ERRNVPHGLFRVRUJ
C A P Í T U L O
35 Fármacos utilizados
en la dislipidemia
Mary J. Malloy, MD y John P. Kane, MD, PhD
CASO DE ESTUDIO
Una mujer de 42 años de edad tiene hipercolesterolemia familiar
heterocigota (HeFH, heterozygous familial hypercholesterolemia)
no presenta ninguna otra afección y no tiene síntomas de enfer-
medad coronaria o vascular periférica. Un ultrasonido de caróti-
da fue normal. Su madre tuvo un infarto de miocardio a la edad
de 51 años y no tenía factores de riesgo conocidos además de su
presunta HeFH. El paciente también tiene una lipoproteína ele-
vada (a) a 2.5 veces la normal y baja de HDL-C (43 mg/dL). De-
sarrolló síntomas musculares con cada una de las tres estatinas
(la atorvastatina, la rosuvastatina y la simvastatina), por lo que
Los lípidos plasmáticos se transportan en complejos llamados lipo-
proteínas. Los trastornos metabólicos que implican elevaciones en
cualquier especie de lipoproteína se denominan hiperlipoproteine-
mias o hiperlipidemias. La hiperlipemia denota niveles aumenta-
dos de triglicéridos.
Las principales secuelas clínicas de las hiperlipidemias son la
pancreatitis aguda y la aterosclerosis. El primero ocurre en pacien-
tes con hiperlipemia marcada. El control de los triglicéridos puede
prevenir los ataques recurrentes de esta enfermedad potencial-
mente mortal.
La aterosclerosis es la principal causa de muerte en ambos sexos
en Estados Unidos y otros países occidentales. Las lipoproteínas que
contienen apolipoproteína (apo, apolipoprotein) B-100 transportan
lípidos a la pared de la arteria. Éstos son de baja densidad (LDL,
low-density), densidad intermedia (IDL, intermediate-density), muy
baja densidad (VLDL, very-low-density) y lipoproteína(a) (Lp[a],
lipoprotein[a]). Las lipoproteínas restantes formadas durante el ca-
tabolismo de quilomicrones que contienen la proteína B-48 (apo
B-48) también pueden entrar en la pared arterial, lo que contribu-
ye a la aterosclerosis.
Los componentes celulares en placas ateroscleróticas (ateromas)
incluyen células espumosas, que son macrófagos transformados, y
células de músculo liso llenas de ésteres de colesterilo. Estas altera-
ERRNVPHGLFRVRUJ
fueron suspendidas, aunque no desarrolló niveles elevados de
creatina cinasa. Su LDL-C no tratado es de 235 mg/dL y los tri-
glicéridos de 125 mg/dL. Su objetivo de LDL-C para la preven-
ción primaria de la enfermedad vascular aterosclerótica está en
el rango de 70 mg/dL debido a sus múltiples factores de riesgo
de lipoproteínas y los antecedentes de enfermedad coronaria
prematura de su madre. Ella no tiene otros factores de riesgo y
sus hábitos de dieta y ejercicio son excelentes. ¿Cómo atendería
a esta paciente?
ciones celulares son el resultado de la endocitosis de lipoproteínas
modificadas a través de, al menos, cuatro especies de receptores in-
ternalizadores. La modificación química de lipoproteínas por radi-
cales libres crea ligandos para estos receptores. El ateroma crece
con la acumulación de células espumosas, colágeno, fibrina y, con
frecuencia, calcio. Mientras que tales lesiones pueden obstruir len-
tamente los vasos coronarios, los síntomas clínicos se precipitan
con mayor frecuencia por la ruptura de placas ateromatosas inesta-
bles, lo que conduce a la activación de las plaquetas y la formación
de trombos oclusivos.
Aunque el tratamiento de la hiperlipidemia logra causar regre-
sión física lenta de las placas, la reducción bien documentada en
eventos coronarios agudos, que sigue a una terapéutica hipolipe-
miante vigorosa, se atribuye fundamentalmente a la mitigación de
la actividad inflamatoria de los macrófagos y es evidente dentro
de los 2-3 meses después de iniciar la terapia.
Las lipoproteínas de alta densidad (HDL, high-density lipopro-
teins) ejercen varios efectos antiaterogénicos. Participan en la recu-
peración del colesterol de la pared arterial e inhiben la oxidación
de las lipoproteínas aterogénicas. Los niveles bajos de HDL (hi-
poalfalipoproteinemia) son un factor de riesgo independiente para
la enfermedad aterosclerótica y, por tanto, son un objetivo poten-
cial para la intervención.
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 35 Fármacos utilizados en la dislipidemia 627

El tabaquismo es un factor de riesgo importante para la enfer- VLDL, restos de VLDL (IDL), LDL (formado a partir de VLDL) y
medad coronaria. Se asocia con niveles reducidos de HDL, deterio- Lp(a) lipoproteínas. La HDL consiste en al menos 20 especies mo-
ro del colesterol, efectos citotóxicos en el endotelio, aumento de la leculares discretas que contienen apolipoproteína A-I (apo A-I). Se
oxidación de las lipoproteínas y estimulación de la trombogénesis. sabe que alrededor de otras 100 proteínas se distribuyen de diver-
La diabetes, también un importante factor de riesgo, es otra fuente sas formas entre las especies de HDL.
de estrés oxidativo.
Las arterias coronarias normales se logran dilatar en respuesta Síntesis y catabolismo
a la isquemia, aumentando el suministro de oxígeno al miocardio.
Este proceso está mediado por óxido nítrico, que actúa sobre las cé- A. Quilomicrones
lulas musculares lisas de los medios arteriales. La liberación de óxi- Los quilomicrones se forman en el intestino y portan triglicéridos
do nítrico del endotelio vascular se ve afectada por las lipoproteí- de origen dietético, colesterol no esterificado y ésteres de coleste-
nas aterogénicas, lo que agrava la isquemia. La reducción de los rilo. Ellos transitan del conducto torácico hacia el flujo sanguíneo.
niveles de lipoproteínas aterogénicas y la inhibición de su oxida- Los triglicéridos se eliminan de los quilomicrones en los tejidos
ción restaura la función endotelial. extrahepáticos a través de una vía compartida con VLDL que impli-
Debido a que la aterogénesis es multifactorial, la terapia debe ca la hidrólisis mediante el sistema de lipoproteína lipasa (LPL, li-
dirigirse hacia todos los factores de riesgo modificables. La aterogé- poprotein lipase). La disminución en el diámetro de partícula ocurre
nesis es un proceso dinámico. Pruebas angiográficas cuantitativas cuando se agotan los triglicéridos. Los lípidos de superficie y las
han demostrado una regresión neta de las placas durante la terapia apoproteínas pequeñas se transfieren a HDL. Los restos de quilo-
agresiva de disminución de lípidos. Los ensayos de prevención pri- micrones resultantes son absorbidos por endocitosis mediada por
maria y secundaria han mostrado una reducción significativa en la receptor en hepatocitos.
mortalidad por nuevos eventos coronarios y en la mortalidad por
todas las causas. B. Lipoproteínas de muy baja densidad
Las VLDL son secretadas por el hígado y exportan los triglicéridos
◼ FISIOPATOLOGÍA DE LA a los tejidos periféricos (figura 35-1). Los triglicéridos de VLDL se
hidrolizan mediante LPL, produciendo ácidos grasos libres para el
HIPERLIPOPROTEINEMIA almacenamiento en el tejido adiposo y para la oxidación en tejidos
como el músculo cardiaco y esquelético. El agotamiento de los tri-
METABOLISMO LIPOPROTEÍNICO glicéridos produce remanentes (IDL), algunos de los cuales sufren
NORMAL endocitosis directamente en los hepatocitos. El resto se convierte en
LDL mediante la eliminación adicional de triglicéridos mediados
Estructura por lipasa hepática. Este proceso explica el fenómeno del “despla-
zamiento beta”, el aumento de las LDL (lipoproteínas beta) en el
Las lipoproteínas tienen regiones centrales hidrófobas que contie-
suero a medida que disminuye la hipertrigliceridemia. El aumento
nen ésteres de colesterilo y triglicéridos rodeados de colesterol no
de los niveles de LDL también puede deberse a una mayor secre-
esterificado, fosfolípidos y apoproteínas. Ciertas lipoproteínas con-
ción de VLDL y a un descenso del catabolismo de LDL.
tienen proteínas B de alto peso molecular que existen en dos for-
mas: B-48, formadas en el intestino y encontradas en quilomicro- C. Lipoproteínas de baja densidad
nes y sus restos, y B-100, sintetizados en hígado y encontrados en
Las LDL se catabolizan principalmente en hepatocitos y otras célu-
las después de la endocitosis mediada por receptor. Los ésteres de
colesterol de LDL se hidrolizan, produciendo colesterol libre para
ACRÓNIMOS la síntesis de las membranas celulares. Las células también obtie-
nen colesterol por síntesis a través de una ruta que implica la for-
Apo Apolipoproteína
mación de ácido mevalónico por la HMG-CoA reductasa. La pro-
CETP Proteína de transferencia del éster de coles- ducción de esta enzima y de los receptores de LDL está regulada de
terilo
manera transcripcional por el contenido de colesterol en la célula.
CK Cinasa creatina Por lo regular, cerca de 70% de LDL se elimina del plasma por los
HDL Lipoproteínas de alta densidad hepatocitos. Incluso se envía más colesterol al hígado a través de
IDL y quilomicrones. A diferencia de otras células, los hepatocitos
HMG-CoA 3-Hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A
consiguen eliminar el colesterol por secreción en la bilis y por con-
IDL Lipoproteínas de densidad intermedia versión a ácidos biliares.
LCAT Lecitina:aciltransferasa colesterol
D. Lp(a) lipoproteína
LDL Lipoproteínas de baja densidad
La Lp(a) lipoproteína se forma a partir de LDL y la proteína (a),
Lp(a) Lipoproteína(a) unidas por un puente disulfuro. La proteína (a) es altamente homó-
LPL Lipoproteína lipasa loga con el plasminógeno, pero no es activada por el activador del
PCSK9 Proproteína convertasa subtilisina/kexina
plasminógeno tisular. Ocurre en varias isoformas de diferentes pe-
tipo 9 sos moleculares. Los niveles de Lp(a) varían de cero a más de 2 000
nM/L y están determinados en principio por factores genéticos. La
PPAR Receptor activado por el inductor de la proli-
feración de peroxisomas
Lp(a) se encuentra en las placas ateroscleróticas y contribuye a la
enfermedad coronaria al inhibir la trombólisis. También se asocia
VLDL Lipoproteínas de muy baja densidad con estenosis aórtica. Los niveles son elevados en ciertos estados

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
628 SECCIÓN VI Fármacos utilizados para tratar enfermedades de la sangre, inflamatorias y gota

Hepatocito Sangre Endotelio

ApoE capilar
Vesícula
B-100
de Golgi
RER ApoC
HDL
Lipoproteína
lipasa
ApoB, VLDL
ApoE,
ApoC

Restos
Colesterol Receptor de LDL de VLDL
Lisosoma

FFA
*
*

Ácido HDL
mevalónico HMG-CoA LDL
reductasa

Célula periférica
AcetilCoA

Ruta biosintética Colesterol

del colesterol Lisosoma Ésteres
de colesterilo

FIGURA 35-1 Metabolismo de las lipoproteínas de origen hepático. Las flechas gruesas muestran las rutas principales. Las VLDL
nacientes se secretan a través del aparato de Golgi. Adquieren lipoproteínas apo C adicionales y apo E de HDL. Las lipoproteínas de muy
baja densidad (VLDL) se convierten en restos de VLDL (IDL) por lipólisis a través de la lipoproteína lipasa en los vasos de los tejidos
periféricos. En el proceso, las apolipoproteínas C y una parte de la apo E se devuelven a las lipoproteínas de alta densidad (HDL). Algunos
de los restos de VLDL se convierten a LDL por la pérdida adicional de triglicéridos y pérdida de apo E. Una ruta principal para la
degradación de LDL implica la endocitosis de LDL por los receptores de LDL en el hígado y los tejidos periféricos, para los cuales apo
B-100 es el ligando. El color oscuro denota ésteres de colesterilo; el color claro denota los triglicéridos; el asterisco denota un ligando
funcional para los receptores de LDL; los triángulos indican apo E círculos y cuadrados representan apolipoproteínas C. FFA (free fatty
acid): ácido graso libre; RER (rough endoplasmic reticulum): retículo endoplásmico rugoso. (Adaptada con permiso de Kane J, Malloy M. Trastornos
de las lipoproteínas. En: Rosenberg RN, et al. (eds.). La base molecular y genética de la enfermedad neurológica. 2a. ed. Butterworth-Heinemann; 1997.)

inflamatorios. El riesgo de enfermedad coronaria está muy relacio-
nado con el nivel de Lp(a). Una variante común (I4399M) en la re-
gión de codificación se asocia con niveles elevados.
E. Lipoproteínas de alta densidad
Las apoproteínas de HDL son secretadas en particular por el híga-
do y el intestino. Gran parte del lípido proviene de las monocapas
de superficie de los quilomicrones y VLDL durante la lipólisis. La
HDL también adquiere colesterol de los tejidos periféricos, prote-
giendo la homeostasis del colesterol de las células. El colesterol li-
bre se exporta principalmente desde la membrana celular median-
te un transportador, ABCA1, adquirido por una pequeña partícula
llamada prebeta-1 HDL, y luego esterificado por la lecitina: coleste-
rol aciltransferasa (LCAT, lecithin: cholesterol acyltransferase), lo que
lleva a la formación de especies más grandes de HDL. El colesterol
también es exportado por el transportador ABCG1 y el receptor in-
ternalizador, SR-BI, a grandes partículas de HDL. Los ésteres de
colesterilo se transfieren a restos de VLDL, IDL, LDL y quilomicro-
nes con la ayuda de la proteína de transferencia de éster de coleste-
rilo (CETP, cholesteryl ester transfer protein). Gran parte del éster de
colesterilo así transferido se libera posteriormente al hígado por
endocitosis de las lipoproteínas aceptoras. HDL también puede su-
ministrar ésteres de colesterilo de manera directa al hígado a través
de SR-BI que no causa endocitosis de las lipoproteínas. A nivel po-
blacional, los niveles de colesterol HDL (HDL-C, HDL cholesterol)
se relacionan inversamente con el riesgo de aterosclerosis. Entre
los individuos, la capacidad de aceptar el colesterol exportado con-
sigue variar de manera amplia a niveles idénticos de HDL-C. La ca-
pacidad de los tejidos periféricos para exportar colesterol a través
del mecanismo transportador y la capacidad aceptora del HDL es-
tán emergiendo como los principales determinantes de la ateros-
clerosis coronaria.
TRASTORNOS DE LAS
LIPOPROTEÍNAS
Los trastornos de las lipoproteínas se detectan midiendo los lípidos
en suero después de un ayuno de 10 horas. El riesgo de enferme-
dad cardiaca aumenta con las concentraciones de las lipoproteínas

ERRNVPHGLFRVRUJ

CUADRO 35-1 Las hiperlipoproteinemias primarias y su tratamiento
Trastornos
Quilomicronemia primaria (defi-
ciencia familiar de lipoproteína
lipasa o de cofactor; otros)
Hipertrigliceridemia familiar
Hiperlipoproteinemia familiar
combinada
Disbetalipoproteinemia familiar
Hipercolesterolemia familiar
Heterocigota
Homocigota
Apo B-100 defectuosa familiar
Hiperlipoproteinemia Lp (a)
1
Se debe evaluar la terapia con un solo fármaco, con un suplemento dietético de omega 3 marino antes de usar combinaciones de fármacos.
2
Seleccione inhibidor de la reductasa farmacológicamente compatible (véase texto).
aterogénicas, está inversamente relacionado con los niveles de
HDL-C y modificado por otros factores de riesgo. La evidencia de las
CUADRO 35-2 Causas secundarias de
hiperlipoproteinemia
Hipertrigliceridemia
Diabetes mellitus
Ingestión de alcohol
Nefrosis severa
Estrógenos
Uremia
Infección por VIH
Mixedema
Enfermedad de almacenamien-
to de glucógeno
Hipopituitarismo
Acromegalia
Trastornos de complejos de
inmunoglobulina/lipoproteína
Lipodistrofia
Inhibidores de la proteasa, ta-
crolimús, sirolimús, otras drogas
ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 35 Fármacos utilizados en la dislipidemia 629
Combinación de
Manifestaciones Dieta + fármaco solo1 fármacos
Quilomicrones, VLDL aumen- Manejo de la dieta; ácidos grasos ome- Fibrato más niacina
tada ga-3, fibrato o niacina (Apo C-III no co-
dificante)
VLDL aumentada; los quilomi- Manejo dietético; ácidos grasos ome- Fibrato más niacina
crones pueden aumentarse ga-3, fibrato o niacina
VLDL predominantemente El inhibidor de la reductasa, ácidos gra- Dos o tres de los agen-
aumentada sos omega-3, fibrato, niacina tes individuales2
LDL predominantemente El inhibidor de reductasa, ezetimiba o Dos o tres de los agen-
aumentada niacina tes individuales
VLDL, LDL aumentada Inhibidor de reductasa, ácidos grasos Niacina o fibrato más in-
omega-3 o niacina hibidor de reductasa2
Restos VLDL, restos de quilo- Fibrato, inhibidor de la reductasa, niaci- Inhibidor de reductasa
micrones aumentados na, ácidos grasos omega 3 más fibrato o niacina
LDL aumentada Inhibidor de reductasa, resina, niacina o Dos o tres de los fárma-
ezetimiba cos individuales
LDL aumentada Atorvastatina, rosuvastatina, ezetimiba, Combinaciones de algu-
mipomersen, lomitapida o PCSK9 MAB nos de los agentes indi-
viduales
LDL aumentada Inhibidor de reductasa, niacina o ezeti- Dos o tres de los fárma-
miba cos individuales
Lp(a) aumentada Niacina
pruebas clínicas sugiere que un nivel de colesterol LDL (LDL-C) de
50-60 mg/dL es óptimo para los pacientes con enfermedad corona-
ria. Idealmente, los triglicéridos deberían estar por debajo de 120
mg/dL. Si bien el LDL-C sigue siendo el objetivo principal del tra-
tamiento, también es importante reducir los niveles de VLDL e
IDL. El cálculo del colesterol no HDL proporciona un medio para
evaluar los niveles de todas las lipoproteínas en la cascada de
Hipercolesterolemia VLDL a LDL. La diferenciación de los trastornos requiere la identi-
ficación de las lipoproteínas involucradas (cuadro 35-1). El diag-
Hipotiroidismo nóstico de un trastorno primario por lo general requiere más datos
Nefrosis temprana clínicos y genéticos, así como descartar hiperlipidemias secunda-
Lipemia en fase de resolución rias (cuadro 35-2).
Los fenotipos de la distribución anormal de lipoproteínas se
Trastornos de complejos de
describen en esta sección. En la siguiente, sobre farmacología bási-
inmunoglobulina/lipoproteína
ca y clínica, se detallan los medicamentos mencionados para su uso
Anorexia nerviosa en estas afecciones.
Colestasis
Hipopituitarismo LAS HIPERTRIGLICERIDEMIAS
Exceso de corticosteroides PRIMARIAS
La hipertrigliceridemia se asocia con un mayor riesgo de enferme-
Sobredosis de andrógenos
dad coronaria. Los quilomicrones, VLDL e IDL, se encuentran en
las placas ateroscleróticas. Estos pacientes tienden a tener VLDL ri-
ca en colesterol con un diámetro de partícula pequeño y una LDL
pequeña y densa. Los pacientes hipertrigliceridémicos con enfer-
medad coronaria o equivalentes de riesgo deben ser tratados agre-
sivamente. Los pacientes con triglicéridos superiores a 700 mg/dL
deben tratarse para prevenir la pancreatitis aguda porque el meca-
nismo de eliminación de LPL está saturado sobre este nivel.
ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
630 SECCIÓN VI Fármacos utilizados para tratar enfermedades de la sangre, inflamatorias y gota
La hipertrigliceridemia es un componente importante del sín-
drome metabólico, que también incluye resistencia a la insulina,
hipertensión y obesidad. Por lo regular se observan niveles reduci-
dos de HDL-C debido a la transferencia de ésteres de colesterilo a
las partículas de lipoproteínas ricas en triglicéridos. La hiperurice-
mia está presente con frecuencia. La resistencia a la insulina pare-
ce ser fundamental para este trastorno. El manejo de estos pacien-
tes frecuentemente requiere, además de un fibrato, el uso de la
metformina, otro agente antidiabético o ambos (véase capítulo 41).
La gravedad de la hipertrigliceridemia de cualquier causa aumenta
en presencia del síndrome metabólico o diabetes tipo 2.
Quilomicronemia primaria
Los quilomicrones no están presentes en el suero de individuos
normales que han estado en ayuno durante 10 horas. Los rasgos re-
cesivos de la deficiencia de LPL, su cofactor apo C-II, las proteínas
LMF1 o GPIHBP1, o ANGPTL4 y Apo AV, por lo general se asocian
con lipemia severa (2 000 mg/dL de triglicéridos o más cuando
el paciente está consumiendo una típica dieta estadounidense). Es
posible que estos trastornos no se diagnostiquen hasta que ocurra
un ataque de pancreatitis aguda. Los pacientes logran tener xanto-
mas eruptivos, hepatoesplenomegalia, hiperesplenismo y células
espumosas cargadas de lípidos en la médula ósea, el hígado y el ba-
zo. La lipemia se ve agravada por los estrógenos porque estimulan
la producción de VLDL, y el embarazo puede causar aumentos
marcados en los triglicéridos a pesar del estricto control dietético.
Aunque estos pacientes tienen una quilomicronemia predominan-
te, también logran tener VLDL moderadamente elevada, que pre-
senta un patrón llamado lipemia mixta (quilomicronemia en ayunas
y elevación de VLDL). La deficiencia de actividad lipolítica se con-
sigue diagnosticar después de la inyección intravenosa de heparina.
El diagnóstico presuntivo se hace al demostrar una disminución
pronunciada de los triglicéridos 72 horas después de la elimina-
ción de la grasa dietética diaria. La restricción marcada de la grasa
total de la dieta y la abstención del alcohol son la base del trata-
miento eficaz a largo plazo. La niacina, un fibrato o los ácidos grasos
omega-3 marinos alcanzan ser beneficiosos si aumentan los nive-
les de VLDL. El Apo C-III antisentido es un posible complemento
de la terapia.
Hipertrigliceridemia familiar
Las hipertrigliceridemias primarias tal vez reflejen una variedad de
determinantes genéticos. Muchos pacientes tienen obesidad cen-
trípeta con resistencia a la insulina. Otros factores, como el alcohol
y los estrógenos, que aumentan la secreción de VLDL, agravan la
lipemia. La eliminación alterada de las lipoproteínas ricas en trigli-
céridos con la sobreproducción de VLDL puede producir una lipe-
mia mixta. Los xantomas eruptivos, la lipemia retinal, el dolor
epigástrico y la pancreatitis están presentes de forma variable de-
pendiendo de la gravedad de la lipemia. El tratamiento es en esen-
cia dietético, con restricción de grasa total, alcohol y estrógenos
exógenos, reducción de peso, ejercicio y suplementación con áci-
dos grasos omega-3 marinos. La mayoría de los pacientes también
requieren tratamiento con fibrato. Si la resistencia a la insulina no
está presente, la niacina puede ser útil.
Hiperlipoproteinemia familiar combinada (FCH,
familial combined hyperlipoproteinemia)
En este trastorno común, que se asocia con una mayor incidencia
de enfermedad coronaria, las personas alcanzan tener niveles ele-
ERRNVPHGLFRVRUJ
vados de VLDL, LDL o ambos, y el patrón logra cambiar con el
tiempo. La hiperlipoproteinemia combinada familiar implica una
duplicación aproximada de la secreción de VLDL y parece transmi-
tirse como un rasgo dominante. Los triglicéridos se pueden au-
mentar por los factores mencionados con anterioridad. Las eleva-
ciones de colesterol y triglicéridos son por lo general moderadas, y
los xantomas están ausentes. La dieta sola no normaliza los niveles
de lípidos. Por lo general, se requiere un inhibidor de la reductasa
solo o en combinación con la niacina o el fenofibrato para tratar a
estos pacientes. Cuando el fenofibrato se combina con un inhibi-
dor de la reductasa, se recomienda la pravastatina o la rosuvastati-
na porque ninguno de los dos se metaboliza a través del CYP3A4.
Los ácidos grasos omega-3 marinos pueden ser útiles.
Disbetalipoproteinemia familiar
En este trastorno, los residuos de quilomicrones y VLDL se acumu-
lan y los niveles de LDL disminuyen. Porque los remanentes son ri-
cos en ésteres de colesterilo, el nivel de colesterol total alcanza ser
tan alto como el de los triglicéridos. El diagnóstico se confirma por
la ausencia de los alelos ε3 y ε4 de la apo E, el genotipo ε2/ε2. Otras
isoformas de apo E que carecen de propiedades del ligando al re-
ceptor también pueden estar asociadas con este trastorno. Los pa-
cientes a menudo desarrollan xantomas tuberosos o tuberoerupti-
vos, o xantomas con características planas de los pliegues palmares.
Tienden a ser obesos, y algunos tienen problemas de intolerancia a
la glucosa. Estos factores, así como el hipotiroidismo, consiguen
agravar la lipemia. La aterosclerosis coronaria y periférica se pro-
duce con mayor frecuencia. La pérdida de peso, junto con la dis-
minución del consumo de grasas, colesterol y alcohol, puede ser
suficiente, pero por lo general se necesita un fibrato o la niacina pa-
ra controlar la afección. Estos agentes se logran administrar juntos
en casos más resistentes. Los inhibidores de la reductasa también
son eficaces porque aumentan los receptores hepáticos de LDL que
participan en la eliminación del remanente.
HIPERCOLESTEROLEMIAS PRIMARIAS
Hipercolesterolemia familiar con deficiencia del
receptor LDL (FH, familial hypercholesterolemia)
Es un rasgo autosómico dominante. Aunque los niveles de LDL
tienden a aumentar durante la niñez, el diagnóstico a menudo se
puede hacer sobre la base del colesterol elevado en la sangre del
cordón umbilical. En la mayoría de los heterocigotos, los niveles
de colesterol oscilan entre 260 y 500 mg/dL. Los triglicéridos son
usualmente normales. Los xantomas tendinosos a menudo están
presentes. El arcus corneae y la xantelasma pueden aparecer en la
tercera década. La enfermedad coronaria tiende a ocurrir de forma
temprana. En la hipercolesterolemia familiar homocigota, que pue-
de conducir a la enfermedad coronaria en la infancia, los niveles de
colesterol a menudo superan los 1 000 mg/dL y se producen xanto-
mas tuberosos y tendinosos tempranos. Estos pacientes también
consiguen desarrollar xantomas en placas elevadas de la válvula
aórtica, redes digitales, glúteos y extremidades.
Algunos individuos tienen heterocigosidad combinada para
alelos que producen receptores no funcionales y cinéticamente al-
terados. En pacientes heterocigotos, las LDL se alcanzan normali-
zar con inhibidores de la reductasa o regímenes farmacológicos
combinados (figura 35-2). Los homocigotos y aquellos con hetero-
cigosidad combinada cuyos receptores conservan incluso una fun-
ción mínima logran responder de manera parcial a la niacina, la
 ERRNVPHGLFRVRUJ
Sangre Hepatocito Intestino
Acetil-CoA
HMG-CoA
B-100
LDL R Inhibidores
de HMG-CoA
reductasa
Ezetimibe
Colesterol
VLDL
B-100 Niacina
Ácidos biliares
Resinas
FIGURA 35-2 Sitios de acción de los inhibidores de
HMG-CoA reductasa, niacina, ezetimiba y resinas utilizadas en el
tratamiento de hiperlipidemias. Los receptores de lipoproteína de
baja densidad (LDL) se incrementan mediante el tratamiento con
resinas e inhibidores de HMG-CoA reductasa. VLDL,
lipoproteínas de muy baja densidad; R (receptor): receptor de
LDL.
ezetimiba e inhibidores de la reductasa. Las terapias emergentes
para estos pacientes incluyen el mipomersen, que emplea una es-
trategia antisentido dirigida a apo B-100, y la lomitapida, una mo-
lécula pequeña inhibidora de la proteína de transferencia de tri-
glicéridos microsomal (MTP, microsomal triglyceride transfer protein)
y anticuerpos monoclonales dirigidos a PCSK9. La aféresis LDL es
efectiva en pacientes refractarios a la medicación.
Apolipoproteína B-100 defectuosa
familiar
Los defectos en el dominio de apo B-100 que se une al receptor de
LDL deterioran la endocitosis de LDL, lo que conduce a hipercoles-
terolemia de gravedad moderada. Los xantomas tendinosos pue-
den ocurrir. La respuesta a los inhibidores de la reductasa es varia-
ble. La sobreexpresión de los receptores de LDL en el hígado
aumenta la endocitosis de los precursores de LDL, pero no aumen-
ta la absorción de partículas de LDL con capacidad de unión defec-
tiva. Los fibratos o la niacina alcanzan a tener efectos beneficiosos
al reducir la producción de VLDL.
Hiperlipoproteinemia familiar combinada (FCH)
Algunas personas con hiperlipoproteinemia familiar combinada tie-
nen sólo una elevación en LDL. El colesterol sérico a menudo es me-
nos de 350 mg/dL. El tratamiento dietético y farmacológico, por lo
general con un inhibidor de la reductasa, está indicado. Puede ser
necesario agregar niacina o la ezetimiba para normalizar LDL.
ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 35 Fármacos utilizados en la dislipidemia 631
Hiperlipoproteinemia Lp(a)
Este trastorno familiar, que se asocia con aumento de la aterogéne-
sis y la formación de trombos arteriales, se determina en principio
por alelos que dictan una mayor producción del fragmento de pro-
teína (a). Lp(a) puede elevarse secundariamente en pacientes con
nefrosis severa y ciertos otros estados inflamatorios. La niacina re-
duce los niveles de Lp(a) en muchos pacientes. La reducción de los
niveles de LDL-C por debajo de 100 mg/dL disminuye el riesgo
atribuible a Lp(a), al igual que la administración de dosis bajas de
la aspirina. Los anticuerpos monoclonales PCSK9 también redu-
cen los niveles de Lp(a) en aproximadamente 25%.
Enfermedad de almacenamiento de éster
de colesterilo
Las personas que carecen de actividad de la lipasa ácida lisosomal
(LAL, lysosomal acid lipase) acumulan ésteres de colesterilo en el hí-
gado y otros tipos de células que conducen a hepatomegalia con fi-
brosis posterior, niveles elevados de LDL-C, niveles bajos de HDL-
C y, a menudo, hipertrigliceridemia ligera. Rara vez en la infancia
ocurre la enfermedad de Wolman, una forma de ablación total.
Una terapia enzimática de reemplazo recombinante, la sebelipasa
alfa, restaura de manera efectiva la hidrólisis de los ésteres de co-
lesterilo en el hígado, normalizando los niveles de lipoproteína en
plasma.
Otros trastornos
La deficiencia de colesterol 7α-hidroxilasa consigue aumentar el
LDL en el estado heterocigótico. Los homocigotos también pueden
tener triglicéridos elevados, resistencia a los inhibidores de la re-
ductasa como agente único y mayor riesgo de cálculos biliares y en-
fermedad coronaria. Una combinación de la niacina con un inhibi-
dor de la reductasa parece ser efectiva. La hipercolesterolemia
autosómica recesiva (ARH, autosomal recessive hypercholesterolemia)
se debe a mutaciones en una proteína que por lo normal ayuda a la
endocitosis de LDL. La dosis alta de inhibidor de la reductasa más
la ezetimiba es efectivo. El acompañante del receptor PCSK9 por lo
regular conduce el receptor al lisosoma para la degradación. Las
mutaciones de ganancia de función en PCSK9 se asocian con ni-
veles elevados de LDL-C y podrían tratarse con un anticuerpo
PCSK9. Los semitransportadores ABCG5 y ABCG8 actúan juntos
en enterocitos y hepatocitos para exportar fitoesteroles a la luz
intestinal y la bilis, respectivamente. Las mutaciones ablativas
heterocigóticas combinadas o homocigíticas en cualquiera de los
transportadores dan como resultado niveles elevados de LDL enri-
quecida en fitoesteroles, tendones y xantomas tuberosos, y ateros-
clerosis acelerada. La ezetimiba es una terapia específica para este
trastorno.
Deficiencia de HDL
Los trastornos genéticos raros, que incluyen la enfermedad de Tan-
gier y la deficiencia de LCAT, están asociados con niveles extrema-
damente bajos de HDL. La hipoalfalipoproteinemia familiar es un
trastorno más común con niveles de colesterol HDL por lo general
inferiores a 35 mg/dL en hombres y 45 mg/dL en mujeres. Estos
pacientes tienden a tener aterosclerosis prematura, y el bajo HDL
puede ser el único factor de riesgo identificado. El manejo debe in-
cluir atención especial para evitar o tratar otros factores de riesgo.
La niacina aumenta el HDL en muchos de estos pacientes, pero se
desconoce el efecto sobre el resultado. Los inhibidores de la reduc-
 ERRNVPHGLFRVRUJ
632 SECCIÓN VI Fármacos utilizados para tratar enfermedades de la sangre, inflamatorias y gota
tasa y los derivados del ácido fíbrico ejercen efectos menores. La
reducción agresiva de LDL está indicada.
En presencia de hipertrigliceridemia, el colesterol HDL es bajo
debido al intercambio de ésteres de colesterilo del HDL en lipopro-
teínas ricas en triglicéridos. El tratamiento de la hipertrigliceride-
mia aumenta el nivel de HDL-C.
HIPERLIPOPROTEINEMIA
SECUNDARIA
Antes de que se puedan diagnosticar los trastornos primarios, se
deben considerar las causas secundarias del fenotipo. Las condicio-
nes más comunes se resumen en el cuadro 35-2. La anomalía de las
lipoproteínas por lo general se resuelve si el trastorno subyacente
es tratado con éxito. Estos trastornos secundarios también logran
agravar un trastorno genético primario.
◼ MANEJO DIETÉTICO DE
HIPERLIPOPROTEINEMIA
Las medidas dietéticas se inician primero, a menos que el paciente
tenga enfermedad vascular coronaria o periférica evidente, y pue-
den obviar la necesidad de medicamentos. Los pacientes con hiper-
colesterolemias familiares siempre requieren terapia con medica-
mentos además de la dieta. El colesterol y las grasas-trans saturadas
son los principales factores que aumentan el LDL.
La grasa completa, la sacarosa y en especial la fructosa aumen-
tan la VLDL. El alcohol logra causar hipertrigliceridemia significa-
tiva al aumentar la secreción hepática de VLDL. La síntesis y secre-
ción de VLDL aumentan con el exceso de calorías. Durante la
pérdida de peso, los niveles de LDL y VLDL alcanzan ser mucho
más bajos de lo que se consigue mantener durante el equilibrio ca-
lórico neutral. La conclusión de que la dieta es suficiente para el
tratamiento sólo puede realizarse después de que el peso se haya
estabilizado durante al menos 1 mes.
Las recomendaciones generales incluyen limitar las calorías
totales de grasa al 20-25% de la ingesta diaria, las grasas saturadas a
menos de 7% y el colesterol a menos de 200 mg/d. Las reduccio-
nes en el colesterol sérico oscilan entre 10 y 20% en este régimen.
Se recomienda el uso de fibra y carbohidratos complejos, y las
grasas cis-monoinsaturadas deberían predominar. La reducción de
peso, la restricción calórica y la evitación del alcohol son en espe-
cial importantes para los pacientes con niveles elevados de trigli-
céridos.
El efecto de las grasas de la dieta sobre la hipertrigliceridemia
depende de la disposición de dobles enlaces en los ácidos grasos.
Los ácidos grasos omega-3 que se encuentran en los aceites de
pescado, pero no en los de origen vegetal, activan el receptor alfa
activado por el proliferador de peroxisoma (PPAR-α, peroxisome
proliferator-activated receptor-alpha) y consiguen inducir una reduc-
ción profunda de los triglicéridos en algunos pacientes. También
tienen actividades antiinflamatorias y antiarrítmicas. Los ácidos
grasos omega-3 están disponibles sin receta como triglicéridos de
fuentes marinas o como un medicamento recetado que contiene
ésteres etílicos de ácidos grasos omega-3. Es necesario determinar
el contenido de ácido docosahexaenoico y ácido eicosapentaenoico
en preparaciones de venta libre. Deben tomarse las cantidades
apropiadas para proporcionar hasta 3-4 g de estos ácidos grasos
(combinados) diariamente. Es importante seleccionar preparacio-
nes libres de mercurio y otros contaminantes. Los ácidos grasos
ERRNVPHGLFRVRUJ
omega-6 presentes en los aceites vegetales pueden causar incre-
mento de los triglicéridos.
Los pacientes con quilomicronemia primaria y algunos con li-
pemia mixta deben consumir una dieta severa restringida en grasa
total (10-20 g/d, de los cuales 5 g deben ser aceites vegetales ricos
en ácidos grasos esenciales) y deben administrarse vitaminas lipo-
solubles.
La homocisteína, que inicia cambios proaterogénicos en el en-
dotelio, se alcanza reducir en muchos pacientes mediante la res-
tricción del consumo total de proteínas a la cantidad requerida pa-
ra la sustitución de aminoácidos. La suplementación con ácido
fólico y otras vitaminas B, y la administración de betaína, un do-
nante de metilo, está indicada en la homocisteinemia grave. La re-
ducción de altos niveles de homocisteína es en especial importante
en individuos con niveles elevados de Lp(a). El consumo de carne
roja debe reducirse al mínimo para disminuir la producción del
bioma intestinal del óxido de tetrametil amina, un compuesto noci-
vo para las arterias.
◼ FARMACOLOGÍA BÁSICA
Y CLÍNICA DE LAS DROGAS
UTILIZADAS EN LA
HIPERLIPIDEMIA
La decisión de usar terapia con medicamentos para la hiperlipi-
demia se basa en el defecto metabólico específico y su potencial pa-
ra causar aterosclerosis o pancreatitis. Los regímenes sugeridos para
los principales trastornos de las lipoproteínas se presentan en el
cuadro 35-1. La dieta debe continuar para alcanzar todo el poten-
cial del régimen de medicamentos. Estos fármacos se deben evitar
en mujeres embarazadas y lactantes y en aquellas que puedan que-
dar embarazadas. Todos los medicamentos que alteran las concen-
traciones de lipoproteínas plasmáticas posiblemente requieran un
ajuste de las dosis de anticoagulantes. Los niños con hipercoleste-
rolemia familiar heterocigótica pueden tratarse con una resina o in-
hibidor de la reductasa, por lo general después de los 7 u 8 años de
edad, cuando la mielinización del sistema nervioso central es esen-
cialmente completa. La decisión de tratar a un niño debe basarse
en el nivel de LDL, otros factores de riesgo, los antecedentes fami-
liares y la edad del niño. Los fármacos por lo general no están indi-
cados antes de los 16 años de edad en ausencia de múltiples facto-
res de riesgo o dislipidemias genéticas compuestas.
INHIBIDORES COMPETITIVOS DE
REDUCTASA HMG-COA
(INHIBIDORES DE LA REDUCTASA:
“ESTATINAS”)
Estos compuestos son análogos estructurales de HMG-CoA (3-hi-
droxi-3-metilglutaril-coenzima A, figura 35-3). La lovastatina, la ator-
vastatina, la fluvastatina, la pravastatina, la simvastatina, la rosuvas-
tatina y la pitavastatina pertenecen a esta clase. Son más efectivos
para reducir el LDL. Otros efectos incluyen la disminución del es-
trés oxidativo y la inflamación vascular con una mayor estabilidad
de las lesiones ateroscleróticas. Se ha convertido en una práctica
estándar inicial el tratamiento con inhibidores de la reductasa in-
mediatamente después de los síndromes coronarios agudos, inde-
pendiente de los niveles de lípidos.
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 35 Fármacos utilizados en la dislipidemia 633

CH3 CH3
HO HO
–
COO COO–
OH OH

CoA

Intermediario HMG-CoA Mevalonato

reducido

HO O HO
–
COO
O OH

O O

H3C O O
H3C
CH3 CH3
CH3 CH3

H3C H3C
Lovastatina Lovastatina (forma activa)

FIGURA 35-3 Inhibición de HMG-CoA reductasa. Arriba: el intermediario HMG-CoA que es el precursor inmediato del mevalonato,
un compuesto crítico en la síntesis del colesterol. Abajo: la estructura de la lovastatina y su forma activa, que muestra la similitud con el
intermedio HMG-CoA normal (áreas sombreadas).

Química y farmacocinética
La lovastatina y la simvastatina son profármacos de lactona inacti-
vos que se hidrolizan en el tracto gastrointestinal hacia los deriva-
dos de β-hidroxilo activos, mientras que la pravastatina tiene un
anillo de lactona activo y abierto. La atorvastatina, la fluvastatina y
la rosuvastatina son congéneres que contienen flúor que son acti-
vos desde que se ingieren. La absorción de las dosis ingeridas de
los inhibidores de la reductasa varía de 40 a 75%, con la excepción
de la fluvastatina, que se absorbe casi por completo. Todos tienen
una alta extracción de primer paso por el hígado. La mayor parte
de la dosis absorbida se excreta en la bilis; 5-20% se excreta en la
orina. Las semividas en plasma de estos fármacos varían de 1 a 3
horas, excepto para la atorvastatina (14 horas), la pitavastatina (12
horas) y la rosuvastatina (19 horas).
Mecanismo de acción
La HMG-CoA reductasa media el primer paso comprometido en la
biosíntesis de esteroles. Las formas activas de los inhibidores de
la reductasa son análogos estructurales del intermediario de la HMG-
CoA (figura 35-3) que está formado por HMG-CoA reductasa du-
rante la síntesis de mevalonato. Estos análogos causan inhibición
parcial de la enzima y, por tanto, pueden perjudicar la síntesis de
isoprenoides como la ubiquinona y el dolicol y la prenilación de pro-
teínas. No se conoce si esto tiene importancia biológica. Sin embar-
go, los inhibidores de la reductasa inducen claramente un aumen-
to en los receptores de LDL de alta afinidad. Este efecto aumenta
tanto la tasa de catabolismo fraccional de LDL como la extracción
hepática de precursores de LDL (restos de VLDL) de la sangre, lo
que reduce el LDL (figura 35-2). Debido a la marcada extracción
hepática de primer paso, el efecto principal está en el hígado. La
actividad preferencial en el hígado de algunos congéneres parece
ser atribuible a las diferencias específicas de captación en tejidos.
Se producen disminuciones moderadas en los triglicéridos en plas-
ma y también se producen pequeños incrementos en HDL.
Los ensayos clínicos que involucran a muchas de las estatinas
han demostrado una reducción significativa de nuevos eventos
coronarios y accidente cerebrovascular aterotrombótico. Mecanis-
mos distintos de la reducción de los niveles de lipoproteína pare-
cen estar involucrados. La disponibilidad de grupos isoprenilo de
la vía HMG-CoA para la prenilación de proteínas se reduce por las
estatinas, lo que resulta en una prenilación reducida de las proteí-
nas Rho y Rab. La Rho prenilada activa la cinasa Rho, que media
una serie de mecanismos de la biología vascular. La observación de
que la reducción en nuevos eventos coronarios ocurre más rápida-
mente que los cambios en la morfología de las placas arteriales
indica que estos efectos pleiotrópicos pueden ser importantes.
Del mismo modo, la disminución de prenilación de Rab reduce la
acumulación de la proteína Aβ en neuronas, posiblemente miti-
gando las manifestaciones de la enfermedad de Alzheimer.
Usos terapéuticos y dosis
Los inhibidores de la reductasa son útiles solos o con resinas, la
niacina o la ezetimiba para reducir los niveles de LDL. Las mujeres
con hiperlipidemia que están embarazadas, en periodo de lactan-
cia o que tal vez estén embarazadas no deben recibir estos agentes.
El uso en niños está restringido a pacientes seleccionados con hi-
percolesterolemias familiares.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
634 SECCIÓN VI Fármacos utilizados para tratar enfermedades de la sangre, inflamatorias y gota
Debido a que la síntesis de colesterol se produce predominante-
mente de noche, los inhibidores de la reductasa, excepto la atorvas-
tatina, la rosuvastatina y la pitavastatina, deben administrarse por
la noche. La absorción en general (con la excepción de la pravasta-
tina y la pitavastatina) se mejora con los alimentos. Las dosis diarias
de la lovastatina varían de 10 a 80 mg. La pravastatina es casi tan
potente en masa como la lovastatina con una dosis diaria máxima
recomendada de 80 mg. La simvastatina es dos veces más potente y
se administra en dosis de 5-80 mg al día. Debido al aumento del
riesgo de miopatía con la dosis de 80 mg/d, la Administración de
Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA, Food and Drug
Administration) emitió un etiquetado para la dosificación escalona-
da de la simvastatina y la ezetimiba/simvastatina combinadas en
2011. La pitavastatina se administra en dosis de 1-4 mg al día. La
fluvastatina parece ser aproximadamente la mitad de potente que
la lovastatina en masa y se administra en dosis de 10 a 80 mg al día.
La atorvastatina se administra en dosis de 10 a 80 mg/d y la rosu-
vastatina a 5-40 mg/d. Las curvas de dosis-respuesta de la pravasta-
tina y en especial de la fluvastatina tienden a nivelarse en la parte
superior del rango de dosificación en pacientes con hipercolestero-
lemia de moderada a grave. Los de otras estatinas son algo más li-
neales.
Toxicidad
En algunos pacientes se producen elevaciones de la actividad ami-
notransferasa sérica (hasta tres veces la normal). Esto a menudo es
intermitente y por lo habitual no está asociado con otras pruebas
de toxicidad hepática. La terapia logra continuarse en tales pa-
cientes en ausencia de síntomas si los niveles de aminotransfera-
sas son monitoreados y estables. En algunos pacientes, que pue-
den tener una enfermedad hepática subyacente o un historial de
abuso de alcohol, los niveles alcanzan exceder tres veces lo nor-
mal. Este hallazgo augura toxicidad hepática más severa. Estos pa-
cientes pueden presentar malestar general, anorexia y descensos
precipitados de LDL. La medicación debe interrumpirse de mane-
ra inmediata en estos pacientes y en los asintomáticos cuya activi-
dad aminotransferasa se eleva de forma persistente a más de tres
veces el límite superior de lo normal. Estos agentes deben usarse
con precaución y en dosis reducidas en pacientes con enfermedad
parenquimatosa hepática, asiáticos del norte y ancianos. La enfer-
medad hepática severa puede impedir su uso. En general, la acti-
vidad de la aminotransferasa debe medirse al inicio del estudio, a
los 1-2 meses, y luego cada 6-12 meses (si es estable). El control de
las enzimas hepáticas debe ser más frecuente si el paciente está to-
mando otros medicamentos que tienen interacciones potenciales
con la estatina. El consumo excesivo de alcohol tiende a agravar
los efectos hepatotóxicos de las estatinas. Los niveles de glucosa
en plasma en ayunas tienden a aumentar 5-7 mg/dL con el trata-
miento de las estatinas. Los estudios a largo plazo han mostrado
un aumento pequeño pero significativo en la incidencia de diabe-
tes tipo 2 en pacientes tratados con las estatinas, la mayoría de los
cuales tenían datos de prediabetes antes del tratamiento.
Se observan aumentos menores en la actividad de la creatina ci-
nasa (CK, creatine kinase) en el plasma en algunos pacientes que re-
ciben inhibidores de la reductasa, de manera frecuente asociados
con la actividad física intensa. En raras ocasiones, los pacientes al-
canzan tener elevaciones marcadas en la actividad de la CK, a me-
nudo acompañadas de malestar generalizado o debilidad en los
músculos esqueléticos. Si el medicamento no se suspende, logra
causar mioglobinuria, lo que lleva a una lesión renal. La miopatía
ERRNVPHGLFRVRUJ
puede ocurrir con la monoterapia, pero hay una mayor incidencia
en pacientes que también reciben otros ciertos medicamentos. La
variación genética en un transportador de aniones (OATP1B1) se
asocia con miopatía grave y rabdomiólisis inducida por estatinas.
Ahora se logran evaluar las variantes en el gen (SLCO1B1) que co-
difica esta proteína (véase capítulo 5).
El catabolismo de la lovastatina, la simvastatina y la atorvastati-
na se produce principalmente a través de CYP3A4, mientras que el
de la fluvastatina y la rosuvastatina, y en menor medida la pitavas-
tatina, está mediado por el CYP2C9. La pravastatina se cataboliza
a través de otras vías, incluida la sulfatación. Los inhibidores de la
reductasa dependientes de 3A4 tienden a acumularse en el plasma
en presencia de fármacos que inhiben o compiten por el citocromo
3A4. Éstos incluyen los antibióticos macrólidos, la ciclosporina, el
ketoconazol y sus congéneres, algunos inhibidores de la proteasa
del VIH, el tacrolimús, la nefazodona, los fibratos, la paroxetina, la
venlafaxina y otros (véanse capítulos 4 y 66). El uso concomitante
de inhibidores de la reductasa con la amiodarona o el verapamilo
también causa un mayor riesgo de miopatía.
Por el contrario, fármacos como la fenitoína, la griseofulvina,
los barbitúricos, la rifampicina y las tiazolidindionas aumentan la
expresión de CYP3A4 y logran reducir las concentraciones plas-
máticas de los inhibidores de la reductasa dependientes de 3A4.
Los inhibidores de CYP2C9 como el ketoconazol y sus congéne-
res, el metronidazol, la sulfinpirazona, la amiodarona y la cimeti-
dina alcanzan aumentar los niveles plasmáticos de la fluvastatina
y la rosuvastatina. La pravastatina y la rosuvastatina parecen ser
las estatinas de elección para el uso con el verapamilo, el grupo
ketoconazol de agentes antifúngicos, macrólidos y ciclosporina.
Las dosis deben mantenerse bajas y el paciente debe ser monito-
reado con frecuencia. Los niveles plasmáticos de la lovastatina, la
simvastatina y la atorvastatina pueden estar elevados en pacientes
que ingieren más de un litro de jugo de toronja por día. Todas las
estatinas se someten a glicosilación, creando así una interacción
con el gemfibrozil.
La actividad de la creatina cinasa debe medirse en pacientes
que reciben combinaciones de fármacos potencialmente interac-
tuantes. En todos los pacientes, la CK debe medirse al inicio del es-
tudio. Si aparece dolor muscular, sensibilidad o debilidad, la mis-
ma debe medirse de inmediato y suspenderse si la actividad se
eleva de manera significativa sobre el nivel inicial. La miopatía por
lo general se revierte de inmediato después del cese de la terapia.
Si la asociación no está clara, el paciente puede ser reexaminado
bajo estrecha vigilancia. La miopatía en ausencia de CK elevada
puede ocurrir. En raras ocasiones, se han notificado síndromes de
hipersensibilidad que incluyen un trastorno similar al lupus, der-
matomiositis, neuropatía periférica y miopatía autoinmune. Este
último se presenta como un dolor y una debilidad severa en los
músculos proximales que no remiten cuando se suspende la esta-
tina. Es positiva para anticuerpos HMG-CoA reductasa y requiere
tratamiento inmunosupresor.
Los inhibidores de la reductasa logran suspenderse de forma
temporal en caso de enfermedad grave, trauma o cirugía mayor pa-
ra minimizar el potencial de toxicidad hepática y muscular.
No se recomienda el uso de arroz de levadura roja, un produc-
to de fermentación que contiene actividad de estatinas, porque el
contenido de las mismas es muy variable y algunas preparaciones
contienen una nefrotoxina, la citrinina. La seguridad a largo pla-
zo de estas preparaciones, que a menudo contienen una gran
cantidad de compuestos orgánicos poco estudiados, no se ha es-
tablecido.
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 35 Fármacos utilizados en la dislipidemia 635

transcripción incrementan las LPL, apo A-I y apo A-II y reducen las
DERIVADOS DEL ÁCIDO FÍBRICO apo C-III, inhibidores de la lipólisis. Un efecto importante es un au-
(FIBRATOS) mento en la oxidación de los ácidos grasos en el hígado y el múscu-
lo estriado (figura 35-4). Aumentan la lipólisis del triglicérido lipo-
El gemfibrozilo y el fenofibrato disminuyen los niveles de VLDL y,
proteico a través de LPL. La lipólisis intracelular en el tejido
en algunos pacientes, LDL también. Otro fibrato, el bezafibrato,
adiposo está disminuida. Los niveles de VLDL disminuyen, en par-
aún no está disponible en Estados Unidos.
te como resultado de la disminución de la secreción por el hígado.
Química y farmacocinética Sólo se producen reducciones ligeras de LDL en la mayoría de los
pacientes. En otros, en especial aquellos con hiperlipidemia combi-
El gemfibrozil se absorbe cuantitativamente del intestino y se une nada, LDL a menudo aumenta a medida que se reducen los trigli-
de manera firme a las proteínas del plasma. Se somete a la circula- céridos. El colesterol HDL acrecienta moderadamente. Parte de es-
ción enterohepática y pasa con facilidad la placenta. La semivida te aumento aparente es consecuencia de un menor nivel de
en plasma es de 1.5 horas. Setenta por ciento se elimina a través de triglicéridos en plasma, lo que resulta en la reducción del intercam-
los riñones, la mayoría sin modificar. El hígado modifica parte del bio de triglicéridos en HDL en lugar de ésteres de colesterilo.
medicamento a derivados de hidroximetilo, el carboxilo o quinol.
El fenofibrato es un éster de isopropilo que se hidroliza por com- Usos terapéuticos y dosis
pleto en el intestino. Su semivida en plasma es de 20 horas. Sesen-
Los fibratos son fármacos útiles en hipertrigliceridemias en las que
ta por ciento se excreta en la orina como glucurónido y aproxima-
predominan las VLDL y en la disbetalipoproteinemia. También
damente 25% en las heces.
pueden ser beneficiosos en el tratamiento de la hipertrigliceride-
CH3 mia, que es el resultado del tratamiento con inhibidores de las pro-
CH3 teasas antivirales. La dosis habitual de gemfibrozil es de 600 mg por
O CH2 CH2 CH2 C COOH vía oral una o dos veces al día. La dosificación de fenofibrato como
Tricor es de una a tres tabletas de 48 mg (o una sola tableta de 145
CH3
CH3 mg) al día. Las dosis de otras preparaciones varían. La absorción de
Gemfibrozilo
gemfibrozil mejora cuando el medicamento se toma con alimentos.

Toxicidad
CH3
Los efectos adversos poco comunes de los fibratos incluyen erup-
Cl C O C C O CH(CH3)2 ciones cutáneas, síntomas gastrointestinales, miopatía, arritmias,
O CH3 O hipocalcemia y niveles elevados de aminotransferasas en la sangre
Fenofibrato
o fosfatasa alcalina. Algunos pacientes muestran disminuciones en
el recuento de leucocitos o el hematocrito. Ambos agentes pueden
potenciar la acción de los anticoagulantes, y las dosis de estos agen-
Mecanismo de acción tes deben ajustarse. La rabdomiólisis rara vez ha ocurrido. El ries-
Los fibratos funcionan principalmente como ligandos para el re- go de miopatía aumenta cuando los fibratos se administran con in-
ceptor de transcripción nuclear PPAR-α. Mediante mecanismos de hibidores de la reductasa. El fenofibrato es el fibrato de elección

Músculo esquelético Oxidación de ácidos

grasos
Ácidos grasos
Endotelio

Vasos Lipoproteína lipasa Transcripción de LPL

sanguíneos
Hidrólisis de VLDL
VLDL, y triglicéridos
Quilomicrones de quilomicrones

Hígado Triglicéridos
Secreción
Síntesis de Apo Clll
Síntesis
Síntesis de Apo Al y Apo AII Ácidos grasos
Oxidación

Productos de oxidación

FIGURA 35-4 Efectos hepáticos y periféricos de los fibratos. Estos efectos están mediados por la activación del receptor α
activado por el proliferador de peroxisoma, que disminuye la secreción de VLDL y aumenta su metabolismo periférico. LPL, lipoproteína
lipasa; VLDL, lipoproteínas de muy baja densidad.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
636 SECCIÓN VI Fármacos utilizados para tratar enfermedades de la sangre, inflamatorias y gota
para usar en combinación con una estatina. Los fibratos deben evi-
tarse en pacientes con disfunción hepática o renal. Parece haber un
aumento modesto en el riesgo de cálculos biliares de colesterol, lo
que refleja un incremento en el contenido de colesterol de la bilis.
Por tanto, los fibratos deben usarse con precaución en pacientes
con enfermedad del tracto biliar o en aquellos con mayor riesgo co-
mo las mujeres, los pacientes obesos y los nativos americanos.
NIACINA (ÁCIDO NICOTÍNICO)
La niacina (pero no la niacinamida) disminuye los niveles de trigli-
céridos y LDL, y la Lp(a) en la mayoría de los pacientes. A menudo
aumenta significativamente los niveles de HDL. Históricamente, la
terapia combinada que incluye la niacina se ha asociado con la re-
gresión de las lesiones coronarias ateroscleróticas en tres pruebas
angiográficas y con la extensión de la esperanza de vida en un en-
sayo grande en el que los pacientes recibieron niacina sola.
Química y farmacocinética
En su papel como una vitamina, la niacina (vitamina B3) se convier-
te en el cuerpo a la amida, que se incorpora en dinucleótido niaci-
namida de adenina (NAD, niacinamide adenine dinucleotide), que a
su vez tiene un papel fundamental en el metabolismo energético.
En dosis farmacológicas, tiene efectos importantes sobre el me-
tabolismo de los lípidos que son poco conocidos. Se excreta en
la orina sin modificar y como varios metabolitos. Uno de ellos, la
N-metil nicotinamida, crea un reclutamiento sobre los grupos me-
tilo que en ocasiones logran dar como resultado macrocitosis de
eritrocitos, similar a la deficiencia de folato o vitamina B12.
Mecanismo de acción
La niacina inhibe la secreción de VLDL y, a su vez, disminuye la
producción de LDL (figura 35-2). El aumento del aclaramiento de
VLDL a través de la vía LPL contribuye a la reducción de triglicéri-
dos. La excreción de esteroles neutros en las heces se incrementa
de forma aguda a medida que se moviliza el colesterol de las reser-
vas de tejidos y se alcanza un nuevo estado estable. La tasa catabó-
lica para HDL disminuye. Los niveles de fibrinógeno se reducen y
los niveles de activador del plasminógeno tisular parecen aumen-
tar. La niacina inhibe la lipasa intracelular del tejido adiposo a tra-
vés de la señalización mediada por receptor, posiblemente redu-
ciendo la producción de VLDL al disminuir el flujo de ácidos
grasos libres al hígado. Sin embargo, no se ha establecido una inhi-
bición sostenida de la lipólisis.
Usos terapéuticos y dosificación
En combinación con una resina o inhibidor de la reductasa, la nia-
cina normaliza las LDL en la mayoría de los pacientes con hiperco-
lesterolemia familiar heterocigótica y otras formas de hipercoleste-
rolemia. Estas combinaciones también están indicadas en algunos
casos de nefrosis. En la lipemia mixta grave que responde de forma
incompleta a la dieta, la niacina a menudo produce una marcada
reducción de los triglicéridos, un efecto potenciado por los ácidos
grasos omega-3 marinos. Es útil en pacientes con hiperlipidemia
combinada y en aquellos con disbetalipoproteinemia. La niacina es
claramente el agente más efectivo para aumentar el HDL y reduce
la Lp(a) en la mayoría de los pacientes.
Para el tratamiento de la hipercolesterolemia familiar heteroci-
gótica, por lo general se requieren 2-6 g de niacina al día; más que
esto no debería ser dado. Para otros tipos de hipercolesterolemia y
ERRNVPHGLFRVRUJ
para hipertrigliceridemia, a menudo es suficiente 1.5-3.5 g al día.
La niacina cristalina se debe administrar en dosis divididas con las
comidas, comenzando con 100 mg dos o tres veces al día y aumen-
tando de manera gradual.
Toxicidad
La mayoría de las personas experimentan una vasodilatación cutá-
nea inofensiva y sensación de calor después de cada dosis cuando se
inicia la niacina o la dosis se aumenta. Tomar 81-325 mg de aspirina
30 minutos antes mitiga este efecto mediado por prostaglandinas.
El naproxeno, 220 mg una vez al día, también mitiga el rubor. La ta-
quifilaxis del enrojecimiento usualmente ocurre dentro de unos po-
cos días a dosis superiores a 1.5-3 g al día. Se debe advertir a los pa-
cientes que esperen sonrojarse y deben entender que es un efecto
secundario inofensivo. Se han notificado prurito, erupciones cutá-
neas, piel seca o membranas mucosas y acantosis nigricans. Este úl-
timo requiere la interrupción de la niacina debido a su asociación
con la resistencia a la insulina. Algunos pacientes experimentan
náuseas y malestar abdominal. Muchos pueden continuar el medi-
camento a una dosis reducida, con inhibidores de la secreción de
ácido gástrico o con antiácidos que no contienen aluminio. La niaci-
na debe evitarse en pacientes con enfermedad péptica significativa.
Pueden producirse elevaciones reversibles de aminotransfera-
sas hasta el doble de lo normal, por lo general no asociadas con la
toxicidad hepática. Sin embargo, la función hepática debe contro-
larse al inicio y a intervalos apropiados. En raras ocasiones, logra
ocurrir verdadera hepatotoxicidad y el medicamento debe suspen-
derse. Se ha informado sobre la asociación de la disfunción hepáti-
ca severa, incluida la necrosis aguda, con el uso de preparados de
niacina de liberación sostenida de venta libre. Este efecto no se ha
observado hasta la fecha con una preparación de liberación prolon-
gada, el niaspan, administrada a la hora de acostarse en dosis de 2
g o menos. La tolerancia a los carbohidratos alcanza a verse mode-
radamente alterada, en especial en pacientes obesos. La niacina se
puede administrar a los diabéticos que están recibiendo insulina y
a algunos que reciben agentes orales, pero consigue aumentar la
resistencia a la insulina. Esto logra abordarse aumentando la dosis
de insulina o los agentes orales. La hiperuricemia ocurre en algu-
nos pacientes y en ocasiones precipita la gota. El alopurinol se pue-
de administrar con la niacina si es necesario. La macrocitosis de los
glóbulos rojos logra ocurrir y no es una indicación para interrum-
pir el tratamiento. La deficiencia significativa de plaquetas logra
ocurrir raramente y es reversible al cesar el tratamiento. En raras
ocasiones, la niacina se asocia con arritmias, principalmente auri-
culares, y con edema macular, ambos requieren el cese del trata-
miento. Los pacientes deben recibir instrucciones para informar
borrosidad de la visión a distancia. La niacina alcanza potenciar la
acción de los agentes antihipertensivos, requiriendo un ajuste de
sus dosis. Se han informado defectos de nacimiento en descen-
dientes de animales a los que se les administran dosis muy altas.
RESINAS DE UNIÓN A ÁCIDO BILIAR
El colestipol, la colestiramina y el colesevelam son útiles sólo para
aumentos aislados de LDL. En pacientes que también tienen hiper-
trigliceridemia, los niveles de VLDL consiguen aumentar aún más
durante el tratamiento con resinas.
Química y farmacocinética
Los agentes que se unen a los ácidos biliares son resinas de inter-
cambio catiónico poliméricas grandes, que son insolubles en agua.
 ERRNVPHGLFRVRUJ
Se unen a los ácidos biliares en la luz intestinal y evitan su reabsor-
ción. La resina en sí no es absorbida.
Mecanismo de acción
Los ácidos biliares, metabolitos del colesterol, por lo regular se re-
absorben con eficiencia en el yeyuno y el íleon (figura 35-2). La ex-
creción se incrementa hasta 10 veces cuando se administran las re-
sinas, lo que resulta en una mayor conversión del colesterol en
ácidos biliares en el hígado a través de la 7α-hidroxilación, que por
lo normal se controla mediante la retroalimentación negativa de
los ácidos biliares. La disminución de la activación del receptor
FXR por los ácidos biliares puede dar lugar a un aumento modesto
de los triglicéridos en plasma, pero también consigue mejorar el
metabolismo de la glucosa en pacientes con diabetes. El último
efecto se debe a una mayor secreción de la incretina péptido-1 simi-
lar a glucagón en el intestino, acrecentando así la secreción de in-
sulina. El aumento de la captación de LDL e IDL del plasma resul-
ta de la regulación positiva de los receptores de LDL, en particular
en el hígado. Por tanto, las resinas no tienen efecto en pacientes
con hipercolesterolemia familiar homocigótica que no tienen re-
ceptores en funcionamiento, pero consiguen ser útiles en aquellos
con alguna función residual del receptor y en pacientes con esta-
dos heterocigóticos combinados con receptores defectuosos.
Usos terapéuticos y dosificación
Las resinas se usan en el tratamiento de pacientes con hipercoleste-
rolemia primaria, produciendo aproximadamente una reducción
de 20% en el colesterol LDL en la dosis máxima. Si las resinas se
usan para tratar elevaciones de LDL en personas con hiperlipide-
mia combinada, logran causar un aumento en VLDL, lo que requie-
re la adición de un segundo agente como un fibrato o la niacina. Las
resinas también se usan en combinación con otros medicamentos
para lograr un mayor efecto hipocolesterolémico (véase a continua-
ción). Pueden ser útiles para aliviar el prurito en pacientes que
tienen colestasis y acumulación de sales biliares. Debido a que las
resinas se unen a glucósidos digitálicos, alcanzan a ser útiles en la
toxicidad digital.
El colestipol y la colestiramina están disponibles como prepara-
ciones granulares. Se recomienda un aumento gradual de la dosifi-
cación de gránulos desde 4 o 5 g/d hasta 20 g/d. Las dosis totales
de 30-32 g/d consiguen ser necesarias para un efecto máximo. La
dosis habitual para un niño es de 10-20 g/d. Las resinas granulares
se mezclan con jugo o agua y se dejan hidratar durante 1 minuto.
El colestipol también está disponible en tabletas de 1 g que deben
tragarse enteras, con una dosis máxima de 16 g al día. El coleseve-
lam está disponible en tabletas de 625 mg y como una suspensión
(paquetes de 1 875 mg o 3 750 mg). La dosis máxima es de seis ta-
bletas o 3 750 mg como suspensión, diariamente. Las resinas se de-
ben tomar en dos o tres dosis con las comidas.
Toxicidad
Las quejas comunes son estreñimiento y distensión abdominal, por
lo general aliviados al aumentar la fibra dietética. Las resinas deben
evitarse en pacientes con diverticulitis. La acidez y la diarrea se re-
portan en ocasiones. En pacientes que tienen enfermedad intestinal
preexistente o colestasis, puede ocurrir esteatorrea. La malabsorción
de vitamina K ocurre raramente, lo que conduce a hipoprotrombine-
mia. El tiempo de protrombina debe medirse con frecuencia en pa-
cientes que toman resinas y anticoagulantes. La malabsorción de
ácido fólico se ha informado con poca frecuencia. El aumento de la
ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 35 Fármacos utilizados en la dislipidemia 637
formación de cálculos biliares, en particular en personas obesas, fue
un efecto adverso anticipado, pero rara vez ha ocurrido en la práctica.
La absorción de ciertos medicamentos, incluidos aquellos con
carga neutra o catiónica, así como aniones, puede verse afectada
por las resinas. Éstos incluyen los glucósidos digitálicos, las tiazi-
das, la warfarina, la tetraciclina, la tiroxina, sales de hierro, la pra-
vastatina, la fluvastatina, la ezetimiba, ácido fólico, la fenilbutazo-
na, la aspirina y el ácido ascórbico, entre otros.
En general, se deben administrar medicamentos adicionales
(excepto niacina) 1 hora antes o al menos 2 horas después de la re-
sina para garantizar una absorción adecuada. El colesevelam no se
une a la digoxina, la warfarina o inhibidores de la reductasa.
INHIBIDORES DE LA ABSORCIÓN
DEL ESTEROL INTESTINAL
La ezetimiba inhibe la absorción intestinal de fitoesteroles y coles-
terol. Agregado a la terapia con estatinas, proporciona un efecto
adicional, disminuyendo los niveles de LDL y reduciendo aún más
las dimensiones de las placas ateroscleróticas.
Química y farmacocinética
La ezetimiba se absorbe de manera muy fácil y se conjuga en el in-
testino a un glucurónido activo, alcanzando los niveles sanguíneos
máximos en 12-14 horas. Sufre de circulación enterohepática y su
semivida es de 22 horas. Aproximadamente 80% del fármaco se ex-
creta en las heces. Las concentraciones plasmáticas se incrementan
de manera sustancial cuando se administra con fibratos y se redu-
ce cuando se administra con colestiramina. Otras resinas también
pueden disminuir su absorción. No hay interacciones significativas
con la warfarina o la digoxina.
OH
OH
N F
O
F
Ezetimiba
Mecanismo de acción
La ezetimiba inhibe de manera selectiva la absorción intestinal de
colesterol y fitoesteroles. Una proteína de transporte, NPC1L1, es
el objetivo del fármaco. Es efectivo en ausencia de colesterol en la
dieta porque también inhibe la reabsorción de colesterol excretado
en la bilis.
Usos terapéuticos y dosis
El efecto de ezetimiba sobre la absorción del colesterol es constan-
te en el rango de dosificación de 5-20 mg/d. Por tanto, se usa una
dosis diaria de 10 mg. La reducción promedio del colesterol LDL
con ezetimiba solo en pacientes con hipercolesterolemia primaria
es de alrededor de 18%, con incrementos mínimos en el colesterol
HDL. También es efectivo en pacientes con fitoesterolemia. La eze-
timiba es sinérgico con los inhibidores de la reductasa, producien-
do decrementos de hasta 25% en el colesterol LDL más allá de lo lo-
grado con el inhibidor de la reductasa solo.
 ERRNVPHGLFRVRUJ
638 SECCIÓN VI Fármacos utilizados para tratar enfermedades de la sangre, inflamatorias y gota
Toxicidad
La ezetimiba no parece ser un sustrato para las enzimas del citocro-
mo P450. La experiencia hasta la fecha revela una baja incidencia
de alteración de la función hepática con un pequeño aumento en la
incidencia cuando se administra con un inhibidor de la reductasa.
La miositis se ha informado en raras ocasiones.
INHIBICIÓN DE LA PROTEÍNA
MICROSÓMICA DE TRANSFERENCIA
DE TRIGLICÉRIDOS
La proteína de transferencia de triglicéridos microsómicos (MTP)
desempeña un papel esencial en la adición de triglicéridos a las
VLDL nacientes en el hígado y a los quilomicrones en el intestino.
Su inhibición disminuye la secreción de VLDL y, en consecuencia,
la acumulación de LDL en el plasma. Se encuentra disponible un
inhibidor de MTP, lomitapida, pero en la actualidad está restringi-
do a pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica. Cau-
sa la acumulación de triglicéridos en el hígado en algunas perso-
nas. Se pueden producir elevaciones en las transaminasas. Los
pacientes deben mantener una dieta baja en grasas para evitar la
esteatorrea y deben tomar medidas para minimizar la deficiencia
de nutrientes esenciales solubles en grasas. La lomitapida se admi-
nistra por vía oral en dosis gradualmente crecientes de cápsulas de
5 a 60 mg una vez al día 2 horas después de la cena. Está disponi-
ble sólo a través de un programa restringido (REMS) para pacien-
tes con hipercolesterolemia familiar homocigótica.
INHIBICIÓN DE LA CODIFICACIÓN DE
LA SÍNTESIS DE APO B-100
El mipomersen es un oligonucleótido no codificante que se dirige
a la apo B-100, principalmente en el hígado. Es importante señalar
que el gen apo B-100 también se transcribe en la retina y en los car-
diomiocitos. Las inyecciones subcutáneas de mipomersen reducen
los niveles de LDL y Lp(a). Pueden ocurrir reacciones leves a mo-
deradas en el sitio de inyección y síntomas similares a la gripe. El
medicamento está disponible sólo para uso en hipercolesterolemia
familiar homocigótica a través de un programa restringido (REMS).
INHIBICIÓN DE PCSK9
El desarrollo de inhibidores de proproteína convertasa subtilisina/
kexina tipo 9 (PCSK9, proprotein convertase subtilisin/kexin type 9)
siguió a la observación de que las mutaciones que resultan en pér-
dida de la función como resultado niveles muy bajos de LDL y nin-
guna morbilidad aparente. Los agentes terapéuticos en la actuali-
dad disponibles en esta clase son anticuerpos humanizados para
PCSK9 (el evolocumab, el alirocumab). Se han logrado reducciones
de LDL de hasta 70% en las dosis más altas con estos agentes cuan-
do se administran por vía subcutánea cada dos semanas. (El evolo-
cumab también se puede administrar una vez al mes a una dosis
más alta.) Los triglicéridos y apo B-100 se reducen, y los niveles de
Lp(a) disminuyen en aproximadamente 25%. En raras ocasiones se
han producido reacciones de hipersensibilidad. Las reacciones lo-
cales en el lugar de la inyección, las vías respiratorias superiores y
los síntomas de tipo gripal se han observado con mayor frecuencia.
El uso de estos agentes está restringido a pacientes que tienen hi-
percolesterolemia familiar o enfermedad cardiovascular ateroscle-
ERRNVPHGLFRVRUJ
rótica clínica que requieren una reducción adicional de LDL. Se ad-
ministran con dieta y estatinas y/o la ezetimiba tolerados al máximo.
El desarrollo de moléculas pequeñas y oligonucleótidos no codifi-
cantes para inhibir PCSK9 está en marcha. Los estudios de inhibi-
ción de PCSK9 se deben abordar con precaución debido a su papel
establecido en la biología celular normal. Estos agentes son muy
caros.
AGENTES BAJO EL DESARROLLO
INHIBICIÓN DE CETP
La proteína de transferencia de ésteres de colesterol (CETP, choles-
teryl ester transfer protein) transfiere ésteres de colesterol de partícu-
las de HDL maduras de gran diámetro a lipoproteínas de triglicéri-
dos que finalmente liberan los ésteres al hígado, por lo que tanto el
colesterol como los ácidos biliares pueden eliminarse en el intesti-
no. La inhibición de CETP conduce a la acumulación de partículas
de HDL maduras y a la disminución del transporte de ésteres de
colesterilo al hígado. La acumulación de grandes partículas de HDL
no tiene el efecto cardioprotector anticipado sobre la base de estu-
dios epidemiológicos. Se puede alcanzar una cierta reducción de
LDL-C y mejorar la capacidad de flujo de salida de colesterol. Has-
ta el momento, no se ha aprobado ningún fármaco (p. ej., el torce-
trapib, el anacetrapib) en esta clase.
ACTIVACIÓN DE CINASA AMP
La proteína cinasa activada por AMP actúa como un sensor del es-
tado de energía en las células. Cuando se requiere una mayor dis-
ponibilidad de ATP, la cinasa AMP aumenta la oxidación de los áci-
dos grasos y la sensibilidad a la insulina, e inhibe la biosíntesis de
colesterol y triglicéridos. Aunque los ensayos hasta la fecha se han
dirigido a la disminución de los niveles de LDL-C, la activación de
la cinasa AMP puede ser útil para el tratamiento del síndrome me-
tabólico y la diabetes. Un agente que combina la activación de cina-
sa AMP y la inhibición de citrato liasa de ATP está en ensayos clíni-
cos.
CICLODEXTRINAS
Éstos son polímeros circulares de dextrosa que consiguen solubili-
zar fármacos hidrofóbicos para el suministro y están aprobados
para este fin. También pueden solubilizar el colesterol de sitios ti-
sulares como la placa aterosclerótica. Los primeros estudios en
animales en etapa sobre esta potencial actividad terapéutica están
en progreso.
TRATAMIENTO CON COMBINACIONES
DE MEDICAMENTOS
La terapia farmacológica combinada es útil 1) cuando los niveles de
VLDL aumentan de manera significativa durante el tratamiento
de la hipercolesterolemia con una resina; 2) cuando en inicio los ni-
veles de LDL y VLDL son ambos elevados; 3) cuando los niveles de
LDL o VLDL no se normalizan con un solo agente, o 4) cuando un
nivel elevado de Lp(a) o una deficiencia de HDL coexiste con otras
hiperlipidemias. Las dosis efectivas más bajas se deben usar en te-
rapia de combinación y el paciente se debe monitorear más de cer-
ca para detectar evidencia de toxicidad. En combinaciones que
incluyen resinas, el otro agente (a excepción de la niacina) debe se-
pararse temporalmente para asegurar la absorción.
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 35 Fármacos utilizados en la dislipidemia 639

DERIVADOS DEL ÁCIDO FÍBRICO Y RESINAS con hipercolesterolemia familiar homocigótica que tienen alguna
DE UNIÓN A ÁCIDO BILIAR función del receptor.

Esta combinación a veces es útil en el tratamiento de pacientes con
hiperlipidemia familiar combinada que no toleran la niacina o las
estatinas. Sin embargo, puede aumentar el riesgo de colelitiasis.
INHIBIDORES DE REDUCTASA HMG-CoA
Y RESINAS DE UNIÓN A ÁCIDO BILIAR
Esta combinación sinérgica es útil en el tratamiento de la hiperco-
lesterolemia familiar, pero puede no controlar los niveles de VLDL
en algunos pacientes con hiperlipoproteinemia familiar combinada.
NIACINA Y RESINAS DE UNIÓN AL ÁCIDO BILIAR
Esta combinación controla eficazmente los niveles de VLDL duran-
te la terapia de resina de la hiperlipoproteinemia familiar combina-
da u otros trastornos que implican tanto el aumento de los niveles
de VLDL como de LDL. Cuando los niveles de VLDL y LDL se in-
crementan inicialmente, dosis tan bajas de la niacina como 1-3 g/d
pueden ser suficientes en combinación con una resina. La combi-
nación de la niacina y la resina es eficaz para tratar la hipercoleste-
rolemia familiar heterocigótica.
NIACINA E INHIBIDORES DE LA REDUCTASA
Si la dosis máxima tolerada de las estatinas no logra el objetivo de
colesterol LDL en un paciente con hipercolesterolemia, la niacina
logra ser útil. Esta combinación en el tratamiento de la hiperlipo-
proteinemia familiar combinada puede ser de utilidad.
INHIBIDORES DE REDUCTASA Y EZETIMIBA
Esta combinación es sinérgica en el tratamiento de la hipercoleste-
rolemia primaria y puede ser útil en el tratamiento de pacientes
INHIBIDORES DE REDUCTASA Y FENOFIBRATO
El fenofibrato parece ser complementario con la mayoría de las es-
tatinas en el tratamiento de la hiperlipoproteinemia familiar com-
binada y otras afecciones que implican elevaciones tanto de LDL
como de VLDL. La combinación del fenofibrato con la rosuvasta-
tina parece ser especialmente bien tolerada. Algunas otras estati-
nas consiguen interactuar de manera desfavorable debido a los
efectos sobre el metabolismo del citocromo P450. En cualquier ca-
so, está indicada una vigilancia particular de la toxicidad hepática
y muscular.
COMBINACIÓN DE RESINAS, EZETIMIBA,
NIACINA E INHIBIDORES DE LA REDUCTASA
Estos agentes actúan de forma complementaria para normalizar el
colesterol en pacientes con trastornos graves que implican niveles
elevados de LDL. Los efectos son sostenidos y se ha observado po-
ca toxicidad del compuesto. Las dosis efectivas de los medicamen-
tos individuales logran ser más bajas que cuando cada una se usa
sola; por ejemplo, tan poco como 1-2 g de la niacina pueden au-
mentar sustancialmente los efectos de los otros agentes.
COMBINACIONES DEL ANTICUERPO PCSK9
CON ESTATINAS Y EZETIMIBA
Estos agentes se pueden usar juntos para lograr una reducción
máxima de LDL. Debido a la necesidad de administración parente-
ral de anticuerpo PCSK9 y su costo, esta terapia está reservada pa-
ra pacientes con hipercolesterolemia familiar o enfermedad vascu-
lar aterosclerótica que no responden de forma adecuada a otros
regímenes.

RESUMEN Fármacos utilizados en dislipidemia

Mecanismo de Aplicaciones Farmacocinética, toxicidades,
Subclase, fármaco acción Efectos clínicas interacciones

ESTATINAS
• Atorvastatina, Inhiben la reductasa Reducen la síntesis de colesterol Enfermedad vascular Orales • duración 12-24 h • Toxicidad:
simvastatina, HMG-CoA y regulan positivamente los aterosclerótica miopatía, disfunción hepática •
rosuvastatina, receptores de lipoproteína de (prevención primaria y Interacciones: el metabolismo CYP-
pitavastatina baja densidad (LDL) en los secundaria) • dependiente (3A4, 2C9) interactúa
hepatocitos • reducción ligera en síndromes coronarios con inhibidores/competidores de
triglicéridos agudos CYP

• Fluvastatina, pravastatina, lovastatina: similar pero algo menos eficaz

FIBRATOS

• Fenofibrato, Agonista del Disminuye la secreción de Hipertrigliceridemia, Oral • duración 3-24 h • Toxicidad:
gemfibrozilo receptor alfa lipoproteínas de muy baja menor nivel de HDL miopatía, disfunción hepática
activado por el densidad (VLDL) • incrementa
proliferador de actividad lipoproteína lipasa •
peroxisoma incrementa lipoproteínas de alta
(PPAR-α) agonistas densidad (HDL)

(continúa)

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
640 SECCIÓN VI Fármacos utilizados para tratar enfermedades de la sangre, inflamatorias y gota

RESUMEN Fármacos utilizados en dislipidemia (continuación)

Mecanismo de Aplicaciones Farmacocinética, toxicidades,
Subclase, fármaco acción Efectos clínicas interacciones

AISLANTES DE ÁCIDO BILIAR

• Colestipol Se une a los ácidos Disminuye la concentración de LDL elevado, toxicidad Oral tomado con comidas no
biliares en el LDL digital, prurito absorbidas • Toxicidad:
intestino • estreñimiento, distensión abdominal
incrementa el • interfiere con absorción de algunos
catabolismo de fármacos y vitaminas
colesterol •
aumenta el número
de receptores de
LDL

• Colestiramina, colesevelam: similar a colestipol

INHIBIDOR DE ABSORCIÓN DEL ESTEROL

• Ezetimiba Bloquea el Inhibe la reabsorción del Incremento de LDL, Oral • duración 24 h • Toxicidad: baja
transportador colesterol excretado en la bilis • fitosterolemia incidencia de disfunción hepática,
NPClL1 de esteroles disminuye el LDL y fitoesteroles miositis
en el borde en
cepillo del intestino

NIACINA
Disminuye el Aumenta HDL • disminuye la Bajo HDL • elevado Oral • grandes dosis • Toxicidad:
catabolismo de apo lipoproteína(a) [Lp(a)], LDL VLDL, Lp(a); elevación irritación gástrica, hiperemia cutánea,
AI • reduce la de LDL en pacientes baja incidencia de toxicidad hepática
secreción de VLDL sin estatinas o • puede reducir tolerancia a la
del hígado intolerantes a estatina glucosa

• Niacina de liberación prolongada: similar a la niacina normal

• Niacina de liberación sostenida (no es lo mismo que el producto de liberación prolongada): debe evitarse

ANTICUERPOS MONOCLONALES HUMANIZADOS PCSK9

• Evolocumab Complejos PCSK9 Inhibe el catabolismo del receptor Hipercolesterolemia Parenteral • costo ~$14 000 USD/año
de LDL familiar que no • Toxicidad: reacciones en el sitio de
responde a la terapia inyección, nasofaringitis, síntomas
oral parecidos a la gripe, raramente
mialgias, eventos neurocognitivos y
oftalmológicos

• Alirocumab similar al evolucumab

P R E P A R A C I O N E S D I S P O N I B L E S
NOMBRE GENÉRICO DISPONIBLE COMO NOMBRE GENÉRICO DISPONIBLE COMO
Alirocumab Praluent Mipomersen Kinamro
Atorvastatina Genérico, Lipitor Niacina, ácido nicotínico, vitamina B3 Genérico solo
Colesevelam Welchol Omega-3 marino ácidos grasos Lovaza
Colestipol Genérico, Colestid Pitavastatina Livalo
Colestiramina Genérico, Questran, Prevalite Pravastatina Genérico, Pravachol
Evolucumab Repata Rosuvastatina Genérico, Crestor
Ezetimiba Genérico, Zetia Simvastatina Genérico, Zocor

Fenofibrato Genérico, Tricor, Antara, Lofibra COMBINACIÓN DE TABLETAS

Fluvastatina Genérico, Lescol, Lescol XL Ezetimiba/simvastatina Vitorin

Gemfibrozil Genérico, Lopid Niacina/lovastatina de liberación Advicor

prolongada
Lomitapida Juxtapida
Niacina/simvastatina de liberación Simcor
Lovastatina Genérico, Mevacor, Altoprev prolongada

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
REFERENCIAS
Afshar M, Thanassoulis G. Lipoprotein(a): new insights from modern ge-
nomics. Curr Opin Lipidol 2017;28:170.
Ballantyne CM, et al. Efficacy and safety of a novel dual modulator of ade-
nosine triphosphate-citrate lyase and adenosine monophosphate-acti-
vated protein kinase in patients with hypercholesterolemia: Results of a
multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-
group trial. J Am Coll Cardiol 2013;62:1154.
Boekholdt SM, et al. Levels and changes of HDL cholesterol and apolipo-
protein A-I in relation to risk of cardiovascular events among statin-
treated patients: A meta-analysis. Circulation 2013;128:1504.
Bonow RO, Yancy CW. High-intensity statins for secondary prevention.
JAMA Cardiol 2017;2:55.
Cannon CP, et al. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary
syndrome. N Engl J Med 2015;372:2387.
Chou R, et al. Statins for prevention of cardiovascular disease in adults: Evi-
dence report and systematic review for the US Preventive Services Task
Force. JAMA 2016;316:2008.
Dron JS, Hegele RA. Complexity of mechanisms among human proprotein
convertase subtilisin-kexin type 9 variants. Curr Opin Lipidol 2017;28:161.
Elam M, Lovato E, Ginsberg H, et al. The role of fibrates in cardiovascular
disease prevention, The ACCORD–lipid perspective. Curr Opin Lipidol
2011;22:55.
Gaudet D, et al. Antisense inhibition of apolipoprotein C-III in patients with
hypertriglyceridemia. N Engl J Med 2015;373:438.
Gouni-Berthold I, et al. Systematic review of published phase 3 data on an-
tiPCSK9 monoclonal antibodies in patients with hypercholesterolae-
mia. Br J Clin Pharmacol 2016;82:1412.
International Atherosclerosis Society. IAS Position Paper: Global Recom-
mendations for the Management of Dyslipidemia. Disponible en: www.
athero.org/ IASPositionPaper.asp.
Jacobson TA, et al. On behalf of the NLA Expert Panel. National Lipid Asso-
ciation recommendations for patient-centered management of dyslipi-
demia: Part 2. J Clin Lipidol 2015;9:S1.
RESPUESTA AL CASO DE ESTUDIO
El historial de síntomas musculares del paciente debe evaluarse
cuidadosamente. El genotipo en el locus SLCO1B1 podría obte-
nerse para determinar si la miositis se debe a un metabolismo
alterado de las estatinas. Si acepta que sus síntomas musculares
se asociaron claramente con el uso de estatinas pero no fueron
en particular graves y no estuvieron asociados con elevaciones
de creatina cinasa significativamente mayores de lo normal,
puede recetarle a cualquiera los agentes que intentó en el pasa-
do o seleccionar una estatina diferente. La dosis inicial debe ser
baja y el medicamento administrado en días alternos, aumen-
tando la dosis y la frecuencia para lograr el objetivo de LDL-C.
ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 35 Fármacos utilizados en la dislipidemia 641
LaRosa JC, et al. Safety and effect of very low levels of low density lipopro-
tein cholesterol on cardiovascular events. Am J Cardiol 2013;111:1221.
Mampuya WM, et al. Treatment strategies in patients with statin intoleran-
ce: The Cleveland Clinic experience. Am Heart J 2013;166:597.
Nduka C, et al. Impact of antiretroviral therapy on serum lipoprotein levels
and dyslipidemias: a systematic review and meta-analysis. Int J Cardiol
2015;199:307.
Perry CM. Lomitapide: A review of its use in adults with homozygous fami-
lial hypercholesterolemia. Am J Cardiovasc Drugs 2013;13:265.
Raal FJ, Stein EA. The effects of mipomersen on inhibiting hepatic VLDL
apolipoprotein B 100 and propensity for hepatic steatosis. Clin Chem
2016;62:1052.
Reith C, Armitage J. Management of residual risk after statin therapy. Athe-
rosclerosis 2016;245;161.
Rodriguez F. Association between intensity of statin therapy and mortality
in patients with atherosclerotic cardiovascular disease. JAMA Cardiol
2016;2:47.
Silverman MG, et al. Association between lowering LDL-C and cardiovas-
cular risk reduction among different therapeutic interventions: A syste-
matic review and meta-analysis. JAMA Cardiol 2016;316:1289.
Stone NJ, et al. 2013 ACC/AHA guidelines on the treatment of blood cho-
lesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults. A report
of the American College of Cardiology/American Heart Association
task force on practice guidelines. Circulation 2014;129 (25 Suppl 2):S1.
Erratum: Circulation 2015;132:e396.
Swiger JK, et al. Statins and cognition: A systematic review and meta-analysis
of short and long term cognitive effects. Mayo Clin Proceed 2013;88:1213.
Tsujita K, et al. Impact of dual-lipid lowering with ezetimibe and atorvasta-
tin on coronary plaque regression in patients with percutaneous coro-
nary intervention. The randomized controlled PRECISE-IVUS trial. J
Am Coll Cardiol 2015;66:495.
Yahya R, et al. Lomitapide effects HDL composition and function. Atheros-
clerosis 2016;251:15.
Zimmer S, et al. Cyclodextrin promotes atherosclerosis regression via ma-
crophage reprogramming. Sci Transl Med 2016; 8:333ra50.
Si esto no se tolera o no se alcanza el objetivo, se logran usar
medicamentos alternativos, que incluyen una resina de unión a
ácidos biliares, inhibidores de la absorción de esteroles intesti-
nales o la niacina (monitoreo del ácido úrico, glucosa y enzimas
hepáticas). Éstos pueden usarse en combinaciones entre sí o con
una dosis baja de estatinas. Si todo lo demás falla, se debe
considerar el uso de un anticuerpo monoclonal PCSK9. Su ni-
vel de homocisteína debe medirse debido a la sinergia entre ese
aminoácido y Lp(a) con respecto al riesgo trombótico. Además,
debido a su elevación de Lp(a), debe ser evaluada por estenosis
aórtica.