hay nuevos estudios Esta recomendación se aplica a pacientes con enfermedad de Parkinson con apnea obstructiva del

la vía aérea respiratorias probablemente sea sueño.

clínicamente útil

Ejercicio N/A Un nuevo ensayo controlado aleatorio demostró que la rehabilitación con Evidencia que respalda las recomendaciones de ejercicio para mejorar el sueño en

ejercicios de alta intensidad mejora los resultados objetivos del sueño en La enfermedad de Parkinson sigue creciendo; Los planes de ejercicio deben adaptarse a la movilidad, los

la enfermedad de Parkinson138. Se mostraron resultados similares en un intereses y la disponibilidad local del paciente.

ensayo controlado aleatorio que probó los efectos del entrenamiento de

resistencia139.

Terapia de luz brillante NA Los metanálisis sugieren que la terapia con luz brillante mejora las La terapia con luz brillante (aplicada cada mañana) puede ser parte de una estrategia eficaz para

puntuaciones generales del sueño en la enfermedad de Parkinson87 reducir tanto la somnolencia como el insomnio durante el día.

Estimulación N/A Un estudio observacional controlado de 36 meses informa evidencia de Las alteraciones del sueño podrían mejorar después de STN­DBS, aunque esto podría estar mediado por
cerebral profunda clase 2b de efectos beneficiosos de STN­DBS sobre la calidad del sueño mejoras en los síntomas motores

asociado con una mejora de la calidad de vida,

independientemente de la depresión y la medicación

dopaminérgica140

RBD

cannabidiol N/A Se mostraron resultados negativos en un pequeño ensayo controlado El cannabidol no se puede recomendar como tratamiento para el RBD

aleatorio141

safinamida N/A Un estudio piloto cruzado aleatorio de más de 3 meses sugirió cierta Este es un ensayo pequeño y se necesitan más datos antes de que se pueda recomendar la safinamida

mejoría en los síntomas de RBD mediante cambios clínicos y para la RBD.

videopolisomnográficos142

Nelotanserina N/A Se mostraron resultados negativos en un ensayo controlado La nelotanserina no se puede recomendar como tratamiento para la RBD

(Ciencias Axovantes, aleatorio143

Hamilton, Bermudas)

melatonina N/A La melatonina de liberación prolongada (4 mg) no redujo La melatonina y el clonazepam se utilizan ampliamente como primera línea de tratamiento para el RBD,

RBD en la enfermedad de Parkinson; no se tomaron medidas de con diversos grados de éxito; Los ensayos aleatorios con mejores herramientas de evaluación y
polisomnografía144 polisomnografía ayudarán a proporcionar mejores pruebas del beneficio de estos medicamentos

sobre los síntomas de RBD.

clonazepam N/A Se mostraron resultados negativos en un ensayo controlado aleatorio La melatonina y el clonazepam se utilizan ampliamente como primera línea de tratamiento para el RBD,

corto en comparación con placebo; no se tomaron medidas con diversos grados de éxito; Los ensayos aleatorios con mejores herramientas de evaluación y

de polisomnografía145 polisomnografía ayudarán a proporcionar mejores pruebas del beneficio de estos medicamentos

sobre los síntomas de RBD.

Somnolencia diurna excesiva

Drogas psicoactivas El modafinilo requiere más No hay nuevos estudios El modafinilo no se puede recomendar como tratamiento para la somnolencia diurna excesiva en la

investigación; La cafeína requiere más enfermedad de Parkinson.

investigación.

MAO­BI N/A Un estudio observacional abierto sugiere el uso potencial de Se sabe que el metabolismo de la selegilina produce algunos compuestos similares a las anfetaminas, lo

selegilina para reducir la somnolencia diurna excesiva;146 un pequeño que podría explicar cualquier mejora en la somnolencia diurna; El metabolismo de la

ensayo piloto también mostró una mejora en la somnolencia rasagilina no produce compuestos similares a las anfetaminas.

diurna excesiva en pacientes que tomaban rasagilina en comparación con los

controles147

Dolor

Oxicodona­naloxona de Oxicodón de liberación prolongada– No hay nuevos estudios Es necesaria una estrecha vigilancia en pacientes con enfermedad de Parkinson que utilizan

liberación prolongada La naloxona requiere más opioides, considerando el riesgo de empeorar otros síntomas no motores de la enfermedad, como

investigación. estreñimiento, psicosis y deterioro cognitivo.

rotigotina La rotigotina requiere más investigación No hay nuevos ensayos controlados aleatorios La optimización de las terapias dopaminérgicas que minimizan los períodos inactivos es una

estrategia adecuada para reducir el dolor no relacionado en muchas enfermedades de Parkinson.

casos

safinamida N/A El análisis post hoc de ensayos controlados aleatorios sugiere que La optimización de las terapias dopaminérgicas que minimizan los períodos inactivos es una

los pacientes con enfermedad de Parkinson y dolor durante las fases estrategia adecuada para reducir el dolor no relacionado en muchas enfermedades de Parkinson.

apagadas podrían beneficiarse del tratamiento con safinamida148,149 casos

Toxina botulínica N/A Dos pequeños ensayos piloto, aleatorios y controlados sugieren un efecto En la práctica clínica, las inyecciones de toxina botulínica pueden ayudar a controlar tipos

positivo sobre el dolor relacionado con la distonía en la enfermedad de particulares de distonía dolorosa en la enfermedad de Parkinson, pero las inyecciones deben ser
Parkinson150,151 realizadas por un médico capacitado y preferiblemente utilizando electromiografía o guía

ecográfica.

duloxetina N/A Se mostraron resultados negativos en un ensayo controlado aleatorio de 10 La duloxetina se utiliza con frecuencia para tratar de aliviar el dolor asociado con
semanas152 Enfermedad de Parkinson; Los efectos secundarios pueden incluir náuseas, sequedad de

boca, estreñimiento, dolor de cabeza, mareos, insomnio y disfunción sexual.

(La Tabla 2 continúa en la página siguiente)

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Recomendación de MBE de MDS Actualizaciones 2018­22
(Continuación de la página anterior)
Fatiga
MAO­BI La rasagilina es clínicamente útil. No hay nuevos estudios
Drogas psicoactivas El metilfenidato requiere más No hay nuevos estudios
investigación; modafinilo requiere más
investigación
Intervenciones no La acupuntura requiere más No hay nuevos estudios
farmacológicas investigación
TCC=terapia cognitivo conductual. ChEI = inhibidores de la colinesterasa. MBE=medicina basada en evidencia. ECG= electrocardiograma. GABA= ácido gamma­aminobutírico. GPi­DBS = estimulación cerebral profunda del globo pálido pars interna. IMAO­BI = inhibidores
de la monoaminooxidasa tipo B. MDS=Sociedad de Trastornos del Movimiento. NA=no aplicable. NMDA = N­metil­D­aspartato. PDSS=escala de sueño de la enfermedad de Parkinson. RBD = trastorno de conducta del sueño con movimientos oculares rápidos. rTMS =
estimulación magnética transcraneal repetitiva. SCS­PD=Escala Clínica de Sialorrea para la Enfermedad de Parkinson. IRSN = inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina.
ISRS = inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina. STN­DBS=estimulación cerebral profunda del núcleo subtalámico. UPDRS=Escala Unificada de Calificación de la Enfermedad de Parkinson.
Tabla 2: Tratamiento de los síntomas no motores de la enfermedad de Parkinson
La fisiopatología involucra disfunción colinérgica, serotoninérgica
(especialmente 5HT2A) y dopaminérgica.155
El tratamiento incluye la exclusión de desencadenantes médicos no
relacionados con la enfermedad de Parkinson, como infecciones
intercurrentes, estreñimiento o trastornos metabólicos, que siguen
siendo la causa más frecuente de síntomas agudos o de
empeoramiento de los síntomas de la psicosis. La psicosis
persistente y problemática requiere tratamiento con antipsicóticos
atípicos, quetiapina, pimavanserina o clozapina. La quetiapina suele
ser la primera opción debido a su facilidad de uso. Hasta la fecha,
no existen ensayos controlados aleatorios que comparen estos
antipsicóticos; sin embargo, un metanálisis99 informó que la
clozapina sigue siendo más efectiva para tratar los delirios
paranoides clínicamente significativos, pero no se usa ampliamente
debido a los desafíos logísticos relacionados con el monitoreo de
seguridad requerido de los recuentos de glóbulos blancos. Para las
alucinaciones visuales, incluso en ausencia de demencia, los
inhibidores de la colinesterasa (ICE) rivastigmina y donepezilo
pueden ser muy eficaces, aunque la evidencia de ensayos clínicos
aleatorios es escasa.
Deterioro cognitivo
El deterioro cognitivo, que va desde un deterioro cognitivo leve
hasta la demencia, es un síntoma no motor común en la enfermedad
de Parkinson. Se cree que las estrategias farmacológicas que
utilizan ChEI mejoran la transmisión colinérgica en el prosencéfalo
basal y las áreas colinérgicas corticales. Tanto el donepezilo como
la rivastigmina se usan clínicamente en la demencia de la
enfermedad de Parkinson, aunque solo la rivastigmina tiene
resultados positivos consistentes en ensayos clínicos aleatorios.2
Para el deterioro cognitivo más avanzado con demencia con
cuerpos de Lewy, se puede utilizar un nuevo agonista D1 de la
dopamina, mevidalen (Eli Lilly, Cambridge, MA , EE. UU.), se evaluó
como un potenciador cognitivo, pero fue ineficaz en las medidas
cognitivas.108
La prevención del desarrollo de demencia en pacientes con
enfermedad de Parkinson y deterioro cognitivo leve es un área de
investigación amplia. Se ha evaluado el uso temprano de ICE, pero
sin beneficios consistentes.106 Otras técnicas, incluido el
entrenamiento cognitivo, 156
316
Comentarios de expertos
La optimización de las terapias dopaminérgicas es una estrategia adecuada para reducir la
fatiga en muchos pacientes con enfermedad de Parkinson
No recomendaríamos el uso rutinario de estos agentes para el tratamiento de la fatiga.
Se requiere más investigación
La estimulación con corriente continua,110 y la estimulación
magnética transcraneal repetitiva combinada con realidad virtual,112
son posibles tratamientos que necesitan más investigación.
Cada vez se reconoce más que la demencia en pacientes con
enfermedad de Parkinson puede deberse a patologías mixtas.157
Por lo tanto, además de la patología con cuerpos de Lewy, la
enfermedad vascular y la patología coexistente de Alzheimer
podrían estar contribuyendo a los problemas cognitivos. Por lo
tanto, se necesitan mejores herramientas de diagnóstico para
diferenciar las causas de la demencia, gestionar los factores de
riesgo tratables (como la presión arterial) y desarrollar futuros objetivos terapéut
Síntomas autonómicos
La optimización de la terapia dopaminérgica podría tener pequeños
efectos sobre los aspectos autónomos de la enfermedad. El retraso
de la motilidad gástrica es una característica principal de la
enfermedad de Parkinson, y los efectos adversos de los
medicamentos pueden provocar náuseas y vómitos.158 Cuando
está clínicamente disponible, el antagonista de la dopamina de
acción periférica domperidona en una dosis típica de 10 a 30 mg/
día puede reducir las náuseas, pero un intervalo QT corregido no
prolongado en el ECG es un requisito antes de su uso. Los
antagonistas de la dopamina D2 con efecto central, como la
metoclopramida, deben evitarse debido a que es inevitable que
empeoren los síntomas motores de la enfermedad de Parkinson.
El estreñimiento es un síntoma prevalente observado en todas
las etapas de la enfermedad de Parkinson, incluida la fase
prodrómica, y puede manifestarse varios años antes que los
síntomas motores.159 El estreñimiento aumenta el riesgo de
complicaciones como pseudoobstrucción, vólvulo y perforación
intestinal, y también interfiere con absorción de levodopa.158 El
manejo inicial suele ser no farmacológico, e incluye aumentar el
ejercicio, cambios en la dieta (aumento de fibra y probióticos),
hidratación adecuada y evitar medicamentos que puedan empeorar
este síntoma, como anticolinérgicos y opioides.160 Si estas medidas
son insuficientes, Si se toleran, también se pueden agregar agentes
osmóticos, agentes de carga, supositorios y estimulantes de la
motilidad. Podría ser apropiado involucrar a un gastroenterólogo si
el estreñimiento es refractario a tales medidas.
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La disfunción de la vejiga es una carga sustancial para la calidad de vida
del paciente y puede incluir nicturia, urgencia urinaria, frecuencia urinaria e
incontinencia.161 Las medidas no farmacológicas para reducir la urgencia
y la incontinencia incluyen limitar el consumo de líquidos antes de acostarse
y reducir la cafeína. El manejo farmacológico incluye optimizar el tratamiento
dopaminérgico, anticolinérgicos como solifenacina o fesoterodina (con
precaución, ya que pueden empeorar el estreñimiento, la cognición y la
psicosis) y mirabegrón, un agonista de los receptores adrenérgicos β3.124
Las inyecciones de toxina botulínica tipo A en el músculo detrusor podrían
convertirse en una opción en casos refractarios y deben ser realizadas por
urólogos capacitados.162 La disfunción sexual en la enfermedad de
Parkinson incluye disfunción eréctil en los hombres, dificultad para alcanzar
el orgasmo, disminución de la libido y disminución de la sensibilidad genital
en ambos sexos. . Los hombres con disfunción eréctil pueden utilizar
inhibidores de la fosfodiesterasa como sildenafil, tadalafil y vardenafil si no
hay contraindicaciones.163 La disfunción sexual de las mujeres sigue siendo
un área que debe explorarse más a fondo.
La sialorrea es un problema frecuente en los pacientes con enfermedad
de Parkinson. Cuando es leve, ocurre principalmente por la noche, pero a
medida que la enfermedad de Parkinson progresa puede ocurrir en cualquier
momento durante el día, causando vergüenza, estigma y graves riesgos de
aspiración. Las estrategias no farmacológicas para reducir la sialorrea
incluyen recomendar masticar chicle sin azúcar para desencadenar la
deglución espontánea.164 Las estrategias farmacológicas incluyen el uso
de ipratropio en aerosol, gotas sublinguales de atropina o glicopirronio;117
sin embargo, los efectos secundarios son similares a los de cualquier
fármaco anticolinérgico, incluido el oral. sequedad, visión borrosa,
estreñimiento, retención urinaria y empeoramiento de alucinaciones y
problemas de memoria. Las inyecciones de toxina botulínica dirigidas a las
glándulas parótidas y submandibulares reducen la producción de saliva con
un perfil de seguridad adecuado si las realizan médicos capacitados.165
La hipotensión ortostática, definida como una caída ortostática de al
menos 20 mm Hg en la presión arterial sistólica o 10 mm Hg en la diastólica
dentro de los 3 minutos de estar de pie, es común en la enfermedad de
Parkinson, particularmente a medida que la enfermedad progresa. Los
pacientes con enfermedad de Parkinson también podrían tener hipotensión
ortostática retardada, con caídas después de 3 minutos de estar de pie o
durante períodos prolongados. Otros síntomas de hipotensión ortostática
incluyen mareos, dolor de cabeza, dolor de hombro y enlentecimiento
cognitivo con cambios posturales o postprandial.166 Una estrategia de
manejo inicial aún depende de reducir los medicamentos para reducir la
presión arterial, si es posible, aunque esto puede ser un desafío cuando se
usan medicamentos específicos para tratar los síntomas de la vejiga
hiperactiva o clozapina, que también reduce la presión arterial. Los enfoques
no farmacológicos pueden ser eficaces, incluido el aumento de la ingesta
de sal y agua, evitar comidas copiosas y elevar la cabecera de la cama. Se
han sugerido medias compresivas o fajas abdominales pero, en la práctica
clínica, estas medidas pueden ser problemáticas y tener efectos
subóptimos.167 Si los síntomas persisten, se administra domperidona
aproximadamente un
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Serie
Una hora antes de la levodopa, se puede agregar al tratamiento una dosis
temprana de midodrina y fludrocortisona121 (para evitar la presión arterial
alta nocturna), y se puede agregar droxidopa al tratamiento de acuerdo con
la disponibilidad local y el control de los efectos secundarios específicos,
incluida la hipertensión nocturna en decúbito supino.167
Trastornos del sueño y la vigilia.
El sueño puede verse alterado en la enfermedad de Parkinson. El insomnio
es multifactorial debido a síntomas motores durante la noche, efectos de
algunos medicamentos antiparkinsonianos, síntomas neuropsiquiátricos y
nicturia. La higiene del sueño y la evaluación de los medicamentos
concomitantes que podrían estar causando insomnio son el primer paso en
el tratamiento.
Se deben evitar los fármacos sedantes que causan somnolencia durante el
día.168 Las ciclopirrolonas no benzodiazepinas, la doxepina, la melatonina,
la trazodona y la mirtazapina pueden ser útiles para el insomnio en casos
seleccionados.136 Si hay somnolencia diurna excesiva, un ambiente diurno
estimulante, se debe recomendar la exposición a luz intensa durante el día
y el ejercicio regular.169 La disminución de los agonistas de la dopamina,
los anticolinérgicos y la amantadina podría ayudar a reducir estos síntomas.
Además, la cafeína podría ser útil en casos seleccionados, pero los
resultados de ensayos aleatorios solo han mostrado beneficios marginales
sobre la somnolencia, que se atenuó con el tiempo.170
Los episodios frecuentes de trastorno de la conducta del sueño con
movimientos oculares rápidos pueden provocar complicaciones, incluidas
alteraciones del sueño y lesiones a los pacientes o a sus compañeros de cama.
Esto puede ocurrir incluso en las etapas premotoras de la enfermedad de
Parkinson. Es necesario educar a los pacientes sobre posibles lesiones y
evaluar las medidas de seguridad en la cama. Los ISRS y los antidepresivos
tricíclicos pueden desencadenar o empeorar el trastorno de conducta del
sueño con movimientos oculares rápidos, y es posible que sea necesario
reconsiderar su uso. Se han recomendado ampliamente clonazepam y
melatonina en dosis bajas antes de acostarse, con escasa evidencia basada
en la experiencia clínica.171
Finalmente, el síndrome de piernas inquietas es una afección común
entre las personas con enfermedad de Parkinson. Se caracteriza por una
sensación incómoda en las piernas, que provoca un deseo irresistible de
moverlas.172
El síndrome de piernas inquietas puede provocar importantes
alteraciones del sueño, que pueden empeorar otros síntomas de la
enfermedad de Parkinson. El tratamiento del síndrome de piernas
inquietas en la enfermedad de Parkinson implica varios enfoques.
Pueden resultar útiles modificaciones en el estilo de vida, como
hacer ejercicio con regularidad, evitar la cafeína y el alcohol y
practicar una buena higiene del sueño. En algunos casos, abordar
afecciones subyacentes, como la deficiencia de hierro, puede
mejorar los síntomas. Los agonistas de la dopamina, los ligandos
α2δ, como la gabapentina o la pregabalina, y los opioides también
pueden ser eficaces, pero estos tratamientos no han sido evaluados
para el síndrome de piernas inquietas en la enfermedad de
Parkinson en ensayos controlados.173
Dolor
El dolor puede afectar gravemente la calidad de vida. Generalmente se
considera que el dolor está relacionado con la enfermedad de Parkinson cuando
317
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Serie
relacionados con el inicio de la enfermedad, los síntomas o el tratamiento.174
Los pacientes también pueden experimentar dolores no relacionados con la
enfermedad de Parkinson o agravamientos de dolores crónicos previos,
debido a efectos indirectos de la enfermedad. El dolor relacionado con la
enfermedad de Parkinson a menudo ocurre durante los períodos de
ocupacional para las personas, como mejoras en la actividad física, la
inactividad, pero también puede estar asociado con discinesias y distonía matutina.
Las posibles intervenciones no farmacológicas incluyen estiramientos,
ejercicios y masajes.175 Los analgésicos de venta libre pueden ayudar, pero
deben recomendarse con precaución y bajo supervisión médica. El dolor
distónico responde principalmente a los medicamentos para la enfermedad
de Parkinson o a las inyecciones de toxina botulínica en los músculos
afectados.176
El papel de los profesionales de la salud aliados
Estudios recientes, particularmente estudios de fisioterapia,177­179
han demostrado que la intervención de profesionales de la salud aliados
puede ayudar a mitigar los síntomas motores y no motores, abordando
problemas que la medicación por sí sola no puede resolver.180,181 Se
recomienda un equipo multidisciplinario o un enfoque integrado182­184 para
permitir que las disciplinas apropiadas aborden los síntomas de manera
integral y garantizar los mejores resultados para las personas. La fisioterapia,
la terapia ocupacional y la terapia del habla y el lenguaje tienen cada vez
más pruebas de su eficacia en el tratamiento de la enfermedad de
Parkinson.180,185–187
Se recomienda la derivación temprana a fisioterapia para evaluación,
asesoramiento e intervención, incluido el fomento de la actividad física y el
ejercicio,12,177 aunque los efectos beneficiosos podrían depender de la
precisión de la intervención.188
La evidencia de ensayos aleatorios sugiere que el ejercicio, especialmente el
aeróbico, puede reducir la gravedad motora, aumentar los resultados
funcionales y mejorar los síntomas no motores, incluidos la cognición y el
estado de ánimo.189­191 La intensidad y la duración son elementos
importantes que deben incluirse en el asesoramiento sobre ejercicio, y existe
evidencia de que el ejercicio intensivo puede reducir el riesgo de ingresos
hospitalarios.192 Muchos pacientes con enfermedad de Parkinson,
especialmente los adultos mayores, luchan por alcanzar los niveles
recomendados de actividad y son en gran medida sedentarios, pasando sólo
el 6% del día en actividad moderada a vigorosa.193 Los médicos pueden
fomentar conversaciones sobre la actividad desde el diagnóstico, y el sitio
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seguidas de una derivación a fisioterapia, donde se puede recomendar un
programa individualizado y personalizado, y se pueden identificar y abordar
cualquier barrera.
A medida que avanza la enfermedad de Parkinson, el acceso a la
fisioterapia es importante para abordar los problemas emergentes, incluida la
marcha, el equilibrio (incluida la prevención de caídas), la postura y los
problemas de transferencia. Las caídas son comunes en la enfermedad de
Parkinson. La intervención de fisioterapia puede reducir la incidencia de
caídas en personas con enfermedad de Parkinson de baja gravedad, aunque
no en aquellos cuya enfermedad de Parkinson está más avanzada.194,195
La congelación de la marcha supone un riesgo de caídas y puede verse
afectada por síntomas no motores, como la ansiedad. Un enfoque de equipo
multidisciplinario, mediante el cual la ansiedad
318
el tratamiento lo ofrece el terapeuta ocupacional y la rehabilitación de la
marcha, incluidas técnicas de indicaciones (p. ej., lápices láser, música y
metrónomos) realizadas por el fisioterapeuta, puede ser eficaz para reducir
la congelación de la incidencia de la marcha.
Las revisiones sistemáticas destacan los beneficios de la terapia
escritura, las actividades de la vida diaria196 y la calidad de vida.183 La
terapia ocupacional también es importante para abordar los síntomas no
motores, incluidos los trastornos cognitivos, la ansiedad, fatiga, alteraciones
del sueño y apatía. Las estrategias cognitivas, los consejos sobre el manejo
de la ansiedad o la fatiga y los consejos sobre higiene del sueño pueden
apoyar el autocuidado del paciente.
Para las personas en edad de trabajar, abordar los problemas laborales
también es una parte integral de su función. La señalización a las agencias
locales y al apoyo de los cuidadores es importante en todas las etapas de la
enfermedad de Parkinson, pero especialmente a medida que avanza.
Los cambios en la calidad de la voz, incluida la reducción del volumen y
una calidad de voz débil o entrecortada, pueden ocurrir temprano y contribuir
a problemas de comunicación. La derivación temprana a terapia del habla y
el lenguaje puede permitir al individuo desarrollar estrategias y técnicas de
manejo que podrían compensar los problemas en una etapa posterior.197 A
medida que avanza la enfermedad de Parkinson, los problemas con el inicio
del habla o el habla rápida pueden reducir la inteligibilidad. La intervención
de terapia del habla y el lenguaje puede ofrecer técnicas de voz (incluido el
uso de Lee Silverman Voice Therapy181,198) y asesoramiento sobre ayudas
para la comunicación cuando corresponda.
También se pueden dar consejos para la sialorrea. La disfagia es más común
en las últimas etapas de la enfermedad de Parkinson, y la evaluación, la
educación y el asesoramiento sobre la modificación de la textura son una
función esencial del terapeuta del habla y del lenguaje. La participación de
dietistas, equipos de trabajo social y otras fuentes de apoyo a los cuidadores
es cada vez más prioritaria a medida que avanza la enfermedad.
Estudios futuros
La aparición de dificultades de marcha y equilibrio refractarias a levodopa a
menudo coincide con un empeoramiento de la función autonómica y cognitiva,
y las terapias sintomáticas en esta etapa son inadecuadas. Las mejoras en la
prestación rutinaria integrada de cuidados paliativos para los pacientes son
una prioridad, ya que la evidencia de los ensayos respalda su efecto sobre la
calidad de vida,199 y se necesitan más estudios que examinen enfoques
individualizados para el manejo con respecto al género (p. ej., terapia de
reemplazo hormonal)200 o dentro de otros subfenotipos de la enfermedad de
Parkinson.
Lo más necesario es una intervención que pueda prevenir la progresión a
fases más complejas de la enfermedad.
Hasta el momento, no se ha demostrado de manera concluyente que ningún
agente modifique la progresión de la enfermedad. Aunque recientemente ha
habido decepciones en los ensayos de fase 3 de agentes reutilizados,201­203
todavía hay esperanzas de que otros agentes reutilizados (p. ej., agonistas
del receptor GLP­1) puedan ofrecer beneficios al reducir la neuroinflamación
en una amplia población de pacientes,204
y agentes dirigidos a subgrupos específicos, como un
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El inhibidor de LRRK2 para pacientes con LRRK2205 o una
acompañante de GCasa para pacientes con GBA1 también podrían
resultar eficaces.206 La inmunoterapia que utiliza anticuerpos
contra epítopos de α­sinucleína ha mostrado resultados
mixtos,207,208, pero al menos un enfoque de anticuerpos aún se
encuentra en evaluación de prueba adicional (NCT04777331). Los
enfoques de terapia génica que utilizan oligonucleótidos antisentido
o vectores virales también podrían dirigirse mejor a subgrupos de
pacientes según genotipos específicos, y al mismo tiempo podrían
tener relevancia incluso para pacientes con enfermedad de
Parkinson con genes negativos.209 Además de dirigir terapias
específicas a subgrupos de pacientes específicos, los esfuerzos
Para aumentar el número de intervenciones que se prueban,
mejores medidas de compromiso objetivo y medición de resultados
también deberían mejorar la probabilidad de identificar agentes que
desaceleren de manera útil la progresión de la enfermedad.210,211
Los ensayos de plataformas de múltiples etapas deberían abordar
algunas de estas cuestiones.212
Conclusiones
A pesar de la variedad de opciones de tratamiento médico y
quirúrgico exitosas para los síntomas motores de la enfermedad de
Parkinson, existe una gran necesidad clínica insatisfecha de
tratamientos específicos y dirigidos para sus síntomas no motores.
Para muchas personas con enfermedad de Parkinson, los síntomas
no motores no se pueden tratar de forma aislada, ya que muchos
tienen grupos de síntomas como ansiedad, deterioro cognitivo y
presión arterial baja que ocurren juntos.
Por tanto, un desafío clínico es utilizar la terapia farmacológica para
un problema, sin efectos secundarios. Las características clínicas y
la fisiopatología de muchos síntomas no motores de la enfermedad
de Parkinson, como depresión, hipotensión ortostática, trastornos
del sueño y problemas gastrointestinales, probablemente sean
diferentes de estos síntomas en pacientes sin enfermedad de
Parkinson.
Por lo tanto, se necesita más investigación clínica y preclínica para
permitir terapias farmacológicas específicas de la enfermedad de
Parkinson. Para los síntomas en los que existen múltiples opciones,
aún no está claro qué opción elegir debido a la falta de ensayos
controlados aleatorios comparadores para tratar, por ejemplo, la
depresión, el sueño y el dolor.
El aumento de enfoques no farmacológicos, como la atención plena,
la terapia cognitivo­conductual y otros, promete mejorar más
síntomas no motores y personalizar mejor la terapia.213
Aunque la levodopa sigue siendo de gran importancia en el
tratamiento de pacientes con enfermedad de Parkinson, cada vez
se reconocen más los elementos refractarios a la levodopa y el
papel de los diferentes sistemas de neurotransmisores en su origen.
El tratamiento holístico de los pacientes con enfermedad de
Parkinson requiere la investigación de una amplia gama de síntomas
motores y no motores y la participación de un equipo multidisciplinario
en su manejo eficaz a largo plazo. En ausencia de estrategias
preventivas primarias, se necesitan con urgencia agentes eficaces,
seguros y bien tolerados que ralenticen de forma fiable la progresión
de la enfermedad de Parkinson.
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Serie
Colaboradores
Todos los autores contribuyeron a la redacción y revisión del artículo de la serie.
TF escribió las secciones sobre el tratamiento inicial y el tratamiento complementario de la
enfermedad de Parkinson motora y los estudios futuros. AJL escribió la sección sobre
terapias no orales para la fase compleja de la enfermedad de Parkinson.
AAK escribió la sección sobre estimulación cerebral profunda. VB y SF escribieron la
sección sobre el tratamiento de los síntomas no motores. FL escribió la sección sobre el
papel de los profesionales de la salud aliados. Los mismos autores realizaron las búsquedas
bibliográficas para estas respectivas secciones y leyeron y aprobaron la versión
final combinada.
Declaración de intereses
TF ha recibido subvenciones de la Fundación Edmond J Safra, el Instituto Nacional de
Investigación en Salud, la Fundación Michael J Fox para la Investigación del Parkinson, la
Fundación Benéfica John Black, Cure Parkinson's Trust, Innovate UK, el Instituto de
Investigación Van Andel y la Alianza Derrota la Atrofia Sistémica Múltiple. Ha formado
parte de consejos asesores de Voyager Therapeutics, Handl Therapeutics, Living
Cell Technologies, Bial, Profie Pharma y Peptron. Ha recibido honorarios por charlas
patrocinadas por Bial, Profile Pharma, Boston Scientific y Novo Nordisk. VB ha recibido
subvenciones de Alberta Health, Allergan, Paladin Labs e Ipsen. Ha formado parte
de un consejo asesor de Biogen, ha recibido honorarios de la Sociedad Internacional
de Parkinson y Trastornos del Movimiento y es investigadora principal del sitio de
Biogen. SF ha recibido apoyo clínico de la Fundación Edmond J Safra para la
Investigación del Parkinson, la Fundación Parkinson y la Fundación General y
Occidental de Toronto; ha recibido financiación para investigación de la Fundación
Michael J. Fox para la Investigación del Parkinson, los Institutos Nacionales de Salud
(Dystonia Coalition) y Parkinson Canada; ha recibido honorarios de la Sociedad
Internacional de Parkinson y Trastornos del Movimiento; es investigador principal del sitio
para ensayos clínicos de Alexion, Biotie, Eisai, Pharma2B y Revance; ha recibido
honorarios por consultoría y oradores de Alexio, Bial, Pharma 2B, Sunovion y Paladin; y ha
recibido regalías de Oxford University Press.
AAK ha recibido subvenciones de Deutsche Forschungsgemeinschaft, el Ministerio
Federal de Educación e Investigación de Alemania y la Fundación Lundbeck. Ha formado
parte de consejos asesores de Medtronic y Boston Scientific; y ha recibido honorarios
por charlas patrocinadas por Medtronic, Boston Scientific, Ipsen y Teva. Cuenta con el
apoyo de la Deutsche Forschungsgemeinschaft (ID de proyecto 424778381–TRR 295).
AJL tiene acuerdos de consultoría con Bial y Britannia Pharmaceuticals.
FL no declara intereses en competencia.
Referencias
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www.thelancet.com Vol 403 20 de enero de 2024