INTENSIVO XI – PARCIAL N° 3

POR BENJAMIN YAFAR HELPERCITO

+54 381 55 71 40

CURSO INTENSIVO FINAL - 2023

 VIA PRINCIPAL VIA PRINCIPAL
(-) DE E. REGULADORA (+) DE E. REGULADORA

ENZIMA 1 ENZIMA 2 ENZIMA 1 ENZIMA 2

A B C A B C
VIA ALTERNA POCO ACTIVA VIA ALTERNA MUY ACTIVA
ENZIMA 3 ENZIMA 3

D D

Los errores congénitos del metabolismo de aminoácidos se asocia

casi siempre a alteraciones catabólicas y no anabólicas
 Proteína activa Proteína
o enzimática estructural

• Se heredan normalmente • Se heredan la mayoría de los

alelos dominantes AA alelos recesivos aa

• Las mutaciones son recesivas • Las mutaciones son

aa dominantes AA

SIEMPRE EXISTEN EXCEPCIONES = NO TODO !!!!!

 • El bloqueo es la principal causa de un error congénito metabólico

Concentración proteica Función proteica

• Enzimas ausentes o en poca cantidad • Enzimas en concentraciones normales

• Funcionalmente deficientes o
• Funcionalmente normales afuncional GDGD variante Duarte (50% funcional)
Cuando el bloqueo es parcial el fenotipo puede ser normal o patológico mientras
que en los bloqueos totales el fenotipo siempre es patológico
¿Cuáles son las consecuencias de los bloqueos?
• La ley 26.279 (no 23.413 -1994-) sancionada en el 2007 en la
República Argentina obliga que en cada nacimiento se realice la
búsqueda de errores congénitos metabólicos mediante la prueba del
talón

• Fenilcetonuria (PKU)
• Galactosemia
• Fibrosis quística
• Deficiencia de biotinidasa
• Hipotiroidismo 1° congénito
• Hiperplasia suprarrenal congénita
• Fenilalanina (Phe) es uno de los 9 aminoácidos esenciales incorporado por
dieta (lácteos y carnes) y cuya metabolización hepática posee 3 destinos:
- Formación de Tyr (principal) Síntesis de proteínas
Síntesis de neurotransmisores, melanina, h. tiroideas

- Síntesis de proteínas
- Catabolismo en c. fenilcetónicos (fenilpiruvato, fenilactato, fenilacetato) Sangre
Orina

• Al finalizar el metabolismo de la tirosina (Tyr) se genera fumarato

(intermediario del c. Krebs) y aceto-acetato (cuerpo cetónico)

• El gen de la fenilalanina hidroxilasa (FAH) se ubica en el cromosoma 12,

formado por 13 exones y la enzima está formada por 452 aa, emplea un
cofactor BH4 – BH2. Su sustrato es la L-Phe y su producto L-Tyr
 Formación de cuerpos fenilcetónicos:
• Fenilpiruvato
• Fenil lactato
Síntesis de PHA • Fenil acetato
proteínas

Síntesis de
proteínas
THB DHB
Dihidrobiopterina
reductasa

NADP+ NADPH
 • Mutación de la enzima FAH (PKU o fenilcetonuria)
HAR • Mutación de las enzimas sintasas, ciclohidrolasa o
reductasa del cofactor (Hiperfenilalaninemia no fenilcetonúrica)
Heterogeneidad • + 250 mutaciones para el gen de la enzima FAH
alélica (bloqueos del 100% - bloqueos del 50%)

Heterogeneidad • Mutación del cromosoma 12 (gen de FAH)

no alélica o del • Mutación del cromosoma 11 (genes de enzimas del
locus cofactor)
Heterocigosidad • Genotipo formado por dos alelos mutantes distintos
compuesta (independientemente de si el rasgo es recesivo o
dominante)
• Es el 76% de los fenilcetonúricos (f1-f2)
 El bloqueo de la FAH produce una disminución de los productos
metabólicos (Tyr) y aumento de los sustratos (Phe) y vías alternativas
que generan productos tóxicos para el cuerpo (c. fenilcetónicos)

Rasgo genético Afección Enzima Detectable en…

H. Alélica (c. 12) HF fenilcetonúrica Bloqueo total 100% Hepatocitos
(fenilcetonuria o PKU)

H. Alélica (c. 12) HF alélica no Bloqueo parcial 50% Hepatocitos

fenilcetonúrica (baja síntesis-hipofuncion)

H. del locus (c. 11) HF por baja síntesis del Sintasa del BH4 Hepatocitos
cofactor Ciclohidrolasa del BH4 Glóbulos rojos y blancos

H. del locus (c. 11) HF por baja oxidorredox del Reductasa del BH4 Hepatocitos
cofactor Globulos rojos
• De período asintomático (24-48 hs), dicha espera es necesaria para que, por la lactancia
el aminoácido sea absorbido y la enfermedad aparezca

• El diagnóstico es mediante tamizaje (test microbiológico de Guthrie), cromatografía o

técnicas fluorométricas

Fenilalanina en sangre (mg/dL) Actitud

Normal
< 4 mg/dL
• Hiperfenilalaninemia transitoria
≥ 4 – 12 mg/dL • Evaluar tirosina y cofactor
• Dieta pobre en Phe
• Probable PKU clásica
> 12 mg/dL • Evaluar tirosina y cofactor
• Dieta pobre en Phe

• El tto. Es la restricción precoz dietaria de Phe

• Galactosa es un glúcido no esencial, aportado principalmente por la dieta
(lácteos y derivados) pero es capaz de ser sintetizado por el organismo.

• De metabolización hepática (muscular y mamaria):

- UDP-Glu: síntesis de glucolípidos, GAGs y glucógeno
- UDP-Gal: síntesis de glucolípidos, GAGs y lactosa

• La vía posee 3 bloqueos enzimáticos diferentes: GALK – GALT – GALE

aunque el más importante (clínicamente) es el 2° bloqueo de la GALT

• El gen de la GALT se encuentra en el cromosoma 9, formado por 11 exones

y la GALT es una proteína de 379 aa
 ATP
Glucogenogénesis
ADP

UDP-Glu se
puede
regenerar por
dos formas
distintas: por
+ UTP + PPi UDP-Gal o
Glu-1P

Macromoléculas Isomerización (PRINCIPAL)

glicosiladas
Gluconeogénesis Glucólisis
Piruvato
 Lactasa

VÍA ALTERNA
(aldolasa reductasa)
+ UDP-Glu + GLU-1-P Glucosa 1P uridil
transferasa
El 1° y 3° bloqueo signo-sintomatológicamente son más leves
mientras que el 2° bloqueo es más grave.
 VÍA ALTERNA VÍA PENTOSAS
(aldolasa reductasa)

OPACIDAD DEL
CRISTALINO (CATARATAS)
FALLA HEPÁTICA
Y CIRROSIS

+ UTP + PPi

Piruvato
 HAR • Mutación de la GALT (galactosemia)
• Mutación de la GALK – GALE
Heterogeneidad • +32 mutaciones para el gen de la GALT
alélica
• Cuando un gen posee 3 alelos o más se dice que dicho
Alelos gen posee alelos múltiples. Un organismo diploide
múltiples poseerá como máximo 2 alelos por gen
• Se observa en población, no en individuos
Heterocigosidad • Genotipo formado por dos alelos mutantes distintos
compuesta (independientemente de si el rasgo es recesivo o
dominante)
 El bloqueo de la GALT produce una disminución de los productos
metabólicos (UDP-Gal) y aumento de los sustratos (Galactosa-1P). Este
bloqueo no posee vía alterna para neutralizar el sustrato
HETEROG. ALÉLICA

HAR Exón 5 y 10
(S135L – V151 – N314D)
Parcial
HAD
Exón 10
Bloqueo (variante (N314D)
Duarte)
VARIANTE DOMINANTE

Total HAR Exón 6

(Q188R)
GALACTOSEMIA
CLÁSICA
 Según el tipo de mutación los galactosémicos pueden ser

ACTIVIDAD
GENOTIPO FENOTIPO
FUNCIONAL AL….
GG 100% Normal
D. INCOMPLETA Gg 50% Normal
D D 50% Normal
G G (variante Duarte)
gg 0% Galactosémico
0% Galactosémico
g1-g2
• De período asintomático (primeros días), y recién empieza la
sintomatología

• El cuadro es gastrointestinal y nutricional (pérdida de peso, vómitos,

astenia, cirrosis), convulsiones, opalescencia ocular

• El diagnóstico se hace por screening o tamizaje (pruebas de glúcidos

reductores o técnicas cromatográficas)

• El tratamiento es la restricción precoz y total de leche y derivados y

reemplazar por productos deslactosados
• Se le dice a los complejos azucarados glucosaminoglicanos sulfatados
(heparán-S, dermatán-S, queratán-S) que forman parte de la MEC

• Células fagocitan dichas moléculas envejecidas o mal sintetizadas y las

procesan por via fagolisosoma

• Ante mutaciones enzimáticas, las enzimas no catalizan la ruptura de los

GAGs con su aumento (parcialmente digeridos) lo que destruye la célula
(“toxicidad celular”), compromete sistemas de órganos y disminuye la
expectativa de vida

• Entre los mecanismos moleculares por causa genética se nombra 1)

síntesis de enzimas inactivas; 2) defectos postraduccional de las enzimas;
3) ausencia de cofactor o enzima; 4) defecto en el transporte del material
 HAR o HLXR • Todas las mucopolisacaridosis (MPS) son HAR
• Solo la MPS II – S. de Hunter es HLXR
Heterogeneidad • + 10 mutaciones diferentes enzimáticas
alélica
Heterogeneidad • MPS en general: Cromosomas autosómicos
no alélica del • MPS II – Hunter: Cromosoma sexual X
locus
• La sintomatología es ósea, retardo mental, sordera y ceguera

• El diagnóstico es mediante cromatografía para el tipo de MPS y

determinación de actividad enzimática (sustrato, enzima producto)
para el subtipo de MPS

• El tratamiento es el trasplante de médula ósea con rectificación

génica
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