Sistema Colinérgico

Análogos de fisostigmina:

❖ F i s o s t i g mi n a e s b a s t a n t e t ó x i c a y s e l i m i t a a u s o
en glaucoma e intoxicación por atropina.
❖ A n á l o g o s m á s s e n c il l o s s e u s a n p a r a t r a t a r
B l o q u e a n l a d e g r a d a c i ó n d e a c e t i l c o li n a . m i a s t e n i a g r a v i s e i n t o x i c a c ió n p o r c u r a r e .
T i e n e n u n e f e c t o b i o ló g i c o e q u i v a l e n t e a u n a n t a g o n i s t a ❖ Tienen la propiedad de estar ionizados
c o l i n é r g ic o . continuamente por la presencia de amonios
cuaternarios, pero la m iotina es fácil de
hidrolizar, por lo que puede llegar al SNC.

G r u p o c a r b a m a t o e s e s e n c i a l p a r a l a i n h i b i c ió n d e l a
e n z i m a . T i e n e u n e f ec t o es t a b i l iz a d o r , q u e h a c e m á s
d i f í c i l d e r o m p e r l a a c e t il a c i ó n d e l a s e r i n a e n e l s i t i o
a c t i v o , p r o d u c i e n d o u n r e t a r d o e n l a c a t á l i s is .
F i s o s t i g mi n a :

❖ Grupo carbamato esencial.

❖ Es de origen natural.
❖ A n i l l o a r o m á t i c o e s im p o r t a n t e ,
❖ N i t r ó g e n o p i r r o l i d í n ic o e s i m p o rt a n t e y e s t a
ionizado a pH sanguíneo (en estado no ionizado
presenta toxicidad).

❖ N e o s t i g m i n a y p i r i d o s t i g m i n a s o n q u í m i c a m en t e
más estables y no pasan al SNC.
❖ Uso c l í n ic o p a r a r e v e r t i r B N M ( b l o q u e o
n e u r o m u s c ul a r ) y t r a t a m i e n t o d e m i a st en i a
gravis.
❖ Edrofonio también se usa en miastenia.

M o l éc u l a s d e o r i g e n a r t i f i c i a l , b a s t a n t e s e n ci l l a s y c u y o
p a t r ó n c o m ú n e s t r u ct u r a l e s te n e r u n á t o m o d e f ó s f o r o
que está unido a un par de oxígenos y halógenos en
algunos casos.
S e d e s a r r o l l a r o n i n i c i a l me n t e c o m o a r m a s , p e r o h o y s u s Pralidoxima:
d e r i v a d o s t i e n e n u t i l i d a d c o m o i n s ec t ic i d a s .
Es el antídoto contra organofosforados.

❖ Cualquier antídoto debe desplazar al

organofosforado desde la serina.
❖ L a h i d r o x i l a m i n a p u e d e h i d r o l i z a r f o s f a t os y
unirse al fósforo.
❖ Actúan de manera similar a los carbamat os, ❖ Hidroxilamina es tóxica, pero dio pie al diseño de
pero el aducto covalente resultante es las oximas.
e x t r e m a d a m e n t e r e si s te n t e a l a h i d r ó l i si s .
❖ P r o d u c e n e s t i m u l a ci ó n c o li n é r g i c a c o n t i n u a , a l
bloquear la degra dación de Ach.
❖ Gas VX tiene LD50 de 10 mg por vía tópica.
Nombre real de la Pralidoxima es 2-PAM, cloruro de
aldoxima de metilpiridina.

❖ S u n i t r ó g e n o c u a t e r n a r i o f u n c i o n a c o m o a n c la a
la región aniónica. Por lo mismo no atraviesa la
barrera hematoencefálica. Esto puede ser una
desventaja, pues no puede actuar a nivel del
I n s e c t ic i d a s : SNC.
❖ S e l ec t i v os h a c i a i n s e c t os . ❖ Logra desplazar al organofosforado desde la
❖ M e n o s tó x i c os p a r a h u m a n o s p o r c o n t e n e r serina.
e n l a c e P= S . ❖ S e u t i li z a e n c o m b i n a c i ó n c o n a t r o p i n a .
❖ En insectos, actúan como profármacos. ❖ Con la parte catiónica (permanente) logra unirse
❖ A p e s a r d e l o a n t e r i o r , l a e x p o s i ci ó n p r o l o n ga d a a l s i t i o a ct i v o e n s u p o rc i ó n c a r g a d o
e s t ó x ic a y t i e n e n a l t a t a s a d e a b s o r c i ón a negativamente, y va a orientar al residuo de
través de la piel. hidroxilamina hacia el fosfato, favoreciendo lar
r e a c c ió n .
❖ Es un antídoto bastante rápido y eficiente.

❖ I n s e c t os ti e n e n e n s u o r g a n i s m o l a m a q u i n a r i a
e n z i m á t ic a p a r a p o d e r c a m b i a r e l a z u f r e p o r u n
oxígeno (Desulfuración oxidativa), activando la
d r o g a y h a c i é n d o l a l e t a l . L o s m a m í f e r os n o
tenemos esa maquinaria enzimática por lo que la
droga permanece inactiva y se excreta de esa Pro-2-PAM:
forma.
P r o f á r m a c o c o n a c c i ó n p e r i f é r ic a y e n S N C .
P o s e e u n h i d r ó g e n o a d i ci o n a l q u e se
libera como un hidruro una vez que
logra atravesar la barrera
h e m a t o e n c e f á l ic a , y d e j a l a c a r g a
positiva sobre la piridina para
c o n v e r t i r se e n l a P r a l i d o x i m a .

❖ T a c r i n a : m ú l t i p l e s e f ec t o s a d v e r s o s y d u r a c i ó n
de un año aproximadame nte.
❖ D o n e p e z i l o : i n h i b i d o r t a n t o e n e l s it i o d e u n i ó n
como en el sitio activo. Mejora modesta en
cognición.
❖ R i v a s t i g m i n a : a n á l o g o d e f i s o s t i g m i n a . M e jo r a
m e m o r i a , c o n c e n t r a c ió n y h a b i l i d a d e s c o t i d i a n a s .
V i d a m e d i a c o r t a y b a j a s i n t e r a c c i o n es .
L a s f o r m a s d e h a c e r a g o n i s m o s o b r e l o s r e c e p t o re s
m u s c a r í n ic o s es a c t u a r s o b r e e l r ec e p t o r y e s t im u l a r l o ,
o i n h i b i r l a e n z i m a c o l i n e s t e r a s a . A m b a s e s t r a t e gi a s
t i e n e n c o m o o b j et i v o i n c re m e n t a r e l t o n o c o lin é r g i c o . E n
e s t a se c ci ó n se t r a t a r á l o o p u e st o a e s e p r o c e s o , l o
que corresponde al antagonismo muscarínico.
E l r e c e p t o r m u sc a r í n i c o es u n r e c e p t o r a c o p l a d o a
p r o t e í n a G ( G P C R ) . L o s a n t a g o n i s t a s s e u n e n a l r e c e p t or ,
pero no lo encienden.
Producen un efecto equivalente a la falta de
a c e t i lc o l i n a , c o n e f e c t os c lí n i c os o p u e st o s a l o s
a g o n i s t a s c o l i n é r g ic o s .
E f e c t o s f is i o ló g i c os n o t a b l e s :
❖ R e l a j a c i ó n d e l m ú s c u l o l is o e n v í a s a é r e a s ,
t r a c t o g a s t r o i n te s ti n a l y v í a s u r i n a r i a s .
❖ Dilatación de la pupila.
U s o s c lí n i c o s n o t a b l es :

❖ Exámenes oftálmicos
❖ Tratamiento de intoxicación por
a n t i c o l i n es t e r a s a s
S e h a p r o p u e s t o q ue , e n p a r t e , l a s al t e r a c i o ne s
❖ Tratamiento de EPOC.
c o g n i t i v a s d e l A l z h e im e r p o d r í a n d e b e r s e a l a
d e s t r u cc ió n d e n e r v i o s c o l i n é r g i c os e n e l c er e b r o . E s t a
d e s t r u cc ió n b a j a l o s n i v e l e s d e r e c e p t o r e s y d e
a c e t i lc o l i n a e n S N C .

❖ E l t r a t a m i e n t o e s n e t a m e nt e s i n t om á t i c o , n o
ataca la causa primordial de la patología.
❖ S e u t il iz a n i n h i b i d o r e s n o c a r g a d o s p a r a
atravesar la barrera hematoencefálica.
❖ S o n e f e c t i v o s s ol o a l c o m i e n z o y c o n v a r i o s
e f e c t os a d v e r s o s p o r i n h i b i c ió n p e r i f é r ic a .

E n t r e l o s a n t a g o n i s t a s m u s c a r í n ic o s m ás f a m o s o s
❖ Se han
tenemos:
d e s a r r o l l a d o m o l é c ul a s
con capacidad de ❖ H i o sc i a m i n a : a l c a l o i d e p r e s e n t e e n p l a n t a s
inhibir la s o l a n á c e a s e n f o r m a e n a n t i o e s p e c í f ic a .
a c e t i lc o l i n es te r a s a p o r ❖ A t r o p i n a : m e z c l a r a c é m ic a g e n e r a d a a l e x t r a e r
d o s m e c a n i s m os . la hiosciamina de su fuente natural. Dado que el
❖ Atacan tanto el c a r b o n o d e l a h i o s c i a m i n a e s t á c o n ti g u o a u n
s i t i o d e u n i ó n c o m o el g r u p o é s t e r , es b a s t a n t e á c i d o , y c u a n d o e l
s i t i o a ct i v o . protón ingresa puede hacerlo desde cualquiera
❖ L a s i n t e r a cc i o n e s a r o m á ti c a s s o n i m p o r t a n t e s de los dos lados, generando así la mezcla
para su efecto. No tienen aún uso clínico. racémica.
 ❖ H i o sc i n a o e s c o p o l a m i n a : c o m p u e s t o e x t r a í d o T r e s c a r a c t e rí s ti c a s im p o r t a n t e s s o n :
d e s d e e l e st r a m o n i o .
❖ Anillo aromático
❖ G r u p o é s t e r i n t e r me d i o
❖ N i t r ó g e n o b á s i c o o d e r e c h a m e n te i ó n i c o
P a r a u n i r s e a u n r e c e p t o r d e a c e t i l c ol i n a , l a s m o l éc u l a s
agonistas no pueden poseer grupos tan voluminosos
c o m o l os a r o m á t ic o s m ú l ti p l e s . S i n em b a r g o , p a r a l o s
❖ E s t r u c t ur a l m e n t e l a s m o l éc u l a s s e d i v i d e n e n a n t a g o n i s t a s e s d i st i n t o , y a q u e l a s m ol é c ul a s s e p u e d e n
una fracción derivada del tropano y otra del unir igual, pero no gatillan el efecto como lo hacen los
ácido trópico. agonistas. Lo que ocurre es que los antagonistas
n o r m a l m e n t e t ie n e n u n a e s t r u ct u r a m u y s i m il a r a l
La s u p e r p o s i c ió n con a g o n i s t a ( c o m o e n e s t e c a s o l a a t r o p i n a e s s i m il a r a l a
a c e t i lc o l i n a m u es t r a l a a c e t i lc o l i n a ) p e r o e n a l g u n a r e g i ó n s e a g r e g a n g r u p o s
s i m il i t u d entre ambas h i d r o f ó b i c o s p u e s l os r e ce p t o r es y l a s e n z i m a s , e n s u s
m o l é c ul a s . s i t os d e u n i ó n , e s t á n l l e n o s d e r e g i o n e s h i d ro f ó b i c a s , y
es muy probable que los grupos aromáticos en los
❖ U n p u n t o i m p o r t a n t e d i s t i n t o e n l a e s t r u c tu r a
a n t a g o n i s t a s s e i n t r o d u z c a n e n l o s b o ls i ll o s hi d r o f ó b i c o s
es que la hioscina y la atropina tienen nitrógeno
b l o q u e a n d o l a a c t i v a c i ó n d e l r e c e p t or .
t e r ci a r o s , q u e p a r a p o d e r a c t u a r s o b r e e l
r e c e p t o r n ec e si t a n p r o t o n a r s e . ❖ En análogos más complejos se observó que el
❖ Un problema de que est as moléculas tengan un e f e c t o d e l o s a n i l l os a r o m á t i c os m e j o r a y
n i t r ó g e n o t e r ci a r i o e s q u e p u e d e n a t r a v e s a r l a aumenta cuando están en posición de T o Y.
b a r r e r a h e m a t o e n c e f á l i c a y g e n e r a r e f ect o s ❖ C o n o c i m i e n t o d e c a r a c te r ís t ic a s c o m o e st a s
adversos a nivel del S NC. p e r m i t ió q u e s e d e ri v a r a n m o l é c u l a s c om o l a
atropina a an álogos.

Los análogos e st r u ct u r a l es buscan protonar

permanente la mol écula, para que esta no tenga efectos
adversos sobre el SNC.

❖ E l u s o d e s a l es c u a te r n a r i a s d e e st o s f á r m ac o s
tiene la ventaja de no ingresar al SNC.
❖ L o s a n i l l o s a r o m á t ic o s r a m i fi c a d o s y e l h i d r ox i l o
t e r ci a r i o s o n c a r a c te r í st ic a s e st r u ct u r a l e s
p r e s e n t es e n v a r i o s a n t a g o n i s t a s m u s c a r í n i co s .
❖ El hidroxilo prolonga la actividad por unión a
t r a v é s d e p u e n t e d e h i d ró g e n o ( i n c r em e n t a l a
unión) a un residuo de arginina.

La atropina se puede dividir en dos segmentos

e s t r uc t u r a l es , c u a n d o s e r e a l i z a h i d r ól i si s: e l á c i d o
trópico y el tropano. El tropano no es indispensable para
la actividad de la molécula.
 ❖ R e l a j a c i ó n d e l m ú sc u l o l is o b r o n q u i a l e n c a s o d e
EPOC (bromuro de ipratropio).

❖ Los grupos alquilo sobre el N pueden ser

voluminosos. L o s r ec e p t o r es n i c ot í n i c os se l o c a li z a n en l a u n i ó n
❖ E l n i t r ó g e n o p u e d e s e r t e rc i a r i o o c u a te r n a r i o n e u r o m u s c ul a r y e n l a s u n i o n e s i n t e r me d i a s d e l o s
( s i e s te r c i a r i o d e b e p r o t o n a r s e ) . g a n g l i o s s i n á p t i c o s d e l si s te m a a u t ó n o m o .
❖ Un grupo hidroxilo está generalmente presente,
pero no es esencial. ❖ E l p r o b l e m a d e l o s r ec e p t o r es n ic o t í n ic o s e s q u e
❖ S e p e r m i te n g r u p o s a c i l o v o l u m i n o s o s , e n e s t os s e e n c u e n t r a n e n l o s g a n g l i o s i n t e r m e di o s
c o n t r a s t e c o n l o s a g o n i s t a s m u sc a r í n i c os . d e l s is t em a s i m p á t ic o y p a r a s i m p á t i c o , p o r l o
que no son específicos para alguno de ellos. Para
e s t o h a y d o s e x c e p ci o n e s : e l tr a t a m i e n t o d e l
t a b a q u i s m o ( d o n d e s e e n c o n t r ó u n a f o rm a
❖ El anillo de tropano se e s p e cí f i c a p a r a l a m o d u l a c i ó n d e l S N C ) , y p a r a
reemplaza por un anillo los de la unión neuromuscular.
de quinuclidina (ambos
s o n b i c í c li c os ) .
❖ En chile se usa el
bromuro de clidinio.
❖ Combinado con clordiazepóxido, se indica en el
s í n d r o m e d e i n t e st i n o i r r it a b l e .

❖ L o s r e ce p t o r es n i c o tí n i c o s s e e n c ue n t r a n a
❖ Tropicamida se nivel de la unión neuromuscular y en los ganglios
u t i l iz a en ( S y P ) q u e t r a n s m i t e n i m p u l s os d e S N A .
formulación ❖ L a s d i f e r e n t e s v í a s d e a c c e s o a e s t o s s i t i os y
oftálmica para l a s d i f e r e n c i a s e s tr u c t ur a l e s d e s u s r e ce p t or e s
generar p e r m i t e n d is t i n g u i r e s t os b l a n c o s d e ac ci ó n
midriasis y ( l o c a l i z a r a c ci ó n e n u n i ó n n e u r o m us c ul a r , p o r
c i cl o p e j í a . ejemplo).
❖ L o s r e ce p t o r e s g a n g l i o n a r e s n i c o t í n ic o s n o s o n
❖ T r i h e x i f e n i d i l o se u s a e n ú t i l es c o m o b l a n c os y a q u e n o s e l o g r a d i s ti n g u i r
el tratamiento de entre aquellos que actúan en el SNS o en el SNP .
Pa r k i n s o n . ❖ L o s i n h i b i d o r e s d e l r e ce p t o r d e l a u n i ó n
E s t r u c t ur a l m e n t e , nos muestran que no es n e u r o m u s c ul a r s i s e us a n y s e d e n o min a n
i m p r e sc i n d i b l e u n g r u p o é s t e r p a r a a c t u a r c o m o c o m ú n m e n t e b l o q u e a d o r e s n e u r om u sc u l a r e s .
antagonista muscarínico.

M u c h a s v e ce s s u s el ec t i v i d a d s e b a s a m á s e n l a z o n a d e
aplicación o en la distribución de fármaco que en la
i n t e r a c ci ó n c o n e l r ec e p t o r .
❖ Relajación de la musculatura del tracto urinario,
ú t i l es e n e l t r a t a m ie n t o d e l a i n c o n t i n e n c i a o l o s
problemas de vejiga (oxibutinina, flavoxato).
❖ A n t i e s p a s m ó d ic o s ( a t r o p i n a , h i o s c i n a ) .
❖ M i d r i á t i c os ( t r o p i c a m i d a , c i cl o p e n t o l a t o ) .
E n l a S u d a m é r i c a p r e c o l o m b i n a , s e d es c u br i ó q u e el
e x t r a c t o se c o d e l a p l a n d a C h o n d o d r e n d u m t o m e n t o s u m
producía parálisis y paro cardíaco. Este extracto tóxico
se conoce como curare. En 1935 se aisló el principio
a c t i v o y e n 1 9 7 0 s e c o n o c i ó s u e s tr u c t ur a .
❖ E l c o m p o n e n t e a c ti v o d e l c u r a r e e s u n a
sustancia llamada tubocurarina.
❖ P o s e e d o s á t o m os d e n i t ró g e n o , u n o c u a t e r n a r i o
y otro terciario.
 ❖ La distancia entre
nitrógenos es de 1.15
nm. Carece de
fragmento éster visto
en e s t r uc t u r a s
anteriores.
L a s t e o r í a s i n i ci a l e s so b r e l a a c c i ó n d e l a t u b o c u r a r i n a
s u g e r í a n u n a a c c i ó n m u l t is i ti o , d a d o e l d o b l e s i t i o d e
unión de ACH.

❖ La distancia entre los N parece ser clave.

❖ Lo más probable es que se una a dos sitios
a n i ó n i c o s d e n t r o d e u n a s u b u n i d a d d e l r e ce p to r ,
u n n i t r ó g e n o e n e l s it i o d e A c h y ot r o ce r ca n o
a un residuo de Cys en la misma subunidad.

Análogos simplificados de tubocurarina:

A p a r t i r d e l a e s t r u c t ur a d e l c u r a r e se p u d i e r o n
d e s a r r o l l a r o t r os i n h i b i d o r es d e l a u n i ó n n e ur o m u s c ul a r
q u e p e r m i t ie r o n r e l a j a r l a m u sc u l a t u r a , p o r e j e m p l o , e n
caso de cirugía.

❖ D e c a m e t o n i o ( d o s a m o n i o s c u a t e r n a r i o s u n id o s
p o r 1 0 c a r b o n o s ) y s u x a m e t o n i o ( s u c c i n il c o li n a ) .
❖ L a i m p o r t a n c i a d e l a d i s t a n c i a e n t r e n it r ó g en o s
s e r e f u e rz a p o r l a e s t r u c t ur a d e l d e c a m e t on i o .
❖ S o n B N M d e p o l a r i z a n t e s , e s d e ci r , p r o d u c e n u n a
c o n t r a c c ió n g i g a n t e i n i c i a l me n t e y l u e g o s e
a g o t a l a a c e t i l co l i n a d e j a n d o e l m ú s c u l o f l á c id o .
❖ E l d e c a m e t o n i o n o s e u s a a c t u a l me n t e c om o
medicamento pues se une demasiado tiempo.
❖ S u c ci n i l c ol i n a s e ut i l iz a c lí n i c a m e n te p o r q u e
p r o d u c e u n b l o q u e o c o rt o ( 1 0 m i n u t os a p r o x . ) .
Pr e c a u c i ó n e n p a c ie n t e s c o n d e f ic i e n ci a d e
b u t i r i lc o l i n es t e r a s a .