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MINI REVISIÓN
Editado por:
Markus M. Heimesaat,
Charité – Medicina Universitaria
Berlín, Alemania
Revisado por:
carl james yeoman,
Universidad Estatal de Montana,
Estados Unidos
Sean Michael Gibbons,
Instituto de Biología de Sistemas (ISB),
Estados Unidos
Hugh Samson,
Escuela de Medicina Icahn en Mount
Sinaí, Estados Unidos
*Correspondencia: Petra
I. Pfefferle
petraina.pfefferle@uni­marburg.de
Sección de especialidades:
Este artículo fue enviado a
Inmunología microbiana,
una sección de la revista
Fronteras en Inmunología
Recibido: 30 noviembre 2020
Aceptado: 17 febrero 2021
Publicado: 16 marzo 2021
Citación:
Pfefferle PI, Keber CU, Cohen RM y Garn H
(2021) La hipótesis de la higiene:
aprender del pasado pero no vivir en él.
Frente. inmunol. 12:635935.
dos: 10.3389/fimmu.2021.635935
Fronteras en Inmunología | www.frontiersin.org
publicado: 16 de marzo de 2021
doi: 10.3389/fimmu.2021.635935
La Hipótesis de la Higiene – Aprendizaje
De pero no viviendo en el pasado
Petra I. Pfefferle1,2,3 *, Corinna U. Keber 1,3,4, Robert M. Cohen1 y Holger Yarn2,5
1
Comprehensive Biobank Marburg, Facultad de Medicina, Universidad Philipps de Marburg, Comprehensive Biobank Marburg,
2
Marburgo, Alemania, Centro Alemán de Investigación Pulmonar (DZL), Marburg, Alemania, 3 Alianza Alemana de Biobancos, Marburgo,
4
Alemania, Instituto de Patología, Facultad de Medicina, Instituto de Patología, Universidad Philipps de Marburg, Marburg, Alemania,
5
División de Investigación de Inflamación Traslacional e Instalación Central para Multiómica de Células Únicas, Facultad de Medicina, Bioquímica
Centro Farmacológico, Universidad Philipps de Marburg, Marburg, Alemania
Postulada por Strachan hace más de 30 años, la Hipótesis de la Higiene ha sufrido numerosas
revisiones y adaptaciones. Esta revisión se remonta a los inicios de la Hipótesis de la Higiene
y describe los hitos más importantes en su desarrollo considerando los muchos aspectos que
han refinado y generalizado la Hipótesis de la Higiene a lo largo del tiempo. Desde una
perspectiva epidemiológica, la Hipótesis de la Higiene avanzó hacia un concepto integral que
se expandió más allá del enfoque inicial sobre las alergias. La Hipótesis de la Higiene
comprende aspectos inmunológicos, microbiológicos y evolutivos. Por lo tanto, el postulado
original se convirtió en un modelo holístico que explica el impacto del estilo de vida
posmoderno en los humanos, quienes inicialmente evolucionaron en estrecha proximidad a
un entorno más natural. Centrándonos en la dieta y el microbioma como las influencias
exógenas más prominentes, describimos estas discrepancias y los resultados de salud
resultantes y señalamos posibles soluciones para restablecer la homeostasis inmunológica
que con frecuencia se ha perdido en las personas que viven en sociedades desarrolladas.
Palabras clave: hipótesis de higiene, alergia, asma, inmunotolerancia, respuesta de células T, microbioma
El año pasado celebramos el 30 aniversario de la Hipótesis de la Higiene. Desde que Strachan formuló la
Hipótesis de la Higiene en 1989 (1), su idea fundamental para explicar los orígenes del desarrollo de las
enfermedades alérgicas ha sobrevivido al paso del tiempo. La idea básica de cómo los humanos, su microbiota y
un entorno en continua modernización han interactuado para impulsar la desregulación inmunitaria ha persistido
y se ha convertido en parte de la imaginación popular. Aquí, nuestro objetivo es proporcionar una descripción
editorial sobre la historia de la hipótesis de la higiene y temas relacionados para ofrecer un marco para los
artículos recopilados en el tema de investigación de la edición especial "La hipótesis de la higiene y sus
implicaciones inmunológicas".
UNA VISIÓN CRONOLÓGICA
La base epidemiológica de la Hipótesis de la Higiene se hizo evidente mucho antes de que se postulara la
Hipótesis de la Higiene. Se hicieron dos observaciones simples en los años sesenta y setenta. Primero, un estudio
sueco describió diferencias en la prevalencia de asma y condiciones socio­médicas entre poblaciones que viven
en sitios urbanos o rurales (2). Unos años más tarde, en un estudio poblacional realizado en Saskatchewan,
Canadá, se demostró que las alergias eran menos frecuentes en las tribus nativas que vivían tradicionalmente en
sitios rurales en comparación con los canadienses caucásicos que vivían en hábitats urbanos (3) . Además, los
autores postularon que las infecciones bacterianas frecuentes en la infancia podrían ser responsables de la
asociación inversa con las enfermedades alérgicas. Las observaciones de Strachan realizadas a finales de los
años 80 en una población británica corroboraron estos hallazgos y posteriormente denominó a este concepto “Hipótesis de la H
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Pfefferle et al.
en 2000. Brevemente, Strachan sugirió que la transferencia de infecciones de
la primera infancia entre hermanos está asociada con la protección contra las
alergias más adelante en la vida (4).
La hipótesis se confirmó y amplió aún más mediante estudios que
compararon la prevalencia del asma y la alergia directamente después de la
"caída del telón de acero" entre Alemania occidental y oriental, una década
después (5, 6). Curiosamente, estos estudios desencadenaron un cambio de
paradigma en la investigación de alergias. Hasta entonces, la contaminación
ambiental se consideraba ampliamente como la principal fuerza del desarrollo
de alergias. Los datos ambientales indicaron claramente un mayor nivel de
contaminación por emisiones industriales en el este de Alemania en
comparación con la parte occidental y, por lo tanto, el equipo de estudio
planteó la hipótesis de que la prevalencia de enfermedades alérgicas era
mayor en los niños del este de Alemania.
Sorprendentemente, los investigadores encontraron refutada su hipótesis, ya
que los niños en Alemania Occidental mostraron una mayor prevalencia de
alergias. Por lo tanto, se postuló que otras exposiciones distintas a los
contaminantes influyen en el desarrollo de enfermedades atópicas.
Los factores sociodemográficos y económicos, así como la higiene del hogar
resultaron ser otros factores discriminatorios entre ambas partes de la
población alemana. El saneamiento y la higiene mejorados se asociaron
positivamente con las enfermedades atópicas. Otra década después, un
seguimiento validó aún más esta hipótesis y encontró diferencias en el estilo
de vida y la prevalencia de enfermedades atópicas comenzó a equilibrarse
dentro de los 10 años posteriores a la reunificación.
En consecuencia, la Hipótesis de la Higiene se convirtió en el principal
postulado para explicar las relaciones y los mecanismos subyacentes para el
desarrollo de enfermedades alérgicas en un contexto social (6).
Con base en este cambio de paradigma, Rook publicó la "Hipótesis de los
viejos amigos", que argumenta que las enfermedades infecciosas tienen una
larga historia coevolutiva con el desarrollo humano, y que los niveles
apropiados de exposición a estos microorganismos en las primeras etapas de
la vida podrían proteger contra la desviación inmunitaria y las enfermedades alérgicas. .
Estas exposiciones tempranas a patógenos potenciales podrían educar al
sistema inmunitario en desarrollo desde un entorno intrauterino dominado por
el tipo 2 hacia una respuesta más defensiva del ayudante T (h)1 (7) .
El siguiente hito involucró los hallazgos obtenidos de los llamados "estudios
de granjas alpinas" realizados en el cambio de milenio. Von Mutius y Braun­
Fahrländer reconocieron la situación única de que el entorno agrícola
tradicional alpino representa un nicho sociocultural y ecológico que difiere
significativamente del estilo de vida posmoderno y urbanizado. En una serie
de estudios epidemiológicos, identificaron características agrícolas
tradicionales, como el consumo de leche de granja sin procesar y el contacto
cercano con animales de granja para actuar como alergoprotectores, y
encontraron que estos parámetros estaban asociados con una mayor carga
microbiana. Estos estudios de granjas alpinas agregaron evidencia sustancial
a la idea básica de Strachan y llevaron a una visión y comprensión más
amplias de la relación entre la salud humana y la exposición (en los primeros
años de vida) a los microbios (8, 9).
Los estudios realizados en el norte de Europa agregaron evidencia
adicional. A fines de la década de 1990, los estudios realizados en niños
escandinavos y bálticos describieron factores microbianos asociados con una
menor prevalencia de enfermedades alérgicas en los países del Este (10–12).
A continuación, el Estudio Karelia, realizado a ambos lados de la frontera
entre Finlandia y Rusia, abordó el impacto de la carga microbiana ambiental
en el desarrollo de alergias.
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La hipótesis de la higiene: una visión cronológica
enfermedades en niños carelios finlandeses y rusos que comparten el mismo
origen étnico pero tienen diferentes estilos de vida (13). Estos estudios
corroboraron los estudios de granjas alpinas y apuntan al ambiente microbiano
como un factor importante en el desarrollo de alergias.
Además, estos estudios demuestran que la diversidad y la riqueza de un
mundo microbiano inmunoestimulante en los hábitats humanos es crucial para
establecer una configuración del sistema inmunológico competente,
tolerogénico y defensivo, mientras que la ausencia o el agotamiento de esos
estímulos que se encuentran en los entornos posmodernos fomentan el
sistema inmunológico. desviación y desarrollo de enfermedades alérgicas (14).
Además, dos estudios relevantes [el estudio transversal “Prevención de
los factores de riesgo de alergia para la sensibilización en niños relacionados
con la agricultura y el estilo de vida antroposófico (PARSIFAL)” y el estudio
multicéntrico de cohortes de embarazo/nacimiento “Protección contra la
alergia: estudio en zonas rurales Ambientes (PASTO)”] apoyan la idea de que
la “ventana de oportunidad” en la que la adecuada educación del sistema
inmunológico comienza ya en el vientre materno (15–17). El Estudio PARSIFAL
demostró que la exposición materna a un entorno de granja rico en compuestos
microbianos está inversamente asociada con el desarrollo de sensibilización
atópica y se correlaciona con una regulación al alza de los receptores del
sistema inmunitario innato en la descendencia en edad escolar (15) . Además,
se demostró que las actividades agrícolas maternas durante el embarazo
modulan las citocinas de la sangre del cordón umbilical y las respuestas de
inmunoglobulinas específicas de alérgenos hacia un patrón Th1 (16, 17).
Estos hallazgos están en línea con la teoría de Barker (18), que postula que
las vías patológicas que ocurren en la adolescencia y la edad adulta ya están
pavimentadas en la vida prenatal.
LA HIPÓTESIS DE LA HIGIENE Y LA
MUNDO
BACTERIANO
Incluso antes de que se establecieran técnicas de secuenciación de alto
rendimiento que permitieran una visión más profunda del mundo microbiano
en la superficie de nuestro cuerpo, Noverr y Hufnagle proclamaron la "hipótesis
de la microbiota" mediante la cual afirmaron que la microbiota es indispensable
para desarrollar y mantener un estado inmunitario tolerogénico ( 19). Un
concepto de idea similar fue propuesto anteriormente por Holt, Sly y Björkstén
(20). El redescubrimiento de la microbiota y su poderosa interacción metabólica
e inmunológica con las superficies mucosas del huésped subrayó y
complementó los principios de esta idea básica (21, 22). La investigación del
microbioma ha logrado logros significativos en los últimos 15 años; aquí
podemos enfatizar solo algunos aspectos que pueden ser relevantes en el
contexto de la Hipótesis de la Higiene y el desarrollo de alergias.
Impactos filogenéticos McFall Ngai
sugirió en 2007 un concepto intrigante para comprender mejor la compleja
interacción simbiótica en las superficies de los órganos. En su perspectiva
evolutiva, arrojó luz sobre los hallazgos realizados en invertebrados que no
solo carecen de endoesqueleto sino también de un sistema inmunológico
adaptativo.
Por lo tanto, los invertebrados tienen que depender exclusivamente de su
sistema inmunitario innato, que, según nuestro conocimiento actual, carece
de memoria inmunológica. Análisis de la microbiota intestinal
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Pfefferle et al.
en tales animales han mostrado, en contraste con los vertebrados, una
diversidad bastante baja en la comunidad de sus residentes microbianos.
Solo un puñado de cepas pudo identificarse como colonizadores estables
en las superficies gastrointestinales, mientras que la mayoría de las
bacterias viajan como visitantes transitorios. Algunos invertebrados, como
los insectos, separan las colonias bacterianas de las células huésped
epiteliales mediante una matriz peritrófica compuesta de quitina y otros
compuestos (24). Durante el curso de la evolución, la colonización
microbiana de los epitelios comenzó a volverse más compleja y, a su vez,
el huésped se enfrentó al desafío de desarrollar nuevas estrategias para
gestionar estas comunidades diversificadas. Para reconocer
permanentemente a una bacteria específica como beneficiosa o dañina,
se necesitaba una respuesta inmunitaria adaptativa que proporcionara una
memoria inmunológica durante generaciones de células inmunitarias. La
adaptación mutua de ambos socios, la comunidad bacteriana, así como la
compleja red de células inmunes adaptativas, condujo a una interacción
metabólica e inmunológica sofisticada con un desempeño altamente
digestivo y defensivo. Esta simbiosis se basa en la educación temprana
de las células inmunitarias del huésped por parte de una comunidad
microbiana diversa para discriminar con éxito los patógenos peligrosos de
los simbiontes beneficiosos y las propias células sanas. Finalmente,
McFall­Ngai afirmó que los sistemas complejos pueden ser propensos a
fallar y las alergias y los trastornos autoinmunes pueden ser una consecuencia posteriores
de esto (23).
Impactos ontogenéticos Varios
informes publicados recientemente corroboraron el impacto de la
microbiota de la vida temprana en la maduración inmune [revisado
recientemente en (25)] y el desarrollo de trastornos alérgicos en la primera
infancia [revisado recientemente en (26)]. Aún se desconoce el punto de
partida del desarrollo de la microbiota intestinal infantil, pero sin duda, el
proceso de parto parece ser un punto clave en el desarrollo de la
microbiota neonatal (27). Se demostró que el meconio, la primera descarga
intestinal del recién nacido, contiene varias cepas bacterianas que indican
que el intestino perinatal está colonizado por bacterias (28, 29). En un
estudio histórico, Domínguez­Bello et al. informaron que la microbiota
neonatal difiere entre los bebés nacidos por vía vaginal y los nacidos por
cesárea (C). Los autores encontraron una gran abundancia de Bacteroides,
Bifidobacterium y Lactobacillus spec. en muestras de meconio obtenidas
de recién nacidos por parto vaginal, mientras que Staphylococcus,
Streptococcus, Corynebacterium y Propionibacterium spp. se encontraron
predominantemente en muestras de meconio de neonatos nacidos por
cesárea (30).
La colonización del colon del recién nacido por Lactobacilos y
Bifidobacterias transferidos desde el compartimiento vaginal materno
durante el pasaje vaginal podría brindar ventajas para el recién nacido
debido a las propiedades metabólicas de estas bacterias que favorecen la
adaptación a la alimentación a base de leche. Estas bacterias son capaces
de metabolizar la lactosa derivada de la leche materna y los oligosacáridos
de la leche humana (HMOS) (31) y se demostró que proporcionan ácidos
grasos de cadena corta (SCFA) inmunomoduladores (32) y ácidos trans­
linoleicos conjugados (tCLA) (33 ), que se ha demostrado que reducen la
producción de eicosanoides proinflamatorios mediante la regulación de la
transcripción de la ciclooxigenasa 2 (COX 2) (34) y que inducen la
diferenciación de macrófagos M2 antiinflamatorios (35).
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La hipótesis de la higiene: una visión cronológica
Sin embargo, ¿qué tan sostenibles y decisivas son estas diferencias
asociadas al modo de parto más allá de la edad neonatal? Chu et al.
mostró recientemente que la función y la composición de la microbiota se
diversifica significativamente en todos los sitios del cuerpo dentro de las
primeras 6 semanas de vida, asemejándose a la microbiota del sitio del
cuerpo materno correspondiente en este momento. El modo de parto del
bebé u otros factores prenatales no parecen tener impacto en este
desarrollo (36). Los datos de la cohorte Copenhagen Prospective Studies
on Asthma in Childhood2010 (COPSAC2010) subrayaron la importancia
de la maduración de la microbiota en el desarrollo posterior del microbioma
intestinal y el riesgo de asma más adelante en la vida. En ese estudio,
Estocolmo et al. comparó el microbioma intestinal de bebés nacidos por
vía vaginal y por cesárea desde el nacimiento hasta el año de vida en el
contexto del desarrollo del asma en la edad escolar. Se observaron
marcadas diferencias entre los bebés por cesárea y los nacidos por vía
vaginal a la semana y al mes de vida, pero solo se encontraron diferencias
menores entre estos grupos al año de edad. Solo se observó un mayor
riesgo de asma en edad escolar en un subgrupo de bebés nacidos por
cesárea que mantuvieron la composición asociada a la cesárea durante
al menos 1 año. Los autores concluyen que el parto vaginal y/o la posterior
maduración de la microbiota infantil podrían respaldar una microbiota más
robusta y estable en la descendencia que se adapte mejor a los desafíos
en la vida (37) . Una mayor exposición a la microbiota materna
(38), así como los impactos nutricionales (por ejemplo, el cese de la
lactancia materna) (39) dentro del primer mes de vida, podrían fomentar
la maduración del microbioma intestinal en la primera infancia.
Impactos nutricionales ¿Cómo
se relaciona la microbiota con la creciente epidemia atópica observada en
las últimas décadas? Un estudio publicado recientemente realizado en
tribus indígenas que viven en la cuenca del Orinoco del Amazonas
brasileño puede ayudar a responder esta pregunta (40). En este estudio,
se comparó el microbioma intestinal de los recolectores/cazadores
seminómadas de los yanomami que mantuvieron un estilo de vida
primitivo cercano a la naturaleza con sujetos que representan poblaciones
que se caracterizan por un estilo de vida occidentalizado o no ancestral
en zonas rurales y rurales. escenarios urbanos. La microbiota yanomami
era significativamente más diversa que la de sus homólogos
occidentalizados. Además, un estudio adicional que comparó a los
yanomami venezolanos con los brasileños indicó un alto nivel de
adaptabilidad a las condiciones ambientales específicas de la microbiota
en estos pueblos. Si bien se encontró una gran diversidad taxonómica en
ambas subtribus, la composición de la microbiota fue significativamente
diferente (41). Estos hallazgos apuntan a factores ambientales y de estilo
de vida que influyen en la composición de la microbiota, cuya ausencia
puede fomentar la pérdida de diversidad taxonómica y metabólica en las
sociedades occidentalizadas (42).
La dieta es uno de los factores ambientales más destacados que
diferencian los estilos de vida modernos y antiguos. Si bien los hábitos
alimentarios de los pueblos indígenas como los yanomami dependen en
gran medida del suministro de alimentos, a veces limitado, debido al ciclo
estacional, las personas que viven en sociedades desarrolladas tienen
acceso a alimentos ricos en calorías, listos en cualquier momento y en abundancia.
Además, la dieta en las culturas indígenas a menudo se basa en
productos ricos en fibra derivados de plantas que son fáciles de cultivar.
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Pfefferle et al.
como el plátano, la yuca o la batata, todos ricos en inulina (43). La dieta rica
en fibra y, en particular, la inulina, se conoce como un potenciador eficaz de
bacterias beneficiosas como las bifidobacterias en el colon que estabilizan la
homeostasis intestinal (44). Traduciendo estos hallazgos a un enfoque clínico,
McLoughlin et al. aplicó inulina soluble a asmáticos en un ensayo a corto
plazo controlado con placebo y pudo informar una serie de efectos
beneficiosos en pacientes tratados con inulina por vía oral. En comparación
con el grupo de placebo, los pacientes tratados con inulina mostraron una
cantidad significativamente menor de eosinófilos en el esputo y, en general,
informaron un control del asma significativamente mejorado. La inhibición de
la histona desacetilasa 9 (HDAC9) en células de esputo tras una aplicación
combinada de inulina y una mezcla probiótica de múltiples cepas de
Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus rhamnosus GG y Bifidobacterium
animalis subespecie lactis indicó que las vías epigenéticas están involucradas
en los mecanismos por los cuales las bacterias del ácido láctico modular las
respuestas del huésped en combinación con la sonda prebiótica (45).
Una serie de metabolitos recientemente reconocidos liberados por
bacterias simbióticas beneficiosas transmiten efectos inmunomoduladores,
principalmente en el intestino pero también en otras superficies mucosas (46).
En particular, los SCFA derivados de las fibras dietéticas y liberados en la
luz del colon contribuyen a la modulación inmunitaria y la inhibición de las
citocinas proinflamatorias cuando son absorbidos por las células epiteliales
intestinales (47). Al unirse al receptor 43 de la proteína G quimioatrayente,
los SCFA son capaces de regular las respuestas inflamatorias (48) como se
muestra para la inflamación intestinal (49). El triptófano, un aminoácido
producido por una variedad de microorganismos benéficos, se degrada a
derivados de indol que pueden unirse al receptor de arilo de hidrocarburos
(AHR) y así regular la actividad de las células inmunitarias en la barrera
epitelial. Eso implica la diferenciación dependiente de AHR de células T
reguladoras asociadas con la expresión antiinflamatoria de IL­10. Además,
las células Th2 se inhiben a nivel del factor de transcripción a favor de una
respuesta Th1 (50).
Varias bacterias beneficiosas contribuyen a la orquestación de
subconjuntos de células T en la barrera epitelial intestinal.
Bacteroides sp. y Clostridium clusters IV y XIVa que colonizan el epitelio
intestinal estimulan las células epiteliales intestinales para que liberen
linfopoyetina estromal tímica (TSLP), factor de crecimiento transformante
(TGF)­ß e interleucina (IL)­25 que, en combinación, pueden inducir efectos
tolerogénicos en dendritas. (DC) (51), por ejemplo, por secreción de TGF­ß y
ácido retinoico.
Ambos factores inician la diferenciación de células T vírgenes a células T
reguladoras tras la activación del factor de transcripción nuclear forkhead box
P (FoxP3) (52). Estos mecanismos reguladores son desafiados por
"patobiontes" u otros factores de daño. En presencia de estos factores
estresantes, la sobreexpansión de los subconjuntos de células efectoras Th1,
Th2 y Th17 podría provocar una respuesta inflamatoria en el órgano infectado
o, por migración de estas células, en sitios distantes. Es decir, se demostró
que Clostridium difficile, que se asocia con sibilancias y sensibilización
atópica, altera inicialmente el equilibrio intestinal cuando se adquiere en la
niñez temprana (53).
Viajando desde el tracto gastrointestinal al respiratorio, la microbiota
establecida en el pulmón también podría desempeñar un papel en el
desarrollo de trastornos alérgicos, concretamente del asma alérgica. Aunque
se sabe que el intestino juega un papel importante
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La hipótesis de la higiene: una visión cronológica
al establecer y regular los mecanismos de defensa inmunitaria, el “eje
intestino­pulmón” por sí solo podría no explicar por completo el aumento del
asma alérgica (54). Dado que muchos estudios se centraron en el microbioma
pulmonar, ha quedado claro que existe una fuerte relación entre los microbios
ambientales que se inhalan con frecuencia, la colonización microbiana de las
vías respiratorias y la prevalencia del asma alérgica (55) . Por ejemplo, los
resultados del estudio “Estudio multidisciplinario para identificar las causas
genéticas y ambientales del asma en la Comunidad Europea (GABRIEL)
Estudios avanzados (GABRIELA)” sugirieron una transferencia de bacterias
asociadas al entorno construido al
tracto respiratorio. Las muestras de polvo de interiores de las casas de campo
y los hisopos nasales de los niños de las granjas mostraron una mayor
diversidad bacteriana que las muestras recolectadas en los niños de las
zonas rurales que no viven en las granjas (56). Recientemente se agregaron
nuevas pruebas mediante estudios realizados en la parte finlandesa del
estudio PASTURE. Kirjavainen et al. informaron que la diversidad ecológica
de la llamada “microbiota de interior” está inversamente relacionada con la
prevalencia del asma alérgica. Este informe, que corrobora estudios anteriores
en granjas, validó aún más la hipótesis de que la diversidad y composición
microbiana en el entorno natural está relacionada con un riesgo reducido de
aparición temprana de asma alérgica y que la agricultura tradicional es un
indicador de este efecto (57) .
Pero, ¿cuáles son los mecanismos celulares y moleculares asociados
con una alta diversidad microbiana? Curiosamente, los estudios en granjas
mostraron consistentemente una asociación inversa entre una microbiota
ambiental muy diversa y el asma alérgica, pero esto no tuvo en cuenta otras
manifestaciones alérgicas como la fiebre del heno o la sensibilización atópica.
Por otro lado, la exposición a endotoxinas protege contra la atopia pero
fomenta el riesgo de asma no alérgica y la aparición temprana de sibilancias
cuando se inhala en concentraciones más altas. Estos hallazgos derivados
de los estudios en granjas aún desafían la hipótesis de la higiene y podrían
señalar que la colonización microbiana y la exposición a compuestos
microbianos deben considerarse por separado (58). La integración de
bacterias ambientales beneficiosas en la comunidad microbiana del tracto
respiratorio conduce a una simbiosis tolerogénica de la mucosa que establece
un medio antiinflamatorio local equilibrado de células T en el epitelio,
probablemente mejorado por una microbiota intestinal bien equilibrada. Las
endotoxinas son potentes activadores de la señalización innata de TLR y
pueden atenuar la sensibilización impulsada por las células B y la formación
de anticuerpos IgE (59). Ya en 2003, Vercelli postuló un cambio de respuestas
alérgicas impulsadas por Th2 a una exposición baja de endotoxinas a una
respuesta Th1 pronunciada en el pulmón bajo niveles altos de endotoxinas
ambientales. Esto podría explicar la elevada prevalencia de asma no alérgica
en entornos sobrecargados de endotoxinas (60).
CONCLUSIONES
Los muchos aspectos y facetas de la Hipótesis de la Higiene han sido
respaldados por conceptos y hallazgos provenientes de una variedad de
disciplinas científicas como la epidemiología, la inmunología, la microbiología
y la antropología. En las últimas tres décadas obtuvimos una multiplicidad de
nuevos conocimientos sobre la complejidad y plasticidad de las redes de
células T que nos llevaron a reconocer
4 marzo 2021 | Volumen 12 | Artículo 635935
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Pfefferle et al.
la complejidad y la importancia de una respuesta inmunitaria adaptativa potente y
bien regulada en relación con factores exógenos (61). Los primeros hallazgos del
desarrollo que caracterizan los eventos de la vida pre y posnatal destacaron el
papel inicial del sistema inmunitario innato como un sistema de alerta temprana que
orquesta, educa y da forma a las respuestas inmunitarias posteriores (62, 63). La
evidencia de la biología evolutiva y la antropología nos permitió comprender cómo
se refinan las interacciones huésped­ambiente a lo largo de la adaptación evolutiva
(58, 64). La microbiología agregó conocimientos fundamentales sobre el
microecosistema que se establece en todo el cuerpo humano como una simbiosis
única entre humanos y microbios.
Y finalmente, volviendo a la declaración introductoria,
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La hipótesis de la higiene: una visión cronológica
observaciones epidemiológicas como las realizadas inicialmente por Strachan y von
Mutius hace unos 30 años todavía desafían y refinan la hipótesis.
CONTRIBUCIONES DE AUTOR
Todos los autores enumerados han realizado una contribución sustancial, directa e
intelectual al trabajo y lo aprobaron para su publicación.
FONDOS
Este trabajo fue financiado por la Biblioteca de la Universidad Philipps de Marburg.
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5 marzo 2021 | Volumen 12 | Artículo 635935
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doi: 10.1093/emph/eot008
Conflicto de intereses: los autores declaran que la investigación se realizó en ausencia de
relaciones comerciales o financieras que pudieran interpretarse como un posible conflicto
de intereses.
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distribuido bajo los términos de Creative Commons Attribution License (CC BY).
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