Vacunas. Prevención de Enfermedades y Protección de La Salud

Vacunas.
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OPS Publicación Científica y Técnica No. 596
525 Twenty-third Street, NW

Washington, DC 20037 EUA
www.paho.org
Vacunas
VACUNAS
y
Este libro, Vacunas: prevención de enfermedades y protección de la salud
revisa las distintas maneras en que las vacunas contribuyen para mejorar
la salud de las poblaciones del mundo. En las primeras secciones se
relatan experiencias exitosas en el combate contra las enfermedades
por medio de las vacunas y se considera el desafío de usarlas para
enfrentar a las enfermedades emergentes y reemergentes. En las seccio-
nes subsiguientes, los autores analizan las actividades innovadoras
Prevención de enfermedades
emprendidas para probar la eficacia de las vacunas contra enfermeda-
des como la varicela y la hepatitis A, así como las causadas por menin-
gococos en África y por Haemophilus influenzae tipo b; además, exa-
protección de la salud
minan los intentos de desarrollar nuevas generaciones de vacunas
contra el cólera, la fiebre tifoidea, la shigellosis y la infección por
Helicobacter pylori. El libro también incluye secciones sobre la búsque-
da de vacunas contra la tuberculosis, el VIH/SIDA, el dengue, la mala-
ria y la anquilostomiasis; el uso de las vacunas para combatir el biote-
rrorismo, y temas de reglamentación, seguridad y salud pública
pertinentes a las vacunas.
Ciro A. de Quadros, editor
La lista de autores incluye a destacados especialistas en el campo
de las vacunas y la salud pública. El Dr. Ciro A. de Quadros, Director de
Programas Internacionales del Instituto de Vacunas Albert B. Sabin y
anteriormente Director de la División de Vacunas e Inmunización de la
Organización Panamericana de la Salud, aportó su valiosa experiencia
como editor del libro.
Publicación
Científica
y Técnica
No. 596
ISBN 92 75 31596 5
Publicación Científica y Técnica No. 596
Vacunas
Prevención de enfermedades
y
protección de la salud
Ciro A. de Quadros, editor
525 23rd. St NW
Washington, DC 20037
www.paho.org
2004
01--(SP)Front matter---ii-xiv 2/16/05 11:38 AM Page ii
Se publica también en inglés con el título:

Vaccines: Preventing disease and protecting health
ISBN 92 75 11596 6
Biblioteca Sede OPS - Catalogación en la fuente
Organización Panamericana de la Salud

Vacunas: prevención de enfermedades y protección de la salud.
Washington, DC: OPS, © 2004.
(Publicación Científica y Técnica No. 596)
ISBN 92 75 31596 5
I. Título II. Serie
1. VACUNAS
2. VACUNACIÓN
3. PROGRAMAS DE INMUNIZACIÓN
4. ENFERMEDADES TRANSMISIBLES EMERGENTES —
prevención y control
5. CONTROL DE ENFERMEDADES TRANSMISIBLES
6. SALUD PÚBLICA
NLM QW806
La Organización Panamericana de la Salud da las gracias a Albert

B. Sabin Vaccine Institute, American Cyanamid, Aventis Pasteur,
Baxter HealthCare, Chiron, GlaxoSmithKline, Merck, Serum In-
stitute of India y a la Organización Mundial de la Salud, por la
ayuda financiera que otorgaron para la realización de la Confe-
rencia sobre Vacunas, Prevención y Salud Pública: una Visión del
Futuro y la publicación de este libro.
La Organización Panamericana de la Salud dará consideración muy favorable a las

solicitudes de autorización para reproducir o traducir, íntegramente o en parte, alguna
de sus publicaciones. Las solicitudes y las peticiones de información deberán dirigirse
al Área de Publicaciones, Organización Panamericana de la Salud, Washington, DC,
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siones y traducciones ya disponibles.
© Organización Panamericana de la Salud, 2004
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cial mayúscula.
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CONTENIDO
Prefacio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ix
Introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . xi
EL CONTEXTO
Las vacunas y el desafío de las enfermedades emergentes

y reemergentes: del VIH/SIDA al bioterrorismo . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
Anthony S. Fauci
Un siglo de vacunas e inmunización en las Américas . . . . . . . . . . . . . 15

Ciro A. de Quadros
PARTE I. EL PRESENTE
Poliomielitis: situación actual y políticas posteriores

a la erradicación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25
Daniel Tarantola
Posibilidad de circulación de los poliovirus derivados

de las vacunas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33
Philip Minor
¿Es factible la erradicación mundial del sarampión?. . . . . . . . . . . . . . 38

Ciro A. de Quadros
Nuevas formulaciones y nuevos sistemas de administración de

la vacuna antisarampionosa y su posible aporte a la reducción
de la mortalidad por sarampión alrededor del mundo. . . . . . . . . . . . 46
María Teresa Aguado y Ana María Henao-Restrepo
La carga del síndrome de la rubéola congénita . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57

Louis Z. Cooper
Control acelerado de la rubéola y prevención del síndrome

de la rubéola congénita: experiencias en las Américas . . . . . . . . . . . . 66
Gina Tambini, Carlos Castillo-Solórzano, Mónica Brana y Ciro A. de Quadros
iii
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iv Contenido
El desafío de la fiebre amarilla. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71

Thomas P. Monath
PARTE II. LO MÁS RECIENTE
Haemophilus influenzae tipo B: la carga en Asia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83

John Clemens y Paul Kilgore
Desarrollo de una vacuna de virus vivo contra la varicela:

situación actual y perspectivas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 87
Michiaki Takahashi
Vacunas contra la hepatitis A. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 98

Stanley M. Lemon
Vacunas antimeningocócicas conjugadas para África . . . . . . . . . . . . . 108

F. Marc LaForce
Eficacia y efectividad de las vacunas antineumocócicas

conjugadas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 114
Keith P. Klugman
PARTE III. EL FUTURO
Vacunas contra rotavirus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 121

Roger Glass, Umesh Parashar, Joseph Bresee, Jon Gentsch, Reina Turcios
y Baoming Jiang
Vacunas contra la fiebre tifoidea y el cólera . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 131

Myron M. Levine
Progreso en el desarrollo de la vacuna contra Shigella. . . . . . . . . . . . . 142

Karen L. Kotloff
Virus del papiloma humano. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 153

Ian H. Frazer
Éxito logrado en la vacunación contra Helicobacter pylori . . . . . . . . . 158

Steven J. Czinn
Hepatitis C . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 164
Stephen Coates, Qui-Lim Choo, George Kuo, Kevin Crawford,
Christine Dong, Mark Wininger, Amy Weiner, Sergio Abrignani
y Michael Houghton
01--(SP)Front matter---ii-xiv 2/16/05 11:38 AM Page v
Contenido v
Adelantos en el desarrollo de la vacuna contra la influenza . . . . . . . 171

John Treanor
Perspectivas de desarrollo de una vacuna contra el virus sincicial

respiratorio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 182
Peter F. Wright
PARTE IV. LA BÚSQUEDA

Una nueva generación de vacunas antituberculosas . . . . . . . . . . . . . . 193
Michael J. Brennan
¿Una nueva vacuna contra la poliomielitis? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 199

Jerónimo Cello, Nidia De Jesús, Konstantin Chumakov, Jiang Yin,
Aniko V. Paul, Matthias Gromeier y Eckard Wimmer
La búsqueda de una vacuna preventiva contra el VIH/SIDA . . . . . . 206

José Esparza
Vacunas contra el dengue . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 218

David W. Vaughn
Vacuna contra la malaria: progresos hasta la fecha . . . . . . . . . . . . . . . 226

Regina Rabinovich
La anquilostomiasis en las Américas: progreso en el desarrollo

de una vacuna contra esta enfermedad . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 233
Peter J. Hotez
PARTE V. NUEVOS CONCEPTOS SOBRE EL DESARROLLO

DE VACUNAS, COADYUVANTES Y SISTEMAS
DE ADMINISTRACIÓN
Vacunas mucosas para producir inmunidad celular contra

la infección por el VIH y otras infecciones víricas . . . . . . . . . . . . . . . . 245
Jay A. Berzofsky e Igor M. Belyakov
Inmunización materna . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 261

W. Paul Glezen
Vacunas de ADN: una revisión . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 269

Margaret A. Liu
Vacunas orales obtenidas de plantas transgénicas . . . . . . . . . . . . . . . . 281

Charles J. Arntzen, Richard T. Mahoney, Hugh S. Mason
y Dwayne D. Kirk
01--(SP)Front matter---ii-xiv 2/16/05 11:38 AM Page vi
vi Contenido
Nuevos coadyuvantes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 289

Nathalie Garçon y Moncef Slaoui
Administración epidérmica de vacunas de ADN por el sistema

PowderJect: una nueva técnica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 299
John Beadle
PARTE VI. VACUNAS Y BIOTERRORISMO
La vacuna antivariólica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 309

Donald A. Henderson
Carbunco . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 316
Arthur M. Friedlander
Vacunas contra las fiebres hemorrágicas virales. . . . . . . . . . . . . . . . . . 320

Clarence J. Peters
PARTE VII. REGLAMENTACIÓN Y SEGURIDAD
La perspectiva del sector público . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 331

Manfred Haase
La perspectiva industrial . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 334

Luis Barreto
La perspectiva del consumidor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 341

David M. Salisbury
PARTE VIII. VACUNAS, PREVENCIÓN Y SALUD PÚBLICA

La función de la prevención en el ámbito de la salud
y la salud pública: retos para el futuro. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 353
Carlyle Guerra de Macedo
El financiamiento externo de los programas de inmunización:

¿ha llegado el momento de modificar el paradigma? . . . . . . . . . . . . . 358
Dean T. Jamison
Una visión acerca de la sostenibilidad futura del financiamiento

nacional de los programas de inmunización. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 367
Julio Frenk Mora, Roberto Tapia Conyer y José Ignacio Santos
01--(SP)Front matter---ii-xiv 2/16/05 11:38 AM Page vii
Contenido vii
La función de las instituciones de financiamiento multilateral

en el apoyo a los programas de inmunización . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 376
Alfredo Solari
La repercusión potencial de la reforma de salud en los programas

de inmunización. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 380
Fernando Muñoz, Oscar Arteaga, Sergio Muñoz y Mario I. Tarride
Perspectivas para la eliminación y erradicación de enfermedades

usando vacunas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 390
Walter R. Dowdle
EPÍLOGO: CONFERENCIA SOBRE VACUNAS, PREVENCIÓN

Y SALUD PÚBLICA: UNA VISIÓN DEL FUTURO
Palabras de bienvenida . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 401

George A.O. Alleyne
Sumario . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 403
Donald A. Henderson
Agenda de la “Conferencia sobre vacunas, prevención y salud

pública: una visión del futuro” . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 407
Lista de participantes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 412

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PREFACIO
A lo largo de toda su historia, la Organización Panamericana de la Salud

(OPS) se ha valido de las vacunas para combatir las enfermedades y me-
jorar la salud en las Américas. A comienzos del siglo XX, por ejemplo, se
hicieron notables esfuerzos por erradicar la fiebre amarilla y la viruela de
la Región. No obstante, fue con la creación del Programa Ampliado de In-
munización (PAI) a fines de los años setenta cuando la función de las va-
cunas y los programas de inmunización para mejorar la salud de los pue-
blos de las Américas produjeron un cambio sustancial. Se elevaron las
tasas de cobertura, que pasaron de un exiguo 10% a un promedio de 80%
a 90%; también aumentó sin pausa el número de vacunas usadas rutina-
riamente en los programas de inmunización.
Los países de las Américas y la OPS, impulsados por un auténtico sen-
timiento de panamericanismo y en busca de la equidad, han trabajado con
el PAI para lograr resultados asombrosos. La Región de las Américas fue
la primera que erradicó la viruela y la poliomielitis, y el sarampión está a
punto de ser eliminado. Estas iniciativas pioneras han convertido a nues-
tra Región en un modelo e inspiración para el resto del mundo. El PAI
ha hecho valiosísimas contribuciones en términos de movilización social
y participación de la comunidad, y ha dado perdurables lecciones sobre el
desarrollo de modelos e instrumentos para la cooperación interinstitucio-
nal. Continuaremos fortaleciendo el PAI para asegurar que su aporte a la
salud, la información, la vigilancia y los sistemas locales de salud perdu-
ren en el futuro.
Los retos futuros para las vacunas y los programas de inmunización
son onerosos. En los próximos años, tendremos que ver a los agentes in-
fecciosos como riesgos naturales con los que hay que lidiar en un planeta
globalizado. Debemos ir más allá de simplemente tratar de eliminar los
agentes infecciosos e intentar reducir la vulnerabilidad de los individuos.
Lograda la supervivencia mediante la selección natural de unos cuantos,
debemos ahora intentar fortalecer a todos en forma equitativa. Tenemos
que considerar la vacunación como un elemento básico para la protección
de la salud. En otras palabras, no solo debemos buscar el alivio al sufri-
miento, sino que es preciso aspirar a mejorar la calidad de la vida y el bie-
nestar de la población.
También tendremos que afrontar retos en términos de la sostenibilidad
financiera, política y operativa de los programas de inmunización dentro
de sistemas de salud complejos y cambiantes. En este contexto, las vacu-
ix
01--(SP)Front matter---ii-xiv 2/16/05 11:38 AM Page x
x Prefacio
nas deben convertirse en un derecho básico de nuestras poblaciones y no

ser simplemente un instrumento para reducir la enfermedad. Si avanza-
mos en esta dirección, no dudo de que los esfuerzos por desarrollar vacu-
nas atraerán nuevos aliados, con lo cual se asegurará la sostenibilidad po-
lítica y financiera de las vacunas y, especialmente, su sostenibilidad ética.
Vacunas: prevención de enfermedades y protección de la salud examina el
éxito de la labor de inmunización en el pasado; esboza el futuro de las ac-
tividades de desarrollo de vacunas orientadas a combatir enfermedades
nuevas y que implican nuevos sistemas de suministro de vacunas; explora
la función de las vacunas en la defensa contra el bioterrorismo, y analiza
aspectos de la reglamentación, la seguridad y el financiamiento, así como
la función futura de las vacunas y los programas de inmunización en la
salud pública. Como tal, este libro se convertirá en una poderosa arma del
arsenal de la salud pública para los encargados de formular políticas, los
académicos, los funcionarios de salud pública, los científicos que trabajan
en el desarrollo de vacunas y, lo que tal vez sea más importante, para los
infatigables trabajadores y voluntarios de salud de toda la Región, que
han llevado en alto el estandarte de la misión de la salud pública. Úsenlo
adecuadamente.
Mirta Roses Periago

Directora
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INTRODUCCIÓN
Los países de las Américas han logrado avances extraordinarios en el me-

joramiento de la salud de los pueblos de la Región desde que se estableció
la Organización Panamericana de la Salud (OPS), hace poco más de 100
años. Estas mejoras fueron en gran parte resultado de la puesta en práctica
de programas nacionales de inmunización. Esos programas, en particular
los que han funcionado durante los 25 años transcurridos desde que se
estableció en las Américas el Programa Ampliado de Inmunización, han
conseguido poner bajo control varias enfermedades infecciosas preveni-
bles mediante vacunación.
Las Américas fue la primera región del mundo en erradicar la viruela.
Más tarde, fue también la primera en erradicar la poliomielitis, cuyo úl-
timo caso autóctono en las Américas se presentó en Perú en 1991. Este
éxito llevó al Consejo Directivo de la OPS a establecer la meta de erradi-
cación del sarampión para el año 2000. En el momento en que escribo esto,
ha pasado más de un año desde que se detectó el último caso autóctono
de sarampión en septiembre de 2002 en Venezuela. En septiembre de 2003,
la 44.° Reunión del Consejo Directivo de la OPS estableció la meta de erra-
dicación de la rubéola en la Región para 2010.
Así como las iniciativas de erradicación de enfermedades puestas en
marcha en las Américas se han expandido en el mundo, las estrategias in-
novadoras de aplicación de programas de inmunización en la Región
también han sido emuladas en otras partes.
Hasta hace unos años, los programas de inmunización usaban solo
unas cuantas vacunas que habían sido desarrolladas varios años atrás.
Entre ellas estaban las vacunas contra la difteria, el tétanos, la tos ferina,
la tuberculosis, el sarampión y la poliomielitis. No obstante, en el último
decenio los importantes avances en biotecnología hicieron posible desa-
rrollar varias vacunas nuevas y ahora se investigan muchas candidatas.
Por consiguiente, uno de los retos para los encargados de formular las po-
líticas sanitarias ha sido cómo introducir estas vacunas recientemente de-
sarrolladas en los programas nacionales de inmunización. Este es un tema
particularmente importante porque las vacunas nuevas ya disponibles y
las que están en desarrollo ciertamente costarán mucho más que las tra-
dicionales que ya están en uso. Un buen ejemplo de esto ha sido la intro-
ducción de las vacunas contra la hepatitis B y Haemophilus influenzae tipo
b, que fueron desarrolladas hace más de 20 y 10 años atrás, respectiva-
mente, y que solo hace muy poco comenzaron a ser introducidas en los
xi
01--(SP)Front matter---ii-xiv 2/16/05 11:38 AM Page xii
xii Introducción
países menos desarrollados. Los países latinoamericanos y del Caribe han

iniciado la rápida introducción de estas vacunas gracias al elevado com-
promiso político de los gobiernos y a los mecanismos financieros estable-
cidos por el Fondo Rotatorio para la Compra de Vacunas de la OPS. Este
último mecanismo conjunta las necesidades de todos los países, con lo
cual se logran economías de escala que permiten obtener precios más fa-
vorables. El Fondo también permitió a los países pagar sus deudas en
monedas nacionales.
No obstante, los retos futuros parecen aun más grandes. Consideremos
la vertiginosa aceleración del desarrollo de vacunas en el tiempo. Por ejem-
plo, Jenner desarrolló la vacuna contra la viruela en 1796 y pasaron 100
años antes de que Pasteur desarrollara la vacuna antirrábica a fines del
siglo XIX. Por el contrario, la primera mitad del siglo XX presenció el de-
sarrollo de varias vacunas; en la segunda mitad hubo un salto sin prece-
dentes en la tecnología que permitió la investigación y el desarrollo en re-
lación con más de 30 enfermedades y abrió perspectivas reales de obtener
vacunas para enfermedades que se consideraban crónicas y degenerativas,
pero que hoy se sabe que son el resultado de enfermedades infecciosas.
Entre estas están las vacunas contra el virus del papiloma humano, una
causa importante de cáncer cervicouterino, y Helicobacter pylori, que de-
sempeña una función importante en la patogénesis de la úlcera péptica y
el cáncer gástrico. El enorme progreso en la investigación y el desarrollo en
este campo nos hace pensar que el siglo XXI será el “siglo de las vacunas”.
Dado este progreso acelerado y con el propósito de conmemorar el pri-
mer centenario de la Organización, la Organización Panamericana de la
Salud convocó a una conferencia para que los expertos a la vanguardia en
el campo de las vacunas y la inmunización pudieran revisar los conoci-
mientos actuales y considerar las perspectivas para los próximos años.
Entre el 25 y el 27 de noviembre de 2002, se celebró en la sede de la OPS
en Washington, DC, la Conferencia sobre Vacunas, Prevención y Salud Pú-
blica: una Visión del Futuro, que reunió a más de 300 expertos de todo el
mundo. Los trabajos presentados allí marcaron el comienzo de este libro.
En los capítulos de este libro se analiza el progreso logrado mediante
las vacunas usadas en la mayoría de los programas de inmunización del
mundo; se describe la situación de la introducción de vacunas más nue-
vas actualmente disponibles para los programas de inmunización; se exa-
mina el avance en el desarrollo de vacunas contra algunas enfermedades
bacterianas y víricas responsables de gran parte de la mortalidad pro-
vocada por trastornos diarreicos y respiratorios agudos, así como la bús-
queda de vacunas contra la infección por el VIH/SIDA, la malaria y el
dengue. Una sección aborda aspectos tecnológicos del desarrollo de va-
cunas, como los conceptos recientes, incluyendo los coadyuvantes y siste-
mas de administración nuevos. También se examinan las enfermedades
que podrían ser usadas como armas biológicas por el terrorismo, como la
viruela y el carbunco.
A causa de la creciente importancia que tiene la reglamentación para el
desarrollo y el empleo de vacunas, así como por el interés cada vez mayor
de los consumidores por estar mejor informados acerca del empleo de las
01--(SP)Front matter---ii-xiv 2/16/05 11:38 AM Page xiii
Introducción xiii
vacunas, en este libro se presenta una discusión de aspectos de la regla-

mentación y la seguridad relacionados con el desarrollo, la producción y
la utilización de vacunas.
En la última sección se considera el futuro, en particular la economía
de las vacunas y la inmunización, y las repercusiones que tal vez tengan
algunos aspectos de los procesos de reforma sanitaria en la sostenibi-
lidad de los programas y las perspectivas de la erradicación futura de
enfermedades.
Esta publicación es resultado de la labor de los mejores científicos en
sus campos, quienes no solo participaron en la conferencia sino también
brindaron tiempo y dedicación a trabajar en los capítulos incluidos en el
libro. La Organización Panamericana de la Salud en general y yo en par-
ticular les damos las gracias. La OPS también expresa su agradecimiento
a los patrocinadores de la conferencia y a todos aquellos que ayudaron a
convertir este libro en una realidad.
En 1970, la Organización Panamericana de la Salud convocó a la Con-
ferencia Internacional sobre la Aplicación de Vacunas contra Enferme-
dades Víricas, Rickettsiales y Bacterianas Humanas. Esa conferencia fue
el comienzo del Programa Ampliado de Inmunización, de la Iniciativa de
Vacunas para la Infancia y la recientemente formada Alianza Global para
Vacunas e Inmunización. Esperamos que, del mismo modo, este libro pre-
parará el camino para varias iniciativas nuevas en el campo de las vacu-
nas y la inmunización, con lo cual se controlarán más enfermedades y se
ofrecerá a los pueblos del mundo un entorno más sano, ya que la inmu-
nización es y continuará siendo la intervención de salud más eficaz en
función del costo en nuestro arsenal médico.
Por último, se dedica este libro a los miles de trabajadores de salud de
todas las Américas, en particular a los que trabajan con vacunas e inmu-
nización, quienes dedican sus vidas a mejorar las de sus conciudadanos.
Ciro A. de Quadros
Editor
02--(SP)Fauci(2)--1-14 2/16/05 11:44 AM Page 1
EL CONTEXTO
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02--(SP)Fauci(2)--1-14 2/16/05 11:44 AM Page 3
LAS VACUNAS Y EL DESAFÍO

DE LAS ENFERMEDADES EMERGENTES
Y REEMERGENTES: DEL VIH/SIDA
AL BIOTERRORISMO
Anthony S. Fauci 1
Como es del pleno conocimiento de los profe- del siglo pasado, la pandemia de influenza A
sionales de salud pública, las amenazas que de 1918–1919 cobró más de 20 millones de
representan las enfermedades infecciosas no vidas alrededor del mundo. Hoy en día, la
han desaparecido. Las estadísticas de la Orga- pandemia emergente del VIH todavía no ha al-
nización Mundial de la Salud (OMS) indican canzado su punto máximo. Un año antes del
que las enfermedades infecciosas y parasita- centenario de la OPS, los ataques de carbunco
rias causaron 26% de todas las defunciones al- de 2001 nos llevaron a todos a confrontar el es-
rededor del mundo en 2001 (1). En lo que res- pectro del uso deliberado de agentes infeccio-
pecta al número de años de vida saludable sos para propagar el terror y la muerte. En
perdidos, la situación es aún peor: las enfer- época más reciente tuvimos que enfrentar to-
medades infecciosas afectan desproporciona- davía otra enfermedad emergente: el síndrome
damente a los jóvenes y causan alrededor de respiratorio agudo grave (SARS: Severe Acute
dos terceras partes de las defunciones de niños Respiratory Syndrome).
menores de 5 años (2). Hemos logrado notables adelantos con las
Los profesionales de salud pública saben vacunas en el pasado, que han llevado a la
también que el efecto y la escala geográfica de erradicación o casi erradicación de varias en-
las amenazas de enfermedades infecciosas van fermedades importantes. Sin embargo, todavía
y vienen constantemente, a medida que sur- debemos confrontar dos cuestiones difíciles.
gen nuevas enfermedades y reaparecen otras Primero, faltan vacunas inocuas y eficaces
antiguas (figura 1). Un breve análisis de cuatro para la mayoría de las enfermedades infeccio-
acontecimientos ocurridos en los más de 100 sas emergentes y reemergentes, incluso las que
años de existencia de la OPS confirman am- pueden emplearse como agentes de bioterro-
pliamente ese hecho. Por ejemplo, a comienzos rismo. Segundo, aun cuando tengamos vacu-
nas eficaces, no se utilizan en todo el mundo
con el grado de eficiencia deseable. Si pode-
1 Director, Instituto Nacional de Alergias y Enfer-
mos responder con éxito a estos dos desafíos,
medades Infecciosas, Institutos Nacionales de Salud, reduciremos notablemente las graves amena-
Departamento de Salud y Servicios Sociales, EUA. zas para la salud pública que se nos avecinan.
3
4
FIGURA 1. Distribución geográfica mundial de algunas enfermedades emergentes y reemergentes.
Tuberculosis farmacorresistente
Criptosporidiasis
02--(SP)Fauci(2)--1-14
Malaria farmacorresistente
Staphylococcus aureus
resistente a vancomicina Síndrome respiratorio
agudo grave (SARS)
Ciclosporiasis
2/16/05
Difteria
E. coli
Hepatitis C
E. coli O157:H7 O157:H7
Variante del
Peste aviar
Viruela Enfermedad síndrome de
11:44 AM
Fiebre H5N1
humana de Lyme Creutzfeldt-
tifoidea
causada por Jakob
Virus del Nilo
el virus
Occidental
de la viruela Staphylococcus aureus
Carbunco
Page 4
de los simios resistente a vancomicina

Bioterrorismo
Fiebre del Valle

del Rift
Virus de la
inmunodeficiencia Virus
humana de Nipah
Virus de
Whitewater-Arroyo
Virus
Las vacunas y el desafío de las enfermedades emergentes y reemergentes
Virus de de Hendra
Síndrome
pulmonar Marburg
por hantavirus
Enterovirus 71
Viruela humana causada
por el virus de la viruela
Dengue de los simios
Fiebre amarilla Fiebre de Lassa
Cólera Fiebre hemorrágica Peste
por el virus del Ébola
02--(SP)Fauci(2)--1-14 2/16/05 11:44 AM Page 5
Fauci 5
Este capítulo contendrá un amplio debate Sin un trabajo en equipo extenso y productivo
sobre la importancia fundamental de las vacu- de todos los grupos interesados, no se produci-
nas para resolver las dificultades creadas por rán las vacunas que necesitamos, inocuas, efi-
las enfermedades emergentes y reemergentes, caces y ampliamente disponibles (3).
y sobre las nuevas estrategias de desarrollo de Los Institutos Nacionales de Salud (NIH:
vacunas. También se discutirán brevemente National Institutes of Health), en particular el
cuatro amenazas representadas por las enfer- Instituto Nacional de Alergia y Enfermedades
medades emergentes o reemergentes —la in- Infecciosas (NIAID: National Institute of Allergy
fección por el VIH/SIDA, el virus del Nilo Oc- and Infectious Diseases), desempeñan una im-
cidental, el bioterrorismo y el SARS— y la portante función en esta actividad conjunta en
importancia que tendrán las vacunas en nues- los Estados Unidos. En el Informe de Jordan
tro empeño por enfrentar esas amenazas. (The Jordan Report) recientemente publicado
como edición conmemorativa del vigésimo
DESARROLLO DE VACUNAS aniversario del NIAID se examina la evolución
reciente de la vacunología y se traza un mapa
El desarrollo de vacunas es un intenso esfuerzo para el desarrollo acelerado de nuevas vacu-
conjunto. Para pasar del concepto al producto nas en el futuro (4).
acabado se necesita de la participación, de una El desarrollo de nuevas vacunas es parte
u otra manera, de los organismos gubernamen- central del mandato del NIAID. El funda-
tales de investigación y salud, las organizacio- mento de la vacunología es la investigación
nes de promoción de la salud pública sin fines básica, y, en ese sentido, el NIAID contribuye
de lucro, los grupos internacionales como la de manera importante. No obstante, es preciso
OPS, los centros académicos de investigación, realizar muchos pasos antes de que una va-
las pequeñas empresas incipientes de biotecno- cuna llegue al punto de evaluación sobre el te-
logía y las grandes compañías farmacéuticas, rreno y de desarrollo del producto. Esos pasos
entre otros. Ninguna organización ni ningún exigen la participación de muchos otros cola-
grupo solo puede hacer todo lo que se necesita. boradores (figura 2).
FIGURA 2. Participantes en el desarrollo de vacunas

en los Estados Unidos de América.
Organizaciones sin fines de lucro
Gobierno federal
• Institutos Nacionales
de Salud Sector académico
• Centros para el Control
y la Prevención Vacunas
de Enfermedades
• Administración de Alimentos nuevas
y Medicamentos
• Departamento de Defensa o
• Agencia de los
Estados Unidos mejoradas
para el Desarrollo
Internacional
Grandes compañías Pequeñas compañías
Organizaciones mundiales
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6 Las vacunas y el desafío de las enfermedades emergentes y reemergentes
FIGURA 3. Crecimiento del fondo de investigaciones sobre vacunas en los

Institutos Nacionales de Salud, ejercicios económicos 1996–2004.
988
1.000
800
US$ (millones)
600
400
200
0
1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004
Ejercicio económico
Nota: Las cifras para 2003 son estimaciones. Las cifras para 2004 corresponden al monto de los
fondos presupuestarios del Presidente.
El presupuesto de los NIH para desarrollo de vacunas cabe citar el uso de proteínas re-
de vacunas aumentó constantemente a media- combinantes, partículas no infecciosas, repli-
dos del decenio de 1990 y se aceleró mucho en cones, vectores víricos recombinantes, pépti-
el ejercicio económico de 2003 (figura 3). Los dos y vacunas de ácido nucleico. La revolución
nuevos recursos para desarrollo de vacunas en biotecnológica también ha facilitado nuevos
2003 están disponibles como resultado directo instrumentos poderosos, sobre todo secuencia-
de entender mejor que el bioterrorismo consti- ción genómica de organismos enteros y genó-
tuye una amenaza sumamente grave y que las mica funcional postsecuenciación. No sola-
vacunas son parte vital de nuestra estrategia mente tenemos ahora toda la secuencia del
de defensa biológica. genoma humano, sino que hemos logrado de-
terminar con rapidez la secuencia de una am-
NUEVAS ESTRATEGIAS, NUEVAS plia gama de agentes patógenos microbianos.
OPORTUNIDADES Consideremos, por ejemplo, la situación de la
malaria, que causa la muerte de más de un mi-
El mayor financiamiento de los NIH para in- llón de personas al año. Ahora tenemos se-
vestigación y desarrollo de vacunas llega en cuencias del genoma completo del Plasmodium
un momento propicio. El potencial de la vacu- falciparum, que causa la forma más grave de
nología ha tenido un crecimiento de grandes malaria, y del Anopheles gambiae, uno de los
proporciones apenas en los últimos años. Al mosquitos vectores de mayor importancia (5,
dedicar más recursos a la investigación y al 6). Aunque estas secuencias no darán respues-
desarrollo de vacunas, estamos en excelentes tas por sí mismas, sin duda alguna abrirán
condiciones de aprovechar ese nuevo poten- muchas puertas a nuevos objetivos para pre-
cial. Los nuevos conceptos en materia de vacu- paración de vacunas y a mejores métodos de
nas van más allá de los métodos clásicos em- diagnóstico y tratamiento.
pleados con tanto éxito en el pasado. Entre los Nuestra comprensión cada vez mayor del
ejemplos de nuevas estrategias de preparación sistema inmunitario humano también ha ayu-
02--(SP)Fauci(2)--1-14 2/16/05 11:44 AM Page 7
Fauci 7
dado a acelerar el desarrollo de vacunas. Este de personas hayan muerto de la enfermedad.

es particularmente el caso de los conocimien- El virus se propagará en forma explosiva en
tos recientemente adquiridos sobre la res- muchos países, incluso en China, la India y
puesta inmunitaria innata, que es mucho más Rusia. En estos países populosos y estratégica-
antigua desde el punto de vista de la evolu- mente importantes, aun un modesto aumento
ción, menos específica y de acción más rápida de la tasa de infección podría tener consecuen-
que la respuesta adaptativa que ha sido el cias devastadoras (9). En un país como la India,
blanco tradicional de la preparación de va- con una población de 1.000 millones de per-
cunas. Al entender la inmunidad innata con sonas, por ejemplo, un cambio en la tasa de
mayores detalles y elucidar su relación con el infección de 1% a apenas 2% significaría un
sistema inmunitario adaptativo, surgirán opor- enorme aumento del número de personas afec-
tunidades para crear coadyuvantes de vacuna tadas. Las consecuencias serían devastadoras y
más eficaces. Por ejemplo, las secuencias de podrían eclipsar lo que ya hemos visto en
ADN sintético que contienen un patrón de África al sur del Sahara. Ese escenario es muy
repetición de CpG simulan la actividad esti- probable si mantenemos el camino actual.
mulante ejercida por los fragmentos de ADN La necesidad de tener una vacuna inocua y
bacteriano en el sistema inmunitario innato. eficaz contra el VIH es obvia. Esa vacuna be-
Estas secuencias han mostrado ser prometedo- neficiaría a un sinnúmero de personas al pre-
ras como coadyuvantes de vacunas que acele- venir la infección o al prevenir, retrazar la evo-
ran y fortalecen la respuesta inmunitaria (7). lución o aliviar la enfermedad. Una vacuna
Podemos esperar con interés más adelantos tendría beneficios obvios para la salud pública
de esta clase mientras seguimos aprendiendo al desacelerar, si no cambiar, el curso de esta
sobre la compleja interacción de la respuesta epidemia.
inmunitaria innata y la adaptativa. Es instructivo examinar el cambio del enfo-
que de la investigación de la vacuna contra el
VIH/SIDA VIH desde el comienzo de la pandemia. El de-
sarrollo de la vacuna contra el VIH comenzó
La pandemia del VIH/SIDA es uno de los en el decenio de 1980 con proteínas de envol-
mayores azotes de la historia. Alrededor del tura monoméricas destinadas a activar la
mundo, por lo menos 20 millones de personas producción de anticuerpos, a veces junto con
han muerto de SIDA y más de 42 millones tie- novedosos coadyuvantes. Pasamos luego a
nen actualmente la infección por el VIH, según centrarnos más en activar la producción de lin-
las últimas estimaciones del Programa Con- focitos T citotóxicos (LTC), con el uso de vec-
junto de las Naciones Unidas sobre el VIH/ tores víricos recombinantes, vacunas de ADN
SIDA (ONUSIDA). La prevalencia de infección y algunos péptidos novedosos. En fecha más
en África al sur del Sahara pasa de 30% en reciente, hemos tenido alentadores resultados
la población adulta de algunos países (8). La preliminares con el uso de otros vectores,
magnitud de la pandemia mundial es desco- como adenovirus y vaccinia Ankara modifi-
munal, especialmente cuando se considera que cada. Por ende, con el transcurso de los años,
es causada por un virus emergente identifi- el péndulo ha oscilado desde la atención pres-
cado hace solo 20 años. tada a los anticuerpos sin considerar a los LTC,
La perspectiva que presenta esta pandemia pasando quizá por demasiada atención re-
para el futuro es sombría si las intervenciones lativa a los LTC, hasta nuestro actual recono-
en salud pública para combatir el VIH/SIDA cimiento de que ambas respuestas son muy
no son más eficaces. Las recientes estimaciones probablemente necesarias para prevenir la in-
indican que, en el año 2010, habrá 45 millones fección y limitar la enfermedad (10).
de nuevas infecciones alrededor del mundo. Al Una serie de estudios publicados en los últi-
llegar el año 2020, es posible que 70 millones mos años ilustra claramente esta oscilación del
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péndulo. Por muchos años, varios investiga- rrollo de una vacuna de varios subtipos,
dores han creído que una vacuna que pudiera cuando comenzó un estudio de la fase 1 de la
reducir la carga vírica de una persona infec- vacuna de ADN que contenía las secuencias
tada y desacelerar la evolución al SIDA sería genéticas gag, pol y env de los tres subtipos del
un instrumento muy útil, aunque no pudiera VIH más prevalentes en noviembre de 2002.
prevenir la infección. Hace tres años, Barouch La investigación de la vacuna contra el VIH
y colaboradores (11) informaron que, de hecho, enfrenta ahora varios desafíos científicos de
una vacuna de plásmidos de ADN podía pre- importancia. Uno es mejorar el diseño de la va-
venir la evolución de la enfermedad en maca- cuna para poder lograr tanto respuestas celu-
cos expuestos al virus de la inmunodeficiencia lares como la producción de anticuerpos neu-
humana y simia (VIHS), un híbrido del VIS y tralizantes de amplia reacción. Otro desafío es
del VIH ampliamente usado en investigacio- elucidar plenamente las correlaciones de in-
nes sobre vacunas. Los ocho monos vacunados munidad contra el VIH. Un importante paso
se infectaron durante la inoculación, pero las hacia adelante sería el logro de un mejor en-
respuestas de producción de LTC pronto redu- tendimiento de la razón por la cual el sistema
jeron la carga vírica a concentraciones míni- inmunitario no puede contener al VIH una vez
mas y evitaron tanto la pérdida de linfocitos T que ocurre la infección. Un tercer desafío ra-
CD4+ como la manifestación de síntomas. Por dica en continuar avanzando en los ensayos de
desgracia, esos mismos investigadores notifi- eficacia de la vacuna contra el VIH. Una va-
caron el año pasado que la protección había cuna experimental para prueba en la fase 3
fracasado en un caso. Apareció una mutación emplea una estrategia de refuerzo inductor, en
en un solo punto en un epítopo reconocido por que se administra primero un vector de poxvi-
LTC especializado en la proteína Gag que per- rus recombinante preparado con técnicas de
mitió que el virus evadiera la supresión por ingeniería genética para demostrar la existen-
esos linfocitos. Después de que esta mutación cia de antígenos contra el VIH, seguida de un
apareció, aumentó la carga vírica, se redujo el refuerzo con una proteína monomérica gp120.
recuento de linfocitos T CD4+ y el mono murió Muchas otras estrategias para crear una va-
(12). Otros grupos han notificado también cuna contra el VIH están en fase de rápido de-
casos similares de “enfermedad atenuada” en sarrollo (recuadro 1), pero todavía no está
otros animales vacunados que antes mante- claro cuál es el mejor camino hacia adelante.
nían el virus bajo control. Necesitamos planear nuestros próximos pasos
Estos resultados sirven para recordar que no con gran cuidado, pero también recordar que
debemos perder de vista la meta de inducir in- existe una urgente necesidad de seguir hacia
munidad esterilizante. Por lo tanto, debemos
ser aún más audaces en la búsqueda de un mé-
todo conjunto para preparar una vacuna con- RECUADRO 1. El espectro de las estrategias
tra el VIH que pueda provocar la producción de preparación de la vacuna contra el VIH.
de anticuerpos protectores y de LTC.
Otra cuestión importante en la investigación • Proteínas de superficie víricas
sobre la vacuna contra el VIH es el hecho de • Vectores víricos vivos
• Combinación de elementos
que hay muchos clades o subtipos del VIH al-
• ADN desnudo
rededor del mundo. Aunque se ha indicado
• Péptidos del VIH
que los anticuerpos dirigidos contra un clade o • Vectores bacterianos vivos
subtipo vírico pueden tener una reacción cru- • Pseudoviriones
zada con los epítopos de otro, es posible que • Replicones
eso no sea suficiente para prevenir la infección. • VIH muerto entero
El Centro de Investigación sobre Vacunas de • VIH atenuado vivo
los NIH dio un importante paso hacia el desa-
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Fauci 9
adelante. Por ende, es preciso considerar con fuerzo general. Como ejemplo del rápido pro-
cuidado la posibilidad de realizar varios ensa- greso que puede ocurrir en el desarrollo de
yos de eficacia en forma simultánea. una vacuna en el siglo XXI, asignamos fondos
para un proyecto de vía rápida en la empresa
EL VIRUS DEL NILO OCCIDENTAL Acambis para crear una vacuna quimérica ba-
sada en la estructura básica del virus de la
En el verano de 1999, apareció el virus del Nilo vacuna de la fiebre amarilla preparada con téc-
Occidental en Queens, Nueva York (Estados nicas de ingeniería genética para revelar pro-
Unidos de América), y desde entonces se ha teínas de la envoltura del virus del Nilo Oc-
propagado a todo el país (figura 4). La llegada cidental (14). Los datos preclínicos han sido
y rápida propagación de ese virus ha llevado a alentadores y es inminente la prueba de la fase
concentrar la atención del público estadouni- 1 en seres humanos.
dense y de los dirigentes políticos del país en
el problema de las enfermedades emergentes DEFENSA BIOLÓGICA
y reemergentes. La velocidad con que se ha
desplazado el virus del Nilo Occidental obvia- Ahora debemos encarar todavía otra dificul-
mente no tomó por sorpresa a quienes trabaja- tad, a saber, la amenaza de la propagación de-
mos en el campo de la salud pública, pero sí al liberada de enfermedades infecciosas en forma
resto de la población estadounidense. Cuando de bioterrorismo. Este es un gran desafío no
señalamos a los dirigentes políticos que, casi solamente para el campo de la medicina en los
con seguridad, este virus iba a propagarse por Estados Unidos, sino también para el campo
todo el continente, preguntaron por qué está- de la medicina y de la salud pública de todo el
bamos tan seguros. La respuesta fue muy sen- mundo (15).
cilla. Sabíamos que el virus del Nilo Occiden- Ya hemos logrado mucho. El financiamiento
tal ha sido epidémico en muchos países en de los NIH para investigación sobre defensa
desarrollo por varios decenios. A raíz de la en- biológica ha aumentado a pasos agigantados
trada del virus a los Estados Unidos, ya esta- apenas en dos años, de menos de US$ 275 mi-
ban juntos este, el vector y el huésped, por lo llones en 2001 a US$ 1.550 millones en el año
que no fue difícil pronosticar el resultado. A fiscal de 2003 (figura 5). Esto representa el má-
medida que el virus se afianzó en los Estados ximo aumento en apoyo de cualquier disci-
Unidos, se cumplió nuestro pronóstico: en oc- plina particular en la historia de los NIH.
tubre de 2003 ya se había propagado a 44 esta- No concuerdo con quienes afirman que este
dos. Las estadísticas para el año 2003 recopi- aumento es indebidamente desproporcional.
ladas por los Centros para el Control y la Más bien, sirve para demostrar lo que se
Prevención de Enfermedades (CDC) registran puede lograr cuando los dirigentes públicos y
7.386 casos en el país, con 155 defunciones al políticos están motivados para combatir una
22 de octubre (13). grave amenaza para la salud pública. La con-
El NIAID tenía un vigoroso programa de in- ciencia cada vez más profunda que se tiene
vestigación sobre el virus del Nilo Occidental con respecto a la amenaza que presenta el uso
y otros flavivirus antes de que aquel apare- deliberado de agentes patógenos para fines te-
ciera en los Estados Unidos y ese programa se rroristas también ha servido para ayudar a las
ha ampliado mucho en los últimos tiempos. personas a entender la amenaza de otros mi-
Nuestro programa de investigación sobre el crobios emergentes y reemergentes.
virus del Nilo Occidental comprende investi- El uso eficaz de ese aumento masivo de fon-
gación básica, terapia antivírica, biología del dos obviamente exige una cuidadosa planifi-
vector, modelos animales y métodos de diag- cación y el NIAID ha trabajado en forma muy
nóstico rápido. El desarrollo de una vacuna ardua para crear sólidos planes estratégicos que
también será una parte muy importante del es- orienten nuestras actividades de investigación
10
FIGURA 4. Propagación del virus del Nilo Occidental en los Estados Unidos, 1999–2003.
02--(SP)Fauci(2)--1-14
2/16/05
1999 2003
11:44 AM
D.C. D.C.
Page 10
Las vacunas y el desafío de las enfermedades emergentes y reemergentes
Infecciones verificadas en aves, otros animales y mosquitos

Casos humanos
Fuente: Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades, Atlanta, Georgia.

02--(SP)Fauci(2)--1-14 2/16/05 11:44 AM Page 11
Fauci 11
FIGURA 5. Crecimiento de los fondos para “aprender mucho”. Más bien, debemos
de investigación sobre defensa biológica usar esos fondos para convertir el conoci-
en los Institutos Nacionales de Salud, miento adquirido por medio de investigación
ejercicios económicos 2000–2004. básica en puntos finales claramente definibles,
2.000 así como productos y procedimientos que nos
1,625
preparen mejor para responder a un ataque
1.500
1,497 biológico (17).
US$ (millones)
El bioterrorismo encierra algunas lecciones

sobre otras enfermedades emergentes y re-
1.000
emergentes. Si se puede decir algo bueno de
haber salido de una amenaza de bioterrorismo
500 es que ha recalcado la importancia del desa-
274,5
rrollo de vacunas para todos los ciudadanos,
0 incluso los jóvenes, los ancianos, los enfermos,
2000 2001 2002 2003 2004
las mujeres embarazadas y las personas inmu-
Ejercicio económico
nodeficientes.
Nota: Las cifras de 2003 son una estimación. Las cifras de Nuestro empeño por confrontar la amenaza
2004 corresponden al monto de los fondos presupuestarios del de la liberación deliberada del virus de la vi-
Presidente.
Fuente: Instituto Nacional de Alergia y Enfermedades Infec-
ruela refleja esta mayor conciencia y la urgen-
ciosas (NIAID), Bethesda, Maryland. cia de nuestro proceder. La rapidez con que
hemos abordado la amenaza de la viruela es,
a todas luces, impresionante. Consideremos
sobre defensa biológica (16). Sin embargo, a nuestras existencias de vacunas, por ejemplo.
medida que ejecutamos esos planes nos en- A fines de 2001, los CDC tenían 15,4 millones
frentamos a la pregunta de cómo aplicar los de dosis de Dryvax, una preparación liofili-
programas clásicos de investigación en salud zada del virus vaccinia. Rápidamente mostra-
pública para la defensa biológica. En ese sen- mos que este material se puede diluir cinco
tido, prestamos extraordinaria atención a la veces y mantener aún su potencia; los datos
forma de traducir mejor la investigación básica indican que una dilución de 1:10 también pro-
en productos útiles. vocaría una respuesta inmune adecuada (18)
En las discusiones que tuve en 2002 con el (cuadro 1). Estos descubrimientos aumentaron
Presidente Bush y el Secretario del Departa- inmediatamente nuestras existencias eficaces
mento de Seguridad del Territorio Nacional, por lo menos a 77 millones de dosis. Aventis
Tom Ridge, me preguntaron qué podría hacer Pasteur donó luego 75 millones de otra vacuna
el NIAID con más de 1.000 millones de dólares. de virus vivos contra la vaccinia. La prueba de
Era muy claro que mi respuesta debía ir más este material indica también que mantiene una
allá de la promesa de adquirir conocimientos, alta inmunogenicidad y puede diluirse cinco
CUADRO 1. Tasa de éxitoa de la vacunación inicial y repetida con Dryvax.

Éxito de la Éxito de la
vacunación inicial vacunación inicial o
Vacuna No. de sujetos (%) subsiguiente (%)
Sin diluir 106 97,2 97,2
Dilución de 1:5 234 99,1 100,0
Dilución de 1:10 340 97,1 98,8
aEl éxito se definió por la formación de vesículas de 7 a 9 días después de la inoculación.
Fuente: Frey SE, et al. Clinical responses to undiluted and diluted smallpox vaccine. N Engl J Med
2002;346(17):1265–1274.
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veces y mantener su potencia. También contra- tra la viruela, y el NIAID probará las más pro-
tamos sin demora la compra de más de 200 mi- metedoras en su red de Unidades de Evalua-
llones de una vacuna contra la viruela de se- ción de Vacunas y Tratamiento y en el Centro
gunda generación a partir de la vacuna de de Investigación de Vacunas de los NIH.
virus vivos contra la vaccinia fabricada con
modernas técnicas de cultivo celular. Espera- SARS
mos la entrega de este material para fines de
2003 y la autorización plena para su empleo a En 2003, el mundo tuvo que hacer frente a la
mediados de 2004. Con esto, nuestras existen- amenaza de otra enfermedad infecciosa, a
cias totales pasarán de 600 millones de dosis. saber, el síndrome respiratorio agudo grave
Ahora luchamos con el equilibrio del riesgo- (SARS: Severe Acute Respiratory Syndrome), cau-
beneficio de las vacunas de virus vivos contra sado por un coronavirus que no se había iden-
la vaccinia, a partir de datos obtenidos hace tificado previamente. El SARS se notificó por
decenios durante la campaña de erradicación primera vez en Asia en febrero de 2003, aun-
de la viruela. Los mejores datos históricos que que se cree que los primeros casos ocurrieron
tenemos indican que por cada millón de per- en la provincia china de Guangdong en no-
sonas vacunadas, entre 14 y 52 personas sufren viembre de 2002. En los meses siguientes, la
complicaciones graves potencialmente morta- enfermedad se propagó a más de dos docenas
les por la vacuna y una o dos personas mueren de países en América del Norte, América del
(19). Hemos tomado medidas para ampliar Sur, Europa y Asia. Al 26 de septiembre de
nuestra capacidad de tratar las complicaciones 2003, se había notificado a la OMS un total de
de la vacuna aumentando las existencias de in- 8.098 casos de SARS y 774 defunciones por esa
munoglobulina de vaccinia y tenemos datos causa (21). El brote mundial de SARS ocurrido
que indican que cidofovir, un medicamento en 2003 pudo contenerse; sin embargo, es po-
producido para tratar la infección por citome- sible que la enfermedad vuelva a surgir. Por
galovirus en personas infectadas por el VIH, tanto, se realizan esfuerzos mancomunados al-
podría ser útil para tratar la viruela propia- rededor del mundo para mejorar los preparati-
mente dicha y las complicaciones de la vacuna vos del sector de salud pública y buscar mé-
(20). La elevada tasa de complicaciones crea, todos de diagnóstico, tratamientos y vacunas
sin embargo, un enigma de política difícil de inocuas y eficaces contra el SARS. El NIAID
resolver. Si la vacuna tuviera un mejor perfil apoya la rápida preparación de vacunas para
de inocuidad, es casi seguro que ya se habría prevenir el SARS por medio de programas in-
establecido y completado un programa nacio- ternos y externos, incluso por medio de su
nal de vacunación. Obviamente, necesitamos Centro de Investigaciones de Vacunas en las
una vacuna más inocua. Una vacuna experi- instalaciones de los NIH. Nuestro enfoque ini-
mental prometedora es la de vaccinia Ankara cial se centró en el desarrollo de una vacuna de
modificada (MVA), que es una vacuna muy virus inactivado similar a las que han sido tan
atenuada de virus vivos contra la vaccinia que eficaces contra muchas otras enfermedades ví-
se puede administrar por inyección mejor que ricas. Otros tipos de vacunas experimentales
por escarificación. La MVA no se puede dupli- contra el SARS también están en la lista de
car en la mayoría de las líneas celulares de los productos en fase de desarrollo, incluso algu-
mamíferos, aunque provoca una importante nos métodos basados en vacunas recombinan-
respuesta inmunitaria en modelos animales. El tes y basadas en vectores, y vacunas de ADN
perfil de inocuidad ha sido excelente históri- (22). Por casualidad, las vacunas contra los co-
camente, incluso cuando se ha empleado en ronavirus comunes en el medio veterinario
grupos expuestos a riesgo, como las personas suelen emplearse para prevenir enfermedades
inmunodeficientes. También están en fase de graves en animales pequeños, por ejemplo,
desarrollo otras vacunas experimentales con- una vacuna administrada a los cerdos para
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Fauci 13
prevenir la enfermedad entérica grave por co- human malaria parasite Plasmodium falciparum.
ronavirus. Los conocimientos adquiridos con Nature 2002;491(6906):498–512.
7. Bendelac A, Medzhitov R. Adjuvants of immu-
las vacunas de coronavirus comunes en el me-
nity: harnessing innate immunity to promote
dio veterinario podrían ser útiles a medida que adaptive immunity. J Exp Med 2002;195(5):F19–
desarrollamos vacunas para proteger al ser hu- F23.
mano y para dar esperanzas de que se puede 8. Programa Conjunto de las Naciones Unidas
preparar una vacuna útil contra el SARS en el sobre el VIH/SIDA. Resumen mundial de la epi-
demia de VIH/SIDA, diciembre 2002. Ginebra:
ser humano. ONUSIDA; 2002.
9. United States of America, Central Intelligence
CONCLUSIÓN Agency, National Intelligence Council. The Next
Wave of HIV/AIDS: Nigeria, Ethiopia, Russia,
India, and China [Sitio en Internet]. Disponible
Para concluir, deseo recordar a todos que nunca en: www.cia.gov/nic/pubs/index.htm. Acceso
acabará nuestra necesidad de crear vacunas el 1 de abril de 2003.
para combatir las enfermedades infecciosas. 10. Nabel GJ. HIV vaccine strategies. Vaccine 2002;
20(15):1945–1947.
Hace algunos años, mi predecesor en la Direc- 11. Barouch DH, Santra S, Schmitz JE, Kuroda MJ,
ción del NIAID, Richard Krause, publicó una Fu TM, Wagner W, et al. Control of viremia and
serie de ensayos titulados The Restless Tide (23). prevention of clinical AIDS in rhesus monkeys
En esos ensayos, señala que todos nosotros, by cytokine-augmented DNA vaccination. Sci-
como miembros de la especie humana, somos ence 2000;290(5491):486–492.
12. Barouch DH, Kunstman J, Kuroda MJ, Schmitz
continuamente vulnerables a una incesante ola JE, Santra S, Peyerl FW, et al. Eventual AIDS
de enfermedades emergentes y reemergentes. vaccine failure in a rhesus monkey by viral es-
Durante el curso de nuestra vida hemos tenido cape from cytotoxic T lymphocytes. Nature 2002;
experiencia directa con esta ola incesante; por 415(6869):272–273.
13. United States of America, Department of Health
lo tanto, es profunda la importancia de la vacu-
and Human Services, Centers for Disease Con-
nología para poder navegar en esa ola. trol and Prevention. West Nile Virus 2003 Hu-
man Cases [Sitio en Internet]. Disponible en:
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controlCaseCount03.htm. Acceso el 27 de oc-
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03--(SP)deQuadros(3)--15-22 2/16/05 11:47 AM Page 15
UN SIGLO DE VACUNAS E INMUNIZACIÓN

EN LAS AMÉRICAS
Ciro A. de Quadros1
El presente capítulo trata de las actividades de gión de las Américas pudo erradicar la polio-
inmunización emprendidas en la Región de las mielitis, y este importante logro llevó al lanza-
Américas en el transcurso del último siglo, y miento de una iniciativa mundial de erradica-
muy en particular, las de los últimos 25 años, ción de la poliomielitis. En 1994, los Ministros
cuando los países de las Américas aceleraron de Salud de las Américas lanzaron la iniciativa
sus actividades de inmunización. Hace un de erradicación del sarampión, y como resul-
siglo, en 1902, Walter Reed descubrió que la fie- tado de la cual esa enfermedad está a punto de
bre amarilla era transmitida por un mosquito. desaparecer de la Región. La erradicación de la
En 1937, Max Theiler preparó la primera va- malaria en la Región, se destaca como un fra-
cuna contra la fiebre amarilla en Nueva York, y caso en el marco de los logros obtenidos du-
en ese mismo año se empleó en el Brasil. rante estos decenios en el empeño por erradi-
Posteriormente, se iniciaron varias activida- car varias enfermedades en las Américas.
des de erradicación de enfermedades en la Re- Los programas de inmunización en todo el
gión de las Américas (cuadro 1). En 1911, el mundo, y particularmente en las Américas,
General William Crawford Gorgas lanzó la han sido sumamente fructíferos en su tarea de
primera campaña de eliminación de la fiebre ampliar la cobertura de inmunización. En 1970,
amarilla, seguida, cuatro años después, por el año en que la OPS convocó la Conferencia
la propuesta de la Comisión Rockefeller para Internacional sobre la Aplicación de Vacunas
la erradicación mundial de esa enfermedad. contra las Enfermedades Víricas, Rickettsiales
Más tarde, Fred Soper propuso la erradicación y Bacterianas Humanas, las tasas de cobertura
de la viruela en las Américas y la Región fue la de inmunización, con las escasas vacunas em-
primera en lograrlo. La experiencia adquirida pleadas en los programas de la Región, que
en las Américas llevó a formular una iniciativa eran básicamente DPT, BCG, antipoliomielí-
para la erradicación mundial de la viruela, lo tica y toxoide tetánico, eran inferiores a 10%.
cual se logró con éxito en 1977, tras una cam- Hoy en día, la cobertura de vacunación, que
paña de 10 años encabezada por Donald A. ahora incluye las vacunas contra el sarampión,
Henderson (1). En fecha más reciente, la Re- la rubéola, la parotiditis, Haemophilus influen-
zae tipo b y la hepatitis B, se mantiene entre un
promedio de 80% a 90%.
1Director de Programas Internacionales, Instituto de
Han pasado 12 años desde que ocurrió el
Vacunas Sabin, Washington, DC, EUA. Ex Director, Di-
visión de Vacunas e Inmunización, Organización Pan- último caso de poliomielitis autóctona en la
americana de la Salud, Washington, DC, EUA. Región de las Américas (figura 1) (2). En el pe-
15
16 Un siglo de vacunas e inmunización en las Américas
CUADRO 1. Iniciativas de erradicación de enfermedades en la Región de las

Américas y en todo el mundo, 1911–1994.
Año Iniciador Enfermedad Alcance
1911 William Crawford Gorgas Fiebre amarilla Región de las Américas
1915 Comisión Rockefeller Fiebre amarilla Todo el mundo
1950 Fred Soper Viruela Región de las Américas
1958 Viktor M. Zhdanov Viruela Todo el mundo
1955 OMS Malaria Todo el mundo
1985 OPS Poliomielitis Región de las Américas
1988 OMS Poliomielitis Región de las Américas
1994 OPS Sarampión Región de las Américas
ríodo 2001–2002 resurgió la poliomielitis en detectar y controlar sin demora acontecimien-

la República Dominicana y Haití. El pequeño tos como los que ocurrieron en la República
brote se debió a un virus de la poliomielitis de- Dominicana y Haití (3).
rivado de la vacuna, no a la reintroducción del El sarampión está a punto de erradicarse
poliovirus salvaje, y se controló muy rápida- de las Américas. La estrategia utilizada para
mente. La dificultad radica ahora en mantener erradicar el sarampión en la Región se ensayó
el compromiso político de vacunación conti- primero en Cuba, con una campaña de vacu-
nua contra una enfermedad que ya ha desapa- nación de “puesta al día” centrada en todos
recido, y en fortalecer la vigilancia para poder los niños de 1 a 14 años de edad, “manteni-
FIGURA 1. Cobertura con la vacuna VPO3 e incidencia de poliomielitis paralítica,

Región de las Américas, 1969–2001.
7.000 100
90
6.000
80
5.000 70
Casos notificados
Cobertura (%)
60
4.000
Días 50
3.000 nacionales
de inmunización 40
2.000 30
20
1.000
10
0 0
19 6
19 5
19 4
19 3
19 7
19 8
99
19 7
20 0
88
01
19 9
90
19 7
19 1
78
19 2
19 9
80
19 6
19 1
19 5
19 4
19 3
19 2
19 9
19 0
19 1
19 2
19 3
19 4
19 5
19 6
9
9
9
9
9
9
8
0
8
7
9
9
7
8
8
8
8
8
8
6
7
7
7
7
7
7
7
20
19
19
19
19
19
Año
Casos Cobertura
Nota: Los datos de cobertura corresponden a niños <1 año de edad. Virus del tipo 1 derivado de la vacuna (VPO) en 2000 y 2001.
Fuente: Organización Panamericana de la Salud, Unidad de Inmunizaciones.
de Quadros 17
FIGURA 2. Casos notificados de sarampión por mes, Cuba, 1971–1998.
6 100
5
Vacunación de mantenimiento 80
Cobertura con la vacuna MMR (%)

Casos notificados (miles)
4
60
40
Vacunación Vacunación
2 de puesta al día de seguimiento
20
1
0 0
19 1
72
19 3
19 4
19 5
19 6
77
19 8
79
19 0
81
19 2
83
19 4
19 5
86
19 7
19 8
89
19 0
91
19 2
19 3
94
19 5
96
19 7
98
7
7
7
7
7
8
8
8
8
9
9
9
19
19
19
19
19
19
19
19
19
19
19
Mes y año
Fuente: Ministerio de Salud, Cuba.
miento” de un grado de cobertura muy alto en de este último país. Los pocos casos ocurridos
nuevas cohortes de niños y campañas periódi- en otros países guardaron relación en su totali-
cas de “seguimiento” cada cuatro años dirigi- dad con importaciones de Europa, Asia u otras
das a los niños de 1 a 4 años de edad. Esta es- regiones. En 2002, gracias a los extraordinarios
trategia está destinada a evitar la acumulación esfuerzos desplegados por los Gobiernos de
de niños susceptibles, puesto que la vacuna no Colombia y Venezuela, así como por todos los
tiene una eficacia de 100% (figura 2) (4). En países de la Región, por primera vez en la his-
1990, hubo más de 250.000 casos de sarampión toria pasaron 10 semanas sin que se detectara
en la Región de las Américas. Dado que la vi- transmisión del sarampión en ningún lugar de
gilancia fue inadecuada, esta cifra bien podría la Región. El último caso notificado en Colom-
ser de cinco a diez veces mayor. En 2001 hubo bia ocurrió en la semana 36 y en Venezuela en
solamente 545 casos en la Región, la mitad de la semana 38. La Región de las Américas está a
ellos en la República Dominicana y Haití y punto de interrumpir la transmisión autóctona
otro 25% en Venezuela. Este país, que había es- del sarampión.
tado exento de la transmisión autóctona del El tétanos neonatal está bajo control en la
sarampión por más de dos años, tuvo una im- Región, con un promedio anual de casos que
portación de Europa, lo que produjo un brote oscila entre 50 y 100 (figura 3). Estos casos ocu-
de grandes proporciones, porque el programa rren en menos de 1% de más de 13.000 distri-
de inmunización de dicho país no era apro- tos de la Región. La Región de las Américas ha
piado en ese entonces. Hasta el 16 de noviem- sido la primera en lograr la meta establecida
bre de 2002, se habían notificado 2.548 casos, en la Cumbre Mundial en Favor de la Infancia,
94% en Venezuela y 5% en Colombia en la de tener menos de un caso por 1.000 nacidos
frontera con Venezuela, debido a importación vivos en cada distrito de cada país. El trabajo
FIGURA 3. Casos de tétanos neonatal por año, países seleccionados de las Américas, 1985–2002.a
1.800
1.600
1.495 1.470
1.427
1.400 1.309
1.260
1.208
1.200
1.000 938
Casos
858
800 719
583
600
455
400 312
240 223 195
200 145 143
49
0
85
86
87
88
89
90
91
92
93
94
95
96
97
98
99
00
01
02
19
19
19
19
19
19
19
19
19
19
19
19
19
19
19
20
20
20
Año
a
Datos hasta la semana 26.
Nota: Países con casos en los últimos tres años: Argentina, Bolivia, Brasil, Colombia, Ecuador, El Salvador, Guatemala, Haití, Honduras,
México, Nicaragua, Panamá, Paraguay, Perú, República Dominicana y Venezuela.
Fuente: Informes de país.
que se realiza en los países está dirigido a los La vigilancia de la rubéola se ha unido a la
pocos distritos que todavía muestran casos de del sarampión. Algunos países ya han logrado
tétanos neonatal y a la eliminación de las opor- interrumpir la transmisión de la rubéola. Cuba
tunidades perdidas de vacunar a las muje- fue el primero, al emplear la vacuna MMR en
res en edad reproductiva. Este último aspecto los niños de 1 a 14 años y la vacuna contra la
tiene gran importancia, ya que la mayoría de rubéola en la población de 15 a 29 años, como
los casos de tétanos neonatal se producen en parte de su campaña de vacunación de puesta
mujeres multíparas, lo que indica que han acu- al día contra el sarampión a fines del decenio
dido a centros de salud en embarazos anterio- de 1980. Luego, a comienzos de los años no-
res, pero nunca fueron vacunadas. venta, los países de habla inglesa del Caribe
Los casos de tos ferina y difteria se han ve- administraron la vacuna MMR a todos los
nido reduciendo constantemente en los últi- hombres y mujeres de hasta 39 años de edad, y
mos años. Ahora se combaten la rubéola y el hace poco Costa Rica celebró una campaña si-
síndrome de la rubéola congénita (SRC). Con milar que tuvo mucho éxito (5). Otros países,
la eliminación del sarampión, se ha descu- como Chile y Brasil, han comenzado a vacunar
bierto que hay un “mar” de rubéola en Amé- a todas las mujeres de edad reproductiva (fi-
rica Latina. Casi todos los países tienen ahora gura 4). En una reunión reciente, el Grupo Téc-
vacunación contra la rubéola en sus progra- nico Asesor para Vacunas e Inmunización (GTA)
mas nacionales de inmunización, y los dos o de la OPS recomendó que los países que rea-
tres países que todavía no incluyen esta va- lizaran campañas de vacunación en masa
cuna tienen planes de introducirla en 2003. contra la rubéola se concentraran en las pobla-
de Quadros 19
FIGURA 4. Introducción de la vacuna contra Haemophilus influenzae

tipo b a las Américas, 2001.a
a 15.889.000 vacunaciones en 2001 representaron:

• 92% de todos los recién nacidos en la Región y
• 89% de todos los recién nacidos en América Latina.
ciones femeninas y masculinas, con miras a in- nales, muchos de los cuales usan una vacuna
terrumpir la transmisión de esa enfermedad. combinada con DPT o con DPT y Hib (Haemo-
Creo que la rubéola será la primera enferme- philus influenzae tipo b).
dad en erradicarse de las Américas durante el Cuando se fundó la Organización Paname-
segundo centenario de la OPS. ricana de la Salud, la fiebre amarilla era uno de
En la actualidad, se combate la hepatitis B y los principales problemas, y la vacuna contra
prácticamente cada país ha incluido la vacuna esa enfermedad fue la primera que se admi-
contra la hepatitis B en sus programas nacio- nistró en la Región. Ahora, 100 años después,
la fiebre amarilla sigue siendo una amenaza FIGURA 5. Gasto nacional e internacional
para la Región. No obstante, el número de en programas de inmunización
casos se ha venido reduciendo en los últimos en las Américas, 1987–2001.
15 a 20 años por causa de importantes activi-
800
dades de vacunación realizadas en países
como Bolivia, Brasil, Colombia, Perú y Vene-
zuela. Por ejemplo, en el Brasil se ha vacunado 600
a cerca de 80 millones de personas en todo el
US$ (millones)
país en los últimos cinco años. El GTA de la
OPS recomienda mantener la cobertura de va-
400
cunación en un nivel muy alto en las zonas
enzoóticas, así como en las zonas contiguas
infestadas por Aedes aegypti, que ahora se en-
200
cuentra en todo el continente. Es preciso va-
cunar a todos los viajeros a esas zonas, parti-
cularmente ahora con el surgimiento del
0
ecoturismo. Alrededor de una tercera parte de 1987–1991a 1992–1996a 1997–2001b
los casos ocurridos en el Brasil han sido de tu- Año
ristas que visitan esas zonas. También se debe
fortalecer la vigilancia. Nacional Internacional
En los últimos cinco años, se ha introducido
a
también la vacuna contra Haemophilus influen- Incluye erradicación de la poliomielitis.
b Incluye erradicación del sarampión (estimación).
zae tipo b (6). En 1996, la vacuna se empleó so-
lamente en el Canadá, Chile, los Estados Uni-
dos y Uruguay, siendo este último el primer ganización Panamericana de la Salud aprobó
país latinoamericano en introducir esta va- una resolución en la cual insta a los gobiernos
cuna, seguido de Chile. Los logros alcanzados a utilizar la vacuna, y mediante sus reuniones
con esta vacuna en el Uruguay y Chile mostra- del Grupo Técnico Asesor y de publicaciones
ron su eficacia, y eso alentó a otros países a in- sobre el impacto de la vacuna, promovió el uso
troducirla. En la actualidad, 90% de los recién de esta. Por último, pero no por ello menos im-
nacidos en América Latina viven en países portante, el uso del Fondo Rotatorio de la OPS
donde se emplea la vacuna contra Haemophilus para la compra de la vacuna llevó a lograr eco-
influenzae tipo b en el Programa Nacional de nomías de escala que permitieron proporcio-
Vacunación (figura 5). nar la vacuna a un precio asequible.
La manera en que se introdujo la vacuna El resultado fue una asombrosa diferencia
contra Haemophilus influenzae tipo b en las entre las Américas y otras regiones del mundo
Américas es importante para la futura intro- en la utilización de esta vacuna. Al examinar la
ducción de nuevas vacunas que están actual- situación imperante hace algunos años, los
mente en vías de desarrollo y/o producción. programas de inmunización eran muy simila-
Para la introducción de la vacuna Hib se tuvie- res en el mundo desarrollado y en desarrollo.
ron en cuenta los programas nacionales y re- Sin embargo, a medida que se dispuso de nue-
gionales de inmunización reconocidos, el alto vas vacunas de mayor costo, comenzó a
grado de sensibilización de la población con abrirse una brecha entre esos dos grupos de
respecto a la importancia de la inmunización, países, y los países en desarrollo se quedaron
la producción de una vacuna muy inocua y efi- atrás en el uso de esas nuevas vacunas. No
caz, y la concienciación de los profesionales de obstante, en la Región de las Américas esta
la salud y los padres de familia con respecto a brecha ha comenzado a cerrarse con rapidez,
la enfermedad. El Consejo Directivo de la Or- debido al serio compromiso de los gobiernos.
de Quadros 21
Prueba de ese compromiso es el hecho de que con el fin de poder descubrir la falta de equi-
entre 1987 y 1991 hubo una inversión de más dad y corregirla sin demora.
de US$ 500 millones en programas de inmu- Para la OPS, la principal dificultad es man-
nización en la Región, de los cuales cerca de tener los logros alcanzados por los países hasta
US$ 430 millones provinieron de presupuestos ahora, hacer todo lo posible por introducir las
nacionales y alrededor de US$ 114 millones, de nuevas vacunas a medida que se disponga de
socios y colaboradores internacionales (7). En ellas, pasar a la inmunización de adultos y ga-
el quinquenio de 1992–1996, los países aumen- rantizar la seguridad de la vacunación.
taron mucho sus contribuciones a los presu- Por último, habría sido imposible que los
puestos nacionales, con lo que se redujo la programas de inmunización en los países de
necesidad de apoyo externo. Este patrón se re- esta Región tuvieran éxito, sin una alianza
pitió en el quinquenio siguiente (1997–2001) y de todos los países y territorios de las Améri-
se estimó que se mantendrá la tendencia en cas y todas las demás instituciones y organiza-
el quinquenio 2002–2006, período que exigirá ciones no gubernamentales, bilaterales y mul-
aún más recursos, dada la introducción de las tilaterales, con la coordinación regional de la
vacunas contra Haemophilus influenzae tipo b OPS, en los últimos 100 años y muy en parti-
y hepatitis B, así como influenza, neumonía y cular, en los últimos 25.
varicela en algunos países.
Al mirar hacia el futuro del segundo siglo de REFERENCIAS
trabajo de la OPS, habrá muchas más posibili-
dades de elección porque se dispondrá de mu- 1. Fenner F, Henderson DA, Arita I, Jezek Z, Ladnyi
chas vacunas. Habrá nuevas poblaciones desti- ID. Smallpox and its Eradication. Geneva: World
natarias para vacunación, desde niños hasta Health Organization; 1988.
2. Robbins FC, de Quadros CA. Certification of
adultos y abuelos. Eso exigirá mejor comunica- eradication of indigenous transmission of wild
ción sobre la necesidad de la vacunación, sus poliovirus in the Americas. J Infect Dis 1997;
beneficios y riesgos, particularmente ahora con 175(Suppl 1):S281–285.
el surgimiento de grupos de presión contra las 3. Landaverde M, Venczel L, de Quadros CA. Brote
vacunas que cuestionan su uso, especialmente de poliomielitis en Haití y la República Domini-
cana debido a un virus derivado de la vacuna an-
a medida que se controlan las enfermedades. tipoliomielítica oral [Temas de actualidad]. Rev
Entre las dificultades que se avecinan está Panam Salud Publica 2001;9(4):272–274.
la necesidad de tener una base jurídica para la 4. de Quadros CA, Olive JM, Hersh BS, Strassburg
sostenibilidad financiera y política de las prio- MA, Henderson DA, Brandling-Bennett D, et al.
ridades de salud pública en todos los niveles. Measles elimination in the Americas. Evolving
strategies. JAMA 1996;275(3):224–229.
Las vacunas deben considerarse como un bien 5. Castillo-Solórzano C, de Quadros CA. Control
público con financiamiento adecuado y soste- acelerado de la rubéola y prevención del sín-
nible con el tiempo, con una partida específica drome de rubéola congénita en las Américas
en los presupuestos nacionales. En los últimos [Temas de actualidad]. Rev Panam Salud Publica
años, muchos países de las Américas han pro- 2002;11(4):273–276.
6. Landaverde M, Di Fabio JL, Ruocco G, Leal I, de
mulgado leyes de protección del presupuesto Quadros CA. Introducción de la vacuna conju-
para los programas nacionales de inmuniza- gada contra Hib en Chile y Uruguay [Temas de
ción. Otros desafíos comprenden el fortaleci- actualidad]. Rev Panam Salud Publica 1999;5(3):
miento de la capacidad de gestión en el ámbito 200–206.
local, particularmente en un medio de siste- 7. de Quadros CA, Tambini G, Di Fabio JL, Brana
M, Santos JI. State of immunization in the Ameri-
mas de salud descentralizados, y la aplicación cas. Infectious disease clinics of North America.
de indicadores que puedan medir el impacto Emerging and Re-Emerging Diseases in Latin Amer-
del programa en el mínimo nivel en los países, ica 2000; 14(1).
04--(SP)Tarantola(4)--23-32 2/16/05 2:00 PM Page 23
PARTE I
EL PRESENTE
POLIOMIELITIS: SITUACIÓN ACTUAL Y POLÍTICAS

POSTERIORES A LA ERRADICACIÓN
Daniel Tarantola1
La historia de la poliomielitis y su desapari- ción de políticas de inmunización posteriores a

ción en muchas partes del mundo no podría la erradicación.
contarse sin hablar de la singular e histórica
alianza que nos ha llevado a esa etapa crítica: INTERRUPCIÓN DE LA TRANSMISIÓN
la recta final de la erradicación de la poliomie- DE LA POLIOMIELITIS
litis. Esta alianza básica está formada por la
Fundación Rotaria (Rotary Internacional), los El Grupo Consultivo Técnico sobre la Erradi-
Centros para el Control y la Prevención de En- cación Mundial de la Poliomielitis, un órgano
fermedades de los Estados Unidos de América independiente que supervisa el trabajo de la
(CDC), el Fondo de las Naciones Unidas para OMS y de sus asociados en pro de la erradica-
la Infancia (UNICEF) y la Organización Mun- ción de la poliomielitis, nos ha recordado que
dial de la Salud (OMS). También hay muchas la interrupción de la transmisión de la polio-
otras instituciones, como la Federación Inter- mielitis debe seguir siendo nuestra máxima
nacional de Sociedades de la Cruz Roja y la prioridad (1). Desde el lanzamiento de la ini-
Media Luna Roja, cuyos millones de volunta- ciativa de erradicación de la poliomielitis en
rios al servicio de las comunidades han contri- 1988, se ha reducido drásticamente el número
buido a este trabajo. Asimismo, la Agencia de de casos de poliomielitis en relación con una
los Estados Unidos para el Desarrollo Interna- cifra superior a 350.000 casos notificados ese
cional (USAID) y muchas otras entidades na- año. Por ejemplo, ya en noviembre de 2002, los
cionales e internacionales han prestado valioso casos notificados habían disminuido a 1.100,
apoyo a las actividades mundiales de erradica- lo que representaba una reducción superior
ción de la poliomielitis. En este capítulo se des- a 99%. De la misma manera, también se había
cribirá el progreso alcanzado hasta la fecha por reducido el número de países donde la polio-
los asociados locales, nacionales e internacio- mielitis es endémica, de cerca de 125 en 1988
nales en la interrupción de la transmisión de la a apenas 7 en noviembre de 2002. Hoy en día,
poliomielitis. Se presentarán varias cuestiones 209 de los 216 países, territorios y zonas del
en proceso de evolución relacionadas con la mundo están exentos de poliomielitis.
certificación mundial y se discutirá la formula- Desde que en 1992 la Asamblea General
de las Naciones Unidas aprobó la resolución
1 Director, Departamento de Vacunas y Sustancias Bio-
de erradicar la poliomielitis (2), se han certifi-
lógicas, Organización Mundial de la Salud, Ginebra, cado a tres regiones de la OMS como libres de
Suiza. poliomielitis: la Región de las Américas fue
25
26 Poliomielitis: situación actual y políticas posteriores a la erradicación
la primera en septiembre de 1994, seguida de El número de casos de poliomielitis se re-

la Región del Pacífico Occidental en octubre de dujo drásticamente entre 1988 y 2001 (figura
2000, y, en fecha más reciente, Europa se unió 1). Luego, en 2002, hubo una proliferación del
a ese grupo en junio de 2002. El número de número de casos relacionada con una baja co-
casos notificados alrededor del mundo se bertura de vacunación, sobre todo en minorías
había reducido a 483 en 2001, pero repuntó a étnicas o en otros tipos de poblaciones suba-
1.100 en 2002. En conjunto, la India y Nigeria tendidas. Las zonas de alta transmisión siguen
representan 85% de esos casos. Casi todo el siendo la India, Nigeria y el Pakistán. Más de
progreso alcanzado en los dos últimos años se 80% de todos los casos notificados en 2002 se
ha centrado en la Región de África. También es encontraron apenas en seis de los 76 estados y
importante señalar que no se ha registrado provincias de esos tres países.
transmisión de la poliomielitis en Bangladesh También hay algunas zonas de poca trans-
y la República Democrática del Congo, hecho misión. Una de ellas es Egipto, donde se no-
bastante notable, dado el tamaño de la pobla- tificó un nuevo caso en septiembre de 2002,
ción de esos países. No se ha detectado polio- después de más de un año sin notificación de
virus salvaje tipo 2 desde octubre de 1999, lo casos. Sin embargo, las muestras de aguas
que indica que la erradicación de la poliomie- negras han indicado constantemente la circu-
litis es factible aun en los medios más difíciles. lación del poliovirus salvaje en el medio
Sin embargo, el surgimiento del poliovirus ambiente. En una evaluación internacional y
derivado de la vacuna (VDPV) tipo 2 en Ma- nacional conjunta se recomendó abordar la ca-
dagascar en 2002 sirve para recordarnos que lidad de la vigilancia en Egipto, medida ya
mientras tengamos poliomielitis en el mundo puesta en práctica.
y usemos la vacuna antipoliomielítica oral Es importante señalar dos nuevos países
(VPO), siempre habrá un riesgo de reaparición exentos de poliomielitis, a saber Etiopía y el
del poliovirus. Sudán, donde no se han encontrado casos al
FIGURA 1. Número de casos estimados y notificadosa de poliomielitis en el mundo por año, 1988–2002.
400.000
Estimados
6.000 Notificados
300.000
Número de casos
4.000
Número de casos
2.000
200.000
0
1999 2000 2001 2002
Año
100.000
0
1988 1990 1992 1994 1996 1998 2000 2002
Año
a Casos notificados en 2001, 483; casos notificados en 2002, 1.127.

Tarantola 27
menos durante 18 meses (1). También hay lu- tritos y vecindarios. Cabe señalar que los gru-
gares, como Afganistán, Angola, Níger, Pakis- pos más desproporcionadamente afectados
tán y Somalia, donde el número de casos co- por la poliomielitis son las comunidades mu-
mienza a reducirse. En la actualidad, sigue sulmanas minoritarias que viven dentro de
habiendo una concentración de casos en el una población hindú mayoritaria. Con el fin
norte de la India, particularmente en los Esta- de llegar a ese grupo de una forma apropiada
dos de Uttar Pradesh y Bihar, y en el norte de y eficiente, se ha hecho participar a los diri-
Nigeria, donde los Estados de Kano y Kaduna gentes y organizaciones populares musulma-
representan más de 50% de los casos de ese nes en el proceso de planificación y ejecución
país. Por ende, esas zonas serán un importante de actividades complementarias de inmuniza-
punto de enfoque de las actividades en pro ción. En Uttar Pradesh, comienza a aumentar
de una alianza mundial, particularmente por el número de equipos de vacunación al menos
medio del fortalecimiento de la cobertura con un miembro del sexo femenino, lo mismo
de inmunización y su extensión a las poblacio- que el número de equipos con un tercer miem-
nes con las que todavía no se ha establecido bro escogido en la comunidad.
contacto. La figura 2 presenta la contribución relativa
Es alentador señalar que actualmente se por país a la carga mundial de la poliomielitis
despliega un enorme esfuerzo en la India y Ni- en 2001 y 2002 y muestra que, en la actualidad,
geria para reducir el número de casos de po- la contención geográfica de la poliomielitis es
liomielitis. La India ha establecido programas mucho mayor que en cualquier otra época. El
para organizar a los trabajadores de salud lo- principal contribuyente a la poliomielitis alre-
cales, que ahora están asignados para realizar dedor del mundo es la India, seguida de Nige-
actividades de movilización social en los dis- ria y del Pakistán. Varios otros países han noti-
FIGURA 2. Casos de infección por poliovirus salvaje, algunos países, 2001 y 2002.a
1.000
896
900
800 Enero–noviembre, 2001

Enero–noviembre, 2002
700
Casos notificados
600
500
400
300
200
136
100 70
8 3 2 2 2 0 0
0
India Nigeria Pakistán Afganistán Niger Somalia Angola Egipto Etiopía Sudán
País
aLa comparación entre 2001 y 2002 se hizo el 12 de noviembre de cada año.

Nota: 80% de los casos se presentaron en 6 de los 76 estados y provincias de la India, Nigeria y el Pakistán.
ficado o han detectado menos de 10 casos du- mer país africano en eliminar la poliomielitis,
rante este período. Como se indicó antes, más es una tercera región que es motivo de preo-
de 80% de los casos de poliomielitis notifica- cupación, pero que actualmente muestra una
dos en 2002 se descubrieron apenas en 6 de los tendencia hacia la autosatisfacción y el incum-
76 estados y provincias de la India, Nigeria y el plimiento de las normas epidemiológicas. Asi-
Pakistán. mismo, la vigilancia de la parálisis fláccida
Hasta 2002, la India había tenido un notable aguda (PFA) permanece todavía en niveles in-
progreso en las actividades de eliminación de feriores a los normales en algunas partes de
la poliomielitis. En 1999, había 192 distritos in- África Central.
fectados en el país. Esta cifra descendió a 89
en 2000 y a 62 en 2001, lo que demostró obvia- CERTIFICACIÓN MUNDIAL
mente que es posible eliminar el poliovirus de
la India. Sin embargo, el número de distritos En 2002, los 51 países de la Región Europea de
infectados en ese país aumentó a 262 a fines de la OMS fueron certificados como países exen-
2002. tos de poliomielitis, lo que significa que habían
En el ámbito mundial, ha mejorado mucho transcurrido tres años consecutivos sin surgi-
la vigilancia de la poliomielitis; con todo, en al- miento del poliovirus salvaje tipo 2 en la Re-
gunas zonas se siguen observando signos de gión. En otras partes del mundo, como Bangla-
autosatisfacción. Se han alcanzado las metas desh y la República Democrática del Congo,
de los indicadores de vigilancia en un gran en ese mismo año se notificaron dos años sin
número de países. No obstante, en la Región transmisión de la poliomielitis. Por ende, en la
de las Américas la vigilancia de la poliomieli- actualidad existen tres reservorios de impor-
tis se deterioró entre 2001 y 2002, lo cual re- tancia crítica en el mundo, a saber, el norte de
cuerda a quienes se han comprometido a la la India, el norte de Nigeria/Níger y Pakistán/
erradicación mundial de la poliomielitis que Afganistán. Esos reservorios pueden mantener
no puede haber campo para autosatisfacción. la transmisión en todo el transcurso de 2003, a
Los sistemas de vigilancia deben mantenerse menos que se movilicen y revitalicen debida-
en constante estado de alerta, aunque eso a mente los programas de vigilancia e inmuni-
veces crea dificultades muy particulares en zación que en el pasado han dejado de cumplir
zonas exentas de poliomielitis por un período con las metas mundiales.
prolongado. La alianza mundial observará de En enero de 2002, el Grupo Consultivo Téc-
cerca la situación de las Américas para apren- nico sobre la Erradicación Mundial de la Po-
der de su experiencia. Obviamente, en el fu- liomielitis recomendó que los países exentos
turo la OPS y sus Gobiernos Miembros podrán de esa enfermedad, que tuvieran zonas fronte-
dar importantes lecciones sobre la forma de rizas endémicas o mínima cobertura de inmu-
superar la fatiga y la autosatisfacción para nización deben seguir realizando anualmente
mantener un alto grado de vigilancia. días nacionales o subnacionales de inmuniza-
Hay lugares que siguen siendo motivo de ción, según proceda. Recomendó además que
preocupación. Uno de ellos es la poblada isla los países exentos de poliomielitis por lo
de Papua Nueva Guinea, donde la vigilancia menos por tres años, pero que no hayan lo-
deficiente, junto con una baja tasa de vacuna- grado ni mantenido coberturas mayores de
ción, aumentan mucho la posibilidad de una 90%, deben seguir realizando días nacionales
situación de emergencia, como un brote de pode inmunización por lo menos una vez cada
liovirus derivado de la vacuna (VDPV). En tres años para evitar la acumulación de perso-
Madagascar, existe otra situación potencial- nas susceptibles. Estas recomendaciones fue-
mente peligrosa, donde varía la idoneidad del ron reiteradas en la reunión de dicho Grupo en
sistema de recolección de muestras de materia noviembre de 2002. El Grupo señaló su ex-
fecal de una región a la otra. Sudáfrica, el pri- trema preocupación por la situación surgida
Tarantola 29
en la India y Nigeria y fijó normas específicas sibilidad de unir los servicios de planificación
para reforzar las actividades de inmunización. familiar con las actividades de extensión refe-
Se estima que se han evitado más de un mi- rentes a la poliomielitis. En definitiva, todas
llón de muertes infantiles y cinco millones de estas iniciativas tendrán un efecto multiplica-
casos de poliomielitis desde el lanzamiento de dor en las poblaciones destinatarias.
la actividad mundial de erradicación en 1988. Se ha establecido una estructura mundial
Además, se ha comprobado que la erradica- para responder a las solicitudes de certifica-
ción de la poliomielitis es factible en el futuro ción de exención de poliomielitis de otras Re-
próximo si hay un compromiso nacional e in- giones y Países Miembros de la OMS, a me-
ternacional suficiente y continuo. El obstáculo dida que se presenten. En cada una de las seis
que constituye la peor amenaza para el logro Oficinas Regionales de la OMS se ha estable-
de la meta de erradicación es la falta de fondos cido una comisión regional de certificación. A
por un monto de US$ 275 millones necesarios su vez, estas últimas están apoyadas por comi-
para apoyar las actividades de lucha contra la tés nacionales de certificación compuestos por
poliomielitis en el período 2003–2005. Los es- personal de vigilancia de laboratorio. Se puede
fuerzos colectivos de la alianza para subsanar certificar a las regiones como exentas de polio-
esa deficiencia han demostrado ser promete- mielitis después de que se haya comprobado
dores, pero el camino no será fácil de recorrer la ausencia del poliovirus salvaje por lo menos
y los miembros deben mantenerse incansable- durante tres años, mediante un riguroso sis-
mente firmes en su determinación de movili- tema de vigilancia. La Comisión Mundial para
zar el respaldo financiero necesario para poder la Certificación de la Erradicación de la Polio-
tomar los próximos pasos hacia la meta de mielitis, establecida en 1995, amplió los crite-
erradicación. rios en 1997 para incluir el tema de la conten-
Como se señaló antes, la fatiga y la auto- ción regional en laboratorios de alta seguridad
satisfacción presentan otros riesgos. Necesita- de las muestras del poliovirus virus salvaje
mos preocuparnos por el legado de erradica- que se encuentran en muestras fecales en los
ción de la poliomielitis, que debe establecerse laboratorios de diagnóstico. Por tanto, la certi-
firmemente. De hecho, estos dos asuntos están ficación mundial será el resultado de las certi-
vinculados y la mejor forma de superar los pe- ficaciones regionales —tres de las cuales, como
ligros que presentan es ampliar las lecciones se señaló anteriormente, ya han sido dadas—
aprendidas y los importantes beneficios que junto con la contención regional, que está te-
nuestra experiencia en poliomielitis representa niendo lugar en la actualidad.
para la salud pública. En muchos países, las
actividades de erradicación de la poliomielitis POLÍTICAS DE INMUNIZACIÓN
han fortalecido mucho la base de la infraes- POSTERIORES A LA CERTIFICACIÓN
tructura de la atención de salud en general. La
capacidad de vigilancia ha mejorado mucho Los riesgos de la poliomielitis paralítica son un
y ha permitido que los sistemas de salud utili- aspecto central de la evolución de las políticas
cen la infraestructura epidemiológica creada de certificación y las actividades de inmuniza-
para detectar la poliomielitis, con el fin de ción posteriores a la certificación. Por ejemplo,
identificar e investigar otras enfermedades hay riesgos relacionados con el uso de la
de importancia. Al mismo tiempo que crece la vacuna antipoliomielítica oral (VPO), la po-
capacidad para ampliar los servicios de inmu- liomielitis paralítica asociada a la vacuna
nización, se crean nuevas oportunidades para (VAPP: Vaccine Associated Paralytic Case). Tam-
incorporar dentro de esos programas el trata- bién hay riesgos relacionados con el poliovirus
miento de otras enfermedades de la infancia, salvaje surgido en sitios de fabricación de la
por ejemplo, la carencia de vitamina A. Asi- vacuna antipoliomielítica inactivada (VPI) o
mismo, en Afganistán se ha considerado la po- con la liberación intencional o no intencional
CUADRO 1. Proyecciones decenales de la carga de la poliomielitis en el período

posterior a la certificación.a
Fuente Casos Prevención Mecanismo
VAPP 3.750 Suspensión de la VPO ND
cVDPV 250–500 Suspensión de la VPO Vacunación suplementaria
en masa con VPO
iVDPV 10 Suspensión de la VPO Examen durante los días
de inmunización
Fabricantes de VPI 0 Contención VPI local
Liberación inadvertida 0 Contención VPI local
Liberación inadvertida 0 Contención VPI local
Liberación intencional 0 Contención VPI universal
a Las proyecciones suponen la aplicación de las políticas nacionales vigentes sobre VOP/VPI y las activi-
dades complementarias de inmunización cada tres años.
por parte de los laboratorios que tienen mues- laboratorios que pueden albergar el poliovirus
tras de poliovirus salvajes. salvaje, la subsiguiente destrucción de esos es-
El cuadro 1 muestra la carga potencial de la pecímenes y la aplicación de normas de segu-
poliomielitis durante 10 años, en el período ridad biológica. La Región del Pacífico Occi-
posterior a la certificación, proveniente de va- dental fue la primera en iniciar este proceso y
rias fuentes, con la presunta aplicación de las ahora está en marcha en Europa.
políticas nacionales vigentes sobre la VPO/ La figura 3 muestra los países que todavía
VPI y actividades complementarias de inmuni- están por comenzar la fase de encuesta, los
zación cada tres años. En el período posterior a países donde ya está en marcha y los que noti-
la certificación, existe la opción de suspender el ficaron que la habían terminado en 2002. Se
uso de la VPO. Estos son verdaderos obstáculos había previsto que para 2003 todos los países
durante los períodos anteriores y posteriores a habrían terminado su respectiva encuesta, con
la certificación y, con todo, es importante desta- excepción de los de África salvo Marruecos, y
carlos en este momento crítico como recordato- los de la mayoría de los países del Sudeste
rio de que hay que vivir con esas actividades y Asiático y el Yemen, Siria, Jordania, Irán y Af-
mantenerlas dentro de normas muy estrictas ganistán en el Medio Oriente.
durante varios años. El último caso de transmi- Actualmente, el trabajo de la OMS en rela-
sión de la poliomielitis no significará la inte- ción con el programa de investigación sobre
rrupción de esas actividades que, por el contra- poliomielitis está orientado por un comité ase-
rio, necesitarán continuar por varios años en el sor científico. En abril de 2002, el comité pro-
futuro. En este sentido, revestirá importancia porcionó valiosa orientación a la Organización
crítica el mantenimiento de la inmunidad de la en la formulación de las políticas de inmuni-
población contra la poliomielitis mediante una zación posteriores a la certificación. En no-
cobertura muy elevada con la vacuna antipo- viembre de 2002, cuando el comité se reunió
liomielítica. También es preciso mantener rigu- de nuevo, observó que se había avanzado mu-
rosas normas de vigilancia. Al mismo tiempo, cho en el trabajo de subsanar algunas de las
la vigilancia de la poliomielitis debe unirse a deficiencias señaladas apenas seis meses antes.
la de otras enfermedades, como es el caso en Es importante destacar que no puede formu-
África donde, por ejemplo, la vigilancia del sa- larse ninguna política sin tener una base sólida
rampión, la fiebre amarilla y la meningitis se de comprobación. Esa base proporciona los
realiza junto con la de la poliomielitis. cimientos sobre los que se formulará esa polí-
Al desplazarse hacia las fases de certifica- tica. La OMS, como organismo técnico, depen-
ción y contención, será importante establecer derá mucho de los resultados de esa investi-
un punto focal y un grupo de trabajo especial gación para forjar futuras políticas, incluso
para supervisar el proceso de vigilancia de los las políticas de inmunización posteriores a la
Tarantola 31
FIGURA 3. Progreso en la fase de encuesta e inventario de la estrategia de contención del poliovirus

salvaje en los laboratorios, 2002.
Países endémicos
Países no endémicos
que no han iniciado
la encuesta
Países que realizan

la encuesta
Países que notifican Dos países piloto en África

terminación de
la encuesta
certificación. Las necesidades de investigación ciones no gubernamentales. Por razones prác-

identificadas comprenden el tratamiento anti- ticas, esas resoluciones deben considerarse
vírico, el uso exploratorio de la VPI y la acu- más como un acuerdo, en virtud del cual los
mulación de existencias de VPO monovalente países se comprometen a cumplir con las pro-
o trivalente. puestas presentadas por la Asamblea Mundial
La próxima meta es crear modelos simpli- de la Salud. En cambio, el Convenio Marco
ficados de decisión política. En 2003, la OMS para la Lucha Antitabáquica será de cumpli-
esperaba ver actividades muy intensas en el miento obligatorio después de que haya sido
campo de formulación de política. Se han firmado y ratificado por los Estados Miem-
adaptado las que representan acontecimientos bros, lo mismo que el Reglamento Sanitario In-
de importancia y, a la larga, se enviarán a la ternacional, sometido a revisión y que se pre-
Asamblea Mundial de la Salud para la consi- sentó a la Asamblea Mundial de la Salud en
deración de los Estados Miembros de la OMS. 2003. Es importante señalar estos otros ejem-
Sin embargo, las experiencias pasadas nos plos porque dentro del marco de la política de
alertan sobre el hecho de que las resoluciones erradicación de la poliomielitis posterior a la
de dicha Asamblea no siempre son de cumpli- certificación, dicho Reglamento proporcionará
miento obligatorio. Algunos ejemplos inclu- un modelo que incorporará compromisos de
yen una resolución que instaba a la retención cumplimiento obligatorio por parte de los Es-
temporal del virus de la viruela y otra que tratados. Hay dos procesos que ofrecerán infor-
taba de la comercialización internacional de mación a la Asamblea Mundial de la Salud
sucedáneos de la leche materna, que se benefi- sobre la política de inmunización posterior a la
ciaba de un aporte muy sólido de las organiza- certificación, como se indica en la figura 4.
FIGURA 4. Proceso de formulación de políticas de inmunización

contra la poliomielitis.
Grupo Consultivo Técnico

sobre la Erradicación
Mundial de la Poliomielitis
Seis comisiones regionales

Grupo Consultivo de certificación
Científico de Expertos
Comisión Mundial
Director
para la Certificación
General
de la Erradicación
de la Poliomielitis
Asamblea Mundial
de la Salud
En conclusión, el progreso alcanzado desde of the Technical Consultative Group (TCG) on the
1988 en la erradicación de la poliomielitis ha Global Eradication of Poliomyelitis. Geneva, 13–14
November 2002. Geneva: WHO; 2003. (WHO/V&B/
sido realmente notable. Con todo, hoy en día
03.04).
nos encontramos en la fase más crítica de este 2. Organización Mundial de la Salud. Resolución
largo recorrido. El aumento del número de WHA41.28: erradicación mundial de la poliomie-
casos en la India en 2002 no debe distraernos litis para el año 2000. En: Organización Mundial
de la principal tarea pendiente, que es mejorar de la Salud. Vol III: Manual de Resoluciones y Deci-
siones de la Asamblea Mundial de la Salud y del Con-
y mantener las tasas de cobertura de inmuni-
sejo Ejecutivo (1985–1992). 3a. edición. Ginebra:
zación y la calidad de todas las actividades de OMS; 1993:100–101.
inmunización y vigilancia. El proceso de certi-
ficación está en marcha y en la actualidad hay
BIBLIOGRAFÍA
tres Regiones de la OMS certificadas como
exentas de poliomielitis. Se ha iniciado el pro-
World Health Organization. WHO Global Action Plan
ceso de contención y se han comenzado a abor- for Laboratory Containment of Wild Polioviruses. 2nd
dar las políticas de inmunización posteriores a ed. Geneva: WHO; 2002.
la certificación. El apoyo de estas actividades World Health Organization. Progress towards the
tiene máxima prioridad para la OMS y reves- global eradication of poliomyelitis, 2001. Wkly
tirá importancia crítica para que la Organiza- Epidemiol Rec 2002;77(13):98–107.
World Health Organization. Certification of polio-
ción pueda proporcionar actualizaciones de
myelitis eradication, European region, June 2002.
vez en cuando y consultar con nuestros Cuer- Wkly Epidemiol Rec 2002;77(27):221–223.
pos Directivos. Seguimos firmes en nuestro World Health Organization. Paralytic poliomyelitis
compromiso de realizar esa tarea y esperamos in Madagascar, 2002. Wkly Epidemiol Rec 2002;
que todas las Regiones de la OMS hayan ter- 77(29):241.
minado o se encuentren próximas a terminar World Health Organization. Global progress to-
wards laboratory containment of wild poliovirus,
su aporte a la certificación mundial en 2005.
July 2001–August 2002. Wkly Epidemiol Rec 2002;
77(45):375–379.
REFERENCIAS World Health Organization. Performance of acute
flaccid paralysis (AFP) surveillance and inci-
1. World Health Organization, Department of Vac- dence of poliomyelitis, 2001–2002. Wkly Epidemiol
cines and Biologicals. Report of the Interim Meeting Rec 2002;77(46):385–388.
05--(SP)Minor(5)--33-37 2/16/05 2:01 PM Page 33
POSIBILIDAD DE CIRCULACIÓN DE LOS

POLIOVIRUS DERIVADOS DE LAS VACUNAS
Philip Minor 1
INTRODUCCIÓN tres, una de cada serotipo, se derivan, en defi-

nitiva, de cepas circulantes del tipo salvaje
El programa mundial para la erradicación del producidas mediante adaptación en el labora-
poliovirus ha tenido un adelanto extraordina- torio (1) y que pueden causar poliomielitis con
rio hacia el logro de la meta de eliminar del una frecuencia mínima, estimada en un caso
mundo la enfermedad causada por el virus del por 750.000 personas vacunadas por primera
tipo salvaje. En la actualidad, la poliomielitis vez o en un caso por dos millones de personas
se limita a algunos países de África y del Su- vacunadas en general (2). Las vacunas también
deste de Asia. Si bien ha habido retrasos en el pueden causar enfermedad en los contactos de
período 2002–2003, específicamente en el norte los vacunados. Por ende, el asunto que debe
de la India, donde se notificaron más casos en considerarse al suspender la vacunación es si
2002 que en los 12 meses precedentes, no hay la tasa de incidencia de parálisis causada por
ninguna razón técnica ni logística que impida las cepas de la vacuna y la tasa de transmisión
alcanzar la meta a fines de 2003. Una de las sede una persona a otra son suficientemente
ñales más asombrosas del éxito del programa bajas para permitir la suspensión de la vacu-
es el aislamiento del último virus salvaje natu- nación con seguridad. En ese sentido, la va-
ral del tipo 2 en octubre de 1999. Como conse- cuna antipoliomielítica oral (VPO) es muy di-
cuencia, por lo menos uno de los tres serotipos ferente de la vacuna contra la viruela, que
parece estar extinto en la naturaleza. Eso da tiene efectos secundarios graves más comunes,
lugar a la pregunta sobre la línea de acción que pero no puede causar la enfermedad propia-
debe seguirse una vez que se hayan erradicado mente dicha.
todos los virus del tipo salvaje y, en particular,
cómo puede suspenderse con seguridad la va- EVOLUCIÓN DE LAS CEPAS EN VACUNADOS
cunación y si en algún momento del futuro con- SALUDABLES
viene hacerlo.
Las vacunas empleadas en el programa de Desde que comenzaron a emplearse las vacu-
erradicación se derivan de las cepas atenuadas nas antipoliomielíticas, se ha sabido que los
vivas creadas por Albert Sabin, que provocan microorganismos que contienen cambian al
inmunidad al imitar la infección natural. Las multiplicarse en el intestino humano y pueden
recobrar su virulencia total o parcialmente. La
complejidad y precisión del proceso se reveló
1 División de Virología, Instituto Nacional de Nor- solamente al realizar estudios moleculares. En
mas y Control Biológicos, Reino Unido. el decenio de 1980 y a comienzos del de 1990,
33
05--(SP)Minor(5)--33-37 2/16/05 2:01 PM Page 34
34 Posibilidad de circulación de los poliovirus derivados de las vacunas
los métodos de análisis basados en la biología EL RELOJ MOLECULAR

molecular elucidaron la base de la atenuación Y LA DETERMINACIÓN DE LA ANTIGÜEDAD
de las cepas atenuadas vivas de poliovirus DE VIRUS ANCESTRALES COMUNES
producidas por Sabin (3). En general, había
pocas mutaciones; los tres serotipos presenta- Las secuencias de poliovirus cambian con ra-
ban mutaciones en la región no codificadora 5’ pidez como resultado de la adaptación al in-
del virus en puntos muy similares y una o solo testino en que crecen, pero también lo hacen
algunas mutaciones en las proteínas estructu- de una manera estable y aparentemente alea-
rales. Estos estudios se basaron en la identifi- toria durante las epidemias o los casos raros
cación de mutaciones que afectaban la virulen- de infección de las personas por largo tiempo.
cia en modelos animales al comparar las cepas La tasa de cambio es notablemente constante,
de la vacuna con sus precursores virulentos o aunque se ha expresado de diferentes mane-
con un aislado de un caso de poliomielitis cau- ras. Al parecer, es independiente del serotipo o
sado por las vacunas; los cambios en los aisla- de la cepa. Un ejemplo de cambio en una epi-
dos de otros casos causados por las vacunas demia provino de un ensayo de una novedosa
fueron compatibles con las conclusiones en el cepa de vacuna del tipo 3 producida en Po-
sentido de que hubo reversión o supresión in- lonia en 1968 (5). La cepa se produjo en re-
directa de las mutaciones. No obstante, al exa- emplazo de la cepa del tipo 3 de Sabin, que
minar a las personas vacunadas sanas, se ob- resultó difícil de producir de una manera sis-
servó la misma clase de mutaciones (4). Con temática. La novedosa cepa tenía excelentes
respecto a la cepa del tipo 3, se perdieron las propiedades para análisis en el laboratorio en
mutaciones en un orden bien definido: pri- cuanto a la estabilidad de su atenuación al pro-
mero la ocurrida en la región no codificadora ducirla en cultivo, y a la inmunidad provocada
5’ al cabo de dos o tres días y luego la corres- en las personas vacunadas. En Polonia, se va-
pondiente a las proteínas estructurales al cabo cunaron algunos niños sin efectos adversos,
de 11 días. Al mismo tiempo, cuando se perdió pero unos seis meses después hubo una epide-
la última mutación el virus excretado se con- mia de poliomielitis en una ciudad vecina. Se
virtió en recombinante, con proteínas estructu- demostró que los aislados guardaban una re-
rales derivadas de la cepa del tipo 3 y no es- lación sumamente estrecha con la cepa de la
tructurales derivadas de la cepa del tipo 2 ó 1. vacuna usada. Además, al comparar las se-
También ocurrieron cambios en los sitios anti- cuencias de la región del genoma codificador
génicos que, por lo que se sabe, son la meta de de las proteínas estructurales, teniendo en
los anticuerpos neutralizantes. En parte, los cuenta solo los cambios no codificadores de la
cambios afectaron claramente las propiedades tercera posición, que presuntamente tienen un
de proliferación del virus, por ejemplo, al mo- efecto insignificante en la proliferación del
dificar su temperatura óptima para creci- virus, la tasa de cambio fue perfectamente li-
miento de 35 °C a cerca de 37 °C como se ob- neal al situarse en cerca de 2,7% anual.
serva en el intestino humano. Muchos de los Algunas personas carentes de respuesta in-
demás cambios siguen siendo de efecto desco- munitaria humoral pueden excretar poliovirus
nocido, aunque se seleccionan con un alto por largo tiempo si se inmunizan en forma
grado de reproducibilidad. Ocurren cambios inadvertida. A continuación se discuten con
similares en los tres serotipos hasta cierto más detalles los poliovirus derivados de las
punto y es obvio que el virus puede adaptarse vacunas provenientes de personas inmunode-
al intestino humano de una manera muy rá- primidas que excretan virus por largo tiempo
pida y eficaz. Por ende, parece probable que (iVDPV), pero la tasa de cambio en aislados
responda a cualquier presión de selección de- del virus de esas personas es prácticamente
bidamente aplicada con la misma velocidad y idéntica a la observada en epidemias. En un
eficacia. caso, la acumulación de mutaciones de la ter-
05--(SP)Minor(5)--33-37 2/16/05 2:01 PM Page 35
Minor 35
cera posición en la región codificadora de pro- recombinantes distintas, lo que implica una
teínas estructurales se mantuvo también per- multiplicidad de acontecimientos de recombi-
fectamente lineal en un período de dos años nación. Obviamente, la recombinación entre
con un valor de 2,7% anual (6). poliovirus es común, como se demuestra en
Estas observaciones ofrecen el instrumento las personas vacunadas; esta observación im-
apropiado para fijar una fecha precisa para la plica que también puede ser común entre en-
divergencia de virus relacionados provenien- terovirus del mismo grupo.
tes de un antepasado común cercano y de otro Se han notificado otros brotes causados por
más distante en una forma más aproximada. cepas derivadas de las cepas de la vacuna de
Por ende, si se hace un aislado relacionado con Sabin en Egipto, donde la cepa circulante del
las vacunas, es posible decir por cuánto tiempo tipo 2 por unos cinco años se derivó de la va-
se ha multiplicado en el ser humano desde la cuna; las Filipinas, donde se notificó un brote
administración de la vacuna. mínimo del tipo 1 en 2001, y Madagascar,
donde se notificó en 2002 un brote causado por
POLIOVIRUS CIRCULANTES DERIVADOS dos cepas del tipo 1 derivadas por separado.
DE LA VACUNA En todos los casos, las cepas fueron recombi-
nantes, en las que el compañero no se identi-
En 2000–2001 hubo un pequeño brote de po- ficó, pero se supuso que era un enterovirus del
liomielitis en la isla de La Española, formada grupo C y que la circulación había pasado sin
por Haití y la República Dominicana (7). Hubo detectarse por unos dos años. No hay ninguna
apenas un poco más de 20 casos en total. El úl- razón virológica conocida por la cual las cepas
timo brote causado por cepas del tipo salvaje deban ser recombinantes, pero en los casos
había ocurrido a mediados de los años ochenta bien documentados, hasta ahora lo han sido.
y toda la Región de las Américas se había No se ha comprobado la razón del desarrollo
declarado exenta de poliomielitis en 1994. Ob- de las cepas circulantes; sin embargo, un mo-
viamente, las cepas causantes del brote se delo muy factible es la posibilidad de reduc-
transmitían en forma libre y guardaban una ción de la vigilancia y la cobertura vacunal de
estrecha relación con la cepa del tipo 1 de rutina después de la erradicación de la polio-
Sabin, de la cual diferían solo en cerca de 2% mielitis y de la asignación de prioridad a otras
en general. Esto corresponde a unos dos años cuestiones de salud. Por ende, una pequeña
de circulación puesto que se consideraron proporción de lactantes puede recibir la va-
todas las posiciones y no apenas la localización cuna y eliminar el virus vivo de la vacuna al
en la tercera posición. Al hacer un examen más relacionarse con sus compañeros sin vacunar.
detallado, se observó que todas las cepas eran Eso proporciona condiciones virológicamente
de virus recombinantes en que las proteínas ideales para la selección de cepas transmisibles
estructurales se derivaban de la cepa de las va- que pueden persistir por años. En esas condi-
cunas y la mayor parte de las proteínas no es- ciones, la producción de poliovirus circulantes
tructurales de un virus distinto del de la cepa derivados de la vacuna (cVDPV) parece casi
del tipo 2 ó 3 de Sabin. Por creerse que no hay inevitable.
poliovirus del tipo salvaje en esa región geo-
gráfica, se supone que el virus compañero es POLIOVIRUS DERIVADOS DE LAS VACUNAS
un enterovirus del grupo C, que incluye virus PROVENIENTES DE PERSONAS
como el de algunas cepas de Coxsackie A y el INMUNODEPRIMIDAS QUE EXCRETAN VIRUS
virus de la poliomielitis. De esa forma, la com- POR LARGO TIEMPO
patibilidad de los genomas de los enterovirus
del grupo C suscita otros argumentos para el Por algún tiempo se ha sabido que los pacien-
cese de la vacuna, como se discute a continua- tes con deficiencia de la inmunidad humoral
ción. De hecho, se identificaron varias cepas tienen dificultades particulares con los entero-
05--(SP)Minor(5)--33-37 2/16/05 2:01 PM Page 36
36 Posibilidad de circulación de los poliovirus derivados de las vacunas
virus y los poliovirus, en particular. En un ende uso previsto más común. El paciente recibió
sayo clínico realizado en el Reino Unido a co- leche de un banco de leche materna en la re-
mienzos del decenio de 1960, se administró a gión y eso, al parecer, tuvo un efecto, aunque
30 de esos pacientes la vacuna viva para tratar al suspender el tratamiento, la excreción del
de provocar alguna clase de inmunidad y, en virus alcanzó rápidamente los altos títulos re-
todo caso, reducir sus posibilidades de infec- gistrados antes. En la actualidad, no hay trata-
ción por el virus del tipo salvaje. Casi todos ex- miento para esos pacientes. Algunos dejan de
cretaron el virus por un período normal que, excretar el virus espontáneamente por razones
en promedio, es de cinco a seis semanas des- desconocidas, pero el número de interés se
pués de administrar la primera dosis de va- desconoce en la actualidad.
cuna. Uno excretó el virus del tipo 1 por unos
tres años y otro, el virus del tipo 3 por casi dos POSIBLES SOLUCIONES A LOS PROBLEMAS
años, como se explicó antes (8). La excreción DE LOS POLIOVIRUS DERIVADOS
crónica del virus no es común, aunque se des- DE LAS VACUNAS
conoce la incidencia, puesto que los pacientes
no se someten a examen regular. Se han notifi- Parece razonable afirmar que los cVDPV como
cado unos 20 casos, en su mayoría reconocidos los causantes de los brotes ocurridos en La
porque los pacientes quedaron paralizados. El Española y otras regiones podrían evitarse si
resto se descubrió por casualidad (9), incluso los programas rutinarios de inmunización se
en un súbdito británico en quien se había com- mantuvieran en sumo grado de excelencia o se
probado excreción del virus del tipo 2 durante abandonaran del todo después de hacer un úl-
ocho años, según aislados disponibles de 1995 timo esfuerzo de cobertura general para inmu-
a 2003. De hecho, el paciente ha venido excre- nizar a la población. La hipótesis consistiría en
tando virus por mucho más tiempo y la mag- la eliminación del virus a un ritmo más rápido
nitud del cambio aun de los aislados de la cepa que el de crecimiento de la población suscepti-
de la vacuna en 1995 es muy alto. A partir de ble necesaria para mantenerlo. Tal vez se po-
los antecedentes de vacunación de esa per- dría usar la vacuna inactivada para mantener
sona, se cree que la excreción del virus ha sido la protección mientras se vigila el medio am-
continua desde los 11 años, es decir, por más biente para ver si el virus de la poliomielitis
de 20 años. El virus es sumamente virulento en está eliminándose.
modelos animales y ha perdido todos los mar- Se podrían evitar nuevos iVDPV al suspen-
cadores moleculares de atenuación. También der el uso de la vacuna antipoliomielítica oral
se excreta a un título comparable con el obser- pero, en la actualidad, no hay cura para los
vado en la mayoría de las personas vacunadas casos existentes que, de todos modos, proba-
o en las infectadas por cepas del tipo salvaje. blemente son raros.
Esas personas podrían constituir el punto cen- Pese a no derivarse de la vacuna, tal vez un
tral de una epidemia si quienes las rodean no enterovirus del grupo C podría evolucionar
se inmunizan y si dejan de seguir buenas prác- para llenar el nicho que ha dejado el virus de
ticas de higiene. la poliomielitis después de su erradicación (10)
Los tratamientos intentados en el súbdito y hay otros escenarios por medio de los cuales
británico han incluido la administración de in- podría reaparecer el virus, incluso un escape
munoglobulina por vía oral que, al parecer, de los laboratorios o las instalaciones de fabri-
tiene algún efecto en el título de virus excre- cación o por medio de actos de bioterrorismo.
tado en la materia fecal. No está bien esta- Las cuestiones suscitadas por la erradicación
blecido el tratamiento de esos pacientes con del poliovirus son potencialmente difíciles y es
agentes quimioterapéuticos, aunque se ha con- preciso disponer de alguna estrategia para
siderado la posibilidad de usar algunos. El abordar su posible resurgimiento. Al parecer,
virus excretado es resistente al medicamento es poco probable que la respuesta sea un eterno
05--(SP)Minor(5)--33-37 2/16/05 2:01 PM Page 37
Minor 37
programa de vacunación contra una enferme- 6. Martin J, Dunn G, Hull R, Patel V, Minor PD.
dad que no existe. Evoluation of the Sabin strain of type 3 polio-
virus in an immunodeficient patient during the
REFERENCIAS entire 637-day period of virus excretion. J Virol
2000;74(7):3001–3010.
1. Sabin AB, Boulger L. History of Sabin attenu- 7. Kew O, Morris-Glasgow V, Landarverde M,
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Stand 1973;1:115–118. liomyelitis in Hispaniola associated with circu-
2. Nkowane BM, Wassilak SG, Orenstein WA, Bart lating type 1 vaccine-derived poliovirus. Science
KJ, Schonberger LB, Hinman AR, et al. Vaccine- 2002;296(5566):356–359.
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3. Minor PD. The molecular biology of poliovac- antibodies in protection against and recovery
cines. J Gen Virol 1992;73(Pt 12):3065–3077. from bacterial and virus infections in hypogam-
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Antigenic and molecular evolution of the vac- B) 1971;310:72–85.
cine strain of type 3 poliovirus during the pe- 9. Minor PD. Characteristics of poliovirus strains
riod of excretion by a primary vaccine. J Gen from long-term excretors with primary immu-
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5. Martin J, Ferguson GL, Wood DJ, Minor PD. The 10. Rieder E, Borbalenya AE, Xiao C, et al. Will the
vaccine origin of the 1968 epidemic of type 3 po- polio niche remain vacant? Dev Biol (Basel) 2001;
liomyelitis in Poland. Virology 2000;278(1):42–49. 105:111–122.
06--(SP)deQuadros(6)--38-45 2/16/05 2:02 PM Page 38
¿ES FACTIBLE LA ERRADICACIÓN MUNDIAL

DEL SARAMPIÓN?
Ciro A. de Quadros1
ANTECEDENTES habían incorporado la vacuna antisarampio-

nosa a sus programas rutinarios de vacunación
El sarampión es una de las enfermedades más y la cobertura de inmunización con esta va-
infecciosas. Antes de la introducción de la vacuna había aumentado notablemente. Ya en
cuna antisarampionosa, prácticamente todos los 1990, el mundo notificó una cobertura aproxi-
niños contraían esa enfermedad a la larga. El mada de 70% de los niños de 2 años de edad.
ser humano es el único reservorio de saram- Los datos de la Organización Mundial de la
pión, aunque otros primates, como los monos, Salud (OMS) indican que el sarampión causa
también pueden contraer la infección. La fase 10% de las defunciones de niños menores de 5
más infecciosa es la prodrómica, antes de la años en todo el mundo. A escala mundial, to-
aparición de otros síntomas, como fiebre y exan- davía ocurren anualmente unos 40 millones
tema. La transmisibilidad disminuye con rapi- de casos y 800.000 muertes por sarampión, de
dez después de la aparición del exantema (1). las cuales más de la mitad ocurren en África.
A fines de los años setenta ya había aumen- Por ende, la erradicación del sarampión sería
tado ampliamente en varias partes del mundo importante para prolongar la supervivencia
la administración de una vacuna antisaram- infantil.
pionosa de virus vivo atenuado, cuyo uso se Para responder a la pregunta formulada en
había autorizado en los Estados Unidos en el título del presente capítulo, es necesario
1963. Se ha documentado que esta vacuna con- analizar las experiencias en materia de erradi-
fiere protección por más de 20 años, pero se cación del sarampión en la Región de las Amé-
cree que la inmunidad conferida dura toda la ricas. En ese sentido, se hace aquí una breve
vida (2), y su eficacia es de aproximadamente descripción de las estrategias puestas en prác-
90% a 95%. Debido a la interferencia de los an- tica en las Américas para interrumpir la trans-
ticuerpos maternos, la eficacia de la vacuna au- misión autóctona del sarampión y de los resul-
menta después de los seis primeros meses de tados logrados hasta ahora.
vida y llega a un máximo de 95% a 98% entre
los 12 y los 15 meses de vida (3). A fines del de- ERRADICACIÓN DEL SARAMPIÓN
cenio de 1980, casi todos los países del mundo EN EL CONTINENTE AMERICANO
1 Director de Programas Internacionales, Instituto de

La meta de erradicación del sarampión del
Vacunas Sabin, Washington, DC, EUA. Ex Director, Di-
visión de Vacunas e Inmunización, Organización Pan- continente americano fue establecida por la
americana de la Salud, Washington, DC, EUA. Conferencia Sanitaria Panamericana en 1994,
38
de Quadros 39
FIGURA 1. Períodos interepidémicos de sarampión, era posvacunal, Chile, 1960–1998.
600 100
500
Tasa (por 100.000 habitantes)
80
400
Vacunados (%)
60
300
40
200
20
100
0 0
19 0
19 1
19 2
19 3
19 4
19 5
19 6
19 7
19 8
19 9
19 0
19 1
19 2
19 3
19 4
19 5
19 6
19 7
19 8
19 9
19 0
19 1
19 2
19 3
19 4
19 5
19 6
19 7
19 8
19 9
19 0
19 1
19 2
19 3
19 4
19 5
19 6
19 7
98
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
9
9
9
9
9
9
9
9
19
Año
Incidencia Coberturaa
aCobertura de vacunación de los niños <1 año de edad.

Fuente: Organización Panamericana de la Salud, Unidad de Inmunizaciones.
al mismo tiempo que la Comisión Internacio- res y aun los adultos jóvenes y otros sufrieron
nal para la Certificación de la Poliomielitis de- sarampión (5).
claró a la Región exenta de poliomielitis (4). La Otro factor importante que debe conside-
razón justificativa de la estrategia empleada rarse es el alto número de niños que permane-
para alcanzar esa meta se basó en la epidemio- cen susceptibles por no haber recibido nunca
logía del sarampión antes y después de la in- la vacuna. Además, como la vacuna no tiene
troducción de la vacuna. Antes de la introduc- una eficacia de 100%, una pequeña proporción
ción de la vacuna, ocurría una epidemia de de los vacunados que fueron fracasos prima-
sarampión cada dos años, tan pronto había un rios de la vacuna también permanece suscepti-
grupo de personas susceptibles proporciona- ble. El resultado es que en el transcurso de al-
dos por cada cohorte de nacimiento, para acti- gunos años, aun con un excelente programa de
var la transmisión cuando se reintroducía el inmunización establecido, habrá acumulación
virus en una población determinada. Después de niños susceptibles (figura 2). En otras pala-
de la introducción de la vacuna y de aumentos bras, la cobertura vacunal no es igual a la in-
subsiguientes de la cobertura de vacunación, munidad de la población.
se prolongaron los períodos interepidémicos, a
veces por varios años. Por ejemplo, el período ESTRATEGIAS
interepidémico duró nueve años en Chile (fi-
gura 1) y 12 años en los Estados Unidos. Dados estos antecedentes, la estrategia reco-
Además, en el período anterior a las vacu- mendada por la Organización Panamericana
nas, ocurrían casos de sarampión en niños de la Salud exigió alta cobertura vacunal de la
muy pequeños y a los 5 años casi todos habían población susceptible en todo momento y efec-
sufrido la enfermedad. Con la introducción de tiva vigilancia para detectar la transmisión del
la vacuna y una mayor cobertura, la tasa espe- sarampión y responder de manera apropiada.
cífica por edad aumentó en los niños mayo- La estrategia de vacunación (6) consta de tres
40 ¿Es factible la erradicación mundial del sarampión?
FIGURA 2. Acumulación de niños susceptibles horte de nacimiento. Cuando se alcance esa ci-
durante un programa de inmunización. fra, se recomienda realizar una campaña de “se-
guimiento” de todos los niños de 1 a 4 años,
1.200
independientemente de su estado de vacuna-
1.000 ción anterior, para abordar la acumulación de
niños susceptibles. Este es, por tanto, el tercer
800 componente de la estrategia de vacunación.
Miles
Esas campañas se realizan cada cuatro años y

600
se concentran en todos los niños de 1 a 4 años
400 de edad, independientemente de su estado de
vacunación anterior, y su principal objetivo es
200 llegar a los que no han recibido ni una sola
0 dosis de la vacuna antisarampionosa. Esta es-
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 trategia ofrece a los niños una “segunda opor-
Años del programa de inmunización tunidad” de recibir su primera dosis de la va-
cuna antisarampionosa, y los que han recibido
Nota: 500.000 recién nacidos; cobertura vacunal = 90%; efi- una dosis anteriormente, se beneficiarán al reci-
cacia de la vacuna = 90%.
bir una segunda. El primer país en utilizar esta
Fuente: de Quadros, CA et al. Measles elimination in the
Americas. Evolving strategies. JAMA 1996: Jan. 17: 275(3):224– estrategia en las Américas fue Cuba, que pudo
229. interrumpir con éxito la transmisión del saram-
pión a fines de los años ochenta (figura 3).
La estrategia de vigilancia de los casos de sa-
componentes. El primero consiste en una cam- rampión se diseñó para que fuera muy sencilla,
paña única de “puesta al día”, que se realiza oportuna, sensible para detectar brotes y de
durante la estación baja de transmisión y se fácil entendimiento para el trabajador de salud,
concentra en todos los niños de 1 a 14 años de lo que permite una pronta y adecuada res-
edad, para tratar de interrumpir todas las ca- puesta (figura 4). Básicamente, funciona de esta
denas de transmisión del sarampión. Se esco- manera: si un trabajador de salud sospecha que
gió este grupo de edad porque en esa pobla- hay sarampión, el caso sospechoso debe recibir
ción ocurrían más de 90% de los casos en el una visita de un epidemiólogo adiestrado,
momento de iniciar el programa en las Améri- quien decidirá si debe clasificarse como un caso
cas. El segundo componente de la estrategia sospechoso de sarampión que exige más inves-
es el “mantenimiento” de la vacunación en los tigación y toma de una muestra de sangre para
servicios de rutina, para lograr el máximo confirmación por medio de una prueba de cap-
nivel posible de cobertura en las nuevas co- tura de IgM. Si no se tomó un espécimen ade-
hortes de nacimientos en todos los distritos de cuado, pero hubo un vínculo epidemiológico
cada país, con el fin de retrazar la acumulación con un caso confirmado en el laboratorio, el
de personas susceptibles. caso también sería confirmado en el laboratorio;
Sin embargo, aun con alta cobertura de vacu- de lo contrario sería confirmado clínicamente.
nación en todos los distritos, podrá haber acu- Esta última categoría de casos fue el resultado
mulación de personas susceptibles, bien por- de deficiencias en el sistema de vigilancia.
que algunos niños quedarán sin recibir la Al comienzo del programa, se confirmó clí-
vacuna o porque otros vacunados, que sí la re- nicamente un gran número de casos, pero en la
cibieron, son fracasos primarios de la vacuna, actualidad se descartan casi 100%, por tener es-
como se indicó antes. Con una cobertura pro- pecímenes adecuados y resultados negativos
medio de vacunación de 80%, se estima que en el análisis de laboratorio. La vigilancia del
pasan cinco años para que la acumulación de sarampión se integró con la de la rubéola para
niños susceptibles sea equivalente a una co- ampliar al máximo las actividades relacionadas
de Quadros 41
FIGURA 3. Casos de sarampión notificados, por mes, Cuba, 1971–1998.
6 100
5
Vacunación de mantenimiento 80
Cobertura con la vacuna MMR (%)

Casos notificados (miles)
4
60
40
Vacunación Vacunación
2 de puesta al día de seguimiento
20
1
0 0
19 1
72
19 3
19 4
75
19 6
77
19 8
79
19 0
81
19 2
83
19 4
19 5
86
19 7
19 8
19 9
19 0
91
19 2
19 3
94
19 5
96
19 7
98
7
7
7
8
8
8
8
8
9
9
9
9
19
19
19
19
19
19
19
19
19
19
19
Mes y año
Fuente: Ministerio de Salud, Cuba.
FIGURA 4. Estrategia de vigilancia de casos de sarampión.
Cese de la No Trabajador de salud sospecha

investigación de un caso de sarampión
Sí
Caso sospechoso
de sarampión
No ¿Se tomó una Sí

muestra de sangre
adecuada?
¿Es positivo
No ¿Hay un vínculo el examen
Sí
epidemiológico con serológico de anticuerpos
un caso confirmado IgM con una prueba
en el laboratorio? de captura?
Clínicamente confirmado Confirmado en el laboratorio Descartado

con el control de la rubéola. Si un caso sospe- cobertura muy alto y ahora casi todos están en
choso de sarampión arroja resultados negativos la fase de ejecución de campañas de “segui-
en el laboratorio, se realizan pruebas para in- miento”. Por lo general, estas campañas han
vestigación de rubéola y viceversa. Se han in- logrado una cobertura muy alta, más de 90%
troducido indicadores de manejo de los casos, en el ámbito nacional (figura 5).
como la proporción de casos sospechosos in- Los distritos situados por debajo del prome-
vestigados al cabo de 48 horas de la notifica- dio nacional son identificados y luego se reali-
ción; la proporción de casos en que se han reco- zan otras campañas de “barrido” en los distri-
lectado especímenes adecuados y que se han tos expuestos a riesgo.
enviado al laboratorio, y la toma de muestras Hasta la fecha, se han mantenido indicado-
de orina, en cada brote, para aislamiento del res de vigilancia a niveles apropiados (figura
virus. La proporción de resultados de laborato- 6). La respuesta del laboratorio en un plazo de
rio disponibles en un lapso de cinco días del re- cinco días ha mejorado y los casos descartados
cibo en el laboratorio sirve para medir el de- alcanzan ahora más de 80% (7).
sempeño de la red de laboratorios. También se
realiza periódicamente una búsqueda activa de RESULTADOS
casos en zonas que han sufrido brotes recientes,
tienen poca cobertura o han notificado casos En 1990 se notificaron más de 240.000 casos de
sospechosos por algún tiempo, o donde la po- sarampión en la Región. En 1996 se notificaron
blación tiene poco acceso a servicios de salud. solamente 2.106 casos de sarampión en el con-
El progreso alcanzado hasta la fecha ha sido tinente americano. De ese número, cerca de
notable. Casi todos los países han realizado 50% se confirmaron en el laboratorio. A fines
campañas de “puesta al día” con un grado de de 1996, el número de casos de sarampión
FIGURA 5. Cobertura con la vacuna antisarampionosa, por subregión, 1998–2000

y última campaña de “seguimiento”.
100
90
80
70
Cobertura (%)
60
50
40
30
20
10
0
di na
il
nt ca
gl de
tin e
or ca
l S ca
io
la rib
as
ic
ed
Ce éri
l N éri
de éri
An Zo
na
te
ur
in e
éx
Br
ra
Ca
es
a ib
om
Am
de m
Am
M
bl ar
Pr
ha C
1998 1999 2000 Seguimiento
Fuente: Informes de país. Los datos de los Estados Unidos provienen de una encuesta nacional de niños de 19 a 35 meses de edad.
de Quadros 43
FIGURA 6. Observancia promedio, indicadores de vigilancia del sarampión (%),

Región de las Américas, junio de 2000–noviembre de 2002.
100
80
Observancia (%)
60
40
20
0
Informes Visita Muestras Llegada de Resultados % de muestras
semanales domiciliaria adecuadas las muestras al en 4 días descartadas por
laboratorio en 5 días el laboratorio
Junio Diciembre Junio Diciembre Abril Noviembre
de 2000 de 2000 de 2001 de 2001 de 2002 de 2002
Fuente: Informes de país, datos obtenidos hasta el 15 de noviembre de 2002.
en las Américas se había reducido en 99%, en provinieron de Venezuela y otros países notifi-
comparación con 1990. En 1997 hubo un resur- caron algunos casos relacionados con importa-
gimiento del sarampión en São Paulo, Brasil, ciones de otras regiones del mundo (figura 7).
el único estado de ese país que no realizó una Los últimos casos autóctonos en la Región
campaña de seguimiento en 1996, durante la se notificaron en Colombia en la semana 36 y
campaña nacional. Un brote iniciado a co- en Venezuela en la semana 38. Hasta febrero
mienzos de 1997, originado a partir de una de 2004 han pasado 16 meses sin que se detecte
probable importación de Europa, se propagó a transmisión autóctona en ningún lugar del con-
otros estados y a varios otros países de la Re- tinente americano.
gión. A fines de 1997, se habían notificado más
de 50.000 casos en las Américas, más de 90% LECCIONES APRENDIDAS
de ellos originarios del Brasil (8).
En 1998, el número de casos se redujo a En resumen, las campañas de “puesta al día”,
14.000, después de la epidemia ocurrida en el las actividades de “mantenimiento” y las cam-
Brasil en 1997, con propagación ulterior a Ar- pañas de “seguimiento” han permitido inte-
gentina, Bolivia y, más tarde, a Haití y la Re- rrumpir con éxito la transmisión del sarampión
pública Dominicana. Durante 2001, se notifica- en las Américas. El sarampión ya no es una en-
ron solamente 545 casos en toda la Región, con fermedad endémica en las Américas y en la ma-
transmisión epidémica a fines de 2001 sola- yoría de los países se ha documentado inte-
mente en Venezuela y algunas importaciones a rrupción de la transmisión. Treinta y ocho de
las zonas fronterizas del norte de Colombia. 47 países y territorios han estado exentos de la
La transmisión en Haití y la República Do- transmisión autóctona del sarampión por más
minicana se interrumpió a mediados de 2001. de dos años. En las Américas resurgió el saram-
En su mayoría, los casos notificados en 2002 pión en 2001/2002 por no haberse ejecutado to-
FIGURA 7. Distribución de casos de sarampión ropa. En México, hubo dos casos importados
confirmados, Colombia, Venezuela y todos los del Japón a Cancún, un centro turístico muy
demás países, Región de las Américas, 2002.a concurrido, pero no se propagaron a la comu-
nidad en general.
Venezuela La vigilancia ha mejorado notablemente en
94% toda la Región y con una búsqueda activa no
se ha detectado transmisión en ningún país.
En Haití y la República Dominicana ha habido
vacunación de casa en casa para controlar un
brote de poliomielitis derivado de la vacuna,
ocurrido en 2000–2001. Este brote de poliomie-
litis fue simultáneo a la importación de saram-
Colombia pión a ambos países; por lo tanto, en las cam-
5%
pañas de vacunación se emplearon las vacunas
Otros Total: 2.548 casos
1% antipoliomielítica y antisarampionosa. Además,
se ofreció a los trabajadores de salud una
aDatos obtenidos hasta el 16 de noviembre de 2002. recompensa de US$ 100 si encontraban un caso
Fuente: Organización Panamericana de la Salud, Unidad de de poliomielitis o sarampión durante las visi-
Inmunizaciones.
tas domiciliarias. No se observaron casos de
ninguna de las dos enfermedades.
talmente la estrategia recomendada. En ese caso Aunque el resurgimiento del sarampión en
particular, la mayoría de los casos se observa- las Américas durante 1997 representó un im-
ron en niños de edad preescolar vacunados y en portante aumento en comparación con el nú-
adultos jóvenes no vacunados, y los profesiona- mero de casos notificados en 1996, el total de
les de salud desempeñaron una función muy 53.000 casos representa solamente alrededor
importante en la cadena de transmisión. En de 10% de los casos notificados en 1990. No
1997 y 1998 hubo un resurgimiento similar en el obstante, se pueden derivar importantes lec-
Brasil por la misma razón, es decir, por no ha- ciones de esta experiencia.
berse ejecutado completamente la estrategia. Primero, la falta de una oportuna campaña
Las importaciones de sarampión a los países de “seguimiento” en 1996 en São Paulo para
que han seguido las estrategias recomendadas niños de 1 a 4 años, junto con una baja cober-
por la OPS no causaron epidemias y solo de tura de vacunación ordinaria (de “manteni-
vez en cuando produjeron algunos casos se- miento”) de lactantes que han recibido por lo
cundarios. Por ejemplo, en El Salvador se re- menos una dosis de la vacuna antisarampio-
gistró el último caso en 1996, pero en mayo de nosa, permitió una rápida y peligrosa acumu-
2001, dos adultos jóvenes que viajaron por Eu- lación de niños susceptibles. Segundo, la pre-
ropa volvieron infectados por sarampión, que sencia de muchos adultos jóvenes no expuestos
quizá contrajeron en Suiza. No hubo transmi- a la infección natural y que nunca habían sido
sión secundaria a pesar de una activa bús- vacunados, exacerbó el riesgo de un brote. Ter-
queda realizada en todo el país en que básica- cero, el virus del sarampión muy probable-
mente se visitó cada familia. El Perú tuvo mente fue introducido de Europa a São Paulo.
varias importaciones de Bolivia, su vecino, du- Por último, la gran densidad de población de la
rante el brote ocurrido en 2000. Solamente en ciudad facilitó el contacto entre las personas in-
pocas ocasiones se registraron casos secunda- fectadas y la población susceptible.
rios dentro de la familia donde había ocurrido Los datos de vigilancia del sarampión, junto
la importación. Los casos ocurridos en el Ca- con los resultados de los estudios de epide-
nadá y los Estados Unidos de América tam- miología molecular, indican que los países de
bién se han vinculado a importaciones de Eu- las Américas están continuamente expuestos
de Quadros 45
al virus del sarampión de otras regiones del Sin embargo, antes de lanzar una iniciativa
mundo, donde esa enfermedad sigue siendo de erradicación mundial del sarampión, es
endémica. necesario demostrar que se ha erradicado la
Ha pasado mas de un año desde la detección poliomielitis. También habrá obstáculos pro-
del último caso autóctono ocurrido en Vene- gramáticos, políticos y financieros que será ne-
zuela, en septiembre de 2002. Se ha documen- cesario superar antes de lanzar la iniciativa
tado la erradicación del subtipo (clade) 9 del de erradicación mundial del sarampión. Las
virus del sarampión importado a ese país (9). alianzas serán esenciales para apoyar a los go-
biernos que se comprometan en esa empresa.
CONCLUSIÓN No es un sueño imaginarse un mundo libre
de sarampión en el año 2015.
La experiencia de los últimos cinco años con el
programa de erradicación del sarampión en REFERENCIAS
las Américas muestra que es posible interrum-
pir la transmisión del sarampión y mantener la 1. Krugman S, Katz SL, Gershon AA, Wilfert C. In-
interrupción durante un período prolongado fectious Diseases of Children. 8th ed. St. Louis:
Mosby; 1985.
si todos los países de la Región ponen plena- 2. Krugman, S, Giles, JP, Jacobs AM, Friedman H.
mente en práctica la estrategia de vacunación Studies with a further attenuated live measles-
que la OPS les ha recomendado. virus vaccine. Pediatrics 1963;31:919–928.
La experiencia aquí descrita indica que la es- 3. Markowitz LE, Preblud SR, Fine PE, Orenstein
trategia de la OPS puede lograr y mantener WA. Duration of live measles vaccine-induced
immunity. Pediatr Infect Dis J 1990;9(2):101–110.
efectivamente la interrupción de la transmisión
4. Organización Panamericana de la Salud. ¡Elimi-
de la epidemia en una zona geográfica muy ex- nación del sarampión para el año 2000! Boletín In-
tensa, como la del continente americano. A par- formativo PAI 1994;16(5):1–2.
tir de esta experiencia, creemos que la erradica- 5. Clements CJ, Strassburg M, Cutts FT, Torel C. The
ción mundial es factible si se pone en práctica epidemiology of measles. World Health Stat Q 1992;
una estrategia apropiada. Además creemos que 45(2–3):285–291.
6. de Quadros CA, Olivé JM, Hersh BS, Strassburg
la actual vacuna contra el sarampión, aunque MA, Henderson DA, Brandling-Bennett D, et al.
no es perfecta, ha sido adecuada para detener Measles elimination in the Americas. Evolving
la transmisión de la enfermedad, hecho com- strategies. JAMA 1996;275(3):224–229.
probado por la experiencia adquirida en las 7. Hersh BS, Tambini G, Nogueira AC, Carrasco P,
Américas. La erradicación del sarampión tende Quadros CA. Review of regional measles sur-
veillance data in the Americas, 1996–99. Lancet
drá un gran efecto en la morbilidad y mortali-
2000;355(9219):1943–1948.
dad infantiles. Aun en un nuevo paradigma en 8. Organización Panamericana de la Salud. El sa-
que no se descontinúa la vacunación después rampión en las Américas en 1997. Boletín Informa-
de erradicar la enfermedad, la erradicación del tivo PAI 1997;19(6):1–3.
sarampión será una buena inversión para evi- 9. United States of America, Department of Health
and Human Services, Centers for Disease Control
tar costosas epidemias de esta enfermedad y, lo
and Prevention. Absence of transmission of the
que es más importante, para salvar a casi un d9 measles virus—Region of the Americas, No-
millón de niños que mueren anualmente por vember 2002–March 2003. MMWR Morb Mortal
infección por el virus del sarampión. Wkly Rep 2003;52(11):228–229.
07--(SP)Aguado(7)--46-56 2/16/05 2:03 PM Page 46
NUEVAS FORMULACIONES Y NUEVOS SISTEMAS

DE ADMINISTRACIÓN DE LA VACUNA
ANTISARAMPIONOSA Y SU POSIBLE APORTE
A LA REDUCCIÓN DE LA MORTALIDAD
POR SARAMPIÓN ALREDEDOR DEL MUNDO
María Teresa Aguado1 y Ana María Henao-Restrepo 2
INTRODUCCIÓN la cobertura de vacunación rutinaria por lo

menos a 90% en cada distrito y a escala nacio-
Aunque se ha progresado mucho en el control nal durante la primera oportunidad de inmu-
del sarampión en todo el mundo, se estima nización, con una segunda oportunidad de
que en 2000 hubo 40 millones de casos, cau- inmunización antisarampionosa a todos los
santes de 800.000 defunciones (1). Los niños niños por medio de inmunización rutinaria o
menores de 5 años representan cerca de 75% de campañas de inmunización complementa-
(600.000) de las defunciones por sarampión es- ria, así como el mejoramiento de la vigilancia
timadas en ese año y alrededor de 60% del con confirmación de casos sospechosos de sa-
total de las registradas en la Región de África rampión en el laboratorio (3).
de la Organización Mundial de la Salud. El La falta de administración de por lo menos
sarampión ocasionó 46% del total de defun- una dosis de la vacuna antisarampionosa a
ciones infantiles estimadas por enfermedades todos los lactantes sigue siendo el principal
prevenibles mediante vacunación en 2000 (fi- factor causante de las altas tasas de morbilidad
gura 1) y fue la quinta causa principal de mor- y mortalidad por sarampión. En 2000, solo 74
talidad infantil, habiendo ocasionado 5% del países (35%) notificaron una cobertura de va-
total de defunciones de niños menores de 5 cunación antisarampionosa superior a 90% y
años (2). 16 países (con una población conjunta de 12
Las estrategias recomendadas para el con- millones de niños menores de 1 año) notifica-
trol del sarampión comprenden el aumento de ron una cobertura inferior a 50% (4).
Se han realizado campañas de vacunación
1 Coordinadora, Iniciativa de Investigación sobre Va- complementaria para proporcionar una se-
cunas, Departamento de Vacunas y Sustancias Biológi- gunda oportunidad de inmunización contra el
cas, Organización Mundial de la Salud, Ginebra, Suiza. sarampión en varios países, en busca de redu-
2 Médica, Iniciativa de Investigación sobre Vacunas,
Departamento de Vacunas y Sustancias Biológicas, Or- cir la mortalidad por sarampión o eliminar esa
ganización Mundial de la Salud, Ginebra, Suiza. enfermedad (4). El número de niños inmuni-
46
07--(SP)Aguado(7)--46-56 2/16/05 2:03 PM Page 47
Aguado y Henao-Restrepo 47
FIGURA 1. Mortalidad proporcional cesita establecer métodos que faciliten la plena

de los 1,7 millones de defunciones ejecución de las estrategias recomendadas,
infantiles por enfermedades prevenibles particularmente en los países en desarrollo,
mediante vacunación en los niños donde la carga de la enfermedad es alta y los
del mundo, 2000. recursos son limitados.
El presente capítulo examina el argumento a
Fiebre amarilla
2% favor de nuevos dispositivos de administra-
ción de la vacuna sin agujas y nuevas formula-
Poliomielitis ciones de la vacuna. Se concentra sobre todo
Tétanos 0,10% en dispositivos de ese tipo, como inyectores a
neonatal
12% presión para la administración parenteral de la
vacuna antisarampionosa y otras vías de in-
munización contra el sarampión como la mu-
cosa (vacunas nasales y en aerosol). También
Sarampión esboza el perfil óptimo para nuevos produc-
Tos ferina
46% tos, resume las últimas técnicas de elaboración
17%
de esos productos y analiza su conveniencia y
utilidad práctica en programas de inmuniza-
ción contra el sarampión, particularmente en
los países en desarrollo. Por último, presenta
Haemophilus una actualización sobre un proyecto especial
influenzae tipo b que tiene máxima prioridad para la OMS, a
23%
saber, el proyecto para el desarrollo de la va-
Fuente: Henao-Restrepo AM, Strebel P, Hoekstra EJ, Birming-
cuna antisarampionosa en aerosol.
ham M, Bilous J. Experience in global measles control,
1990–2001. J Infect Dis 2003;187(Suppl 1):S15–21. DEFINICIÓN DEL PERFIL
DE LOS PRODUCTOS
zados durante las campañas de vacunación Es importante tener presente que la actual va-
masiva contra el sarampión ha aumentado cuna antisarampionosa es inocua y eficaz.
gradualmente desde 1992, cuando los países Dicha vacuna se ha utilizado por casi 40 años
de la Región de las Américas iniciaron activi- y tiene una excelente trayectoria de inocuidad
dades para interrumpir la transmisión autóc- (5, 6), buen grado de estabilidad (7) y bajo
tona de esa enfermedad. Después de la reco- costo. Además, hay abundantes pruebas de su
mendación de la Organización Mundial de la eficacia. Se estima que, alrededor del mundo,
Salud (OMS) de proporcionar una segunda la vacuna antisarampionosa evita unos 80 mi-
oportunidad de inmunización contra el saram- llones de casos de sarampión y 5 millones de
pión, el número de niños que recibieron la va- defunciones anuales por esa causa (4). Ade-
cuna antisarampionosa durante las campañas más, la puesta en práctica de las estrategias re-
de vacunación en masa contra esa enfermedad comendadas por la OMS y el Fondo de las Na-
aumentó de cerca de 50 millones en 1999 a al- ciones Unidas para la Infancia (UNICEF) ha
rededor de 120 millones en 2000 (figura 2). En llevado a una drástica reducción de la mortali-
2001, se vacunó a unos 110 millones de niños dad y morbilidad por sarampión. De 1990 a
durante las campañas de vacunación masiva 2001, los casos de sarampión en la Región de
contra el sarampión, 21 millones de ellos du- las Américas se redujeron más de 99% y ahora
rante las realizadas en 8 países de África. Se la transmisión se limita a algunos países (8).
prevé que ese número aumentará en los años En los países de la región meridional de África,
venideros (4). A pesar de esos adelantos, se ne- después de vacunar a casi 24 millones de niños
07--(SP)Aguado(7)--46-56 2/16/05 2:03 PM Page 48
48 Formulaciones y sistemas de administración de la vacuna antisarampionosa
FIGURA 2. Dosis de vacuna antisarampionosa administradas (y planeadas) en el mundo durante

las campañas de vacunación masiva y dosis de esa misma vacuna compradas (y previstas)
por el UNICEF, 1991–2004.
250
AMR: Campañas
de puesta al día Nuevas recomendaciones mundiales:
Campañas nacionales, de segunda oportunidad
200
AMR: Meta de eliminación
EMR y EUR: Metas de eliminación
Millones de dosis
150 África del sur: Campañas de puesta al día

AMR: Campañas de mantenimiento
100
50
0
1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004
Año
Niños inmunizados durante las campañas–OMS

Vacunas compradas para campañas y vacunación rutinaria–UNICEF
Nota: Regiones de la Organización Mundial de la salud: AMR, las Américas; EMR, Mediterráneo Oriental; EUR, Europa. Datos notifi-
cados a la sede de la OMS hasta octubre de 2002.
Fuente: Costa A, Henao-Restrepo AM, Hall SM, Jarrett S, Hoeskstra EJ. Determining measles-containing vaccine demand and supply: an
imperative to support measles mortality reduction efforts. J Infect Dis 2003;187(Suppl 1):S22–28.
de 9 meses a 14 años, con una cobertura gene- nosa a la edad recomendada (por ejemplo, de
ral de vacunación de 91%, las defunciones no- los 9 a los 12 meses). Entre 1990 y 2000, la co-
tificadas por sarampión se redujeron de 166 en bertura mundial de vacunación rutinaria notifi-
1996 a 0 en 2000 (9). En otras regiones, los paí- cada con una dosis de la vacuna antisarampio-
ses que han puesto en práctica las estrategias nosa en lactantes se mantuvo en cerca de 80%
recomendadas en los últimos años han obser- (61%–83%) (4). Esta brecha de cobertura indica
vado una marcada reducción del número de las limitaciones de la infraestructura de los ser-
casos y defunciones notificados (4). vicios de salud y la falta de recursos económi-
Dada esta situación, ¿por qué se necesitan cos y humanos en algunos países, lo que, como
nuevas formulaciones o nuevos sistemas de ad- consecuencia, impide lograr la plena ejecución
ministración de la vacuna antisarampionosa? de las estrategias planeadas.
Los nuevos sistemas de administración de la Además del desafío de lograr una cobertura
vacuna pueden ayudar a acelerar las activida- de todos los niños, la falta de inocuidad de la in-
des de control del sarampión al simplificar las yección es un problema reconocido, particular-
técnicas de administración y reducir la necesi- mente en los países en desarrollo. La poca dis-
dad de personal de salud adiestrado, con lo que ponibilidad de personal adiestrado para aplicar
se facilitan las actividades de ampliación de la las inyecciones de manera adecuada y las prác-
cobertura de inmunización. Aun hoy, el sistema ticas de inyección inapropiadas referentes a la
de administración ordinario en muchos países reutilización de agujas y jeringas no estériles
no logra ofrecer a muchos niños la primera pueden producir abscesos y acarrear un riesgo
oportunidad de recibir la vacuna antisarampio- de transmisión hematógena de agentes patóge-
07--(SP)Aguado(7)--46-56 2/16/05 2:03 PM Page 49
nos (10, 11). En 1995, la OMS informó que no drían aplicarse también a otras vacunas con el
eran estériles hasta una tercera parte de las in- fin de mejorar su inocuidad y facilitar su ad-
yecciones de inmunización en cuatro de sus seis ministración (21).
regiones, lo que acarrea el riesgo de infecciones
iatrogénicas, incluso septicemia mortal y trans- NUEVAS FORMULACIONES DE LA VACUNA
misión sanguínea de agentes patógenos (12). ANTISARAMPIONOSA
Los nuevos sistemas de administración pueden
ayudar a que la inmunización contra el saram- Los diferentes métodos de formulación de la
pión sea más inocua. Los adelantos tecnológi- vacuna antisarampionosa comprenden pépti-
cos, como las jeringas autodestruibles y las cajas dos, complejos inmunoestimulantes, vacunas
de eliminación segura de desechos, evitan la de ADN, vectores bacterianos y vectores víri-
reutilización de las jeringas y fomentan la ino- cos (por ejemplo, adenovirus, poxvirus y alfa-
cuidad de las inyecciones (13, 14). No obstante, virus). Los estudios con todos esos métodos
producen desechos infecciosos y, en algunos indican que son inmunógenos en ratones, pero
países, es difícil asegurar la recolección y des- eso no asegura que produzcan resultados si-
trucción apropiadas de agujas y jeringas usadas milares en los monos, lo que constituye el paso
(15). Estas preocupaciones revisten particular siguiente en la investigación. El presente capí-
importancia durante las campañas de inmuni- tulo se concentra en las actividades realizadas
zación masiva, cuando se administran millones por dos importantes grupos de investigadores.
de dosis en un período muy corto (16). Varios investigadores de la Universidad de
Teniendo en cuenta estos asuntos, un nuevo Johns Hopkins, en Baltimore, Maryland, EUA,
sistema de administración o una nueva formu- han venido trabajando en una vacuna de ADN
lación de la vacuna deben tener por lo menos y en otra administrada por medio de un vec-
la misma eficacia e inocuidad que la vacuna tor de alfavirus. En estudios con macacos jóve-
de uso autorizado en la actualidad. También nes que recibieron vacunas intradérmicas de
deben tener una termoestabilidad por lo ADN, incluso con proteínas de fusión (F), he-
menos igual y un costo comparable. Además, maglutinina (H) o el gen H + F, se observaron
la nueva formulación de la vacuna o su nuevo respuestas de producción de anticuerpos y lin-
sistema de administración deben ser más fáci- focitos T citotóxicos (LTC), pero la magnitud
les de aplicar y menos invasores (por ejemplo, de las respuestas fue marginal al compararla
deben ser administrados por personal capaci- con la necesaria para conferir protección. Al-
tado no perteneciente al campo de la salud y gunos monos adquirieron protección contra la
con un método sin agujas, si es posible). enfermedad y no se detectó sarampión atípico
Además, algunos autores alegan que una (22, 23). Para el método de administración por
nueva formulación de la vacuna debe permitir medio de alfavirus, emplearon un pequeño
el logro de inmunidad en lactantes pequeños virus de ARN con proteínas no estructurales
con anticuerpos maternos o con un sistema in- y estructurales de dos promotores diferentes,
munitario inmaduro y debe poder estimular el de manera que se pudiera introducir la pro-
sistema inmunitario a más temprana edad, con teína del virus del sarampión en el sitio de la
lo que se reduce el riesgo de infección de lac- proteína estructural. La vacuna experimental
tantes (17, 18). Por último, una nueva formula- puede administrarse por vía respiratoria o pa-
ción de vacunas debe demostrar que no pre- renteral. Los resultados preliminares indican
dispone a la persona vacunada a sarampión que los macacos recién nacidos responden a
atípico (19, 20). bajas concentraciones y a paso muy lento (al
Más allá del posible efecto favorable que cabo de varios meses) y que la vacuna provoca
puede tener una nueva formulación de vacuna una respuesta de producción de LTC. Los vec-
antisarampionosa o un nuevo sistema para su tores mejoran continuamente y algunos inves-
administración en las actividades de control tigadores creen que este método parece ser
de la enfermedad, estos nuevos métodos po- prometedor.
07--(SP)Aguado(7)--46-56 2/16/05 2:03 PM Page 50
En el Centro para el Desarrollo de Vacunas como el virus de la hepatitis B y el VIH (25, 26),
(CVD) de la Universidad de Maryland, también y ya no se recomendó su uso en programas
en Baltimore, se somete a ensayo un método di- de inmunización. Un gran número de inyecto-
ferente, llamado estrategia de refuerzo inductor res a presión para administración de vacunas
con un vector vivo portador de ADN. Este mé- se venden comercialmente (27). Se sabe que
todo consiste en la inducción del sistema inmu- esos inyectores provocan una respuesta inmu-
nitario con la cepa vectorial CVD 1208 viva ate- nitaria comparable a la lograda cuando se ad-
nuada de Shigella por vía mucosa, portadora de ministra la vacuna con jeringa y agujas. Los
una vacuna de ADN codificadora de hemaglu- inyectores a presión son particularmente apro-
tinina (H) y proteínas de fusión (F) del virus del piados para las campañas de vacunación en
sarampión. Esta cepa atenuada, que aloja muta- masa contra el sarampión porque permiten la
ciones de supresión en guaBA y los genes que inmunización hasta de 600 a 1.000 personas
codifican las enterotoxinas de Shigella 1 (set) y 2 por hora con la misma cámara para dispensar
(sen), es bien tolerada y es inmunógena cuando la dosis. No acarrean el riesgo de un pinchazo
se administra como vacuna oral viva contra Shi- accidental con la aguja y reducen los desechos
gella (24). La respuesta inmunitaria se refuerza infecciosos. Además, su bajo costo potencial
luego con una vacuna antisarampionosa ate- por dosis administrada los hace más rentables
nuada que se administra en aerosol. Puesto que que otros mecanismos de administración (28).
Salmonella typhi y Shigella flexneri atenuadas per- Sin embargo, las preocupaciones por la inocui-
miten administrar vacunas de ADN del virus dad han sido una importante barrera para su
del sarampión por vía mucosa en ratas de algo- aceptación. Algunos informes indican que su
dón, que provocan una respuesta inmunitaria uso puede ir acompañado de elevadas tasas de
al sarampión (incluso anticuerpos neutralizan- reacción local. Por último, algunos de los mo-
tes) y confieren protección, hoy en día se pue- delos de inyectores a presión de uso común
den evaluar varias estrategias de refuerzo en exigen personal de vacunación adiestrado y
animales inducidos con vacunas de ADN del limpieza y esterilización diarias, lo que puede
virus del sarampión (24). En un estudio pre- limitar su introducción a ciertos medios. A con-
liminar, tres de cuatro monos produjeron un tinuación se resumen los adelantos alcanzados
elevado número de títulos de anticuerpos neu- con los dos modelos de inyectores a presión.
tralizantes (Dr. M. M. Levine, Centro para el Felton International, junto con el Programa
Desarrollo de Vacunas, Universidad de Mary- de Tecnología Apropiada en Salud (PATH,
land, comunicación personal, 2003). Seattle), trabaja en la fabricación de un inyector
Todos los métodos citados están en las eta- a presión con capacidad para una gran carga
pas iniciales de desarrollo. La Iniciativa para la de trabajo (29). Este dispositivo se destina a
Investigación de Vacunas de la OMS y sus di- campañas de vacunación en masa y sus fabri-
ferentes grupos asesores en nueva tecnología e cantes tratan de abordar las cuestiones am-
investigación relacionadas con el sarampión bientales, logísticas, técnicas, reglamentarias y
siguen de cerca algunos de esos acontecimien- de inocuidad. El diseño incorpora una tapa
tos o los apoyan activamente. desechable a través de la cual pasa la vacuna
durante la inyección, con el fin de reducir el
NUEVOS SISTEMAS DE ADMINISTRACIÓN riesgo de transmisión hematógena de agentes
DE LA VACUNA ANTISARAMPIONOSA patógenos de una persona a otra. El modelo
actual exige la instalación de una tapa intacta
Los inyectores a presión se usaron amplia- autodestruible después del uso. Las tapas son
mente para la administración de la vacuna de bajo costo y pueden quemarse sin libera-
hasta el decenio de 1990, cuando se descubrió ción de vapores tóxicos. Se necesitan otros es-
que los que tenían boquilla de uso múltiple tudios para validar sus resultados en materia
transmitían agentes patógenos por la sangre, de inocuidad.
07--(SP)Aguado(7)--46-56 2/16/05 2:03 PM Page 51
D’Antonio Consultants International (DCI) ministración de la vacuna antisarampionosa

trabaja actualmente en la fabricación de un in- actualmente autorizados, incluso sistemas de
yector sin aguja con técnicas de llenado de am- nebulizadores a presión, nebulización ultrasó-
pollas in situ (LectraJetMR) (29). Este sistema de nica y aerosol nasal. Además, se podría admi-
inyección consta de ampollas que son llenadas nistrar una vacuna antisarampionosa en polvo
con vacunas y desechadas después de un solo seco con sistemas de aplicación en aerosol (32,
uso. Diferentes modelos incluyen inyectores 33), con la ventaja complementaria de que es
manuales y eléctricos, dos tipos de depósitos termoestable, con lo que se evita la necesidad
de cartuchos y dos tipos de estaciones de lle- de la cadena de frío.
nado. El sistema de llenado se ha diseñado de
modo que pueda usarse para llenar las ampo- Sistemas de nebulizadores a presión
llas sobre el terreno. Sin embargo, los fabrican-
tes de la vacuna también pueden llenarlas. Se Los nebulizadores a presión son dispositivos
estima que las ampollas cuestan algunos cen- en que el gas impulsor pasa por un orificio
tavos de dólar. Los fabricantes han demos- muy estrecho proveniente de un sistema de
trado el principio científico con idoneidad, alta presión. Los cambios de presión succionan
construido un dispositivo prototípico, reali- el líquido para conversión en finas ligaciones
zado análisis de funcionamiento en el labora- que se fraccionan en gotitas y luego se atomi-
torio y hecho pruebas de profundidad y dis- zan (34). Una revisión de los estudios sobre
persión en animales. la inmunización antisarampionosa en aerosol
La OMS se encuentra formulando las direc- con nebulizadores a presión indica que las
trices de política y las especificaciones referen- tasas de respuesta serológica en lactantes y
tes al uso de los inyectores de chorro. Incluirá niños de edad escolar después de la inmuniza-
disposiciones para demostrar la inocuidad de ción en aerosol son por lo menos similares a las
esos dispositivos antes de recomendar su uso obtenidas al administrarla por vía subcutánea.
en programas de inmunización. La OMS Se notificaron buenas tasas de respuesta al ad-
apoya el trabajo en marcha sobre el estableci- ministrar la vacuna antisarampionosa en aero-
miento de métodos sensibles para evaluar la sol a niños de 3 a 6 meses de edad y a niños se-
contaminación y la infección cruzada de esos ronegativos menores de 9 meses de edad (31).
dispositivos (30, 31). Ese trabajo debe ir se- Los niños de edad escolar que recibieron va-
guido de estudios de evaluación de inocuidad cunas de Edmonston-Zagreb (EZ) en aerosol
en seres humanos y de utilidad en condiciones tuvieron mayores tasas de seroconversión, un
prácticas, así como de los posibles beneficios mayor título geométrico medio y un menor
económicos derivados de su introducción. porcentaje de seronegatividad en comparación
con la vacunación subcutánea (31, 35–38). Va-
OTRAS VÍAS DE INMUNIZACIÓN rios estudios hechos recientemente en México
han mostrado que la respuesta serológica a la
Otras vías de administración de la vacuna an- vacuna contra la rubéola administrada en ae-
tisarampionosa, empleando la vacuna actual, rosol (como MR) es comparable a la observada
pueden facilitar otros adelantos en el control con la vacunación subcutánea (39).
de la enfermedad y la reducción de la carga co- La reducción del volumen de dosis de la va-
rrespondiente (31). Se cree que un método de cuna (por ejemplo, se podría vacunar a hasta
vacunación en aerosol con la vacuna antisa- cinco veces más niños con la misma cantidad
rampionosa actualmente autorizada y un dis- de vacuna) y la eliminación de los costos de las
positivo apropiado podría adaptarse para las jeringas y agujas, incluida la eliminación de
campañas de vacunación masiva e inmuniza- desechos, podría dar como resultado un gran
ción rutinaria y evitaría los riesgos de las in- ahorro en el costo de los suministros. No se ha
yecciones. Existen varios otros métodos de ad- notado un aumento significativo en el número
07--(SP)Aguado(7)--46-56 2/16/05 2:03 PM Page 52
de efectos adversos en los vacunados o los va- pionosa en aerosol, en lo referente a la distri-
cunadores, aunque a veces el período de se- bución del tamaño de las partículas, la co-
guimiento fue breve o no se describió (31). Se rriente de aire y la tasa de administración del
ha notificado una considerable reducción de aerosol (40). El dispositivo se ha diseñado para
los efectos adversos en los niños de edad esco- aplicar una corriente continua de aerosol de la
lar que han recibido la vacuna antisarampio- vacuna antisarampionosa reconstituida y no
nosa en aerosol (31). Los nebulizadores a pre- se ha observado pérdida de la potencia de la
sión no se han usado ampliamente por varios vacuna en análisis de laboratorio. Usa batería
inconvenientes. Los modelos actuales pueden eléctrica recargable y se estima que una carga
ser voluminosos y requieren un tomacorriente permite administrar hasta 1.200 dosis. Tiene
o electricidad de la batería de un automóvil una cánula nasal reemplazable para dirigir la
como fuente de energía para el compresor de corriente de aerosol a las ventanillas de la
aire y hielo triturado para evitar la pérdida de nariz de la persona que recibe la vacuna y un
potencia de la vacuna. Es difícil medir con pre- “paquete de hielo” reutilizable para mantener
cisión la dosis administrada y, según se in- la potencia de la vacuna por lo menos durante
forma, algunas cepas de la vacuna pierden la ocho horas. Este dispositivo parece ser apro-
potencia en el nebulizador aun cuando se piado para que lo use personal no médico y se
mantenga en hielo triturado. También se han prevé que el costo estimado por dosis admi-
expresado algunas preocupaciones por el re- nistrada será bajo. Varios estudios prelimi-
flujo de agentes patógenos respiratorios al dis- nares en el laboratorio y otros en macacos
positivo, con la subsiguiente transmisión a indican que este dispositivo puede ser un pro-
otras personas vacunadas. ducto experimental prometedor para la ad-
A pesar del uso de la vacuna antisarampio- ministración de la vacuna antisarampionosa;
nosa actualmente licenciada con estos disposi- con todo, su principal inconveniente es no ha-
tivos y de que se ha probado la inocuidad y berse ensayado en el ser humano.
eficacia de esta vía de administración, cons-
tituye una nueva vía. Por ende, todas las Sistemas de aerosol nasal
pruebas preclínicas y clínicas exigidas para
su autorización deben realizarse antes de reco- En comparación con los nebulizadores a pre-
mendar su uso generalizado. sión, la inmunización intranasal con la vacuna
antisarampionosa no se ha estudiado extensa-
Sistemas de nebulizadores ultrasónicos mente. A pesar de haberse publicado varios
estudios, casi todos se refieren a un pequeño
Los nebulizadores ultrasónicos emplean un número de sujetos y a varios métodos de ad-
cristal piezoeléctrico de vibración rápida para ministración (por ejemplo, gotas, frote con hi-
producir partículas en aerosol. Las vibraciones sopo, aerosol, atomización). En muchos de
ultrasónicas del cristal se transmiten a la su- ellos, las técnicas de administración están des-
perficie de la solución, donde se forman ondas critas de manera deficiente y su estandariza-
estacionarias. Las gotitas en la cresta de estas ción es inadecuada. Otra limitación de esos es-
ondas se atomizan y liberan como aerosoles tudios es la falta de pruebas sistemáticas para
(34). Los Centros para el Control y la Preven- la dosis óptima, la cepa y la vía de administra-
ción de Enfermedades (CDC), Atlanta, USA, ción; las diferencias en la definición de la res-
en colaboración con Creare, una empresa de puesta, y la falta de uniformidad de las valora-
bioingeniería, han fabricado un nebulizador ciones o del período de seguimiento (31).
ultrasónico portátil de mano. Este dispositivo Las ventajas del método de administración
se ha diseñado de tal forma que imite la pro- en aerosol nasal son que no se requieren fuen-
ducción de nebulizadores a presión usados en tes de energía y potencialmente se pueden
los ensayos previos de la vacuna antisaram- aplicar por personal no médico adiestrado. A
07--(SP)Aguado(7)--46-56 2/16/05 2:03 PM Page 53
diferencia de los dispositivos en aerosol, no gación de Vacunas a definir la estrategia de au-

hay costos de equipo con el método de admi- torización y el perfil de los productos y a ase-
nistración en aerosol nasal. Sin embargo, gurar que se mantenga enfocado el proyecto
puesto que cada jeringa se usa solamente una de desarrollo de la vacuna antisarampionosa
vez, los costos de eliminación de desechos en aerosol. Dicho grupo también contribuye a
pueden ser mayores. Los resultados de la res- la formulación y ejecución de planes de desa-
puesta inmunitaria varían. Fue nulo o mínimo rrollo objetivos, señala las cuestiones de im-
el grado de respuesta inmunitaria (<50%) ob- portancia crítica y, por último, asegura la eje-
servada en estudios de niños de 2 semanas a 2 cución del plan de desarrollo de conformidad
años de edad inmunizados mediante frote con con las normas internacionales de buenas
hisopos en los Estados Unidos (41, 42); niños prácticas.
de 9 a 23 meses, con gotas en Kenya (43); niños Puesto que hubo abundantes pruebas de la
de 6 meses, con aerosoles y gotas en Tailandia inocuidad e inmunogenicidad de la inmuniza-
(44), y niños de 23 meses, con gotas en México. ción antisarampionosa en aerosol y conside-
Se notificaron respuestas inmunitarias mayo- rando la necesidad de un esfuerzo concertado
res (>90%) en estudios de niños de la antigua con una clara vía de reglamentación para ase-
Yugoslavia inmunizados con gotas nasales gurar la rápida autorización de esta vía de
(45). En 1999, Liashenko y colaboradores (46) administración, la OMS organizó el proyecto
notificaron que la respuesta inmunitaria de los para el desarrollo de la vacuna antisarampio-
niños de 6 a 7 años y los adultos inmunizados nosa en aerosol en 2002 y le asignó prioridad.
con la vacuna antisarampionosa en aerosol Dicho proyecto recibe apoyo de una alianza
nasal fue similar a la observada después de la formada entre los CDC, la Cruz Roja Estadou-
inmunización subcutánea. nidense y la OMS. La Fundación Bill y Me-
El principal inconveniente de los sistemas linda Gates otorgó a la OMS recursos financie-
de administración en aerosol nasal es el hecho ros para asegurar la ejecución de todas las
de que las infecciones de las vías respiratorias actividades necesarias para crear y autorizar
superiores podrían reducir su inmunogenici- esta vía de administración. La meta de este
dad y que su eficacia e inocuidad no se han proyecto es autorizar por lo menos un método
evaluado a cabalidad para la administración de administración respiratoria de las vacunas
de la vacuna antisarampionosa. antisarampionosas actualmente autorizadas,
que proporcione una forma de administración
PROYECTO PARA EL DESARROLLO de la vacuna que sea más barata, inocua y fácil
DE LA VACUNA ANTISARAMPIONOSA de aplicar que la inyección. En los estudios ini-
EN AEROSOL ciales entrarán por lo menos tres dispositivos
para administración en aerosol de la vacuna
En 2001, el Comité Directivo de la OMS reco- antisarampionosa reconstituida y, si el tiempo
mendó a la OMS que organizara un grupo lo permite, un dispositivo de aplicación de
para el desarrollo de productos para la vacuna polvo seco. Las hipótesis técnicas del proyecto
antisarampionosa en aerosol con el fin de ace- para el desarrollo de la vacuna antisarampio-
lerar su preparación y autorización (47). A co- nosa en aerosol se basan en el uso de las va-
mienzos de 2002, la OMS convocó una reunión cunas vigentes con los dispositivos de vacu-
de ese grupo e invitó a ingresar al mismo a un nación en aerosol; un enfoque inicial en el
grupo de expertos en los aspectos científicos componente de sarampión, y la administra-
de los aerosoles, la inmunización en aerosol, la ción a los niños de 12 a 59 meses de edad para
fabricación de dispositivos, ensayos de vacu- la vacunación rutinaria y de 12 meses a 18 años
nas y aspectos de reglamentación. El grupo de edad para las campañas de vacunación ma-
para el desarrollo de estos productos ha ayu- siva contra el sarampión (48). Considerando
dado a la Iniciativa de la OMS para la Investi- que se ha comprobado que la vía de adminis-
07--(SP)Aguado(7)--46-56 2/16/05 2:03 PM Page 54
tración en aerosol podría ser igualmente ino- tisarampionosa y protejan a los niños contra
cua y eficaz para las vacunas contra la rubéola, esa enfermedad.
se cree que en los años venideros el proyecto La reciente experiencia con el proyecto para
comenzará a tomar las medidas necesarias el desarrollo de la vacuna antisarampionosa en
para el establecimiento y la autorización de aerosol ha destacado el hecho de que el finan-
esta vía de administración de las vacunas con- ciamiento de un sistema integral organizado
tra la rubéola. Desde el comienzo del proyecto, para probar la eficacia e inocuidad de esos mé-
se han hecho estudios preliminares en el labo- todos debe acelerar el proceso de desarrollo y
ratorio para evaluar diferentes dispositivos de llevar a la autorización y al amplio uso de un
administración y estudios animales en monos método como mínimo.
para evaluar la inmunogenicidad e inocuidad.
Se ha esbozado la vía reglamentaria y el diseño AGRADECIMIENTOS
preliminar de los ensayos clínicos está bas-
tante avanzado. Se planea iniciar los ensayos Las autoras desean expresar sus agradecimien-
clínicos a comienzos de 2004 y terminar las tos a los miembros de los siguientes grupos
pruebas clínicas en 2007. consultivos por el asesoramiento dado a la Ini-
ciativa de la OMS para la Investigación de Va-
CONCLUSIONES cunas y su aporte al progreso alcanzado en los
últimos años en ese campo. Entre ellos están el
Puesto que el sarampión sigue siendo una de Comité Asesor de la OMS sobre nuevos siste-
las principales enfermedades mortales de la mas de administración de vacunas, el Comité
infancia en los países en desarrollo, tanto los Asesor de la OMS para la investigación de la
gobiernos como sus organizaciones aliadas vacuna antisarampionosa y el Grupo de la OMS
han asignado máxima prioridad a la reducción para el desarrollo de productos para la vacuna
de la mortalidad por sarampión y en los últi- antisarampionosa en aerosol. El trabajo relacio-
mos años se ha logrado progresar mucho en nado con el proyecto para el desarrollo de la va-
ese sentido. Sin embargo, se necesitará un alto cuna antisarampionosa en aerosol se realiza en
grado de inmunidad de la población para colaboración con los Centros para el Control y
mantener la eliminación de la circulación del la Prevención de Enfermedades de los Estados
virus del sarampión y un grado sostenible de Unidos de América, la Cruz Roja Estadouni-
reducción de la mortalidad por esa causa. dense y la OMS y ha recibido apoyo financiero
Para abordar esta dificultad, los sistemas de de la Fundación Bill y Melinda Gates.
administración de la vacuna sin agujas y las
nuevas formulaciones de la vacuna pueden fa-
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el sarampión, especialmente durante las cam- 1. Stein CE, Birmingham M, Kurian M, Duclos P,
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08--(SP)Cooper(8)--57-65 2/16/05 2:03 PM Page 57
LA CARGA DEL SÍNDROME

DE LA RUBÉOLA CONGÉNITA
Louis Z. Cooper 1
INTRODUCCIÓN • 1815: George Maton describe una enferme-

dad con características definidas.
Más de la mitad de los pediatras de los Esta- • 1866: Henry Veale acuña un nombre eufónico.
dos Unidos son muy jóvenes para recordar al- • 1942: Norman Gregg describe la rubéola
gunas enfermedades prevenibles mediante va- congénita.
cunación, como la poliomielitis, el sarampión • 1962: Paul Parkman, Edward Buescher, Mal-
y la rubéola. La dificultad actual está no sola- com Artenstein, Thomas Weller y Franklin
mente en persuadir a los padres de familia de Neva aíslan el virus.
que sus hijos necesitan vacunas, sino también • 1963–1965: los Estados Unidos sufren una
—de igual importancia— en impartir a los mé- grave pandemia de rubéola.
dicos de hoy el mismo entendimiento emocio- • 1969: se autoriza en los Estados Unidos la
nal, la misma pasión que nos ha impulsado vacuna contra la rubéola HPV-77 y Cende-
a quienes consideramos esas enfermedades hill RA27/3.
como una fuente de verdadero temor. Ese es
el caso de los Estados Unidos, tanto en el sec- La historia de la rubéola es un ejemplo clá-
tor público como en el privado. Dependemos sico del tipo de situación en que generaciones
mucho del sector privado para la administra- de médicos pasan por alto una enfermedad
ción de vacunas en los Estados Unidos. El porque no tienen idea de su existencia. Si tres
éxito de nuestros programas de inmunización madres, cada una con un bebé pequeño con ca-
se ha basado en la colaboración pública y pri- taratas, no se hubieran conocido en la sala de
vada y cerca de 85% de la vacunación se rea- espera del consultorio del Dr. Norman Gregg,
liza en establecimientos privados, aunque más ni hubieran mencionado en su conversación
de la mitad de las vacunas se compran hoy en que cada una había tenido rubéola al comienzo
día con fondos públicos. del embarazo y compartido eso con el Dr.
Los principales acontecimientos históricos Gregg, un buen oyente, ¿cuánto tiempo habría-
en nuestra comprensión de la rubéola y del mos tenido que esperar para saber que padecer
síndrome de la rubéola congénita (SRC) son rubéola al comienzo del embarazo acarrea un
bien conocidos, a saber: grave riesgo de defectos congénitos (1)? La úl-
tima pandemia de rubéola de grandes propor-
1 Profesor de Pediatría, Universidad de Columbia,
ciones arrasó a los Estados Unidos en 1964,
Nueva York, EUA. Ex Presidente, Academia Estado- apenas tres años después de que se aislara con
unidense de Pediatría, EUA. éxito el virus de la enfermedad en cultivo tisu-
57
08--(SP)Cooper(8)--57-65 2/16/05 2:03 PM Page 58
58 La carga del síndrome de la rubéola congénita
lar (2, 3). Armados con nuevos instrumentos pués de la misma. Antes de diagnosticar la ru-
para cultivo de virus y estudios serológicos, béola en el laboratorio, la frecuencia de ru-
varios investigadores pudieron ampliar nues- béola asintomática, es decir sin erupción (tal
tra comprensión del espectro de resultados vez de 25% a 50%), complicaba las medidas de
asociados a la rubéola durante el embarazo (4). control y la evaluación del riesgo de infección
En Nueva York, que tenía el único programa fetal. En un ambiente controlado, el equipo de
con capacidad de diagnóstico del virus de la Krugman caracterizó el patrón de virología y
rubéola en una zona metropolitana de 20 mi- la respuesta inmunitaria a la rubéola, con lo
llones de habitantes, nuestro equipo del Hos- que sentó la base para la evaluación de las va-
pital Bellevue/Centro Médico de la Universi- cunas contra esa enfermedad (figura 1). En es-
dad de Nueva York tuvo la oportunidad de tudios de inoculación controlados, cualquier
evaluar a centenares de mujeres embarazadas nivel de anticuerpos preexistentes confirió
y a sus bebés para diagnosticar casos sospe- protección contra la enfermedad clínica y la vi-
chosos de rubéola y del síndrome de la rubéola remia, los principales problemas relacionados
congénita. El material aquí descrito, en su ma- con la enfermedad durante el embarazo.
yoría notificado en otros medios, representa el
trabajo de un numeroso equipo interdisciplina- SÍNDROME DE LA RUBÉOLA CONGÉNITA
rio, el Proyecto de Evaluación de Defectos
Congénitos por Rubéola, conocido como el Si bien la rubéola posnatal es típicamente leve,
Proyecto de la Rubéola. Los hallazgos, algunos de resolución espontánea y sin secuelas dura-
bastante sorprendentes en su época, han sido deras, el impacto del síndrome de la rubéola
confirmados por muchos otros investigadores congénita (SRC) en un bebé de 11 meses son ob-
(5). Estas comprobaciones también ayudaron a viamente dolorosos. El retraso del crecimiento
destacar la astucia clínica de Gregg y de otros y un profundo retraso del desarrollo, micro-
que trabajaron sin confirmación virológica. En encefalia, cataratas, hepatoesplenomegalia per-
este capítulo se resumen las diferencias entre sistente, cardiopatía, sordera y meningitis en
la rubéola observada en los niños y los adultos curso van acompañados de infección y conta-
—generalmente benigna— y el síndrome de la gio continuos por el virus de la rubéola. Tam-
rubéola congénita, consecuencia de la rubéola bién hay drásticas diferencias en el patrón de
durante el embarazo. excreción del virus y de respuesta de los anti-
cuerpos a la infección que comienza in utero. Si
RUBÉOLA bien la eliminación faríngea del virus de la ru-
béola puede durar menos de dos semanas en
En los niños y adultos, la rubéola suele pre- caso de esta enfermedad, un bebé con el sín-
sentarse como un exantema leve, de tres días drome de la rubéola congénita puede permane-
de duración, aunque el espectro de infección cer contagioso por varios meses (figura 2). Casi
se extiende desde una presentación completa- todos los recién nacidos con el SRC tienen con-
mente subclínica hasta una enfermedad más centraciones detectables de IgM específica de la
típica del sarampión. El cuadro típico se carac- rubéola (RIgM) en el período prenatal y en las
teriza por poca fiebre, malestar leve y adeno- primeras semanas de vida. La IgG específica de
patía, particularmente en la región cervical la rubéola se convierte luego en una caracterís-
posterior y postauricular. Sin embargo, la tica dominante y persiste de manera indefinida
erupción maculopapular no tiene una caracte- en un 80% a 90% de los pacientes con el SRC.
rística distintiva y aun la presencia de adeno- En varios estudios de tejido fetal obtenido
patía postauricular no es patognómica. Los en casos de aborto por causa de rubéola ma-
adultos son más propensos a artralgia pasajera terna se demostró que el virus de la rubéola
o, a veces, artritis, pero las complicaciones son está prácticamente en todos los órganos. Por lo
raras. Los pacientes son más contagiosos unos tanto, no debe sorprendernos el hecho de que
días antes de la erupción y de 7 a 14 días des- el SRC tenga una anatomopatología clínica tan
08--(SP)Cooper(8)--57-65 2/16/05 2:03 PM Page 59
Cooper 59
FIGURA 1. Historia natural de la rubéola: patrón de excreción del virus

y de la respuesta de anticuerpos.
1.024
E ELISA
R ▼
▼
100 U 64
Aislamiento del virus (%)
Virus en garganta
Nivel de anticuerpos
P IH ▼
▼ NEUTRALIZACIÓN
C
▼
I ▼ 32
Ó
N 16
50
▼
CF
▼
8
Virus en
▼
sangre RIgM
4
0 0
7 6543211234 6 8 10 14 12 123 10
Días antes del inicio Días después del inicio Meses Años
de la erupción de la erupción
Fuente: Adaptado de Cooper LZ, Krugman S. Clinical manifestations of postnatal and congenital
rubella. Arch Ophthalmol 1967;77(4):434.
generalizada. En un estudio in vitro de las cé- dromes clínicos que no estaban bien caracteri-
lulas infectadas por rubéola en cultivo y en un zados antes de 1964. Si bien muchos recién na-
estudio histopatológico de especímenes clíni- cidos con el SRC parecen ser normales en el
cos se ha demostrado que las lesiones clínicas momento de nacer, otros tienen impresionan-
reflejan alteración del crecimiento celular más tes manifestaciones neonatales pasajeras, tales
que una respuesta inflamatoria. como púrpura trombocitopénica, hepatitis y
En estudios seroepidemiológicos de la ru- pruebas radiográficas de alteraciones del creci-
béola se ha confirmado que, en climas templa- miento óseo. La trombocitopenia y las lesiones
dos, esta es una enfermedad universal que óseas (en un principio indistinguibles de las
alcanza su punto máximo de incidencia princi- causadas por la sífilis congénita) desaparecen
palmente en los niños en los primeros años de por completo en los bebés sobrevivientes.
escuela. En los Estados Unidos se han presen- El reconocimiento de que muchos bebés in-
tado epidemias a intervalos irregulares de 6 a fectados parecen normales ha sido importante
9 años. La grave epidemia de 1963–1964 fue la para entender todo el impacto del SRC, puesto
primera después de disponerse de instrumen- que no se podía detectar la pérdida de la audi-
tos virológicos. Se observó claramente que por ción ni la discapacidad neurológica congénita
lo menos 1% de los embarazos durante el pe- en la lactancia. En los bebés infectados fue
ríodo de la epidemia sufrió daño debido a la sorprendente que tanto los que presentaban
rubéola y que hubo 20.000 niños sobrevivien- enfermedad clínica como los de apariencia
tes con el SRC. normal fueron contagiosos para los contactos
directos durante la eliminación del virus en las
MANIFESTACIONES NEONATALES DEL SRC secreciones faríngeas (figura 2).
El retraso del crecimiento intrauterino es
La combinación de una epidemia importante y una característica del SRC. La distribución del
de la confirmación de la infección por rubéola peso al nacer en esos niños es obviamente
en el laboratorio llevaron a reconocer los sín- menor que en la población general de recién
08--(SP)Cooper(8)--57-65 2/16/05 2:03 PM Page 60
FIGURA 2. Incidencia de excreción del virus en lactantes y niños

pequeños con el síndrome de la rubéola congénita, por edad.
100
71/85=84%
80
Cultivos positivos (%)
50/81=62%
60
40 26/80=33%
20 11/98=11%
4/115=3%
0/20=0%
0
0 0–1 1–4 5–8 9–12 13–20 3–15
Meses Años
Edad
Fuente: Adaptado de Cooper LZ, Krugman S. Clinical manifestations of postnatal and congenital
rubella. Arch Ophthalmol 1967;77(4):437.
nacidos en los Estados Unidos (figura 3). Aun- por los padres de familia, los ojos del recién
que muchos bebés afectados por el SRC tuvie- nacido pueden tener una apariencia total-
ron un peso al nacer situado dentro de la es- mente normal al nacer y en los primeros días
cala normal, cuando se dispuso del peso de de vida. La catarata puede ser causada por mi-
sus hermanos para fines de comparación, los crooftalmía en el mismo ojo y por miopía
primeros pesaban menos. grave en el otro. Puesto que esos niños suelen
Los mecanismos patogénicos del SRC se ser sordos, es particularmente importante de-
agrupan en tres categorías. Los citados antes, tectar y corregir la miopía.
observados en el período neonatal, son pasaje- El glaucoma congénito en el SRC es una fe-
ros en los sobrevivientes y probablemente in- nocopia, también difícil de pasar por alto, pero
dican una alta incidencia de infección activa no siempre presente en el momento de nacer y
por el virus, tal vez provocada por la respuesta que se manifiesta en las primeras semanas de
inmunitaria incipiente del bebé. El resto de vida. El glaucoma congénito exige tratamiento
este capítulo explica la enfermedad estructural quirúrgico al igual que las cataratas, pero
grave permanente en casos del SRC y las ma- mientras que en estas últimas los oftalmólogos
nifestaciones de aparición tardía. Algunas son pueden tratar de ganar tiempo en las primeras
comunes; otras raras. semanas de vida antes de la cirugía, en el glau-
coma congénito es mejor que un oftalmólogo
LESIONES OCULARES CAUSADAS experto en esta rara afección realice la inter-
POR EL SRC vención quirúrgica tan pronto como sea posi-
ble. En el SRC, la catarata es 10 veces más
Las cataratas causadas por rubéola, las lesio- común que el glaucoma congénito. En ambos
nes que le llamaron la atención a Norman casos, el tratamiento exige la cuidadosa adap-
Gregg, son bilaterales en la mitad de los casos. tación de la lente en el período postoperatorio.
Aunque estas lesiones nucleares densas son fá- La lesión ocular más común por rubéola no
ciles de reconocer y a menudo son detectadas es ni la catarata ni el glaucoma, sino la agluti-
08--(SP)Cooper(8)--57-65 2/16/05 2:03 PM Page 61
Cooper 61
FIGURA 3. Comparación del peso al nacer de los lactantes con rubéola

congénita confirmada, 1964–1974, con el peso al nacer de la población
en general, 1967, Estados Unidos de América.
Estados Unidos 8,2% Rubéola congénita 1964–1974
<2.500 g
Con rubéola congénita 51,4% N = 426
40
30
Porcentaje
20
10
0
≤ 1.000 1.001– 1.501– 2.001– 2.501– 3.001– 3.501– 4.001– 4.501
1.500 2.000 2.500 3.000 3.500 4.000 4.500 o
más
Peso en gramos
Fuente: Cooper LZ. Congenital rubella in the United States. En Krugman S, Gershon AA (eds). In-
fections of the Fetus and Newborn Infant. Nueva York: Alan R Liss; 1975.
nación de la capa pigmentaria retiniana. Esta todas estas lesiones pueden corregirse hoy en
afección, llamada degeneración macular, no es día con una intervención quirúrgica.
una retinitis porque no es un proceso inflama-
torio, sino otro ejemplo de alteración del creci- SORDERA
miento. No se ha demostrado que estas lesio-
nes tengan importancia funcional, pero son un El defecto más común de la rubéola es la pér-
dato útil para el diagnóstico, especialmente al dida de la audición. La razón de ello es muy
evaluar a un niño con pérdida de la audición o sencilla. La cardiopatía, las cataratas y el glau-
lesión cerebral. coma son consecuencias de la rubéola materna
antes de la novena o décima semana de emba-
LESIONES CARDÍACAS CAUSADAS razo, porque al llegar esa etapa gestacional ya
POR EL SRC está completa la organogénesis. Sin embargo,
el oído interno es susceptible al daño ocasio-
La cardiopatía congénita ha contribuido a la nado por la rubéola hasta el cuarto mes de ges-
mortalidad por el SRC. Aunque los mecanis- tación. La pérdida de la audición es neurosen-
mos siguen siendo desconocidos, la atención sorial. Puede ser unilateral o bilateral, leve o
se ha concentrado mucho en la cardiopatía, al profunda y no tiene una configuración audio-
igual que en las lesiones oculares. Los pacientes métrica característica. Con todo, muy a me-
tienen ya sea cataratas o glaucoma (primario), nudo es grave o profunda. Sin detección e in-
nunca ambos, y las lesiones cardíacas están lo- tervención tempranas, la sordera es un gran
calizadas en una región específica, alrededor de obstáculo para el desarrollo del lenguaje. La
la arteria pulmonar (figura 4). La lesión car- tecnología de diagnóstico y tratamiento de la
díaca clásica en el SRC es el conducto arterial sordera congénita ha mejorado notablemente
persistente, con o sin lesiones pulmonares. Casi desde que ocurrió la epidemia de rubéola en
08--(SP)Cooper(8)--57-65 2/16/05 2:03 PM Page 62
FIGURA 4. Manifestaciones de cardiopatía en 96 niños con cardiopatía causada

por rubéola congénitaa de 0 a 5 años de edad.
CAP 19 66
EAP 7 47
EVP 7 PAS 15 37
EVA 6
Anomalía del cayado de la aorta 6
CIV 5
Tetralogía de Fallot 3
CIA 1
Coartación de la aorta 1
Enfermedad de Ebstein 1
Mesocardia 1
Transposición 1
a Confirmada con análisis virológicos y cardiológicos en el laboratorio.

CAP — Conducto arterioso persistente; EAP — esclerosis de la arteria pulmonar; EVP — estenosis de la válvula
pulmonar; EVA — estenosis de la válvula aórtica; CIV — comunicación interventricular; CIA — comunicación
interauricular.
los Estados Unidos. La deficiencia auditiva manifestaciones clínicas aun en el comienzo de

congénita continúa como uno de los principa- la lactancia, cuando el desarrollo cerebral es
les defectos congénitos y la detección tem- tan rápido y crítico.
prana y la intervención oportuna siguen El retraso mental profundo de índole gene-
siendo desafíos clínicos y para el desarrollo. ral puede afectar todos los aspectos del desa-
No obstante, desde el control de la rubéola me- rrollo y es el efecto más devastador de la ru-
diante la inmunización, el número de niños béola en los niños. El retraso mental como
con sordera congénita en los Estados Unidos manifestación del SRC sigue el patrón típico
se ha reducido drásticamente. de lesión biológica prenatal temprana, siendo
más común el retraso profundo o grave (figura
INFECCIÓN DEL SISTEMA NERVIOSO 5). Por otra parte, los niños pueden tener una
CENTRAL CAUSADA POR EL SRC inteligencia normal, pero presentar defectos
motores debilitantes como diplejía espástica.
Las lesiones más frustrantes y devastadoras Fue muy sorprendente reconocer que el SRC
causadas por la rubéola son las que afectan al es una causa de autismo. El comportamiento
cerebro en formación. En comparación con la autista característico fue observado por pri-
alta especificidad del virus en lo que respecta a mera vez por el equipo clínico y educativo del
sus objetivos celulares en los ojos y el corazón, Proyecto de la Rubéola y luego fue bien carac-
el virus parece dispararse al azar en el cerebro. terizado por el equipo de investigaciones
Como consecuencia de la infección por el virus sobre el comportamiento (encabezado por Ste-
de la rubéola disperso de manera imprevisible, lla Chess). Este último demostró que 7% de los
la lesión cerebral producida tampoco se puede niños del estudio tenían autismo típico o atí-
pronosticar y la infección cerebral puede tener pico, una frecuencia casi 100 veces mayor que
08--(SP)Cooper(8)--57-65 2/16/05 2:03 PM Page 63
Cooper 63
FIGURA 5. Grado de retraso mental documentado en aproximadamente 20% de los

en 54 niños con esa afección entre 210 pacientes del Proyecto de la Rubéola al llegar a
con rubéola congénita. la edad adulta. Esta prevalencia es más de 100
veces superior a la observada en la población
Sin especificar general. Los estudios del tipo HLA indican
que los pacientes diabéticos afectados por el
Limítrofe síndrome de la rubéola congénita tienen la
misma frecuencia de haplotipos HLA seleccio-
nados que los diabéticos sin ese síndrome (por
Leve ejemplo, más haplotipos HLA DR3 y menos
HLA DR2). La presencia de anticuerpos contra
Moderado las células de los islotes pancreáticos y de su-
perficie citotóxicos en los niños afectados por
Severo
el SRC no parece guardar relación con ningún
tipo específico de HLA. Se ha propuesto que
la infección congénita aumenta la penetrancia
Profundo de la sensibilidad a la diabetes preexistente en
esos pacientes.
Se ha notificado disfunción tiroidea en cerca
0 6 8 12 16 20 24
de 5% de los pacientes, que se manifiesta como
Número de niños
hipertiroidismo, hipotiroidismo y tiroiditis. Al
parecer, hay varios mecanismos autoinmuni-
tarios causantes de esas anomalías. Se ha de-
la prevista en la población en general en esa mostrado la presencia del antígeno del virus
época. El SRC fue y sigue siendo la única causa de la rubéola en la glándula tiroides de un
documentada de autismo. En 1975, cuando se adolescente sintomático con el SRC.
notificaron estas observaciones, eran contra- Aunque se ha notificado la deficiencia de la
rias a las opiniones psiquiátricas predominan- hormona del crecimiento en un grupo de ocho
tes en el sentido de que el autismo era el resul- niños mayores con retraso del crecimiento
tado de una crianza anormal. Es obvio que el afectados por el SRC, no se encontraron prue-
SRC no es una causa importante de autismo ni bas de anomalía funcional del eje hipotálamo-
de los trastornos del espectro del autismo. Es hipofisario y se observaron concentraciones
irónico que aunque la vacuna contra la rubéola normales o elevadas de somatomedina C. Los
ha eliminado casi por completo el SRC autóc- patrones del crecimiento en un grupo de 105
tono en los Estados Unidos, muchos creen que adolescentes tardíos revelaron los tres patrones
la vacuna contra el sarampión, la parotiditis y siguientes: crecimiento constantemente por de-
la rubéola (MMR) es la causa de los trastornos bajo del quinto percentil; crecimiento normal,
del espectro del autismo, aun ante un creciente pero con terminación temprana, generalmente
número de informes que demuestran que no con una estatura final por debajo del quinto
existe tal relación. percentil; y crecimiento normal. La deficiencia
del crecimiento guardó estrecha correlación
TRASTORNOS ENDOCRINOS CAUSADOS con la magnitud de los déficits cognitivos.
POR EL SRC
CONSECUENCIAS DEL SRC
Hay otros hechos biológicos sorprendentes re- PARA LA FAMILIA Y LA COMUNIDAD
lacionados con las manifestaciones emergentes
tardías del SRC. Uno de ellos es la aparición de La frecuencia de lesión multiorgánica en casos
diabetes mellitus insulinodependiente (IDDM), del SRC representó un reto para los métodos
08--(SP)Cooper(8)--57-65 2/16/05 2:03 PM Page 64
modernos de educación especial hace casi 40 FIGURA 6. Porcentaje de diagnósticos psiquiátri-

años, y todavía lo es. Sin embargo, el pronós- cos en 210 niños con rubéola congénita.
tico de cada niño ha sido bastante variable y
no puede predecirse solamente a partir de las Sin trastorno
psiquiátrico
deficiencias de la vista o la audición. Un im-
portante factor determinante ha sido la magni-
Retraso mental
tud de la lesión cerebral.
Los estatutos federales aprobados en res- Trastorno
del comportamiento
puesta a la crisis de tantos niños sordos y cie- reactivo
gos después de la epidemia de 1964 se convir-
tieron en los precursores de la intervención Disfunción cerebral
temprana y de la Ley sobre la Educación de las
Personas con Discapacidad, que ahora define Autismo
la función del gobierno federal para todos los
niños que necesitan educación especial en los Trastorno neurótico
Estados Unidos. La Educación Preescolar de del comportamiento
los Niños con Discapacidades Múltiples (esta-
blecida por el Proyecto de la Rubéola en el hos- Otro
pital de Bellevue en 1967) fue un modelo de
uso generalizado en la actualidad, que ha sido
0 10 20 30 40 50
reemplazado por programas establecidos con
Porcentaje
la intención de matricular a los bebés tan
pronto se reconozca una discapacidad congé-
nita, aun en la lactancia. PERSPECTIVAS FINALES SOBRE
¿Qué les sucede a los niños con el SRC? Del LA MAGNITUD DEL PROBLEMA DEL SRC
grupo de 270 niños estudiados desde los pri- ANTES DEL CONTROL POR MEDIO
meros años de vida hasta los 10 años de edad, DE LA VACUNA
solamente 20% estaban en una escuela regular,
con ayuda o sin ella (figura 6). Muchos niños No se pueden definir con precisión todas las
necesitaban extensa educación especial, tanto repercusiones de la última epidemia grave de
por discapacidades únicas como múltiples. A rubéola en los Estados Unidos. En Nueva
los 10 años, un gran número de esos niños fue- York, los datos del Proyecto de la Rubéola re-
ron internados en instituciones. El Proyecto de velaron el espectro de manifestaciones comu-
la Rubéola ya no hace el seguimiento de la cones en 429 niños con el SRC (figura 7). Estos
horte de una manera organizada. Sin embargo, datos no reflejan la distribución de la enferme-
una aproximación informal hecha cuando los dad clínica en todos los niños con el SRC, por-
sobrevivientes estaban comenzando la edad que los lactantes fueron inscritos en el pro-
adulta reveló que solamente un tercio de ellos yecto por causa de una lesión reconocida (por
podía funcionar independientemente en la ejemplo, cataratas o lesión cardíaca). Obvia-
comunidad; otro tercio necesitaba mucho mente, la pérdida de la audición está subre-
apoyo de la familia en el hogar, y el tercer presentada en este grupo porque suele detec-
grupo exigía atención institucional, por ejem- tarse en niños mayores que los inscritos en el
plo, en residencias de atención colectiva. La Proyecto cuando eran lactantes.
carga económica y social del cuidado de esos No hemos perdido de vista el hecho de que
sobrevivientes ha sido enorme. se interrumpieron tres cuartas partes de los
08--(SP)Cooper(8)--57-65 2/16/05 2:03 PM Page 65
Cooper 65
FIGURA 7. Principales manifestaciones clínicas Hoy en día sabemos que cuando la rubéola
en 429 niños con rubéola congénita.a ocurre al comienzo del embarazo, el riesgo de
infección fetal y del SRC es muy alto, proba-
N = 323
blemente mayor de 80% en las ocho primeras
Audición
semanas de gestación, con una reducción a
N = 417 casi cero después de 16 semanas. No obstante,
Cardíacas cuando se trata de embarazos particulares, el
resultado sigue siendo imprevisible, como lo
N = 354 indica el caso de unos gemelos cuyo segui-
Retraso miento se realizó en el Proyecto de la Rubéola.
Uno era más pequeño y sordo por causa del
N = 414
Vista
SRC; el otro no tenía la infección y era normal.
La conclusión es clara. El SRC ha sido una trá-
N = 399 gica causa de morbilidad y mortalidad. Por
Púrpura fortuna, donde se aplica regularmente la in-
munización durante la infancia —sobre todo la
vacuna MMR— raras veces se observa el SRC.
Otro
REFERENCIAS
0 20 40 60 80 100 1. Gregg NM. Congenital cataract following Ger-

man measles in the mother. Trans Ophtalmol Soc
Porcentaje Aust 1941;3:35–46.
a
2. Weller TH, Neva FA. Propagation in tissue cul-
Casos confirmados en el laboratorio.
ture of cytopathic agents from patients with
rubella–like illness. Proc Soc Exp Biol Med 1962;
111:215.
embarazos de aproximadamente 400 mujeres 3. Parkman PD, Buescher EL, Artenstein MS. Re-
que presentaron rubéola durante el período covery of rubella virus from army recruits. Proc
Soc Exp Biol Med 1962;111:225.
de la epidemia (notificadas al Departamento 4. Krugman S, ed. Rubella symposium. Am J Dis
de Salud de la ciudad de Nueva York), aun Child 1965;110:345.
antes de la decisión tomada por la Corte Su- 5. Krugman S, ed. International Symposium on Pre-
prema de Justicia de los Estados Unidos en el vention of Congenital Infection. Rev Infect Dis
caso de Rowe contra Wade. Es obvio que si 1985;7(Suppl 1).
6. Cooper LZ. Congenital rubella in the United
esos embarazos hubieran continuado, el nú- States. En: Krugman S, Gershon AA, eds. Infec-
mero de casos del SRC en Nueva York habría tions of the Fetus and Newborn Infant. New York:
tenido un aumento considerable. Liss; 1975:1.
09--(SP)Tambini(9)--66-70 2/16/05 2:04 PM Page 66
CONTROL ACELERADO DE LA RUBÉOLA Y

PREVENCIÓN DEL SÍNDROME DE LA RUBÉOLA
CONGÉNITA: EXPERIENCIAS EN LAS AMÉRICAS
Gina Tambini,1 Carlos Castillo-Solórzano,2 Mónica Brana 3 y Ciro A. de Quadros 4
En respuesta a la continua circulación del virus vigilancia del SRC, y el apoyo para ampliar la
de la rubéola y al potencial de graves epide- capacidad de aislamiento del virus de la ru-
mias de esa enfermedad en la Región, el béola en el laboratorio.
Grupo Técnico Asesor sobre Enfermedades En 1986, 16 años después de que se conce-
Prevenibles por Vacunación de la Organiza- diera la licencia de la vacuna contra la rubéola,
ción Panamericana de la Salud (OPS) reco- seis países (Canadá, Costa Rica, Cuba, los Esta-
mendó en 1997 la ejecución de una iniciativa dos Unidos, Panamá y Uruguay) habían intro-
regional para fortalecer las actividades de pre- ducido la vacuna contra el sarampión, la paro-
vención de la rubéola y del síndrome de la ru- tiditis y la rubéola (MMR) a sus programas
béola congénita (SRC). La iniciativa incluyó la de inmunización infantil. Apenas en enero de
introducción de una vacuna que contenía el 2003, 42 de los 44 países y territorios de la Re-
virus de la rubéola a los programas rutinarios gión de las Américas habían introducido final-
de inmunización infantil; la vacunación de mente una vacuna que contenía el virus de la
mujeres de edad reproductiva; la formulación rubéola a sus programas nacionales de inmu-
de estrategias específicas de vacunación para nización infantil: sarampión y rubéola (MR) o
el control acelerado de la rubéola y la preven- sarampión, parotiditis y rubéola (MMR).
ción del SRC; el establecimiento de sistemas Los dos países restantes, a saber, Haití y la
integrados de vigilancia del sarampión y de la República Dominicana, harán lo mismo entre
rubéola; la puesta en práctica de un sistema de 2003 y 2004. Cuba fue el primer país en elimi-
nar la rubéola y el SRC con una estrategia con-
1 Gerente, Área de Salud Familiar y Comunitaria, Or- junta concentrada en las mujeres adultas y los
ganización Panamericana de la Salud, Washington, DC, niños que recibieron una vacuna del virus de
EUA.
2 Asesor Regional en Vacunas e Inmunización, Área la rubéola; el último caso del SRC se notificó
de Salud Familiar y Comunitaria, Organización Paname- en 1989 y el último caso de rubéola, en 1995.
ricana de la Salud, Washington, DC, EUA. Esta meta se logró sobre todo por medio de
3 Oficial Técnico, Área de Salud Familiar y Comu-
nitaria, Organización Panamericana de la Salud, Wash- dos campañas de vacunación masiva en 1985 y
ington, DC, EUA. 1986, la primera concentrada en mujeres de 18
4 Director, Programas Internacionales, Instituto de
a 30 años y la segunda, en niños de 1 a 14 años.
Vacunas Albert B. Sabin. Ex Director, División de Vacu-
nas e Inmunización, Organización Panamericana de la En la reunión del Grupo Técnico Asesor ce-
Salud, Washington, DC, EUA. lebrada en el Canadá en 1999, se formuló una
66
Tambini, Castillo-Solórzano, Brana y de Quadros 67
estrategia de control acelerado de la rubéola y tes lecciones sobre la vacunación de grandes

prevención del SRC para la Región, a partir de grupos de población. Cuba, Brasil y Honduras
la experiencia de Cuba y de los países de habla usaron la vacuna MR; Chile usó la vacuna mo-
inglesa del Caribe en campañas de vacunación novalente contra la rubéola.
masiva de adultos contra la rubéola. La estra- La experiencia de los países de habla inglesa
tegia se basa en la vacunación de hombres y del Caribe también ha ofrecido información
mujeres adultos, junto con la introducción de útil sobre el costo-beneficio de la inmunización
la vacuna contra la rubéola a los programas contra la infección causada por el virus de la
nacionales de inmunización infantil. Con esta rubéola. Estos estudios muestran que los be-
estrategia de vacunación conjunta se busca neficios de la vacunación para el control ace-
disminuir con rapidez la circulación del virus lerado son muy superiores a los costos del
de la rubéola y, al mismo tiempo, prevenir el tratamiento del SRC y de la rehabilitación
cambio de la carga de la enfermedad a los correspondiente. La relación costo-beneficio de
adultos jóvenes susceptibles, particularmente la interrupción de la rubéola y la prevención
las mujeres de edad reproductiva, con lo que del SRC en todo el Caribe de habla inglesa se
se evita la incidencia del SRC. estimó en 13,3:1. El costo-eficacia de las campa-
La razón principal de una estrategia de va- ñas de vacunación en masa se estimó en un
cunación acelerada es reducir el tiempo para promedio de US$ 2.900 por caso del SRC pre-
interrumpir la circulación del virus de la ru- venido. Barbados y Guyana calcularon sus pro-
béola y prevenir la manifestación del SRC. Casi pios costos de interrupción de la transmisión
todos los países de la Región ya han puesto en con una relación costo-beneficio de 4,7:1 en
práctica la vacunación rutinaria contra la ru- Barbados y de 38,8:1 en Guyana y un costo-efi-
béola en la infancia. Dado que esta estrategia cacia de US$ 1.633 por caso prevenido del SRC.
se destina principalmente a la protección de la Se ha documentado el impacto de las estra-
población infantil, pero no de las mujeres de tegias de vacunación acelerada contra la ru-
edad reproductiva, llevaría más de 20 años béola en la rápida reducción de la morbilidad
controlar el SRC. causada por el SRC en Cuba, los países de
La experiencia de Cuba y los países de habla habla inglesa del Caribe y Chile, así como la rá-
inglesa del Caribe ha ayudado a configurar las pida interrupción de la transmisión del virus
iniciativas de control acelerado en Brasil, de la rubéola en Costa Rica. Hoy en día se re-
Chile, Costa Rica y Honduras (figura 1). Estos conoce que el SRC es un grave problema de
cuatro países han realizado campañas de va- salud pública. Con todo, los limitados datos de
cunación masiva de adultos para el control vigilancia siguen siendo motivo de preocupa-
acelerado de la rubéola y la prevención del ción, ya que proporcionan solamente una vista
SRC. Brasil (2001–2002) y Chile (1999) han cen- parcial de la carga real de la enfermedad y del
trado esas campañas en las mujeres y logrado éxito de las iniciativas. En respuesta a ello, se
una cobertura superior a 95% (figura 2). Al han introducido otros instrumentos que pue-
concentrar la campaña en las mujeres y los den mejorar la identificación de los casos sos-
hombres, Costa Rica (2001) logró casi 100% de pechosos del SRC. Estos últimos incluyen cola-
cobertura y Honduras (2002), 80%. boración con el Sistema Informático Perinatal
La vacunación en masa de grupos heterogé- del Centro Latinoamericano de Perinatología y
neos de la población, formados por hombres, Desarrollo Humano de la OPS/OMS y del Es-
mujeres y adolescentes, ha permitido lograr tudio Colaborativo Latinoamericano de Mal-
una alta cobertura. Por ejemplo, en Costa Rica, formaciones Congénitas. La información aco-
se inmunizó a 42% de la población (1,6 millo- piada comprende la historia de la exposición
nes de personas) en un mes. La vacunación materna a la rubéola; la enfermedad clínica de
masiva de 28 millones de mujeres contra la ru- la madre durante el embarazo; el estado de va-
béola en el Brasil también ha dejado importan- cunación de la madre; la confirmación de la ru-
68 Control acelerado de la rubéola y prevención del síndrome de la rubéola congénita
FIGURA 1. Países con programas de control acelerado de la rubéola y del síndrome de la rubéola
congénita en las Américas, por estrategia, diciembre de 2002.
Países con control acelerado de la rubéola

y del SRC en mujeres.
Países con control acelerado de la rubéola y del SRC

en hombres y mujeres.
Países que han usado la vacuna MMR por muchos años

y han protegido a grandes cohortes de mujeres
de edad reproductiva.
Comienzo de la vacunación de mujeres de edad reproductiva.
No hay un programa de control acelerado de la rubéola.
béola materna en el laboratorio, y cualquier Como sucede con el sarampión, aunque un

malformación congénita, hepatoesplenomega- país logre eliminar la rubéola, pueden haber
lia o púrpura en el recién nacido. importaciones del virus, lo que podrá evitarse
A medida que los países de la Región de las solamente cuando otras regiones de todo el
Américas emprendan el control acelerado de mundo tomen medidas similares. Por ende, se
la rubéola, revestirá importancia crítica la do- recomienda la confirmación del diagnóstico en
cumentación de la cepa endémica en cada país el laboratorio. También se recomienda que se
para determinar si el caso es importado o no. sometan a pruebas de detección de IgM de la
Tambini, Castillo-Solórzano, Brana y de Quadros 69
FIGURA 2. Cobertura de vacunación contra la rubéola, Brasil, Chile,

Costa Rica y Honduras.
100
90
80
70
Cobertrua (%)
60
50
40
30
20
10
0
Costa Rica Honduras Brasil Chile
(2001) (2002) (2001–2002) (1999)
Hombres y mujeres Mujeres
rubéola los pacientes con erupción cutánea y tarán mantener sistemas de vigilancia eficaces.
fiebre que tuvieron resultados negativos en el En la actualidad, la vigilancia de la erupción
examen de detección serológica de IgM del sa- cutánea y de la fiebre es el instrumento más
rampión. En los lactantes con el SRC, la IgM eficaz. Los sistemas de vigilancia y el diagnós-
de la rubéola se detecta fácilmente en el suero tico de laboratorio adecuado permitirán detec-
recolectado durante los seis primeros meses tar la actividad del virus de la rubéola, docu-
de vida. mentar el efecto de la estrategia de vacunación
El virus de la rubéola puede aislarse de una contra la rubéola en ejecución e investigar
muestra por frote nasofaríngeo obtenido hasta cada caso confirmado, en lugar de limitarse a
los 12 meses de edad. No obstante, en la ac- localizar el lugar de circulación del virus. Es
tualidad, son pocos los estudios clínicos de ru- preciso hacer hincapié en la confirmación por
béola o del SRC que se confirman por análisis laboratorio de todos los casos sospechosos de
de laboratorio y se presentan muy pocos espe- rubéola.
címenes virológicos para tipificación molecu- Los países de las Américas indican que han
lar. A medida que los países establezcan pro- logrado grandes adelantos en su esfuerzo por
gramas de control acelerado de la rubéola y controlar la rubéola y prevenir el SRC. Las au-
del SRC, estos campos deberán fortalecerse. La toridades de salud de la Región han enfren-
tipificación molecular de los aislados víricos tado el desafío proporcionando apoyo político
permitirá identificar la fuente y la propagación clave en el ámbito de cada país. En la 26.a Con-
de los brotes de rubéola y los casos del SRC y ferencia Sanitaria Panamericana, en septiem-
determinar las variaciones de las cepas del bre de 2002, los Cuerpos Directivos de la OPS
virus de la rubéola. aprobaron una resolución en la que se pidió a
Los países que ya están ejecutando la estra- los Estados Miembros que realizaran iniciati-
tegia de control acelerado de la rubéola necesi- vas de control acelerado de la rubéola y pre-
70 Control acelerado de la rubéola y prevención del síndrome de la rubéola congénita
vención del SRC, y que siguieran mejorando la tados Unidos, el Centro Latinoamericano de
vigilancia epidemiológica de la rubéola y del Perinatología y Desarrollo Humano, el Estudio
SRC e introdujeran procedimientos de diag- Colaborativo Latinoamericano de Malforma-
nóstico e investigación en el laboratorio. ciones Congénitas y la Federación Internacio-
La Región de las Américas ha proporcionado nal de Ginecología y Obstetricia.
excelente información sobre la gama de proble-
mas que enfrentan los países que introducen la BIBLIOGRAFÍA
vacuna contra la rubéola, incluso estrategias
para la aplicación de la vacuna, la importancia Castillo-Solórzano C, Carrasco P, Tambini G, Reef S,
de la vigilancia junto con la confirmación de Brana M, de Quadros CA. New horizons in the
casos de rubéola y del SRC en el laboratorio, y control of rubella and prevention of congenital
el valor de los estudios de economía de la rubella syndrome in the Americas. J Infect Dis
salud. Todos estos adelantos son posibles gra- 2003;187:S146–S152.
Castillo-Solórzano C, de Quadros CA. Control ace-
cias a las alianzas establecidas entre la OPS, lerado de la rubéola y prevención del síndrome
The March of Dimes, los Centros para el Con- de rubéola congénita en las Américas. Rev Panam
trol y la Prevención de Enfermedades de los Es- Salud Publica 2002;11(4):273–276.
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EL DESAFÍO DE LA FIEBRE AMARILLA

Thomas P. Monath1
La fiebre amarilla es la fiebre hemorrágica ví- las cepas geográficas no se traducen en dife-
rica original, una enfermedad alarmante y po- rencias antigénicas y se ha demostrado que
tencialmente mortal. Durante el siglo XIX, su una sola vacuna contra la fiebre amarilla pre-
azote llegó a ser tan grave en algunas partes de parada con el virus del genotipo de África Oc-
las Américas que la enfermedad fue el principal cidental confiere protección contra todas las
catalizador para el nacimiento de la Organiza- cepas del virus. Los cambios evolutivos han
ción Panamericana de la Salud (OPS) en 1902. afectado al virus de la fiebre amarilla de una
Hoy en día persiste la amenaza de la fiebre manera relativamente lenta en comparación
amarilla en las zonas tropicales de África y las con otros flavivirus, tal vez debido a los requi-
Américas. Aproximadamente 15% de los in- sitos sumamente selectivos para los huéspedes
fectados por la picadura de un mosquito por- primates y las especies de mosquitos específi-
tador del virus manifiestan el síndrome de cos en el ciclo de transmisión, que restringen el
hepatitis y de 20% a 50% de esos pacientes su- cambio genético.
cumben a la enfermedad. Aunque en los últi- La figura 1 muestra la distribución de este
mos años se ha prestado mucha atención a las virus en las zonas tropicales de América del
enfermedades causadas por el virus del Ébola Sur y de África al Sur del Sahara. La zona en-
y a otras enfermedades emergentes, la inci- démica (en colores) representa regiones que
dencia, morbilidad y mortalidad causadas por mantienen el ciclo de transmisión enzoótica/
la fiebre amarilla sobrepasan con creces las endémica en primates no humanos y en mos-
ocasionadas por otras fiebres hemorrágicas ví- quitos que se reproducen en las oquedades de
ricas. El agente etiológico, el virus de la fiebre los árboles. Los recientes brotes de esta enfer-
amarilla, probablemente se separó de un linaje medad ocurridos en el período 1999–2001 nos
ancestral de flavivirus hace unos 3.500 años. A recuerdan que, a pesar de la disponibilidad de
diferencia de otros virus de ARN, parece tener una vacuna de gran eficacia por más de 65
un genoma bastante estable. Hay siete varian- años, la fiebre amarilla sigue siendo un motivo
tes o genotipos reconocidos, dos en América de continua preocupación para el sector de
del Sur y cinco en África. Por fortuna, desde el salud pública de ambos continentes. Para de-
punto de vista del control de las enfermeda- mostrar qué tan intrusa puede ser la infección
des, las diferencias genotípicas distintivas de por el virus de la fiebre amarilla, los datos de
brotes recientes en África muestran una tasa
de ataque de 3% a 5%, una incidencia de infec-
ción de 20%, una razón de la infección de ina-
1 Investigador Científico Principal, Acambis, Inc., Cam- parente a aparente de aproximadamente 7:1
bridge, EUA. (muy baja al medirla contra la norma de la ma-
71
10--(SP)Monath(10)--71-80 2/16/05 2:05 PM Page 72
72 El desafío de la fiebre amarilla
FIGURA 1. Incidencia anual de casos notificados oficialmente, América

del Sur y África, 1965–1995.
6.000
5.000
4.000
3.000
2.000
1.000
0
1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995
América del Sur África
Nota: Las áreas obscuras representan brotes recientes de la enfermedad en 1999–2001.
yoría de las enfermedades infecciosas) y una señalará más adelante, esta situación ha cam-
tasa de letalidad de 20% (1, 2). La fiebre amari- biado drásticamente en los últimos años.
lla no es una enfermedad erradicable porque Durante los últimos 20 años del siglo XX, el
tiene un ciclo de mantenimiento selvático en mundo presenció un resurgimiento de la fiebre
vertebrados salvajes y mosquitos. Por lo tanto, amarilla, sobre todo por la falta de ejecución
la medida más eficaz contra la enfermedad es de estrategias eficaces de vacunación, pero
la continua inmunización preventiva de los también por el crecimiento poblacional en lo
niños nacidos en las regiones endémicas. que antes eran zonas rurales. En el caso de
Un factor importante en la epidemiología de África, el aumento de la población humana y
la fiebre amarilla radica en que muchos países la reducción del hábitat para los primates no
tienen regiones que están dentro de la zona de humanos en esas zonas rurales han cambiado
transmisión endémica y otras que están fuera gradualmente el panorama de la ecología de la
de ella. Esta situación da lugar a interrogantes fiebre amarilla y el ser humano sirve con fre-
en materia de política de vacunación, cada vez cuencia cada vez mayor de huésped en los ci-
más difíciles de resolver por los cambios pre- clos de transmisión.
sentados tanto en la demografía humana como La fiebre amarilla tiene una epidemiología
en la ecología de los vectores de la fiebre ama- complicada que depende de la precipitación
rilla. En América del Sur, por varios decenios, pluvial, la temperatura y otros factores que
las regiones costeras estuvieron exentas de la influyen en la biología del vector. Casi todo
infestación por el vector de la fiebre amarilla nuestro conocimiento sobre la ecología de la
urbana, Aedes aegypti, que puede mantener la fiebre amarilla se basa en estudios realizados
transmisión interhumana epidémica del virus. entre 1930 y 1960. Es comprensible que hoy en
Las regiones situadas fuera de la zona endé- día haya poco interés en costear estudios prác-
mica están densamente pobladas pero, desde ticos de la enfermedad que se ha esfumado del
el punto de vista histórico, no han estado suje- panorama científico y puede ser controlable
tas a campañas de vacunación porque el hecho con una vacuna existente. Con todo, cabe re-
de estar libres de A. aegypti eliminó el riesgo de saltar que nuestro entendimiento actual de la
transmisión epidémica. Sin embargo, como se ecología de la fiebre amarilla es sumamente su-
10--(SP)Monath(10)--71-80 2/16/05 2:05 PM Page 73
Monath 73
perficial. Las complejas sutilezas de la interac- Por fortuna, en América del Sur la inciden-
ción del vector con el huésped, el mecanismo cia de fiebre amarilla es menor que en África,
de supervivencia a través de diferentes estacio- en parte debido a una mayor cobertura de va-
nes de sequía prolongada, la influencia del fe- cunación y una menor densidad de población
nómeno de El Niño en los ciclos de transmi- humana en la región endémica, pero también
sión, las mutaciones del virus que influyen en por diferencias fundamentales en la historia
la virulencia o la transmisión y la dinámica en natural del virus. La fiebre amarilla selvática
el punto de contacto de los ciclos selvático y en América del Sur se caracteriza por la trans-
urbano no se entienden bien o casi nada. Ade- misión del virus en la cubierta forestal entre
más, como se recalcará más adelante, nuestra monos y una sola especie (o, como máximo, al-
comprensión de la influencia de la inmunidad gunas especies) de mosquitos Haemagogus. La
heteróloga contra los flavivirus, con presencia enfermedad se presenta de manera esporádica
de anticuerpos con reactividad cruzada, en la en el ser humano cuando se expone a mosqui-
expresión y transmisión de la enfermedad es tos que se han alimentado antes de un mono
también incompleta. Quienes estamos en con- virémico, principalmente como resultado de
diciones de influir en las prioridades de inves- actividades ocupacionales (por ejemplo, des-
tigación no debemos perder de vista la impor- broce forestal). En las zonas tropicales de Amé-
tancia de estas cuestiones fundamentales. rica del Sur no se encuentra un análogo de la
La vigilancia epidemiológica, que reviste sabana húmeda africana, poblada por densi-
importancia crítica para describir el impacto dades sumamente altas de diversos vectores
médico de cualquier enfermedad y, por ende, eficientes de la fiebre amarilla y una población
para formular políticas de salud, no permite humana relativamente grande. Hasta hace
identificar la fiebre amarilla endémica, ni la poco, gran parte de América del Sur estaba
epidémica. Se ha estimado que menos de 1% exenta del vector urbano, A. aegypti, mientras
de los casos se detectan por medio de los siste- que este mosquito predomina en densidades
mas de vigilancia establecidos (3). La fiebre de reproducción muy elevadas en los pobla-
amarilla se presenta en zonas remotas donde dos y aldeas de toda África.
las comunicaciones y los servicios de salud son La figura 2 muestra el colapso de un sistema
rudimentarios y pueden ocurrir brotes por sede control eficaz de A. aegypti en las Américas.
manas o meses antes de reconocerse. Siempre Las actividades de control del vector urbano
se subestima la falta de métodos e instalacio- se iniciaron casi inmediatamente después del
nes de diagnóstico específicos, así como la in- descubrimiento de la transmisión del mos-
tensidad de la transmisión. En África, el mayor quito en 1900. Al llegar el decenio de 1930, se
impacto se observa en los niños (2, 4). Desde habían hecho grandes adelantos y, con el lide-
1988, la Organización Mundial de la Salud ha razgo de la OPS, las intensas actividades de
reiterado la recomendación de incorporar la erradicación después de la Segunda Guerra
vacuna contra la fiebre amarilla al Programa Mundial habían reducido el vector a una limi-
Ampliado de Inmunización (PAI) (5) y, en los tada región de los Estados Unidos, el Caribe y
últimos dos años, la Fundación Bill y Melinda la faja norte de los países suramericanos. Por
Gates ha apoyado la compra de vacunas con supuesto, no había barreras eficaces para la
este fin. A pesar de esas actividades, la co- reinfestación además del control local de vec-
bertura vacunal es todavía muy baja para tores, lo que se convirtió en una tarea cada vez
prevenir la enfermedad epidémica, con tasas más difícil de mantener por causa de escasez
menores de 50% en casi todos los países. El de recursos, una mayor urbanización y más di-
modelado dinámico y las observaciones epide- ficultades en materia de saneamiento. Al llegar
miológicas directas indican que la prevalencia el decenio de 1970, A. aegypti había vuelto y en
de inmunidad debe acercase a 90% para lograr los 20 años siguientes volvió a ocupar su terri-
esta meta (6). torio anterior. Este cambio, junto con una cre-
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FIGURA 2. Cambios en la distribución de Aedes aegypti en las Américas, 1930, 1970 y 2000.
1930 1970 2000
Fuente: Cortesía del Dr. D.J. Gubler, División de Enfermedades Infecciosas Transmitidas por Vectores, Centros para la Prevención y el
Control de Enfermedades, Fort Collins, Colorado, EUA.
ciente migración humana desde y hacia la en muchas zonas de América del Sur, confiere
zona endémica, aumentó mucho el riesgo de algún grado de protección cruzada? ¿Es el vi-
reaparición futura de la fiebre amarilla urbana rus de la fiebre amarilla relativamente inefi-
en América del Sur. En caso de que esto suce- ciente para producir concentraciones eficaces
diera, habría una probabilidad proporcional de viremia en el ser humano superiores al um-
de exportación de sujetos humanos virémicos bral de infección de las cepas locales de A.
a zonas receptoras distantes, por ejemplo, par- aegypti? ¿O los distintos factores están interac-
tes del Caribe, América Central y del Norte, tuando para formar una barrera relativa contra
Asia y Australia, donde también se encuentra la urbanización?
el mosquito vector urbano. La interacción entre la fiebre amarilla y el
Durante el reciente aumento de la actividad dengue en América del Sur es particularmente
de la fiebre amarilla selvática en el período interesante. El dengue apareció en el Brasil a
1999–2001 en el Brasil, la actividad epizoótica comienzos del decenio de 1980 y ha causado
del virus llegó a los alrededores de las princi- varias epidemias urbanas de gran magnitud en
pales ciudades, como Belo Horizonte, con lo todos los países del continente suramericano.
que se crearon oportunidades de urbaniza- Es preciso considerar dos modalidades de inte-
ción. ¿Qué impidió que el virus de la fiebre racción. La primera se basa en la inmunidad
amarilla pasara del ciclo selvático al ciclo ur- adaptativa al dengue que confiere protección
bano? En realidad no sabemos. ¿Hay diferen- cruzada contra la fiebre amarilla, reduce la vi-
cias en las poblaciones de A. aegypti con res- remia y la infección por el mosquito y mitiga
pecto a su capacidad de transmitir el virus? el síndrome de la enfermedad. Hay pruebas
¿Es la densidad de reproducción de A. aegypti tanto epidemiológicas (7) como experimenta-
demasiado baja? ¿El dengue, ahora prevalente les (8) que apoyan la protección cruzada. Esta
10--(SP)Monath(10)--71-80 2/16/05 2:05 PM Page 75
Monath 75
última también puede extenderse a la inmuni- vacuna 17D en los hombres que en las mujeres
zación con la vacuna de virus vivo atenuado (11). Las características genéticas del huésped
17D, puesto que se ha demostrado que la in- también parecen ser un factor subyacente
munidad previa al dengue reduce la eficacia de para el surgimiento de un efecto adverso vis-
la vacuna contra la fiebre amarilla (9). La se- cerotrópico potencialmente mortal, de re-
gunda modalidad de interacción es más hi- conocimiento reciente, relacionado con la va-
potética. La inmunidad artificial a la vacuna cuna contra la fiebre amarilla (12), lo que se
contra la fiebre amarilla podría intensificar la explica con mayor detalle más adelante en este
infección por el virus del dengue y aumentar capítulo.
el riesgo de fiebre hemorrágica del dengue La fiebre amarilla es una enfermedad preve-
(FHD). En un estudio reciente en sujetos hu- nible por vacunación y la continua frecuencia
manos, la inmunidad previa a la fiebre amari- de enfermedad epidémica representa un fra-
lla aumentó la respuesta virémica a una va- caso del sistema de salud pública. Ningún re-
cuna de virus vivo atenuado contra el dengue, sidente ni ningún viajero a una zona epidé-
lo que indica mayor proliferación del dengue mica debería tener que sufrir esta enfermedad.
in vivo (Monath T., documento inédito, 2002). La vacuna 17D fue preparada por Max Theiler,
En este momento, no se ha comprobado que la Hugh Smith y sus colegas de la Fundación
vacuna contra la fiebre amarilla aumente el Rockefeller en el decenio de 1930 mediante la
riesgo de FHD, pero nuestra experiencia es su- adaptación empírica por el paso en serie del
mamente limitada porque solo ahora comienza virus del tipo salvaje en células de ratón y
a revelarse el experimento natural, en que un pollo. El virus de la vacuna 17D difiere de su
gran número de personas inmunes a la fiebre progenitor del tipo salvaje en 31 mutaciones
amarilla quedan expuestas al virus del dengue. de aminoácidos, lo que representa un cambio
Además, la situación se complica por causa de cercano a 0,8%. La base molecular precisa de
otra covariable —la cepa y el genotipo del atenuación no se entiende a cabalidad, pero
virus del dengue— que reviste importancia crí- obviamente es multigénica. Hay siete fabrican-
tica para determinar el riesgo de FHD (10). Se tes de vacunas 17D en el mundo, pero sola-
necesitarán estudios prospectivos para descar- mente tres —en el Brasil, Francia y Senegal—
tar cualquier efecto adverso de la vacunación producen grandes volúmenes de vacunas que
contra la fiebre amarilla en la patogénesis de se pueden emplear en el Programa Ampliado
los genotipos del virus del dengue. de Inmunización (PAI) o para vacunación ma-
Además de la inmunidad adaptativa, mu- siva de emergencia. Los demás productores
chos otros factores del huésped, que no se ense concentran sobre todo en los mercados lo-
tienden tan bien, incluso la edad, el sexo y la cales o de viajeros. Anualmente se producen
genética, influyen en la manifestación de la unos 100 millones de dosis de vacunas, pero la
enfermedad causada por el virus de la fiebre demanda va en aumento. El PAI se ha implan-
amarilla. La gravedad de la enfermedad al- tado con rapidez en América del Sur y am-
canza su punto máximo en los dos extremos pliado a algunos países para cubrir a poblacio-
de edad, en hombres y en personas de raza nes en regiones receptivas (no endémicas). En
blanca. La predilección por los hombres no se África, la puesta en marcha de la vacunación
nota en América Latina por el enorme riesgo ordinaria contra la fiebre amarilla y (en parti-
ocupacional masculino de exposición a la fie- cular) la inmunización de puesta al día presen-
bre amarilla selvática, pero también hay un ex- taría un notable aumento de la demanda de
ceso de casos masculinos en África, donde no vacuna. Si se introdujera la fiebre amarilla a
existe una razón clara en cuanto al riesgo ocu- Asia o a otras zonas receptivas con grandes
pacional. Además, se observa una mayor reac- poblaciones humanas, habría una acentuada
togenicidad de las vacunas de la fiebre ama- escasez de existencias de vacuna para atender
rilla y una mayor respuesta inmunitaria a la una emergencia en gran escala.
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EFECTOS ADVERSOS RAROS CAUSADOS cidencia de encefalitis posvacunal en lactantes

POR LA VACUNA 17D: YEL-AND menores de 9 meses de edad puede estimarse
Y YEL-AVD en 0,5–4/1.000 a partir de dos informes que
proporcionan el denominador (17).
Después de más de seis decenios de uso, la va- En cambio, se cree que el riesgo de YEL-
cuna 17D contra la fiebre amarilla tiene la re- AND en niños mayores de 9 meses de edad es
putación de ser una de las más inocuas y efi- muy bajo. Solamente se han publicado 9 casos
caces jamás preparadas. Sin embargo, a partir de esa índole (17). En los Estados Unidos, se
de 1996, se comenzó a expresar preocupación han notificado cinco casos entre 1965 y 2002
por un síndrome raro recién reconocido cau- con una edad que oscila entre 3 y 71 años. La
sado por la vacuna 17D, caracterizado por falla reciente intensificación de la vigilancia de los
multiorgánica (13). Durante una campaña de efectos adversos relacionados con la vacuna
vacunación en masa, se descubrieron dos de ha permitido identificar casos de YEL-AND de
esos casos en el Brasil que fueron cuidadosa- remisión espontánea en adultos. Entre junio
mente estudiados (14). La preocupación por la de 2001 y agosto de 2002 se observaron cuatro
inocuidad de la vacuna interrumpió los planes casos presuntos en adultos, que generaron preo-
de vacunación en masa en el Estado de São cupación por la posibilidad de que los acci-
Paulo y en otras regiones de la zona costera del dentes neurotrópicos estuvieran siendo subno-
Brasil en el período 2000–2001. tificados (18). A partir del número estimado de
dosis de vacunas vendidas durante ese inter-
Efectos adversos neurotrópicos de la vacuna valo a viajeros no pertenecientes a las fuerzas
contra la fiebre amarilla (YEL-AND, militares (unas 200.000 dosis) y suponiendo
previamente conocidos como encefalitis que se hubieran identificado todos los casos
posvacunal) por medio de vigilancia, se estima que la inci-
dencia de YEL-AND podría ser hasta de
El virus 17D de la vacuna contra la fiebre ama- 1:50.000. Esta tasa está en la misma escala que
rilla mantiene un cierto grado de neurovirulen- la notificada para meningitis aséptica en Amé-
cia según se ha demostrado por inoculación rica del Norte y Europa para la cepa Urabe de
intracerebral de ratones y monos y por la fre- la vacuna contra la parotiditis.
cuencia de casos raros de encefalitis posvacunal El síndrome relacionado con encefalitis cau-
en sujetos humanos. Estos casos han ocurrido sada por la vacuna 17D se caracteriza por un
sobre todo, pero no exclusivamente, en lactan- comienzo entre 7 y 21 días después de la in-
tes muy pequeños. En el decenio de 1950 hubo munización, fiebre y signos neurológicos va-
15 casos, cuando no había restricción para el riables que incluyen meningismo, convulsio-
uso de la vacuna en lactantes. De los 15 casos, nes, embotamiento y paresis. El curso clínico
13 (87%) ocurrieron en lactantes ≤ 4 meses de ha sido siempre breve y, por lo general, la re-
edad y todos tenían ≤ 7 meses de edad. Des- cuperación es completa. Un paciente de 3 años
pués de las recomendaciones para la restricción murió y otro de 29 años tuvo ataxia residual
del uso de la vacuna 17D en lactantes menores leve, 11 meses después del comienzo.
de 6 meses de edad (15) hubo una reducción del
número de notificaciones de encefalitis. Desde Efectos adversos viscerotrópicos
1960, se han notificado solamente 11 casos en la relacionados con la vacuna (YEL-AVD)
literatura médica, uno de los cuales se presentó
en un lactante de un mes de edad en Francia, Como se señaló antes, este síndrome repre-
cuando la limitación de la edad no se aplicaba senta una complicación recién reconocida y
universalmente en esa época. La recomenda- aparentemente rara de las vacunas 17D. Los
ción actual para la edad mínima de vacunación casos han guardado relación con las vacunas
en los Estados Unidos es de 9 meses (16). La in- fabricadas en el Brasil (subcepa 17DD), Fran-
10--(SP)Monath(10)--71-80 2/16/05 2:05 PM Page 77
Monath 77
cia, el Reino Unido y los Estados Unidos (sub- picos) al Sistema de Notificación de Efectos
cepa 17D-204). Se han descrito por lo menos 13 Adversos de la Vacuna (VAERS: Vaccine Ad-
casos (11 mortales) de un síndrome muy pare- verse Events Reporting System) en los Estados
cido a la fiebre amarilla del tipo salvaje y se Unidos entre 1990 y 1998, período durante el
han publicado siete historias clínicas de casos cual se administraron 1.443.686 dosis de la va-
(13, 14, 18, 19). Del total de 13 casos, 7 corres- cuna 17D, es decir, una tasa de 0,97/100.000. A
pondieron a adultos inmunizados para viajar partir de las notificaciones presentadas al
y seis a niños y adultos jóvenes que vivían en VAERS en los Estados Unidos para ese pe-
una región endémica. Cuatro de los cinco ríodo, la incidencia de efectos viscerotrópicos
casos en los Estados Unidos fueron en pacien- asociados a la vacuna se estimó en < 1:400.000
tes ancianos, con una presentación clínica di- (13). Sin embargo, durante la vigilancia inten-
versificada y compleja llamada “falla multior- sificada entre junio de 2001 y agosto de 2002,
gánica”, lo que indica incertidumbre con se notificaron dos casos de YEL-AVD (18), lo
respecto al papel de la vacuna 17D contra la que representa una incidencia estimada de
fiebre amarilla en la lesión vírica directa; y no 1:100.000. La verdadera incidencia seguirá
se efectuó una evaluación post mortem sufi- siendo desconocida hasta que se introduzca la
ciente para aclarar la patogénesis. En cambio, vigilancia prospectiva en extensas poblaciones
las pruebas virológicas en los casos ocurridos sometidas a vacunación primaria.
en Australia y el Brasil apoyaron la conclusión Al parecer, los efectos adversos viscerotrópi-
de que la causa era una infección abrumadora cos de la vacuna no son causados por muta-
por el virus 17D (14, 19). En personas que so- ciones surgidas en el virus, sino más bien por
breviven durante un tiempo suficiente para la susceptibilidad de cada huésped (12). Los
permitir la evaluación de la respuesta inmune, análisis de lotes de la vacuna y los virus semi-
los títulos de anticuerpos contra la fiebre ama- lla relacionados con los casos no revelaron
rilla fueron muy superiores a lo esperado ninguna prueba de mutaciones en la vacuna
(≥1:10.240), lo que es compatible con una in- que pudiera explicar los efectos adversos. Se
fección abrumadora (aunque no se descartó desconocen los factores relacionados con el
una respuesta secundaria en el evento de ex- huésped causantes de mayor susceptibilidad y
posición previa al flavivirus heterólogo. Las no son identificables por análisis de laborato-
similitudes de este síndrome con la fiebre ama- rio ni en la historia clínica. Es posible que ten-
rilla del tipo salvaje incluyeron rápido cogan una base genética. Se han registrado dos
mienzo de fiebre y malestar al cabo de 3 a 5 casos (uno confirmado) en una sola familia en
días de vacunación, ictericia, oliguria, inestabi- el Brasil.
lidad cardiovascular, hemorragia y necrosis de La edad avanzada parece ser un factor de
la zona media del hígado en la autopsia. Se en- riesgo de efectos adversos graves, incluso de
contraron grandes cantidades del antígeno ví- YEL-AVD, al igual que para la enfermedad
rico de la fiebre amarilla en el hígado, el cora- causada por el tipo salvaje. Un análisis retros-
zón y otros órganos afectados. pectivo de los datos del VAERS reveló una
Los efectos adversos viscerotrópicos son mayor incidencia de efectos adversos graves
particularmente difíciles de reconocer en las (compromiso neurológico o multisistémico)
zonas endémicas, donde el síndrome podría producidos por la vacuna 17D en adultos ma-
confundirse con la fiebre amarilla del tipo sal- yores, y las personas mayores de 65 años tie-
vaje. El reciente reconocimiento de YEL-AVD nen un riesgo de 12 a 32 veces mayor que las
en los países desarrollados puede atribuirse a de 25 a 44 años de edad, lo que indica que la
una mejor vigilancia de los efectos adversos de disminución de la inmunidad con la edad
la vacuna. Sin embargo, se notificaron sola- puede ser importante (20).
mente 14 casos de efectos adversos graves (no ¿En qué se basó el reconocimiento de YEL-
todos ellos causados por accidentes viscerotró- AVD a mediados del decenio de 1990? En el
10--(SP)Monath(10)--71-80 2/16/05 2:05 PM Page 78
Brasil, la aparición de dos casos durante una tamiento razonable. Además de la investiga-
campaña de vacunación masiva en que se apli- ción clínica, necesitamos mejores métodos de
caron 36 millones de dosis (muchas inmuniza- diagnóstico rápido, que sean suficientemente
ciones primarias) en un período breve, junto prácticos y baratos para poder usarlos en toda
con una mejor vigilancia de los efectos adver- la zona endémica. Por último, el mayor desafío
sos de la vacunación, puede haber llevado a es tratar eficazmente la amenaza de reurbani-
descubrir un síndrome raro, quizá presentado zación de la fiebre amarilla en América del Sur
antes pero atribuido a la infección por el virus y de propagación de la enfermedad a otras
del tipo salvaje. Sin embargo, en Australia, zonas receptoras del mundo. Necesitamos
Europa y los Estados Unidos, el número de do- reactivar la investigación aplicada acerca de la
sis de vacunas no había aumentado drástica- dinámica de la transmisión de la fiebre amari-
mente, como tampoco la sensibilidad de la no- lla, sobre todo en el punto de unión del ciclo
tificación de efectos adversos. Una hipótesis selvático con el urbano. Es obvio que necesita-
interesante es que la manifestación del sín- mos ampliar la cobertura de vacunación contra
drome coincide con el cese de la administra- la fiebre amarilla, particularmente en África,
ción simultánea de la vacuna contra la fiebre pero también debemos entender mejor lo que
amarilla y la inmunoglobulina sérica para la ha surgido recientemente sobre la inocuidad
prevención de la hepatitis A en viajeros. Las de la vacuna y formular políticas sólidas en
preparaciones de inmunoglobulina sérica con- materia de salud pública basadas en los riesgos
tienen anticuerpos contra la fiebre amarilla y beneficios. Por último, hay un creciente inte-
(21) porque de 5% a 10% de las donaciones de rés en el clon infeccioso del virus 17D como
plasma son de personas vacunadas durante el vector de genes extraños y el uso de esos virus
servicio militar. La administración simultánea quiméricos como vacunas novedosas (22). Este
de anticuerpos y de la vacuna contra la fiebre último método promete nuevas vacunas im-
amarilla podrían proteger el cerebro y los ór- portantes contra los virus del dengue, de la en-
ganos viscerales de la infección por medio de cefalitis japonesa y del Nilo Occidental.
la sangre. Sin la introducción pasiva de anti-
cuerpos, pocas personas parecen tener una REFERENCIAS
predisposición genética a la infección irres-
tricta por la cepa 17D. 1. Monath TP, Craven RB, Adjukiewicz A, Ger-
main M, Francy DB, Ferrara L, et al. Yellow fever
in the Gambia, 1978–1979: Epidemiologic as-
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orungo virus infections. Am J Trop Med Hyg
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la fiebre amarilla es una alta prioridad de in- Soc Trop Med Hyg 1989;83(3):401–406.
vestigación porque ahora debe darse seria 3. Monath TP. Epidemiology of yellow fever: Cur-
consideración a la preparación de una vacuna rent status and speculations on future trends. In:
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tores genéticos del huésped que determinan la 4. Robertson SE, Hull BP, Tomori O, Bele O, LeDuc
susceptibilidad a los flavivirus son bastante JW, Esteves K. Yellow fever: A decade of reemer-
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de la fisiopatología y de la patogénesis de la 91.6).
fiebre amarilla es tan rudimentario y descrip- 6. Monath TP, Nasidi A. Should yellow fever vac-
tivo que no es posible tener un método de tra- cine be included in the expanded program of
10--(SP)Monath(10)--71-80 2/16/05 2:05 PM Page 79
Monath 79
immunization in Africa? A cost-effectiveness 15. United States of America, Department of Health

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11--(SP)Clemens(11)--81-86 2/16/05 2:05 PM Page 81
PARTE II
LO MÁS RECIENTE
HAEMOPHILUS INFLUENZAE TIPO B:

LA CARGA EN ASIA
John Clemens1 y Paul Kilgore 2
Antes de la existencia de la vacuna, la menin- Hib permitió que las vacunas confirieran un
gitis causada por Haemophilus influenzae tipo B grado inesperadamente alto de inmunidad co-
(Hib) era la causa más común de meningitis lectiva contra ese microorganismo en las po-
bacteriana en los Estados Unidos. Se estima blaciones vacunadas, lo que, a la vez, permitió
que durante ese período ocurrían anualmente controlar la enfermedad invasiva que causa,
en el país de 20.000 a 25.000 casos de la enfer- aun con un grado incompleto de cobertura
medad invasiva causada por Hib (1). Aun con vacunal (4, 5).
el uso apropiado de antibióticos y óptima Otro acontecimiento trascendental en la
atención clínica, alrededor de 5% de los casos evolución de esas vacunas fue la acertada in-
de meningitis por Hib eran mortales (2) y mu- corporación de conjugados de Hib a vacunas
chos niños sobrevivientes a la enfermedad combinadas multivalentes con DTP (difteria,
quedaban con discapacidades neurológicas tos ferina y tétanos) y otras vacunas aplicadas
por el resto de la vida (3). Por esa razón, las au- de rutina a los lactantes (6). Esto significó que
toridades de salud pública asignaron máxima en los programas rutinarios de inmunización
prioridad al desarrollo de vacunas inocuas y para este grupo de edad se lograría adminis-
eficaces contra Hib, particularmente de vacu- trar conjugados de Hib sin que se necesitaran
nas que pudieran administrarse a principios otras inyecciones, factor de gran importancia
de la lactancia. para ampliar el cumplimiento de los provee-
El desarrollo de potentes vacunas conjuga- dores de salud y los padres de familia con el
das de polisacáridos y proteínas contra Hib y programa de vacunación contra Hib y la de-
la demostración de que esas vacunas podían manda de esas vacunas.
conferir un alto grado de protección contra in- La atracción de las vacunas llevó rápida-
fecciones invasivas causadas por Hib fueron mente a la propagación de su empleo en Aus-
un acontecimiento decisivo para la vacunolo- tralia y Europa y, más tarde, con el empeño de
gía en el siglo XX. Además, la propiedad que la OPS, a su introducción a América Latina.
tienen esas vacunas de reducir el transporte de Con todo, a pesar de haberse demostrado que
Hib es un agente patógeno importante en otras
regiones del mundo en desarrollo, especial-
mente en África al sur del Sahara, hasta hace
1 Director, Instituto Internacional de Vacunas, Seúl,
poco casi no se incluían esas vacunas a los pro-
Corea del Sur.
2 Investigador Científico, Instituto Internacional de gramas de salud pública para los pobres en
Vacunas, Seúl, Corea del Sur. África y Asia.
83
84 Haemophilus influenzae tipo B: la carga en Asia
Un gran impulso para remediar esta dispari- enfermedad causada por Hib en Asia por con-
dad provino de la reciente creación del Fondo traposición a las tasas constantemente altas
de Vacunas, proporcionado por la Fundación observadas en los Estados Unidos en la era an-
Bill y Melinda Gates y los gobiernos de varios terior a la vacunación. Con todo, como se in-
países industrializados, para empleo por la dica en el cuadro 1, en los análisis recientes de
Alianza Mundial para Vacunas e Inmunización una serie de casos de meningitis bacteriana en
(GAVI: Global Alliance for Vaccines and Immuni- lactantes y niños pequeños en Asia se ha ob-
zation). En la actualidad, este fondo apoya la servado regularmente que Hib es una impor-
introducción de la vacuna conjugada contra tante causa de este síndrome (8, 9).
Hib, así como de otras vacunas, a los progra- Hace varios años se abordó esta aparente
mas de inmunización infantil en los países más paradoja en la Primera Conferencia Interna-
pobres del mundo y ofrece apoyo para el me- cional sobre la Infección por Haemophilus in-
joramiento de la infraestructura de salud pú- fluenzae tipo b en Asia. En la Conferencia se
blica para la distribución de vacunas. Sin em- concluyó que los estudios pasados eran dema-
bargo, cabe señalar que hasta la fecha, el Fondo siado deficientes para orientar sobre la verda-
de Vacunas se ha empleado para comprar va- dera carga de la enfermedad por Hib en Asia y
cunas conjugadas contra Hib para los países en que se necesitaban estudios prospectivos de
desarrollo de África, pero no de Asia. población con técnicas apropiadas de análisis
Se pueden aducir muchas razones por las microbiológico (9).
cuales las vacunas conjugadas contra Hib no Para abordar este asunto, en los últimos tres
se han introducido en los programas de salud años se han iniciado en Asia varios estudios
pública para los países pobres de Asia; no obs- prospectivos de la carga de la meningitis por
tante, un factor primordial es la idea —genera-
lizada entre los médicos y los profesionales de
CUADRO 1. Importancia de Haemophilus
las políticas de salud pública en los países de
influenzae tipo B (Hib) como causa
esta región— de que la carga de la enfermedad
de meningitis bacteriana en niños asiáticos.
invasiva causada por Hib es baja en los lactan-
Casos de
tes y niños pequeños. Por ende, falta ahora que meningitis bacteriana
los responsables de la política en Asia se con- Países por Hib (%)
venzan de la alta carga de la enfermedad, ya Bangladesh 43–47a
que, aunque las vacunas conjugadas contra China (continental) 32–52
Hib se proporcionen gratis a corto plazo por China (Taiwán) 29–39
China (Hong Kong) 21–29
medio del Fondo de Vacunas, es probable que India 0–51
a largo plazo la adquisición de esas vacunas Indonesia 0–11
moderadamente costosas tendrá que sufra- Irán 10
Iraq 25
garse en parte con los escasos recursos finan- Israel 42
cieros locales. Por tanto, el argumento econó- Japón 35–59
mico en pro del uso de las vacunas conjugadas Jordania 50
Kuwait 45
contra Hib en Asia depende en gran medida Malasia 16–50
de los recursos que puedan ahorrarse me- Nepal 65
diante la prevención de la enfermedad cau- Pakistán 50
Filipinas 5–34
sada por Hib, y la justificación económica del República de Corea 6–42
uso de las vacunas depende de la existencia de Arabia Saudita 30–66
una alta carga de la enfermedad. Singapur 19
Tailandia 37–48
En estudios de población se ha observado Emiratos Árabes Unidos 63
una amplia variación de las tasas de incidencia Viet Nam 30–53
de meningitis por Hib (7), lo que parece apo- a Los intervalos de valores se derivan de países donde se han
yar la idea predominante de la baja carga de la realizado varios estudios.

Clemens y Kilgore 85
Hib en la población infantil menor de 5 años. atención médica donde podían realizarse aná-
Uno de ellos fue organizado por investigado- lisis de diagnóstico apropiados. Muchas partes
res del Instituto Internacional de Vacunas de los países en desarrollo de Asia no están tan
(IVI), en colaboración con personal científico bien atendidas como estos tres sitios de estu-
del Centro para Investigación de Vacunas de la dio y no se sabe si la epidemiología de Hib en
Escuela de Medicina de la Universidad de zonas más pobres es similar a la observada
California en Los Ángeles (UCLA). Dentro de en las regiones con mejor atención. En tercer
este proyecto se establecieron estudios pros- lugar, aunque los estudios epidemiológicos
pectivos de vigilancia de dos años de dura- descriptivos que tratan de cuantificar la carga
ción, con amplio seguimiento de la meningitis de la meningitis por Hib son útiles por la po-
en poblaciones definidas menores de 5 años en sibilidad de detección clínica y diagnóstico
tres zonas del Lejano Oriente, a saber, Nan- microbiológico de este síndrome, en algunas
ning, China; Jeonbuk, Corea del Sur, y Hanoi, zonas del mundo desarrollado la neumonía
Vietnam. Se desplegó un intenso esfuerzo para por Hib representa una proporción aún mayor
establecer vigilancia en todos los sitios de tra- de la carga de la enfermedad invasiva por esa
tamiento donde se examinaba a los niños de causa. Por desgracia, debido a la dificultad
la población destinataria con meningitis, así para aislar Hib en los cultivos ordinarios de
como para asegurarse de la recolección apro- fluidos corporales normalmente estériles en
piada y la evaluación de los especímenes de niños con neumonía por Hib, no puede discer-
diagnóstico en el laboratorio tomados de pa- nirse con facilidad la magnitud de la carga de
cientes con casos sospechosos. A pesar de esas la neumonía por Hib a partir de estudios epi-
medidas, se observó que las tasas anuales de demiológicos descriptivos. Puesto que la pre-
incidencia de meningitis por Hib confirmadas vención de la neumonía por Hib puede pro-
mediante cultivo eran inferiores a 10 casos por porcionar una justificación convincente para el
100.000 niños menores de 5 años en cada sitio uso de vacunas contra Hib, la exclusión de la
(10). Estas tasas presentan un contraste con las carga de la neumonía por Hib y de otros sín-
tasas anuales de 40 a 60 casos por 100.000 dromes invasivos causados por ese microor-
niños menores de 5 años generalmente obser- ganismo puede ser una grave omisión en las
vadas en los Estados Unidos antes del uso de evaluaciones de la carga de la morbilidad rea-
las vacunas modernas contra Hib (6). lizadas para orientar la formulación de políti-
No obstante, por varias razones creemos cas de vacunación.
que todavía es prematuro concluir que Hib no Por esas razones, no basta una serie de casos
es un problema de magnitud suficiente para transversales que muestre que Hib es una
justificar la introducción de modernas vacunas causa común de meningitis bacteriana para in-
conjugadas contra Hib a los programas de dicar que la incidencia de este síndrome en la
salud pública para niños asiáticos. En primer población es suficientemente alta para justifi-
lugar, Asia es un continente heterogéneo y car el uso de vacunas. Las bajas tasas de inci-
existe la posibilidad de que Hib sea un grave dencia de meningitis por Hib observadas en
problema en algunas regiones, pero no en recientes estudios longitudinales descriptivos
otras. Por ejemplo, en una revisión se ha seña- de niños pequeños en Asia no proporcionan
lado que los datos sobre la carga de la enfer- suficientes pruebas para evitar el uso de vacu-
medad causada por Hib revelan un patrón de nas contra Hib en los programas de salud pú-
una carga mayor en el Medio Oriente y en Asia blica para los países pobres en Asia. Mediante
Meridional y Sudoriental que en Asia Oriental una prueba de campo controlada de una va-
(8). En segundo lugar, para el estudio del Ins- cuna conjugada contra Hib en lactantes en
tituto Internacional de Vacunas se seleccio- Gambia, se demostró la utilidad de emplear la
naron zonas en que la población estaba bien incidencia de síndromes prevenibles por vacu-
atendida por establecimientos accesibles de nación con resultados negativos en el cultivo,
86 Haemophilus influenzae tipo B: la carga en Asia
clínicamente compatibles con la enfermedad 4. Takala AK, Eskola J, Leinonen M, Kayhty H,

invasiva por Hib, para inferir la magnitud del Nissinen A, Pekkanen E, et al. Reduction of oro-
“iceberg” de la carga de enfermedad causada pharyngeal carriage of Haemophilus influenzae
type b (Hib) in children immunized with an Hib
por Hib con resultados negativos en el cultivo conjugate vaccine. J Infect Dis 1991;164(5):982–
(11). Esto ha dado lugar al concepto de que las 986.
vacunas contra Hib pueden emplearse como 5. Murphy TV, White KE, Pastor P, Gabriel L, Med-
“sonda” para determinar por completo la ley F, Granoff DM, et al. Declining incidence
carga de la enfermedad invasiva causada por of Haemophilus influenzae type b disease since
Hib, sobre todo la neumonía. En la actualidad introduction of vaccination. JAMA 1993;269(2):
246–248.
se realiza esa clase de estudio de sondeo en
6. Ward J, Zangwill K. Haemophilus influenzae vac-
Lombok, Indonesia. Si en ese importante estu- cines. En: Plotkin S, Orenstein W, eds. Vaccines.
dio se descubre una considerable carga de en- Philadelphia: Saunders; 1999:183–221.
fermedad atribuible a la neumonía por Hib, 7. Peltola H. Need for Haemophilus influenzae type
puede servir de motivación para realizar otros b vaccination in Asia as evidenced by epidemi-
estudios de sondeo en otras regiones de Asia ology of bacterial meningitis. Pediatr Infect Dis J
que permitan obtener información para deter- 1998;17(9 Suppl):S148–S151.
8. Peltola H. Worldwide Haemophilus influenzae
minar la necesidad de introducir vacunas con-
type b disease at the beginning of the 21st cen-
tra Hib a los programas de salud pública para tury: Global analysis of the disease burden 25
lactantes en esta región. years after the use of the polysaccharide vaccine
and a decade after the advent of conjugates. Clin
REFERENCIAS Microbiol Rev 2000;13(2):302–317.
9. Salisbury DM. Summary statement: The First
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Haemophilus influenzae type b disease: past, pres- enzae Type b Infection in Asia. Pediatr Infect Dis J
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1998;17(9 Suppl):S93–S95.
2. Cochi SL, Broome CV, Hightower AW. Immu-
nization of US children with Hemophilus infuen- 10. Kilgore P. Datos inéditos.
zae type b polysaccharide vaccine. A cost-effec- 11. Mulholland K, Hilton S, Adegbola R, Usen S,
tiveness model of strategy assessment. JAMA Oparaugo A, Omosigho C, et al. Randomised
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3. Sell SHW, Merrill RE, Doyne DO, Zimsky Jr EP. protein conjugate vaccine for prevention of
Long-term sequelae of Hemophilus influenzae pneumonia and meningitis in Gambian infants.
meningitis. Pediatrics 1972;49(2):206–211. Lancet 1997;349(9060):1191–1197.
12--(SP)Takahashi(12)--87-97 2/16/05 2:07 PM Page 87
DESARROLLO DE UNA VACUNA DE VIRUS

VIVO CONTRA LA VARICELA:
SITUACIÓN ACTUAL Y PERSPECTIVAS
Michiaki Takahashi 1
INTRODUCCIÓN puesta temprana inmediata). Las pruebas ob-

tenidas indican que una mutación en el gen 62
La varicela es una enfermedad sumamente guarda relación con la atenuación del virus
contagiosa en los niños, que causa fiebre y de Oka de la varicela zoster (VZV).
250 a 500 vesículas en promedio. Un enfermo Una secuela de la infección por el virus de la
con varicela es una amenaza para los pabello- varicela puede ser la manifestación posterior
nes pediátricos de los hospitales y exige el tras- de herpes zoster, particularmente en adultos
lado de los demás pacientes a otros pabellones. mayores. Se estima que la incidencia mundial
Las complicaciones de la varicela en pacientes de herpes zoster en este grupo poblacional es
inmunodeficientes son, a veces, mortales. A cercana a 15%, si se supone una esperanza de
comienzos del decenio de 1970 se preparó una vida promedio de 70 años. La neuralgia pos-
vacuna de virus vivo contra la varicela (cepa herpética es otra secuela que afecta principal-
Oka) con un método clásico: 11 pasajes en cé- mente a los adultos mayores. Se ha elucidado
lulas pulmonares humanas a 34 °C, luego 12 la patogénesis del herpes zoster. La principal
pasajes en células embrionarias de cobayo, se- vía de transporte del VZV a los ganglios dor-
guidos de propagación en células diploides sales son los nervios periféricos, que lo reciben
humanas (MRC-5). La vacuna tiene un excede las vesículas en la piel. En estudios de se-
lente grado de tolerabilidad en los niños sanos guimiento de niños con leucemia vacunados,
y tiene una eficacia de 85% a 87% contra la va- la incidencia de herpes zoster es mucho mayor
ricela clínica y de 97% contra la varicela grave. en el grupo con exantema después de la vacu-
Últimamente, se ha descubierto una diferencia nación, en comparación con quienes no pre-
genética entre el virus Oka de la vacuna (virus sentan erupción después de la misma. Puesto
V-Oka) y su progenitor (virus P-Oka). Hay que la erupción posvacunal de los niños nor-
acumulación de sustituciones de bases y ami- males suele ser poca o nula, la incidencia del
noácidos importantes en el gen 62 (gen de res- virus de la vacuna en estado latente en los
ganglios dorsales puede ser mucho menor que
la de la infección natural por el virus de la va-
1 Profesor Emérito, Universidad de Osaka; Funda-
ricela. Por ende, se prevé que la mayoría de los
ción de Investigaciones sobre Enfermedades Micro- niños vacunados estarán exentos del riesgo de
bianas, Universidad de Osaka, Osaka, Japón. herpes zoster en el futuro. A los adultos y a las
87
88 Desarrollo de una vacuna de virus vivo contra la varicela: situación actual y perspectivas
personas mayores con antecedentes de varicela Puesto que el VZV es sumamente termolá-
se les ha administrado la vacuna contra esa en- bil, se necesitó particular cuidado en la selec-
fermedad para tratar de reforzar la inmunidad ción de un medio de suspensión que conser-
contra el VZV. Se observa intensificación de la vara su infectividad. Después de comparar
inmunidad celular en casi todos ellos. Aunque varios medios, se seleccionó una sencilla solu-
sigue habiendo interrogantes sobre la duración ción salina amortiguadora de fosfato (sin cal-
de la inmunidad elevada, con la administra- cio ni magnesio) como la más apropiada, con
ción de la vacuna contra la varicela se espera sacarosa (concentración final, 5%), glutamato
poder prevenir la neuralgia posherpética de in- sódico (0,1%) y otros componentes (11).
tensidad grave en los ancianos.
Se han publicado varios análisis generales JUSTIFICACIÓN Y DISEÑO DE UNA VACUNA
de una vacuna de virus vivo contra la varicela DE VIRUS VIVO CONTRA LA VARICELA
(cepa Oka) (1–9). En las secciones siguientes
se debaten los principales puntos referentes El VZV se propaga de una célula a otra y
al desarrollo, al uso clínico y a las perspectivas forma focos distintos visibles al microscopio,
de esta vacuna. aun en cultivos celulares sin tinción y clara-
mente visibles después de la tinción con azul
AISLAMIENTO PRIMARIO DEL VIRUS de metileno o con anticuerpos fluorescentes.
DE LA VACUNA La inmunidad celular parece ser esencial o,
por lo menos, tan importante como la inmuni-
Se tomó líquido de las vesículas de un niño de dad humoral para prevenir la propagación del
3 años de edad que tuvo un caso típico de va- VZV in vivo. Puesto que los antígenos víricos
ricela y que, de lo contrario, estaba sano. El inactivados o de subunidades suelen ser dé-
líquido se almacenó a –70 °C hasta que se ino- biles inductores de la inmunidad celular, se
culó a los cultivos primarios de células pulmo- pensó que una vacuna de virus vivo podría ser
nares de embrión humano (HEL). Al cabo de la más útil para la prevención de la varicela.
7 a 10 días aparecieron focos característicos a Había sido muy difícil demostrar la patoge-
una temperatura de 34 °C. La cepa del virus se nicidad del VZV en animales de laboratorio. Se
denominó Oka, que es el nombre del niño de previó que la atenuación se comprobaría sola-
quien se tomó el líquido vesicular (10). mente mediante extensos ensayos clínicos y
que sería posible hacer una prueba únicamente
DIFICULTADES PARA PREPARAR EL VIRUS de un número limitado de cepas candidatas. Se
“ACELULAR” DE LA VARICELA ZOSTER empleó el método clásico (empírico) de ate-
nuación con un pasaje en células extrañas. De
Desde que se hicieron los primeros estudios de las varias clases de células cultivadas de no
propagación in vitro del virus de la varicela primates sometidas a prueba de sensibilidad a
zoster (VZV), se ha reconocido que el virus la infección por el VZV (cepa Oka), solamente
producido en cultivos celulares sigue estrecha- los fibroblastos de embrión de cobayo (GPEF)
mente vinculado a las células; la imposibilidad mostraron un cierto grado de susceptibilidad.
de obtener un virus infeccioso acelular ha obs- El VZV (cepa Oka) se sometió a 11 pasajes en
taculizado los estudios biológicos e inmunoló- células HEL a 34 °C y a 12 pasajes en GPEF a
gicos del VZV. Se intentó buscar un método 37 °C y luego se propagó en células diploides
apropiado de aislamiento de virus acelulares humanas (W1-38) (10). El virus así obtenido
provenientes de cultivos infectados y la com- demostró tener más capacidad de proliferación
posición de un medio de suspensión que man- en GPEF que las cepas originales u otras del
tuviera la infectividad del virus tan estable tipo salvaje, lo que indica que el virus de la va-
como fuera posible. cuna es una variable dependiente del huésped.
Takahashi 89
PROPIEDADES BIOLÓGICAS Y BIOFÍSICAS Los genes 4, 10, 61, 62 y 63 se han notificado

DEL VIRUS DE LA VACUNA como genes IE. Cuando se compararon las se-
cuencias de los virus V-Oka y P-Oka, no se ob-
El virus Oka de la vacuna es sensible a la tem- servó diferencia alguna en las secuencias de
peratura y tiene una gran capacidad de prolife- nucleótidos de los genes 4, 10, 61 ni 63, aunque
ración en células embrionarias de cobayo (3). se reconocieron hasta 15 reemplazos de nu-
La cepa Oka se ha diferenciado de otros virus cleótidos y ocho cambios de aminoácidos en el
salvajes mediante la digestión del extracto de gen 62 del virus Oka de la vacuna (figura 1)
ADN vírico purificado con una endonucleasa (17, 18). Cuando se amplió toda la secuencia
de restricción, seguida de electroforesis en gel del gen 62 por medio de la reacción en cadena
de agarosa. En una comparación del ADN del de la polimerasa, los productos de la reacción
tipo empleado en la vacuna con el del virus sal- provenientes del virus de la vacuna estuvieron
vaje, se observaron patrones de fragmentación compuestos por una mezcla de por lo menos
considerablemente distintos con el uso de las ocho clones diferentes que tenían una varie-
enzimas HpaI, BamHI, BgII y PstI (12–14). Se dad de mutaciones en ese gen. Por otra parte,
creó un método más práctico en que se utiliza el análisis de secuencias de nueve clones de-
la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y rivado del virus progenitor Oka demostró
la digestión de los fragmentos resultantes de que este constaba de una sola secuencia (18).
ADN con una endonucleasa de restricción. Se Además se demostró que 15 sustituciones de
describió un análisis de cinco regiones varia- bases eran específicas del V-Oka y no se en-
bles con elementos repetitivos (llamados RI-R5) contraban en nueve aislados clínicos: tres pro-
en el genoma del VZV —un sitio de corte de venían de pacientes de varicela más o menos
PstI en la región carente de sitios de esta última en el mismo período de aislamiento del P-Oka
enzima (14). Más tarde, describimos un nove- (1971–1972); tres, de pacientes de varicela
doso método de laboratorio para distinguir la atendidos en el mismo dispensario en 1995–
cepa Oka de otros aislados mediante análisis 1996; y tres eran casos de infección por zoster
junto con el polimorfismo conformacional de en diferentes regiones del Japón en el período
cadena simple de la región repetitiva 2 y con la 1995–1996 (19).
fragmentación de la región carente de sitios de También se demostró que el virus S7-01, un
PstI con el uso de esta última enzima (15). Aun- virus clonado de una vacuna con mutaciones
que la cepa Oka puede distinguirse de otros ais- en los ocho aminoácidos (como se observó en
lados del VZV con los métodos citados, el virus el virus de la vacuna en el gen IE62), se pro-
de la vacuna no se puede distinguir con preci- pagó más lentamente en células HEL (19). Por
sión de su virus progenitor con esos métodos. ende, las sustituciones que se han acumulado
en el gen 62 pueden ser importantes para de-
DIFERENCIA DE LAS SECUENCIAS DE ADN terminar las diferencias en la multiplicación y
DEL VIRUS OKA DE LA VACUNA CONTRA propagación de las células infectadas a las
LA VARICELA Y DE SU VIRUS PROGENITOR sanas. Puesto que el virus V-Oka se ha some-
tido a varios pasajes en células de cobayo y en
El VZV está formado por 71 genes, clasificados fibroblastos humanos a baja temperatura, se
como genes de respuesta temprana inmediata han seleccionado virus mutantes y se los ha
(IE), temprana (E) y tardía (L) que, por lo que cultivado en un ambiente de presión selectiva.
se sabe, funcionan en forma de cascada en las La razón por la cual se acumularon tantas sus-
células infectadas. Por ende, los genes IE se tituciones de aminoácidos en el gen 62 de V-
han considerado como los más importantes Oka no está clara todavía, pero es posible que
para iniciar la multiplicación del VZV en célu- los mutantes IE62 del virus V-Oka tengan una
las infectadas (16). ventaja competitiva sobre los IE62 del virus
FIGURA 1. Estructura del gen 62 y análisis de secuencias de la cepa Oka de los virus progenitores
y de la vacuna.
1 25k 50k 75k 100k 125k

TRL IRL IRS TRS
UL US
Sitio del
Sitio de la señal comienzo de
de poliadenilación Gen 62 la transcripción
1310aa 1aa
105169105358 105705106262 106710 107252 107797 108111 108838 109200

105310 105544 107136 107599 109137
Posición (100000+) 5169 5310 5356 5544 5705 6262 6710 7136 7252 7599 7797 8111 8838 9137 9200
A A T A T T A T T A A T A A A
Oka de los progenitores - L I V A R A A S V L P M - -
Oka de la vacuna A/G A/G C G C C A/G C C A/G A/G C A/G A/G A/G
- L/S V A A G A A G V/A L/P P M/T - -
Fuente: Gomi Y, Imagawa T, Takahashi M, Yamanishi K. Oka varicella vaccine is distinguishable from its parental virus en DNA sequence
of open reading frame 62 and its transactivation activity. J Med Virol 2000;61:497–503.
P-Oka en la interacción con algún factor de pital donde se realizó el ensayo, la varicela se
transcripción en células de cobayo (19). había propagado con frecuencia en el pabellón
de atención pediátrica y se observaban casos
ENSAYOS CLÍNICOS INICIALES: graves de vez en cuando. En este protocolo, los
VACUNACIÓN DE LOS NIÑOS SANOS niños sin antecedentes de varicela fueron vacu-
Y HOSPITALIZADOS nados de inmediato después de la manifesta-
ción de un caso de varicela. Esos niños sufrían
Con el consentimiento informado de los pa- de afecciones como síndrome nefrítico, nefritis,
dres, niños sanos que vivían en su casa y no te- meningitis purulenta y hepatitis. Doce niños
nían antecedentes de varicela recibieron varias habían estado recibiendo tratamiento con corti-
dosis del virus de la cepa Oka de la vacuna costeroides. Se documentó una respuesta de
contra la varicela. Una dosis de 500 unidades anticuerpos en todos los niños vacunados;
formadoras de placas (UFP) produjo serocon- de 10 a 14 días después de la vacunación, seis
versión en 19 de 20 niños. Aun con una dosis niños presentaron fiebre leve y dos de los seis,
de 200 UFP, se detectó una respuesta de anti- erupción cutánea leve. No se pudo determinar
cuerpos en 11 de 12 niños. No se observaron con seguridad si esas reacciones se debieron a
síntomas por la vacunación en esos niños (10). la vacunación o a infección naturalmente con-
El primer ensayo clínico de la vacuna en traída, modificada por la vacunación. No se de-
niños hospitalizados se realizó con el fin de ter- tectaron otras reacciones clínicas ni anomalías
minar la propagación de la varicela en niños sin de la sangre ni de la orina. Por ende, en ese pa-
antecedentes de la enfermedad (10). En el hos- bellón se previno la propagación de la infección
Takahashi 91
por el virus de la varicela, excepto en un caso: erupción cutánea leve y uno de los ocho pre-
un niño no vacunado porque la madre creyó sentó fiebre leve (de menos de 38 °C) de dos a
erróneamente que ya había tenido varicela se cuatro semanas después de la vacunación. En
enfermó de gravedad. Este estudio ofreció la cambio, hubo manifestaciones de varicela tí-
primera prueba de que la vacuna de la cepa pica en los 43 niños no vacunados en las 10 se-
Oka contra la varicela era bien tolerada por pa- manas siguientes al comienzo de los síntomas
cientes tratados con inmunodepresores y creó en el caso índice. Los síntomas fueron graves
esperanzas de que la vacuna demostraría ser en 16 casos, con vesículas confluentes y fiebre
práctica para la prevención de la varicela. alta; después de la recuperación, quedaron ci-
catrices en 13 de esos 16 casos. Estos resultados
EFICACIA PROTECTORA indicaron que la vacunación con una dosis tan
DE LA VACUNACIÓN EN LOS ENSAYOS baja como 80 UFP a menudo detuvo la propa-
CLÍNICOS INICIALES gación de la varicela en los niños que mantie-
nen estrecho contacto entre sí.
En una prueba de su eficacia protectora, la va-
cuna se administró a contactos susceptibles AISLAMIENTO DEL VZV DE LA SANGRE
dentro de la familia inmediatamente después DE NIÑOS CON INFECCIÓN NATURAL
de exposición a la varicela (20). Se vacunó a 26 Y VACUNADOS
contactos (todos niños) de 21 familias, sobre
todo en los tres días siguientes a la exposición El VZV podría recuperarse de las células san-
a los casos índice. Ninguno de los niños va- guíneas mononucleares de pacientes inmuno-
cunados manifestó síntomas de varicela. En competentes por varios días antes y después
cambio, los 19 contactos no vacunados (de 15 del comienzo de la enfermedad (cuadro 1) (22).
familias) manifestaron síntomas típicos de va- En cambio, el VZV no se pudo recuperar de un
ricela de 10 a 20 días después del comienzo de total de 27 niños, de 4 a 14 días después de la
la enfermedad en los casos índice. En tres fa- vacunación con una dosis de 5.000 UFP (cua-
milias, uno de los hermanos del paciente reci- dro 2). Por lo general, se cree que en el mo-
bió la vacuna y el otro no; ninguno de los niños mento de la infección primaria por el VZV, el
vacunados presentó síntomas, en tanto que virus se multiplica en la mucosa respiratoria
todos los controles sin vacunar manifestaron y los ganglios linfáticos regionales y que esa
síntomas típicos. En general, los títulos de an- multiplicación causa una viremia primaria, du-
ticuerpos después de la varicela clínica fueron rante la cual el virus llega a las vísceras, donde
de 8 a 10 veces mayores que los observados sigue multiplicándose. Ocurre luego una vire-
después de la inmunización. Este estudio demia secundaria, de mayor magnitud que la pri-
mostró claramente que la vacunación poco mera, que transporta el virus a la piel, lo que le
después de la exposición confería protección da la apariencia de una erupción. Los resulta-
contra la varicela clínica. dos expuestos indican que la magnitud de la
En una institución para niños menores de 2 multiplicación del virus de la vacuna en las
años de edad, la vacunación inmediata tuvo vísceras susceptibles es mucho menor que la
un efecto protector similar (21). La varicela se del VZV salvaje, pero suficiente para provocar
presentó en un lactante de 11 meses en un pa- una respuesta inmunitaria. Aunque la vía de
bellón para 86 niños. En total, 33 niños mayo- infección por el virus no fue la misma, al pare-
res de 11 meses de edad quedaron sin vacunar, cer la viremia puede convertirse en un marca-
en parte porque se creía que aún tenían anti- dor de la virulencia del VZV para el huésped y
cuerpos maternos. Se empleó una pequeña el virus de la vacuna puede atenuarse a tal
dosis vírica (80 UFP) para inmunización. Del punto que pierda su capacidad de causar vire-
grupo vacunado, ocho niños manifestaron mia, excepto, quizá, en casos raros.
CUADRO 1. Aislamiento del virus de células mononucleares y respuestas

de anticuerpos después de contacto estrecho con pacientes de varicela.
Aislamiento vírico a partir
de células mononucleares Anticuerpos detectablesa
Día de la prueba Sujetos Sujetos
después del comienzo positivos/ positivos/
de la varicela No. de pruebas % No. de pruebas %
–11 0/3 0 NHb
–7 0/4 0 NH
–6 0/1 0 0/1 0
–5 1/2 50 NH
–4 1/3 33 0/2 0
–3 NH 0/1 0
–2 4/4 100 0/4 0
–1 4/5 80 0/5 0
0 4/17 24 0/13 0
1 7/32 22 0/28 0
2 0/14 0 0/12 0
3 0/3 0 4/12 33
4 0/1 0 9/18 50
5 0/3 0 14/14 100
a Medida con la valoración de anticuerpos fluorescentes contra antígenos de membrana.
b NH: no se hizo.
Fuente: Asano Y, Itakura N, Hiroishi Y, Hirose S, Ozaki T, Kuno T et al. Viral replication and im-
munologic responses in children naturally infected with varicella-zoster virus and in varicella vac-
cine recipients. J Infect Dis 1985;152:863–868.
LA VACUNACIÓN DE NIÑOS cuna de virus vivo contra la varicela a los niños

CON ENFERMEDADES MALIGNAS expuestos a alto riesgo, siempre y cuando se
tomen algunas precauciones (1, 7, 24).
En los primeros ensayos de vacunación de niños
con enfermedades malignas con dosis del virus ENSAYOS CLÍNICOS DE LA VACUNA
de 200, 500 ó 1.500 UFP, se suspendió la quimio- EN LOS ESTADOS UNIDOS Y EUROPA
terapia por una semana antes y una semana Y LICENCIAMIENTO DE LA VACUNA
después de la vacunación (23). De los 12 niños
inmunizados con leucemia linfocítica aguda, En los Estados Unidos se organizó el Grupo
10 habían estado en remisión por seis meses de Estudio Colectivo de los Institutos Nacio-
o menos, uno por nueve meses y uno por 48 nales de Salud (NIH) y se iniciaron ensayos
meses. Cuatro de esos niños tenían menos de clínicos con la vacuna de virus vivo contra la
3.000 leucocitos/mm3, pero la mayoría tuvo varicela (cepa Oka) producida por Merck Re-
reacciones positivas en la prueba cutánea con search Laboratories (West Point, EUA). Ese
dinitroclorobenceno, derivado proteínico purifi- grupo realizó muchas investigaciones, incluso
cado o fitohemaglutinina. Tuvieron erupción cu- sobre la reactogenicidad clínica, la frecuencia
tánea leve 3 de 12 niños; se formaron 13 pápulas de la transmisión intrafamiliar por los niños
o vesículas incompletas en 1 de 3 niños que reci- con leucemia aguda vacunados que presentan
bieron 1.500 UFP; se observaron 30 y 25 pápulas, erupción cutánea, y la persistencia de inmu-
respectivamente, en 2 de 5 niños que recibieron nidad. Otros grupos de estudio también reali-
200 UFP; no hubo erupción cutánea en 4 niños zaron ensayos clínicos que, en su mayoría,
que recibieron 500 UFP; y un niño tuvo fiebre produjeron resultados favorables. En Europa,
(39 °C) por un día más o menos tres semanas se realizaron ensayos clínicos con la vacuna
después de la vacunación. Esos resultados gene- contra la varicela (cepa Oka) preparada por
raron esperanzas de poder administrar una va- SmithKline RIT (Rixensart, Bélgica). En 1983,
Takahashi 93
CUADRO 2. Aislamiento del virus de la varicela zoster de niños inoculados con la vacuna de virus vivo
(cepa Oka).
Fuente del aislamiento
Células Anticuerpos Reacción
mononucleares Exudado faríngeo detectables cutánea positiva
Vacunados Vacunados Vacunados Vacunados
Días de prueba positivos/ positivos/ positivos/ positivos/
después de la No. de No. de No. de No. de
vacunación pruebas % pruebas % pruebas % pruebas %
0 NHb 0/3 0 0/28 0 0/22 0
3 0/11 0 0/8 0 0/8 0 0/10 0
4–5 0/14 0 0/13 0 0/11 0 1/11 9
6–7 0/17 0 0/16 0 2/8 25 8/11 73
8–9 0/6 0 0/6 0 2/5 40 4/5 80
10–14 0/11 0 NH 8/8 100 6/7 86
30–60 NH NH 28/28 100 17/20 85
a Medida con la valoración de anticuerpos fluorescentes contra antígenos de membrana.
b NH: no se hizo.
Fuente: Asano Y, Itakura N, Hiroishi Y, Hirose S, Ozaki T, Kuno T et al. Viral replication and immunologic responses in children natu-
rally infected with varicella-zoster virus and in varicella vaccine recipients. J Infect Dis 1985;152:863–868.
se celebró una reunión del Comité de Expertos EFICACIA DE LA VACUNA

en la Organización Mundial de la Salud en
Ginebra para preparar un manuscrito titulado Varios estudios de seguimiento, realizados
“Requerimientos técnicos para la vacuna de después de la licencia de la vacuna en el Japón,
virus vivo contra la varicela” (Requirements for indicaron que ocurren casos atenuados de la
the Live Varicella Vaccine). El documento poste- enfermedad en 15% a 20% de los vacunados.
riormente se hizo circular para examen por Sin embargo, cerca de 60% de esos casos son
autoridades alrededor del mundo y, por úl- sumamente leves (con pocas vesículas) y 20%
timo, se publicó en 1985 (25, 26). Entretanto, en son leves (con varias vesículas que no pasan
1984, se otorgó la licencia para la vacuna de de 50). Por ende, se estima que los casos ate-
virus vivo contra la varicela (cepa Oka) produ- nuados de importancia clínica se producen,
cida por SmithKline RIT, para administración como máximo, en 5% de las personas vacuna-
a niños expuestos a alto riesgo en varios países das contra la varicela. En una comparación
europeos. cuantitativa de la gravedad de los síntomas, se
En 1986, en el Japón se licenció la vacuna observó que los síntomas de los casos atenua-
de virus vivo contra la varicela producida por dos en personas vacunadas son mucho más
la Fundación de Investigaciones sobre Enfer- leves que los de varicela natural (27).
medades Microbianas de la Universidad de En los Estados Unidos, varios informes de
Osaka (BIKEN), para su empleo en niños ex- casos atenuados —aproximadamente 15% de los
puestos a alto riesgo y para uso opcional en vacunados— notificaron síntomas clínicos. En
niños expuestos a un riesgo normal. En Corea 2001, se publicaron datos concluyentes en los
del Sur, la vacuna de virus vivo contra la vari- Estados Unidos; se realizó un estudio de casos
cela (cepa Oka) recibió la licencia en 1988 para y controles de marzo de 1997 a noviembre de
usos similares a los autorizados en el Japón. En 2000 sobre 330 casos potenciales, de los cuales
1995, se concedió la licencia de las vacunas de 243 (74%) eran de niños que habían tenido resul-
virus vivo contra la varicela (cepa Oka), pro- tados positivos en las pruebas de reacción en
ducida por Merck Research Laboratories, para cadena de la polimerasa (PCR) para la detec-
la inmunización universal de niños sanos en ción del VZV. De los 202 niños con VZV confir-
los Estados Unidos de América. mados mediante PCR y sus 389 controles parea-
dos, 23% de los primeros y 61% de los últimos tente, lo que ocasiona la manifestación de in-
habían recibido la vacuna (eficacia de la vacuna, fección por herpes zoster más adelante. Puesto
85%). La vacuna tuvo una eficacia de 97% contra que la infección por herpes zoster es relativa-
la enfermedad grave y moderadamente grave. mente poco común en los niños sanos, para
Por ende, se llegó a la conclusión de que la va- responder definitivamente a esta pregunta fue
cuna contra la varicela es sumamente eficaz de la necesario el seguimiento a largo plazo de los
forma usada en la práctica clínica (28). niños sanos vacunados. Con todo, los niños
con leucemia aguda suelen manifestar infec-
TOLERABILIDAD DE LA VACUNA ción por herpes zoster poco después de la in-
fección natural. Por consiguiente, se supuso
Se ha demostrado que la vacuna contra la
que la observación cuidadosa de la incidencia
varicela (cepa Oka) es inocua y muy bien tole-
de zoster en los niños con leucemia linfocítica
rada. Las reacciones clínicas adversas (erup-
aguda vacunados llevaría a adquirir valiosos
ción cutánea, fiebre, enrojecimiento e inflama-
conocimientos.
ción) debidas a la vacuna son raras y suelen
En un estudio retrospectivo de seguimiento
ser leves, si llegan a producirse, en los niños
de los niños con leucemia aguda se observó
normales (29).
que la infección por herpes zoster se presen-
El riesgo de reacciones clínicas después de la
taba con más frecuencia en el grupo con erup-
administración de la vacuna de la cepa Oka
ción cutánea después de la vacunación (17,1%
contra la varicela fue mayor en personas ex-
ó 3,13 casos por 100 años-persona; n = 70) que
puestas a alto riesgo. Un extenso estudio de
en el grupo sin erupción cutánea (2,4% ó 0,46
663 niños atendidos en una clínica pediátrica
casos por 100 años-persona; n = 250) (1, 2).
durante un período de siete años mostró que
Estas cifras indicaron que la ausencia de erup-
la vacunación produjo reacciones adversas en
ción cutánea después de la vacunación guarda
32,4% de los niños con enfermedad maligna
estrecha relación con una baja incidencia de in-
cuando se administró con quimioterapia, en
fección por herpes zoster, lo que indica que la
comparación con solo 0,3% de los niños con
incidencia de esa infección sería menor en los
otras afecciones, incluso cardiopatía congénita,
niños vacunados que en quienes tuvieron vari-
enfermedad neuromuscular y enfermedades
cela natural.
inmunitarias (8). No obstante, todas las reac-
Las investigaciones hechas por el Grupo
ciones fueron leves y desaparecieron en forma
de Estudio Colectivo del Instituto Nacional
espontánea. Es importante señalar que la ad-
de Alergia y Enfermedades Infecciosas de los
ministración de la vacuna de la cepa Oka no
Estados Unidos de América mostraron clara-
tuvo ningún efecto importante en las tasas de
mente que la ausencia de erupción cutánea
recidiva en los niños con leucemia aguda (2).
guarda relación con una baja incidencia de in-
Asimismo, la vacuna fue eficaz también en los
fección por herpes zoster. En un grupo de 268
niños con otras enfermedades subyacentes, sin
niños vacunados que presentaban erupción cu-
ningún efecto adverso en su enfermedad (2).
tánea producida por el VZV, 11 (4,1%) tuvieron
HERPES ZOSTER Y LA VACUNA DE VIRUS infección por herpes zoster. En cambio, hubo
VIVO CONTRA LA VARICELA solamente dos casos de esa infección (0,7%) en
los 280 niños vacunados sin erupción cutánea
En general, se ha creído que el VZV en las ve- causada por el VZV. El riesgo relativo de infec-
sículas de la piel se desplaza por conducto de ción por herpes zoster en los niños que habían
los nervios sensoriales a los ganglios posterio- tenido erupción cutánea causada por el VZV
res, donde persiste; esa parece ser la principal fue de 5,75 (30).
vía de migración del virus. Un gran interro- Además de la principal vía de migración del
gante sobre la vacuna de virus vivo contra la virus (es decir, los nervios sensoriales), puede
varicela ha sido si el virus entra en estado la- haber una vía menor de migración hema-
Takahashi 95
tógena a los ganglios. Sin embargo, no fue título de ≤ 1:16 antes de la vacunación y en 19
posible detectar viremia en los niños sanos va- de 24 sujetos con uno de ≥ 1:32.
cunados, pero sí en casos de varicela natural Estos resultados indican que la administra-
durante varios días antes e inmediatamente ción de la vacuna de virus vivo contra la vari-
después de la aparición de la erupción cutánea cela con un alto título vírico puede provocar
(21). Por ende, cualquiera que sea la ruta, pa- un buen refuerzo de la inmunidad al VZV en
rece que el virus de la vacuna tiene probabili- los adultos mayores, particularmente de la in-
dades mucho menores que el virus salvaje de munidad celular, según la evaluación con la
entrar en estado latente en los ganglios y de prueba cutánea de detección de anticuerpos
causar infección ulterior por herpes zoster. contra el VZV.
La inmunidad al VZV en 35 sujetos mayores
INMUNIZACIÓN DE LOS ADULTOS MAYORES previamente vacunados se siguió durante
PARA MEJORAR LA INMUNIDAD AL VZV cuatro años. Todos presentaron resultados po-
EVALUADA CON LA PRUEBA CUTÁNEA sitivos en la prueba cutánea de detección de
DE DETECCIÓN DE ANTICUERPOS CONTRA anticuerpos contra el VZV después de la va-
ESE VIRUS PARA DETERMINAR LA cunación previa. Al cabo de cuatro años, 31
INMUNIDAD CELULAR Y HUMORAL (88,6%) resultaron positivos en la prueba cutá-
nea y cuatro negativos, los cuales llegaron a
Se ha demostrado que la prueba cutánea de ser positivos después de la revacunación (36).
detección de anticuerpos contra el VZV es útil Estos resultados indican que la administración
para evaluar la susceptibilidad de las personas de la vacuna de virus vivo contra la varicela a
a la varicela clínica (31). La prueba cutánea re- los adultos mayores es eficaz para reforzar la
sultó negativa o ligeramente positiva durante inmunidad, particularmente la inmunidad ce-
la etapa inicial de la infección por herpes zos- lular al VZV, y que la inmunidad celular refor-
ter y definitivamente positiva durante la recu- zada dura cuatro años en la mayoría de las
peración (32, 34). En un ensayo clínico en pe- personas vacunadas.
queña escala, se inmunizó a varios adultos La duración de la inmunidad reforzada por
mayores con el fin de prevenir la infección por vacunación es un asunto crucial en la aplica-
herpes zoster y, de manera deseable, la neural- ción de la vacuna para prevenir la infección
gia posherpética de gran intensidad (35). Se por herpes zoster, particularmente la neuralgia
examinó a 60 personas (≥50 años de edad) posherpética. Se prevé que la vacunación de
para determinar si tenían anticuerpos contra el las personas de 60 años o más a intervalos
VZV y se les hizo una prueba cutánea de de- de cuatro a cinco años reducirá considerable-
tección del VZV para determinar su inmuni- mente su riesgo de infección grave por herpes
dad celular. Todas eran seropositivas, pero zoster y, particularmente, de neuralgia posher-
ocho arrojaron resultados negativos en la pética de intensidad grave. En los Estados
prueba cutánea. Treinta y siete personas, in- Unidos se realiza un ensayo clínico en gran es-
cluidas las ocho con resultados negativos en cala para la prevención de herpes zoster, en
las pruebas cutáneas, fueron inmunizadas con particular de la neuralgia posherpética, me-
la vacuna contra la varicela (3,0 104 UFP/ diante administración de la vacuna de virus
dosis). Después de cinco a siete semanas, la vivo contra la varicela (producida por Merck
reacción de la prueba cutánea mostró aumento Research Laboratorios) a sujetos mayores.
de la positividad, con un cambio en la puntua-
ción de (–) a (+, ++) en 7 de 8 sujetos; de (+) a REFERENCIAS
(++, +++) en 3 de 5 sujetos, y de (++) a (+++)
1. Takahashi M. A vaccine to prevent chickenpox.
en 6 de 10 sujetos. Se observó un aumento del En: Hyman RW, ed. Natural History of Varicella-
título de anticuerpos contra el VZV (del doble Zoster Virus. Boca Raton, FL: CRC Press; 1987:
o mayor) en las 15 personas vacunadas con un 179–209.
2. Takahashi M, Baba K, Horiuchi K, Kamiya H, strain of the live attenuated varicella vaccine
Asano Y. Live varicella vaccine. En: López C, from other clinical isolates by molecular epi-
Mori R, Roizman B, Whiteley J, eds. Immunobiol- demiologic analysis. J Infec Dis 1998;178(1):35– 38.
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3. Takahashi M. Current status and prospects of bridge: Cambridge University Press; 2000:74–
live varicella vaccine. Vaccine 1992;10(4):1007– 104.
1013. 17. Gomi Y, Imagawa T, Takahashi M, Yamanishi K.
4. Takahashi M. The varicella vaccine. Vaccine de- Oka varicella vaccine is distinguishable from its
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13--(SP)Lemon(13)--98-107 2/16/05 2:07 PM Page 98
VACUNAS CONTRA LA HEPATITIS A

Stanley M. Lemon1
INTRODUCCIÓN presentan en personas de edad o muy jóvenes.

La hepatitis recidivante y la hepatitis colestá-
A pesar de los recientes éxitos logrados en el tica también son complicaciones reconocidas
desarrollo y la comercialización internacional de la infección por el virus de la hepatitis A
de vacunas inactivadas contra la hepatitis A, (VHA), pero no hay secuelas crónicas como las
este cuadro clínico sigue siendo una enferme- que ocurren con la hepatitis B o C. No existe
dad infecciosa común en muchas regiones del ninguna relación con la cirrosis, ni persistencia
mundo. La transmisión ocurre sobre todo por del virus (excepto raras veces, y solo por algu-
vía fecal-oral, aunque en los últimos años se ha nos meses, en lactantes prematuros infectados)
observado un aumento de la transmisión por y, por supuesto, no hay relación con el carci-
vía parenteral en los países económicamente noma hepatocelular.
desarrollados donde las infecciones guardan En los Estados Unidos, antes de que se otor-
relación con el uso ilícito de drogas inyectables. gara la licencia de la vacuna inactivada contra
En esas naciones también siguen ocurriendo la hepatitis A en 1995, esta enfermedad repre-
brotes esporádicos de fuentes puntuales por sentaba aproximadamente 50% de los casos de
ingestión de alimentos contaminados y brotes hepatitis aguda que obligaban a acudir a la
menos alarmantes en las guarderías infantiles sala de urgencias o a médicos particulares. Ese
y por transmisión de una persona a otra. Sin panorama no es muy diferente hoy en día (2).
embargo, en los países menos desarrollados las Resúmenes recientes de los Centros para el
infecciones son mucho más prevalentes. La Control y la Prevención de Enfermedades
transmisión se presenta en los primeros años (CDC) de los Estados Unidos indican que
de vida y, en general, está relacionada con el anualmente se notifican unos 30.000 casos de
suministro inadecuado de agua y precarias hepatitis A a las autoridades de salud pública.
condiciones de saneamiento público. La incidencia ha disminuido un poco desde el
La hepatitis A causa una elevada tasa de licenciamiento de la vacuna, pero la propor-
morbilidad, pero raras veces ocasiona la ción de casos de hepatitis causados por el virus
muerte (1). En promedio, el período de incu- de la hepatitis A es similar a la observada antes
de la licencia. Sin duda alguna, eso refleja el
bación es de un mes aproximadamente y el co-
costo relativamente alto de esta vacuna y el
mienzo de la enfermedad puede ser repentino.
hecho de que, por lo general, se ha adminis-
Casi todos los casos de hepatitis fulminante se
trado solo a personas pertenecientes a determi-
nadas poblaciones expuestas a alto riesgo.
Por ende, si bien la vacuna es sumamente
1 Profesor y Decano de Medicina, Facultad de Medi- eficaz para prevenir la enfermedad en perso-
cina de la Universidad de Texas, Galveston, EUA. nas inmunizadas, como se señala más ade-
98
13--(SP)Lemon(13)--98-107 2/16/05 2:07 PM Page 99
Lemon 99
lante, varias consideraciones económicas han el agente causal de la hepatitis A, en la materia

limitado su capacidad para controlar la pro- fecal humana (8). Para ello, los investigadores
pagación del virus de la hepatitis A en la po- emplearon la entonces relativamente nueva
blación estadounidense. En el exterior, en re- técnica de microscopia inmunoelectrónica
giones donde la hepatitis A es mucho más para demostrar la agregación de partículas
prevalente que en los Estados Unidos, la va- víricas por suero de pacientes en fase conva-
cuna ha tenido un impacto aún menor en la leciente que contenía anticuerpos específicos
salud pública. contra el virus. Estos estudios pioneros abrie-
ron el camino para la introducción de pruebas
VACUNAS INACTIVADAS CONTRA serológicas sensibles y específicas de detección
LA HEPATITIS A de hepatitis A y poco después, en gran medida
debido a esas pruebas, para el reconocimiento
La cronología de la vacuna contra la hepatitis del tercer tipo importante de hepatitis vírica en
A comienza con la primera descripción del sín- el ser humano, llamada entonces “hepatitis no
drome de hepatitis infecciosa como una enfer- A no B” y conocida ahora como hepatitis C.
medad distinta de otras causas de ictericia in- El descubrimiento que llevó directamente a
fecciosa. Esto ocurrió a comienzos del siglo XX, preparar las vacunas contra la hepatitis A dis-
cuando la enfermedad se conocía con el nom- ponibles hoy en día consistió en el aislamiento
bre de “ictericia catarral” (3). A fines de la Se- y la propagación del VHA en cultivos celulares
gunda Guerra Mundial, la hepatitis A se dis- por Provost, quien trabajó junto con Hilleman
tinguía claramente de la hepatitis B en sus en Merck hacia finales de los años setenta (9).
aspectos clínicos y epidemiológicos. Se demos- En 1986, un equipo dirigido por Binn en el
tró que estas dos infecciones se debían a agen- Centro Médico Walter Reed del Ejército de los
tes con características inmunitarias distintas Estados Unidos describió el éxito logrado en la
(4), aunque el sistema alfabético de clasifica- inmunización de pequeños primates con una
ción de los virus de la hepatitis no se creó sino vacuna prototípica producida por inactivación
algunos años después. Para entonces, se había con formalina de partículas víricas recolecta-
comprobado que una mezcla de inmunoglobu- das de cultivos de células infectadas (10). Este
lina humana confería protección contra la he- trabajo fundamental demostró que las infec-
patitis infecciosa cuando se administraba por ciones de cultivos celulares podían producir
vía parenteral, ya fuera antes de la exposición una cantidad suficiente de antígeno vírico
o hasta dos semanas después (5). Esta impor- para la producción de vacunas y fue seguido
tante comprobación indicó desde el principio poco tiempo después por actividades de desa-
que los anticuerpos circulantes confieren un rrollo de vacunas con técnicas avanzadas den-
alto grado de protección contra la hepatitis A tro de la industria. En 1992, Werzberger y sus
sintomática y que no se necesita inmunidad se- colegas notificaron la primera demostración
cretoria ni actividad de los linfocitos T citotóxi- de eficacia clínica en seres humanos en lo que
cos para la protección contra la enfermedad. ahora es un estudio clásico realizado en Mon-
Estas primeras observaciones fueron segui- roe, Nueva York, con una vacuna inactivada
das de estudios clínicos clásicos de la historia (Vaqta) producida por Merck (11). En un estu-
natural de la hepatitis A realizados por Krug- dio realizado en Tailandia se demostró luego
man a partir del decenio de 1950, los que se ex- que una vacuna similar (Havrix) producida
tendieron hasta los años setenta (6, 7). Sin em- por SmithKline-Beecham (ahora GlaxoSmith-
bargo, la era moderna de la virología de la Kline o GSK) tenía eficacia comparable (12).
hepatitis A comenzó en 1973, cuando Fein- Esta vacuna fue la primera en recibir la licen-
stone, Kapikian y Purcell, investigadores de cia de la Administración de Alimentos y Medi-
los Institutos Nacionales de Salud de los Esta- camentos de los Estados Unidos en 1995. Tanto
dos Unidos, descubrieron partículas del VHA, las vacunas de Merck como las de GSK están
13--(SP)Lemon(13)--98-107 2/16/05 2:07 PM Page 100
100 Vacunas contra la hepatitis A
registradas en muchos países y han entrado al expresan individualmente a partir del ADNc
mercado para unirse a otras vacunas inactiva- recombinante, tienen muy poca inmunogeni-
das contra la hepatitis A producidas en Europa cidad y producen solamente concentraciones
y Japón. Como grupo, estas vacunas se carac- mínimas de anticuerpos neutralizantes en los
terizan más por sus similitudes que por sus di- animales. Por lo tanto, la producción de una
ferencias. En otros trabajos de investigación respuesta protectora de anticuerpos exige in-
puede encontrarse una descripción más com- munización con la cápside vírica completa en
pleta de las vacunas de Merck y GSK con li- su forma ensamblada. Si bien es posible en-
cencia dentro de los Estados Unidos (13). samblar esa partícula a partir de los polipépti-
En general, todas esas vacunas se han pro- dos de la cápside expresados en bacterias (17),
ducido con tecnología “antigua” (14). Aunque la producción de partículas víricas en cultivos
en algunos casos el antígeno de la vacuna se celulares infectados hasta ahora ha demos-
somete a un alto grado de purificación para se- trado ser la única vía práctica para fabricación
pararlo de los materiales celulares acompa- de la vacuna a escala comercial.
ñantes antes de la inactivación, los principios Un segundo punto importante sobre la anti-
fundamentales de las vacunas inactivadas con- genicidad del virus es que hay un solo serotipo
tra hepatitis A son los empleados para la pro- del VHA (18), a pesar de la existencia de varios
ducción de la vacuna antipoliomielítica inacti- genotipos víricos definidos por diferencias en
vada de Salk. Eso resulta un tanto irónico para la secuencia de nucleótidos del genoma del
un agente infeccioso descubierto hace apenas ARN. Por lo tanto, la infección (o inmuniza-
unos decenios, pero es compatible con los co- ción) con cualquier cepa del VHA confiere pro-
nocimientos sobre el agente infeccioso que, al tección contra todas las demás cepas del virus.
igual que los poliovirus, pertenece a la familia Esta protección cruzada de las cepas se ex-
Picornavidae. Un breve análisis de la virología tiende aun a varios genotipos de simios, a
del VHA aclara la razón por la cual hoy en día pesar de que esas cepas particulares del VHA
predomina este tipo entre las vacunas contra la demuestran diferencias en las secuencias de
hepatitis A, aunque en China se ha usado ex- aminoácidos de algunos epítopos de neutrali-
tensamente una vacuna atenuada. zación críticos. Desde el punto de vista prác-
tico, la existencia de un solo serotipo permite
LA VIROLOGÍA DE LA HEPATITIS A que un solo antígeno de la vacuna contra la he-
patitis A confiera protección contra la enferme-
La partícula del VHA contiene tres polipépti- dad en cualquier parte del mundo. Desde el
dos de gran tamaño en la cápside (VP1, VP2 y punto de vista teórico, la falta de diversidad
VP3), los cuales contribuyen a la formación de antigénica importante indica que los antígenos
una cápside vírica sin envoltura hermética- de la cápside pueden desempeñar una función
mente ensamblada, que protege al ARN vírico crítica en el ciclo de vida del virus, quizá en el
de cadena positiva que se encuentra en el inte- reconocimiento del receptor celular del mismo.
rior de los núcleos presentes en el medio exte- Como se indicó antes, en vista de que los
rior (15). Esta cápside posee actividad de fija- métodos recombinantes demostraron ser poco
ción a los receptores que dirigen al virus a su prácticos, el principal adelanto científico con-
sitio celular de multiplicación. Se supone que ducente a la preparación de la vacuna contra la
hay 60 copias de cada uno de los polipéptidos hepatitis A fue el establecimiento de sistemas
de la cápside en cada partícula, según los co- de cultivo celular que permitieran la propaga-
nocimientos sobre la estructura de este y otros ción del virus (9). Se permite el uso de células
virus afines. Se doblan de una forma que de- renales primarias o continuas del mono verde
termina los epítopos antigénicos neutralizan- africano para la multiplicación del virus, que
tes del virus, según la conformación (16). Por suelen emplearse para su aislamiento prima-
ende, cuando las proteínas de la cápside se rio. Por lo general, las células MRC-5 se em-
13--(SP)Lemon(13)--98-107 2/16/05 2:07 PM Page 101
Lemon 101
plean para producción del antígeno vírico ne- en los Institutos Nacionales de Salud (26). No
cesario para fabricar la vacuna. Típicamente, la obstante, ninguno de estos programas de de-
infección producida en estos dos tipos celula- sarrollo de vacunas llevó a producir un virus
res no es citopática. Tampoco es muy intensa y que tuviera un equilibrio aceptable de atenua-
el título de virus producidos es por lo menos ción e inmunogenicidad y esas actividades
de 10 a 100 veces inferior al previsto con polio- quedaron eclipsadas por el éxito ulterior de la
virus. Algunas variantes del virus muy bien vacuna inactivada. En las publicaciones cientí-
adaptadas a la multiplicación en cultivo celu- ficas no hay mucho sobre las propiedades de
lar son citopáticas, al menos en parte mediante atenuación de la vacuna china contra la hepa-
la inducción de apoptosis en las células infec- titis A, aunque se ha usado muy extensamente
tadas (19, 20). Esos virus pueden emplearse en en ese país.
valoraciones convencionales de neutralización En general, las vacunas inactivadas con li-
por reducción de placas. Por otra parte, se ha cencia se formulan con un coadyuvante de
aprendido mucho más sobre la respuesta de alumbre y se usan en un régimen de dos dosis
anticuerpos neutralizantes al virus con prue- (13). Tienen poca reactogenicidad y, aunque
bas radioinmunológicas de inhibición de focos guardan relación con una baja tasa de inciden-
de infección, que dependen del uso de anti- cia de anafilaxis y de efectos adversos para
cuerpos radiomarcados para detección de el sistema nervioso central, parecen estar en-
focos celulares infectados por el VHA bajo una tre las vacunas más inocuas del conjunto em-
capa de agarosa (21). pleado para combatir las enfermedades infec-
Aunque hoy en día, por lo general, las vacu- ciosas. Como se indicó antes y se explica con
nas contra la hepatitis con licencia son vacunas mayores detalles más adelante, su eficacia es
inactivadas, de virus enteros, propagadas en excelente para la prevención de la enfermedad.
cultivos celulares, en China se ha utilizado am-
pliamente una vacuna atenuada de microorga- EFICACIA DE LA VACUNA CONTRA
nismos vivos (22, 23). Esta vacuna utiliza una LA HEPATITIS A
cepa del VHA propagada y adaptada para pro-
liferación en cultivo celular. Los estudios he- En el cuadro 1 se resumen los dos estudios fun-
chos por Provost y Hilleman y sus colegas en damentales de eficacia en que se basó el otor-
Merck a fines de los años setenta y comienzos gamiento de la licencia de Vaqta, la vacuna
de los ochenta demostraron claramente que el de Merck, y Havrix, la vacuna de GSK cuya li-
paso del virus en cultivo celular conduce a su cencia se concedió a mediados del decenio de
atenuación para primates, incluido el ser hu- 1990. El ensayo de Vaqta se realizó en Monroe,
mano (24, 25). Eso se confirmó después en es- Nueva York, dentro de una comunidad judía
tudios hechos con un segundo aislado vírico ortodoxa en que casi todas las familias eran
CUADRO 1. Eficacia de la vacuna contra la hepatitis A.

Sitio de estudio Eficacia de la vacuna
Vacuna (Edad de los sujetos) Número de sujetos (IC de 95%)
VaqtaMR
(Merck) Monroe, N.Y. 100%
1 dosis; 25 unidades (2–16 años) 1.037 (85%–100%)
HAVRIXMR
(SKB) Tailandia 94%
2 dosis; 360 dosis ELISA (1–16 años) 38.157 (79%–99%)
Fuentes: Werzberger A, Mensch B, Kuter B, Brown L, Lewis J, Sitrin R et al. A controlled trial of a formalin-inactivated hepati-
tis A vaccine in healthy children. N Engl J Med 1992;327(7):453–457. Innis BL, Snitbhan R, Kunasol P, Laorakpongse T,
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13--(SP)Lemon(13)--98-107 2/16/05 2:07 PM Page 102
grandes y tenían amplias instalaciones de guar- FIGURA 1. Títulos de anticuerpos contra el VHA
dería de niños muy pequeños (11). Histórica- en receptores de la vacuna Vaqta participantes
mente, antes del estudio de la vacuna, esa co- en el estudio de eficacia hecho en Monroe,
munidad había tenido altas tasas de incidencia Nueva York, y en receptores de inmunoglobulina.
de hepatitis A en los niños y los adultos jóvenes 100.000
y epidemias casi anuales durante el verano. El
ensayo de eficacia de la vacuna se inició con la 4 semanas
10.000 24 semanas
intención de administrar un régimen de dos 28 semanas
dosis, pero hubo un brote epidémico estacional
ELISA (mUI/ml)
típico de hepatitis A dentro de la comunidad
1.000
poco después de iniciarse el estudio y se com-
probó la eficacia antes de poder administrar
una segunda dosis. Por lo tanto, se demostró 100
que una dosis de vacuna era suficientemente
inmunógena para conferir inmunidad protec-
10
tora. De hecho, ninguna persona inmunizada
más de 16 días antes presentó hepatitis en ese <4 10 102 103 104 105 106
ensayo. La eficacia general de la vacuna fue de Título de anticuerpos neutralizantes
contra el VHA (prueba HAVARNA)
100%, con intervalos de confianza de 95%.
El ensayo de Havrix en Tailandia fue bas-
tante diferente, pero no así sus conclusiones.
Participaron casi 40.000 niños de 1 a 16 años, una prueba ELISA (27). Como se indica en la
que habían recibido una vacuna contra la he- figura 1, hubo una correlación muy estrecha
patitis A o, como testigos, una vacuna contra la entre los resultados de estas diferentes valo-
hepatitis B en lugar de un placebo (12). Aun- raciones. Eso indica que la prueba ELISA,
que este ensayo de eficacia clínica permitió ob- comúnmente disponible en el medio clínico,
servar la capacidad de la vacuna para prevenir puede emplearse como medida de la respuesta
la enfermedad endémica y no la epidémica, de anticuerpos protectores.
arrojó un resultado muy similar (eficacia pro- Casi todas las personas inmunizadas pre-
tectora de 94%), estadísticamente idéntico al sentaron anticuerpos en las cuatro semanas si-
obtenido con la vacuna de Merck en Monroe, guientes a la administración de la primera
Nueva York. Ambos estudios indican protec- dosis de Vaqta. Casi todas tuvieron concentra-
ción casi completa contra la enfermedad des- ciones de anticuerpos iguales o superiores a
pués de la inmunización. las observadas siete días después de la admi-
Después de terminar el estudio de eficacia nistración de inmunoglobulina. Se produjo un
de Vaqta en Monroe, tuvimos la oportunidad gran efecto de refuerzo al aplicar la segunda
de estudiar la respuesta de anticuerpos contra dosis de la vacuna seis meses después de la
el VHA en los participantes y de compararla primera. Los títulos de anticuerpos neutrali-
con la de las personas que recibieron inmuno- zantes fueron muy elevados en ambas valora-
globulina sérica en dosis que confieren protec- ciones (27). Este efecto de refuerzo tal vez pro-
ción, según se ha comprobado. Determinamos longue el período de protección. Antes de los
los títulos de anticuerpos con la prueba ra- ensayos clínicos de eficacia de la vacuna, se re-
dioinmunológica de neutralización vírica por conocía que la eficacia de esas vacunas podía
inhibición de focos de infección citada antes, pronosticarse a partir de las medidas de las
así como con la valoración de neutralización concentraciones de anticuerpos neutralizantes
por reducción del antígeno del virus de la he- en la sangre (21). Dichos estudios confirmaron
patitis A, y comparamos esos títulos con la esa idea y además ofrecieron una prueba ofi-
concentración de anticuerpos determinada en cial de la eficacia de la vacuna.
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Lemon 103
A pesar de que el título de anticuerpos neu- FIGURA 2. Títulos de anticuerpos determinados

tralizantes es una excelente correlación del por una prueba de inmunoabsorción enzimática
grado de protección, los anticuerpos provoca- (ELISA) de fase sólida y por una prueba
dos en las primeras semanas después de la inde neutralización vírica (HAVARNA) 4
munización activa son cualitativamente distin- y 24 semanas después de una primera dosis
tos de los existentes en la inmunoglobulina de vacuna y 4 semanas después de una segunda
dosis de refuerzo de la vacuna, administrada
sérica (27). La figura 2 muestra los títulos de
a las 24 semanas.
anticuerpos en personas a quienes se aplicó
una sola dosis de la vacuna de Merck 24 días
100
antes, junto con los títulos de anticuerpos en
personas a quienes se aplicó inmunoglobulina
una semana antes de la toma de muestras de 80 Vaqta®
sangre. Cuando se compararon los títulos ob- IG
Inmunoprecipitación (%)
tenidos en la prueba ELISA con los detectados
en una valoración de inmunoprecipitación ví- 60
rica (en que se emplean partículas del VHA
con marcadores endógenos durante su pro-
40
ducción en cultivo celular), la actividad rela-
tiva fue sorprendentemente distinta en los
vacunados y en quienes recibieron inmunoglo- 20
bulina. Aunque todavía están pendientes las
mediciones oficiales de la afinidad de esos an-
ticuerpos por el VHA, los datos indican que 0
0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2 1,4 1,6
los anticuerpos tienen poca avidez en las pri-
ELISA (mUI/ml)
meras semanas después de inmunización con
Nota: Hay una excelente correlación entre los resultados de la
la vacuna (27). En cambio, el receptor de in-
prueba de inmunovaloración y los de la prueba de neutralización
munoglobulina, a pesar de tener una protec- vírica. Se determinaron los títulos de anticuerpos con una prueba
ción similar, parece tener mucho menos abun- de inmunoprecipitación empleando partículas de virus marcados
y con una prueba ELISA aproximadamente cuatro semanas des-
dancia de anticuerpos de alto grado de avidez.
pués de administrar una primera dosis de vacuna o una semana
Sin embargo, a pesar de ser interesantes, tal después de administrar una dosis de inmunoglobulina. El grado
vez esas diferencias no tengan importancia clí- de reactividad de los sueros fue similar en la prueba ELISA, pero
mucho mayor en los receptores de inmunoglobulina que en las
nica, como lo confirman los resultados de los
personas vacunadas en la prueba de inmunoprecipitación. La
ensayos clínicos. mayor reactividad en la prueba de inmunoprecipitación, que em-
plea cantidades mínimas de antígeno vírico, puede deberse a la
presencia de un anticuerpo de alta afinidad. Modificación de las
PATOGÉNESIS Y MECANISMOS figuras tomadas de Lemon et al. (27).
DE PROTECCIÓN Fuente: Modificación de las figuras tomadas de Lemon SM,
Murphy PC, Provost PJ, Chalikonda I, Davide JP, Schofield TL
et al. Immunoprecipitation and virus neutralization asssays dem-
Es muy probable que la protección conferida
onstrate qualitative differences between protective antibody re-
por las vacunas se deba a la capacidad que tie- sponses to inactivated hepatitis A vaccine and passive immu-
nen los anticuerpos de limitar la propagación nization with immune globulin. J Infect Dis 1997;176(1):9–19.
del virus en el hígado durante las primeras
etapas de infección. Las opiniones actuales de
la patogénesis de esta infección indican que, medio de células M especializadas en el íleo
en general, el virus entra por medio de las vías terminal o por invasión directa del virus a tra-
gastrointestinales y causa infección primaria vés de las células epiteliales del intestino del-
en las células epiteliales dentro de las criptas gado, el virus se propaga por medio de la co-
del intestino delgado (28). Ya sea por libera- rriente sanguínea al hígado. La producción de
ción del virus al intestino y reingreso por virus por hepatocitos infectados causa viremia
13--(SP)Lemon(13)--98-107 2/16/05 2:07 PM Page 104
secundaria de una magnitud mucho mayor enfermedad, según los factores de riesgo rela-
(29, 30) y eso da como resultado una mayor cionados con la forma de contraer la hepatitis
propagación del virus dentro del hígado, con A en este país (2). Entre esos factores cabe citar
un creciente número de hepatocitos infectados viajes a regiones en desarrollo donde la infec-
en varias semanas. Cuando el sistema inmuni- ción es más prevalente, contacto directo con
tario reconoce finalmente esta infección no ci- menores de 2 años en las guarderías infanti-
topática del hígado, hay un grado variable de les, multiplicidad de parejas sexuales (particu-
daño secundario al hígado que ocurre durante larmente entre hombres homosexuales) y uso
el proceso de eliminación del virus. No está ilícito de drogas inyectables, que cada vez se
claro el mecanismo exacto por el cual el sis- reconoce más como un factor de riesgo de
tema inmunitario logra eliminar la infección, transmisión parenteral del VHA (32). Aunque,
pero tal vez sea por medio de defensas innatas por lo general, no se considera que el VHA es
del huésped contra el virus, que comprenden de transmisión parenteral, la viremia secunda-
expresión de interferones y citocinas, junto con ria de títulos elevados que marca la fase pro-
inducción de una respuesta de adaptación de drómica de la infección ofrece una excelente
los linfocitos T citotóxicos (31). oportunidad de transmisión por agujas conta-
Parece probable que el efecto de una canti- minadas u otros instrumentos para uso ilícito
dad mínima de anticuerpos neutralizantes, de drogas. Sin embargo, a pesar de la identifi-
provenientes ya sea de la administración pa- cación de estos factores de riesgo específicos,
siva de inmunoglobulina o de una inmuni- no es posible determinar una fuente de infec-
zación anterior, limita la viremia primaria y ción en una gran proporción de personas afec-
secundaria. Esto reduciría el número de hepa- tadas por hepatitis A.
tocitos infectados dentro del hígado en el mo- En el momento de redactar este artículo hay
mento de su reconocimiento por el sistema tres clases de personas a quienes se reco-
inmunitario, lo que ocasionaría inflamación mienda esta vacuna en los Estados Unidos (2).
y necrosis mínimas dentro del hígado, si llega- La primera está formada por personas expues-
ran a producirse, al eliminar la infección. tas a un mayor riesgo de contraer hepatitis A,
Krugman dio el nombre de “inmunidad activa- como se indicó antes. La segunda comprende
pasiva” a esa serie de acontecimientos, reco- las personas expuestas a un mayor riesgo de
nocidos como un fenómeno conducente a la enfermedad fulminante del hígado si se infec-
protección a largo plazo contra el VHA des- tan por el VHA, aunque quizá no estén ex-
pués del uso de inmunoglobulina en un medio puestas a un mayor riesgo de infección que la
epidémico (7). Con respecto a la inmunidad población en general. Encabezan esa lista las
provocada por la vacuna, los hechos pertinen- personas con enfermedad crónica del hígado
tes no se entienden tan bien. Es posible que, en causada por infección por el virus de la hepa-
realidad, pequeñas cantidades de anticuerpos titis C. Por último, se ha recomendado la in-
provocados por la vacuna prevengan la propa- munización regular de los niños que viven en
gación del virus al hígado por medio de la san- zonas con alta prevalencia histórica de infec-
gre y, así, bloqueen la infección en su etapa ción por hepatitis A después de los 2 años de
más temprana. edad. La vacuna no cuenta con licencia para
uso en los niños menores de 2 años, puesto
RECOMENDACIONES PARA EL USO que no hay suficiente información disponible
DE VACUNAS sobre la respuesta inmunitaria a la vacuna en
ese grupo de edad para formular dicha reco-
Las recomendaciones para el uso de las vacu- mendación. Además, los anticuerpos mater-
nas contra la hepatitis A dentro de los Estados nos contra el VHA pueden reducir la inmuno-
Unidos se han concentrado sobre todo en las genicidad de las vacunas inactivadas contra la
personas expuestas a un mayor riesgo de la hepatitis A.
13--(SP)Lemon(13)--98-107 2/16/05 2:07 PM Page 105
Lemon 105
En los Estados Unidos, las regiones de alta Los CDC han obtenido resultados similares en
prevalencia histórica se definen como los sitios proyectos de demostración realizados con la
donde la incidencia de infección es superior a vacuna de GSK en California.
20 casos anuales por 100.000 personas o apro-
ximadamente el doble del promedio nacional EFICACIA DE LA VACUNA
(2). La recomendación de inmunizar a los
niños en esas regiones se basa en el reconoci- El costo relativamente alto es la mayor dificul-
miento de que ellos desempeñan una impor- tad para la introducción de las vacunas contra
tante función en la transmisión de este virus, la hepatitis A en muchos países. En general, su
dado que se propaga sobre todo por vía fecal- alto costo sigue restringiendo el uso y, con ello,
oral. En varios proyectos se ha demostrado el beneficio general dentro del ámbito de la
que la inmunización universal de los niños lle- salud pública. Sin duda alguna, la vacuna ha
vará prácticamente a eliminar o erradicar el prevenido la morbilidad en personas inmuni-
virus de una comunidad, con lo que se redu- zadas. Sin embargo, fuera del marco de situa-
cirá mucho el número de casos de hepatitis A. ciones particulares en ciertas comunidades, es
Un ejemplo es Monroe, Nueva York. En los difícil afirmar con seguridad que la vacuna ha
seis años siguientes al estudio de eficacia de reducido la carga general de la hepatitis A para
la vacuna, los niños siguieron recibiendo la el sector de salud pública. Es interesante exa-
inmunización contra la hepatitis A. Práctica- minar la incidencia notificada de hepatitis A
mente no se han reconocido casos de hepatitis desde la introducción de la vacuna en 1995.
A en la comunidad, a pesar de una larga histo- Como se observa en la figura 3, la incidencia
ria de brotes anuales de esa enfermedad (33). ha venido reduciéndose en general en los últi-
FIGURA 3. Incidencia notificada y estimada de casos de hepatitis A,

Estados Unidos, antes y después de la introducción de la vacuna contra
la hepatitis A a la práctica clínica en 1995.
180.000 Vacuna con licencia
160.000 ▼
140.000
120.000
Número de casos
Estimados
100.000
80.000
60.000
40.000 Notificados
20.000
0
1980 1985 1990 1995 2000
Año
Fuente: Modificación de la figura tomada de Estados Unidos de América, Departamento de Salud

y Servicios Sociales, Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades. Prevention of hepati-
tis A through active or passive immunization: Recommendations of the Advisory Committee on Im-
munization Practices (ACIP). MMWR Recomm Rep 1999;48(RR-12):1–37.
13--(SP)Lemon(13)--98-107 2/16/05 2:07 PM Page 106
mos decenios en los Estados Unidos y ya no RESUMEN

muestra las grandes fluctuaciones cíclicas ocu-
rridas hasta mediados del siglo pasado. Casi Las vacunas contra la hepatitis A han demos-
con seguridad, eso indica interrupción de los trado tener mucho éxito desde el punto de
patrones anteriores de transmisión por mucho vista científico. Son excepcionalmente eficaces
tiempo por medio de mejora del saneamiento cuando se administran antes de la exposición
público. Ha habido aceleración de la tasa de al VHA y hasta pueden conferir cierta protec-
reducción de la incidencia de enfermedad ción si se administran una semana o más des-
desde 1995, pero es difícil saber si esto guarda pués de la exposición. Pueden conferir protec-
relación con la vacuna y su disponibilidad o ción a muy largo plazo y son relativamente
con las continuas mejoras en las condiciones inocuas. Sin embargo, a pesar de todas esas
de vida y la infraestructura de saneamiento lo- propiedades muy favorables y deseables, esas
gradas en todo el país. vacunas han tenido poco efecto relativo en la
Desde el punto de vista histórico, los Esta- salud pública fuera de las poblaciones relati-
dos Unidos son un país, a lo sumo, con tasas vamente escasas residentes en zonas muy de-
bajas o intermedias de incidencia y prevalencia sarrolladas del mundo.
de infección por el VHA. Sin embargo, es im-
portante señalar que las vacunas contra la he- REFERENCIAS
patitis A prácticamente no han tenido ningún
efecto en la carga mundial de la enfermedad 1. Lemon SM. Type A viral hepatitis. New devel-
causada por el virus de la hepatitis A. Fuera de opments in an old disease. N Engl J Med 1985;
313(17):1059–1067.
los pocos países económicamente desarrolla-
dos que han podido costearlas, la eficacia mun- and Human Services, Centers for Disease Con-
dial de esas vacunas ha sido insignificante. trol and Prevention. Prevention of hepatitis A
En 2003, el costo de la vacuna de venta al through active or passive immunization: recom-
público dentro de los Estados Unidos fue de mendations of the Advisory Committee on Im-
alrededor de US$ 11 por una dosis pediátrica y munization Practices (ACIP). MMWR Recomm
Rep 1999;48(RR-12):1–37.
de US$ 18 por una dosis para adultos. Obvia-
3. Cockayne EA. Catarrhal jaundice, sporadic and
mente, no se dispondrá de una vacuna de ese epidemic, and its relation to acute yellow atro-
precio en las regiones del mundo donde más phy of the liver. Q J Med 1912;6:1–29.
se necesita, es decir, en las regiones en desa- 4. Havens WP, Jr. Experiment in cross immunity
rrollo con mejores condiciones de sanea- between infectious hepatitis and homologous
miento, donde la hepatitis A es cada vez más serum jaundice. Proc Soc Exp Biol Med 1945;59:
148–150.
aparente porque la infección, en lugar de pro- 5. Gellis SS, Stokes J, Jr., Brother GM, Hall WM,
ducirse en la primera infancia, tarda en mani- Gilmore HR, Beyer E, et al. The use of human
festarse a menudo hasta la adolescencia y la immune serum globulin (gamma globulin) in
edad adulta, momento en el cual suele ir infectious (epidemic) hepatitis in the Mediter-
acompañada de enfermedad. Las instancias ranean theater of operations. I. Studies on pro-
phylaxis in two epidemics of infectious hepati-
normativas del sector de salud pública deben
tis. JAMA 1945;128:1062–1063.
considerar la morbilidad y mortalidad por he- 6. Krugman S, Ward R, Giles JP. The natural his-
patitis A prevenible por vacunación dentro del tory of infectious hepatitis. Am J Med 1962;32:
marco de otras enfermedades prevenibles que 717–728.
son prevalentes en sus respectivas regiones. 7. Krugman S. Effect of human immune serum
Deben tomar una decisión sobre dónde deben globulin on infectivity of hepatitis A virus. J In-
fect Dis 1976;134(1):70–74.
comprometerse los muy limitados recursos de
8. Feinstone SM, Kapikian AZ, Purceli RH. He-
salud pública. Es poco probable que la res- patitis A: detection by immune electron micro-
puesta para muchos sea la vacunación contra scopy of a viruslike antigen associated with
la hepatitis A. acute illness. Science 1973;182(116):1026–1028.
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14--(SP)LaForce(14)--108-113 2/16/05 2:08 PM Page 108
VACUNAS ANTIMENINGOCÓCICAS
CONJUGADAS PARA ÁFRICA
F. Marc LaForce1
INTRODUCCIÓN MENINGITIS EPIDÉMICA EN ÁFRICA
En los últimos 100 años, África al sur del Sa- La meningitis epidémica en África ha sido un
hara ha sufrido repetidas epidemias de menin- grave problema por lo menos durante un siglo
gitis meningocócica. El saldo de vidas huma- (1). La figura 1 muestra los casos de meningitis
nas ha sido enorme; el brote de 1996–1997 ocurridos entre 1950 y 1996 en el tristemente
ocasionó más de 188.000 casos notificados y célebre cinturón de la meningitis en África,
más de 20.000 defunciones. Por lo tanto, en la bien caracterizado inicialmente por Lapeyson-
primera parte de este capítulo se explicarán los nie (2).2 En los últimos 10 años, el cinturón se
antecedentes de la meningitis epidémica en ha extendido hacia el sur y se ha notificado me-
África al sur del Sahara. En la segunda parte ningitis meningocócica epidémica en Angola,
se describirán las características generales de la República Democrática del Congo, Rwanda
las vacunas antimeningocócicas de polisacári- y Uganda. Aproximadamente cada 10 a 12
dos, tradicionalmente empleadas para contro- años, ocurre una epidemia de meningitis de
lar epidemias en esta región del mundo, y las grandes proporciones y en los últimos 10 a 15
vacunas antimeningocócicas conjugadas, cuyo años, las tasas básicas de incidencia de menin-
desarrollo y uso generalizado ofrecen una po- gitis también han aumentado. En el período
sibilidad atractiva, en particular debido a su 1996–1997, África sufrió un brote masivo de
mayor potencia, entre otros factores. En la úl- meningitis meningocócica del grupo A que
tima sección se destacan las actividades del causó cerca de 200.000 casos notificados y
Proyecto de Desarrollo de Vacunas Antimenin- 20.000 defunciones. Puesto que esas estadísti-
gocócicas, una asociación establecida en 2001 cas reflejan solo los casos oficialmente notifica-
entre la Organización Mundial de la Salud dos a las autoridades de salud, es muy proba-
(OMS) y el Programa de Tecnología Apropiada ble que se subestime la verdadera magnitud
para la Salud (PATH) con la meta de eliminar del problema. El año 2002, el último para el que
la meningitis epidémica como problema de se dispone de cifras, se consideró un año “sin
salud pública en África al sur del Sahara. epidemia”; con todo, los países africanos notifi-
caron más de 44.000 casos y 3.000 defunciones.
1 Director, Proyecto de Desarrollo de Vacunas Anti-

meningocócicas, Programa de Tecnología Apropiada 2 Guinea-Bissau, Gambia y partes de Benin, Burkina
para la Salud/Organización Mundial de la Salud, Faso, el Chad, Eritrea, Etiopía, Guinea, Kenya, Malí, el
Ferney-Voltaire, Francia. Níger, Nigeria, la República Centroafricana y el Sudán.
108
LaForce 109
FIGURA 1. Meningitis epidémica en el cinturón de la meningitis de África, 1950–1996.
200.000 188.345
170.000
Número de casos
140.000
100.000 92.347 88.939

80.743
80.000
60.000
40.000
20.000
Cinturón de
la meningitis 0
1950 1960 1970 1980 1990 1996
Año
Una carga de enfermedad de esta magnitud CUADRO 1. Propiedades de las vacunas anti-
debe considerarse una amenaza inaceptable meningocócicas de polisacáridos y conjugadas.
para la salud pública en cualquier lugar del Vacunas de Vacunas
mundo. Sin embargo, estos datos no captan Propiedad polisacáridos conjugadas
adecuadamente el caos, la confusión y, a me- Inmunogenicidad:
nudo, la información errónea que se producen En niños mayores
de 5 años y adultos Alta Alta
cuando hay un brote de meningitis meningocó- En niños pequeños Deficiente Alta
cica. A menudo, cesan los servicios ordinarios Respuesta al refuerzo Deficiente Alta
de salud pública, como la inmunización infantil, Calidad de los anticuerpos
en los niños
y las autoridades de salud pública y los médicos Avidez Baja Alta
se sienten abrumados al tratar de responder a Actividad antibacteriana Baja Alta
las dificultades de atención clínica y preventiva Inducción de memoria +/– Sí
Efecto en la colonización +/– Sí
creadas por esos brotes. Sin embargo, las epide-
mias, en sí, ocurren por un tiempo muy limi-
tado. Comienzan durante la estación seca, por
lo general en diciembre o enero, y cesan de in- sacáridos y conjugadas. El control de la menin-
mediato con las primeras lluvias en mayo. Las gitis meningocócica epidémica ha dependido
personas de 6 meses a 29 años de edad repre- mucho del uso de la vacuna de polisacáridos
sentan más de 95% de los casos. Las mayores A/C. Las vacunas de polisacáridos han estado
tasas de incidencia de la enfermedad se obser- disponibles por más de 30 años y son bastante
van en los lactantes pero, por causa de la amplia eficaces para menores de 2 años de edad. Sin
distribución por edad, casi todos los casos ocu- embargo, en estudios comunitarios se ha ob-
rren en menores de 5 años (3). servado que no son siempre inmunogénicas
en los niños de 2 años de edad o menores, no
VACUNAS ANTIMENINGOCÓCICAS crean memoria y tienen poco efecto en la colo-
nización. No obstante, cuando los antígenos
El cuadro 1 muestra las características genera- de polisacáridos se fijan a proteínas como los
les de las vacunas antimeningocócicas de poli- toxoides diftérico y tetánico, sus propiedades
110 Vacunas antimeningocócicas conjugadas para África
inmunogénicas aumentan notablemente. Las Proyecto de Desarrollo de Vacunas Antimenin-

vacunas conjugadas estimulan las células T au- gocócicas con una donación de US$ 70 millo-
xiliares y proporcionan buena respuesta hu- nes. El proyecto es una asociación de 10 años
moral de anticuerpos y memoria (4). entre la OMS y PATH con la meta de eliminar
Dado el éxito espectacular de la vacuna con- la meningitis epidémica como problema de
jugada contra Hib para eliminar la meningitis salud pública en África al sur del Sahara, por
por Haemophilus influenzae y los datos igual- medio del desarrollo, la prueba, la obtención
mente impresionantes recibidos del Reino de la licencia y el uso generalizado de las vacu-
Unido después de la introducción de una va- nas antimeningocócicas conjugadas.
cuna antimeningocócica conjugada del grupo Poco después de la asignación de fondos al
C, ha surgido gran interés en la preparación de proyecto, se celebró una serie de discusiones
vacunas antimeningocócicas conjugadas para con las autoridades de salud pública de África,
combatir los brotes de meningitis meningocó- centradas en la comprensión de las limitacio-
cica en África (5, 6). De hecho, se ensayaron las nes existentes al introducir nuevas vacunas
vacunas antimeningocócicas A/C conjugadas al África al sur del Sahara. De esas reuniones
en Gambia y el Níger a comienzos y mediados surgieron tres consideraciones generales: pri-
de los años noventa, pero se descontinuaron mero, se citó el costo de la vacuna como el fac-
los proyectos por considerarse que esas vacu- tor limitante de mayor importancia para la
nas carecían de viabilidad comercial. introducción de nuevas vacunas; segundo, los
países africanos situados en el cinturón de la
DESARROLLO DEL PROYECTO meningitis están entre los más pobres del
DE VACUNAS ANTIMENINGOCÓCICAS mundo; y tercero, el uso generalizado de una
vacuna antimeningocócica conjugada no sería
Después de la devastadora epidemia de 1996– posible a menos que la vacuna tuviera un pre-
1997, resurgió el interés en el desarrollo de va- cio inferior a $0,50 por dosis. Estos debates
cunas antimeningocócicas conjugadas en la fueron clave en el sentido de que obligaron a
OMS. La Organización creó el Proyecto de De- los socios del proyecto a considerar la accesibi-
sarrollo de Vacunas contra la Meningitis Epidé- lidad —es decir, la oferta de una vacuna con
mica para África y en 1999 y 2000 se celebraron un precio inferior a $0,50 por dosis— como un
varias reuniones con fabricantes de vacunas criterio de importancia para la fabricación del
para explorar su interés en producirlas. Ade- producto.
más, con ayuda de un dedicado grupo de con- Durante el otoño de 2001 también hubo ex-
sultores, se creó un modelo de cálculo de costos tensas discusiones sobre la composición de las
del desarrollo de las vacunas. Poco a poco se vacunas conjugadas que producía el Proyecto
estableció colaboración entre la OMS y el Pro- de Desarrollo de Vacunas Antimeningocócicas.
yecto de Desarrollo de Vacunas para Niños de El proyecto se había comprometido a ensayar
PATH con objeto de explorar la posibilidad una vacuna polivalente (DTPw, Hib, HepB,
de preparar vacunas antimeningocócicas con- Men A/C) del Programa Ampliado de Inmuni-
jugadas. Se convocaron reuniones de varios zación (PAI), fabricada por GlaxoSmithKline
grupos de expertos en 2000 y 2001, quienes (GSK). Esta compañía farmacéutica estaba fa-
concluyeron que el desarrollo de las vacunas bricando el producto para mercados fuera de
supone varias ventajas de importancia poten- África, pero los diversos Ministerios de Salud
cial para la salud pública. Se citaron los éxitos de ese continente estaban interesados en ensa-
previamente mencionados que se lograron tras yar el producto en esa región porque disponer
la introducción de las vacunas conjugadas con- de una vacuna polivalente contra el PAI con un
tra Hib y antimeningocócicas C. Se preparó componente de una vacuna antimeningocócica
una propuesta que se envió a la Fundación Bill A/C conjugada simplificaría mucho el aspecto
y Melinda Gates y en junio de 2001 se creó el logístico. Se llevaron a cabo discusiones entre
LaForce 111
GSK, el Proyecto de Desarrollo de Vacunas de Suero de la India, con sede en Pune, accedió
Antimeningocócicas y el Ministerio de Salud a fabricar la vacuna conjugada del grupo A a
de Ghana y se hicieron planes para iniciar en- un precio proyectado de $0,40 por dosis.
sayos clínicos de este producto polivante en Se planeó que los lotes de la vacuna mono-
diciembre de 2003. Se propondría usar la va- valente conjugada A para uso clínico estarán a
cuna en algunos países del cinturón de la me- la venta en el segundo trimestre de 2004. Los
ningitis como sustituto de un producto penta- estudios de fase 1 en la India podrían comen-
valente (DPTw, Hib, HepB) introducido como zar en el primer trimestre de 2004 y los de fase
una vacuna del PAI en varios países africanos 2, en África, en el segundo o tercer trimestre de
como parte de la iniciativa de la Alianza Mun- 2004. El proyecto desea realizar un extenso es-
dial para Vacunas e Inmunización. tudio de demostración en personas de 1 a 29
Por razones epidemiológicas y logísticas, años en uno de cuatro países del cinturón de
también se tomó la decisión de desarrollar una la meningitis donde la enfermedad meningo-
vacuna antimeningocócica conjugada mono- cócica se ha clasificado como hiperendémica
valente A. Desde el punto de vista histórico, la (Burkina Faso, Chad, Malí y el Níger). La va-
mayoría de los aislados meningocócicos de cuna podría autorizarse en la India en 2007.
África han sido del grupo A y la preparación
de una vacuna conjugada monovalente del UN ENFOQUE INNOVADOR
grupo A ofrecía varias ventajas, como simplici- PARA EL DESARROLLO DE VACUNAS
dad, menor riesgo, accesibilidad y posibilida-
des de un efecto sólido en la salud pública. La El modelo descrito para la introducción de las
vacuna monovalente conjugada A se preparó vacunas antimeningocócicas conjugadas es
para empleo en una sola dosis para campañas muy distinto del comúnmente empleado para
de vacunación masiva de personas de 1 a 29 desarrollar la mayoría de las vacunas con li-
años de edad en el cinturón de la meningitis. cencia. En la situación tradicional, las principa-
Además, la vacuna se ensayaría como un antí- les compañías fabricantes de vacunas escogen
geno del PAI en menores de 1 año de edad, los productos que pretenden desarrollar y asu-
para ofrecerla como una vacuna del PAI a los men el riesgo financiero que conlleva la fase de
países que no pudieran o no desearan comprar desarrollo. Por razones obvias, los fabricantes
el producto heptavalente previamente descrito de vacunas están más interesados en produc-
(DTPw, Hib, HepB, Men A/C). tos que puedan reportarles rendimientos fi-
En el otoño de 2001 y la primavera de 2002, nancieros. Las vacunas contra las enferme-
el Proyecto de Desarrollo de Vacunas Antime- dades observadas casi exclusivamente en los
ningocócicas negoció con los principales fabri- países en desarrollo, como la meningitis me-
cantes de la vacuna, pero no fue posible llegar ningocócica, se pasan por alto casi siempre a
a un acuerdo satisfactorio. Como consecuen- menos que el tamaño del mercado de viajes
cia, a partir de febrero y marzo de 2002, se justifique el desarrollo de ese producto. La va-
iniciaron negociaciones con un consorcio de cuna contra N. meningitidis del grupo A perte-
fabricantes para desarrollar una vacuna conju- nece a esta categoría de “pocas posibilidades
gada del grupo A, asociación que evolucionó de desarrollo”, porque las vacunas antimenin-
hasta convertirse en un grupo de tres compa- gocócicas de polisacáridos permiten atender el
ñías. SynCo Bio Partners, un fabricante holan- mercado de viajes en la actualidad y los países
dés por contrato, con sede en Ámsterdam, ac- africanos, en general, no pueden comprar una
cedió a producir polisacáridos para vacunas vacuna antimeningocócica conjugada a un pre-
de grado A. BiosYnth, una compañía dedicada cio suficientemente atractivo para crear interés
a la exploración científica, con sede en Siena, entre los principales fabricantes de vacunas.
Italia, accedió a crear un método de conjuga- El recuadro 1 muestra las dificultades y
ción para el producto. Por último, el Instituto oportunidades del modelo creado por el Pro-
112 Vacunas antimeningocócicas conjugadas para África
Durante el primer año y medio del proyecto,

RECUADRO 1. Dificultades se han aprendido varias lecciones útiles. Pri-
y oportunidades inherentes al modelo mero, el precio es importante. Segundo, el al-
buscado por el Proyecto de Desarrollo truismo no basta para hacer que se produzca
de Vacunas Antimeningocócicas. una vacuna necesaria. Tercero, el desarrollo de
una vacuna debe ser una medida económica-
Dificultades: mente lógica para todos los socios del pro-
• Mayores riesgos.
yecto. Cuarto, los viajes de los miembros del
• Complejidad técnica y administrativa en lo
proyecto en los últimos 18 meses les han per-
referente a la transferencia de tecnología y
a las cuestiones clínicas y normativas. mitido entrar en contacto con un grupo de
excelentes fabricantes de vacunas en los paí-
Oportunidades: ses en desarrollo: los llamados “proveedores
• Bajo costo de la vacuna (precio objetivo, emergentes”. Quinto, el trabajo con esos fabri-
US$0,40). cantes podría ofrecer un modelo útil para pro-
• Plazos aceptables (2006–2007). porcionar las demás vacunas necesarias en el
• No hay ningún costo de oportunidad. futuro que hoy en día tienen solo un limitado
• Fabricada especialmente para África. potencial de mercado, definido por los princi-
• Fortalecimiento de la capacidad de produc- pales fabricantes de vacunas.
ción de vacunas de los países en desarrollo.
• Posibilidad de servir de modelo para otras
vacunas sin interés comercial.
AGRADECIMIENTOS
Las siguientes instituciones colaboradoras han

ayudado al Proyecto de Desarrollo de Vacunas
yecto de Desarrollo de Vacunas Antimeningo- Antimeningocócicas a establecer su programa
cócicas. El modelo acarrea un mayor riesgo en sus primeros 18 meses de existencia:
por varias razones. Hay mayor complejidad
técnica y administrativa y la transferencia de Instituto de Suero de la India, Pune, India
tecnología debe ocurrir sin contratiempos para SynCo Bio Partners, Ámsterdam, Países
poder cumplir los plazos. Los defensores y crí- Bajos
ticos han pronosticado que será difícil la trans- Bios Ynth, Siena, Italia
ferencia de tecnología del método de conjuga- Centros para la Prevención y el Control de
ción de BiosYnth al Instituto de Suero de la Enfermedades, Atlanta, Georgia, Estados
India. Además, existen los obstáculos normati- Unidos de América
vos propios para otorgar la licencia de la va- Instituto Nacional de Normas y Control
cuna fabricada en la India para uso en África. Biológicos, Potters Bar, Reino Unido
Por otra parte, hay oportunidades importan- Escuela de Higiene y Medicina Tropical de
tes. Una vacuna conjugada de bajo costo, efi- Londres, Londres, Inglaterra
caz contra un grave problema de salud pública Instituto Tropical Suizo, Basilea, Suiza
en África, es de gran interés para los ministe- Médicos sin Fronteras, Ginebra, Suiza
rios de salud y hacienda de la región. La capa- Instituto Pasteur, París, Francia
cidad de usar los fondos provenientes de do- Asociación de Ayuda a la Medicina
nación para sufragar los costos del desarrollo Preventiva, París, Francia
y, de esa forma, reducir al mínimo el riesgo Institutos Nacionales de Salud y Centro
para los asociados, permite producir una va- Fogarty, Bethesda, Maryland, Estados
cuna que, de lo contrario, no se habría fabri- Unidos de América
cado. Por último, si logra el éxito, el modelo
podría llegar a ser un paradigma útil para la El autor desea reconocer el aporte de las
introducción de otras vacunas (7). siguientes personas: Teresa Aguado, Nancy
LaForce 113
Bouveret Le Cam, Costante Ceccarini, Alhen- 4. Robbins JB, Schneerson R, Anderson P, Smith
dro Costa, Jose Di Fabio, Dan Granoff, Luis DH. The 1996 Lasker Medical Research Awards.
Jódar, Antoine Kabore, Mark Kane, Marie- Prevention of systemic infections, especially
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15--(SP)Klugman(15)--114-118 2/16/05 2:08 PM Page 114
EFICACIA Y EFECTIVIDAD DE LAS VACUNAS

ANTINEUMOCÓCICAS CONJUGADAS
Keith P. Klugman1
INTRODUCCIÓN vasora. El primero es la demostración de que

en las comunidades donde los niños recibieron
Las infecciones respiratorias agudas siguen la vacuna conjugada contra Haemophilus hubo
siendo la primera causa de defunción en niños una reducción de la incidencia de la enferme-
y la principal causa infecciosa en adultos (1). dad invasora mayor que la prevista por el
Puesto que Streptococcus pneumoniae (el neu- grado de cobertura de inmunización de la co-
mococo) es la bacteria que causa primordial- munidad. Ejemplo de ello fue la comunidad
mente esas infecciones, el desarrollo de una Navajo en los Estados Unidos de América,
vacuna conjugada ha sido una importante donde la carga de la enfermedad invasora
meta de salud pública; sin embargo, su logro disminuyó 57% y 73%, respectivamente, en
se ha frustrado hasta cierto punto por el gran las comunidades con cobertura vacunal de
número de serotipos vacunales de neumoco- solo 22%–40% y 40%–60%, respectivamente (2).
cos causantes de la enfermedad invasora. El Asimismo, un estudio realizado en Gambia
desarrollo de una vacuna conjugada contra mostró que, además del efecto significativo en
Haemophilus influenzae tipo b sentó la base para la enfermedad invasora causada por Haemo-
el desarrollo de las vacunas antineumocócicas philus influenzae tipo b, la vacuna redujo más
conjugadas polivalentes. Dos hechos impor- de 20% la incidencia de neumonía, definida
tantes relacionados con las vacunas conjuga- por observación de consolidación pulmonar
das contra Haemophilus llevaron a la conclu- en las radiografías (3).
sión de que las vacunas antineumocócicas
pueden tener una eficacia que se extiende más SEROTIPOS EN LA VACUNA
allá de la protección directa de los niños inmu-
nizados contra la enfermedad neumocócica in-
Aunque la distribución de los principales sero-
tipos de neumococos causantes de la enferme-
dad invasora en los niños es similar en casi
1 Profesor de Salud Internacional, Departamento de todos los países, hay cierta diversidad mundial
Salud Internacional, Facultad de Salud Pública Rollins, con los serotipos 1 y 5, comunes en América del
y Profesor de Medicina, División de Enfermedades In-
fecciosas, Facultad de Medicina, Universidad de Emory, Sur y en países en desarrollo, pero no en los Es-
Atlanta, EUA. Director, Unidad de Investigación sobre tados Unidos (4, 5). Sin embargo, la primera
Agentes Patógenos Respiratorios y Meníngeos del Ser- vacuna en llegar a un ensayo clínico de fase 3 y
vicio de Laboratorios Nacionales de Salud (NHLS),
Consejo de Investigaciones Médicas (MRC), Universi- obtener la licencia se ha producido para incluir
dad de Witwatersrand, Johannesburgo, Sudáfrica. los siete serotipos principales causantes de la
114
Klugman 115
enfermedad invasora en los niños en los Esta- número de serotipos no vacunales causantes
dos Unidos (6). Esta vacuna antineumocócica de la enfermedad invasora. El estudio hecho
conjugada contiene material capsular de oligo- en Sudáfrica también revela eficacia contra el
sacáridos o polisacáridos de los serotipos 4, 6B, serotipo 6A de reacción cruzada, pero no con-
9V, 14, 18C, 19F y 23F, conjugados con la molé- tra el serotipo 19A (8). Si bien la mayor parte
cula CRM197 de la toxina diftérica causante de de los casos de la enfermedad invasora en los
reacción cruzada. La vacuna fue desarrollada estudios hechos en los Estados Unidos fueron
por Wyeth-Lederle, en Pearl River, Nueva de bacteriemia neumocócica sin ninguna
York. Se estudió una vacuna hecha con los mis- fuente de infección, en su mayoría, los casos de
mos serotipos, pero conjugada con las pro- enfermedad neumocócica prevenidos en el en-
teínas de la membrana externa de los menin- sayo hecho en Sudáfrica se debieron a neumo-
gococos, fabricada por Merck, en Filadelfia, nía y meningitis.
Pennsylvania, para determinar su eficacia con-
tra la otitis media en una población de niños ENFERMEDAD INVASORA EN NIÑOS
finlandeses, pero no se ha solicitado la licencia INFECTADOS POR EL VIH
correspondiente (7). En fecha reciente se probó
una vacuna nonavalente conjugada con la mo- La pandemia mundial del VIH ha tenido un
lécula CRM197 en un extenso ensayo clínico de marcado efecto en la carga de la enfermedad
fase 3 en África (8). La misma vacuna se inves- neumocócica en los niños (11). Por ende, para
tiga en Gambia. Se realizan ensayos de vacunas el éxito de una estrategia de vacunación en los
11-valente con la adición de los serotipos 3 y 7 países donde la infección por el VIH es endé-
para reducir la incidencia de la enfermedad in- mica, es indispensable que la vacuna antineu-
vasora en las Filipinas (conjugadas con toxoi- mocócica conjugada reduzca la incidencia de
des tetánico y diftérico, fabricadas por Aventis enfermedad neumocócica invasora en los
Pasteur en Lyon, Francia) y de otitis media en niños seropositivos. Este asunto se abordó en
las Repúblicas Checa y Eslovaca (conjugadas el estudio de Sudáfrica, y en el análisis de in-
con la proteína D de Haemophilus, fabricadas tención de tratamiento se demostró que la va-
por GSK Biologicals en Bruselas, Bélgica). cuna nonavalente conjugada reduce 65% la en-
fermedad neumocócica invasora en los niños
EFICACIA CONTRA LA ENFERMEDAD infectados por el VIH (8).
INVASORA
ESTUDIOS DE EFECTIVIDAD
Hasta la fecha, en tres extensos ensayos clíni- EN LA ENFERMEDAD INVASORA
cos se ha documentado la eficacia de las vacu-
nas antineumocócicas conjugadas contra la El único país que, hasta la fecha, ha introdu-
enfermedad neumocócica invasora. En el pri- cido una vacuna antineumocócica conjugada a
mero, un estudio realizado por Kaiser Perma- su programa ordinario de inmunización es los
nente, organización para el mantenimiento Estados Unidos, donde se han notificado dos
de la salud, en el norte de California (EUA), la estudios sobre la efectividad de la vacuna des-
eficacia de la vacuna fue de 97% (9). La misma pués de su implantación. El primero demostró
vacuna empleada en la nación Navajo en los reducciones importantes en los serotipos vacu-
Estados Unidos tuvo una eficacia de 86% en el nales y los serotipos relacionados con la va-
análisis de intención de tratamiento (10) y la cuna en niños en el norte de California (12). El
vacuna nonavalente usada en Sudáfrica, una estudio de efectividad más extenso, realizado
eficacia de 83% en el análisis de intención de en siete estados por los Centros para el Control
tratamiento en comparación con los serotipos y la Prevención de Enfermedades (CDC) de los
vacunales (8). Estos estudios no tuvieron la po- Estados Unidos, reveló importantes reduccio-
tencia necesaria para detectar un aumento del nes en 2001 (después de la introducción de la
116 Eficacia y efectividad de las vacunas antineumocócicas conjugadas
vacuna) en relación con la incidencia regis- vigilancia de los CDC también se ha documen-
trada de 1998 a 1999 (antes de la introducción) tado la efectividad de la vacuna septavalente
con cada uno de los siete tipos vacunales, para lograr una reducción de 59% en la inci-
desde 63% con el tipo 9V hasta 83% con los dencia de meningitis neumocócica (13).
tipos 4, 14 y 19F (13). La efectividad de la va-
cuna contra todos los serotipos vacunales fue EFICACIA DE LA VACUNA CONTRA
de 78% y hubo una reducción de 50% en com- LA OTITIS MEDIA
paración con los serotipos relacionados con la
vacuna (significativa para los serotipos 6A y La eficacia de la vacuna contra la otitis media se
9A). La protección contra el serotipo 19A no ha investigado en dos extensos ensayos clínicos.
fue importante, pese a una disminución de En el primero, hecho en Finlandia (16), se docu-
40%, con tendencia a la significación estadís- mentó la eficacia de la vacuna contra serotipos
tica (p = 0,09). Es importante señalar que si bien específicos mediante la realización de una tim-
los serotipos vacunales se redujeron de un pro- panocentesis en los niños vacunados que pre-
medio de 156 casos por 100.000 en 1998 y 1999 sentaban otitis media. La vacuna septavalente
a 34 casos por 100.000 en 2001, los serotipos no conjugada de CRM197 redujo 57% la incidencia
vacunales aumentaron de 12 a 16 por 100.000 de otitis media causada por los serotipos vacu-
en el mismo período. Este aumento de los se- nales y 34% el total de casos confirmados de oti-
rotipos no vacunales no fue importante, pero tis media neumocócica. Hubo una reducción
se observó una tendencia a la significación es- general de solo 6% de la incidencia de otitis
tadística (p = 0,014). Estos datos indican que la media sin significación estadística, en tanto que
vacuna ha tenido un gran efecto en la enferme- la proporción de neumococos del tipo no vacu-
dad invasora causada por los serotipos vacunal aumentó 33%. Se han presentado resultados
nales y los relacionados con la vacuna en niños similares con la vacuna septavalente conjugada
menores de 2 años de edad y que es posible con las proteínas de la membrana externa de los
que haya sustitución de serotipos, pero que el meningococos (7). Un análisis de los episodios
grado de sustitución puede ser pequeño en de otitis media en niños vacunados en el estu-
comparación con la escala de reducción de la dio de Kaiser Permanente (9) reveló una reduc-
enfermedad invasora causada por los serotipos ción de 7,8% del número de consultas por otitis
vacunales. Una importante observación ema- media en el análisis de la intención de trata-
nada del estudio de efectividad de los CDC se miento, con un incremento en la protección
centró en las considerables reducciones de la hasta de 12,3% en los niños con casos frecuentes
incidencia de la enfermedad invasora causada de otitis (definidos como cinco episodios en seis
por los serotipos vacunales en adultos. Por meses o seis episodios en 1 año). La vacuna
algún tiempo se ha sabido que los niños de una también evitó la inserción de tubos de drenaje
familia, particularmente los enviados a guar- en 20% de los casos. Por lo tanto, se ha demos-
derías, acarrean un riesgo de enfermedad neu- trado que las vacunas antineumocócicas conju-
mocócica invasora para los adultos (14); tam- gadas reducen mucho la otitis media cuando la
bién se ha demostrado que la proporción de infección es causada por serotipos vacunales,
enfermedad neumocócica invasora en adultos pero el efecto general de la vacuna en la otitis
causada por serotipos pediátricos ha aumen- media se ha reducido por el fenómeno de susti-
tado en los Estados Unidos en los últimos años tución por serotipos no vacunales.
(15). Estos datos indican que ha habido un im-
portante efecto de inmunidad colectiva desde EFECTO DE LA VACUNA EN LA PORTACIÓN
la introducción de la vacuna conjugada anti-
neumocócica y que el costo-efectividad de esta En varios estudios se ha demostrado que los
vacuna puede mejorar mucho con ello. En la niños que reciben vacunas antineumocócicas
Klugman 117
conjugadas han tenido una reducción aproxi- en la portación de los neumococos resistentes
mada de 50% en la portación de serotipos va- a los antibióticos (18, 19), apoyan la observa-
cunales, pero que ocurre sustitución de seroti- ción de que con la introducción de la vacuna se
pos. Esa reducción parece provenir del efecto ha reducido la incidencia de la enfermedad in-
inhibidor de la vacuna en la adquisición de la vasora resistente a los antibióticos en los Esta-
capacidad de portación y no en la erradicación dos Unidos (13).
directa de las cepas transportadas existentes.
Hace poco se realizó una revisión del efecto de INOCUIDAD
la vacuna en la portación (17).
Si bien no ha habido una relación importante
EFECTO DE LA VACUNA EN LA NEUMONÍA de los efectos adversos graves con la introduc-
ción de la vacuna conjugada en los Estados
Se han evaluado las vacunas conjugadas septa- Unidos, se descubrió un vínculo entre la vacu-
valentes y nonavalentes para determinar su nación y una mayor incidencia de asma en el
efecto en la neumonía. En el estudio de Kaiser estudio de Sudáfrica (8). No se ha observado
Permanente (9), se redujo 20,5% la incidencia esa asociación en otros estudios, pero la intro-
de neumonía (con resultados positivos en la ra- ducción de vacunas conjugadas debe ir acom-
diografía de tórax) en los niños completamente pañada de cuidadosa vigilancia de cualquier
inmunizados y 17,7% en el análisis de inten- efecto adverso imprevisto.
ción de tratamiento. En el ensayo hecho en Su-
dáfrica se ha demostrado que la vacuna conju- CONCLUSIONES
gada nonavalente tiene un grado de eficacia
similar para prevenir los primeros episodios de La introducción de la vacuna antineumocócica
neumonía confirmada por radiografía. La re- conjugada ha ocasionado una drástica reduc-
ducción de los primeros episodios en niños ción de la incidencia de la enfermedad inva-
completamente inmunizados fue de 25% (8). sora causada por serotipos vacunales, así como
En ambos estudios, se administró la vacuna una disminución significativa de la incidencia
conjugada contra Hib a las personas vacunadas de neumonía y meningitis. El efecto en la otitis
y a los testigos, de manera que se puede inferir media se ha reducido por el fenómeno de sus-
razonablemente que la mezcla de esas vacunas titución de serotipos. La inmunidad colectiva
reduce más o menos a la mitad la incidencia de provocada por la vacuna ha llevado a una im-
neumonía confirmada por radiografía. La efi- portante disminución de la incidencia de la en-
cacia de esas vacunas para la prevención de la fermedad invasora en adultos en los Estados
neumonía quizás es el aspecto de su eficacia Unidos. La vacuna también ha aminorado la
que mayor importancia reviste para la salud carga de la enfermedad neumocócica resis-
pública y será indispensable observar la efecti- tente a los antibióticos y de la enfermedad en
vidad de esas vacunas para prevenir la neumo- los niños infectados por el VIH. Los datos in-
nía al introducirlas a los países en desarrollo. dican que esta vacuna puede ser una interven-
ción muy valiosa para la salud pública en los
PREVENCIÓN DE LA RESISTENCIA países en desarrollo. Sin embargo, el costo es el
A LOS ANTIBIÓTICOS principal factor limitante de su introducción.
Bajo los auspicios de la Organización Mundial
Se ha demostrado que la vacuna pentavalente de la Salud, se ha creado un consorcio de cien-
conjugada reduce 67% la incidencia de enfer- tíficos, gobiernos, organizaciones no guberna-
medad neumocócica invasora debida a cepas mentales y miembros de la industria para
resistentes a la penicilina (8). Estos datos, junto formular estrategias que permitan la rápida
con los que documentan el efecto de la vacuna distribución de esas vacunas eficaces.
118 Eficacia y efectividad de las vacunas antineumocócicas conjugadas
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16--(SP)Glass(16)--119-130 2/16/05 2:09 PM Page 119
PARTE III
EL FUTURO
16--(SP)Glass(16)--119-130 2/16/05 2:09 PM Page 121
VACUNAS CONTRA ROTAVIRUS

Roger Glass,1 Umesh Parashar,1 Joseph Bresee,1
Jon Gentsch,1 Reina Turcios1 y Baoming Jiang1
INTRODUCCIÓN pués de la infección inicial y los niños raras

veces presentan diarrea grave por rotavirus
Las vacunas contra rotavirus están en una más de una vez. Al rotavirus se le ha llamado
etapa de desarrollo muy avanzada y dos vacu- “virus democrático” porque infecta a todos los
nas de Merck y GlaxoSmithKline (GSK) que niños —ricos y pobres— y no conoce fronteras
actualmente están en ensayos clínicos podrían geográficas. Como consecuencia, las mejoras
obtener la licencia y estar disponibles dentro en el sistema de abastecimiento de agua y sa-
de dos o tres años. Es importante reconocer el neamiento que podrían reducir la incidencia
liderazgo de la Organización Panamericana de de otras infecciones entéricas no modificarán
la Salud (OPS) y su aporte a la inmunización la incidencia de diarrea por rotavirus. Las va-
de los niños de las Américas y al control de las cunas proporcionan el método de prevención
enfermedades inmunoprevenibles de la infan- más realista. Si bien la terapia de rehidratación
cia. Al considerar la futura introducción de las oral (TRO) es eficaz para todas las diarreas
vacunas contra rotavirus, la función y el lide- acuosas agudas, incluso la causada por rota-
razgo de la OPS podrían ser primordiales para virus, el acceso a la TRO es limitado en mu-
las actividades mundiales de prevención de chas regiones del mundo. Además, a pesar
esta causa tan común de diarrea grave en los de los programas de intensa promoción de la
niños. TRO en todo el mundo durante 20 años, toda-
¿Por qué es necesaria una vacuna contra ro- vía mueren anualmente más de 2 millones de
tavirus? Los rotavirus son la causa más común niños por diarrea.
de gastroenteritis grave en los niños de todo
el mundo. Este virus fue descubierto por Ruth LA CARGA DE LA ENFERMEDAD
Bishop en 1973 y su historia natural es muy
sencilla: 1) todos los niños se infectan en los La carga mundial de la enfermedad causada
primeros años de vida; 2) las infecciones pri- por rotavirus es enorme. Se estima que las in-
marias después de los primeros meses de vida fecciones por rotavirus causan entre 450.000
causan diarrea que puede ser grave y, a veces, y 550.000 defunciones anuales; esas defuncio-
mortal; y 3) se genera inmunidad natural des- nes se concentran en los países más pobres de
África, las Américas y Asia (1) (figura 1). Todos
los niños se infectan por rotavirus en sus pri-
1 Sección de Gastroenteritis Vírica, Centros para el
meros años de vida y casi todos los episodios
Control y la Prevención de Enfermedades, Departa-
mento de Salud y Servicios Sociales de los Estados de la enfermedad son leves: solamente en 10%
Unidos de América, EUA. a 20% de los niños la diarrea será suficiente-
121
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122 Vacunas contra rotavirus
FIGURA 1. Distribución mundial estimada de las 450.000 defunciones anuales causadas por rotavirus.
1 punto = 1.000 defunciones
Fuente: Parashar UD, Hummelman EG, Bresee JS, Millar MA, Glass RI. Global illness and deaths caused by rotavirus disease in chil-
dren. Emerg Infect Dis 2003;9:565–572.
mente grave para requerir atención médica; 1 les de salud, a saber, la Organización Mundial
de cada 30 y 1 de cada 80 niños presentarán de la Salud, el Instituto de Medicina de los Es-
deshidratación grave que puede exigir hospi- tados Unidos, la antigua Iniciativa de Vacuna-
talización y rehidratación intravenosa, y alre- ción Infantil del Programa de Tecnología Apro-
dedor de 1 de cada 250–300 niños de los países piada para la Salud y la Alianza Mundial para
en desarrollo morirá debido a la primera infec- Vacunas e Inmunización. La comunidad mun-
ción. Alrededor del mundo, el rotavirus causa dial de salud por fin ha reconocido este pro-
cerca de 5% de las defunciones de niños meno- blema y demostrado cierto interés en promo-
res de 5 años de edad. El rotavirus se puede de- ver la prevención de la infección por rotavirus
tectar en especímenes de materia fecal de 20% por medio del desarrollo y uso de vacunas.
a 60% de los niños hospitalizados por diarrea
en los países desarrollados y en desarrollo. BREVE HISTORIA DE LAS VACUNAS
Una vacuna salvaría muchas vidas de niños CONTRA ROTAVIRUS
en el mundo en desarrollo y, al mismo tiempo,
prevendría la hospitalización y los casos leves Los Estados Unidos de América fue el primer
de enfermedad en todos los niños vacunados. país en autorizar y recomendar la vacunación
En los últimos 20 años, la preparación de contra rotavirus para todos los niños como
una vacuna contra rotavirus ha revestido prio- parte de un programa rutinario de inmuniza-
ridad para todos los organismos internaciona- ción infantil. Esta decisión, tomada en 1998, se
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Glass, Parashar, Bresee, Gentsch, Turcios y Jiang 123
basó en parte en las estimaciones nacionales cepas de origen humano y animal. Obviamente,
de la carga de la enfermedad y en que se con- estas son menos importantes pero representan
cedió la primera licencia de una vacuna contra formas en las cuales el virus puede evolucio-
rotavirus. Los estudios de niños hospitaliza- nar en el futuro.
dos por diarrea en los Estados Unidos demos- Hay varias diferencias importantes en la
traron que la tasa máxima de hospitalizaciones epidemiología del rotavirus en los países desa-
de niños menores de 5 años de edad durante el rrollados y en desarrollo y esas diferencias
invierno fue causada por infección por rotavi- también pueden influir en el posible funciona-
rus. La diarrea se cita en el registro de alta hos- miento de una vacuna oral de microorganis-
pitalaria de 9% a 12% de todos los niños me- mos vivos. Por ejemplo, la infección por rota-
nores de 5 años hospitalizados anualmente y el virus es una enfermedad común durante el
rotavirus causa de 30% a 50% de esos interna- invierno en los climas templados, pero ocurre
mientos —o sea de 3% a 6% de todas las hos- durante todo el año en los trópicos; por lo
pitalizaciones— lo que equivale a unas 70.000 tanto, los niños de los países en desarrollo
admisiones anuales por causa de rotavirus. El están expuestos a rotavirus durante todo el
impacto de la vacuna debe ser reducir las tasas año; no obstante, los de los climas templados
de hospitalización por diarrea durante el in- lo están por primera vez durante el invierno.
vierno, lo que podría lograrse al cabo de dos Por ende, muchos niños de los trópicos están
años de la introducción de una nueva vacuna. expuestos a rotavirus a edad más temprana
La primera vacuna contra rotavirus fue de- que los niños de los climas templados. Esta ob-
sarrollada por Kapikian y sus colegas en los servación destaca la importancia de la inmuni-
Institutos Nacionales de Salud (NIH) de los Es- zación temprana de los niños en el primer año
tados Unidos (2) y fabricada por Wyeth Phar- de vida. Las cepas de rotavirus circulantes
maceuticals. La vacuna, RotaShield, se preparó en los Estados Unidos son principalmente los
con una cepa de rotavirus obtenidos de monos cuatro serotipos comunes, en tanto que en al-
rhesus, combinada con otras tres cepas produ- gunos países en desarrollo son más abundan-
cidas mediante reagrupación. Las cepas rea- tes otras cepas poco comunes, como G5 en el
grupadas combinaron genes del virus progeni- Brasil, G9 en la India y G8 en África. Necesita-
tor del rotavirus obtenido de monos rhesus con remos aprender más sobre la importancia que
un solo gen de neutralización proveniente de tienen esas diferencias entre cepas en la efica-
tres serotipos comunes, de manera que cada cia vacunal, a medida que más vacunas se so-
cepa reagrupada mantuviera las propiedades metan a prueba en esos medios. Las tasas de
de atenuación y crecimiento del virus original, letalidad por la enfermedad causada por rota-
pero tuviera las características de neutraliza- virus son obviamente mucho mayores en los
ción de un serotipo humano común. países en desarrollo por razones que pueden
Los rotavirus están compuestos de 11 seg- ser complejas. Además, las infecciones mixtas
mentos de ARN bicatenario, cada uno de los son un problema en los países en desarrollo y
cuales codifica una proteína. Las proteínas de pueden indicar que los vehículos de transmi-
la cápside externa, VP4 y VP7, representan el sión son diferentes y el tamaño del inóculo es
antígeno contra el cual se dirigen los anticuer- mayor. A diferencia de las vacunas orales de
pos de neutralización. Estas proteínas de la microorganismos vivos contra la poliomielitis
cápside externa también definen los serotipos. y el cólera, las vacunas orales de microorga-
Hay cuatro serotipos principales en el mundo: nismos vivos contra rotavirus pueden tener
G1, G2, G3 y G4 y la primera vacuna se de- mayor dificultad y obrar con menos eficacia en
sarrolló para atacar a esos cuatro serotipos. esos medios. Es obvio que cualquier nueva va-
En otros estudios epidemiológicos se han des- cuna oral de microorganismos vivos que se
cubierto otras cepas novedosas, incluso algu- prepare tendrá que someterse a prueba en los
nas formadas por reagrupación genética entre países en desarrollo.
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RotaShield, la primera vacuna contra rota- comparación con el riesgo de defunción por el
virus, fue autorizada en los Estados Unidos en propio rotavirus. La vacuna fue retirada poste-
agosto de 1998 para ser administrada en tres riormente por los fabricantes y, si bien sigue
dosis a los niños a los 2, 4 y 6 meses de edad con licencia de la Administración de Alimen-
(3). Las pruebas preliminares de la vacuna de- tos y Medicamentos de los Estados Unidos, ya
mostraron una eficacia de 70% contra la dia- no está disponible.
rrea leve por rotavirus y de casi 100% contra la En los estudios epidemiológicos se identi-
grave. La vacuna causó fiebre leve en los 3 a 5 ficó que la invaginación intestinal no afecta a
días siguientes a la vacunación, pero no se ob- los niños en los 3 primeros meses de vida y
servó ningún otro efecto adverso. En un estu- que el riesgo de enfermedad natural se eleva
dio de Pérez-Schael (4), la vacuna también notablemente (casi 8 veces) entre los 3 y los 7
confirió protección a los niños de un barrio meses de edad (8). No sabemos por qué los lac-
pobre de Venezuela, lo que indica que esta va- tantes de muy corta edad tienen una inciden-
cuna también podría prevenir las defunciones cia tan baja de invaginación, pero cualquiera
infantiles por rotavirus en los países en desa- que sea el mecanismo de protección de esos
rrollo. En los nueve meses siguientes, se in- niños contra la enfermedad natural también
munizó a unos 800.000 niños con más de un podría protegerlos contra la invaginación rela-
millón de dosis de la vacuna. El programa cionada con la vacuna. Obviamente, las futu-
nacional de inmunización de los Estados Uni- ras vacunas orales de microorganismos vivos
dos cesó abruptamente en julio de 1999, deben ensayarse en niños más pequeños para
cuando el Programa Nacional de Inmuniza- aprovechar esta protección natural.
ción de los Centros para el Control y la Pre- Quedamos sin un programa de inmuniza-
vención de Enfermedades (CDC) notificó 15 ción contra rotavirus, pero con muchas leccio-
casos de invaginación intestinal causada por la nes aprendidas de esta lamentable experien-
vacuna (5). Una investigación de esa relación cia. La primera lección se centró en que las
demostró un riesgo importante de intususcep- vacunas orales de microorganismos vivos son
ción en las dos semanas siguientes a la admi- eficaces contra rotavirus y que un programa de
nistración de la primera dosis de la vacuna (6). inmunización puede lograr una rápida intro-
En otros seis estudios se emplearon distintos ducción de una vacuna si las autoridades pro-
métodos epidemiológicos para evaluar el porcionan una recomendación general para su
riesgo de invaginación después de la vacuna- uso. Esto es muy importante puesto que pro-
ción y se estableció una tasa de ataque de la porciona una orientación clara para la próxima
vacuna que osciló entre 1 caso en exceso en generación de vacunas. Obviamente, los prin-
2.500 vacunados (según lo notificado por el cipios científicos para preparar una vacuna
Programa Nacional de Inmunización en un han sido bien establecidos. En la segunda lec-
principio) (6) y 1 caso en exceso en 28.000 va- ción aprendimos a no jugar todo a una carta.
cunados (según lo notificado por Simonsen Con RotaShield, tuvimos solamente una va-
et al. (7) en un estudio ecológico en los NIH). cuna con la que se lograron adelantos con poca
Un grupo consultivo reunido por la Oficina competencia. Transcurrirán de cinco a ocho
del Programa Nacional de Vacunación de los años antes de tener el próximo grupo de vacu-
CDC estimó el riesgo en 1 caso de intususcep- nas listo para obtener la licencia, demora que
ción por 11.000 vacunados y reconoció que llevará a presenciar de 2,5 a 4 millones de de-
quizá nunca se dispondría de datos completos funciones causadas por rotavirus que podrían
y precisos. En una enfermedad que causa poca prevenirse. En los países en desarrollo se ex-
mortalidad en los Estados Unidos, este riesgo presó preocupación porque la vacuna prepa-
pareció ser inaceptable para los pediatras rada con cepas de rotavirus obtenidos de
de ese país. Sin embargo, para el mundo en de- monos rhesus habría podido prevenir defun-
sarrollo, el riesgo era obviamente mínimo en ciones en ese medio y su rápida supresión sig-
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nificó que no se podría contar del todo con el ahora reviste prioridad. Así, a pesar de los
suministro de vastas existencias de vacuna a muchos problemas causados por el retiro de la
un precio accesible por los proveedores multi- vacuna preparada con cepas de rotavirus obte-
nacionales. Por último, la compañía produc- nidos de monos rhesus, ha habido varios he-
tora de la vacuna, Wyeth Pharmaceuticals, no chos favorables que son motivo de optimismo
tenía un plan general de mercado ni suficien- en ese campo.
tes existencias de la vacuna para atender la de-
manda internacional. Si la compañía hubiera DIRECCIÓN EN EL FUTURO
pensado en la situación mundial y ensayado
su vacuna en muchos países, algunos de ellos ¿Dónde quisiéramos estar dentro de 10 años
podrían haber aceptado este riesgo, dado el con respecto a las vacunas contra rotavirus?
beneficio obvio de la vacuna en lugares donde ¿Cómo podemos suministrar vacunas a todos
la enfermedad suele ser mortal. Si eso hubiera los niños del mundo dentro de un decenio?
ocurrido, tal vez aún podríamos tener una va- ¿Qué puede hacerse para acelerar el desarrollo
cuna hoy en día. y la introducción de vacunas? ¿Cómo podemos
Sin embargo, el retiro de RotaShield tam- optimizar la eficacia de la vacuna para los
bién tuvo varios efectos favorables y pro- niños en los países en desarrollo? ¿Cómo pode-
porcionó nuevas oportunidades. Primero, mos asegurar suficientes existencias de la va-
otros fabricantes de vacunas —GSK y Merck— cuna contra rotavirus a un costo razonable? La
estaban desarrollando varios productos a paso meta definitiva de un programa internacional
lento antes de que se suprimiera la vacuna de desarrollo de vacunas contra rotavirus es in-
principal, pero desde entonces han acelerado munizar a una proporción de 60% a 80% de los
el ritmo. Esperamos tener más vacunas pronto niños del mundo en 10 años y reducir de 50%
y en cantidades mayores que las disponibles a 60% el número actual de defunciones y hos-
antes. Esas nuevas vacunas pueden someterse pitalizaciones de niños causadas por rotavirus
a prueba ahora en los Estados Unidos, algo en todo el mundo. Estas metas se han conver-
que habría sido difícil de hacer por razones éti- tido en objetivo de la Alianza Mundial para Va-
cas si se mantuviera una recomendación de in- cunas e Inmunización, por medio de un pro-
munización ordinaria contra rotavirus. Puesto grama actualmente en proceso de desarrollo.
que el riesgo de invaginación intestinal fue En 10 años podríamos prever el licenciamiento,
pequeño con la vacuna preparada con cepas la fabricación y la introducción de varias vacu-
de rotavirus obtenidos de monos rhesus, las nas orales de microorganismos vivos para uso
futuras vacunas exigirán la inmunización de rutinario en muchos países; sin embargo, esta
más de 60.000 niños para asegurarse de que el meta exigirá desde ahora la vigilancia de la
riesgo de invaginación sea menor que el ob- enfermedad causada por rotavirus, de manera
servado con RotaShield. Ese número exige que que podamos medir la carga de enfermedad en
las nuevas vacunas se prueben en muchos los países que podrían considerar la posibili-
países y actualmente se realizan algunos estu- dad de introducir vacunas en el futuro inme-
dios de esa índole en los países en desarrollo. diato. También podría emplearse el mismo sis-
Además, algunos nuevos fabricantes en los tema de vigilancia para observar el efecto de la
países en desarrollo han expresado interés en introducción de vacunas a medida que avan-
la posibilidad de preparar vacunas contra ro- cen los planes futuros. Para lograr esas metas,
tavirus. China ya ha concedido la licencia de obviamente se necesitan más actividades de
una vacuna y compañías de la India e Indone- promoción del uso de la vacuna contra rotavi-
sia están considerando la posibilidad de desa- rus y del financiamiento de la misma. Si se pre-
rrollar otras. Obviamente, la necesidad de una tende usar esas vacunas, deben estar al alcance
vacuna contra rotavirus es una situación que de los interesados a un precio sostenible para
ha madurado en la comunidad internacional y compra por los países en desarrollo y la comu-
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CUADRO 1. Vacunas orales atenuadas de microorganismos vivos contra rotavirus actualmente en pro-
ceso de desarrollo o en ensayos con sujetos humanos.
Producto Compañía Concepto Situación
LLR Instituto de Productos Cepa monovalente de cordero Autorizada
Biológicos de Lanzhou (China) (P[12]G10) (China), 2000
Rotateq Merck Cepa reagrupada polivalente de origen Fase 3
(Estados Unidos de América) humano y bovino basada en WC-3
Rotarix (89-12) GlaxoSmithKline Cepa monovalente humana (P[8]G1) Fase 3
(Bélgica)
Vacuna reagrupada- Wyeth Ayerst/NIH Cepa reagrupada polivalente de origen Fase 2
Reino Unido (Estados Unidos de América) humano y bovino basada en la del
Reino Unido
RV3 Universidad de Melbourne Cepa humana neonatal (P[6]G3) Fase 2
(Australia)
116E Bharat Biotech (India) Cepa natural reagrupada de origen Fase 1
humano y bovino neonatal (P[11]G9)
I321 Bharat Biotech (India) Cepa natural reagrupada de origen Fase 1
humano y bovino neonatal (P[11]G10)
nidad de donantes, como el Fondo Rotatorio de tipo 1 en proceso de desarrollo por GSK. Tam-
la OPS para la Compra de Vacunas, el Fondo bién hay tres cepas neonatales en las primeras
de las Naciones Unidas para la Infancia (UNI- etapas del proceso de desarrollo: una cepa aus-
CEF) o el Fondo de Vacunas. traliana, RV3 descubierta por Bishop y sus co-
En la actualidad están en proceso de desa- legas (10), y dos cepas indias —116E e I321—
rrollo varias vacunas experimentales (cuadro que está desarrollando Bharat Biotech en la
1) y dos más ya se han cancelado. Las vacunas India. Por último, una vacuna reagrupada pro-
desechadas comprenden una preparada con la ducida con la cepa de rotavirus obtenido de
cepa RIT4237, una cepa atenuada de rotavirus bovinos en el Reino Unido (similar a la vacuna
desarrollada por SmithKlineRixensart en el de Merck) se ha sometido a prueba preliminar
decenio de 1980. Esta vacuna fue sumamente en los Institutos Nacionales de Salud de los Es-
eficaz en los ensayos iniciales, pero su desarro- tados Unidos.
llo se suspendió después de que en varios es- En fecha reciente se han presentado datos
tudios se demostró su escasa eficacia para los preliminares sobre las vacunas de Merck y
niños de los países en desarrollo (9). La vacuna GSK. Pérez-Schael informó que los ensayos
RotaShield fue autorizada en 1998 y amplia- GSK en niños latinoamericanos demostraron
mente usada durante nueve meses, pero se re- una eficacia de la vacuna de 65% contra cual-
tiró en los Estados Unidos después de seña- quier rotavirus y 79% contra la enfermedad
larse la invaginación como un efecto adverso grave conducente a hospitalización (11). Esos
raro. La vacuna china, LLR, preparada con una resultados son similares a los obtenidos con la
cepa de rotavirus obtenido de cordero, se ha vacuna preparada con cepas de rotavirus obte-
autorizado en China desde 2000, pero se sigue nidos de monos rhesus, lo que indica que esa
expresando preocupación por su calidad y efi- vacuna experimental puede tener un efecto
cacia. Las nuevas vacunas que actualmente trascendental en la prevención de hospitaliza-
están en ensayos clínicos comprenden la va- ciones por rotavirus en las Américas. Esta va-
cuna pentavalente preparada por Merck con cuna también confiere protección contra las
cepas de rotavirus obtenido de bovinos y una cepas G9, lo que confirma la protección hete-
cepa atenuada humana monovalente del sero- róloga contra los serotipos distintos del G1.
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Los resultados preliminares también han in- Mucha gente no sabe aún qué es el rotavirus, ni
dicado un grado similar de alta eficacia de la en los Estados Unidos ni en los países donde la
vacuna de Merck. Heaton notificó una eficacia infección es mortal. Hemos preguntado en los
de 75% contra la enfermedad leve y una efica- ministerios de salud sobre la enfermedad cau-
cia mayor contra la enfermedad grave, a partir sada por el rotavirus en sus respectivos países
de los resultados de varios centenares de niños y muchos han comentado que están totalmente
que recibieron una de las primeras formulacio- exentos de ella o que trabajan por mejorar el
nes de los componentes de la vacuna (12). sistema de abastecimiento de agua y sanea-
Estos resultados son preliminares, pero indi- miento con el fin de prevenir la diarrea por ro-
can que la estrategia de usar vacunas orales de tavirus. Estas respuestas destacan la falta de
microorganismos vivos puede ser eficaz y des- comprensión de la enfermedad causada por
tacan la preocupación de que el éxito defini- rotavirus, porque los niños de todos los países
tivo de esas vacunas dependerá mucho de un pueden contraer esta infección independiente-
alto grado de inocuidad para evitar casos de mente de la calidad del agua o del grado de
invaginación y, en última instancia, del costo. saneamiento. Es obvio que se necesitará una
Si en alguno de estos ensayos de vacunas se gran actividad educativa para llevar adelante la
identificara un número excesivo de vacunados causa de la producción de vacunas contra rota-
que sufren de invaginación en las dos semanas virus. Un grave obstáculo para el desarrollo de
siguientes a la inmunización, el desarrollo de la vacuna es la falta de un buen substituto in-
la vacuna cesaría de inmediato otra vez. munitario que confiera protección; por ende,
Se ha recomendado el desarrollo y la prueba para demostrar la eficacia se necesitan ensayos
de varias vacunas contra rotavirus en forma pa- clínicos extensos, los cuales deben ser aún más
ralela, con objeto de asegurar el éxito de las fu- extensos para demostrar las bajas tasas de in-
turas actividades de desarrollo de esa vacuna vaginación. No obstante, la verdadera meta de
(13). Nuestra experiencia previa con vacunas estas vacunas deberá centrarse en los países en
experimentales particulares ha llevado a pro- desarrollo, donde la mortalidad por rotavirus
longados períodos de demora entre la supresión sigue siendo un grave problema. Los fabrican-
de una vacuna experimental y su reemplazo tes multinacionales de vacunas necesitan reco-
con la siguiente. La preparación de varias vacu- nocer la importancia mundial de las vacunas
nas ayudará a asegurar mayores existencias del contra rotavirus para que puedan participar en
producto y precios más competitivos, que se ne- esta importante iniciativa futura de produc-
cesitarán para agilizar el uso de esas vacunas en ción de vacunas. Se han comenzado a estable-
los países en desarrollo (9). Cabe señalar que los cer actividades de vigilancia regionales para
procesos para producir una vacuna contra rota- que los países puedan evaluar la carga de la
virus están bien establecidos y son tradiciona- enfermedad causada por el rotavirus en su
les, puesto que se basan en sencillas técnicas de propio medio y reconocer el valor que podría
cultivo tisular. Muchas compañías fabricantes aportar una vacuna. Se ha establecido una red
de las vacunas orales de microorganismos vivos regional de vigilancia del rotavirus en nueve
podrían elaborar también la vacuna contra rota- países de Asia, que ha demostrado el efecto
virus. Los principales pasos para el éxito com- que puede tener la vigilancia en hospitales cen-
prenden aumentar el título al máximo, realizar tinela para crear conciencia de la enfermedad
ensayos de eficacia en gran escala, garantizar la (14). Los datos preliminares del primer año de
calidad de la vacuna por medio de los muchos vigilancia indican que dentro de esos nueve
requisitos de reglamentación establecidos en la países, entre 29% y 60% de los niños menores
actualidad y garantizar un alto grado de eficacia de 5 años hospitalizados por diarrea tienen el
contra varios efectos adversos. rotavirus como agente patógeno causal. En dos
Hay todavía numerosos obstáculos para la de esos países —Tailandia y Malasia— la cepa
preparación de una vacuna contra rotavirus. predominante es G9, que no se ha incluido en
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FIGURA 2. Mortalidad por diarrea de los niños menores

de 5 años, México, 1970–1994.
250
200
Defunciones (por 1.000)
150
100
50
0
1970 1975 1980 1985 1990 1994
Por diarrea Total
Fuente: Gutiérrez G, Tapia-Conyer R, Guiscafré H, Reyes H, Martínez H, Kumate J. Impact of oral

rehydration and selected public health interventions on reduction of mortality from childhood diar-
rhoeal diseases in Mexico. Bull World Health Organ 1996;74(2):189–197.
las vacunas polivantes reagrupadas. Se está or- dominaron los casos de diarrea bacteriana; con
ganizando una red de vigilancia similar en las todo, en la actualidad la tasa máxima residual
Américas. de defunciones por diarrea se presenta en el
invierno y se debe sobre todo a rotavirus (fi-
RESUMEN gura 3). La próxima estrategia que debería
adoptar México para disminuir más el efecto
¿Cuál sería el impacto de una vacuna contra de las enfermedades diarreicas podría ser la
rotavirus en América Latina? Un estudio de prevención de la morbilidad y la mortalidad
caso de la historia de la mortalidad por enfer- por rotavirus.
medad diarreica en México puede ayudar a Los rotavirus representan el punto de en-
ver esto de una manera objetiva (15). En el pa- trada más fácil para el desarrollo de nuevas
sado, la diarrea fue una causa importante de vacunas. La carga de la enfermedad es grande,
mortalidad en la niñez en México, pero en los los principios del desarrollo de la vacuna se
últimos 30 años diversas intervenciones han han practicado y están bien establecidos y te-
conducido a grandes mejoras que han traído nemos vasta experiencia en la realización de
como consecuencia una reducción de las de- ensayos clínicos con nuevas vacunas experi-
funciones por diarrea, de más de 50.000 en mentales. Este es un desafío al que se puede
1970 a menos de 5.000 en 1995 (figura 2). Esta hacer frente en el próximo decenio. Además,
reducción ha ido acompañada de un intere- debe haber un gran incentivo para que los Mi-
sante cambio en la estacionalidad de las de- nisterios de Salud introduzcan una vacuna
funciones. Antes de las intervenciones y du- contra rotavirus en el futuro, puesto que po-
rante los primeros días de las mismas, hubo un dría representar una solución rápida para un
notable aumento de las defunciones por dia- grave problema: al cabo de un año, los países
rrea en los meses de verano, época en que pre- participantes podrían apreciar una baja cuanti-
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FIGURA 3. Estacionalidad de las defunciones infantiles

por diarrea, México, 1984–1994.
3.500
3.000
2.500
Defunciones
2.000 N
24.000
1.500
14.000
1.000
5.000
500
0
E F M A M J J A S O N D
Mes
1984 1990 1994
Fuente: Villa S, Guiscafré H, Martínez H, Muñoz O, Gutiérrez G. Seasonal diarrhoeal mortality

among Mexican chidlren. Bull World Health Organ 1999;77:375–380.
ficable del número de hospitalizaciones y de- preventing severe rotavirus diarrhea in infants
funciones por diarrea. and young children. J Infect Dis 1996;174(Suppl
1):S65–S72.
Deberíamos reconocer y aplaudir la impor-
tante función de la Organización Panameri- and Human Services, Centers for Disease Con-
cana de la Salud como dirigente en las activi- trol and Prevention. Rotavirus vaccine for the
dades mundiales de control de enfermedades prevention of rotavirus gastroenteritis among
inmunoprevenibles. A medida que se disponga children. Recommendations of the Advisory
de nuevas vacunas contra rotavirus, espera- Committee on Immunization Practices (ACIP).
MMWR Recomm Rep 1999;48(RR–2):1–20.
mos que los continuos esfuerzos de la OPS en
4. Pérez-Schael I, Guntinas MJ, Pérez M, Pagone V,
el campo de la inmunización infantil ayuden Rojas AM, González R, et al. Efficacy of the rhe-
a América Latina a convertirse en la primera sus rotavirus-based quadrivalent vaccine in in-
región del mundo donde es posible prevenir fants and young children in Venezuela. New
esta enfermedad mediante la introducción re- Engl J Med 1997;337(17):1181–1187.
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virus-based human rotavirus vaccine aimed at virus vaccination programme on trends in ad-
16--(SP)Glass(16)--119-130 2/16/05 2:09 PM Page 130
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VACUNAS CONTRA LA FIEBRE

TIFOIDEA Y EL CÓLERA
Myron M. Levine1
FIEBRE TIFOIDEA La Organización Panamericana de la Salud

(OPS) ha desempeñado una función funda-
La fiebre tifoidea —infección generalizada del mental en el desarrollo y la evaluación de la
sistema reticuloendotelial, el tejido linfoide in- eficacia y factibilidad de las vacunas antitifoi-
testinal y la vesícula biliar— es causada por el deas. En ensayos prácticos se demostró que
agente patógeno Salmonella enterica, serovarie- la vacuna antitifoidea de células enteras inac-
dad Typhi, sumamente restringido al huésped tivada con calor y conservada con fenol, de-
humano. La tasa de letalidad de la enfermedad sarrollada independientemente por Almoth
era cercana a 15% antes de que Woodward y Wright en Inglaterra y por Richard Pfeiffer en
colegas (1) descubrieran que el tratamiento Alemania a fines del siglo XIX, confería un
con cloramfenicol podía reducir esa tasa a grado moderado de protección. Sin embargo,
menos de 1%. Después de ese descubrimiento, era sumamente reactógena (fiebre, malestar),
el tratamiento se convirtió en una medida por lo que su uso generalizado era poco popu-
práctica de control, eficaz en función del costo, lar entre las autoridades sanitarias. En el dece-
para disminuir la mortalidad por fiebre tifoi- nio de 1960, la Organización Mundial de la
dea en los países en desarrollo. Sin embargo, la Salud (OMS) patrocinó en varios países, in-
endeble naturaleza de esa medida de control cluso en Guyana, ensayos prácticos aleatoriza-
se observó por primera vez con la aparición dos controlados de las vacunas antitifoideas
de cepas resistentes al cloramfenicol (2) y, en parenterales de células enteras inactivadas con
fecha más reciente, con el surgimiento de calor y conservadas con fenol y las inactivadas
cepas de S. Typhi portadoras de plásmidos con con acetona (4–6). El ensayo realizado en Amé-
el factor R, codificadores de resistencia al clo- rica del Sur fue singular en el sentido de que se
ramfenicol, a la trimetoprima con sulfameto- mantuvo la vigilancia durante siete años (6),
xazol y a la amoxicilina (3). Estos aconteci- período en el que se observó una eficacia de
mientos han reavivado el interés en el posible 65% con dos dosis espaciadas de la vacuna
uso de vacunas contra la fiebre tifoidea para inactivada con calor y conservada con fenol, y
controlar esa enfermedad en los países en dela vacuna inactivada con acetona presentó una
sarrollo afectados. eficacia de 89% para la prevención de fiebre ti-
foidea confirmada por análisis bacteriológico.
1 Director, Centro para el Desarrollo de Vacunas, Fa-
Los extensos brotes de fiebre tifoidea resistente
cultad de Medicina, Universidad de Maryland, Balti- al cloramfenicol ocurridos en México (1972),
more, EUA. Viet Nam (1973) y Perú (1980) estimularon el
131
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132 Vacunas contra la fiebre tifoidea y el cólera
desarrollo de una nueva generación de vacu- de agua para producir una “mezcla” para va-
nas contra esa enfermedad, incluso de las pre- cuna (12); con ambas formulaciones, cada
paradas con la cepa atenuada Ty21a, empleada dosis de vacuna contenía 109 unidades forma-
como vacuna oral de microorganismos vivos, doras de colonias.
y con el polisacárido Vi purificado, empleado Los estudios controlados con placebo he-
como vacuna parenteral. chos en Santiago, Chile, establecieron inequí-
vocamente la inocuidad de Ty21a y su eficacia
Ty21a para prevenir la fiebre tifoidea, así como la fac-
tibilidad de los arreglos logísticos exigidos
Esta cepa vacunal fue obtenida a comienzos de para la vacunación masiva de escolares. En
los años setenta por Germanier y Furer (7) a total, participaron en los ensayos más de
partir de la cepa Ty2 del tipo salvaje (patógena 534.000 escolares de 5 a 19 años de edad en el
para el ser humano según se ha comprobado momento de la inscripción y recibieron por lo
en estudios de inoculación en voluntarios) por menos una dosis de vacuna o un placebo. El
mutagénesis química inespecífica y selección ensayo más pequeño se realizó con 91.000 su-
de un mutante estable con inactivación de galE jetos y el más grande, con 215.692. El período
y sin producción de polisacárido capsular Vi. mínimo de seguimiento en cualquiera de los
Los ensayos controlados de fase 1 y 2 hechos ensayos fue de tres años. Esos ensayos fueron
en voluntarios adultos en América del Norte una actividad de colaboración entre el Minis-
demostraron la inocuidad de Ty21a y propor- terio de Salud de Chile, el Centro para el De-
cionaron pruebas preliminares de que podría sarrollo de Vacunas de la Facultad de Medi-
prevenir la fiebre tifoidea (8). Después se rea- cina de la Universidad de Maryland, la OMS y
lizó un ensayo práctico en Alejandría, Egipto, la OPS.
en 32.388 niños escolares de 6 y 7 años de En los tres años de seguimiento, la formula-
edad, con una formulación inicial de Ty21a ción de Ty21a en cápsulas con revestimiento
que consistió en un tratamiento previo con bi- entérico tuvo una eficacia de 67% en un ensayo
carbonato seguido varios minutos después de práctico en el Área Norte de la ciudad (10) y la
ingestión de una mezcla líquida que contenía formulación “líquida”, una de 79% en un en-
la vacuna liofilizada reconstituida. Se adminis- sayo práctico realizado sobre todo en el Área
traron tres dosis (cada una con 109 unidades Suroriente (12). Una de las características más
formadoras de colonias) cada tercer día. Se de- importantes de los ensayos prácticos realiza-
mostró una eficacia de 96% en un período de dos en Santiago fue el mantenimiento de las
seguimiento de tres años (9). actividades de seguimiento de dos ensayos
Por desgracia, a pesar de los resultados tan durante 5 y 7 años, respectivamente. Esto per-
prometedores en cuanto a eficacia, la formula- mitió evaluar la duración de la eficacia de
ción empleada en Egipto no se pudo fabricar Ty21a. Por ende, en el ensayo realizado en el
en gran escala. Por eso se realizaron en San- Área Norte, la formulación en cápsulas con re-
tiago, Chile, cuatro ensayos prácticos de Ty21a vestimiento entérico confirió una protección
en gran escala en los que se examinó la inocui- de 62% en un período de siete años y en el
dad y eficacia de otras formulaciones de Área Suroriente, la formulación líquida confi-
Ty21a, dos de las cuales se autorizaron ulte- rió una protección de 78% en cinco años de se-
riormente para empleo en muchos países (10– guimiento (14). El hecho de saber cuánto du-
13). Esas formulaciones incluyeron cápsulas raba la protección conferida por una vacuna
con revestimiento entérico que contenían la permitió a las autoridades de salud pública
vacuna liofilizada (10) y una formulación “lí- evaluar ulteriormente la necesidad de vacuna-
quida” mejorada que consistió en una bolsita ción de refuerzo y también facilitó la evalua-
de polvo amortiguador y otra de vacuna liofi- ción del costo-efectividad de los programas de
lizada mezcladas simultáneamente con 100 ml vacunación.
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Levine 133
También se realizó un ensayo de efectividad Polisacárido Vi

en gran escala en el Área Sur de Santiago, en el
que se comparó la factibilidad de administrar En el decenio de 1950 se intentó purificar el po-
entre dos y cuatro dosis de vacuna en un pe- lisacárido Vi y usarlo como vacuna parenteral
ríodo de 8 días y se estudió la incidencia de (18). Sin embargo, los métodos de purificación
fiebre tifoidea en cada grupo (13). Los recepto- disponibles en aquel entonces desnaturaliza-
res del régimen de cuatro dosis tuvieron una ban el antígeno en forma inadvertida. Poste-
incidencia de fiebre tifoidea mucho menor que riormente, se descubrió que el detergente bro-
quienes recibieron tres dosis (13). A partir de muro de hexadeciltrietilamonio permitía la
esos datos, a la larga se recomendó un pro- purificación de Vi no desnaturalizado obtenido
grama de cuatro dosis en América del Norte y de S. Typhi y Citrobacter freundii (19, 20). Des-
se adoptó uno de tres dosis en el resto del pués de los estudios iniciales de fase 1 en adul-
mundo (15). tos en los Estados Unidos y Francia (21), se rea-
Durante el decenio en que se realizaron en- lizó en Chile la primera evaluación clínica de
sayos prácticos de Ty21a en Chile, las pruebas una vacuna de Vi en una población de un país
epidemiológicas indicaron que la vacunación en desarrollo, donde se demostró la inocuidad
en gran escala con Ty21a (como resultado de e inmunogenicidad de la vacuna de Vi en un
los ensayos prácticos) produjo inmunidad co- ensayo clínico de fase 2 (21). Después se reali-
lectiva (16). En realidad, se observó una reduc- zaron dos ensayos prácticos en gran escala de
ción de la tasa de incidencia de fiebre tifoidea la vacuna de Vi (una sola dosis de 25 µg) en
en el grupo testigo que recibió placebo en los 6.438 escolares y adultos de 5 a 44 años en
primeros ensayos prácticos en el Área Norte Nepal (22) y en 11.384 escolares de Sudáfrica
cuando se realizaron los ensayos prácticos en (99% de ellos tenían de 5 a 16 años de edad)
otras zonas administrativas de la ciudad (16). (23), lo que estableció la eficacia de la vacuna
Junto con los ensayos prácticos de eficacia de Vi. En los 17 meses de seguimiento en
de Ty21a en Chile, se midieron dos respuestas Nepal, se observó una eficacia de 72% (22) en
inmunitarias correlacionadas con la protec- los casos de fiebre tifoidea confirmados por
ción, incluida la respuesta de anticuerpos O cultivo y en el ensayo práctico realizado en Sud-
IgG en suero determinada con la prueba áfrica se registró una protección de 64% (23) en
ELISA (16) y la enumeración de las células un período de seguimiento de 21 meses. Du-
productoras de anticuerpos O IgA detectadas rante los tres años de seguimiento realizado en
en células mononucleares de la sangre perifé- Sudáfrica, se observó una eficacia de 55% (24).
rica (17). Levine y colaboradores (16) descu- La protección conferida por la vacuna de Vi
brieron que los regímenes con Ty21a que pro- se produce por medio de anticuerpos en suero
vocaban una mayor respuesta de anticuerpos contra Vi. Como sucede con varias otras vacu-
O IgG mostraron un mayor grado de protec- nas de polisacáridos que son antígenos timoin-
ción. Kantele (17) inmunizó a adultos jóvenes dependientes, Vi tiene un bajo grado de inmu-
finlandeses con formulaciones, lotes y crono- nogenicidad en lactantes (25).
gramas de inmunización idénticos a los em-
pleados en los ensayos prácticos chilenos y ob- Vacunas de nueva generación
servó que las mayores respuestas de células contra la fiebre tifoidea
productoras de anticuerpos O IgA se obtu-
vieron con las formulaciones y los regímenes Las vacunas de polisacáridos Ty21a y Vi son
que habían conferido la máxima protección bien toleradas y cada una confiere un grado
en los ensayos prácticos. Como era de espe- moderado de protección contra la fiebre ti-
rarse, Ty21a no produce una respuesta de anti- foidea. Por ende, representan un importante
cuerpos contra Vi (puesto que no expresa ese adelanto en relación con la antigua vacuna pa-
polisacárido). renteral de células enteras muertas de alta
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reactogenicidad. No obstante, Ty21a y Vi pre- una vacuna oral atenuada de microorganis-

sentan ciertos inconvenientes. Por ejemplo, mos vivos elaborada con técnicas de ingeniería
Ty21a exige de 3 a 4 dosis para producir una genética pasarán a formar parte de los produc-
protección considerable y Vi tiene poca inmu- tos de venta autorizada.
nogenicidad en los lactantes y niños de corta
edad. Por esa razón, se trabaja en el desarrollo CÓLERA
de vacunas antitifoideas de nueva generación.
Varios grupos han fabricado nuevas vacunas Tres extraordinarios sucesos epidemiológicos
candidatas atenuadas contra S. Typhi con téc- ocurridos a finales del siglo XX demuestran
nicas de ingeniería genética en la búsqueda por qué el cólera atrae la atención de las auto-
de una cepa que sea tan bien tolerada como ridades de salud pública hoy en día:
Ty21a, pero mucho más inmunógena para que
pueda servir de vacuna oral de microorganis- • La reaparición del cólera en América Latina
mos vivos de una sola dosis. Las cepas de va- en 1991, después de un siglo de ausencia, y
cunas candidatas orales de microorganismos su rápida propagación, causante de más de
vivos que han terminado los ensayos de fase 1 millón de casos en 1994 (34).
1 con resultados alentadores comprenden CVD • El explosivo brote de cólera El Tor en refu-
90-8htrA (26), Ty800 (27), X4073 (28) y ZH9 giados de Rwanda en Goma, Zaire, en 1994,
(29). La cepa CVD 908-htrA también se ha eva- causante de unos 70.000 casos y 12.000 de-
luado en un ensayo de fase 2 con resultados funciones (35).
prometedores (30). • La aparición del cólera epidémico en el pe-
A partir del éxito de las vacunas conjugadas ríodo 1992–1993 en el subcontinente indio,
de polisacáridos y proteína para convertir a causado por primera vez por el serogrupo
Haemophilus influenzae tipo b y los polisacári- V. cholerae distinto de O1, llamado Bengala
dos neumocócicos y menigocócicos en antíge- O139 (36).
nos timodependientes que sean inmunógenos
para los lactantes de corta edad y produzcan En teoría, los posibles destinatarios de las
memoria inmunitaria, Szu y colegas (31) pre- vacunas contra el cólera comprenden personas
pararon vacunas candidatas conjugadas de Vi de todas las edades que viven en zonas de alto
y demostraron su inocuidad e inmunogenici- riesgo durante epidemias de cólera, niños (y
dad para producir anticuerpos IgG en suero tal vez adultos) que viven en zonas muy endé-
contra Vi (32). Se evaluó la eficacia de la admi- micas y viajeros de los países industrializados
nistración de dos dosis de una vacuna pre- que visitan zonas del mundo en desarrollo
parada con Vi conjugado a la exotoxina A donde el cólera es endémico o epidémico.
de Pseudomonas aeruginosa, a intervalos de seis
semanas, en un ensayo práctico aleatorizado Vacunas orales contra el cólera
controlado, en gran escala, hecho en Viet Nam
en 11.091 niños de 2 a 5 años de edad (33). Du- Las autoridades de reglamentación han auto-
rante 27 meses de seguimiento, una activa vi- rizado el uso de dos modernas vacunas ora-
gilancia (detección de casos de fiebre tifoidea les contra el cólera en muchos países. Una es
por medio de visitas domiciliarias semanales) una vacuna de microorganismos muertos ela-
reveló una eficacia de 91,5% (IC de 95%, 77,1– borada con V. cholerae O1 inactivado, adminis-
96,6%) (33). trada junto con la subunidad B de la toxina
del cólera (BS-WCV) (37). La otra vacuna es
Resumen sobre las vacunas antitifoideas una cepa atenuada de V. cholerae O1, CVD 103-
HgR, elaborada con técnicas de ingeniería
Se prevé que en los próximos años la vacuna genética, empleada como vacuna oral de mi-
conjugada de polisacáridos Vi y por lo menos croorganismos vivos, de una sola dosis (38).
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América Latina y Asia han sido sitios de im- vacunados y 714 testigos tratados con placebo)
portantes ensayos clínicos y prácticos de esas un alto grado de protección a corto plazo (efi-
vacunas. cacia protectora de 86%) contra el cólera epi-
démico en casos de exposición a un vehículo
Vacuna BS-WCV de transmisión de una fuente común (encon-
trado poco después de la vacunación), que
Esta vacuna oral contiene V. cholerae O1 inacti- ocasionó una alta tasa de incidencia de cólera
vado con calor y con formalina con un conte- en los receptores de placebo (41). En cambio,
nido de 1011 UFC (una mezcla de los micro- en el segundo ensayo práctico de eficacia con-
organismos Inaba clásico, Ogawa clásico, El trolado con placebo, mucho más extenso, efec-
Tor Inaba y El Tor Ogawa), administrado junto tuado en Lima, Perú, con niños y adultos, las
con 1,0 mg de la subunidad B y un amortigua- dos dosis de la vacuna rBS-WC administradas
dor. Tres dosis espaciadas de una formulación con dos semanas de intervalo no confirieron
anterior de la vacuna (distinta de la formu- un importante grado de protección contra la
lación comercial de uso corriente) confirieron enfermedad en los casos hospitalizados (detec-
85% de protección durante los seis meses ini- tados mediante vigilancia pasiva) ni en los
ciales de vigilancia y 50% de protección en un casos observados sobre el terreno (detectados
período de seguimiento de tres años en un en- mediante vigilancia activa) durante un pe-
sayo práctico aleatorio en gran escala rea- ríodo de seguimiento de 12 meses (42). Sin
lizado en Bangladesh a mediados del decenio embargo, después de la administración de la
de 1980 (39). La manifestación en Matlab Ba- tercera dosis de vacuna un año más tarde,
zar, Bangladesh, de una de las mayores epide- se observó un importante grado de protección
mias estacionales de cólera jamás registradas (61%) contra la enfermedad en el año siguiente
poco después de terminar la vacunación, per- de observación, incluso en los casos hospitali-
mitió hacer una evaluación definitiva de la efi- zados (82% de eficacia) y en los observados
cacia de esa formulación previa de la vacuna sobre el terreno (49% de eficacia).
BS-WCV. Otro ensayo práctico en gran escala del régi-
La formulación comercial de uso corriente, men de dos dosis de la formulación comercial
rBS-WCV, utiliza un BS recombinante (para de rBS-WCV se inició en Arequipa, Perú, ciu-
ayudar a disminuir los costos de producción) dad que había tenido altas tasas de incidencia
(40) y es fabricada por SBL Vaccin AB en Esto- de cólera en los tres años anteriores al inicio del
colmo, Suecia. Se vende con las marcas Duko- ensayo práctico. Durante los dos primeros años
ral® y Colorvac® y es bien tolerada por adultos de seguimiento después de la vacunación, casi
y niños cuando se administra como régimen no se observaron casos de cólera, lo que impi-
de inmunización de dos dosis, con un inter- dió hacer cualquier evaluación de la eficacia de
valo de 10 a 14 días. la vacuna. El cólera resurgió luego en Arequipa
Se realizaron tres ensayos controlados alea- y ocurrieron varias docenas de casos de esa en-
torios, de doble ciego, en América Latina para fermedad entre los participantes en el ensayo
evaluar la eficacia del régimen de dos dosis de práctico tres años después de la vacunación.
la formulación comercial; uno de esos ensayos Los análisis de los casos no mostraron pruebas
prácticos también proporciona datos sobre la de eficacia de la vacuna en esa situación (C. La-
eficacia protectora de un régimen poco común nata, comunicación personal) (43).
de tres dosis (con una dosis extra de refuerzo
administrada 12 meses después de las dos pri- CVD 103-HgR
meras). En el primer ensayo, relativamente
pequeño, dos dosis de la vacuna rBS-WC, ad- La vacuna contra el cólera CVD 103-HgR es
ministradas a intervalos de dos semanas, con- una vacuna oral recombinante, de microorga-
firieron a un grupo de soldados peruanos (710 nismos vivos, de una sola dosis; se fabricó con
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técnicas de ingeniería genética al suprimir en Norte de Yakarta, Indonesia, 67.503 niños y

la cepa 569B Inaba clásica del Vibrio cholerae O1 adultos recibieron una sola dosis de vacuna o
del tipo salvaje 94% del gene codificador de la de un placebo de idénticas características (60).
subunidad A de la toxina del cólera e insertar En general, en los cuatro años de seguimiento,
en el locus de hemolisina A un gen codificador la vacuna no confirió protección importante a
de resistencia a los iones de mercurio (44, 45). largo plazo en ese lugar (13,5% de eficacia de
La vacuna CVD 103-HgR es fabricada por la vacuna en general). Sin embargo, ocurrieron
Berna Biotech y se vende en el comercio con muy pocos casos durante los cuatro primeros
las marcas Mutacol® y Orachol®. meses de seguimiento después de la vacuna-
Se ha determinado la inocuidad e inmu- ción para permitir una comparación válida
nogenicidad de una sola dosis oral de esta con los estudios de inoculación experimental
vacuna en sujetos con una edad mínima de 3 (7 en total; 5 en los testigos; 2 en los vacuna-
meses de edad (46) y una máxima de 65 años, dos, con una eficacia de la vacuna de 60%)
incluso en sujetos VIH-positivos (47), me- (43). La disparidad está en que, con excepción
diante un extenso número de ensayos clínicos de uno, todos los estudios de inoculación ex-
aleatorios,, controlados con placebo, de doble perimental se habían realizado durante menos
ciego, con vigilancia activa (hechos con más de 4 meses después de la vacunación. En un
de 7.000 sujetos). Esos ensayos clínicos se rea- análisis relacionado con el grupo sanguíneo se
lizaron en África, Asia, Europa, América La- observaron ciertas pruebas de eficacia a largo
tina y América del Norte (46–56). La vacuna plazo obtenidas en el ensayo de Yakarta. En un
CVD 103-HgR se autorizó sobre la base de las análisis de “la intención de vacunar” para eva-
pruebas de eficacia obtenidas en estudios de luar la eficacia de la vacuna en relación con el
inoculación experimental con el microorga- grupo sanguíneo, las personas del grupo san-
nismo causante del cólera en voluntarios adul- guíneo O (un importante factor de riesgo de
tos en América del Norte. Una sola dosis de manifestación de cólera grave para el hués-
CVD 103-HgR confiere a los voluntarios adul- ped) tuvieron un modesto grado de protección
tos un alto grado de protección contra la por la vacuna (p = 0,06; eficacia de la vacuna =
inoculación experimental con V. cholerae O1 pa- 45%) (60).
tógeno de cualquier biotipo o serotipo (45, 57– En el curso de un extenso brote de cólera en
59). Cabe señalar que se confirió protección un archipiélago del Pacífico donde los arreglos
casi completa (>95%) contra la diarrea mode- logísticos limitaron el uso de la vacuna a un
rada y grave causada por El Tor o el biotipo régimen de una sola dosis, la Organización
clásico. En estos estudios de inoculación expe- Mundial de la Salud realizó una evaluación de
rimental, la protección (contra V. cholerae O1 la factibilidad y efectividad del control del có-
del tipo salvaje de El Tor o del biotipo clásico) lera con una sola dosis oral de CVD 103-HgR
fue evidente 8 días después de la vacunación y en personas mayores de 2 años, después de
duró por lo menos 6 meses (que son los inter- que se había otorgado la licencia (61). Calculó
valos mínimo y máximo sometidos a prueba). una efectividad de la vacuna de 79% (IC,
La eficacia de una sola dosis y el rápido co- 72–85%) para el uso de CVD 103-HgR en esa
mienzo de la protección son características situación.
atractivas de CVD 103-HgR. No está claro por qué una sola dosis de CVD
Hasta ahora, se ha realizado solamente un 103-HgR no confirió protección a largo plazo
ensayo práctico aleatorio, en gran escala, con- en el ensayo de Yakarta, ya que se observó un
trolado con placebo, de doble ciego, en un país alto grado de protección por lo menos de 6
en desarrollo para evaluar la eficacia de una meses de duración en voluntarios norteameri-
sola dosis de CVD 103-HgR para prevenir el canos participantes en los estudios de inocu-
cólera en condiciones de inoculación natural lación experimental. Puede haber una im-
en una zona endémica. En ese ensayo, en el portante clave en la menor respuesta de
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anticuerpos vibriocidas observada en los suje- teamericanos y europeos (48, 49). Por ende,
tos vacunados con CVD 103-HgR en los países existe una “barrera” mal entendida para la exi-
en desarrollo, en comparación con los vacuna- tosa inmunización intestinal con vacunas ora-
dos en los países industrializados (50, 51, 56). les de microorganismos vivos de los niños de
Se ha demostrado que tres factores modulan la los países menos desarrollados.
respuesta de anticuerpos vibriocidas. El pri- Dos factores que pueden contribuir a formar
mero es el grupo sanguíneo O (62); las perso- esa barrera comprenden la hiperprolifera-
nas de este grupo sanguíneo (un importante ción bacteriana en el intestino delgado y un
factor de riesgo de manifestación de cólera alto grado de infestación por helmintos intesti-
grave para el huésped) (62, 63) presentan una nales. Las personas que viven en situación de
respuesta más fuerte, especialmente aquellas pobreza en los países en desarrollo tienen que
cuyo sistema inmunitario no ha estado en con- enfrentar un medio ambiente con contami-
tacto previo con V. cholerae O1 (64). El segundo nación fecal. Los niños pequeños manifiestan
es la exposición previa a V. cholerae O1; por lo a menudo hiperproliferación bacteriana en el
general, los sujetos con títulos básicos altos no intestino delgado y “enteropatía ambiental”
suelen presentar aumento del número de títu- (69–71). Se investigó la relación entre la hi-
los (50, 51, 53, 56, 65). En tercer lugar, el nivel perproliferación bacteriana y la respuesta
socioeconómico es un factor determinante bá- vibriocida a CVD 103-HgR en escolares chile-
sico; las poblaciones que viven en condiciones nos de 5 a 9 años de edad sometidos a pruebas
de marginalidad manifiestan un menor nú- de medición de H2 en aire espirado con inges-
mero de títulos en la media geométrica, inde- tión de lactulosa para detectar casos de hi-
pendientemente del grupo sanguíneo o del perproliferación bacteriana en la región proxi-
contacto previo con V. cholerae O1 (56, 65). mal del intestino delgado un día antes de
Se observó que varias vacunas víricas orales tomar CVD 103-HgR (72). Se encontró una re-
de microorganismos vivos, incluso la Sabin lación inversa entre la producción de H2 en el
contra la poliomielitis y la RIT contra rotavirus intestino delgado y la seroconversión a anti-
bovino, eran menos inmunógenas cuando se cuerpos vibriocidas (72).
administraban a niños pequeños que vivían en Los ácidos grasos de cadena corta elabora-
precarias condiciones socioeconómicas en los dos por la flora producida por la hiperprolife-
países menos desarrollados que a niños de ración bacteriana en el intestino delgado pue-
los países industrializados (66–68). Las posi- den inhibir la multiplicación de V. cholerae O1
bles explicaciones de esta menor inmunogeni- (73) y atenuar la respuesta vibriocida a CVD
cidad incluyen interferencia de enterovirus, 103-HgR. Por otra parte, la arquitectura anor-
anticuerpos SIgA en la leche materna y una ca- mal del intestino y la mayor celularidad obser-
dena de frío poco fiable causante de pérdida vada en la mucosa de los niños con hiperproli-
de potencia de las vacunas. Este fenómeno feración bacteriana en el intestino delgado (69,
también se observó en estudios de fase II de la 70) pueden eliminar la respuesta inmunitaria.
vacuna CVD 103-HgR oral de microorganis- Cooper y colaboradores (74) mostraron que
mos vivos contra el cólera en adultos y niños un alto grado de infestación por helmintos
que viven en condiciones de marginalidad intestinales disminuye la respuesta de anti-
en Asia y América Latina (50, 51, 56, 65). Con cuerpos vibriocidas observada en personas
el fin de lograr altas tasas de seroconversión a que viven en condiciones de marginalidad
anticuerpos vibriocidas en niños indonesios y en los países menos desarrollados. Los niños
adultos peruanos que viven en condiciones de ecuatorianos de grupos sanguíneos distintos
marginalidad, se hizo necesario administrar del O tratados con el antihelmíntico albenda-
una dosis 10 veces mayor (5 109 UFC) de zol mostraron una respuesta de anticuerpos
CVD 103-HgR (50, 56) que la dosis que es cons- vibriocidas mucho mayor que los tratados pre-
tantemente inmunógena (5 108 UFC) en nor- viamente con placebo (74).
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Otras vacunas contra el cólera resistant and chloramphenicol-sensitive ty-

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Se han ensayado varias cepas atenuadas de 6. Ashcroft MT, Singh B, Nicholson CC, Ritchie
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viajeros y a la vacunación de poblaciones ex-
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lera. En esas situaciones, las vacunas BS-WCV 10. Levine MM, Ferreccio C, Black RE, Germanier
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Han surgido dos preguntas fundamentales du- phoid vaccine in enteric-coated capsule formu-
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rante los ensayos clínicos, a saber, por qué son 11. Black RE, Levine MM, Ferreccio C, Clements
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en desarrollo que en las poblaciones industria- enteric-coated capsules in a controlled field trial.
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lizadas y cómo se podría aumentar la inmuno-
84.
genicidad sin administrar más dosis de la va- 12. Levine MM, Ferreccio C, Cryz S, Ortiz E. Com-
cuna y sin incrementar la reactogenicidad. La parison of enteric-coated capsules and liquid
búsqueda de respuestas a esas preguntas será formulation of Ty21a typhoid vaccine in ran-
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PROGRESO EN EL DESARROLLO
DE LA VACUNA CONTRA SHIGELLA
Karen L. Kotloff 1
INTRODUCCIÓN mínimo de 10 microorganismos puede produ-

cir la infección (5)— y se propaga con rapidez
La familia bacteriana Shigella es la causa clá- de una persona a otra por transmisión fecal-
sica de la disentería bacilar, un síndrome ca- oral en condiciones subóptimas de higiene y
racterizado por fiebre, cólico, diarrea, deposi- saneamiento (6). Segundo, un serotipo, S. dy-
ciones sanguinolentas escasas y tenesmo. senteriae tipo 1, causa verdaderas pandemias
Entre las manifestaciones proteicas de este mi- con altas tasas de ataque y de letalidad en
crobio están el síndrome hemolítico-urémico todos los grupos de edad (7). Tercero, la predi-
causado por cepas de S. dysenteriae tipo 1 pro- lección de Shigella por adquirir resistencia a
ductoras de la toxina Shiga (1) y artritis reac- varios antibióticos ha limitado la disponibili-
tiva postinfecciosa (2). Además, esta bacteria dad de antibióticos eficaces en algunos lugares
invasora de las células epiteliales suele causar (8). Por último está la tendencia de hiperende-
lesiones intestinales permanentes que ocasio- micidad de Shigella en las zonas donde preva-
nan enteropatía con pérdida de proteína, dia- lece el VIH y el microorganismo tiene acceso
rrea persistente y malnutrición (3). a un conjunto de huéspedes sumamente sus-
ceptibles (9). La carga real de la enfermedad
CARGA DE LA ENFERMEDAD se agrava por la amenaza del posible empleo
de Shigella como arma biológica debido a sus
A partir de un análisis de los estudios publica- diversas propiedades microbianas, clínicas y
dos, se ha estimado que hay 160 millones de epidemiológicas (10, 11).
casos de shigelosis en el mundo anualmente,
que ocasionan alrededor de 1,5 millones de de- FACTIBILIDAD DE DESARROLLAR
funciones (4). En su mayoría, estos casos y de- UNA NUEVA VACUNA
funciones ocurren en niños menores de 5 años
en los países en desarrollo. Varios factores con-
Las observaciones hechas en varios lugares
tribuyen a que este microorganismo produzca
han demostrado que la exposición natural o
una carga de enfermedad tan alta. Por una
experimental a los antígenos de Shigella pro-
parte, Shigella es sumamente contagiosa —un
voca inmunidad clínica y eso indica la factibi-
lidad de desarrollar una vacuna eficaz contra
1 Profesora de Pediatría y Medicina, Centro para el
Shigella como forma de controlar esta enferme-
Desarrollo de Vacunas, Facultad de Medicina, Univer- dad. Por ejemplo, los monos experimental-
sidad de Maryland, Baltimore, EUA. mente infectados con S. flexneri 2a tuvieron
142
Kotloff 143
protección completa en una nueva inoculación negativos (21). Un análisis de varios estudios
con la misma cepa, pero todos los que se rei- recientes efectuados en voluntarios indica asi-
nocularon con S. sonnei (12) o S. flexneri 6 (13) mismo una correlación entre la respuesta de
se enfermaron. En el ser humano se ha demos- anticuerpos antilipopolisacáridos (en particu-
trado inmunidad homotípica en el modelo de lar las concentraciones de células secretoras de
inoculación de voluntarios con S. sonnei (14) y anticuerpos IgA) después de la inoculación
S. flexneri 2a (15) como cepas de prueba. Ade- oral con antígenos de S. flexneri 2a (ya sea por
más, un estudio de una cohorte de niños resi- medio de vacunación o de inoculación con el
dentes en una zona de Chile donde Shigella es tipo salvaje) y protección contra la enfermedad
endémica mostró que una infección inicial con después de la inoculación experimental con el
S. sonnei confería un alto grado de protección serotipo homólogo (cuadro 2) (22, 23). La valo-
(72%) contra la enfermedad después de la rein- ración de células secretoras de anticuerpos se
fección con S. sonnei (16). Los estudios centi- realiza con la prueba ELISPOT y mide el nú-
nela realizados por Mel y colaboradores en mero de células mononucleares en la sangre
Yugoslavia en los años setenta señalan la capa- periférica, secretoras de anticuerpos, específi-
cidad potencial de las vacunas contra Shigella cas de determinados antígenos que circulan
(cuadro 1). Estos investigadores mostraron en la corriente sanguínea. Se considera que las
que varias formulaciones de las vacunas orales respuestas (que alcanzan un valor máximo siete
contra Shigella dependiente de estreptomicina, días después de la inoculación) son indicio de
de microorganismos vivos no invasores, confe- que ha ocurrido inducción intestinal.
rían un alto grado de protección contra la en- Una notable excepción que indica que la in-
fermedad clínica cuando se administraban en munidad contra Shigella no puede explicarse
varias dosis (de 3 a 5) con un alto número de por completo por medio del antígeno O es la
inóculos (más de 1010 UFC) (17–20), seguidas experiencia con la vacuna T32-Istrati en ensa-
de un refuerzo anual (20). yos prácticos en gran escala en Rumania (24) y
En los ejemplos que acaban de citarse, la in- en China (25). La T32-Istrati es una vacuna oral
munidad fue específica de los serotipos, lo que contra S. flexneri 2a no invasora, de microorga-
ha llevado a reconocer que la fracción O del li- nismos vivos, que se administra con un alto
popolisacárido es un antígeno de importancia número de inóculos en varias dosis, como su-
crítica para inclusión en una vacuna contra cede con las cepas dependientes de estrepto-
Shigella. La idea de que el polisacárido O con- micina. Se ha informado que la vacuna T32-
fiere protección se ve respaldada además por Istrati confiere de 80% a 85% de protección
las observaciones hechas en varios soldados is- contra la enfermedad causada por S. flexneri 2a
raelíes desplegados en un área. Los soldados y de 63% a 89% de protección contra las cepas
que ya tenían anticuerpos antilipopolisacári- heterólogas de Shigella, incluida S. sonnei (25,
dos en suero presentaron una probabilidad 26). Se notificaron resultados similares con la
mucho menor de enfermarse con la exposición vacuna bivalente FS, desarrollada en el Ins-
al serotipo homólogo de Shigella que los sero- tituto de Productos Biológicos de Lanzhou a
CUADRO 1. Eficacia protectora de las vacunas monovalentes y bivalentes contra Shigella dependiente
de estreptomicina.
No. Dosis No. de Eficaciaa
Cepa progenitora de sujetos Grupo de edad (UFC) dosis (%)
S. flexneri 2a (17, 18) 675 Adultos 2–4 1010 5 84–100
S. flexneri 2a & 3 (18) 278 Adultos 4–6 1010 5 85
S. flexneri 1 & 2a (19) 3,624 Niños de 2–8 años 2–4 1010 3–4 91
S. flexneri 3 & S. sonnei (19) 3,663 Niños de 2–8 anos 2–4 1010 3–4 82
a Eficacia contra los serotipos de Shigella que contiene la vacuna.
144 Progreso en el desarrollo de la vacuna contra Shigella
CUADRO 2. Respuesta inmunitaria después de la inoculación oral con la cepa 2457T del tipo salvaje
o cepas vacunales de S. flexneri 2a e inmunidad protectora después de la inoculación con la cepa del
serotipo homólogo del tipo salvaje en voluntarios.
Sujetos con respuesta de anticuerpos anti-LPS (%)
Inóculo ASC IgG/106 PBMC Anticuerpos IgG Eficacia
Inmunógeno (UFC) (media geométrica máxima) en suero protectora
S. flexneri 2a 2457T (15) 103 92 (239) 50 70
EcSf2a-2 (59) 109 100 (59) 53 48
SC602 (23) 104 58 (26)a 10 50
EcSf2a-2 (22) 108 100 (16) 19 27
a El valor máximo de la media geométrica de la respuesta de células secretoras de anticuerpos después de la vacunación fue de 43
células/106 células mononucleares en sangre periférica en los sujetos sometidos a inoculación.

Nota: UFC, unidades formadoras de colonias; LPS, lipopolisacáridos, ASC, células secretoras de anticuerpos; PBMC, células mono-
nucleares en la sangre periférica.
partir de T32-Istrati, con genes para expresión en que el antígeno O de S. sonnei, S. flexneri 2a
del polisacárido O proveniente de S. flexneri 2a o S. dysenteriae tipo 1 se conjuga con una exo-
y de S. sonnei (26). En los años noventa, en la proteína A recombinante (rEPA) de Pseudomo-
ciudad de Changge, China, se realizaron dos nas aeruginosa. Estas vacunas provocan una
ensayos de eficacia de la vacuna FS, de doble sólida respuesta inmunitaria en adultos y
ciego, controlados con placebo. Durante seis niños. En un ensayo, 90% de un grupo de
meses de vigilancia se observó una eficacia adultos israelíes a quienes se aplicó la vacuna
protectora de 61% a 65% contra S. flexneri 2a y intramuscular de rEPA de S. sonnei mostraron
de 50% a 72% contra S. sonnei. La eficacia con- un aumento cuatro veces mayor en los anti-
tra las cepas heterólogas de Shigella spp. fue cuerpos IgG antilipopolisacáridos después de
de 48% a 52% (27). La base inmunitaria de esta una sola dosis, lo mismo que 73% de los adul-
protección heteróloga no está clara. Se necesi- tos inoculados con el conjugado de rEPA de
tan otras investigaciones de las vacunas T32- S. flexneri 2a (28). Una segunda inoculación al
Istrati y FS para elucidar estas observaciones cabo de seis semanas no reforzó la respuesta.
hechas sobre el terreno. En comparación, más de 95% de los niños pre-
sentaron seroconversión después de recibir
MÉTODOS DE DESARROLLO DE VACUNAS estas vacunas (29). Los niños demostraron una
respuesta a la vacuna contra S. flexneri 2a con
Este capítulo cubrirá tres métodos para el de- el refuerzo, pero no a la vacuna contra S. son-
sarrollo de vacunas contra Shigella que están nei. En un ensayo práctico de eficacia de fase
en proceso activo de investigación: 1) vacunas 3 realizado en soldados israelíes, se encontró
parenterales conjugadas de polisacáridos esque una sola inyección intramuscular de rEPA
pecíficos de O; 2) vacunas nasales de proteoso- de S. sonnei confirió 74% de protección contra
mas transportadores de lipopolisacáridos de shigelosis (28% a 100% con un intervalo de
Shigella; y 3) vacunas de mutantes invasores confianza de 95%; p = 0,006) durante un breve
vivos atenuados de Shigella creados por supre- período de seguimiento (de 2,5 a 7 meses) (30).
sión para administración oral. Una eficacia de 43% se observó 17 días des-
pués de la vacunación. En la actualidad estos
Vacunas parenterales conjugadas investigadores tratan de optimizar la inmuno-
genicidad de las vacunas conjugadas de po-
Robbins, Schneerson y colaboradores, en los lisacáridos mediante succinilación de la pro-
Institutos Nacionales de Salud de los Estados teína portadora (31) y uso de conjugados de
Unidos, han desarrollado una serie de vacunas sacáridos sintéticos (32).
Kotloff 145
Vacunas nasales de proteosomas gún sujeto se cuadruplicó el número de anti-

cuerpos IgG antilipopolisacáridos en suero.
Otro método interesante que se ha instituido Con la dosis máxima, la media geométrica del
en los últimos años es la administración de recuento de células secretoras de anticuerpos
lipopolisacáridos de Shigella en proteosomas. IgA antilipopolisacáridos fue de 26,4 células
Los proteosomas son proteínas purificadas de por 106 células mononucleares en la sangre
la membrana externa de los meningococos que periférica y en 20% de los sujetos se cuadru-
forman una estructura vesicular multimolecu- plicó el número de anticuerpos IgG antilipo-
lar en la que el antígeno forma un complejo no polisacáridos en suero. De 4 a 6 semanas des-
covalente mediante interacciones hidrofóbicas. pués de la vacunación, se inoculó a los sujetos
Además de su función de portadores, se cree con 500 UFC de la cepa 2457T tipo salvaje de S.
que los proteosomas confieren propiedades flexneri 2a. Si bien no se observó eficacia apa-
coadyuvantes a la mucosa. En estudios clíni- rente contra el criterio primario de valoración
cos, la inmunización intranasal parece ser más (diarrea, disentería, fiebre y tratamiento tem-
inmunógena que la oral. Se realizó un ensayo prano), hubo cierto indicio de que la vacuna-
de fase 1 en que se inoculó a voluntarios con la ción redujo la gravedad de la enfermedad (34).
vacuna de lipopolisacáridos de S. flexneri 2a
con proteosomas mediante aerosol intranasal Vacunas orales de microorganismos
en los días 0 y 14 (33). Se evaluaron cuatro con- vivos atenuados
centraciones de dosis (según el contenido de
proteína). Se observó una respuesta aparente a El último método por explicar es el desarrollo
la dosis, en la cual 40% de los sujetos notifica- de vacunas mediante creación de mutantes
ron rinorrea pasajera de menos de un día con de Shigella por supresión, vivos y atenuados.
la dosis mínima (0,1 mg) y 90% manifestaron Como se resume en el cuadro 3, todas las cepas
rinorrea con una duración media de tres días que se pretende describir contienen el antígeno
con la dosis máxima (1,5 mg). La media geo- O y expresan el fenotipo de invasividad con el
métrica del recuento de células secretoras de fin de aumentar al máximo la magnitud y du-
anticuerpos IgA antilipopolisacáridos fue de ración de la respuesta inmunitaria. Se han
4,8 células por 106 células mononucleares en la usado dos estrategias de atenuación. Un mé-
sangre periférica con la dosis mínima y en nin- todo consiste en inactivar la bacteria creando
CUADRO 3. Ejemplos de vacunas atenuadas orales de microorganismos vivos contra Shigella evaluadas
en ensayos de fase 1.
Media geométrica
Algunos inóculos % de sujetos de ASC IgA anti-
Vacuna Cepa progenitora Mutaciones ensayados (UFC) con reactogenicidad a LPS/106 PBMCb
WRSS1 (48) S. sonnei Mosley virG 103–106 14–33 99–233
SC602 (23) S. flexneri 2a 454 virG, iuc 104–105 20–60 26–154c
CVD 1203 (51) S. flexneri 2a 2457T aroA, virG 106–109 0–80 13–175
CVD 1207 (53) S. flexneri 2a 2457T guaBA, virG, 106–1010 0–20 0.1–35
sen, set
CVD 12044 S. flexneri 2a 2457T guaBA 107–109 Pendiente Pendiente
CVD 12084 S. flexneri 2a 2457T guaBA, 107–109 Pendiente Pendiente
sen, set
a Definida generalmente como fiebre, diarrea o disentería.
b Medida siete días después de la vacunación.
c La eficacia protectora fue de 50% entre los receptores de 104 UFC sometidos a inoculación con la cepa progenitora del tipo salvaje.
Nota: UFC, unidades formadoras de colonias; LPS, lipopolisacáridos, ASC, células secretoras de anticuerpos; PBMC, células mononu-
cleares en la sangre periférica.
supresiones en los genes que rigen los procesos grado de reactogenicidad y causa fiebre y dia-
metabólicos vitales, como los genes cromosó- rrea leves en aproximadamente 20% de los
micos reguladores de la biosíntesis de los ami- sujetos, pero provoca una notable respuesta
noácidos aromáticos esenciales (aro) (35), las inmunitaria, con una media geométrica del
purinas (gua) (36) o la aerobactina (iuc) (37), lo recuento de células secretoras de anticuerpos
que permite que el microorganismo busque y IgA antilipopolisacáridos de 26 por 106 células
absorba hierro. La segunda estrategia consiste mononucleares en la sangre periférica. Al ino-
en desactivar a Shigella mediante la mutación cularlos con la cepa progenitora del tipo sal-
de los genes que codifican determinados facto- vaje, los receptores de 104 UFC de la vacuna
res de virulencia, por ejemplo, virG (también SC602 (cuya media geométrica del recuento de
conocido como icsA), un gen de plásmidos que células secretoras de anticuerpos IgA antilipo-
regula la propagación de Shigella de una célula polisacáridos fue de 43 por 106 células mono-
a otra (38, 39); set, un gen cromosómico que co- nucleares en la sangre periférica) sufrieron una
difica la enterotoxina 1 de Shigella (ShET1) (40), reducción de 50% en la tasa de incidencia de
que se encuentra solamente en S. flexneri 2a shigelosis. La colonización intestinal con estas
(41), y sen, un gen de plásmidos que desenca- cepas fue intensa en voluntarios, que arrojaron
dena la síntesis de ShET2 (42) y se encuentra el microorganismo en la materia fecal durante
en casi todos los serotipos de Shigella. En estu- 10 días en promedio y 5% de ellos, por más de
dios del asa ileal de conejo y con la cámara cuatro semanas.
de Ussing, se han identificado enterotoxinas Alentados por los prometedores resultados
de Shigella como posibles mediadores de la dia- de los ensayos clínicos hechos en adultos en
rrea acuosa observada a menudo en casos de América del Norte, estos investigadores inicia-
shigelosis (40, 42). Las cepas de la vacuna ate- ron estudios con la vacuna SC602 en niños de
nuada contra S. dysenteriae tipo 1 deben conte- Bangladesh (45). La vacuna fue bien tolerada
ner supresiones en el gen stx para prevenir la cuando se administró a grupos de edad meno-
elaboración de la toxina Shiga fisiológicamente res, incluso de 1 a 3 años. Por desgracia, no se
activa. Las cepas con mutaciones en msbB, que detectó eliminación fecal ni respuesta inmuni-
regula la acilación del lípido A, están en pro- taria en esos niños pequeños. Las razones de la
ceso de desarrollo en el laboratorio de Sanso- respuesta inmunitaria deficiente a esta vacuna
netti y colaboradores en el Instituto Pasteur y en niños de un país en desarrollo siguen sin
representan un método interesante para la eli- explicarse, pero se ha observado un fenómeno
minación de los efectos adversos de la infec- similar con otras vacunas mucosas (46). Sin
ción por Shigella que guardan relación con la embargo, en vista de la prometedora respuesta
producción de endotoxinas (43). a la vacuna SC602 en adultos de América del
Norte, se planea realizar ensayos de fase 2
Vacunas con una mutación fundamental para evaluar esta vacuna candidata en solda-
en virG dos israelíes.
WRSS1 (cepa Mosley de S. sonnei con su-
SC602 (cepa 454 de S. flexneri con supresión presión en virG). A partir de observaciones
en virG y iuc). SC602 es una vacuna de- en modelos animales acerca de que la adición
sarrollada por Sansonetti y colaboradores a de ∆iuc a ∆virG proporcionaba poca atenua-
partir de la cepa 454 de S. flexneri 2a mediante ción complementaria de S. flexneri 2a más allá
supresiones en virG y iuc (44). Se realizaron es- de la suministrada por ∆virG solo, los inves-
tudios de fase 1 de dosis-respuesta de SC602 tigadores del Instituto Walter Reed elaboraron
en el Instituto de Investigaciones del Ejército una serie de vacunas candidatas contra Shi-
Walter Reed y se consideró aceptable un inó- gella que contienen una sola mutación por
culo de 104 UFC para el futuro desarrollo supresión en virG. El desarrollo de la S. son-
de vacunas (23). Este inóculo tiene un cierto nei con supresión en ∆virG, designada como
Kotloff 147
WRSS1, desarrollada por Hartman, Venkate- reactogenicidad de la vacuna 1203 fue inacep-
san y colaboradores (47), se sometió a prueba table. A manera de respuesta, se desarrollaron
en ensayos de fase 1 en el Centro para el Desa- otras cepas atenuadas con la esperanza de que
rrollo de Vacunas y mostró un perfil clínico si- fueran mejor toleradas con un mayor número
milar al de SC602, con reactogenicidad leve y de inóculos.
muy buenas respuestas de células secretoras
de anticuerpos IgA antilipopolisacáridos (48). Vacunas con mutaciones fundamentales
Se observaron reacciones adversas en 14%, 0%, en guaBA
30% y 33% de los receptores de 103, 104, 105 y
106 UFC, respectivamente. La correspondiente CVD 1207 (cepa 2457T de S. flexneri 2a con
media geométrica del recuento de células supresiones en guaBA, virG sen y set).
secretoras de anticuerpos IgA antilipopolisa- La siguiente vacuna desarrollada por el Cen-
cáridos fue de 99, 39, 278 y 233 por 106 células tro para el Desarrollo de Vacunas sometido a
mononucleares en la sangre periférica, respec- prueba fue la CVD 1207, que contiene supre-
tivamente. En el futuro, esta cepa se someterá siones en virG, guaBA y en los genes de ente-
a ensayos de fase 2 en Israel y posiblemente rotoxinas sen y set. En estudios preclínicos,
a un ensayo de inoculación para determinar ∆guaBA es más atenuante para S. flexneri 2a
su eficacia en los Estados Unidos. Los investi- que ∆aroA (52). Cuando se administró a volun-
gadores del Instituto Walter Reed iniciarán tarios, la vacuna CVD 1207 fue sumamente
pronto ensayos de fase 1 con una cepa vacunal bien tolerada en inóculos que variaron de 106 a
de S. dysenteriae tipo 1 que contiene supresio- 1010 UFC; la reactogenicidad se limitó a diarrea
nes en virG y en todo el gen stx (49). leve en un sujeto en cada una de las dos dosis
más altas (53). La magnitud de las respuestas
Vacuna atenuada a partir de auxotrofia de células secretoras de anticuerpos IgA anti-
aromática y una mutación en virG lipopolisacáridos aumentó con el tamaño del
inóculo, pero se logró una media geométrica
CVD 1203 (cepa 2457T de S. flexneri con mu- de solo 35 células secretoras de anticuerpos por
taciones en aroA, virG). El resto de este de- 106 células mononucleares en la sangre perifé-
bate se concentrará en las vacunas candidatas rica con la dosis máxima (1010 UFC). Estos re-
contra Shigella desarrolladas en el Centro para sultados indican que la vacuna CVD 1207 es el
el Desarrollo de Vacunas a partir de la cepa derivado más atenuado de 2457T que nosotros
2457T de S. flexneri 2a del tipo salvaje. La va- u otros investigadores hayan podido preparar
cuna CVD 1203 fue preparada por Noriega y hasta la fecha. De hecho, la vacuna CVD 1207
colaboradores y contiene mutaciones en aroA y quizá esté sobreatenuada y exija 1010 UFC para
virG (50). Esta cepa fue bien tolerada en estu- producir una respuesta modesta de células se-
dios de fase 1 cuando se administró en una cretoras de anticuerpos. Por tanto, lanzamos la
dosis de 106 UFC, lo que prueba los efectos ate- hipótesis de que podría lograrse un equilibrio
nuantes de ∆aro y ∆virG (51); en cambio 103 más satisfactorio entre la aceptabilidad clínica
UFC de la cepa 2457T de S. flexneri 2a del tipo y la inmunogenicidad con las vacunas CVD
salvaje provoca shigelosis en cerca de 90% de 1204 o CVD 1208.
los sujetos (15). Sin embargo, la media geomé- CVD 1204 (guaBa) y CVD 1208 (guaBa,
trica posvacunación del recuento de células se- sen, set) (cepa 2457T de S. flexneri 2a). La
cretoras de anticuerpos IgA antilipopolisacári- CVD 1204 y la CVD 1208 son cepas isogénicas
dos (13 por 106 células mononucleares en la con una supresión atenuante fundamental
sangre periférica) fue menor que la deseada. en guaBA. La CVD 1204 tiene una sola supre-
Lamentablemente, en mayores dosis (108 y 109 sión en guaBA (52) y la CVD 1208 tiene supre-
UFC), con las que se obtuvieron vigorosas res- siones en guaBA, así como en los genes de en-
puestas de células secretoras de anticuerpos, la terotoxinas sen y set (observaciones inéditas).
Hace poco terminó un ensayo comparativo de WRSS1 y CVD 1208. No obstante, para lograr
fase 1 en que los voluntarios internados como la meta de desarrollar una vacuna utilizable
pacientes se aleatorizaron para recibir (con un en los países industrializados y en desarrollo
método de doble ciego) las cepas CVD 1204, es preciso optimizar los sistemas de entrega,
CVD 1208 o un placebo. Esta comparación nos sobre todo los destinados a lactantes y niños
permitió determinar el grado de atenuación pequeños que viven en zonas endémicas. Ade-
atribuible a la mutación guaBa sola (CVD 1204) más de mejorar la inmunogenicidad, se nece-
y la atenuación adicional fue conferida por su- sita crear métodos de administración de vacu-
presiones en los genes codificadores de ShET1 nas bacterianas orales de microorganismos
y ShET2 (CVD 1208) y la inmunogenicidad vivos, que tengan un sabor agradable para los
relativa de estas dos construcciones. Grupos lactantes y los niños pequeños (54). La necesi-
secuenciales de voluntarios recibieron concen- dad de tener vacunas para la prevención de la
traciones de dosis más altas de cepas de la va- shigelosis, una enfermedad con repercusiones
cuna, es decir, 107, 108 y 109 UFC. mundiales, debe transmitirse al sector privado
Los resultados preliminares muestran clara- con el fin de atraer el apoyo de la industria
mente que la CVD 1204 es atenuada en compara el desarrollo comercial de vacunas candi-
paración con su progenitor del tipo salvaje datas prometedoras. Para orientar el desarrollo
(mediante comparación retrospectiva); sin em- y el uso práctico de vacunas se necesitan más
bargo, no estaba suficientemente atenuada datos para determinar el costo-beneficio de las
para servir como vacuna oral de microorganis- vacunas contra Shigella y entender la distribu-
mos vivos en seres humanos (observaciones ción de los serotipos con mayores detalles.
inéditas). Por ende, la mutación guaBA sola no Un gran desafío en el desarrollo de vacunas
basta para crear una cepa para una vacuna oral consiste en proporcionar cobertura para los nu-
de microorganismos vivos clínicamente acep- merosos serotipos de Shigella que parecen tener
table. No obstante, al inactivar la capacidad de importancia epidemiológica. Casi todos los ex-
producir ShET1 y ShET2 se atenúa la acción de pertos están de acuerdo en que para tener una
Shigella en una proporción mucho mayor de lo vacuna contra Shigella de impacto mundial,
que se puede lograr con ∆guaBA sola. En reali- dicha vacuna debe conferir protección contra
dad, la dosis completa de CVD 1208 fue bien S. dysenteriae tipo 1 (la causa de la disentería
tolerada y, por lo tanto, se planea perfeccionar epidémica y pandémica causada por Shiga),
esta vacuna. S. sonnei (el principal grupo serológico encon-
trado en los países industrializados) y los 15 se-
DIFICULTADES FUTURAS rotipos clásicos de S. flexneri (la causa principal
de enfermedad endémica en los países en de-
Sigue habiendo varias dificultades en la bús- sarrollo). Aunque S. flexneri 2a es el serotipo
queda de una vacuna inocua y eficaz contra más común de ese microorganismo causante
Shigella que produzca inmunidad duradera. Es de enfermedad alrededor del mundo, los sero-
alentador el ensayo inicial que demuestra la tipos restantes de S. flexneri también revisten
eficacia a corto plazo de la vacuna parenteral importancia. El serotipo predominante entre
de polisacáridos O contra S. sonnei y espera- los demás serotipos de S. flexneri varía en las
mos con interés los resultados de otras investi- diferentes regiones geográficas (4).
gaciones clínicas. Si bien el débil equilibrio Sería muy poco práctico si la vacuna de mi-
existente entre la inocuidad y la inmunogenici- croorganismos vivos tuviera que incluir todos
dad ha obstaculizado durante varios años los los serotipos de S. flexneri. De conformidad
esfuerzos hechos para desarrollar vacunas ora- con ello, hemos mostrado que un compuesto
les atenuadas contra Shigella, se abriga la espe- de tres serotipos de S. flexneri, incluidos S. flex-
ranza de haber podido lograr un equilibrio sa- neri 2a, 3a y 6, confiere protección cruzada con-
tisfactorio con las cepas recientes, tales como tra los 12 serotipos restantes de ese microorga-
Kotloff 149
nismo (55). La razón inmunológica se centra 4. Kotloff KL, Winickoff JP, Ivanoff B, Clemens JD,
en que entre esos serotipos hay un tipo o un Swerdlow DL, Sansonetti PJ, et al. Global
burden of Shigella infections: implications for
antígeno específico de un grupo común a cada
vaccine development and implementation. Bull
uno de los 15 serotipos de S. flexneri. La activi- World Health Organ 1999;77(8):651–656.
dad funcional de esas reacciones serológicas 5. DuPont HL, Levine MM, Hornick RB, Formal
cruzadas se demostró en estudios de protec- SB. Inoculum size in shigellosis and implica-
ción cruzada en que se hizo una inoculación tions for expected mode of transmission. J Infect
Dis 1989;159(6):1126–1128.
con la prueba de Sereny en cobayas inmuniza- 6. Goma Epidemiology Group. Public health im-
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El plan definitivo consiste en desarrollar una in Goma, Zaire, in July, 1994? Goma Epidemiol-
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recientemente indica que la gama de mutacio- demiologic studies in 1969. J Infect Dis 1970;
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es decir, ∆guaBa, ∆sen y ∆set (para S. flexneri 8. Ries AA, Wells JG, Olivola D, Ntakibirora M,
Nyandwi S, Ntibakivayo M, et al. Epidemic
2a), se adapta bien para el desarrollo de los
Shigella dysenteriae type 1 in Burundi: panresis-
cuatro serotipos restantes de Shigella que for- tance and implications for prevention. J Infect
marán parte de nuestra vacuna multivalente Dis 1994;169(5):1035–1041.
(nuestra cepa S. dysenteriae 1 tendrá otra muta- 9. Clerinx J, Bogaerts J, Taelman H, Habyarimana
ción por supresión en stxA). La respuesta clí- JB, Nyirabareja A, Ngendahayo P, et al. Chronic
diarrhea among adults in Kigali, Rwanda: as-
nica a CVD 1208 también indica que las cinco
sociation with bacterial enteropathogens, recto-
cepas atenuadas de Shigella con que se elabo- colonic inflammation, and human immunodefi-
rará la vacuna pentavalente son prometedoras ciency virus infection. Clin Infect Dis 1995;21(5):
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toxígeno (ETEC) al ser humano empleando to intentional food contamination. JAMA 1997;
cepas de Shigella que contienen factores de co- 278(5):396–398.
lonización por ETEC y una toxina termolábil 11. United States of America, Department of Health
no toxigénica (56–58). Hay muchas posibilida- and Human Services, Centers for Disease Con-
trol and Prevention. Biological and chemical ter-
des interesantes en el horizonte para la pre- rorism: Strategic plan for preparedness and re-
vención de la shighelosis y esperamos que la sponse. Recommendations of the CDC Strategic
producción de vacunas inocuas y eficaces se Planning Workgroup. MMWR Recomm Rep 2000;
convierta en realidad en el futuro próximo. 49(RR-4):1–14.
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19--(SP)Frazer(19)--153-157 2/16/05 2:11 PM Page 153
VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO

Ian H. Frazer 1
En este capítulo se discuten brevemente el cán- llo. Esta situación presenta un contraste con
cer cervicouterino, su historia natural y la muchos otros tipos de cáncer para los cuales
forma de intervención del virus del papiloma hay poca diferencia o en donde la carga es
humano (VPH) en su desarrollo. Después se mayor en el mundo desarrollado. El cáncer
presentan las vacunas que se pueden emplear cervicouterino es la causa más común de mor-
para prevenir la infección por el VPH y para talidad por cáncer en el mundo en desarrollo.
tratar la infección en curso. Se han descubierto muchas fuentes distintas
Varias investigaciones han demostrado que del virus del papiloma en el cáncer cervicoute-
el VPH interviene en la producción de cáncer rino; el VPH-16 es el tipo predominante en el
ginecológico. Puesto que anualmente mueren cáncer cervicouterino en casi todos los países
de cáncer cervicouterino cerca de 250.000 mu- del mundo. Cuando se analizan 12 tipos dife-
jeres, este es un grave problema de salud pú- rentes del virus del papiloma, casi 95% de los
blica. La Organización Mundial de la Salud casos de cáncer cervicouterino arrojan resulta-
(OMS) reconoce ahora que el cáncer cervico- dos positivos en el examen de detección de ese
uterino es causado básicamente por la infección virus. Esto reviste suma importancia en el de-
con el virus del papiloma humano; en efecto, sarrollo de vacunas para prevenir la infección
la infección persistente por ese virus acarrea el por el virus del papiloma y, por ende, el cáncer
riesgo de cáncer. La incidencia de cáncer cervi- cervicouterino.
couterino no tiene una distribución uniforme Los virus del papiloma no son citolíticos y
alrededor del mundo. El problema es mayor no destruyen las células que infectan, sino más
en África y Asia y afecta a Europa y a América bien activan su proliferación. Producen verru-
del Norte en menor grado. Esta diferencia se gas, pero también transformaciones premalig-
debe en parte a los mejores programas de denas de las superficies epiteliales. En la actuali-
tección de calidad existentes en los países de- dad, no hay ninguna vacuna para prevenir la
sarrollados para detectar el estado precance- infección por el virus del papiloma por la im-
roso del cuello uterino. Como consecuencia, la posibilidad de producir este tipo de virus en
mayor carga de la mortalidad por cáncer cer- cultivo celular, que es la base de producción
vicouterino recae sobre el mundo en desarro- de casi todos los virus vacunales. Hay cuatro
grandes grupos de virus del papiloma; un
grupo en particular causa cáncer ginecológico;
1Director, Centro de Investigaciones sobre Inmuno- VPH-16 y VPH-18 son prototipos de ese
logía y Cáncer, Universidad de Queensland, Australia. grupo. Es importante señalar que cada uno de
153
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154 Virus del papiloma humano
los genotipos también es un serotipo y, por gundo lugar, podemos considerar que algunas
ende, tiene características inmunitarias distin- personas ya infectadas por ese virus no han
tas, que producen una reacción inmunitaria di- evolucionado al estadio en que causa proble-
ferente en cada caso. mas en el epitelio (por ejemplo, cambios pre-
Por desgracia, es imposible predecir qué malignos). En este punto, el examen de detec-
portadora del VPH tendrá cáncer cervicoute- ción y el tratamiento de la infección por el
rino. Sin embargo, se entiende claramente virus del papiloma o los cambios premalignos
cómo el VPH promueve el desarrollo del cán- propiamente dichos —la base del examen de
cer, para lo cual se requiere persistencia del detección del cáncer cervicouterino en la ac-
tipo de alto riesgo. Por otra parte, en promedio tualidad— deben permitir el tratamiento y la
transcurren unos 15 años entre el momento en prevención del cáncer. El frotis de Papanico-
que se contrae la infección y el desarrollo del laou permite identificar células anormales.
cáncer. Muchas personas que contraen infec- También se pueden realizar pruebas de detec-
ción por tipos del VPH que acarrean un riesgo ción del virus del papiloma. De lo contrario,
aún mayor no manifiestan infección a largo donde no se ofrecen programas de detección
plazo ni están expuestas al riesgo de cáncer. por medio del frotis de Papanicolaou, la ins-
Por ende, la meta es prevenir la infección por pección visual del cuello uterino es otra forma
el virus causante de cáncer, aunque la vasta de diagnosticar la infección por el VPH, con
mayoría de las personas infectadas por el tratamiento cauteloso de las lesiones anorma-
mismo nunca manifestarán la enfermedad. les. En este punto, podríamos intervenir con
El riesgo de manifestación de cáncer cervi- una vacuna inmunoterapéutica con el fin de
couterino puede determinarse claramente por eliminar la infección en pacientes con el virus.
la edad del primer coito: cuanto menor sea la También se debe tener presente que, indepen-
edad en el primer coito, mayor será la proba- dientemente del plan de intervención, casi
bilidad de que la infección se convierta en cán- todas las infecciones por el virus del papiloma
cer causado por el virus del papiloma. El taba- desaparecen espontáneamente y que cual-
quismo y el uso de píldoras anticonceptivas quiera que sea la intervención en esta etapa no
son otros factores relacionados con un mayor debe comprometer la salud de la paciente.
riesgo. Una variación particular del VPH-16
guarda relación también con un mayor riesgo. VACUNAS PROFILÁCTICAS
No obstante, cada uno de esos factores au-
menta solo levemente el riesgo general de con- La primera generación de vacunas profilác-
traer la infección por el VPH-16 y existe un ele- ticas contra el virus del papiloma se basa en
mento fortuito muy importante. partículas similares a virus. Estas partículas se
¿Cómo podemos intervenir con vacunas ensamblan con tecnología de ADN recombi-
para prevenir el cáncer cervicouterino? En pri- nante, con la proteína L1, la principal proteína
mer lugar, podemos tratar de prevenir la infec- del virus. Esta proteína se ensambla espontá-
ción por el virus del papiloma por medio de neamente dentro de este virus, en forma de
inmunización con una vacuna profiláctica. Po- partículas expresadas en los sistemas de ex-
dríamos promover también otras formas de presión eucariótica del codón de iniciación de
control de la propagación de las infecciones de ATG correspondiente. Estas son vacunas muy
transmisión sexual, puesto que los virus del convencionales porque llevan a producir anti-
papiloma causantes de cáncer se propagan por cuerpos neutralizantes, que es la forma en que
esa vía. Hay pocas pruebas de que esos con- obran todas las vacunas de uso actual. En un
troles surtirán efecto, dada la infectividad va- principio se expresaron por medio del virus de
riable de ese virus y el número de parejas se- vaccinia pero también pueden emplearse va-
xuales que se requieren para que sea alta la rios otros sistemas de expresión. Las partículas
probabilidad de contraer la infección. En se- son similares a los virus en sus características
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Frazer 155
físicas e inmunitarias. El sistema inmunitario sentaron pruebas de infección por el VPH y se

reacciona a ellas de la misma forma en que asignaron al azar para recibir la vacuna VPH-
reaccionaría a la infección natural por un vi- 16 o un placebo, administrado tres veces en un
rus. Las partículas víricas empleadas en vacu- período de seis meses. Se reclutó a un gran nú-
nas se producen actualmente en sistemas de mero (2.392) de mujeres de 16 a 23 años para
levaduras o en células de insectos con un vec- este estudio y se evaluó a cerca de dos terceras
tor vírico vacuolar. Estas partículas podrían partes en el análisis primario. Se excluyó a va-
emplearse para serología, pero solamente alre- rias mujeres por ser seropositivas al VPH-16 en
dedor de la mitad de las infectadas por el virus algún momento comprendido entre la fecha de
del papiloma llegan a ser seropositivas des- inscripción y el séptimo mes del estudio, o por-
pués de la infección natural. Por consiguiente, que se perdieron durante el seguimiento. Las
el examen de detección de la infección por mujeres que continuaron se sometieron a se-
el virus del papiloma a partir de partículas guimiento por unos 17 meses después de ter-
similares a virus tiene pocas posibilidades de minar el régimen de vacunación. Casi todas las
ser útil para controlar el cáncer causado por el mujeres inmunizadas tuvieron una intensa
virus del papiloma. En los modelos animales, respuesta de anticuerpos, como ocurrió en los
estas partículas protegen contra la inoculación ensayos clínicos de la fase 1. Por ende, estas va-
con el virus vivo. Varios animales pueden in- cunas tienen un alto grado de inmunogenici-
fectarse por el virus del papiloma, incluso co- dad para producir anticuerpos neutralizantes
nejos, perros y vacas, y la vacuna contra el en el ser humano y los animales.
virus del papiloma elaborada con partículas Entre las 768 mujeres que recibieron la va-
similares a virus ha tenido éxito en cada uno cuna no hubo casos de infección persistente
de esos modelos. La protección que confiere es por el VPH-16, en comparación con 41 casos
muy particular del tipo de virus en los mode- de infección persistente por el VPH en las 765
los animales y no confiere ninguna protección mujeres del grupo tratado con placebo, inclui-
cruzada contra otros tipos de virus, como po- dos cinco casos de neoplasia intraepitelial del
dría pronosticarse a partir de análisis seroló- cuello uterino de grado 1 (CIN 1) y cuatro de
gicos en seres humanos. La protección exige CIN 2, que es la lesión precancerosa inmediata
anticuerpos contra los factores determinantes que normalmente exige tratamiento. Por con-
de conformación en la cápside del virus: si se siguiente, considerando la infección persis-
destruye la estructura de la partícula vírica, las tente como criterio primario de valoración, la
proteínas desnaturalizadas de la cápside ya vacuna tuvo una eficacia de 100%. Se detecta-
no obran como vacuna. Los anticuerpos trasla- ron solo seis casos de infección transitoria por
dados de un animal protegido después de la el VPH-16 en una consulta en el grupo inmu-
vacunación a otro desprotegido confieren pro- nizado, en comparación con 27 en el grupo tra-
tección, lo que significa que estas son vacunas tado con placebo, con una eficacia general de
muy convencionales. 91% según ese criterio. En resumen, si el resul-
tado está en función de la infección persis-
Eficacia de la vacuna tente, la vacuna tuvo una eficacia de 100%; si
está en función de cualquier infección, transi-
En un ensayo de fase 2 de una vacuna de partí- toria o persistente, la vacuna tuvo una eficacia
culas similares a las del virus VPH-16 realizado de 91%. Estos datos son muy alentadores. Las
por Koutsky et al., se busca determinar si una participantes en el estudio se mantienen en se-
vacuna del tipo del virus del papiloma más co- guimiento y el estudio continúa todavía.
múnmente relacionado con el cáncer cervico- También están en marcha varios ensayos de
uterino conferirá protección contra la infección fase 3 de vacunas polivalentes, incluso vacu-
y el estado precanceroso (1). Las mujeres inclui- nas de los tipos víricos VPH-16 y VPH-18. Será
das en el análisis primario de eficacia no pre- de suma importancia determinar la duración
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156 Virus del papiloma humano
de la protección y la posible forma de empleo este momento, una vacuna terapéutica es su-
de esas vacunas para prevención del cáncer mamente deseable, puesto que un intervalo
cervicouterino en el mundo desarrollado más corto entre la introducción de la vacuna y
(donde hay programas de detección estableci- la reducción de la tasa de incidencia de cáncer
dos) y también en el mundo en desarrollo. La cervicouterino pondría de manifiesto con más
Fundación Bill y Melinda Gates ha expresado rapidez sus beneficios para la salud pública.
interés en esas vacunas y en su distribución en Varias vacunas terapéuticas se someten ac-
los países en desarrollo. tualmente a ensayos clínicos de fase temprana.
También es preciso considerar las vacunas Una vez que se determina qué fragmentos del
de segunda generación, puesto que podrían virus deben incorporarse a una vacuna tera-
ser más fáciles de usar en el mundo en desa- péutica, puede emplearse una amplia gama de
rrollo, ya sea porque su fabricación, distribu- sistemas de administración. Es preciso identi-
ción o entrega se realizan con más facilidad o a ficar a la población destinataria de la vacuna y
menor costo o porque tienen un espectro de determinar los métodos de prueba de su efica-
cobertura más amplio o más pertinente para cia, teniendo en cuenta que aún no se ha demo-
los tipos de virus existentes en un determi- strado en el ser humano el efecto de estos sis-
nado país. También podría considerarse la po- temas de preparación de vacunas, pese a que
sibilidad de uso conjunto de vacunas profilác- se ha determinado que cada uno de ellos surte
ticas y terapéuticas. Los ensayos clínicos en efecto por lo menos en un modelo animal.
marcha de vacunas contra el VPH se realizan La vacuna sometida a ensayo clínico se basa
sobre todo en las Américas, pero la principal en dos proteínas no estructurales del virus del
carga de enfermedad se encuentra en Asia y papiloma, expresadas en células infectadas,
África. Por eso, la OMS está muy interesada en pero no presentes en el virus. Se administra con
introducir esas vacunas al mundo en desarro- ISCOMATRIX®, un coadyuvante, que desenca-
llo lo más pronto posible. Tiene varias metas dena la respuesta de linfocitos T citotóxicos
que quisiera alcanzar si se pretende facilitar necesaria para curar la infección vírica exis-
la introducción de esas vacunas al mundo en tente. Este estudio fue un ensayo de ajuste de la
desarrollo y una de las más importantes es dosis, controlado con placebo. Se administró
entender la situación en materia de infección una vacuna a las mujeres que ya tenían CIN 3,
por el VPH en cada uno de los países donde una lesión precancerosa del cuello uterino. Se
podrían emplearse las vacunas. Eso, a su vez, comprobó que esta vacuna es sumamente in-
podría llevar a ensayos controlados en los munógena. Empleamos una prueba cutánea
países en desarrollo donde la prevalencia del para determinar la hipersensibilidad demo-
VPH es alta, con el fin de determinar la inocui- rada como medida de la inmunidad celular.
dad e inmunogenicidad locales. Antes de la inmunización, la prueba cutánea
fue negativa; después, los sujetos adquirieron
VACUNAS TERAPÉUTICAS hipersensibilidad demorada por tipo a las pro-
teínas E6 y E7 del VPH-16. Para ensayos de
Aunque las vacunas profilácticas servirán para eficacia terapéutica, se necesita un marcador
prevenir infecciones, no serán útiles para tra- indirecto de eficacia, ya que obviamente no po-
tar las ya existentes. Más bien, se emplearían demos proponer el estudio de la probabilidad
vacunas terapéuticas contra el VPH para tra- de que la lesión CIN-3, presente en el momento
tar las infecciones existentes, lo que es impor- de reclutamiento de los sujetos, se convierta
tante, dado el extenso número —estimado en 5 en cáncer cervicouterino. Para este estudio, el
millones— de mujeres ya infectadas por el marcador indirecto escogido fue un cambio en
virus del papiloma con posibilidad de desarro- la carga del virus del papiloma en el cuello ute-
llar cáncer cervicouterino si no se tratan. Aun rino. Esta es una forma de medir la cantidad de
si se dispusiera de una vacuna profiláctica en virus existentes en cada célula del cuello ute-
19--(SP)Frazer(19)--153-157 2/16/05 2:11 PM Page 157
Frazer 157
rino. Observamos una reducción de la carga ví- uso racional en el futuro. Los ensayos de fase
rica en cada una de las pacientes que recibieron temprana de varias vacunas terapéuticas utili-
la vacuna activa y cerca de la mitad de ellas zables para tratar las infecciones en curso por
perdieron todos los virus detectables. No obs- el VPH producen resultados alentadores y hay
tante, hubo también pérdida del virus en algu- muchas otras vacunas potenciales que se some-
nas de las pacientes controladas con placebo en terán a ensayos clínicos. Sin embargo, todavía
los ensayos, lo que hace algo difícil la interpre- no se ha determinado el resultado deseable de
tación de este descubrimiento. Durante las 12 una vacuna terapéutica para la salud ni se sabe
semanas en que el comité de ética nos permitió qué vacuna resultaría eficaz, si hay alguna.
observar a esas mujeres antes de administrar
el tratamiento, no se registró ningún cambio en AGRADECIMIENTOS
la apariencia del cuello uterino en la colposco-
pia ni en el examen histológico de una biopsia Quisiera expresar mis profundos agradeci-
de tejido del cuello uterino. Esto destaca un mientos al Consejo Nacional de Investigaciones
asunto de importancia para el diseño de futu- Sanitarias y Médicas de Australia, a CLS Limi-
ros estudios de las vacunas terapéuticas contra ted y al Fondo de Cáncer de Queensland por el
el VPH: por cuánto tiempo se pueden observar financiamiento de las investigaciones de labo-
los sujetos —sin intervención— para determi- ratorio y los dos ensayos que hemos realizado.
nar la eficacia de la vacuna.
En conclusión, las pruebas de ensayos de
REFERENCIAS
vacunas profilácticas contra el VPH prepara-
das con partículas similares a virus indican que
1. Koutsky LA, Ault K, Wheeler C, Brown D, Barr E,
esas vacunas podrían prevenir la infección Alvarez F, et al. A controlled trial of a human pa-
por el VPH, quizá con bastante eficacia. Por lo pillomavirus type 16 vaccine. N Engl J Med 2002;
tanto, debemos determinar cómo planear su 347(12):1645–1651.
20--(SP)Czinn(20)--158-163 2/16/05 2:12 PM Page 158
ÉXITO LOGRADO EN LA VACUNACIÓN

CONTRA HELICOBACTER PYLORI
Steven J. Czinn1
Hace apenas un poco más de 20 años, en 1982, croorganismo ha estado en el estómago hu-
Barry Marshall y Robin Warren descubrieron mano por centenares de miles de años. Hoy en
la bacteria Helicobacter pylori en Perth, Austra- día, H. pylori es una infección común en los
lia (1, 2). El microorganismo es un bacilo gram- niños de muchos países de las Américas. En el
negativo alojado en la mucosa de revesti- Brasil y Costa Rica, por ejemplo, casi toda la
miento del epitelio gástrico, productor de población infantil está infectada y tiene una
grandes cantidades de la enzima ureasa, que elevada tasa de incidencia de gastritis e infla-
neutraliza el ácido gástrico e intensifica la via- mación estomacal. En los Estados Unidos, al-
bilidad del microorganismo en el estómago rededor de 30% de los niños son portadores de
humano (3, 4). la infección (5) (figura 1).
Se cree que H. pylori es una de las infeccio- Casi todas las infecciones por H. pylori se
nes bacterianas más comunes en el ser hu- contraen en la niñez y se vuelven crónicas si
mano. En el estómago humano siempre pro- no se tratan. Los factores de riesgo de contraer
duce gastritis y, en algunas de las personas esta infección parecen estar relacionados con el
infectadas, desempeña una importante fun- hacinamiento, como el observado en los niños
ción en la patogénesis de la enfermedad cau- atendidos en guarderías, orfanatos y hogares
sada por úlcera péptica y cáncer gástrico. Hay de acogida; las precarias condiciones de hi-
pruebas indicativas de que H. pylori ha estado giene, y las condiciones socioeconómicas defi-
presente en el ser humano por lo menos du- cientes durante la infancia (6). Además, en los
rante 2.000 años. El “paciente” más anciano de Estados Unidos hay varios estudios que indi-
que se tiene noticia es una momia surameri- can que los afroestadounidenses e hispanos
cana de 1.700 años de antigüedad, de la que se parecen tener mayor riesgo de contraer esta in-
obtuvieron muestras de materia fecal que con- fección, aun en condiciones socioeconómicas
tenían antígenos de Helicobacter. Obviamente, similares en todos los grupos de estudio.
H. pylori no solo ha estado presente en Amé- El único reservorio conocido de esta infec-
rica del Sur por miles de años, sino que hay ción es el estómago humano. Se ha intentado
pruebas genéticas indicativas de que este mi- identificar fuentes ambientales de esta infec-
ción, como el agua, los gatos, las ovejas y hasta
las moscas caseras, pero el estómago humano
es el único reservorio definitivo de este agente
1 División de Gastroenterología y Nutrición Pediátri-
patógeno (7). La transmisión parece realizarse
cas, Rainbow Babies and Children’s Hospital, Sistema
de Salud del Hospital Universitario, Case Western Re- de una persona a otra por la vía oral/oral,
serve University, Cleveland, EUA. fecal/oral o gástrica/oral (8).
158
20--(SP)Czinn(20)--158-163 2/16/05 2:12 PM Page 159
Czinn 159
FIGURA 1. Tasas de prevalencia específicas por edad de la infección

por H. pylori en personas de 10 a 20 años.
Suecia, Estocolmo
Nueva Zelandia, Dunedin
Japón
Nueva Zelandia, Maori
Irlanda del Norte
Reino Unido, zonas rurales
Estados Unidos
Italia, Campo
Taiwán
Nueva Zelandia, población isleña
Rusia
Turquía
Estonia
México
Nepal, zonas urbanas
Chile, Iquique
Costa Rica
Brasil
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
Prevalencia (%)
Fuente: Torres J et al. A comprehensive review of the natural history of Helicobacter pylori infection in children.
Arch Med Res 2000;31:431–469.
Se ha establecido un vínculo claro entre las En fecha más reciente, en un estudio reali-
úlceras gástricas y duodenales y la infección zado en el Japón se analizaron tres poblaciones
por H. pylori y si se previene o erradica esta úl- diferentes de pacientes (13). Uemura y colabo-
tima, las úlceras desaparecen o nunca se mani- radores evaluaron a 1.246 personas con infec-
fiestan (9). También se ha establecido una rela- ción por H. pylori y 36 de ellas manifestaron
ción entre el carcinoma gástrico y la infección cáncer gástrico durante el período del estudio.
por H. pylori (10–12). Una interesante observa- Los 280 pacientes del grupo testigo que pre-
ción radica en que las tasas de incidencia de sentaron resultados negativos en la prueba de
cáncer gástrico son paralelas a las tasas de in- detección de H. pylori no manifestaron cáncer
fección por H. pylori en muchos países. En va- gástrico. Reviste particular interés el último
rios estudios epidemiológicos también se ha grupo de 253 pacientes que tuvieron resulta-
demostrado que hay un aumento de 3 a 8 veces dos positivos en la prueba de detección de H.
del riesgo de manifestación de cáncer gástrico pylori y fueron tratados con éxito con tres anti-
en personas infectadas por H. pylori. Por úl- microbianos; ninguno de ellos manifestó cán-
timo, la Organización Mundial de la Salud exa- cer gástrico. Este estudio indica que la preven-
minó todos estos datos hace varios años y cla- ción de la infección o la erradicación de una
sificó a H. pylori como un carcinógeno del tipo antigua infección crónica aún después de mu-
1, una verdadera causa de cáncer. chos años puede prevenir 70% de los casos de
20--(SP)Czinn(20)--158-163 2/16/05 2:12 PM Page 160
160 Éxito logrado en la vacunación contra Helicobacter pylori
CUADRO 1. Resultados de un estudio para esos medicamentos. Por último, la erradicación

examinar la relación entre Helicobacter pylori de H. pylori con agentes antimicrobianos no
y el cáncer gástrico y la prevención de este produce inmunidad duradera y la población
último mediante tratamiento de la infección. tratada queda expuesta al riesgo de reinfección
Estado de infección Tamaño de Casos de si vive en una región endémica.
por H. pylori la muestra cáncer gástrico
Las vacunas contra H. pylori se han conside-
Con infección rado seriamente solo desde 1993; por lo tanto,
por H. pylori 1.246 36
la mayoría de los estudios sobre vacunación
Sin infección
por H. pylori 280 0 contra esa bacteria se han realizado en mode-
Tratados con éxito los animales, sobre todo en ratones. Los inten-
contra H. pylori 253 0
tos de vacunación iniciales fueron mediante
Fuente: Uemura N, Okamoto S, Yamamoto S, Matsumura N, inmunizaciones oral (en la mucosa) adminis-
Yamaguchi S, Yamakido M, Taniyama K, Sasaki N, Schlemper RJ.
Helicobacter pylori infection and the development of gastric can-
trada con el fin de promover una respuesta in-
cer. N Engl J Med 2001;345(11):784–789. munitaria localizada en la mucosa gástrica. Se
logró mucho éxito con una simple inmuniza-
ción oral con un lisado bacteriano de H. pylori
y una toxina del cólera como coadyuvante mu-
cáncer gástrico, que sigue siendo un cáncer de coso (16) (figura 2).
importancia en todo el mundo (cuadro 1). En los últimos 10 años se ha mejorado este
También se ha establecido un vínculo entre método varias veces. Hoy en día se dispone de
varias otras manifestaciones de enfermedad y diversos antígenos de vacunas candidatas con-
la infección por H. pylori. Ahora se ha demostra H. pylori, purificados o recombinantes, que
trado categóricamente que la anemia ferro- se han empleado con éxito en modelos anima-
pénica está relacionada con la infección por
H. pylori. Además, en varios estudios hechos
en Alaska y Corea del Sur se ha demostrado
FIGURA 2. Protección con inmunización oral
que las personas con anemia ferropénica resis-
con un sonicado de H. felis + toxina del cólera.
tente al tratamiento con hierro pueden curarse
de la anemia sencillamente al erradicar H. py- 100
lori (14). La diarrea crónica es algo polémica,
pero hay datos que indican que durante la
80 n = 18
etapa inicial de infección por H. pylori, que
ocurre en la infancia, hay un período transito-
Ratones infectados (%)
rio en que el estómago no produce ácido gás-

60
trico, lo que permite que otros agentes patóge-
nos entéricos infecten a los niños y les causen
enfermedad diarreica. 40
El tratamiento actual para la erradicación
de H. pylori exige tres medicamentos tomados n = 17
durante 2 a 4 semanas para lograr un nivel 20
aceptable de curación (15). Lamentablemente,
puede haber complicaciones con este trata-
miento, la primera de las cuales es la farmaco- 0
rresistencia. H. pylori no solamente adquiere Ji cuadrado p = 0,001
resistencia a los antibióticos, sino que si se tra-
Inmunes Testigos
tara a un gran porcentaje de la población del
mundo con agentes antimicrobianos con el fin
Fuente: Czinn SJ, Cai A, Nedrud JG. Protection of germ-free
de erradicar esta bacteria, otros agentes pató- mice from infection by Helicobacter felis after active oral or pas-
genos también adquirirían más resistencia a sive IgA immunization. Vaccine 1993;11(6):637–642.
20--(SP)Czinn(20)--158-163 2/16/05 2:12 PM Page 161
Czinn 161
les para prevenir o curar la infección por ese vacunas. La inmunización oral sí activa la pro-
microorganismo (17). Los nuevos coadyuvan- ducción de anticuerpos IgA e IgG específicos
tes mucosos utilizados también han reducido contra Helicobacter en el medio gástrico. Ade-
la toxicidad en el ser humano. En cuanto a los más, la inmunización pasiva lograda al admi-
sistemas de administración, los intranasales y nistrar grandes cantidades de anticuerpos mo-
rectales se han usado con éxito y han reducido noclonales al estómago de animales infectados
drásticamente la cantidad de antígeno purifi- también puede prevenir esa infección (16). A
cado necesario en comparación con la inmuni- pesar de algunos estudios que sugieren que los
zación oral (17). anticuerpos tienen una función protectora, la
Para poder trasladar estos estudios al ser inmunización de ratones totalmente deficien-
humano, es importante entender el meca- tes en producción de anticuerpos confiere ex-
nismo de protección desencadenado por la va- celente protección. Por lo tanto, parece que no
cuna contra la infección. En un principio era se necesitan anticuerpos como mediadores de
razonable suponer que los anticuerpos IgA la protección contra la infección por H. pylori
mucosos eran la causa de protección con esas después de la inmunización (18) (cuadro 2).
CUADRO 2. Función de los anticuerpos en la inmunidad contra Helicobacter provocada por la vacuna.
Pros Contras
La inmunización oral activa la producción de Los títulos de anticuerpos no guardan una buena
anticuerpos IgA e IgG específicos contra Helicobacter correlación con la protección y solo alcanzan concen-
traciones importantes después de la confrontación.
La administración pasiva gástrica o “backpack” La inmunización terapéutica da razones en contra del

de anticuerpos monoclonales específicos contra bloqueo de la infección por anticuerpos preexistentes.c
Helicobacter puede prevenir la infección.a
Se observan cambios cualitativos en la especificidad de Protección contra la infección después de la inmuni-

los anticuerpos después de la inmunización protectora.b zación de ratones con deficiencia en producción de
anticuerpos, sometidos a recombinación homóloga.d
Fuentes:
a (1) Czinn SJ, Cai A, Nedrud JG. Protection of germ-free mice from infection by Helicobacter felis after active oral or passive IgA immu-
nization. Vaccine 1993; 11(6):637–642. (2) Keenan J, Oliaro J, Domigan N, Potter H, Aitken G, Allardyce R, Roake J. Immune response to
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20--(SP)Czinn(20)--158-163 2/16/05 2:12 PM Page 162
162 Éxito logrado en la vacunación contra Helicobacter pylori
Aunque H. pylori no es un microorganismo in- REFERENCIAS

vasivo, la inmunidad celular parece desempe-
ñar una función clave en la protección después 1. Warren JR, Marshall BJ. Unidentified curved ba-
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tritis. Lancet 1983;1:1273–1275.
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cunado a otro infectado por H. pylori redujo disease. N Engl J Med 1991;324(15):1043–1048.
drásticamente la magnitud de la infección. 3. Hu LT, Foxall PA, Russell R, Mobley HL. Purifi-
Además, el traslado adoptivo de líneas celula- cation of recombinant Helicobacter pylori urease
res TH2 a ratones infectados redujo la magni- apoenzyme encoded by ureA and ureB. Infect
Immun 1992;60(7):2657–2666.
tud de la infección y la inflamación (19, 20). 4. Eaton KA, Brooks CL, Morgan DR, Krakowka S.
Estos estudios sugieren que la protección des- Essential role of urease in pathogenesis of gas-
pués de la infección es mediada por el sistema tritis induced by Helicobacter pylori in gnoto-
inmunitario celular y no por el sistema inmu- biotic piglets. Infect Immun 1991;59(7):2470–2475.
5. Torres J, Pérez-Pérez G, Goodman KJ, Atherton
nitario humoral. De hecho, si la protección es
JC, Gold BD, Harris PR, et al. A comprehensive
mediada por el sistema inmunitario celular, review of the natural history of Helicobacter py-
quizá sea posible encontrar una vacuna sisté- lori infection in children. Arch Med Res 2000;
mica para prevenir o curar la infección por H. 31(5):431–469.
pylori o para lograr ambos objetivos. La inmu- 6. Malaty HM, Graham DY. Importance of child-
hood socioeconomic status on the current prev-
nización parenteral con alumbre como coad-
alence of Helicobacter pylori infection. Gut 1994;
yuvante junto con antígenos de Helicobacter 35:742–745.
ocasiona principalmente una respuesta inmu- 7. Klein PD, Graham DY, Gaillour A, Opekun AR,
nitaria celular TH2 y confiere un alto grado de Smith EO. Water source as risk factor for Heli-
protección contra la infección, lo que demues- cobacter pylori infection in Peruvian children.
Gastrointestinal Physiology Working Group. Lan-
tra que es posible usar una inmunización sisté- cet 1991;337(8756):1503–1506.
mica para lograr protección (21, 22). Un análi- 8. Gold BD, Colletti RB, Abbott M, Czinn SJ, Elit-
sis cuidadoso de los animales inmunizados y sur Y, Hassall E, et al. Helicobacter pylori infection
después inoculados indica que la inmuniza- in children: recommendations for diagnosis and
ción (oral, intranasal o sistémica) es un método treatment. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2000;31(5):
490–497.
viable para proteger al huésped contra la in- 9. NIH Consensus Conference. Helicobacter pylori in
fección crónica por H. pylori (23). peptic ulcer disease. NIH Consensus Develop-
En resumen, en los últimos 20 años hemos ment Panel on Helicobacter pylori in Peptic Ulcer
aprendido que la protección de los ratones Disease. JAMA 1994;272(1):65–69.
10. Forman D, Webb P, Parsonnet J. H. pylori and
contra la infección por H. pylori puede ocurrir
gastric cancer. Lancet 1994;343(8891):243–244.
independientemente de la producción de anti- 11. Parsonnet J, Friedman GD, Orentreich N, Vogel-
cuerpos. Para lograr protección se necesitan man H. Risk of gastric cancer in people with
linfocitos T CD4+, pero no linfocitos CD8. La CagA positive or CagA negative Helicobacter py-
vacunación se puede usar no solamente para lori infection. Gut 1997;41(3):297–302.
12. World Health Organization, International
prevenir la infección sino también para erradi- Agency for Research on Cancer. Infection with
car o curar la infección crónica. Por lo tanto, a Helicobacter pylori. En: Schistosomes, Liver Flukes
partir de los estudios disponibles en la actuali- and Helicobacter pylori. Lyon: IARC; 1994:177–
dad, la inmunización sistémica (intramuscu- 241. (IARC Monograph Vol. 61).
lar) con alumbre y antígenos de H. pylori puede 13. Uemura N, Okamoto S, Yamamoto S, Mat-
sumura N, Yamaguchi S, Yamakido M, et al. He-
ser un método barato y eficaz para proteger a licobacter pylori infection and the development
los niños contra la infección por esa bacteria y of gastric cancer. N Engl J Med 2001;345(11):784–
curar a los adultos con infección crónica. 789.
20--(SP)Czinn(20)--158-163 2/16/05 2:12 PM Page 163
Czinn 163
14. Barabino A. Helicobacter pylori-related iron defi- sponse in the stomachs of mice. J Immunol 1996;
ciency anemia: a review. Helicobacter 2002;7(2): 156(12):4729–4738.
71–75. 20. Saldinger PF, Porta N, Launois P, Louis JA,
15. Laine L, Frantz JE, Baker A, Neil GA. A United Waanders GA, Bouzourene H, et al. Immuniza-
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inhibitor-based triple therapies for Helicobacter B induces a T helper 2 response absent in
pylori. Aliment Pharmacol Ther 1997;11:913–917. Helicobacter infection. Gastroenterology 1998;115(4):
16. Czinn SJ, Cai A, Nedrud JG. Protection of germ- 891–897.
free mice from infection by Helicobacter felis after 21. Gottwein JM, Blanchard TG, Targoni OS, Eisen-
active oral or passive IgA immunization. Vaccine berg JC, Zagorski BM, Redline RW, et al. Protec-
1993;11(6):637–642. tive anti-Helicobacter immunity is induced with
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lière; 1998:413–433. 22. Eisenberg JC, Czinn SJ, Garhart CA, Redline
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Helicobacter-specific cell-mediated immune re- olution of postimmunization gastritis in a ki-
sponses display a predominant Th1 phenotype netic study of prophylactically immunized mice.
and promote a delayed-type hypersensitivity re- Infect Immun 2002;70(7):3529–3538.
21--(SP)Coates(21)--164-170 2/16/05 2:13 PM Page 164
HEPATITIS C
Stephen Coates,1 Qui-Lim Choo,1 George Kuo,1 Kevin Crawford,1 Christine
Dong,1 Mark Wininger,1 Amy Weiner,1 Sergio Abrignani 1 y Michael Houghton1
INTRODUCCIÓN cia varía de 2,5% a 5%. En los Estados Unidos

de América, la prevalencia de infección por el
El virus de la hepatitis C (VHC) se clasifica VHC es aproximadamente de 1,3%. Los geno-
dentro del género Hepacivirus de la familia Fla- tipos varían según el país. Por ejemplo, en los
viviridae. Otros miembros de la familia com- Estados Unidos, predominan los genotipos 1a
prenden los géneros Flavivirus y Pestivirus. El y 1b; en el norte de África predomina el geno-
VHC contiene un genoma de ARN de cadena tipo 4, y en China, el genotipo 1b (figura 1).
positiva de unos 9.600 nucleótidos que codi-
fica un precursor de lipoproteínas de gran ta- EPIDEMIOLOGÍA
maño, segmentado simultáneamente con el
En los países desarrollados, el uso de drogas
proceso de co y post-traslación para producir
por vía intravenosa es el factor de riesgo pre-
proteínas particulares estructurales y no es-
dominante para contraer la infección por el
tructurales. Hasta ahora, se ha hecho la identi-
VHC. Los Centros para el Control y la Pre-
ficación filogenética de por lo menos seis ge-
vención de Enfermedades de los Estados Uni-
notipos básicos, con más de 100 subtipos. Esta
dos de América han demostrado que en ese
heterogeneidad refleja la gran diversidad del
país, aproximadamente 70% de las infecciones
genoma del VHC, que presenta algunas difi-
guardan relación con el uso común de agujas
cultades obvias para el desarrollo de vacunas.
y jeringas empleadas para inyección (2). Otros
Por ejemplo, dentro de los genes gpE1 y gpE2
factores de riesgo notificados comprenden
de la glucoproteína de la envoltura, la diversi-
varias parejas sexuales, precarias condiciones
dad de los nucleótidos es hasta de 50% entre
socioeconómicas, trabajadores de salud (2),
los diferentes genotipos.
niños cuya madre tiene una alta carga vírica o
El virus se encuentra en todas partes y se es-
infección simultánea por el VIH (3), procedi-
tima que hay unos 170 millones de portadores
mientos médicos que entrañan exposición a
alrededor del mundo (1). En Mongolia y la
sangre o hemoderivados infectados (4), recibo
región septentrional y central de África se re-
de órganos de un donante infectado (5) y, en
gistran algunas de las mayores tasas de preva-
general, cualquier exposición parenteral a san-
lencia. Algunos países de América del Sur
gre infectada (esto podría incluir el tatuaje del
también tienen elevadas tasas de prevalencia,
cuerpo con equipo sin esterilizar, la perfora-
por ejemplo, el Brasil, donde la seroprevalen-
ción de las orejas con instrumentos sin esterili-
zar y, posiblemente, el uso común de pajillas
para inhalar cocaína, etc.) (6). En los países en
1 Chiron Corporation, Emeryville, EUA. desarrollo, la infección por el VHC guarda re-
164
21--(SP)Coates(21)--164-170 2/16/05 2:13 PM Page 165
Coates et al. 165
FIGURA 1. Distribución aproximada de la prevalencia y distribución genotípica del VHC.
2b, 3a, 1
1a, 3a, 2
1a, 1b, 2, 3 1b, 3a, 2
1b, 1a, 2, 3
1b, 2a
4 1b, 6
3a, 1b, 1a
1a, 3a, 1b
5, 1b, 3a
< 1% 2,5–4,9%
1–2,4% ≥ 5% No hay datos
Fuente: Ebeling F. Epidemiology of the hepatitis C virus. Vox Sang 1998;74(suppl 2):143–146.
lación con los mismos factores de riesgo que VHC, en este caso también por el uso histórico
en los países desarrollados pero, además, la de agujas y de otro equipo sin esterilizar (7).
transfusión de sangre de donantes no someti-
dos a examen de detección del VHC puede ser HISTORIA NATURAL
un importante factor de riesgo. En cambio, la
introducción de técnicas de inmunodiagnós- La figura 2 muestra las diversas enfermedades
tico específicas del VHC y de pruebas de ácido hepáticas y extrahepáticas causadas por la
nucleico en los bancos de sangre de los países infección por el VHC. La infección aguda re-
desarrollados ha eliminado casi por completo ciente suele ser asintomática, pero al menos en
el problema de la hepatitis C después de la 50% de los casos el virus persiste durante toda
transfusión. la vida, a menos que se haya tratado con éxito
Por desgracia, en muchos países, la acepta- según las pautas de atención vigentes (una
ción de sangre de voluntarios a menudo ha lle- mezcla de interferón alfa pegilado con riba-
vado a la infección del donante por falta de virina). A la larga, esa infección persistente
equipo esterilizado. Además, una campaña na- por el VHC puede causar enfermedades cróni-
cional en Egipto para controlar la esquistoso- cas del hígado, como hepatitis crónica, cirrosis
miasis mediante inyecciones masivas ha oca- del hígado y carcinoma hepatocelular. Aunque
sionado un alto número de infecciones por el muchas personas infectadas se mantienen
21--(SP)Coates(21)--164-170 2/16/05 2:13 PM Page 166
166 Hepatitis C
FIGURA 2. Resumen de las posibles secuelas clínicas de la infección por el VHC.
Enfermedades hepáticas
Infección aguda Ictericia (~25%)

Alanina transaminasa persistente (~50%)
Enfermedades extrahepáticas (%)
Hepatitis crónica persistente
Crioglobulinemia mixta
Glomerulonefritis membranoproliferativa
Hepatitis crónica activa Porfiria cutánea tardía
Cirrosis hepática (~20%)
Insuficiencia Carcinoma
hepática (~20%) hepatocelular primario (%)
Fuente: Houghton M. Hepatitis C. viruses. En: Fields BN, Knipe DM, Howley PM et al., eds. Fields Virology.
3a ed. Filadelfia: Lippincott-Raven; 1996:1035–1058.
asintomáticas, una minoría puede evolucionar cientes de un grado considerable de inmuni-

—típicamente después de muchos años o de- dad protectora contra el VHC. Primero, varios
cenios de infección— a varias formas de enfer- investigadores han demostrado que los chim-
medad crónica del hígado. pancés recuperados de la inoculación experi-
Se ha estimado que hasta 20% de las perso- mental con el VHC presentaron inmunidad en
nas con hepatitis C crónica pueden evolucio- una nueva inoculación. Es importante señalar
nar a alguna forma de cirrosis del hígado (8). que esa inmunidad se extendió a ciertos subti-
No se sabe a ciencia cierta qué controla esta pos y genotipos víricos (13–15). Si bien no se
evolución de la enfermedad, aunque está claro manifestó inmunidad esterilizante después de
que el consumo de alcohol, la infección simul- la primera infección, los animales inoculados
tánea por otros virus hepatotrópicos y la infec- nuevamente mostraron una clara mejora en
ción simultánea por el VIH son todos cofacto- la reinfección, generalmente conducente a una
res muy importantes de enfermedad hepática infección transitoria incompleta (13–15). Asi-
(9, 10). mismo, se ha demostrado que los usuarios de
Las enfermedades extrahepáticas, como la drogas intravenosas que resolvieron la pri-
crioglobulinemia mixta, la glomerulonefritis y mera infección por el VHC tenían una posibili-
la porfiria cutánea tardía, también están estre- dad 12 veces menor de manifestar infección
chamente vinculadas con la infección crónica crónica después de la reexposición que los to-
por el VHC (11). xicómanos que sufrían su primera infección
(16). En comparación con la primera infección,
INMUNIDAD NATURAL los toxicómanos que se inyectaban por vía in-
travenosa reinfectados mostraron reducción de
Aunque los estudios iniciales en el modelo de la viremia y la hepatitis indicativa de inmu-
infección por el VHC en chimpancés indicaron nidad de memoria protectora. Con todo, cabe
falta de inmunidad protectora contra ese virus señalar que, como en el caso de los chimpancés
(12), varios estudios muy recientes en chim- sometidos a una nueva inoculación, no todas
pancés y seres humanos ofrecen pruebas feha- las personas reinfectadas pudieron eliminar
21--(SP)Coates(21)--164-170 2/16/05 2:13 PM Page 167
Coates et al. 167
el virus, lo que demuestra que la inmunidad riónica (30). Después de la extracción en un

natural al VHC obviamente no es tan fuerte detergente sin iones y de la purificación, se
como la inmunidad a los virus de la hepatitis usaron glucoproteínas de la envoltura —junto
A y B. Sin embargo, este trabajo indica la exis- con composiciones coadyuvantes de aceite y
tencia de un alto grado de inmunidad natural agua— para inmunizar a chimpancés sin va-
a la infección por el VHC que, por ende, apoya cunar. Se probaron varios programas de inmu-
el desarrollo de vacunas. nización pero, típicamente, las vacunas se ad-
Si bien no hay correlaciones bien estableci- ministraron a los 0, 1 y 7 meses, después de lo
das de inmunidad a la infección por el VHC, se cual se inoculó por vía intravenosa dos o tres
ha observado ampliamente que la resolución semanas más tarde con un VHC-1 homólogo.
de las infecciones agudas en el ser humano Al parecer, 5 de los 7 vacunados quedaron es-
guarda relación con respuestas tempranas y terilizados contra el virus inoculado, puesto
amplias de linfocitos T CD4+ y CD8+ a varias que no se pudo detectar ARN vírico en ningún
proteínas del VHC (17–21). Los títulos de anti- momento en la sangre, en las células mononu-
cuerpos contra la envoltura (medidos con cleares de la sangre periférica ni en el hígado
pruebas del inmunosorbente ligado a enzima) después de la inoculación, con métodos sensi-
no guardan una relación con la resolución de bles de reacción en cadena de la polimerasa y
la infección aguda (22, 23). Sin embargo, los transcripción inversa (31). En cambio, todos
anticuerpos contra gpE2 que pueden bloquear los animales testigos sometidos a una inocula-
el enlace del VHC al receptor propuesto del ción similar tuvieron viremia. Los dos vacuna-
VHC, CD81 (24, 25), se correlacionan con casos dos restantes también tuvieron viremia, pero
raros de recuperación espontánea de una in- solo transitoria. La infección se resolvió y el
fección crónica por el VHC. Cabe recalcar que virus se eliminó al cabo de algunos meses. En
el VHC no puede propagarse in vitro, de ma- cambio, 7 de 10 animales testigos se convirtie-
nera que no hay una prueba convencional para ron en portadores persistentes del VHC des-
los anticuerpos neutralizantes contra el virus. pués de inoculaciones similares con el VHC-1
La definición de la función de los anticuerpos (31). En respuesta a la vacuna, los dos vacuna-
neutralizantes en la recuperación de la infec- dos que presentaron infección transitoria pro-
ción por el VHC espera la creación de una dujeron títulos de anticuerpos contra gpE1 y
prueba de esa naturaleza. Sin embargo, se ha gpE2 menores que los de los cinco con pro-
demostrado que varias preparaciones de in- tección completa contra la inoculación (en los
munoglobulina humana que contienen anti- que no se detectó nunca ningún virus). La pro-
cuerpos contra el VHC previenen la infección tección completa no guardó relación con los
crónica por ese virus (26–28). títulos de anticuerpos contra gpE1 ni con los tí-
tulos de anticuerpos contra la región hiperva-
MÉTODOS DE PREPARACIÓN DE VACUNAS riable, terminal N, de gpE2 que, según se ha
demostrado, contiene epítopos de neutraliza-
Hace muchos años iniciamos un programa de ción del virus (32). Sin embargo, la protección
preparación de vacunas basado en el uso de completa guardó relación directa con los títu-
las glucoproteínas gpE1 y gpE2 recombinantes los de anticuerpos contra gpE2 que bloquea-
de la envoltura, obtenidas de células de mamí- ron el enlace de gpE2 al CD81, el receptor can-
feros. Cuando se expresan conjuntamente, las didato del VHC (25, 33).
dos glucoproteínas se trasponen a la luz del re- Otros cinco vacunados se inocularon con el
tículo endoplásmico, donde forman un hetero- VHC-1, pero todos tuvieron una respuesta de-
dímero no ligado a disúlfido íntimamente ad- ficiente. Tres sufrieron infecciones transitorias
herido a la membrana (29). Se considera que incompletas y los dos restantes se convirtieron
este heterodímero es una conformación na- en portadores crónicos del virus. Sin embargo,
tural de la envoltura de la estructura previ- uno de los dos portadores tuvo la peor res-
21--(SP)Coates(21)--164-170 2/16/05 2:13 PM Page 168
168 Hepatitis C
puesta de todo el grupo vacunado, mientras peración después de la infección aguda en

que el otro recibió apenas una dosis de vacuna seres humanos y chimpancés ha guardado re-
después de la inducción con un virus vivo de lación con amplias respuestas de linfocitos T
vaccinia recombinante con expresión de gpE1 auxiliadores CD4+ y linfocitos T citotóxicos
y gpE2. En conclusión, de un total de 12 vacu- CD8+ al virus (17–21). Históricamente, ha re-
nados, solamente dos se convirtieron en porta- sultado difícil inducir los linfocitos T CD8+
dores crónicos, por contraste con 7 de 10 testi- con antígenos de proteína con coadyuvante.
gos (P = 0,027), lo que indica la eficacia de la Sin embargo, al emplear como coadyuvante el
vacuna. complejo inmunoestimulante (ISCOM) (34)
En otro trabajo recientemente hecho con esta hemos podido inducir una fuerte respuesta de
vacuna, los chimpancés vacunados se inocula- linfocitos T CD4+ y CD8+ al antígeno del nú-
ron con un virus heterólogo del subtipo 1a, cleo del VHC recombinante en monos rhesus
predominante en los Estados Unidos (la va- (35). Este coadyuvante consta de partículas que
cuna se preparó a partir del VHC-1, que tam- contienen colesterol, fosfolípidos y saponinas
bién es un subtipo 1a). En resumen, aunque naturales. Al formar un complejo con la longi-
ninguno de los 10 vacunados inoculados con tud total del núcleo del VHC, obtenido de E.
el VHC-H heterólogo fueron esterilizados con- coli, fue posible producir linfocitos específicos
tra la inoculación, solamente uno se convirtió T auxiliadores y citotóxicos después de inmu-
en portador crónico del virus. Todos los demás nizar a monos en los meses 0, 1, 2 y 6 con 25–50
sufrieron solamente viremia transitoria de µg de antígeno del núcleo (35). Las respuestas
aproximadamente uno a cuatro meses de du- de CD8+ duraron más tiempo que las suscita-
ración. En comparación con los testigos, el das en otros animales con virus de vaccinia
portador único también experimentó una in- recombinantes con expresión del núcleo del
fección aguda mitigada, caracterizada por una VHC. En la actualidad, se han hecho intentos
reducción de la carga vírica y la hepatitis. En por producir una amplia respuesta de linfoci-
cambio, siete de nueve animales testigos que tos T en chimpancés mediante vacunación con
recibieron una inoculación similar con VHC-H una formulación del ISCOM que contiene más
heterólogo se convirtieron en portadores cró- dominios de proteína del VHC no pertenecien-
nicos (P = 0,005; datos inéditos). Puesto que tes a la envoltura. Estos chimpancés vacunados
la patogenicidad de la infección por el VHC se inocularán con un virus heterólogo con el fin
guarda relación con secuelas clínicas de infec- de determinar la eficacia profiláctica. Si llega a
ción crónica persistente, estos datos muestran tener éxito, este tipo de formulación puede ser
la eficacia potencial de esta vacuna para pre- un profiláctico eficaz solo o junto con los antí-
venir la enfermedad hepática crónica rela- genos gpE1 y gpE2 citados antes. Esas formu-
cionada con el VHC. En la actualidad se reali- laciones también pueden tener valor terapéu-
zan ensayos clínicos con el antígeno vacunal tico para los pacientes con infección crónica
gpE1/gpE2. Se necesitan más estudios en que típicamente tienen una respuesta inmuni-
chimpancés y sujetos humanos para determi- taria celular muy débil al virus (36).
nar el grado de protección cruzada conferido
por esta vacuna contra otros genotipos del CONCLUSIONES
VHC. Es posible que se necesite una mezcla de
antígenos de gpE1/gpE2 de diferentes genoti- Hay motivos para un optimismo cauteloso con
pos para protección regional y mundial. respecto al desarrollo de vacunas contra el
Otros métodos de preparación de vacunas virus de la hepatitis C, por lo menos de efica-
comprenden el uso de antígenos no pertene- cia parcial, a partir de las pruebas sobre un alto
cientes a la envoltura con el fin de preparar grado de inmunidad natural a la infección por
una respuesta protectora de inmunidad celular. el VHC y la capacidad de proteger a los chim-
Esta meta es pertinente en vista de que la recu- pancés vacunados. La mayoría de los animales
21--(SP)Coates(21)--164-170 2/16/05 2:13 PM Page 169
Coates et al. 169
vacunados con gpE1/gpE2 recombinante que- 9. Maier I, Wu GY. Hepatitis C and HIV co-
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170 Hepatitis C
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22--(SP)Treanor(22)--171-181 2/16/05 2:14 PM Page 171
ADELANTOS EN EL DESARROLLO
DE LA VACUNA CONTRA LA INFLUENZA
John Treanor 1
Hay muy buenas perspectivas con respecto a trado que también en esos grupos la vacuna
la vacuna contra la influenza. De hecho, el fu- previene las complicaciones. Se ha establecido
turo de esa vacuna está en el presente porque la eficacia en diversos resultados, que com-
estamos a punto de obtener la licencia en los prenden desde la prevención de la muerte por
Estados Unidos y quizá en otros países para la la enfermedad hasta la ausencia laboral du-
primera vacuna contra la influenza realmente rante varios días (3, 4). Por lo tanto, esta es una
nueva en los últimos 50 años. vacuna que claramente funciona y es bien tole-
El virus de la influenza se identificó como rada, por lo que debe fomentarse su uso en va-
causa de esa enfermedad en 1933 y poco des- rios grupos en la medida de lo posible.
pués se demostró que la inyección subcutánea Un cambio reciente es la constante amplia-
de una forma inactivada del mismo podía esti- ción de la lista de personas a quienes se les re-
mular la producción de anticuerpos neutrali- comienda la vacuna. Los grupos destinatarios
zantes. Ya a comienzos de la década de 1940 se están formados por personas con alto riesgo
había demostrado que la influenza podía pre- de presentar complicaciones. Por ello, la prin-
venirse en el ser humano con la administra- cipal estrategia para el uso de la vacuna se cen-
ción intramuscular de preparaciones inactiva- tra en la prevención de las complicaciones
das del virus (1) y, aparte de las mejoras en de la influenza mediante su administración a
materia de producción y formulación, nuestro los grupos de alto riesgo. Estos grupos se han
principal enfoque en la prevención no ha cam- identificado durante varios años por medio de
biado mucho desde entonces. estudios epidemiológicos y comprenden per-
Una de las razones es el alto grado de efica- sonas mayores de 65 años; residentes en me-
cia de la vacuna, especialmente en adultos dios institucionales con alto riesgo de transmi-
sanos que pueden responder bien a la misma, sión, y las llamadas personas de alto riesgo,
sobre todo cuando hay un buen grado de com- como quienes padecen enfermedades crónicas
patibilidad entre la vacuna y la cepa epidémica que amplían la posibilidad de hospitalización
circulante (2). Hay menores grados de eficacia o muerte por un episodio de influenza.
en algunos grupos expuestos a alto riesgo, en Además, la vacuna se usa para prevenir la
particular en los ancianos, pero se ha demos- transmisión entre los individuos de alto riesgo
y las personas con quienes mantienen estrecho
contacto, a saber, trabajadores de salud y fami-
liares u otros en el hogar.
1 Profesor Asociado de Medicina, Centro Médico de Se han agregado varios grupos a la lista de
la Universidad de Rochester, Rochester, EUA. destinatarios de la vacuna (5). En los Estados
171
172 Adelantos en el desarrollo de la vacuna contra la influenza
Unidos, hace poco se recomendó la administra- durante ese tiempo hubo una marcada reduc-
ción rutinaria de la vacuna contra la influenza a ción de la mortalidad por esa causa en el
las personas mayores de 50 años. Esta recomen- Japón. Es interesante señalar que la reducción
dación se ha hecho no porque una persona esté fue en una población anciana que no era ob-
expuesta a mayor riesgo de enfermarse de in- jeto del programa de vacunación (figura 1).
fluenza al cumplir 50 años de edad, sino porque Cuando se descontinuó la política de la vacu-
entre las personas de 50 a 65 años hay muchas nación escolar hacia finales del decenio de
de alto riesgo que no están vacunadas con la de- 1980, la tasa de mortalidad por influenza en el
bida eficacia. Se ha demostrado claramente que Japón comenzó a aumentar, lo que indica que
las personas VIH-positivas están expuestas a un la vacunación de los niños de edad escolar po-
mayor riesgo de complicaciones causadas por dría ser una forma eficaz de prevenir esta en-
la influenza y hay estudios que muestran que, si fermedad en la población en general.
pueden responder a la vacuna, esta es inocua en Aunque es claro que las vacunas actuales
ese grupo y eficaz para prevenir la influenza son muy eficaces y su uso debe ampliarse, to-
(6). Las mujeres en el segundo o tercer trimestre davía hay varios campos en que podría mejo-
de embarazo se han señalado como personas rar su eficacia y se trabaja activamente en todos
expuestas a un riesgo de hospitalización mucho ellos. Entre esas actividades cabe citar mejoras
mayor por afecciones cardiopulmonares rela- en la producción, con un esfuerzo para reducir
cionadas con la influenza. Según los estudios la dependencia con respecto a huevos embrio-
realizados por Kathy Neuzil y otros investiga- nados como sustrato para la producción de
dores en la Universidad de Vanderbilt, la tasa la vacuna, así como actividades para mejorar la
de hospitalización de las mujeres embarazadas eficacia de la misma, particularmente en gru-
es mucho mayor que la de otras (7); por lo tanto, pos de alto riesgo. En ese sentido, se ha seña-
hoy en día se recomienda la vacuna a las muje- lado que a pesar de la mayor utilización de la
res embarazadas o a quienes estén en su se- vacuna en esos grupos, no se ha observado una
gundo o tercer trimestre de embarazo durante disminución substancial de la mortalidad por
la temporada de influenza. neumonía e influenza en los hospitales de los
Otro asunto interesante que ha surgido es si Estados Unidos (9). Esto indica que se pueden
se puede prevenir o no la transmisión de la in- necesitar otras estrategias para controlar debi-
fluenza en las comunidades mediante la vacu- damente este problema. Vemos que la indica-
nación de los niños. Esta idea se ha debatido ción de esta vacuna podría ampliarse a nuevos
por algún tiempo debido a la función singular objetivos dentro de la población, particular-
que desempeñan los niños en la transmisión mente a los niños y, por supuesto, creemos
de la influenza en una comunidad. La cuestión que aún se necesitan estrategias de vacunación
está en determinar si al vacunarlos rutinaria- para combatir las pandemias.
mente se puede afectar la transmisión a las En el resto del capítulo se analizarán algu-
personas de alto riesgo al prevenir la propaga- nas de las nuevas estrategias consideradas
ción de los brotes. para el desarrollo de la vacuna contra la in-
En respaldo de este concepto hay datos pu- fluenza. Algunas de ellas comprenden la po-
blicados en 2001 en los que se examinaron las sibilidad de usar dosis diferentes de las utili-
tasas de incidencia de influenza en el Japón zadas actualmente en la vacuna de virus
durante un período en que la vacuna contra inactivados, la adición de coadyuvantes a esta
esa enfermedad se administraba rutinaria- última vacuna, la producción de la vacuna en
mente a los niños de edad escolar (8). Después sustratos diferentes de los huevos embriona-
de la pandemia ocurrida en el Japón en 1957, dos y los métodos de administración intrana-
los escolares comenzaron a recibir la vacuna sal, en los que se podrían usar vacunas de
contra la influenza rutinariamente cada año y virus vivos e inactivados.
Treanor 173
FIGURA 1. Mortalidad por neumonía e influenza en el Japón

y los Estados Unidos, 1950–1998.
16 Estados Unidos
Defunciones en exceso por neumonía e influenza
Inmunización de
14 escolares japoneses Japón
12
10
(por 100.000)
0
1950 1954 1958 1962 1966 1970 1974 1978 1982 1986 1990 1994 1998
Año
Fuente: Reichert et al. The Japanese experience with vaccinating schoolchildren against influenza. New Engl
J Med 2001;344:889–896.
Una cuestión que ha surgido con respecto a gran interés en la posibilidad de mejorar la in-
la relativa escasez de vacuna en 2000 y 2001 es munogenicidad de la vacuna agregando esos
si es necesario o no usar siempre la dosis agentes. En ese sentido, es importante tener
actualmente aceptada de cerca de 15 µg de he- presente que hay poco campo para mayor reac-
maglutinina. Hemos examinado cuál es la res- togenicidad con cualquier coadyuvante de la
puesta inmunitaria a la vacuna con menores vacuna contra la influenza, puesto que esa es
dosis y se ha demostrado que aun una reduc- tradicionalmente una de las principales razones
ción a 7,5 µg produce una reducción mensura- por las cuales la gente no se vacuna. Además,
ble de la respuesta inmunitaria (10). El coefi- un coadyuvante ideal no traería como conse-
ciente de títulos de la media geométrica entre cuencia un costo substancialmente mayor.
una dosis completa y media dosis es cerca de Se han realizado varios estudios de posibles
20% mayor después de la vacunación con la coadyuvantes y se han hecho reformulaciones
dosis completa, y la diferencia en las personas más potentes de la vacuna. La experiencia clí-
que responden es aproximadamente de 5% nica más amplia ha sido con la emulsión MF59
a 10% menor en quienes reciben la mitad de de aceite en agua, que recibió la licencia re-
la dosis (figura 2). Ese grado de reducción es cientemente. La figura 3 muestra los datos
ciertamente mensurable, aunque parece ser descriptivos de la experiencia con MF59 pre-
relativamente pequeño. Esa sería una posibi- sentados por el Dr. A. Podda en la reunión
lidad cuando las existencias de vacunas sean internacional sobre enfermedades infecciosas
limitadas. celebrada en Singapur (11), quien muy gentil-
En la actualidad, las vacunas contra la in- mente me los facilitó. La figura muestra la
fluenza se formulan sin coadyuvantes y hay razón, entre vacunas con coadyuvante y sin
FIGURA 2. Diferencias en la respuesta inmunitaria con diferentes dosis de vacunación.
A B C
25 2 25
1,8
Coeficiente de títulos de la
20 1,6 20
media geométrica
1,4
Diferencia (%)
Diferencia (%)
15 1,2 15
1
10 0,8 10
0,6
5 0,4 5
0,2
0 0 0
H1N1 H3N2 B H1N1 H3N2 B H1N1 H3N2 B
Diferencias entre los Coeficiente de títulos Diferencia entre los grupos
grupos que recibieron la de la media geométrica que recibieron la dosis
dosis completa y media después de la vacunación completa y media dosis en
dosis en el porcentaje que entre los grupos que el porcentaje que logró una
logró un título de 1:40 recibieron la dosis completa respuesta del cuádruplo
después de la vacunación. y media dosis. o más.
FIGURA 3. Metanálisis de inmunogenicidad de FLUAD®:

aumento de la respuesta inmunitaria en ancianos.
Coeficientes de títulos de la media geométrica

5,0
B A/H3N2 A/H1N1
3,0
2,0
1,5
1,0
0,5 1a inmunización
2a inmunización
0,0
3a inmunización
Fuente: Podda A. The adjuvanted influenza vaccines with novel adjuvants: Experience with the
MF59-adjuvanted vaccine. Vaccine 2001;19:2673–2680.
este, de títulos de la media geométrica obteni- que por cada uno de los coadyuvantes exami-
dos con la prueba de inhibición de la hema- nados, la formulación con MF59 dio como re-
glutinación después de la vacunación en un sultado un aumento modesto pero importante
grupo de sujetos ancianos. Puede observarse de la respuesta.
Treanor 175
FIGURA 4. Evaluación de la respuesta inmunitaria a la vacuna preparada

con células renales caninas de Madin-Darby (MDCK) en adultos.
1.000 1.000
Títulos de la media geométrica
Títulos de la media geométrica

Células Células
después de la vacunación
después de la vacunación
800 Huevos 800 Huevos
600 600
400 400
200 200
0 0
H1N1 H3N2 B H1N1 H3N2 B
Ensayo contra antígeno Ensayo contra antígeno
producido en huevos producido en células
Fuente: Halperin SA, Smith B, Mabrouk T, et al. Safety and immunogenicity of a trivalent, inactivated, mam-
malian cell culture-derived influenza vaccine in healthy adults, seniors, and children. Vaccine 2002;20:1240–
1247.
Las vacunas de uso actual se producen en Una alternativa al uso de células de mamí-
huevos embrionados de gallina, que presentan feros sería emplear células de insectos, con
varios inconvenientes, incluso cierta escasez expresión por medio de vectores de baculovi-
de existencias y la posibilidad de selección de rus de alto rendimiento. Esto es especialmente
variantes de la hemaglutinina similares a las atractivo en situaciones en que podría ser peli-
aviares, que podrían tener menor eficacia pro- groso manejar el virus vivo de la influenza,
tectora. Por lo tanto, se ha expresado gran in- como ha ocurrido con los virus H5 causantes
terés en desarrollar vacunas en sustratos dis- de infecciones recientes. Cuando se notificaron
tintos de los huevos. La figura 4 muestra la estos casos de influenza mortal causada por
respuesta inmunitaria a una vacuna de virus H5N1 por primera vez en Hong Kong, se ex-
inactivados producida en células renales cani- presó interés inmediato en saber si un clon del
nas de Madin-Darby (MDCK), una línea celu- gen que codifica la hemaglutinina, expresado
lar de mamíferos (12). Como puede obser- en células de insectos por medio de baculovi-
varse, hay muy pocas diferencias entre esta y rus recombinante, sería un método eficaz para
la vacuna preparada en huevos que podrían preparar una vacuna contra H5. Cuando se ob-
mediarse con la respuesta inmunitaria a la va- servó en adultos sanos (figura 5), se descubrió
cunación. Ambas vacunas fueron igualmente que la hemaglutinina obtenida de baculovirus
eficaces para estimular la producción de anti- era inmunogénica y activaba la producción
cuerpos medida por la prueba de inhibición de de anticuerpos neutralizantes contra el virus
la hemaglutinación. Una de las cosas intere- A/Hong Kong/156/97 (H5N1) (13). Sin em-
santes de este estudio fue la falta de diferen- bargo, la vacuna fue relativamente menos in-
cias en estos virus, ya fuera que se ensayaran o munogénica de lo que se esperaba y, de hecho,
no contra un antígeno producido en huevos o se necesitaron dosis de antígeno relativamente
en células. En parte, esto puede deberse a que altas para activar la producción de anticuerpos
los virus semilla ya se han seleccionado en neutralizantes. Esto es compatible con nuestra
huevos, de manera que existe la posibilidad de experiencia previa en el uso de hemaglutininas
que un virus seleccionado en células MDCK de virus más convencionales de la influenza,
tenga una especificidad antigénica diferente. expresadas en baculovirus. Sin embargo, se ha
FIGURA 5. Títulos de neutralización contra la influenza

A/Hong Kong/156/97 (H5N1).
6,5
6
Título expresado en log2
5,5 25 µg
45 µg
5 90 µg
90 µg/10 µg
4,5 Placebo
3,5
S1 S2 S3 S4 S5 S6 S7
Fuente: Treanor JJ, Wilkinson BE, Masseoud F et al. Safety and immunogenicity of a recombinant
hemagglutinin vaccine for H5 influenza in humans. Vaccine 2001;19:1732–1737.
notificado también que las vacunas tradiciona- cualquier nueva variante antigénica mediante
les preparadas en huevos tienen una inmuno- la producción de virus que contengan genes
genicidad similarmente baja contra el virus H5 codificadores de atenuación a partir de un vi-
de la influenza (14). rus principal atenuado y genes codificadores
Un descubrimiento interesante es el con- de la nueva hemaglutinina y la neuraminidasa
cepto del uso del sistema de administración in- a partir de la variante antigénica del tipo sal-
tranasal de la vacuna contra la influenza, que vaje (figura 6).
tiene la ventaja de provocar una respuesta in- Se ha demostrado que estas vacunas reagru-
munitaria mucosal. Se han estudiado dos en- padas adaptadas al frío tienen muchas propie-
foques de vacunas: de virus vivos atenuados dades deseables para una vacuna atenuada
y de virus inactivados. El uso de virus vivos de virus vivos. Presentan grados duplicables
atenuados de la influenza tiene una larga his- de infectividad y atenuación, que son propie-
toria. El concepto fue recomendado por pri- dades muy importantes cuando se estima ne-
mera vez por Smorodintsev muy poco des- cesario producir nuevas cepas reagrupantes
pués del aislamiento del virus de la influenza cada año. Además, no se transmiten eficiente-
y después de que los experimentos mostraron mente a los contactos susceptibles. Tienen es-
que las personas con infección experimental tabilidad fenotípica, aun en períodos prolon-
por el virus de la influenza manifestaron resis- gados de multiplicación en niños pequeños
tencia a la reinfección (15). Después de muchos porque los genes que codifican la atenuación
años de ajustes empíricos, el método empleado son múltiples y hay varias mutaciones por ate-
con más éxito ha sido el desarrollo de los lla- nuación. Sin embargo, es importante tener pre-
mados virus adaptados al frío, por Maassab sente que el grado de infectividad de estos
(16). Estos virus se han usado como virus prin- virus depende, hasta cierto punto, de la edad
cipales de donante. En esta estrategia se apro- del receptor y del grado de inmunidad ante-
vecha la capacidad natural de reagrupación rior al virus de la influenza.
de segmentos genéticos que tienen los virus de Hace varios años, Robert Belshe y colabo-
la influenza, con el fin de atenuar con rapidez radores obtuvieron los mejores datos que de-
Treanor 177
FIGURA 6. Atenuación rápida de las nuevas variantes antigénicas

mediante reagrupación genética.
PB1 PB1
PB2 PB2
PA PB1 PA
HA PB2 HA
NA PA NA
NP HA NP
M NA M
NS NP NS
M
NS
Virus de donante Variante antigénica

adaptado al frío del tipo salvaje
Virus atenuado
de la vacuna
muestran la eficacia protectora de esas va- proporcionar un tipo de inmunidad más am-
cunas, en un estudio en que se administró la plia que también conferiría protección contra
vacuna del virus salvaje o un placebo intrana- los virus con variación antigénica menor.
sal a niños, sometidos luego a seguimiento En adultos, los datos sobre la eficacia protec-
para determinar la aparición de la influenza tora no son tan extensos. Hemos realizado al-
(17–19). La vacuna confirió un alto grado de gunos estudios con una formulación trivalente
protección contra la influenza A y B en el estu- de la vacuna adaptada al frío, mediante com-
dio, con una eficacia protectora general supe- paración con una vacuna de virus inactivados
rior a 90% (cuadro 1). En el segundo año del en un sistema modelo en que se evalúa la efi-
estudio, se inoculó a los niños con un virus de cacia protectora por medio de infección arti-
la influenza que era una variación antigénica ficial de los voluntarios con los virus del tipo
menor en relación con el virus de la vacuna y salvaje. En este estudio examinamos la vacuna
aun así la vacuna proporcionó una protección adaptada al frío o la vacuna de virus inactiva-
muy sólida contra el virus que tuvo esa varia- dos para determinar su capacidad de conferir
ción (cuadro 2). Esta puede ser una caracterís- protección contra los tres tipos de componentes
tica singular de la vacuna de virus vivos para que contienen las vacunas, mediante inocula-
CUADRO 1. Eficacia protectora de la vacuna trivalente contra la influenza adaptada

al frío en los niños.
No. (y porcentaje) de sujetos documentados en el laboratorio
Grupo No. de sujetos Influenza Aa Influenza Bb Cualquier tipo
Placeboc 532 64 (12,0) 37 (7,0) 95 (17,8)
Vacuna 1.070 7 (0,7) 7 (0,7) 14 (1,9)
a La eficacia protectora contra la influenza A es de 95% (IC95 88%, 97%).
b La eficacia protectora contra la influenza B es de 91% (IC95 79%, 96%).
c Seis niños del grupo que recibió placebo tuvieron influenza A y B.
CUADRO 2. Eficacia protectora contra la variante antigénica menor, A/Sydney/95.

No. (y porcentaje) de sujetos con enfermedad
causada por los virus A/H3N2
Grupo No. de sujetos Similares a Wuhana Similares Sydneyb Cualquier tipo
Vacuna 917 0 (0) 15 (2) 15 (2)
Placebo 441 4 (1) 51 (12) 55 (12)
a La eficacia protectora contra un virus similar a Wuhan fue de 100% (54%, 100%).
b La eficacia protectora contra un virus similar a Sydney fue de 86% (75%, 92%).
ciones separadas con H1, H3 y los virus B (20). estado examinando otros métodos. Uno de
La figura 7 muestra los resultados agrupados y ellos sería el uso de técnicas de genética in-
la razón de posibilidades de eliminar el virus, versa para el desarrollo de vacunas con muta-
contraer la infección o enfermarse de influenza, ciones específicas. En el pasado, este fue un
definida como la presencia de una infección procedimiento muy difícil que exigió la cons-
junto con enfermedad clínica después de re- trucción de segmentos genéticos artificiales
cibir una vacuna trivalente o una adaptada al in vitro, pero recientemente se ha descubierto
frío, en comparación con un placebo. Vimos una nueva forma de hacerlo con un sistema
que ambas vacunas conferían protección. En de plásmidos en que, a partir de estos últimos,
este modelo, la vacuna de virus inactivados pa- se pueden elaborar virus completamente con
rece ser algo mejor que la adaptada al frío, pero cualquier mutación deseada (21) (figura 8). Al
si se examina el criterio primario de valoración, eliminar la necesidad de tener un virus au-
que es la manifestación de la enfermedad cau- xiliador, ahora es posible producir vacunas
sada por la influenza, estos resultados son esta- que tengan varias mutaciones. Una de las pro-
dísticamente significativos. puestas hasta ahora incluye una vacuna con
No obstante, en los adultos mayores, estas mutaciones en el gen NS1, que se ha propuesto
vacunas parecen tener relativamente poca in- como antagonista del interferón (22). Otros
munogenicidad porque no se difunden bien métodos incluyen virus con supresión de la
cuando hay inmunidad anterior, que suele ser proteína NS2 que, por tanto, no son infeccio-
el caso en este grupo de población. Así, hemos sos, y virus con cambios en el canal de iones
FIGURA 7. Resultados agrupados de estudios de infección experimental en adultos.
Eliminación del virus Infección Enfermedad causada por

el virus de la influenza
0,36 0,14 0,18

Vacuna trivalente
contra la influenza
0,64 0,35 0,10

Vacuna adaptada al
frío contra la influenza
0 1 0 1 0 1
Razón de posibilidades agrupada (IC de 95%) en comparación con un placebo
Treanor 179
FIGURA 8. Obtención de virus a partir de plásmidos.
PA PB1 PB2 NP
PA PB1 PB2 HA
M NS HA NA M1 M2 NS2
NP NA
Plásmidos que Plásmidos que expresan

expresan ARNv proteínas víricas
PA
PB1 M1
PB2 NS
NP M1
Nuevo virus
Fuente: Neumann G, Watanabe T, Ito H, et al. Generation of influenza A viruses entirely from cloned cDNAs. Proc Nat Acad Sci USA
1999;96:9345–9350.
M2 o con supresión de neuraminidasa, todos fija muy estrechamente a los gangliósidos que
los cuales parecen ser prometedores. se encuentran en el tejido neural y que poste-
En cuanto a los métodos de administración riormente son transportados al bulbo olfatorio,
intranasal de vacunas de virus inactivados, se por lo menos en los roedores (24). No está clara
ha sabido por mucho tiempo que si uno pone la importancia de este descubrimiento en lo
un virus inactivado en la nariz, produce una que respecta a toxicidad en el ser humano,
respuesta inmunitaria, aunque no sea muy efi- pero es motivo de preocupación con respecto
ciente. Por lo tanto, se han evaluado varios al uso de esas toxinas para métodos de admi-
coadyuvantes para determinar su capacidad nistración intranasal en el ser humano.
de generar una respuesta a la vacuna nasal. El Se estudian otros métodos de administración
centro de más atención ha sido el uso de la to- intranasal de vacunas inactivadas, incluso el
xina del cólera que, según se ha demostrado, uso de proteosomas o moléculas de hemaglu-
es un potente coadyuvante mucoso. Además, tinina formuladas con proteínas de la mem-
algunos datos indican que la administración brana externa de N. meningitides (25). Varios
de una vacuna de virus inactivados por vía in- estudios preliminares en sujetos humanos han
tranasal con toxina del cólera produce una mostrado que estas vacunas producen una res-
forma de inmunidad con protección cruzada puesta sistémica de anticuerpos razonable y
que no depende de los anticuerpos específicos una respuesta mucosa excelente en adultos
contra hemaglutinina, lo que no se entiende sanos; ese método ha sido sometido ahora a
muy bien (23). Este método crea el problema prueba en el modelo de inoculación experimen-
de que la subunidad beta de estas toxinas se tal por John Oxford y otros investigadores (26).
RECUADRO 1. Métodos de administración intranasal de la vacuna

contra la influenza.
Vacuna de virus vivos Vacuna de virus inactivados

• Sistema de multiplicación • Sistema carente de multiplicación
• Activación de todas las partes • ¿No depende tanto de la inmuni-
del sistema inmunitario dad previa?
• Necesidad de ajustar el grado • Necesidad de coadyuvante o
de atenuación e inmunogenicidad formulación
• Inocuidad: estabilidad y • Inocuidad: irritación nasal, ¿tejido
reagrupación genéticas neural?
En el recuadro 1 se resumen las diferencias 4. Nichol KL, Lind A, Margolis KL, et al. The ef-
entre los métodos de administración intranasal fectiveness of vaccination against influenza in
healthy, working adults. N Engl J Med 1995;333:
de vacunas de virus vivos e inactivados. Los
889–893.
dos métodos son similares en muchos aspec- 5. Bridges CB, Fukuda K, Uyeki TM, Cox NJ, Sin-
tos, pero las vacunas de virus vivos son siste- gleton JA, CDC-Advisory Committee on Immu-
mas en proceso de multiplicación en que la nization Practices. Prevention and control of
respuesta inmunitaria se puede ampliar me- influenza. Recommendations of the Advisory
diante multiplicación in situ. Por otra parte, las Committee on Immunization Practices (ACIP).
MMWR Recomm Rep 2002;51(RR-3):1–31.
vacunas de virus inactivados no se multiplican
6. Tasker SA, Treanor JJ, Paxton WB, Wallace MR.
y, en general, exigen la adición de coadyuvan- Efficacy of influenza vaccination in HIV infected
tes para ser inmunogénicas. Como consecuen- persons: a randomized, double-blind, placebo-
cia, cada método crea un conjunto diferente controlled trial. Ann Intern Med 1999;131:430–
de preocupaciones en materia de inocuidad. 433.
Sin embargo, en definitiva, ambos se destinan 7. Neuzil KM, Reed GW, Mitchel EF, Simonsen L,
Griffin MR. The impact of influenza on acute
a producir una respuesta inmunitaria mucosa cardiopulmonary hospitalizations in pregnant
en las vías respiratorias superiores. women. Am J Epidemiol 1998;148:1094–1102.
En conclusión, todavía estamos trabajando 8. Reichert TA, Sugaya N, Fedson DS, Glezen WP,
en varias vías para mejorar la eficacia de las Simonsen L, Tashiro M. The Japanese experi-
vacunas contra la influenza. Todos estos acon- ence with vaccinating schoolchildren against in-
fluenza. N Engl J Med 2001;344:889–896.
tecimientos revisten importancia crítica por-
9. Glezen WP, Greenberg SB, Atmar RL, Piedra PA,
que nos preparan para la próxima pandemia Couch RB. Impact of respiratory virus infections
que pueda amenazarnos en el futuro. on persons with chronic underlying conditions.
JAMA 2000;283:499–505.
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23--(SP)Wright(23)--182-190 2/16/05 2:23 PM Page 182
PERSPECTIVAS DE DESARROLLO
DE UNA VACUNA CONTRA
EL VIRUS SINCICIAL RESPIRATORIO
Peter F. Wright 1
INTRODUCCIÓN proteína de adhesión G. Se reconocen dos sub-

grupos, a saber, VSR-A y VSR-B, que difieren
El virus sincicial respiratorio (VSR) es una im- muy notablemente en su proteína G. Como
portante causa de enfermedad respiratoria en punto a favor del desarrollo de vacunas, no se
lactantes, niños pequeños y ancianos. Se es- produce el cambio antigénico progresivo con
tima que anualmente ocurren más de 2 millo- el tiempo como en el caso de la influenza.
nes de defunciones de niños por infecciones
respiratorias agudas, de los cuales cerca de 64 EPIDEMIOLOGÍA
millones de casos y 200.000 defunciones son
por el VSR. El camino hacia el desarrollo de La importancia del VSR para la salud pública
una vacuna para la prevención del VSR ha en los Estados Unidos está bien definida (1).
sido difícil y las perspectivas en ese sentido si- Alrededor del mundo, las infecciones de las
guen siendo tan desalentadoras que el único vías respiratorias inferiores son una causa im-
motivo para que los investigadores continúen portante de defunción en los niños (figura 1) y
su búsqueda es el impacto de la enfermedad. el VSR es la causa más importante de enferme-
Este capítulo proporcionará información bá- dad respiratoria grave en lactantes. La infec-
sica sobre la importancia del VSR como causa ción por VSR se encuentra en todas partes y
de enfermedad, así como una breve historia de afecta a tres cuartas partes de los lactantes en
los intentos para desarrollar una vacuna eficaz el primer año de vida y a casi todos al final del
y los adelantos logrados hasta la fecha. segundo año. Se estima que en los Estados
Unidos causa alrededor de 100.000 hospitali-
CARACTERÍSTICAS BIOLÓGICAS zaciones y 500 defunciones, con costos médi-
cos anuales superiores a US$ 300 millones (1).
El VSR es un virus de ARN monocatenario con Hay un marcado patrón estacional de aisla-
dos glucoproteínas de envoltura que han sido dos del VSR, prevalente solo durante los
las principales metas antigénicas para el desa- meses de invierno. En la Universidad de Van-
rrollo de la vacuna: la proteína de fusión F y la derbilt en Nashville, Tennessee (EUA), hemos
llevado a cabo vigilancia epidemiológica por
1 Departamentos de Pediatría, Patología y Micro-
muchos años, lo que nos ha permitido produ-
biología e Inmunología, Centro Médico de la Univer- cir un gráfico compuesto confiable de la enfer-
sidad de Vanderbilt, Nashville, EUA. medad estacional (figura 2). Hay solo una pe-
182
23--(SP)Wright(23)--182-190 2/16/05 2:23 PM Page 183
Wright 183
FIGURA 1. Carga estimada de la enfermedad en los niños menores

de 5 años en todo el mundo, 2000.
Afecciones perinatales
Infecciones de las
vías respiratorias inferiores
Enfermedades diarreicas
Malaria
Sarampión
Anomalías congénitas
VIH
Tos ferina
Tétanos
Malnutrición
0 500 1.000 1.500 2.000 2.500

Número de defunciones (miles)
Fuente: Organización Mundial de la Salud, Global Burden of Disease 2000 Project.
queña variación temporal en la epidemia de hospitalización, pero ocurre una epidemia pre-
un año a otro y la incidencia máxima ocurre en visible cada año. No hay claves sobre la ubica-
diciembre, enero o febrero de cada año. Se ob- ción del virus durante los meses de verano. La
servan pequeñas diferencias en la gravedad de epidemicidad en climas tropicales no está tan
un año a otro, como se indica en las cifras de bien definida. Uno de los objetivos de un estu-
FIGURA 2. Estacionalidad de la infección por el virus sincicial respiratorio,

Nashville, Tennessee, EUA.
100 99
90 85
Número de aislados del VSR
80 75
70
60
50 44
40
30
20 15 13
10 7
4 2
1 1 1
0
lio sto re re re re ro ro zo ril yo ni
o
Ju o b ub b b
En
e re ar Ab a Ju
Ag tie
m ct ie
m em Fe
b M M
p O ov ici
Se N D
23--(SP)Wright(23)--182-190 2/16/05 2:23 PM Page 184
184 Perspectivas de desarrollo de una vacuna contra el virus sincicial respiratorio
FIGURA 3. Porcentaje de infecciones de las vías FIGURA 4. Porcentaje de infecciones de las vías
respiratorias superiores atribuible a virus respiratorias inferiores atribuible a virus
respiratorios cultivables. respiratorios cultivables.
VSR VSR
4% Influenza A y B 17%
6%
Adenovirus Influenza A y B
9% 4%
Adenovirus
Enterovirus y
4%
rinovirus
9% Enterovirus y
Ningún rinovirus
Parainfluenza 5%
Ningún virus
6% Parainfluenza
virus 60%
64% Otros 9%
2% Otros
1%
dio realizado por la Organización Mundial de Algunas de las pruebas más impresionantes
la Salud (OMS), que se describirá más adelante del impacto del VSR provienen de una notable
en este capítulo, es comprender mejor las va- relación temporal de los aislados de ese virus
riaciones de la estacionalidad del VSR. con la hospitalización por bronquiolitis y neu-
En Vanderbilt, en un período de 25 años monía en los niños (figura 5). Algunas de esas
hemos examinado los virus respiratorios aisla- enfermedades respiratorias invernales son de-
dos de niños con infecciones respiratorias. La bidas a influenza y es cada vez más claro que
figura 3 indica los virus aislados de niños con los metapneumovirus humanos pueden imitar
infecciones de las vías respiratorias superiores. al VSR en su aspecto temporal y clínico (2). Sin
El VSR, que representa 4% del total, no parece embargo, la constante superposición de aisla-
destacarse particularmente y su aislamiento dos del VSR y de casos de bronquiolitis y neu-
es comparable al de los virus A y B de la in- monía que llenan los hospitales en los Estados
fluenza, adenovirus, enterovirus y los grupos Unidos cada invierno hace que sea innegable
de virus de la parainfluenza, o quizá menor la relación causal del VSR con la enfermedad
que el de todos ellos. Sin embargo, cuando respiratoria grave.
examinamos las enfermedades de las vías res- En un estudio de la incidencia de infección
piratorias inferiores (figura 4), vemos que el de las vías respiratorias inferiores por causa
VSR causa 17% de las enfermedades. Es nota- del virus sincicial respiratorio en los niños me-
ble que todavía no hayamos podido aislar un nores de 5 años, apoyado por la OMS, se exa-
virus con métodos tradicionales de cultivo ti- mina el impacto del VSR en cuatro países: In-
sular en 60% de los pacientes. No está claro donesia, Mozambique, Nigeria y Sudáfrica. La
cuándo se podrán obtener mejores claves sobre estacionalidad de la enfermedad parece ser
enfermedades respiratorias de origen descono- idiosincrásica y en varios sitios geográfica-
cido con la prueba de reacción en cadena de la mente próximos de la región oriental de Sud-
polimerasa (PCR) o las técnicas más modernas áfrica y Mozambique la epidemia tiene una es-
de cultivo tisular. Sin embargo, es razonable tacionalidad diferente. La incidencia general
suponer que aún hay nuevos virus por descu- de infecciones graves de las vías respiratorias
brir como causa de enfermedad de las vías res- inferiores, particularmente en el primer año de
piratorias superiores e inferiores en los niños y vida, es mayor en las regiones de los países en
que la estimación actual de la carga de la en- desarrollo que en los Estados Unidos, pero las
fermedad causada por virus como el VSR es tasas de incidencia de infecciones respiratorias
apenas una aproximación mínima. graves causadas por el VSR son bastante com-
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Wright 185
FIGURA 5. Correlación de las hospitalizaciones pediátricas por bronquiolitis

y neumonía con aislados del virus sincicial respiratorio, representativa de cuatro
años consecutivos de datos, Hospital de Vanderbilt, Nashville, Tennessee, EUA.
800
Aislados Hospitalizaciones
Número de aislados y hospitalizaciones
600
400
200
0
lio re ro il lio re ro il lio re ro il lio re ro il
Ju ctub Ene Abr Ju tub Ene Abr Ju tub Ene Abr Ju tub Ene Abr
c c c
O O O O
parables. Un análisis completo de estos datos y FIGURA 6. Enfermedad subyacente en los niños
los estudios detallados de Weber y colabora- hospitalizados con infección por el virus
dores (3) establecerán el efecto del VSR en los sincicial respiratorio.
países en desarrollo. En nuestra opinión, de
estos estudios se desprenderá que el VSR es Otra enfermedad
una causa de enfermedad tan importante en (23%)
los países en desarrollo como en los Estados
Unidos, pero que se sobreponen con alguna
enfermedad respiratoria grave en países como Bajo
Mozambique y Sudáfrica, la cual puede ser riesgo
(53%)
una enfermedad bacteriana, potencialmente Prematuridad
(12%)
neumocócica. Ahora se ha comenzado a de-
mostrar que, en países como Sudáfrica, la in-
Cardiopatía
fección por el VIH influye en la epidemiología congénita
y el impacto del VSR (4). (5%) Displasia
Cuando se examinan las hospitalizaciones broncopulmonar
causadas por el VSR en los Estados Unidos, es (3%)
claro que ese virus causa con más frecuencia Fuente: Boyce TG, Mellen BG, Mitchel EF Jr, Wright PF, Grif-
un número desproporcionado de casos de en- fin MR. Rates of hospitalization for respiratory syncytial virus
fermedad grave en ciertas poblaciones expues- infection among children in Medicaid. J Pediatr 2000;137(6):
865–870.
tas a alto riesgo (figura 6). Sin embargo,
cuando se examinan las hospitalizaciones por
causa del VSR —a partir de los datos obteni- otras enfermedades, la concentración de las ac-
dos en el Estado de Tennessee— 53% de los tividades de desarrollo de vacunas o de otras
niños hospitalizados por causa del VSR no medidas de prevención en personas de alto
presentaban ningún riesgo identificable (5). riesgo quizá no tenga un efecto importante en
Como sucede con la influenza, la hepatitis B y la enfermedad como un todo.
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DESARROLLO DE VACUNAS gran parte de la prueba de principio de la ad-

CONTRA EL VSR ministración de una vacuna por vía nasal, pero
las vacunas no se atenuaron lo suficiente o fue-
El camino hacia el desarrollo exitoso de una ron genéticamente inestables. Luego, pasaron
vacuna para prevenir la infección por el VSR cerca de 15 años en que las actividades de de-
ha sido largo y, aunque no hemos llegado al sarrollo de vacunas estuvieron prácticamente
final, se han hecho descubrimientos y logrado congeladas. A continuación se hizo un es-
adelantos prometedores. Al principio hubo fuerzo por retroceder y someter el virus adap-
una lamentable experiencia en la que se ob- tado al frío a otro proceso de mutagénesis, lo
servó intensificación de la enfermedad des- que dio lugar a los grupos de virus pasados
pués de administrar una vacuna parenteral por frío (“cold-passaged RSV”) y sensibles a la
inactivada (6). Eso llevó a trabajar mucho para temperatura (cpts) que aparecen en la parte
tratar de entender la correlación de la inmuni- superior de la figura 7. Esos virus se sometie-
dad y la patogénesis de la intensificación de la ron a extensa evaluación en modelos animales
enfermedad en modelos animales. En sentido para establecer un gradiente de sensibilidad
operativo, eso nos llevó a concentrarnos casi creciente a la temperatura, correlacionado con
totalmente en métodos de producción de va- atenuación creciente (9).
cunas atenuadas de microorganismos virus y, La línea horizontal en la figura 7 representa
en particular, en la administración intranasal otro adelanto de gran importancia en nuestra
de vacunas. capacidad de desarrollar vacunas atenuadas de
La vacuna desarrollada en un principio fue virus vivos contra el VSR. Este fue el aporte de
una vacuna contra el VSR pasada por frío la genética inversa y las técnicas moleculares
(“cold-passaged”—cp) evaluada en adultos y hecho por Peter Collins, que permitió introdu-
niños pequeños (7). En esa época, examinamos cir mutaciones estabilizadas y suprimir deter-
también algunas vacunas contra el VSR sensi- minadas proteínas víricas (10). En el genoma
bles a la temperatura (ts) producidas por mu- vírico, hay por lo menos cuatro proteínas que
tagénesis (8). Este trabajo preliminar estableció se han suprimido: NS1, NS2, SH y M2. Se han
FIGURA 7. Obtención de vacunas atenuadas contra el virus sincicial

respiratorio de virus vivos.
Cepas obtenidas de sustancias biológicas:
Wt RSV A2
cp RSV
cpts 248 cpts 530
cpts 248/955 cpts 248/404 cpts 530/1009 cpts 530/1030
Cepas recombinantes: rA2cp248/404/∆SH

rA2cp248/404/1030/∆SH
rA2cp248/404/1030
rA2cp248/404/∆NS2
rA2cp530/1009/∆NS2
23--(SP)Wright(23)--182-190 2/16/05 2:23 PM Page 187
Wright 187
mantenido las mutaciones del material original Examinamos luego a los niños seronegati-
pasado por frío marcado “cold-passaged”—cp) vos de 4 a 24 meses de edad. En ese grupo,
e introducido otras. Ahora tenemos una colec- vemos una considerable eliminación del virus,
ción de vacunas atenuadas y podemos exami- en la que influye el grado de atenuación rela-
nar el proceso de su evaluación como candida- tiva de la vacuna (figura 8). Este es un impor-
tas apropiadas para uso humano. tante indicio de inmunidad al VSR, puesto que
la infección natural anterior por el virus inva-
EVALUACIÓN DE LA VACUNA lida casi por completo la eliminación del virus
CONTRA EL VSR vacunal, que de lo contrario se observa en
niños seronegativos en proporción de 4–5 logs
La evaluación de cualquier vacuna para lac- del virus por ml de lavado nasal durante va-
tantes es un proceso que consume mucho rios días. La figura 8 muestra el efecto de otras
tiempo. Es posible evaluar a los adultos con re- mutaciones para reducir la eliminación del
lativa facilidad y lo mismo a los niños seropo- virus: la vacuna 248/404, presentada en la
sitivos. Hemos establecido un criterio para línea superior, se atenúa más con la supresión
una vacuna infantil contra el VSR, que no se adicional de SH y la mutación 1030 para for-
debe multiplicar en adultos ni en niños sero- mar el virus designado como 248/404/1030/
positivos, si esperamos una atenuación apro- ∆SH. Ambas vacunas, la 248/404 y la 248/
piada para niños seronegativos. Hemos visto 404/1030/∆SH, parecieron ser totalmente ino-
pocas diferencias entre un niño infectado por cuas en este grupo de edad en estudios de fase
el VSR y un adulto que se ha infectado muchas 1 de tamaño moderado. La respuesta humoral
veces por ese virus, en lo que respecta a su re- y mucosa de anticuerpos a las vacunas atenua-
sistencia a la infección por una vacuna ate- das contra el VSR en este grupo de edad fue
nuada contra el VSR. amplia y bastante constante. Se ha conside-
FIGURA 8. Patrones de recuperación del virus después de la inoculación

intranasal de dos vacunas contra el virus sincicial respiratorio, 248/404
y 248/404/1030/∆SH, en niños seronegativos de 4 a 24 meses de edad.
4,5
4
Título de los virus eliminados (log10 ufp/mL)
3,5
3.5
248/404/SH-
248/404/1030/SH-
3
2,5
2.5
1,5
1.5
0,5
0.5
0 3 5 7 8 9 10 12 14 17/21
Días de estudio
23--(SP)Wright(23)--182-190 2/16/05 2:23 PM Page 188
rado la posibilidad de tratar de autorizar el ción del virus de la vacuna en las vías respira-
uso de una vacuna, como la 248/404, para li- torias superiores. Se ha hecho la misma obser-
mitar el efecto de infecciones secundarias por vación en casos de infección natural (12).
el VSR, con otitis media como resultado inme- En los niños de 1 a 2 meses, los anticuerpos
diato y enfermedad de las vías respiratorias in- maternos produjeron una clara modulación
feriores esporádicamente. descendente de la respuesta inmunitaria. En
Sin embargo, puesto que el VSR causa la en- particular, este grupo de edad no mostró una
fermedad más grave en los tres primeros respuesta de anticuerpos neutralizantes des-
meses de edad, la meta ha sido una vacuna pués de la primera dosis de la vacuna. Pudi-
que pueda aplicarse en los primeros meses de mos detectar una respuesta de IgA en suero a
vida. Se han administrado dos vacunas a este la proteína G. De particular interés fue el hecho
grupo de edad, a saber: 248/404 cpts y 248/ de que, a pesar de la ausencia de una respuesta
404/1030/∆SH cpts, (11). Con la vacuna 248/ de anticuerpos neutralizantes a la primera
404, se observó enfermedad leve de las vías dosis de la vacuna, casi no se observó elimina-
respiratorias superiores de menos de 1 día de ción del virus después de administrar una se-
duración entre 8 y 10 días después de la admi- gunda dosis de 1 a 6 meses más tarde (figura
nistración de la vacuna. No se observó enfer- 9). La protección al administrar una segunda
medad con la vacuna 248/404/1030/∆SH más dosis de la vacuna pareció guardar relación
atenuada. En los niños de 1 mes de edad, el pa- con la respuesta de IgA a la proteína G (11).
trón de eliminación parece ser casi el mismo Aun con la segunda dosis de vacuna, la res-
que en los niños de 6 a 24 meses de edad puesta mensurable más coherente se observó
(datos omitidos). Por ende, la concentración de en la clase IgA en suero y la segunda dosis no
anticuerpos maternos no influye en la elimina- produjo un título mensurable de anticuerpos
FIGURA 9. Recuperación del virus con la primera y la segunda dosis

de la vacuna 248/404 contra el virus sincicial respiratorio
en lactantes de 1 a 2 meses de edad.
7
Máxima eliminación en lactantes vacunados
de 4 a 12 semanas de edad
6
Máximo título vírico en log10
0
Dosis 1 Dosis 2
Fuente: Wright PF, Karron RA, Belshe RB, Thompson J, Crowe JE Jr, Boyce TG et al. Evaluation of
alive, cold-passaged, temperature sensitive, respiratory syncytial virus vaccine in infancy. J Infect Dis
2000;182:1331–1342.
23--(SP)Wright(23)--182-190 2/16/05 2:23 PM Page 189
Wright 189
neutralizantes. Eso no es diferente de lo que vigilancia, tenemos indicios de que, a pesar de

ocurre con la infección natural por el VSR en un la imposibilidad de prevenir la reinfección por
niño de 1 a 2 meses. Solo alrededor de 30% a el VSR, en el futuro próximo tendremos una
50% de los niños enfermos y hospitalizados por vacuna con capacidad para modular conside-
causa de infección por el VSR, a pesar de pre- rablemente la gravedad de la enfermedad y, de
sentar un alto grado de eliminación del virus, esa forma, prevenir la pesada carga de la hos-
demostrarán tener una respuesta de anticuer- pitalización causada por ese virus.
pos neutralizantes a la infección primaria (12).
Hubo algunos niños que no eliminaron el REFERENCIAS
virus con la primera dosis de la vacuna, pero sí
con la segunda, lo que indica el valor de una 1. Shay DK, Colman RC, Roosevelt GE, Clarke MJ,
segunda dosis para completar el esquema de Anderson LJ. Bronchiolities-associated mortal-
vacunación. ity and estimated respiratory syncytial virusas-
La supresión de NS2 altera la virulencia de sociated deaths among US children, 1979–1997.
una forma desconcertante. Esa proteína su- J Infect Dis 2001;183(1):16–22.
2. van den Hoogen BG, de Jong JC, Groen J,
prime la respuesta al interferón (13). La supre- Kuiken T, de Groot R, Fouchier RA, et al. A
sión de NS2 tiene un efecto muy impresio- newly discovered human pneumovirus isolated
nante en la supresión de la multiplicación del from young children with respiratory tract dis-
virus aun en niños seronegativos. Por lo tanto, ease. Nat Med 2001;7(6):719–724.
esta supresión es una vía muy atractiva que 3. Weber MW, Miligan P, Giadom B, Pate MA,
debe seguir explorándose. Kwara A, Sadiq AD, et al. Respiratory illness
after severe respiratory syncytial virus disease
En vista de la intensificación de la enferme- in infancy in The Gambia. J Pediatr 1999;135(6):
dad observada con las vacunas inactivadas, a 683–688.
lo largo de toda esta vía de desarrollo exami- 4. Madhi SA, Venter M, Madhi A, Petersen MK,
namos muy cuidadosamente todas las enfer- Klugman KP. Differing manifestations of respi-
medades observadas en el período de vigilan- ratory syncytial virus-associated severe lower
respiratory tract infections in human immuno-
cia después de la vacunación. En toda la
deficiency virus type 1-infected and uninfected
experiencia con vacunas atenuadas de virus children. Pediatr Infect Dis J 2001;20(2):164–170.
vivos, no hay nada parecido a la intensifica- 5. Boyce TG, Mellen BG, Mitchel EF Jr, Wright PF,
ción de la enfermedad observada después de Griffin MR. Rates of hospitalization for respira-
administrar la vacuna inactivada. De hecho, tory syncytial virus infection among children in
pese a no haberse buscado específicamente, Medicaid. J Pediatr 2000;137(6):865–870.
6. Kim HW, Canchota JG, Brande CD, et al. Respi-
hay pruebas de la protección conferida por
ratory syncytial virus disease in infants despite
estas vacunas (11). poor administration of antigenic inactived vac-
cine. Am J Epidemiol 1969;89:422–434.
RESUMEN 7. Kim HW, Arrobio JO, Pyles G, Brandt CD, Ca-
margo E, Chanock RM, et al. Clinical and im-
Se ha demostrado que el VSR tiene un efecto munological response of infants and children
to administration of low-temperature adapted
considerable en los países en desarrollo y en
respiratory syncytial virus. Pediatrics 1971;48(5):
el mundo industrializado. Gran parte de su 745–755.
efecto se produce en niños de otro modo 8. Wright PF, Shinozoki T, Fleet W, et al. Evaluation
sanos. Creemos que las vacunas intranasales of a live, attenuated recombinant respiratory
de virus vivos siguen siendo el método de pre- syncytial virus vaccine in infants. J Pediatrics
vención más prometedor. Disponemos de ins- 1976;88:931–936.
9. Crowe JE Jr. Respiratory syncytial virus vaccine
trumentos poderosos para lograr un grado
development. Vaccine 2001;20(Suppl 1):S32–S37.
apropiado de atenuación. A partir de la admi- 10. Collins PL, Murphy BR. Respiratory syncytial
nistración de una segunda dosis de la vacuna virus: reverse genetics and vaccine strategies.
y de la protección observada en el período de Virology 2002;297(2):204–211.
23--(SP)Wright(23)--182-190 2/16/05 2:23 PM Page 190
11. Wright PF, Karron RA, Belshe RB, Thompson J, pitalized with bronchiolitis caused by respira-
Crowe JE Jr, Boyce TG, et al. Evaluation of a live, tory syncytial virus. J Infect Dis 2002;185(8):1011–
cold-passaged, temperature-sensitive, respira- 1018.
tory syncytial virus vaccine in infancy. J Infect 13. Schlender J, Bossert B, Buchholz U, Conzelmann
Dis 2000;182:1331–1342. KK. Bovine respiratory syncytial virus nonstruc-
12. Wright PF, Gruber WC, Peters M, Reed G, tural proteins NS1 and NS2 cooperatively an-
Zhu Y, Robinson F. Illness severity, viral shed- tagonize alpha/beta interferon-induced antivi-
ding, and antibody responses in infants hos- ral response. J Virol 2000;74(18):8234–8242.
24--(SP)Brennan(24)--191-198 2/16/05 2:23 PM Page 191
PARTE IV
LA BÚSQUEDA
UNA NUEVA GENERACIÓN DE VACUNAS

ANTITUBERCULOSAS
Michael J. Brennan 1
INTRODUCCIÓN cuestiones críticas, como su uso en poblaciones

infectadas por el Mtb y el VIH, con enferme-
Los recientes adelantos en genómica y proteó- dad tuberculosa activa o vacunadas con BCG.
mica y nuestra comprensión de la inmunología La búsqueda del desarrollo de nuevas vacunas
de Mycobacterium tuberculosis (Mtb) han lle- eficaces contra la tuberculosis y de su intro-
vado a preparar una nueva generación de va- ducción a los países más necesitados depen-
cunas candidatas para la prevención y el trata- derá del esfuerzo conjunto de muchos asocia-
miento de la tuberculosis. Se ha comenzado a dos en la comunidad interesada en preparar
hacer estudios clínicos en sujetos humanos vacunas antituberculosas y, lo que es más im-
sobre algunas de las nuevas vacunas antituber- portante, del compromiso del personal de
culosas y continúa la caracterización de más salud en las naciones donde la tuberculosis es
antígenos protectores, pruebas preclínicas y endémica.
desarrollo de nuevas técnicas de administra-
ción de estas vacunas. Aunque está claro que la NECESIDAD DE DISPONER DE NUEVAS
vacuna BCG, de amplio uso, no es eficaz para VACUNAS EFICACES PARA PREVENIR
prevenir la tuberculosis pulmonar en adultos LA TUBERCULOSIS
en muchas regiones del mundo, nuevas inves-
tigaciones clínicas sobre BCG abordan impor- Junto con la necesidad de desarrollar vacunas
tantes interrogantes sobre las correlaciones in- contra la malaria y el SIDA, la búsqueda de
munitarias y la inmunización comparativa de nuevas vacunas eficaces contra la tuberculosis
las poblaciones destinatarias. Junto con la en el mundo en desarrollo sigue siendo una de
creación de la infraestructura de los sitios de nuestros mayores desafíos. El riesgo de infec-
evaluación clínica, esas investigaciones han ción por Mtb y las tasas de mortalidad por tu-
sentado la base para las pruebas de nuevas berculosis han llegado a niveles asombrosos a
vacunas antituberculosas en los países endémi- escala mundial. Alrededor del mundo mueren
cos. En la evaluación clínica de nuevas vacunas de tuberculosis unas 200 personas cada hora y
antituberculosas deberán abordarse muchas hay casi ocho millones de nuevos casos de tu-
berculosis al año (1). La epidemia de SIDA, las
precarias condiciones económicas, la existen-
1 Centro de Evaluación e Investigación de Sustancias
cia de Mtb farmacorresistente y la falta de tra-
Biológicas, Administración de Alimentos y Medica- tamientos disponibles están entre los factores
mentos de los Estados Unidos, Bethesda, EUA. contribuyentes a esas desconcertantes tasas de
193
194 Una nueva generación de vacunas antituberculosas
incidencia de tuberculosis. Aunque la admi- mientras se siguen descubriendo otras vacunas

nistración de un tratamiento con antibióticos novedosas por medio de programas de investi-
por medio del programa “STOP TB DOTS” gación básica y de ensayos preclínicos.
(Detener la tuberculosis mediante el trata-
miento breve bajo observación directa–DOTS) LECCIONES QUE PUEDEN APRENDERSE
ha ayudado a controlar la tuberculosis en mu- DE LOS ESTUDIOS DE LA VACUNA BCG
chas regiones, es claro que sin un programa
de inmunización eficaz será difícil detener la Todavía podemos aprender mucho de nuestra
transmisión de la tuberculosis. Para apoyar investigación sobre la vacuna BCG en estudios
esa afirmación, en estudios de modelado se ha clínicos. Muchos países inmunizan con la va-
pronosticado que una vacuna antituberculosa cuna BCG al nacer y hay pruebas convincentes
con una eficacia de solo 50% salvaría miles de de que esa vacuna surte efecto en la reducción
vidas en los próximos 10 años (2, 3). de las complicaciones por tuberculosis en lac-
Después de un resurgimiento de la tubercu- tantes (5). Se han realizado varios ensayos para
losis en los países desarrollados a comienzos determinar la eficacia de la vacuna para preve-
del decenio de 1990, ha habido un rápido au- nir la tuberculosis pulmonar en adultos (6, 7).
mento del financiamiento para investigaciones En estudios clínicos como los realizados en el
sobre esa enfermedad. Un enfoque de investi- Reino Unido y en la región central y occidental
gación se ha centrado en la inmunopatogénesis de los Estados Unidos de América, se ha de-
del Mycobacterium tuberculosis, que ha llevado a mostrado que la vacuna BCG tiene una efica-
descubrir varios antígenos nuevos prometedo- cia superior a 80% para prevenir la tubercu-
res como componentes de nuevas vacunas an- losis. Otras pruebas, por ejemplo, el extenso
tituberculosas. La búsqueda de nuevas vacu- ensayo de eficacia realizado en la India, han
nas eficaces contra la tuberculosis también ha indicado que la vacuna BCG es totalmente ine-
impulsado a la comunidad de salud pública y ficaz. Una interpretación de las diferencias ob-
llevado a formar nuevos programas para acele- servadas entre varios ensayos de la vacuna
rar y coordinar el desarrollo de nuevas vacu- BCG radica en que la vacuna muestra menos
nas antituberculosas. Se han lanzado iniciati- eficacia en poblaciones expuestas a bacterias
vas sobre nuevas vacunas de esa clase en los ambientales (8). En un reciente estudio de la
Institutos Nacionales de Salud de los Estados vacuna BCG, se empleó la misma vacuna BCG
Unidos, la Organización Mundial de la Salud y para inmunizar a adultos jóvenes en Malawi y
en la Unión Europea. Varias organizaciones no el Reino Unido (9). Aunque la vacuna fue muy
gubernamentales, como la Fundación Sequella eficaz (~ 80%) para prevenir la tuberculosis en
Global TB (recientemente renombrada “Aeras el Reino Unido, fue ineficaz (0%) en Malawi.
Global TB Vaccine Foundation”) y la Funda- La medida de la liberación de IFNγ en mono-
ción Bill y Melinda Gates han movilizado re- citos en sangre periférica (PBMC) estimulada
cursos para facilitar las pruebas preclínicas y con la administración del derivado proteínico
clínicas de vacunas antituberculosas. Varios in- purificado (PPD) de tuberculina en los sujetos
vestigadores, médicos, socios industriales y de estudio mostró una diferencia significativa
miembros del personal de atención de salud de entre los sujetos antes y después de la inmuni-
las naciones en desarrollo se han reunido re- zación en el Reino Unido, como podría espe-
cientemente para trazar una estrategia para rarse de una vacuna eficaz. Sin embargo, las
acelerar el desarrollo de vacunas antitubercu- concentraciones de citocina antes de la inmu-
losas (4). Entre las recomendaciones hechas nización en los sujetos de estudio en Malawi
por la comunidad interesada en preparar vacu- fueron tan altas que ocultaron cualquier au-
nas antituberculosas está la propuesta de co- mento debido a la vacunación. Estos datos
menzar pruebas clínicas de las vacunas candi- apoyan la idea de que la exposición previa a
datas más prometedoras contra la tuberculosis, micobacterias ambientales en la población afri-
Brennan 195
cana obstruye la inmunidad provocada por la tígeno 85A de micobacterias purificadas junto
vacuna BCG y bloquea cualquier beneficio de con los coadyuvantes MPL-A e IL-2, se redujo
la misma (10). considerablemente la proliferación de Mtb en
Brandt y colaboradores (11) han proporcio- los pulmones, en comparación con animales
nado pruebas experimentales de esta hipótesis inmunizados con BCG o la vacuna de subuni-
de exposición previa. Esos investigadores de- dades solamente. Esta estrategia de refuerzo
mostraron que las cobayas expuestas a mico- inductor se ha sometido a prueba en estudios
bacterias no tuberculosas (MOTT), incluida M. clínicos de fase 1 con sujetos humanos en el
avium, antes de la inmunización con la vacuna Reino Unido, donde las personas previamente
BCG, no controlan la proliferación de Mtb vacunadas con BCG reciben un refuerzo con el
en los tejidos pulmonares tan bien como las antígeno 85 obtenido a partir de un vector de
inmunizadas solamente con la vacuna BCG. vaccinia (14).
También han mostrado que la persistencia del
BCG vivo en cobayas previamente expuestas NUEVAS VACUNAS CANDIDATAS CONTRA
a MOTT se reduce considerablemente y, por LA TUBERCULOSIS
ende, disminuye la inmunidad efectiva provo-
cada por la vacuna BCG. La hipótesis de la En el verano de 2001, el Comité Consultivo
interferencia de MOTT tiene importantes re- sobre la Vacuna Antituberculosa de la OMS de-
percusiones para la prueba e introducción de safió a la comunidad interesada en preparar
nuevas vacunas. Proporciona pruebas experi- vacunas antituberculosas a probar un mínimo
mentales para apoyar la antigua idea de que la de cinco vacunas novedosas en estudios de
revacunación con BCG tiene poco efecto para fase 1 y 2 en 2005 (4). Es notable que, a fines
prevenir la tuberculosis en adultos; de hecho, de 2003, seis nuevas formulaciones de vacu-
los resultados del estudio de revacunación hu- nas antituberculosas tuvieran posibilidades de
mana con BCG en el Brasil (12) mostraron que pasar a pruebas clínicas de fase 1 (cuadro 1).
una segunda inmunización con BCG adminis- Además de la vacuna de Ag85 preparada en
trada a los niños de edad escolar confiere un vector de vaccinia que se citó antes, pronto
grado de protección contra la tuberculosis pul- deben comenzar las pruebas clínicas de dos
monar que no es mejor que el de la inmuniza- vacunas de subunidades. Una vacuna de pro-
ción primaria administrada al nacer. Esa hipó- teína de fusión preparada con el antígeno
tesis también ha permitido comprobar la falta Mtb39a (15) y un antígeno 43kDa que, según
de eficacia de la vacuna BCG en poblaciones se ha demostrado, estimulan una respuesta de
con más posibilidades de exposición a MOTT. linfocitos T humanos, está en proceso de pro-
Además ofrece justificación para el uso de sub- ducción y ensayo por Corixa, Inc. (S. Reed, co-
unidades no viables o de vacunas de ADN municación personal). Otra vacuna polivalente
para reforzar la vacuna BCG. de subunidades, que posiblemente pronto se
Una estrategia de refuerzo inductor, con em- ensayará en sujetos humanos, es una construc-
pleo de novedosas vacunas de subunidades ción de la fusión de los antígenos ESAT6 y 85A,
para reforzar la vacuna BCG, presenta una tác- que han sido bien caracterizados por el labora-
tica práctica para introducir nuevas vacunas torio de Peter Andersen (16). Se ha demostrado
antituberculosas a las muchas regiones del que estas dos vacunas provocan respuestas in-
mundo que inmunizan con BCG al nacer. munitarias eficaces del tipo TH1 y confieren
Brooks y colaboradores (13) han mostrado que protección contra una confrontación con Mtb
esta estrategia puede producir resultados efi- en más de un modelo animal de tuberculosis.
caces en un modelo animal de tuberculosis. Puesto que estas vacunas se han combinado
Con cobayas inmunizadas con la vacuna BCG, con coadyuvantes sobre los cuales hay poca ex-
descubrieron que después del refuerzo a los 9 periencia en sujetos humanos, es posible que se
y 15 meses con una vacuna compuesta del an- necesiten otras pruebas de inocuidad y toxici-
CUADRO 1. Formulaciones de vacunas con cia de la vacuna en estudios preclínicos. Se

posibilidades de pasar a pruebas clínicas de fase ha demostrado que una vacuna BCG recombi-
1 a fines de 2003. nante de microorganismos vivos que exprese
Tipos de vacunas Candidatas en exceso el antígeno 85 es más eficaz que una
vacuna BCG en un modelo de inoculación del
Mtb de microorganismos • Mtb ∆ pan1
vivos atenuados microorganismo causal de la tuberculosis (18).
BCG recombinante • BCGr + Ag 852 Puesto que esta es una vacuna de BCG vivo,
Vacuna de microorganismos • M. vaccae quizá no sea útil como vacuna de refuerzo,
muertos inactivada3
Vector vírico • MVA + A4 pero podría servir de sustituto en programas
Vacuna de proteína • Ag85-ESAT65 de inmunización primaria si se demuestra que
• Proteína de fusión es más eficaz que las vacunas BCG de uso ac-
726
Vacuna de ADN • ADN Hsp657 tual. Sin embargo, como la vacuna BCG suele
1 Sambandamurthy VK, Wang X, Chen B, Russell RG, Derrick estar contraindicada para uso en personas in-
S, Collins FM et al. A panthotenate auxotroph of Mycobacterium munodeficientes, es poco probable que se em-
tuberculosis is highly attenuated and protects mice against tuber- plee en poblaciones con una alta incidencia de
culosis. Nat Med 2002;8(10):1171–1174.
2 Horwitz MA, Harth G, Dillon BJ, Maslesa-Galic S. Recombi- SIDA. Se ha sometido a prueba, con poco éxito,
nant bacillus Calmette-Guerin (BCG) vaccines expressing the una vacuna preparada con M. vaccae inactivada
Mycobacterium tuberculosis 30-KDa major secretory protein in- por calor, como auxiliar inmunoterapéutico
duce greater protective immunity against tuberculosis than con-
ventional BCG vaccines in a highly susceptible animal model.
del tratamiento antituberculoso con antibióticos.
Proc Natl Acad Sci U S A 2000;97:13853–13858. Esta preparación de microorganismos muertos
3 Von Reyn CF, Vuola JM. New vaccines for the prevention of
es objeto de estudio actualmente en un ensayo
tuberculosis. Clin Infect Dis 2002;35:465-474.
4 McShane H, Brookes R, Gilbert SC, Hill AV. Enhanced im- clínico de fase 2, como vacuna para prevenir
munogenicity of CD4 (+) T-cell responses and protective efficacy la tuberculosis en pacientes VIH-positivos en
of a DNA-modified vaccinia virus Ankara prime-boost vaccina- Tanzanía (19).
tion regimen for murine tuberculosis. Infect Immun 2001;69:
681–686.
Se han clasificado más de 200 vacunas can-
5 Weinrich Olsen A, van Pinxteren LA, Meng Okkels L, Birk didatas contra la tuberculosis por medio de
Rasmussen P, Andersen P. Protection of mice with a tuberculosis programas de pruebas preclínicas, incluido el
subunit vaccine based on a fusion protein of antigen 858 and
ESAT-6. Infect Immun 2001;69:2773–2778.
contrato de pruebas en animales del Instituto
6 S. Reed, comunicación personal. Nacional de Alergia y Enfermedades Infeccio-
7 Tascon RE, Colston MJ, Ragno S et al. Vaccination against tu-
sas (NIAID) de los Institutos Nacionales de
berculosis by DNA injection. Nat Med 1996;2:888–892.
Salud (20). Como resultado, es posible que
pronto estén listas muchas más vacunas intere-
santes contra la tuberculosis para pruebas
dad durante los ensayos con sujetos humanos. en sujetos humanos. Entre esas vacunas hay
Se ha conjugado una vacuna de varios pépti- cepas vivas atenuadas de Mtb que tienen su-
dos de antígenos micobacterianos selecciona- presiones genéticas estables conducentes a
dos para que contengan dominios de la clase II una considerable reducción de la virulencia y
del complejo mayor de histocompatibilidad que, al mismo tiempo, proporcionan inmuni-
(MHC) humano, de interacción promiscua, dad eficaz —por ejemplo, mutantes auxotrofos
con un novedoso coadyuvante para pruebas en (21) o cepas de Mtb carentes de la región RD1,
sujetos humanos (17). Una limitación de este una supresión de importancia encontrada en
método es la dificultad para obtener datos per- las cepas de BCG (22). La población destinata-
tinentes sobre inmunología y eficacia en mode- ria y el uso de estas vacunas de cepas de Mtb
los animales de tuberculosis, puesto que los vivas en el ser humano es polémico, pero se ha
péptidos se han designado para interacción es- demostrado que son inocuas y eficaces contra
pecíficamente con epítopos humanos. En esas la tuberculosis en modelos animales. Cabe se-
circunstancias, quizá sea necesario adoptar la ñalar que no hay ningún proceso aceptado para
decisión de seguir adelante con las pruebas clí- seleccionar qué vacunas candidatas contra la
nicas en sujetos humanos, sin pruebas de efica- tuberculosis deben pasar a programas de ensa-
Brennan 197
yos clínicos en sujetos humanos. Tampoco hay durante el desarrollo de vacunas antitubercu-
un conjunto de parámetros de inocuidad ni de losas para uso en países endémicos. Primero,
inmunología para determinar el éxito de una puesto que la vacuna BCG es eficaz para preve-
nueva vacuna antituberculosa en investigacio- nir complicaciones de la tuberculosis en lactan-
nes clínicas de fase 1 y 2 en sujetos humanos, ni tes, particularmente la meningitis tuberculosa,
criterios para la selección subsiguiente de vacu- ¿cómo se puede emplear una nueva vacuna an-
nas para prueba en extensos ensayos de fase 3. tituberculosa como sustituto de la vacuna BCG
El establecimiento de criterios normalizados existente? Este problema tiene repercusiones
para seleccionar las mejores candidatas para para las pruebas clínicas de nuevas vacunas
pruebas de fase 3 sigue constituyendo una gran antituberculosas en poblaciones pediátricas y
necesidad dentro de la comunidad dedicada a para la introducción de una nueva vacuna anti-
preparar vacunas antituberculosas. tuberculosa a las regiones donde la OMS sumi-
nistra vacunas BCG de bajo costo. Segundo,
VACUNAS ANTITUBERCULOSAS PARA ¿puede desarrollarse una vacuna inocua y efi-
POBLACIONES ESCOGIDAS caz después de la infección que prevenga la tu-
berculosis pulmonar en adultos? Por último,
Para poder reducir la incidencia y transmisión ¿es posible desarrollar vacunas antituberculo-
de la tuberculosis, las nuevas vacunas contra sas utilizables en forma segura y eficaz en po-
esa enfermedad deben ser inocuas y, al mismo blaciones VIH-positivas? Está claro que se nece-
tiempo, estimular la inmunidad protectora en sitará coordinación entre los diversos grupos
varias poblaciones destinatarias diferentes. Si se interesados en preparar vacunas y la comuni-
utilizan en países donde la tuberculosis es en- dad de salud pública para hacer frente a estos
démica, esas vacunas llegarán a emplearse con desafíos. Conviene establecer una red de ensa-
el tiempo en los siguientes grupos de población: yos clínicos para prueba de la vacuna antitu-
berculosa, que incorpore nuevos medios de
• Personas ya infectadas por Mtb.
diagnóstico de la tuberculosis e ideas de otros
• Personas que pueden tener tuberculosis
programas de desarrollo de vacunas, como los
activa.
de malaria y SIDA. Lo que es más importante,
• Personas infectadas por MOTT.
en los ensayos de vacunas deben participar tra-
• Personas infectadas por el VIH.
bajadores de salud de los países endémicos
• Personas inmunizadas con BCG al nacer.
para realizar una actividad de vacunación siste-
• Recién nacidos y lactantes.
mática y sostenida. Quizá se necesite también
El posible uso de vacunas en personas infec- un nuevo programa de inmunización de adul-
tadas por Mtb o con enfermedad activa no de- tos basado en el modelo del Programa Am-
tectada asigna importancia a la prueba de esas pliado de Inmunización. Las naciones desarro-
vacunas en ensayos que permitan evaluar la lladas que tengan más recursos, necesitan hacer
posibilidad de reacciones de Koch provocadas más. Dentro de la comunidad mundial, cabe re-
por la vacuna (23) u otras reacciones inmunita- conocer que si no se descubren nuevas vacunas
rias que puedan exacerbar la enfermedad. Las y tratamientos para la tuberculosis, que se pre-
pruebas clínicas de las vacunas antituberculo- senta sobre todo en las naciones pobres, pronto
sas en poblaciones previamente inmunizadas todos estaremos en riesgo.
con BCG dificultan (o quizá impiden) el uso de
la prueba de reactividad cutánea PPD como AGRADECIMIENTOS
medida de infección por Mtb. Se necesitan nue-
vos instrumentos de diagnóstico para hacer Deseo expresar mis más profundos agradeci-
una distinción entre la vacunación con BCG y la mientos a Sheldon Morris y a Margaret Bash
infección por Mtb, así como la inmunización del Centro de Evaluación e Investigación de
con la vacuna de prueba. Habrá que abordar Sustancias Biológicas, Administración de Ali-
por lo menos tres interrogantes de importancia mentos y Medicamentos, por su esmerada re-
visión de este manuscrito y sus observaciones zilian BCG-REVAC trial against tuberculosis: a
al respecto. large, simple randomized community trial to
evaluate the impact on tuberculosis of BCG
revaccination at school age. Control Clin Trials
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25--(SP)Cello(25)--199-205 2/16/05 2:24 PM Page 199
¿UNA NUEVA VACUNA CONTRA

LA POLIOMIELITIS?
Jerónimo Cello,1 Nidia De Jesús,1 Konstantin Chumakov,2 Jiang Yin,1
Aniko V. Paul,1 Matthias Gromeier 3 y Eckard Wimmer 1
INTRODUCCIÓN las personas carentes de inmunidad humoral

pueden excretar cepas de poliovirus vacunal
El poliovirus está a punto de erradicarse alre- por períodos prolongados (que van desde al-
dedor del mundo (1). Se ha logrado la elimina- gunos meses hasta 10 años) (9, 10). Estos des-
ción casi total de los poliovirus del tipo salvaje cubrimientos indican claramente la posibili-
(wt) por medio del uso generalizado de dos dad de resurgimiento de la poliomielitis
excelentes vacunas: la antipoliomielítica oral derivada del virus de la VPO, en una pobla-
(VPO) y la antipoliomielítica inactivada (VPI) ción carente de inmunidad cada vez mayor en
(2, 3). Debido a este éxito, la Organización el período posterior a la erradicación.
Mundial de la Salud ha propuesto el uso de En vista de estas posibles complicaciones, la
las vacunas VPO y VPI en las etapas finales de VPI, actualmente empleada en la mayoría de
la erradicación del poliovirus, así como en la los países desarrollados (2), ofrece grandes
contención de un brote de poliomielitis en el ventajas en relación con la VPO. No causa po-
período posterior a la erradicación (4). Sin em- liomielitis paralítica relacionada con la vacuna,
bargo, hay razones convincentes para el desa- no puede circular y de ese modo producir
rrollo de una nueva vacuna antipoliomielítica, variantes de poliovirus neurovirulentos deri-
sobre la base de las siguientes observaciones. vados de la vacuna, y no causará infecciones
En primer lugar, se descubrieron brotes de persistentes en personas con trastornos de in-
poliomielitis relacionados con un poliovirus munodeficiencia (2). No obstante, la VPI aca-
vacunal en Egipto (5), Haití y la República rrea un riesgo diferente. Los virus semilla em-
Dominicana (6), las Filipinas (7) y Madagascar pleados actualmente para la producción de
(8). En segundo lugar, se ha documentado que VPI son cepas wt (Wild Type), es decir, precisa-
mente los virus virulentos que se erradican a
un gran costo. Hay casos documentados de la
reintroducción de cepas wt, de un estableci-
1 Departamento de Genética Molecular y Microbio- miento de producción a la comunidad (11). Por
logía, Universidad del Estado de Nueva York, Stony lo tanto, el poliovirus wt podría causar una ca-
Brook, EUA.
2 Centro de Evaluación e Investigación de Sustancias tástrofe en el período posterior a la erradica-
Biológicas, Administración de Alimentos y Medicamen- ción y a la vacunación si se liberara en forma
tos de los Estados Unidos, Rockville, EUA. accidental o intencional de un establecimiento
3 Departamento de Genética Molecular y Microbiolo-
gía, Centro Médico de la Universidad de Duke, Dur- de producción de VPI a la población con in-
ham, EUA. munidad mínima o nula al virus.
199
25--(SP)Cello(25)--199-205 2/16/05 2:24 PM Page 200
200 ¿Una nueva vacuna contra la poliomielitis?
Con esos antecedentes, es aparente que hay proliferación (3, 19). El virus entra a la célula
riesgos relacionados con el uso de la VPO y la después de adherirse al receptor celular CD155
VPI, ya sea en las etapas finales de la erradica- (20, 21). Inmediatamente después de entrar y
ción del poliovirus o en caso de que se necesite de perder la envoltura dentro de la célula, el
contener un brote de poliovirus en el período ARN del genoma vírico se traslada bajo el con-
posterior a la erradicación. Se afirma que es trol del sitio interno de entrada al ribosoma
demasiado tarde para planear el desarrollo (IRES) (22, 23). El IRES, que fija los ribosomas
de una nueva vacuna contra el poliovirus (10). al ARNm vírico independientemente de la es-
Si bien esto puede ser verdad en el caso de la tructura del extremo 5’, es parte de la región
VPO, nuestro argumento se centra en la nece- NTR 5’ no solamente de los poliovirus, sino
sidad de desarrollar substratos sumamente ate- también de otros picornavirus y del virus de la
nuados para la VPI. hepatitis C (3, 24). Estas entidades genéticas se
Se han utilizado cepas de poliovirus de la va- han reconocido por su función, no por su es-
cuna Sabin como sustratos para la VPI (12, 13). tructura. En realidad, los elementos del IRES
Sin embargo, las vacunas resultantes demostra- de diferentes virus pueden tener una homolo-
ron tener menor potencia que la VPI convencio- gía aparente menor, si llegan a tenerla (3, 25,
nal (14, Dr. K. Chumakov [comunicación per- 26); con todo, son intercambiables de un virus
sonal]). La explicación más probable de esta a otro, lo que lleva a producir nuevos virus in-
comprobación está en que las mutaciones en las fecciosos quiméricos (16, 27, 28).
proteínas de la envoltura de las cepas de Sabin Hemos construido quimeras poliovíricas in-
que alteran las propiedades de la cápside vírica tergenéricas, de las cuales el PV1 (RIPO) es el
(en comparación con la cápside del wt) también prototipo (16, 17). En esta quimera, el IRES
influyen en la producción e inmunogenicidad cognado del poliovirus del tipo 1 (Mahoney)
de la VPI derivada de las cepas de poliovirus [PV1 (M)] se reemplazó con el del rinovirus
Sabin (15). Una forma de evadir ese problema humano del tipo 2 (HRV2). El PV1 (RIPO) mos-
consiste en producir cepas de poliovirus suma- tró un crecimiento reducido (16) y un fenotipo
mente atenuadas, sin modificar la secuencia de sensible a la temperatura (ts) (Cello J, De Jesús
aminoácidos de la cápside del virus wt. De con- N, Welker R, Gromeier M y Wimmer E, datos
formidad con este método, nuestras investi- inéditos) en células de neuroblastoma SK-N-
gaciones de los últimos años muestran que la MC (una línea celular humana de origen neu-
neuropatogenicidad de los poliovirus puede ate- ronal) (figura 1). Estos resultados nos llevan a
nuarse con modificaciones genéticas en la rela conjetura de que los genomas quiméricos de
gión no traducida 5’ (NTR 5’) sin modificar el poliovirus, trasladados bajo el control del IRES
marco de lectura abierta (ORF: open reading del HRV2, pueden expresar una virulencia su-
frame) del genoma del poliovirus (16–18). En mamente disminuida en las neuronas motoras.
este capítulo se describen varios de esos deriva- Esto se confirmó al comparar la neuropatoge-
dos de cepas de poliovirus atenuados utiliza- nicidad del PV1 (RIPO), el PV1 (M) y la cepa
bles como sustratos para una nueva VPI. 1 de Sabin en ratones PVR21 transgénicos (tg)
CD155 que expresaban el receptor del poliovi-
CEPAS EXPERIMENTALES PARA UNA rus humano (CD155) (15). Los resultados mos-
VACUNA DE POLIOVIRUS INACTIVADO traron que el PV1 (RIPO) era de 100 a 10.000
veces menos neurovirulento que la cepa del
Cepas producidas mediante intercambio poliovirus atenuado (Sabin 1) y el PV1 (M) wt,
del sitio interno de entrada al ribosoma respectivamente. Asimismo, un número consi-
del poliovirus con sus homólogos del derable de los ratones inoculados con el PV1
rinovirus humano del tipo 2 (RIPO), en comparación con los inoculados con
las cepas wt y vacunales, sobrevivió y se recu-
El poliovirus emplea uno de los sistemas gené- peró de parálisis transitoria. Además, se obtu-
ticos más sencillos conocidos para efectos de vieron resultados similares al someter a prueba
25--(SP)Cello(25)--199-205 2/16/05 2:24 PM Page 201
Cello et al. 201
FIGURA 1. Curvas de crecimiento después de un paso del poliovirus tipo

salvaje (PV) 1 (M) y PV1 (RIPO) a 37ºC y a 39,5ºC en células SK-N-MC.
1.E+09
1.E+08
Título vírico (UFP/ml)
1.E+07
1.E+06 PV1 (M) a 37°C

PV1 (M) a 39,5°C
PV1 (RIPO) a 37°C
1.E+05 PV1 (RIPO) a 39,5°C
1.E+04
0 5 10 15 20 25 30
Horas después de la infección
un recombinante del IRES entre el HRV2 y el positivas y negativas llevó primero a obtener
poliovirus neurovirulento León/37 wt del tipo un ADN bicatenario específico del poliovirus
3 en un modelo de ratones (15). (ADN complementario o ADNc), que tiene
Por último, se realizó una prueba integral de aproximadamente 7.500 pares de base de lon-
neurovirulencia del PV1 (RIPO) en primates gitud. Para determinar la identidad de la se-
no humanos según las pautas para la evalua- cuencia sintetizada del poliovirus, preparamos
ción de neurovirulencia de las cepas de polio- con técnicas de ingeniería genética 27 sustitu-
virus vacunales atenuados establecidas por ciones de nucleótidos en el ADNc del PV1s
la Organización Mundial de la Salud (15). La (M) como marcadores genéticos. El ADNc sin-
puntuación media de la lesión histológica de tético se transcribió luego con polimerasa del
monos inoculados con el PV1 (RIPO) (0,92 ± ARN T7 al ARN vírico (29). La incubación del
–0,42) fue similar al valor obtenido con monos ARN sintético en un extracto carente de célu-
que recibieron el inóculo de referencia de neu- las HeLa no infectadas produjo un virus sin-
rovirulencia de Sabin de los Estados Unidos tético con las características bioquímicas y pa-
(0,87 ± –0,38). Estos resultados validaron el fe- togénicas de los poliovirus. Sin embargo, en
notipo no neuropatógeno del PV1 (RIPO). forma inesperada, el poliovirus sintético [lla-
mado PV1s (M)] fue 10.000 veces menos neu-
Cepas generadas por alteraciones rovirulento que el PV1 (M) wt en el modelo de
genéticas de la región comprendida entre ratones tg CD155 (18). Con excepción de una
la estructura en trébol y el sitio interno mutación, ninguna de las 27 sustituciones de
de entrada al ribosoma del poliovirus nucleótidos producidas con técnicas de inge-
niería genética en el genoma vírico sintético
Hace poco demostramos que es posible produ- dieron como resultado un cambio en la se-
cir el poliovirus infeccioso a partir de síntesis cuencia de aminoácidos de las proteínas víri-
químico-bioquímica in vitro (18). El ensamblaje cas. La excepción es una cartografía de las
de oligonucleótidos de polaridad de cadenas mutaciones en la región de codificación del
25--(SP)Cello(25)--199-205 2/16/05 2:24 PM Page 202
polipéptido 2B, donde lleva a una sustitución Aparentemente, el par G102G103 en el locus
de aminoácidos. No obstante, antes se había 102/103 atenúa el virus en ratones tg CD155,
demostrado que este cambio no tenía ningún pero su influencia en la proliferación en cultivo
efecto en el fenotipo de multiplicación del tisular es poca o nula (18, 31). La base molecu-
poliovirus en cultivo tisular (30). Dos de las lar de este asombroso fenotipo de atenuación
mutaciones (U102A103→G102G103) se cartogra- es objeto de investigación en la actualidad.
fiaron en una secuencia en la región NTR 5’ Se observó otra diferencia significativa entre
entre la estructura en trébol y el IRES. En estu- estas cepas víricas cuando se realizaron experi-
dios previos se había determinado que esas mentos con la curva de crecimiento después de
mutaciones tampoco tenían ninguna influen- un pasaje en células SK-N-MC. La proliferación
cia en la proliferación en tejido celular (31). Por del PV1s (M) se vio bastante obstaculizada a
lo tanto, fue sorprendente que las 27 sustitu- una temperatura de 39,5°C, en tanto que la
ciones introducidas al genoma del PV1s (M) cepa revertida [GAPV1s (M)] se multiplicó
ejercieran una influencia tan grande en el fe- bien y mostró características de crecimiento
notipo de neuropatogenicidad del virus. Para similares a las del PV1 (M) wt (figura 2) (Cello
identificar la mutación o las mutaciones que J, De Jesús N y Wimmer E, datos inéditos).
influyen en el fenotipo de neurovirulencia del En conjunto, estos resultados indican que
PV1s (M) en ratones, determinamos toda la los dos cambios de los nucleótidos en el locus
secuencia de nucleótidos de virus aislados de 102/103 en la región NTR 5’ atenúan mucho la
la médula espinal de ratones paralizados. Una neurovirulencia del PV1 (M) wt. Nuestros des-
comparación de esta secuencia de nucleótidos cubrimientos también indican que estas muta-
con la del PV1s (M) reveló solamente un cam- ciones atenuantes son inestables una vez rea-
bio. Como se indicó, el PV1s (M) es portador lizado el proceso de multiplicación, puesto
de las sustituciones U102A103→G102G103 en la que todas las variantes genéticas aisladas de la
región NTR 5’. En virus aislados del sistema médula espinal de ratones paralizados tuvie-
nervioso central de ratones paralíticos, el locus ron un solo cambio de nucleótidos en el locus
102/103 volvió a convertirse parcialmente en 102/103. Estas variantes mostraron fenotipos
G102G103 (Cello J, Paul AV y Wimmer W, datos de neurovirulencia similares a los del PV1 (M)
inéditos). wt. A partir de estas observaciones, creemos
Cuando se inoculó el virus revertido [lla- que es posible producir un fenotipo de atenua-
mado GAPV1s (M)] por vía intramuscular a ción más estable mediante inserción de gran-
ratones tg CD155, los animales manifestaron des secuencias de nucleótidos en el locus
parálisis al cabo de tres días. Se observó un 102/103. Para probar esta hipótesis estamos
período de incubación similar (2,8 días) con examinando en la actualidad un mutante deri-
animales inoculados por vía intramuscular con vado del PV1 (M), en que se ha insertado una
el PV1 (M) wt. En cambio, los ratones inocula- secuencia de elementos de multiplicación en
dos por vía intramuscular con el PV1s (M) ma- cis, para efectos de rescate entre la estructura
nifestaron síntomas de neuropatogenicidad so- en trébol y el IRES (32). Los resultados preli-
lamente después de un período de incubación minares mostraron que el virus es viable y que
de cinco días. Aislamos luego el virus de rato- la parte insertada se retiene en el genoma ví-
nes tg CD155 que fueron inoculados por vía in- rico después de seis pasos en células HeLa.
tramuscular con el PV1s (M) y determinamos
la secuencia de su genoma. Es interesante se- CONCLUSIONES
ñalar que se observó de nuevo una variación
genética en el locus 102/103. Sin embargo, esta Hay dos vacunas antipoliomielíticas suma-
vez G102 había cambiado a A102, es decir, la mente eficaces e inocuas, empleadas con éxito
variación producida fue G102G103→A102G103 por más de 40 años. Por ende, el desarrollo de
(Cello J, Paul AV y Wimmer E, datos inéditos). nuevas vacunas es una empresa cuestionable,
25--(SP)Cello(25)--199-205 2/16/05 2:24 PM Page 203
Cello et al. 203
FIGURA 2. Curvas de crecimiento después de un paso del poliovirus tipo

salvaje (PV wt) 1 (M), PV1s (M) y GAPV1s (M) a 39,5ºC en células SK-N-MC.
1.E+08
1.E+07
Título vírico (UFP/ml)
1.E+06
1.E+05 PV1 wt (M)

PV1s (M)
GAPV1s (M)
1.E+04
0 5 10 15 20 25 30
Horas después de la infección
sobre todo por causa de la necesidad de delos procedimientos de aislamiento y el modo
mostrar inocuidad y eficacia comparables a las de inactivación de las nuevas cepas de poliovi-
de las vacunas existentes. Sin embargo, la posi- rus deben ser también muy similares, si no
bilidad de resurgimiento de la poliomielitis en idénticos, a los aplicados a las cepas de polio-
el período posterior a la erradicación a partir virus wt de uso actual para la producción de
de cepas derivadas de la VPO o de introduc- VPI. Como se prevé que la vacunación contra
ción intencional o no intencional de poliovirus el poliovirus puede cesar entre 2010 y 2012
wt, ya sean provenientes de los establecimien- (33), quizá haya suficiente tiempo para el desa-
tos de producción de vacunas o de los labora- rrollo de una nueva VPI, aun para el período
torios, ha suscitado nuevas preocupaciones. posterior a la erradicación. Creemos que ese
Por causa de estas circunstancias, hoy en día adelanto es sumamente deseable.
está claro que se debe considerar la posibilidad
de desarrollar una nueva vacuna antipoliomie- REFERENCIAS
lítica. A partir de nuestra experiencia creemos
que se podrían desarrollar cepas de poliovirus 1. World Health Organization. Progress towards the
sumamente atenuadas en que se conjuguen los global eradication of poliomyelitis, 2001. Wkly
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26--(SP)Esparza(26)--206-217 2/16/05 2:25 PM Page 206
LA BÚSQUEDA DE UNA VACUNA

PREVENTIVA CONTRA EL VIH/SIDA
José Esparza 1
LA URGENTE NECESIDAD DE UNA VACUNA das. Las tasas de prevalencia del VIH en adul-
CONTRA EL VIH tos en varios países del Caribe son sobrepasa-
das solo por las de África al sur del Sahara, lo
Apenas 20 años después de su reconocimiento, que coloca al Caribe en el segundo lugar entre
el VIH/SIDA se ha convertido en la enferme- las regiones más afectadas del mundo. Haití es
dad infecciosa de mayor importancia; es la el país más afectado en las Américas, con una
principal causa de defunción en África al sur prevalencia nacional del VIH en adultos esti-
del Sahara y la cuarta causa más común alre- mada en más de 6%.
dedor del mundo. De los cerca de 60 millones A pesar de los intensos esfuerzos nacionales
de personas que se han infectado por el VIH e internacionales por controlar la epidemia de
desde el comienzo de la epidemia, 20 millones SIDA, el VIH sigue propagándose en propor-
ya han muerto de SIDA, alrededor de 3,1 mi- ción de casi 15.000 nuevas infecciones diarias,
llones solo en 2002. Hoy en día, se estima que 95% de ellas en los países en desarrollo. Esto
hay 42 millones de personas con VIH/SIDA, representó más de 200.000 nuevas infecciones
95% de ellas en los países en desarrollo, en par- en América Latina y el Caribe solo en 2002.
ticular en África al sur del Sahara, donde resi- Estas tasas sostenidas de transmisión resaltan
den más de 29 millones de las personas infec- la necesidad de crear otros instrumentos bio-
tadas. La prevalencia promedio del VIH en la médicos y preventivos que sean sencillos, efi-
población adulta en África al sur del Sahara es caces y asequibles, como microbicidas y vacu-
de 8,8%. Hay siete países, todos ellos en el nas preventivas (3, 4).
cono meridional de África, donde más de 20%
de los adultos ya están infectados por el VIH. DESAFÍOS EN EL DESARROLLO DE UNA
La epidemia en América Latina y el Caribe VACUNA CONTRA EL VIH
está bien establecida, con una cifra estimada
de 1,9 millones de adultos y niños con VIH/ En el desarrollo de vacunas contra el VIH se
SIDA (1, 2). Doce países de la Región tienen han encontrado varias dificultades financieras
una prevalencia estimada de infección por el y logísticas. Esas dificultades guardan relación
VIH de 1% o más entre las mujeres embaraza- con una inversión pública y privada relativa-
mente baja en investigación sobre la vacuna
1 Iniciativa OMS-ONUSIDA para la Vacuna contra el
contra el VIH (4), así como con la complejidad
VIH, Iniciativa de Investigación sobre Vacunas, Organi- de realizar varios ensayos en sujetos humanos,
zación Mundial de la Salud, Ginebra, Suiza. en particular en los países en desarrollo (5). Sin
206
Esparza 207
embargo, los principales obstáculos para el de- M (o “mayor”) del VIH-1 que, a su vez, se di-
sarrollo de una vacuna contra el VIH son sobre vide por lo menos en nueve subtipos o clades
todo de naturaleza científica (6). genéticos puros (A-D, F-H, J y K). Los virus de
subtipos diferentes también pueden recombi-
Correlaciones inmunitarias narse entre sí y producir recombinantes con
de la protección genomas en mosaico entre los subtipos y den-
tro de ellos. Los virus en mosaico con más
Una grave dificultad para el desarrollo racio- éxito se establecen como formas recombinan-
nal de vacunas contra el VIH ha sido la falta de tes circulantes (CRF), que guardan relación con
información sobre la correlación inmunitaria varias epidemias establecidas o emergentes en
de la protección contra el VIH/SIDA. En el diferentes partes del mundo (10).
caso de la mayoría de las enfermedades inmu- Los subtipos puros del VIH-1 y las CRF tie-
noprevenibles, la respuesta inmunitaria natu- nen una distribución geográfica desigual (11).
ral (o provocada por la vacuna) guarda rela- La mayoría de las infecciones alrededor del
ción con la protección contra la infección o mundo son causadas por el subtipo C, preva-
la enfermedad. En cambio, aunque casi todas lente en África meridional y la India. Además
las personas infectadas por el VIH manifiestan de los virus del subtipo C, los subtipos A y D
una amplia gama de respuestas inmunitarias y una CRF (CRF02_AG) son la causa de la
contra el virus, en la mayoría de los casos esas epidemia en África. En las Américas, el sub-
respuestas no controlan la infección ni previe- tipo B es la causa de casi todas las infecciones,
nen la evolución a la enfermedad. La historia aunque también se han identificado varias
natural y los experimentos de protección he- formas recombinantes BF en algunos países
chos en animales no han permitido obtener re- de América del Sur (12–18), incluso una CRF
sultados concluyentes, aunque casi todos los (CRF12_BF), relacionada con la transmisión
investigadores científicos creen que se puede heterosexual en la Argentina.
necesitar una respuesta inmunitaria tanto hu- Aunque se sabe mucho sobre la variabilidad
moral como celular para lograr protección efi- genética del VIH, no está claro cómo podría re-
caz (que, a la vez, podría mejorar si se agregara lacionarse con la posible protección conferida
un componente inmunitario mucoso) (7–9). Las por la vacuna. Por ejemplo, no se sabe si los
estrategias en curso para el desarrollo de una subtipos genéticos definen tipos inmunitarios
vacuna contra el VIH se concentran en estos o si se necesitará diseñar vacunas específicas
dos tipos principales de respuesta inmunitaria. para cada subtipo. Los resultados de futuros
ensayos con vacunas candidatas basadas en di-
Variabilidad genética del VIH ferentes subtipos, realizados con sujetos huma-
nos, pueden dar la respuesta a esa pregunta.
El análisis genético de las cepas del VIH-1
aisladas de diferentes partes del mundo ha re- Experimentos de protección en animales
velado que varios genes del VIH presentan
una extensa variabilidad en las secuencias, Varias vacunas candidatas han conferido dife-
particularmente en el gen env, que codifica las rentes grados de protección en modelos en pri-
glucoproteínas de la envoltura vírica (el pre- mates, incluso en chimpancés confrontados
cursor gp160, que luego se segmenta en gp120 con el VIH-1 o en macacos confrontados con el
y gp41) (figura 1). virus análogo de inmunodeficiencia de los si-
Esta variabilidad genética se ha usado para mios (SIV) o con virus quiméricos del SIV/
clasificar las cepas del VIH-1 en grupos y sub- VIH (SVIH). Una importante observación ra-
tipos. La mayoría de las infecciones por el VIH dica en que casi ninguna de las vacunas can-
son causadas por virus pertenecientes al grupo didatas ensayadas en macacos ha conferido
208 La búsqueda de una vacuna preventiva contra el VIH/SIDA
FIGURA 1. Estructura del virión y del genoma del VIH-1.
complejo mayor de
histocompatibilidad (MHC)
gp120
gp41 de
la envoltura
doble capa
de lípidos
matriz
núcleo
transcriptasa
inversa (TI)
ARN
vpu nef
gag vif env
pol vpr tat
secuencia secuencia
terminal repetida rev terminal repetida
larga (LTR) 5′ larga (LTR) 3′
Nota: Cada virión del VIH-1 tiene dos moléculas de ARN genómico encerradas en un “núcleo” de proteína, rodeado de una doble capa
de lípidos. La “envoltura” del virus contiene dos glucoproteínas, a saber, gp120 y gp41, ambas provenientes de un precursor de gp160.
Las proteínas de la envoltura y del núcleo son codificadas por los genes env y gag, respectivamente, y constituyen los dos objetivos prin-
cipales para el desarrollo de una vacuna. El genoma del virus también codifica una transcriptasa inversa (TI) y varias proteínas (regula-
doras) no estructurales, dos de las cuales (tat y nef ) también se emplean como antígenos vacunales.
plena protección contra la infección (“inmuni- EVOLUCIÓN DE LOS PARADIGMAS

dad esterilizante”). Más bien, las vacunas son DE DESARROLLO DE VACUNAS
mediadoras de una infección atenuada, con re- Y ENSAYOS CLÍNICOS
ducción de la carga vírica y evolución más
lenta hacia la enfermedad en animales inmuni- A pesar de la incertidumbre científica discu-
zados que se infectan después de la inocula- tida antes, se han desarrollado varias vacunas
ción. Los experimentos hechos en animales candidatas en el laboratorio, sometidas a
tampoco han proporcionado información clara prueba en modelos animales. Los productos
sobre las posibles correlaciones inmunitarias más prometedores han pasado a ensayos clíni-
de la protección. Además, no está claro si los re- cos en sujetos humanos (19). El primer ensayo
sultados obtenidos en animales permitirán pro- de fase 1 de una vacuna contra el VIH se rea-
nosticar la protección conferida por la vacuna lizó en los Estados Unidos en 1987. Desde en-
en el ser humano. Esa información solo podrá tonces, más de 10.000 voluntarios sanos han
obtenerse de ensayos en sujetos humanos. participado en más de 80 ensayos de fases 1 y
Esparza 209
RECUADRO 1. Las tres “olas” de los paradigmas y los ensayos clínicos

de la vacuna contra el VIH.
Primera “ola”: Inducción de anticuerpos neutralizantes

Glucoproteína gp160 recombinante producida en un sistema de baculovirus
Glucoproteína gp160 recombinante producida en células de mamíferos
Glucoproteína gp120 recombinante producida en células de mamíferos
Péptidos sintéticos segmentados del anillo V3
Proteína recombinante del anillo V3 producida en un sistema bacteriano
Segunda “ola”: Inducción de inmunidad celular

Vectores del virus de la vaccinia
Vectores del virus de la viruela del canario (ALVAC-VIH)
Vectores de la cepa Ankara atenuada del virus de la vaccinia modificado
(MVA)
Construcciones de ADN
Construcciones de lipopéptidos
Vectores de BCG de primera generación
Combinaciones de inducción-refuerzo (vectores vivos y antígenos de la
envoltura)
Tercera “ola”: Una respuesta inmunitaria mejor y más amplia

Vectores de adenovirus
Replicones del virus de la encefalitis equina venezolana
Vectores del virus de la viruela aviar
Vectores del virus de la estomatitis vesicular
Vectores del virus adenoasociado (VAA)
Vectores de levadura
Vectores de BCG de segunda generación
Vectores de Salmonella
Nuevas construcciones diferentes de ADN
Nuevos péptidos multiepitópicos
Nuevas construcciones de proteína de la envoltura
Proteínas reguladoras (tat, nef )
Varias combinaciones de inducción-refuerzo de algunos de los anteriores
2 de más de 30 vacunas candidatas diferentes. conferir protección. Eso llevó al diseño de va-
Se han ensayado varios métodos (o conceptos) cunas candidatas basadas en las glucoproteínas
de preparación de vacunas en tres “olas” sucede la envoltura del VIH (especialmente gp120)
sivas superpuestas, dominadas por diferentes o en péptidos sintéticos que representaban
paradigmas de desarrollo (4) (recuadro 1). el anillo V3 de gp120. La primera generación
de vacunas de la envoltura comprendió sobre
Primera “ola”: inducción de anticuerpos todo moléculas monoméricas obtenidas de
neutralizantes cepas del VIH (cepas X4) adaptadas en el labo-
ratorio y producidas con técnicas de ingeniería
La primera “ola” de vacunas candidatas contra genética en células de mamíferos (20). Con el
el VIH y ensayos clínicos se basó en el concepto esclarecimiento del uso de receptores conjuntos
de que los anticuerpos serían suficientes para por diferentes cepas del VIH-1, también se in-
cluyeron envolturas de aislados primarios (ce- Se han hecho extensas pruebas de diferentes
pas R5) del VIH en el diseño de las nuevas va- construcciones de ALVAC-VIH en ensayos clí-
cunas candidatas de la envoltura (21). nicos, generalmente en regímenes de refuerzo
Se observó que las vacunas candidatas de inductor junto con vacunas de gp120 (23). Es-
envoltura eran inocuas e inmunógenas en dife- tos ensayos han demostrado que las combi-
rentes poblaciones y estimulaban la produc- naciones de inducción y refuerzo son inocuas
ción de anticuerpos neutralizantes esencial- y bien toleradas y provocan una respuesta pro-
mente en 100% de los voluntarios, pero no de liferativa (sobre todo a gp120) en 50% a 100%
linfocitos T citotóxicos (LTC CD8+). Una limi- de los voluntarios. Se estimula la unión de an-
tación de las vacunas de envoltura existentes ticuerpos a gp120 y de anticuerpos neutrali-
en la actualidad está en que los anticuerpos zantes a la cepa MN del VIH-1 esencialmente
que producen se dirigen sobre todo a cepas del en 100% de los voluntarios, aunque la neutra-
VIH adaptadas en el laboratorio, con una capa- lización detectada de aislados primarios del
cidad para neutralizar aislados primarios poca VIH ha sido poca o nula. Los regímenes de re-
o nula. Además, en señal de la variabilidad de fuerzo inductor también pueden provocar res-
las moléculas gp120, esos anticuerpos neutra- puestas de linfocitos T citotóxicos a diferentes
lizantes son específicos de cada subtipo, con proteínas del VIH-1 en 15% a 20% de los vo-
poca reactividad cruzada con otros subtipos. luntarios en cualquier momento, con diferen-
tes estimaciones de respuestas acumulativas
Segunda “ola”: inducción con el tiempo. En esos ensayos se ha demos-
de inmunidad celular trado que algunos voluntarios vacunados ma-
nifiestan respuestas de linfocitos T citotóxicos
La segunda “ola” de investigaciones sobre la que presentan una reacción cruzada contra di-
vacuna contra el VIH comenzó a mediados del ferentes subtipos del VIH-1 y eso es alentador
decenio de 1990, con el reconocimiento de la en cuanto a la posibilidad de desarrollar vacu-
importancia de la respuesta inmunitaria celular nas que confieran amplia protección (28, 29).
en el control de la infección por el VIH (22). Este
paradigma llevó al desarrollo (o perfecciona- Tercera “ola”: una respuesta inmunitaria
miento) de vectores víricos recombinantes mejor y más amplia
vivos, especialmente vectores del virus de la
viruela, capaces de transportar antígenos del La tercera “ola” de vacunas contra el VIH co-
VIH-1 en el marco de la vía de clase I del com- menzó con el nuevo siglo XXI y la mayor parte
plejo mayor de histocompatibilidad (MHC). del trabajo se dirigirá a optimizar la respuesta
Los antígenos expresados por estas vacunas inmunitaria por medio de las vacunas candi-
candidatas incluyen productos del gen env, datas existentes o pendientes de desarrollo.
pero más específicamente de gag y de dos genes Las metas de esta nueva “ola” de investigacio-
reguladores del VIH-1 (tat y nef ). Los principa- nes sobre la vacuna contra el VIH son desarro-
les ejemplos de este método han sido las dife- llar vacunas que puedan estimular la produc-
rentes construcciones de vectores recombinan- ción de anticuerpos capaces de neutralizar las
tes del virus de la viruela del canario-VIH de cepas primarias (R5) de todos los subtipos del
multiplicación deficiente, conocidos colectiva- VIH-1 y un alto grado de respuesta duradera
mente como ALVAC-VIH de Aventis-Pasteur de linfocitos T citotóxicos con reacción cruzada
(23). Otras vacunas candidatas más recientes contra diferentes proteínas estructurales y re-
desarrolladas bajo el paradigma de la inmuni- guladoras del VIH-1. De hecho, algunos inves-
dad celular, comprenden diferentes tipos de tigadores creen que una vacuna eficaz contra
construcciones de ADN (24), vectores de la el VIH deberá “estimular al sistema inmunita-
cepa Ankara atenuada del virus de la vaccinia rio innato y producir una alta concentración
modificado (MVA) (25, 26) y lipopéptidos (27). de anticuerpos neutralizantes, una fuerte res-
Esparza 211
puesta inmunitaria celular e inmunidad mu- Por supuesto, continúa la investigación sobre
cosa” (30). Esa no es una tarea fácil de realizar. el desarrollo de combinaciones de inducción y
Está en proceso de desarrollo una amplia refuerzo más eficaces, el uso de coadyuvantes
gama de novedosas vacunas candidatas para a base de citocinas (49) y diferentes sistemas
hacer frente a ese desafío y algunas ya han pa- de administración. Se esperan con interés los
sado a ensayos en sujetos humanos. Una de resultados de los ensayos clínicos con estas no-
esas nuevas vacunas candidatas está represen- vedosas vacunas candidatas.
tada por un vector de adenovirus del tipo 5 de
multiplicación deficiente que expresa gag (en ENSAYOS CLÍNICOS EN PAÍSES
proceso de desarrollo por Merck) que, en un ré- EN DESARROLLO
gimen de inducción con ADN y refuerzo con
adenovirus en el modelo de macacos inocula- Se necesitan ensayos clínicos en los países en
dos con el SVIH, produjo altas concentraciones desarrollo por las siguientes razones:
de linfocitos T citotóxicos; esto último dio como
resultado una infección sumamente atenuada • La gran mayoría de las infecciones por el
después de la inoculación (31). Están en mar- VIH ocurre en esos países, donde más se ne-
cha varios ensayos clínicos de fase 1 de ADN y cesita una vacuna eficaz.
el vector de adenovirus del tipo 5, solo o en una • Es preciso realizar ensayos de fase 3 en po-
combinación de inducción y refuerzo. Además, blaciones con alta incidencia de infección
los resultados de experimentos con primates por el VIH, muchas de las cuales están en
indican que un régimen heterólogo de refuerzo los países en desarrollo.
inductor, con el vector de adenovirus del tipo 5 • La variabilidad del VIH puede exigir prue-
seguido de un vector de ALVAC-VIH, puede bas de vacunas candidatas en diversas re-
provocar un alto grado de respuesta antivírica giones del mundo donde prevalecen dife-
de linfocitos T. Este método pasará pronto a rentes subtipos y cepas.
evaluación clínica de fase 1 (32). Otras novedo- • Quizá sea necesario evaluar la forma en que
sas vacunas candidatas ya en ensayos clínicos diferentes vías o cofactores de transmisión
incluyen diferentes construcciones de ADN y antecedentes genéticos del huésped po-
que contienen gag y pol del clade B y env de los drían influir en la protección conferida por
clades A, B y C (en proceso de desarrollo por el la vacuna.
Centro de Investigación sobre Vacunas de los
Institutos Nacionales de Salud de los Estados El primer ensayo de una vacuna contra
Unidos) (33, 34), regímenes mixtos de ADN- el VIH en un país en desarrollo se realizó en
MVA (25, 26, 35) y una combinación de gp120 y 1993 y, desde entonces, se han hecho 20 ensa-
la proteína de fusión NefTat formulados en el yos de fases 1 y 2 y uno de fase 3 en esos paí-
coadyuvante AS02A (de GlaxoSmithKline) so- ses (cuadro 1).
metido a ensayos clínicos (36). El primer ensayo se realizó en China con
Otras vacunas candidatas en proceso de de- una vacuna de péptidos sintéticos representa-
sarrollo preclínico incluyen diferentes configu- tiva de parte de la gp120 (el anillo V3), seguida
raciones de glucoproteínas de la envoltura del rápidamente en 1994 de otros ensayos con la
VIH (37–40), inmunógenos de varios epítopos misma vacuna candidata en el Brasil y Tailan-
reconocidos por los linfocitos Th (41), vacunas dia, dos de los países con planes nacionales de
preparadas con Tat (42, 43) y varios novedosos desarrollo de vacunas contra el SIDA (National
vectores bacterianos y víricos, incluso Salmone- AIDS Vaccine Plans) patrocinados por la OMS
lla y Shigella (44), el bacilo de Calmette-Guérin (5, 50). La mayoría de los ensayos subsiguien-
(45), el virus de la viruela aviar (46), el virus de tes realizados en los países en desarrollo entre
la estomatitis vesicular (47) y replicones del 1995 y 2000 se efectuaron en Tailandia, con la
virus de la encefalitis equina venezolana (48). prueba de diferentes vacunas de la envoltura
CUADRO 1. Ensayos de las vacunas contra el VIH en los países en desarrollo.

Año(s) de iniciación Vacunas candidatas Subtipo del VIH Países
1993–1996 Vacunas candidatas de la envoltura B Brasil, China, Cuba y Tailandia
(gp120, péptidos V3 y proteína V3)
1997–1998 Vacunas candidatas de la envoltura B, E Tailandia
(gp120)
1999–2002 Vectores del virus de la viruela B, E, A Brasil, Haití, Kenya, Perú, Tailandia,
del canario y vectores de la cepa Trinidad y Tabago y Uganda
Ankara del virus de la vaccinia
modificado, construcciones de ADN
y combinaciones de inducción-
refuerzo
2003 (propuesto) Vacuna de ADN de varios epítopos, B Varios países de África, Asia y las
vector de gag de adenovirus Américas
hechas con gp120 obtenida de los subtipos B y didata de ADN de varios epítopos fabricada
E del VIH-1 (21, 51, 52), uno de los cuales entró por Epimmune (41), y en varios países en de-
en evaluación en un ensayo de fase 3 en 1999 sarrollo de África, las Américas y Asia, con el
(53). Mientras tanto, otros países en desarrollo vector del clade B de adenovirus del tipo 5 fa-
también iniciaron ensayos de fases 1 y 2 y en bricada por Merck.
1996 se ensayó en Cuba una vacuna candidata
de polipéptidos multiepitópicos V3 (54). Ensayos de eficacia de las vacunas
La segunda “ola” de vacunas contra el VIH contra el VIH
llegó al mundo en desarrollo en 1999, cuando
Uganda, otro país con un plan nacional de de- Como se discutió antes, los ensayos de fase 3
sarrollo de vacunas contra el sida patrocinado en gran escala representan la única forma de
por la OMS, realizó su primer ensayo clínico evaluar la eficacia de vacunas candidatas para
(auspiciado por los Institutos Nacionales de prevenir la infección o la enfermedad. Los pri-
Salud de los Estados Unidos) con el ya bien es- meros ensayos de fase 3 de una vacuna candi-
tudiado subtipo B ALVAC vCP205, en un mo- data contra el VIH se iniciaron en América del
mento en que se había comenzado a reconocer Norte en junio de 1998 y en Tailandia en marzo
la reactividad cruzada de los linfocitos T cito- de 1999 con dos tipos diferentes de vacunas
tóxicos a otros subtipos (55). Desde entonces, candidatas bivalentes de gp120, basadas en
se han realizado (o están en marcha) dos series subtipos de prevalencia local del VIH-1 (BB
de ensayos de fases 1 y 2 de refuerzo inductor en el ensayo en América del Norte y BE para el
con ALVAC-VIH en Tailandia y en las Améri- ensayo en Tailandia), producidos por VaxGen
cas (Brasil, Haití, Perú y Trinidad y Tabago) (21, 53). En el ensayo realizado en América
con vacunas candidatas basadas en subtipos E del Norte, que comprendió sitios en el Canadá
o B del VIH-1. Otro concepto de preparación y los Estados Unidos, además de los Países
de vacunas en evaluación desde 2001 en dos Bajos, se inscribieron 5.095 hombres que tenían
países africanos (Kenya y Uganda) es impul- relaciones sexuales con otros hombres y 308
sado por la Iniciativa Internacional por una mujeres expuestas a un alto riesgo de infección
Vacuna contra el SIDA (IAVI) y se basa en una por el VIH. En el ensayo realizado en Tailandia
combinación de inducción y refuerzo con vase inscribieron 2.545 voluntarios, todos ellos
cunas candidatas de ADN y MVA que expre- usuarios de drogas inyectables en recupera-
san varios genes de un clade de una cepa A del ción, realizado con la colaboración de la Ad-
VIH-1 (25, 26, 56). ministración Metropolitana de Bangkok y los
Se espera comenzar otros ensayos de fases 1 Centros para el Control y la Prevención de En-
y 2 en 2003 en Botswana, con una vacuna can- fermedades de los Estados Unidos (57). El en-
Esparza 213
sayo de América del Norte y Europa terminó a boración entre el Ministerio de Salud Pública
fines de 2002 y el de Tailandia concluirá a fines de Tailandia y el Programa de Investigaciones
de 2003. sobre el VIH de las Fuerzas Militares y los
Institutos Nacionales de Salud de los Estados
Resultados preliminares del primer Unidos. Este ensayo se ha planeado en el ám-
ensayo de eficacia bito comunitario, con 16.000 voluntarios en las
provincias de Rayong y Chon Buri, en la re-
Los resultados preliminares del ensayo norte- gión central de Tailandia, para determinar la
americano/europeo de fase 3 de la vacuna pre- eficacia de una combinación de inducción y re-
parada con gp120 BB fabricada por VaxGen se fuerzo con el vector recombinante del clade E
anunciaron en febrero de 2003. El estudio mos- de ALVAC-VIH (vCP1521 de Aventis-Pasteur)
tró que la vacuna candidata era ineficaz en y gp120 BE (de VaxGen). Los resultados de
general, con una tasa de infección en el grupo este ensayo estarían a disposición de los inte-
vacunado que no fue significativamente dis- resados en 2008.
tinta de la observada en el grupo tratado con
placebo. Sin embargo, un análisis preliminar Futuros ensayos de eficacia
de subgrupos de menos de 10% de los volun-
tarios inscritos indicó eficacia de la vacuna en Con el fin de acelerar el desarrollo de nuevas
voluntarios negros y esos resultados no pare- vacunas contra el VIH y el futuro acceso a las
cen haberse debido a aleatorización errónea mismas, es indispensable ampliar los esfuerzos
de los sujetos. Los datos preliminares también desplegados por llevar más vacunas candidatas
indican que las mujeres produjeron mayores a ensayos clínicos, incluso a los de fase 3. Hay
concentraciones de anticuerpos que los hom- una urgencia especial por desarrollar y ensayar
bres y que los voluntarios vacunados excluye- vacunas pertinentes para uso en África y en
ron de manera preferencial los virus parecidos otras zonas del mundo sumamente afectadas.
a antígenos vacunales (tamizado de virus) (58). Con los recursos disponibles en la actualidad,
Lo que no está claro hasta el momento (abril de en el mejor de los casos habrá posibilidades de
2003) es si esos resultados son estadísticamente introducir tres vacunas candidatas a un ensayo
correctos y significativos. Se necesitará una eva- clínico de fase 3 en 2004–2005, incluso un vector
luación cuidadosa de todos los datos para pode adenovirus del clade B-gag del VIH (en fase
der adoptar decisiones sobre cualquier trabajo de desarrollo por Merck); una combinación de
futuro con esa vacuna candidata. inducción y refuerzo con varios clades de ADN
Los resultados del ensayo en marcha de fase (A, B, C) y un vector de adenovirus-VIH (en
3 en Tailandia con la vacuna candidata gp120 fase de desarrollo por el Centro de Investiga-
BE de VaxGen, previstos para finales de 2003, ción sobre Vacunas de los Institutos Nacionales
pueden proporcionar alguna información de Salud de los Estados Unidos) y una com-
complementaria pertinente para el concepto binación de inducción y refuerzo del clade A
de desarrollo de la vacuna gp120. Con todo, es de ADN y un vector del MVA-VIH (en fase de
importante reconocer que como las vías de desarrollo con apoyo de la IAVI).
transmisión del VIH-1 de los voluntarios tai-
landeses son diferentes de las observadas en FUTURO ACCESO A VACUNAS CONTRA
los voluntarios norteamericanos y europeos, EL VIH
quizá no sería apropiado extrapolar los resul-
tados de una población a otra. La planificación temprana es indispensable para
facilitar sin demora futuras vacunas eficaces
El próximo ensayo de eficacia contra el VIH a todas las poblaciones necesi-
tadas. Para ese fin, es preciso realizar varias
También se planea realizar en Tailandia el pró- actividades, tales como formular políticas y es-
ximo ensayo de fase 3, como actividad de cola- trategias de introducción y uso de la vacuna en
diferentes comunidades, países y regiones, y ción sobre la capacidad que tienen las vacu-
preparar estimaciones de necesidades y de nas candidatas de conferir protección con-
consumo de la vacuna, según diferentes cálcu- tra diferentes subtipos del VIH-1 y distintas
los de su eficacia (59, 60). Es de particular im- vías de transmisión del VIH, y en poblacio-
portancia asegurarse de que la introducción de nes con posibles diferencias en sus antece-
una futura vacuna esté coordinada con toda dentes genéticos o estado de salud.
la actividad general de prevención del VIH/ 6. Prestar la debida atención a los aspectos de
SIDA y la complemente. ética, la participación de la comunidad y las
necesidades y expectativas de los países en
DESAFÍOS ACTUALES Y LECCIONES desarrollo (61, 62).
APRENDIDAS
En conclusión, se necesitará un esfuerzo bien
Quedan por responder dos importantes pre- coordinado para acelerar el desarrollo de vacu-
guntas en materia de investigación sobre va- nas eficaces contra el VIH y eso debe incluir la
cunas contra el VIH: plena participación de los países en desarrollo.
Una vez que se desarrollen una o varias vacu-
• ¿Alguna de las vacunas candidatas actuales nas, será indispensable contar con la solidari-
confiere protección? dad internacional para facilitarlas a todas las
• ¿Podemos mejorar el diseño de vacunas? poblaciones y los países que las necesiten.
Para responder a las preguntas anteriores se RESUMEN

necesitará un método sistemático para recono-
cer los desafíos específicos, las lecciones apren- La mayor esperanza a largo plazo para contro-
didas y las posibilidades de avanzar: lar la pandemia de VIH/SIDA es una vacuna
preventiva, eficaz, segura y asequible. No obs-
1. Realizar más investigaciones básicas y clíni- tante, en el desarrollo de esa vacuna se han
cas para poder formular de una manera ra- encontrado dificultades científicas sin prece-
cional nuevos conceptos de desarrollo de dentes, incluso falta de información sobre las
vacunas y nuevas vacunas candidatas. correlaciones inmunitarias de la protección, la
2. Efectuar varios ensayos con diferentes va- variabilidad genética del VIH-1 y las limitacio-
cunas candidatas con el fin de obtener in- nes de los modelos animales disponibles. A
formación sobre el tipo de respuesta inmu- pesar de esa incertidumbre, desde 1987 se han
nitaria necesaria para conferir protección realizado más de 80 ensayos clínicos de fases 1
(anticuerpos, linfocitos T citotóxicos, linfo- y 2 de 30 vacunas candidatas diferentes. En su
citos T auxiliadores o combinaciones de di- mayoría, esos ensayos se han realizado en los
ferentes respuestas inmunitarias). Estados Unidos y Europa, pero también en al-
3. Establecer, normalizar y validar mejores gunos países en desarrollo (incluso varios de
valoraciones de laboratorio para evaluar la las Américas, como el Brasil, Cuba, Haití, Perú
respuesta inmunitaria provocada por las y Trinidad y Tabago). Los resultados prelimi-
vacunas. nares del primer ensayo de fase 3 con la va-
4. Diseñar ensayos clínicos con el tamaño de cuna candidata gp120 indicaron que carecía de
muestra y los criterios de valoración apro- eficacia general para prevenir infecciones por
piados, con el fin de obtener información el VIH. Con todo, 15 años de investigación
sobre la eficacia de las vacunas candidatas sobre la vacuna contra el VIH han dejado im-
para prevenir la infección, la enfermedad y portantes lecciones que se pueden utilizar para
la transmisión del VIH. adoptar decisiones sobre estrategias futuras.
5. Realizar ensayos en diferentes poblaciones No obstante, está claro que para acelerar el de-
alrededor del mundo para obtener informa- sarrollo de una vacuna eficaz contra el VIH,
Esparza 215
habrá que evaluar varias vacunas candidatas associated with different risk groups. J Acquir
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27--(SP)Vaughn(27)--218-225 2/16/05 2:25 PM Page 218
VACUNAS CONTRA EL DENGUE

David W. Vaughn 1
Las tasas de enfermedad por dengue en el tró- trataba de escalofríos comunes. Los dolores
pico han aumentado drásticamente a partir de que acompañaban la fiebre eran sumamente
la Segunda Guerra Mundial. Más de 2,5 millo- severos en la cabeza, la espalda y las extremi-
nes de personas están en riesgo de contraer el dades. Los dolores de cabeza solían afectar la
dengue, dado que residen en zonas infectadas parte posterior y, en otras instancias, solo los
con los principales mosquitos vectores, Aedes globos oculares. Unos cuantos se quejaban de
aegypti y A. albopictus. Todos los años se pre- que sentían su carne adolorida al tacto, en
sentan aproximadamente de 50 a 100 millones todo el cuerpo. El nombre general por el que se
de casos, de los cuales medio millón corres- conocía a esta enfermedad en las diferentes
ponde a dengue hemorrágico (DH) (1). clases sociales era la fiebre quebrantahuesos”.
El programa de desarrollo de vacunas con- El dengue en la actualidad se manifiesta con
tra el dengue del Departamento de Defensa de la misma fiebre, dolor de cabeza, dolor ocular,
los Estados Unidos gira en torno a la formula- mialgia y artralgia.
ción de una vacuna tetravalente para los viaje- Las iniciativas de investigación llevadas a
ros. No obstante, las personas más vulnerables cabo por el ejército de los Estados Unidos se
al dengue son los mil millones de niños que iniciaron enseguida después de la guerra entre
residen en las zonas endémicas. Se espera España y Estados Unidos, suscitadas por las
identificar a la brevedad una vacuna apropiada muchas víctimas del dengue en las Filipinas.
para ambos grupos. En 1900 se estableció una comisión de dengue
y Ashburn y Craig partieron rumbo a las Fili-
UNA PERSPECTIVA HISTÓRICA pinas con el propósito de determinar la etiolo-
gía de esta afección y formular medidas en
Por muchas razones la historia del dengue se contra. Mediante una serie de experimentos
inicia en las Américas. El Dr. Benjamin Rush dedujeron que el dengue era producido por un
realizó la primera descripción clínica ade- “agente ultramicroscópico y no filtrable”, o un
cuada del dengue (2). Tenía a su cargo hospi- virus (3). Fue apenas el segundo agente pató-
tales que dependían del General George Wash- geno vírico humano identificado después del
ington en el Ejército Continental y describió el virus de la fiebre amarilla descrito por Walter
brote de dengue que se presentó en Filadelfia Reed (4). Ashburn y Craig confirmaron que el
en 1780. “Esta fiebre generalmente se manifes- virus podía ser transmitido de persona a per-
taba con escalofríos, pero en raras ocasiones se sona tanto por mosquitos como por jeringas;
describieron minuciosamente la enfermedad e
1 Director del Programa Militar de Investigación de
incluyeron la leucopenia. Demostraron la in-
Enfermedades Infecciosas, Comando de Investigación
Médica y Material del Ejército de los Estados Unidos, munidad absoluta después de la infección, lo
Fort Detrick, EUA. cual fue importante para el desarrollo de va-
218
27--(SP)Vaughn(27)--218-225 2/16/05 2:25 PM Page 219
Vaughn 219
cunas; en voluntarios sanos solo pudieron in- cuna derivada de cerebro de ratón vivo, al fi-
ducir la enfermedad una vez. nal se abandonó este sistema.
En 1929, Simmons et al. desarrollaron la pri- En la década de 1950, la fisonomía del den-
mera vacuna experimental del Ejército contra gue se modificó drásticamente con el reconoci-
el dengue (5). Alimentaron a 2.000 mosquitos miento generalizado del DH. El Ejército y la
A. aegypti por medio de voluntarios en estado Fuerza Aérea enviaron al Dr. Bill Hammonds
febril y, por tanto, virémicos (6). Permitieron la a las Filipinas con el propósito de investigar
replicación del virus en los mosquitos durante el brote de fiebre hemorrágica en 1956. Junto a
dos semanas antes de triturarlos e inactivar el científicos filipinos y tailandeses aisló DEN-3 y
virus con fenol y formalina. El líquido sobre- DEN-4 (8). El proceso patológico más impor-
nadante se administró en forma de una vacuna tante que diferencia el DH del dengue es la ex-
al cabo de estudios minuciosos que garantiza- travasación del plasma que puede producir el
ron la esterilidad. Los cinco voluntarios vacu- choque y la muerte. Ejemplos de extravasación
nados no estaban protegidos contra el dengue comprenden el derrame pleural y la ascitis. La
cuando se los inoculó con el virus de tipo sal- combinación de ascitis y derrame pleural lleva
vaje, si bien informaron síntomas más leves al compromiso respiratorio. El DH no tratado
que los usuales. Esta vacuna podría haber sido tiene una tasa de mortalidad aproximada de
satisfactoria. Primero, los investigadores ad- 10%. Sin embargo, con el manejo cuidadoso
ministraron dos dosis de la vacuna, lo cual fue del exudado, las tasas de mortalidad se redu-
apropiado para una vacuna inactivada, pero lo cen a menos de 1% (9). El DH puede manifes-
hicieron con un intervalo de tan solo cuatro tarse en cualquier grupo de edad, pero es más
días. Este período no propició buenas respues- común entre los niños que residen en zonas
tas inmunitarias primarias ni de refuerzo. En hiperendémicas, es decir aquellas donde cir-
segundo lugar, inocularon a los voluntarios culan simultáneamente múltiples serotipos del
solo una semana después de la inmunización; virus del dengue.
una vez más, tal vez no permitieron que trans-
curriera el tiempo suficiente para que se ma- VIROLOGÍA, SEROLOGÍA Y PATOGÉNESIS
nifestara una respuesta inmune madura. En
la actualidad, el Instituto de Investigación del El virus del dengue es un miembro de la fami-
Ejército Walter Reed sigue un enfoque similar. lia Flaviviridae y del género Flavivirus, como
Durante la Segunda Guerra Mundial, el son los virus de la fiebre amarilla, la encefalitis
Japón y los Estados Unidos de América tenían japonesa, la encefalitis transmitida por garra-
grandes programas de investigación del den- patas y la fiebre del Nilo occidental. Se trata de
gue. El Dr. Hotta y el Dr. Kimura en el Japón un virus de genoma ARN de cadena sencilla
aislaron el serotipo 1 del virus del dengue con algo menos de 11.000 bases que codifican
(DEN-1), un poco antes de que lo hicieran el para tres proteínas estructurales (proteína de
Dr. Sabin y el Dr. Schlesinger en Hawaii. Sabin la envoltura, proteína de la membrana y pro-
y Schlesinger fueron los primeros en aislar teína de la cápside) y siete proteínas no estructu-
DEN-2. El Dr. Sabin produjo la primera va- rales. Hay cuatro serotipos del virus del den-
cuna eficaz contra DEN-1 con virus vivos ate- gue llamados tipos 1, 2, 3 y 4 (10). Cada uno de
nuados mediante el pasaje seriado del virus los cuatro serotipos puede producir todo el es-
en ratones (inoculación intracerebral). Des- pectro de gravedad de las enfermedades clíni-
pués de pasarlo siete veces, el virus perdió la cas: de la infección subclínica (la más común) a
capacidad para inducir la enfermedad. Los vo- la extravasación de plasma grave, el choque, la
luntarios padecieron una erupción leve y leu- hemorragia y, en algunos casos, la muerte (6).
copenia, pero por lo demás permanecieron en Desde el punto de vista serológico, se puede
buen estado (7). No obstante, debido a preocu- distinguir la primera infección por el virus
paciones sobre agentes adventicios en una va- del dengue de las subsiguientes mediante los
27--(SP)Vaughn(27)--218-225 2/16/05 2:25 PM Page 220
220 Vacunas contra el dengue
serotipos heterólogos. Durante una infección incluirán a decenas de miles de niños prove-
primaria por el virus del dengue, la respuesta nientes de zonas endémicas.
del anticuerpo IgM predomina sobre la res- El cuadro 1 resume muchas de las iniciativas
puesta del anticuerpo IgG. Al cabo de una inactivas para el desarrollo de la vacuna contra
fección por el virus secundaria o secuencial, se el dengue. Los métodos se ordenan según el
manifiesta un rápido incremento anamnésico número de genes que se presentan al receptor
en el anticuerpo IgG (11). de la vacuna. La justificación es que un nú-
En 1973, Scott Halstead publicó su teoría mero más alto de genes debiera resultar en una
sobre el mejoramiento inmunitario de la pato- respuesta inmunitaria más amplia y, en con-
génesis del dengue (12). Escribió que el anti- secuencia, mejor protección. Otra hipótesis es
cuerpo del dengue de reacción cruzada por que los métodos con virus vivos deben ser su-
una infección anterior por el virus podía unir periores a los métodos a base del genoma o la
pero no neutralizar el nuevo serotipo infec- subunidad. Por otra parte, los métodos con
cioso. Este complejo virus-anticuerpo ingresa virus “no vivos” potencialmente ofrecen ven-
más fácilmente a células con receptores Fc, tajas en cuanto a la inocuidad, la tolerancia
como monocitos y macrófagos. La replicación y el almacenamiento de la vacuna. Debido a
afianzada del virus exagera la respuesta inmu- preocupaciones teóricas sobre el mejoramiento
nitaria con el potencial de producir la extrava- inmunitario, las vacunas contra el dengue de-
sación de plasma en algunos casos (13). ben ser tetravalentes para proteger simultá-
neamente contra los cuatro serotipos del virus
INICIATIVAS PARA EL DESARROLLO del dengue. En el cuadro 1 se mencionan pri-
DE VACUNAS mero los métodos con vacunas vivas atenua-
das (VVA), seguidos por los de vacunas vivas
No se han establecido buenos modelos anima- quiméricas, luego ADN, virus inactivado y los
les de la enfermedad del dengue. La secuencia basados en la subunidad recombinante.
típica en el desarrollo de la vacuna es evaluar
la inmunogenicidad de la vacuna experimental Vacunas vivas atenuadas
en ratones; la protección contra la viremia en
monos, y finalmente la inocuidad, la reactoge- Las vacunas vivas atenuadas, desarrolladas en
nicidad y la eficacia protectora en las personas. la Universidad Mahidol en Bangkok, Tailan-
Si se inocula a monos rhesus con el virus del dia, son producidas comercialmente por Aven-
dengue de tipo salvaje, no se enfermarán pero tis Pasteur (15). Estos virus de vacunas fueron
se tornarán virémicos. Si una vacuna experi- atenuados por el pasaje seriado en células pri-
mental previene la viremia en los monos, segu- marias de riñón canino para DEN-1, 2 y 4, y en
ramente prevendrá la enfermedad en humanos. células renales primarias de monos verdes y
Recientemente, el Instituto de Investigación del células pulmonares de rhesus fetal para DEN-
Ejército Walter Reed reformuló un modelo de 3. Se han completado varios ensayos clínicos
inoculación humana para el virus del dengue. de fase 1 y 2, más recientemente un ensayo en
Se han identificado vacunas experimentales Tailandia entre 103 niños de 5 a 12 años de
contra DEN-1 y DEN-3 que sistemáticamente edad, a quienes se les administraron dos dosis
enferman a las personas, quienes padecen fie- de la vacuna, con intervalo de 3 a 5 meses entre
bre, dolor de cabeza e indisposición durante las dosis, y una dosis de refuerzo casi 12 meses
tres días aproximadamente. Iniciativas simila- después de la segunda dosis. Se evaluaron dos
res no han sido satisfactorias hasta la fecha para formulaciones tetravalentes conjuntamente
DEN-2 y DEN-4 (14). Un modelo humano de la con un grupo testigo vacunado con la vacuna
eficacia protectora de la vacuna puede evitar antirrábica. Hasta el presente, esta vacuna ha
que una vacuna subóptima avance hasta llegar demostrado ser inocua, si bien hay cierta reac-
a los ensayos sobre el terreno, que seguramente togenicidad que incluye fiebre, dolor de cabeza
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Vaughn 221
CUADRO 1. Lista parcial de iniciativas para el desarrollo de la vacuna contra el dengue.

Número de genes del virus
del dengue administrados al
Método receptor por serotipo Condición (promotores)d
Vivo atenuado, PRPa 10 Tetravalente, ensayos de fase 2 (Universidad
Mahidol y AvP)
Vivo atenuado, PRhFb 10 Tetravalente, ensayos de fase 2 (WRAIR y
GSK)
3’ mutación 10 Preclínica (FDA y WRAIR)
Quimera DENc-4 Quimera 2 + 8 Fase 2 para DEN-4 (NIH)
Quimera DENc-2 Quimera 2 + 8 Preclínica (CDC)
Quimera fiebre amarilla Quimera 2 Fase 1 para DEN-2 (Acambis/AvP)
ADN 2 ó más Preclínica (NMRC, WRAIR, JHU, CytoPulse,
Powderject, Maxygen)
Inactivado purificado 3 Preclínica (WRAIR)
Envoltura DENc-2 recombinante <1 Preclínica (HGI, WRAIR, NMRC, IP)
a PRP, células primarias de riñón de perro.
b PRhF, células de pulmón de rhesus fetal.
c DEN, virus del dengue.
d AvP, Aventis Pasteur; WRAIR, Instituto de Investigación del Ejército Walter Reed; GSK, GlaxoSmithKline Biologicals; FDA, Administra-
ción de Alimentos y Medicamentos; NIH, Institutos Nacionales de Salud; CDC, Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades;
NMRC, Centro de Investigación Médica Naval; JHU, Universidad Johns Hopkins; HBG, Hawaii Biotechnology Incorporated; IP, Instituto
Pasteur.
y erupciones. Una niña de 13 años de edad pa- tetravalente se aproximó a 100% con la tercera
deció fiebre durante casi tres días, básicamente dosis.
una fiebre del dengue leve. El grupo confor- El Instituto de Investigación del Ejército Wal-
mado por Mahidol y Aventis emplea un índice ter Reed se ha asociado con GlaxoSmith-
de síntomas para calificar el poder reactógeno, Kline Biologicals a fin de crear una vacuna te-
que consiste en valorar síntomas específicos travalente similar contra el dengue (16). Los
del 1 al 3 en cuanto a la gravedad y multipli- virus para la vacuna fueron atenuados por el
carlos por el número de días de manifestación. pasaje seriado en células primarias de riñón
El equipo considera aceptable una evaluación canino y se concluyó en células de pulmón de
inferior a 20 puntos. El índice medio de los rhesus fetal. Se administran dos dosis con un
síntomas después de la primera dosis fue de intervalo de seis meses y a la fecha esta vacuna
10. Se observó que las dos formulaciones de ha sido inocua en 160 voluntarios. El grupo
la vacuna tetravalente contra el dengue eran formado por el Instituto de Investigación del
más reactogénicas que la vacuna antirrábica. El Ejército Walter Reed y GlaxoSmithKline Biolo-
poder reactógeno de la vacuna contra el den- gicals también utiliza un índice para los sínto-
gue se redujo drásticamente con la segunda mas con una puntuación media alrededor de
y la tercera dosis, posiblemente debido al 10, si bien el sistema es levemente diferente
componente de DEN-3, para el cual hay mayor al utilizado por Aventis Pasteur. Del mismo
poder reactogenicidad y seroconversión de modo, la reactogenicidad disminuye con la se-
100% con la primera dosis. El poder reactógeno gunda dosis. Las tasas de seroconversión son
tal vez se reduzca con la segunda dosis y dosis similares también al producto de Aventis, con
sucesivas, dado que el componente de DEN-3 una tasa tetravalente de 83% al cabo de dos
se neutraliza rápidamente. Esta es una teoría. dosis. La vacuna protege a los monos contra la
En términos de la inmunogenicidad, la vacuna viremia y en un estudio finalizado reciente-
es precariamente inmunogénica al cabo de la mente protegió a un número pequeño de vo-
primera dosis. No obstante, la seroconversión luntarios adultos contra la enfermedad. Los
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planes a corto plazo para esta vacuna com- mia al cabo de la inoculación con el tipo sal-
prenden la inclusión en las pruebas de lactan- vaje, incluso 17 meses después de una dosis
tes y adultos parcialmente inmunes. única de la vacuna.
Existen dos inquietudes con las VVA y el
posible mejoramiento inmunitario. En primer Vacunas quiméricas vivas
lugar, si se administra virus vivo de la vacuna
contra el dengue a alguien que tiene un anti- En los Institutos Nacionales de Salud se están
cuerpo preexistente del dengue, se expone a adoptando dos criterios moleculares para una
mayor reactogenicidad a raíz de la replicación vacuna tetravalente contra el dengue. Las ini-
aumentada de los virus de la vacuna. En el ciativas comenzaron con la creación del primer
Instituto de Investigación del Ejército Walter clon infeccioso, de longitud completa, de un
Reed, se administró VVA a 15 voluntarios par- virus del dengue para DEN-4 a comienzos de
cialmente inmunes que tuvieron exposición a la década de 1990 (18). Se extrajeron 30 nucleó-
la fiebre amarilla, la encefalitis japonesa o el tidos de este clon para atenuar el virus (delta
virus del dengue sin aumento en el poder 30 DEN-4) a fin de producir una vacuna contra
reactógeno (16). No obstante, se trata de un el DEN-4 que se ha administrado a más de 100
número pequeño de voluntarios y el dengue personas (19). Las tasas de seroconversión se
grave ocurre solo en una proporción pequeña han aproximado a 100%. A la fecha, la vacuna
de los infectados. Este riesgo deberá evaluarse es inocua y bien tolerada en voluntarios. Un
empíricamente en mayor número de volunta- método para una vacuna tetravalente es intro-
rios parcialmente inmunes al virus del dengue. ducir la mutación delta 30 y otras mutaciones
La otra inquietud con las vacunas contra en los otros tres serotipos para producir cuatro
el dengue (mediante cualquier método) es que VVA, como se presentó en la sección anterior
después de la administración, si la protección (20). El otro método comprende la utilización
tetravalente no es prolongada, el anticuerpo de DEN-4 como vehículo molecular para pro-
de la vacuna podría amplificar la replicación ducir tres virus quiméricos con la codificación
de un virus del dengue encontrado natural- de los genes para la proteína de la membrana
mente años después. y la proteína de la envoltura de DEN-4 y la co-
La Administración de Alimentos y Medica- dificación de los genes para las mismas pro-
mentos de los Estados Unidos (FDA), en cola- teínas de los otros serotipos. La vacuna tetra-
boración con el Instituto de Investigación del valente final comprende un virus atenuado
Ejército Walter Reed, está adoptando un crite- DEN-4 y 3 virus quiméricos.
rio molecular para formular VVA. En el trabajo Los Centros para el Control y la Prevención
con DEN-2, la FDA realizó una serie de virus de Enfermedades siguen un método quimé-
quiméricos entre el virus del dengue y el virus rico similar (21). Sin embargo, en lugar de uti-
del Nilo occidental. La quimera solo incluye lizar DEN-4 como el vehículo están utilizando
los últimos 90 nucleótidos del virus del den- el VVA del DEN-2 de la vacuna producida por
gue (17). Una quimera específica, conocida Mahidol y Aventis, y reemplazan los genes es-
como Mutante F, o mutF, tuvo un crecimiento tructurales en la producción de virus de la va-
restringido en células de insectos, pero creció cuna quimérica para DEN-1, 3 y 4 (22). Esto se
normalmente en células de mamíferos. En la está evaluando en la actualidad en monos, y
actualidad, se han formulado clones infeccio- aún no se cuenta con datos en personas.
sos de DEN-1, 2, 3 y 4 y se ha introducido la Acambis está utilizando el virus altamente
mutación mutF en cada uno de los clones. Se satisfactorio de la vacuna 17D contra la fiebre
completó una serie de experimentos en monos amarilla como el vehículo y reemplaza los
con la vacuna en estudio con mutF para DEN- genes estructurales para producir quimeras
1. Las tasas de seroconversión han sido de contra la fiebre amarilla y el dengue. Se realizó
100% con protección uniforme contra la vire- una prueba de principio con una vacuna simi-
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Vaughn 223
lar como protección contra la encefalitis japo- cito Walter Reed está cultivando virus del
nesa (ChimeriVaxTM_JE) (23). La vacuna contra dengue a un título alto y luego los inactiva en
la encefalitis japonesa ha sido inocua e inmu- formalina para utilizarlos como vacunas (va-
nogénica en voluntarios humanos. Se logró cunas inactivadas purificadas o VIP) (29). Sim-
una vacuna tetravalente contra el dengue que mons utilizó mosquitos vivos para hacer cre-
protege a los monos contra cada uno de los cer el virus, pero el grupo en Walter Reed está
cuatro serotipos del virus del dengue (24). Re- utilizando células Vero. Esta vacuna debe ini-
cientemente finalizó el primer ensayo de la ciar los ensayos de la fase 1 en 2004.
fase 1 con una vacuna monovalente contra el Por último, están las vacunas de proteínas
dengue 2. Los resultados iniciales indican que a base de subunidades proteicas recombinan-
la vacuna es inocua, bien tolerada e inmuno- tes. Hawaii Biotechnology Incorporated ha creado
génica. Se ha planificado un ensayo para va- una protovacuna tetravalente que comprende
cuna tetravalente de fase 1. una porción de la proteína de la envoltura del
virus del dengue. Un microgramo de la va-
Vacunas de ADN cuna contra DEN-2 protegió a los monos con-
tra la viremia. Existen inquietudes teóricas en
Otras vacunas experimentales aún deben so- torno a los métodos VIP y a base de subunida-
meterse a la evaluación clínica. Estas incluyen des recombinantes, en el sentido de que la
vacuna a base de ADN, que están en estudio en protección tal vez sea relativamente de corto
el Centro de Investigación Médica Naval (25) y plazo, dado que el anticuerpo neutralizante
en el Instituto de Investigación del Ejército disminuye de niveles protectores a niveles de
Walter Reed (26), con la colaboración de varias amplificación potencial. Estos enfoques pue-
empresas asociadas. Las vacunas de ADN ofre- den ser aceptables como vacunas para viajeros
cen ventajas importantes en relación con las o como parte de una estrategia de inducción-
VVA, dado que es improbable que su adminis- refuerzo para vacunas de ADN.
tración produzca una enfermedad similar al
dengue; también deberían ser más estables, CONCLUSIÓN
con lo cual se limitan los requisitos de la ca-
dena de frío. No obstante, existen algunos La incidencia de la enfermedad del dengue
obstáculos por superar. A la fecha, la neutrali- ha aumentado drásticamente a partir de la Se-
zación de la producción de anticuerpos en pri- gunda Guerra Mundial. Las iniciativas para el
mates no humanos ha tenido titulación relati- desarrollo de la vacuna contra el dengue han
vamente baja y de corta duración, al igual que crecido también a medida que los productores
la protección contra la viremia. Se está traba- comerciales de vacunas han unido esfuerzos
jando con el propósito de agregar adyuvantes para poner en el mercado una vacuna tetrava-
moleculares, a fin de identificar sistemas de en- lente contra el dengue que proteja tanto a las
trega más eficaces y de evaluar las estrategias personas que residen en zonas endémicas
de inducción-refuerzo para vacunas inactiva- como a los que viajan a esas zonas. Algunas va-
das (27, 28). Maxygen, en colaboración con el cunas en estudio se encuentran en pruebas de
Centro Nacional de Investigación Médica, está fase 2, y otras vacunas están pasando a ensayos
desarrollando un método de “combinación de clínicos. Un modelo de inoculación humana
genes” para lograr una vacuna de ADN mono- permite la selección de las vacunas más promi-
molecular que otorgue protección tetravalente. sorias antes de llegar a grandes ensayos de
eficacia sobre el terreno. Los retos para el de-
Vacunas inactivas sarrollo de una vacuna satisfactoria contra el
dengue son muchos, entre ellos la inexistencia
Mediante un enfoque similar al de Simmons de un modelo animal, la necesidad de cuatro
en 1929, el Instituto de Investigación del Ejér- vacunas en lugar de una simplemente y la preo-
27--(SP)Vaughn(27)--218-225 2/16/05 2:25 PM Page 224
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VACUNA CONTRA LA MALARIA:

PROGRESOS HASTA LA FECHA
Regina Rabinovich1
INTRODUCCIÓN junto, estos síntomas representan las manifes-

taciones más graves de la malaria (3).
Cuarenta por ciento de la población del Por tanto, cabe preguntarse por qué no se
mundo está en riesgo de contraer malaria, en- cuenta con una vacuna contra la malaria en la
fermedad que ocasiona de 300 a 500 millones actualidad, si la malaria afecta a tantas perso-
de casos anuales y entre 1,4 y 2,7 millones de nas y se la ha reconocido desde hace muchos
muertes por año (1). Esta afección ha sido re- años. En general, dos percepciones erróneas
conocida como prioridad para la investigación han obstaculizado el desarrollo de una vacuna:
y el desarrollo tanto de una vacuna como de
fármacos que superen la farmacorresistencia. 1. Las vacunas contra la malaria no son viables
La enfermedad en las personas es producida desde el punto de vista técnico e, incluso si
principalmente por parásitos Plasmodium: P. fal- lo son, presentan un riesgo alto como pro-
ciparum es responsable por el número más alto yecto de desarrollo.
de defunciones, mientras que P. vivax tiene la 2. Las fuerzas del mercado no pueden respal-
distribución geográfica más amplia. No es difí- dar el desarrollo de una vacuna contra la
cil identificar a un niño con enfermedad clínica malaria.
durante la temporada de lluvias; se encontrará
visiblemente enfermo y, si el caso es grave, No obstante, varias observaciones avalan la
puede estar comatoso con malaria cerebral (2). viabilidad de una vacuna contra la malaria. En
Es más difícil identificar a los que tienen el primer término, desde hace tiempo se sabe que
parásito y son asintomáticos, lo cual sucede en regiones endémicas las personas se vuelven
frecuentemente en poblaciones parcialmente clínicamente inmunes y rara vez exhiben sín-
inmunes en zonas muy endémicas. Los niños tomas clínicos (4). La segunda observación es
pequeños y los lactantes sufren desproporcio- que la transferencia pasiva de anticuerpos pro-
nadamente y tienen probabilidades más altas tege a los voluntarios humanos que participan
de morir y padecer anemia grave, malaria cere- en la investigación (5). En el terreno, los anti-
bral y síndrome respiratorio agudo. En con- cuerpos se generan al cabo de múltiples infec-
ciones y cuando la hiperinmunoglobulina se
1 Directora de Enfermedades Infecciosas, Programa transfiere pasivamente a las personas no inmu-
Mundial de Salud, Fundación Bill y Melinda Gates, Se- nes, se aminora la enfermedad, lo cual indica
attle, EUA. Ex Directora de la Iniciativa en pro de la Va- una vez más que el sistema inmunitario hu-
cuna Antipalúdica, Programa de Tecnología Sanitaria
Apropiada de la Organización Mundial de la Salud, Gi- mano genera una respuesta con anticuerpos
nebra, Suiza. que afectan el proceso de la enfermedad. En
226
Rabinovich 227
tercer lugar, los esporozoitos irradiados del los próximos años se iniciarán ensayos en per-
Plasmodium protegen a los voluntarios huma- sonas de otras vacunas en estudio, que repre-
nos de la inoculación con malaria (6, 7). No sentan todas las etapas del ciclo biológico del
obstante, no es una exposición simple. Los es- parásito, con lo cual habrá abundante informa-
porozoitos son vivos atenuados y se presentan ción nueva para el análisis. Algunas de estas ya
en una serie de seis a 10 exposiciones con 1.000 están formuladas como vacunas combinadas.
picaduras de mosquitos inmunizantes en el
transcurso de muchos meses. Cuando se ino- ASPECTOS ECONÓMICOS DE LAS VACUNAS
cula a los voluntarios con Plasmodium, hasta CONTRA LA MALARIA
90% está protegido durante un breve período.
Este modelo de inoculación humana se ha va- Tanto en el Norte como en el Sur, las vacunas
lidado para la evaluación de la eficacia de las contra la malaria no han recibido la misma
vacunas preeritrocíticas; se analizó en cuanto a atención que otras vacunas contra afecciones
la inocuidad y la eficacia y está establecido en que producen enfermedad y muerte; una de
Australia, los Estados Unidos y Europa. Estas las razones es el rendimiento potencialmente
observaciones respaldan el concepto funda- bajo del capital invertido en una vacuna contra
mental de que las personas generan una res- la malaria durante el ciclo de vida del pro-
puesta inmune protectora al Plasmodium me- ducto, en contraste con una vacuna redituable,
diante la vacunación. como la vacuna conjugada pneumocócica o la
Más recientemente, los resultados de tres es- vacuna contra la hepatitis B. La industria de las
tudios de vacunas indican cierto nivel de pro- vacunas no logra determinar cómo se cubrirán
tección, si bien hasta el presente no todas han los costos, mucho menos cómo se generarán
generado protección contra la enfermedad clí- ganancias. El desarrollo de las vacunas contra
nica en las personas. La vacuna experimental la malaria no será menos complejo o menos
más avanzada es la preeritrocítica RTS,S de costoso que el de otras vacunas en las fases de
GlaxoSmithKline (GSK), una partícula similar ensayo preclínico o clínico (11, 12). El mercado
a un virus compuesta por el antígeno del cir- relativamente pequeño de los viajeros o el per-
cunsporozoito y el antígeno de superficie de la sonal militar y el muy extenso mercado indi-
hepatitis B. RTS,S demostró eficacia en núme- gente, aunque dependiente de donantes, para
ros pequeños de voluntarios inoculados con una vacuna contra la malaria no han sido sufi-
Plasmodium (8). Logró protección de 70% con- cientes para impulsar las iniciativas industria-
tra la infección en el terreno, pero solo durante les de desarrollo de las vacunas (13).
dos meses aproximadamente (9). La vacuna de Al momento de la formulación de la Inicia-
“combinación B” producida en Australia con- tiva en pro de la Vacuna Antipalúdica (IVAP)
tiene antígenos MSP1, RESA y MSPA2 en la en 1999, se había puesto freno al financia-
fase eritrocítica y demostró protección especí- miento de algunos proyectos fundamentales
fica al genotipo de las variantes alélicas inclui- en Australia y en el sector de las vacunas, los
das del Plasmodium (10). La Universidad Ox- cuales estaban buscando financiamiento ex-
ford recientemente ha presentado datos para terno para continuar. Ese año, la conferencia de
una estrategia de inducción-refuerzo utili- los Institutos Nacionales de Salud de los Esta-
zando dos vectores de la viruela que demos- dos Unidos (NIH), Meeting the President’s Chal-
traron cierta protección en el primer ensayo de lenge on Malaria, HIV, and Tuberculosis Vaccines
inoculación humana. Se continúan realizando (Respuesta al desafío del Presidente en el ám-
estudios de las tres vacunas para replicar o bito de las vacunas contra la malaria, el VIH y
evaluar en mayor grado las observaciones. la tuberculosis), trazó un plan un tanto ambi-
Mediante la investigación se están generando cioso, pero razonable, de lo que sería necesario
vacunas experimentales que permiten identifi- para respaldar iniciativas de investigación y
car los elementos críticos de la protección. En desarrollo para una vacuna contra la malaria.
228 Vacuna contra la malaria: progresos hasta la fecha
Simultáneamente, la Unión Europea dio priori- Los NIH aportan el financiamiento anual
dad a las vacunas contra la malaria. Operación más importante a la investigación y el desarro-
“Medicamentos antipalúdicos” (OMA) y la Ini- llo de vacunas contra la malaria, tanto al ex-
ciativa Internacional para la Vacuna contra el terior con un programa de extensión sólido,
SIDA (IIVS) ya habían diseñado modelos de como al interior con una Unidad para el De-
alianzas entre la industria y el sector público. sarrollo de una Vacuna contra la Malaria
No obstante, IIVS gira en torno a una enferme- (UDVM). Otras seis organizaciones de finan-
dad de repercusión mundial más que geográfi- ciamiento —la Comisión Europea (EC), la Ini-
camente limitada y OMA hace hincapié exclu- ciativa Europea en pro de la Vacuna Antipalú-
sivamente en fármacos, los cuales ya tienen dica (IEVAP), IVAP, el Programa Especial de
comprobación del principio científico, un mer- Investigación y Enseñanza sobre Enfermeda-
cado mejor entendido, y por lo tanto funcionan des Tropicales del Programa de las Naciones
bajo algunas presiones diferentes. Unidas para el Desarrollo (PNUD)/Banco
En 2002–2003, se modificaron una vez más Mundial/Organización Mundial de la Salud,
las prioridades del financiamiento. La buena la Agencia de los Estados Unidos para al Desa-
noticia es que la creación del Fondo de Vacu- rrollo Internacional (ADI), el Departamento de
nas para las vacunas infantiles destinadas a los Defensa y el Centro de Investigación Médica
países más pobres confiere credibilidad a la Naval de los Estados Unidos— invirtieron
hipótesis de que si alguien produce una va- anualmente un total aproximado de US$ 33 mi-
cuna contra el VIH o la malaria, estarán dispo- llones en investigación y desarrollo para la va-
nibles los recursos y los mecanismos para que cuna contra la malaria en el transcurso de los
esas vacunas lleguen a la gente. No obstante, la dos últimos años. Esta cifra es muy inferior al
investigación y el desarrollo para la biodefensa compromiso de los NIH de casi US$ 350 millo-
ocupan a muchos de los participantes en el ám- nes para la investigación y el desarrollo en pro
bito de las vacunas. Las personas que trabajan de una vacuna contra el SIDA. Esto no significa
con adyuvantes y tecnologías de plataforma que el monto para el VIH/SIDA sea demasiado
están ahora estudiando el financiamiento des- grande, sino que el monto para la malaria es
tinado a la preparación de la biodefensa para muy pequeño para avanzar en las vacunas ex-
desarrollos adicionales. Es de esperar que esto perimentales que debieran evaluarse. Por otra
creará oportunidades para generar datos y tec- parte, el costo de introducir al mercado un me-
nologías aplicables a todas las vacunas. dicamento de venta con receta se ha incremen-
El informe en 2001 de la Comisión sobre tado, impulsado por los costos más elevados
Macroeconomía y Salud de la Organización de los ensayos clínicos y costos de índole nor-
Mundial de la Salud (OMS), Macroeconomía y mativa, lo cual simplemente exacerba el pro-
Salud: Invertir en salud en pro del desarrollo eco- blema para las vacunas contra la malaria.
nómico, demostró el gran impacto de la malaria
en la estabilidad financiera y el desarrollo eco- CICLO BIOLÓGICO DEL PARÁSITO
nómico en África. Al mismo tiempo, las inicia-
tivas para promover la traducción de esta in- Con el propósito de intentar explicar lo que
formación en mayor visibilidad y respaldo en está sucediendo en el campo de la investiga-
el plano mundial son mucho más sólidas para ción sobre la vacuna contra la malaria, es útil
el VIH y la tuberculosis que para la malaria y recordar el complejo ciclo biológico del pará-
demás enfermedades que afectan predomi- sito de la malaria. El vector del mosquito in-
nantemente al mundo en desarrollo. Esto se yecta el parásito en el huésped humano du-
pone de manifiesto en el compromiso relativa- rante una ingesta de sangre, y en el lapso de
mente débil del mundo con la investigación de unos minutos invade el hígado, donde ma-
la malaria, las iniciativas para el desarrollo de dura durante una a dos semanas (12). El mero-
fármacos y vacunas o el control. zoito emerge del hígado e invade los glóbulos
Rabinovich 229
rojos en segundos. Los parásitos crecen, pro- Conceptualmente, se inmunizarán poblaciones

ducen lisis de los eritrocitos y luego ingresan a grandes, como aldeas o zonas geográficas com-
un ciclo de replicación en el huésped humano. pletas, para reducir la transmisión entre la po-
Con el tiempo, algunos de los parásitos se di- blación. La vacuna bloqueadora de la transmi-
ferencian en formas sexuales y, cuando son to- sión tiene diferentes puntos fuertes, entre ellos
mados por el próximo mosquito, maduran en un ensayo bastante bien desarrollado que blo-
el intestino del insecto para continuar el ciclo quea la transmisión in vitro y permite la com-
la siguiente vez que piquen a un humano. La paración y la evaluación rápida de las vacunas
mala noticia es que el parásito ha evolucio- experimentales. En teoría, la presencia de nive-
nado durante miles de años para superar la les altos de anticuerpos activos en los ensayos
respuesta inmunitaria humana natural y, más de fase 1 definen una vía para la comprobación
recientemente, los fármacos (14). La buena no- del principio científico. Por otra parte, las va-
ticia es que esto puede crear blancos múltiples cunas que bloquean la transmisión pueden re-
para la intervención del sistema inmunitario. percutir mucho en el control tanto de epide-
Debemos ser lo suficientemente inteligentes mias de malaria como de la enfermedad en
para seleccionar y luego limitar la selección zonas de baja endemicidad (con lo cual se
con el propósito de identificar la combinación reduce el mapa del padecimiento), o también
propicia de antígenos blanco. como parte de una vacuna combinada para
El análisis y discusión de lo que debiera ser la prevenir la liberación de mutantes. Los NIH y
respuesta inmunitaria deseada continúa. La ge- la UDVM están produciendo las vacunas expe-
nómica ha verificado que depende de la etapa rimentales que se preparan para la evaluación
(en realidad, los datos proteómicos revelan que clínica. Iniciativas compatibles están en curso
más antígenos se expresan en etapas múltiples) en Europa, e investigadores del Japón y de la
y es compleja. Probablemente solo es necesario Universidad Johns Hopkins, en los Estados
decir que la respuesta inmunitaria natural es Unidos, están trabajando en vacunas de ADN
compleja y, para algunas etapas, la percepción que bloquean la transmisión. El primer ensayo
en este momento es que tanto los anticuerpos de la vacuna en fase 1 de la UDVM está en
como la inmunidad celular son importantes. curso. El punto fuerte de la vía del desarrollo
Esto respalda la hipótesis actual de la vacuna para una vacuna independiente bloqueadora
contra la malaria: a fin de lograr la protección de la transmisión se complica por la meta final:
eficaz, a largo plazo, se requiere una respuesta la necesidad de inmunizar, no solo vacunar,
inmunitaria amplia a diferentes antígenos. prácticamente a todas las personas en una co-
munidad, independientemente de la edad u
VACUNAS EN INVESTIGACIÓN otras condiciones, para beneficio no del indivi-
duo sino de la comunidad.
A fin de simplificar el análisis, cabe considerar A continuación están los antígenos de la fase
una separación un tanto artificial en tres vacu- eritrocítica, de los cuales 35 a 40 tienen datos
nas en investigación, diferentes y únicas: la complementarios que indican que podrían ser
primera es la vacuna preeritrocítica que, si al- potenciales vacunas experimentales (16). Estas
canza una eficacia de 100%, evitará la enfer- se expresan generalmente sobre la superficie de
medad; la segunda es la vacuna de la fase eri- merozoitos de la fase eritrocítica y para muchas
trocítica, la cual aminorará la enfermedad, y la de ellas se dispone de datos que documentan la
tercera es la vacuna que bloquea la transmi- protección en versiones paralelas en roedores y
sión, en la que los anticuerpos generados en primates contra la malaria específica a su pro-
las personas evitarán la replicación del pará- pia especie. Diversos ensayos de fase 1 presen-
sito en el mosquito. tados en la Tercera Iniciativa Multilateral para
La vacuna que generalmente recibe menor la Malaria de la Conferencia Panafricana sobre
atención es la que bloquea la transmisión (15). la Malaria indican avances importantes en el te-
rreno (17). Ante la falta de una manera para va- comparación con la situación tres años atrás.
lidar la vacuna experimental o los grupos de Este progreso se debe a que varios investiga-
vacunas experimentales que serán eficaces, se dores están promoviendo sus vacunas experi-
necesitan ensayos sobre el terreno con el pro- mentales y recibiendo respaldo de diferentes
pósito de comprobar el valor de las vacunas fuentes, conjuntamente con nuevas fuentes de
experimentales que puedan producirse de financiación, como la Fundación Bill y Melinda
acuerdo con prácticas adecuadas de manufac- Gates. Necesitamos planificar para alcanzar el
tura (GMP: Good Manufacturing Practices, lo éxito, con un pensamiento progresivo sobre el
cual indica que la producción es reproducible) impacto de la vacuna, la definición del mer-
y cuya inocuidad e inmunogenicidad se deter- cado y la formulación de opciones que garanti-
minen en los primeros ensayos clínicos. cen el acceso y la disponibilidad. También de-
El último tipo de vacuna es la preventiva de bemos considerar alternativas ante el fracaso
la enfermedad para la fase preeritrocítica del de aquellas en proyecto. Indudablemente hay
parásito. Varios antígenos, entre ellos antíge- una sensación creciente de importancia.
nos de la fase hepática, se han estudiado en el Al mismo tiempo, es importante recordar las
transcurso de los años (18, 19). El antígeno del noticias no tan buenas. Si se formularan en tér-
circunsporozoito es el que se ha analizado en mino de las dificultades aún existentes, mu-
mayor profundidad. chos de los proyectos de vacunas necesitan de
manera crítica el rigor del desarrollo clínico, no
ENSAYOS DE VACUNAS CONTRA solo de la investigación clínica, sino del tipo de
LA MALARIA pensamiento propiciado por la industria de las
vacunas en el proceso de desarrollo. Será nece-
RTS,S, una vacuna desarrollada por GSK y el sario tomar muchas decisiones difíciles sobre
Instituto de Investigación del Ejército Walter la selección restringida y las vías clínicas y nor-
Reed, ha brindado protección en el modelo de mativas. En la actualidad, la cantidad de vacu-
inoculación humana con una eficacia de 30% nas en proyecto excede los recursos disponi-
a 80%. RTS,S es la vacuna experimental más bles comprometidos para la investigación de la
avanzada, dado que fue desarrollada en dife- malaria, especialmente los recursos humanos.
rentes ensayos clínicos en un total de más de Muchas de las estrategias que se están eva-
1.000 voluntarios, probablemente porque ofre- luando son complejas y los riesgos técnicos y
ció la posibilidad de servir como una vacuna de oportunidad para la mayoría de los patroci-
para viajeros. La vacuna RTS,S ha mostrado un nadores industriales continúan siendo altos.
buen perfil de inocuidad en niños y se planea
evaluarla en un ensayo de fase 2b en Mozam- LA FUNCIÓN DE LAS ALIANZAS
bique, en 2003. Se prevé que los resultados ini-
ciales de ese ensayo estarán disponibles en Aquí es donde entra en juego el concepto de
2004. Otros enfoques están en desarrollo, como alianzas con el sector público. La misión de la
una partícula similar a un virus basado en el IVAP es acelerar el desarrollo de vacunas con-
antígeno nuclear de la hepatitis B. tra la malaria y garantizar su disponibilidad y
Se está evaluando el sistema de administra- accesibilidad para el mundo en desarrollo (20).
ción doble, inducción-refuerzo, al igual que Inicialmente, la IVAP recibió propuestas de in-
varios vectores víricos. En los próximos años vestigación excelentes, pero decidió no finan-
se esperan datos e informes sobre su progreso. ciar la investigación y centrarse en el desarro-
Hay por lo menos ocho vacunas contra la llo, no en el descubrimiento. La ventaja de la
malaria en ensayos clínicos, y muchas más se malaria es que con 200 a 1.000–2.000 volunta-
están preparando para el primer ensayo de rios se puede obtener un cálculo preliminar de
fase 1, lo cual es un progreso sustancial en la eficacia contra la enfermedad clínica, en una
Rabinovich 231
temporada de transmisión de la enfermedad. El enfoque de la IVAP ha sido crear y gestio-

Esa información puede realimentar rápidamente nar alianzas con financiamiento basado en los
el proceso de desarrollo. logros, ya que no son subvenciones, y comités
La ciencia, al igual que las enfermedades in- conjuntos para el desarrollo de vacunas que
fecciosas, no conoce límites. La IVAP trabaja administren la alianza. La experiencia demues-
con sus aliados para definir el alcance del tra- tra que funciona y que es clave para el proceso
bajo, diseñar el plan de financiamiento, nego- de desarrollo. A fin de administrar activamente
ciar responsabilidades y obligaciones y seguir la propiedad intelectual para el sector público,
los avances. Las vacunas experimentales pro- la IVAP trabaja con otros grupos sobre el ac-
vienen de todo el mundo y la IVAP apoya ceso a derechos de propiedad intelectual para
proyectos en cinco continentes. Varias organi- la formulación de productos dirigidos a países
zaciones están respaldando otras vacunas en en desarrollo. Estos pueden ser temas muy
estudio, entre ellas los NIH, la Iniciativa Euro- complejos. La IVAP intenta ser un intermedia-
pea en pro de la Vacuna Antipalúdica, ADI, la rio muy neutral para tecnología y ciencia y
CE y el Programa Especial de Investigaciones crear estrategias de comercialización que ayu-
y Enseñanzas sobre Enfermedades Tropicales darán a catalizar el campo más amplio.
del PNUD, el Banco Mundial y la OMS. A estas La publicación de los genomas humano, de
iniciativas se unirán otras nuevas, como la Plasmodium y de los mosquitos generará mu-
Alianza para Ensayos Clínicos de los Países chas investigaciones nuevas que pueden ser
Europeos y los Países en Desarrollo. La cola- sumamente útiles en el largo plazo. El pro-
boración puede evitar la hipótesis más pesi- blema es que los enfoques de alto rendimiento
mista en la que cada organismo de financia- recién han comenzado y ya definen potencial-
miento crea y controla el acceso a sitios de mente casi 1.400 proteínas. En una etapa única,
pruebas, lo cual erige una barrera innecesaria a tres cuartos de las 684 proteínas definidas son
la prueba de vacunas múltiples en numerosos hipotéticas, nunca se han identificado o son
sitios en el futuro. irrelevantes. No estamos seguros aún de lo
¿Por qué se está siguiendo un enfoque para- que tenemos. La genómica ha documentado
lelo en cuanto a las pruebas prácticas y por qué proteínas específicas a las fases. Al menos en el
diversas vacunas experimentales están siendo caso de algo tan complicado como la malaria,
estudiadas en ensayos de eficacia preliminares la pregunta en torno a la vacuna es cómo ana-
(fase 2b)? La función que cada vacuna experi- lizar estas proteínas cuando se requiere una
mental puede desempeñar se podrá saber evaluación compleja en sistemas de modelos
hasta que las vacunas, solas o combinadas, humanos o animales.
avancen a ensayos sobre el terreno, especial-
mente las de la fase eritrocítica. Los datos clíni- CONCLUSIÓN
cos se introducirán al proceso de desarrollo.
Cuando la meta no es crear una vacuna única Desde un punto de vista industrial, los desa-
de marca registrada, sino una vacuna útil, es fíos colectivos consisten en seguir refinando
racional garantizar que la cartera de proyectos los perfiles de los productos, facilitar alianzas,
esté lo suficientemente completa para producir y establecer y respetar las decisiones de “con-
vacunas experimentales que puedan avanzar tinuar” o “detenerse”. Será importante contar
en el desarrollo y la obtención de la licencia. No con la capacidad de adoptar decisiones difíci-
obstante, en el proceso de identificación de pro- les y detener un proyecto cuando no satisfaga
tovacunas válidas surgen preguntas sobre la los criterios para el éxito. Lamentablemente,
manera de garantizar que un establecimiento la historia de las vacunas contra la malaria
de fabricación cuente con un sistema oportuno ha estado caracterizada por demoras, financia-
que evite demoras en el acceso a las vacunas. miento incierto, incapacidad para tomar estas
decisiones difíciles, falta de colaboración, e cine regimens against experimental Plasmodium

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29--(SP)Hotez(29)--233-242 2/16/05 2:26 PM Page 233
LA ANQUILOSTOMIASIS EN LAS AMÉRICAS:

PROGRESO EN EL DESARROLLO
DE UNA VACUNA CONTRA ESTA ENFERMEDAD
Peter J. Hotez 1
INTRODUCCIÓN consecuencia, no es una sorpresa que las re-

giones de América Central, el Caribe y las
El presente capítulo se centrará en la infección zonas tropicales de América del Sur presen-
humana por anquilostomas. Según la opinión ten la prevalencia y la intensidad más altas de
de algunos, la infección por anquilostomas es las HTS.
la helmintiasis más importante en las perso- Como se muestra en el cuadro 2, Guatemala
nas, incluso la segunda en importancia entre y Paraguay tienen las tasas nacionales más
las enfermedades parasitarias humanas, des- altas de la infección por uncinaria americana
pués de la malaria. La anquilostomiasis, la as- en la región (3), pero Brasil y otros países de
cariasis y la tricuriasis son las tres principales América Latina también poseen focos regiona-
helmintiasis transmitidas por el suelo (HTS). les altamente endémicos. Por ejemplo, en algu-
Nueva información de la OMS indica que dos nas aldeas del estado de Minas Gerais, en el
mil millones de personas están infectadas por Brasil, la prevalencia supera 80%, con cargas
HTS. Tanto las infecciones HTS como la es- altas de anquilostomas que llevan a la enfer-
quistosomiasis pueden representar hasta 40% medad clínica. En general, de los 740 millones
de la morbilidad por todas las enfermedades de casos calculados de esta enfermedad en
infecciosas, con exclusión de la malaria (1). En el mundo, 50 millones se manifiestan en las
las Américas, la prevalencia general de las Américas (2).
HTS oscila entre 10% y 19% (2), con 84, 100 y El anquilostoma es un nematodo especial-
50 millones de personas infectadas por Ascaris, mente patogénico que produce pérdida intes-
Trichuris y anquilostomas, respectivamente tinal de sangre. Cada anquilostoma adulto
(cuadro 1). Las tasas más altas de HTS se ma- puede ocasionar una pérdida de sangre de
nifiestan en regiones tropicales y subtropi- hasta 0,2 ml por día. En consecuencia, las per-
cales, especialmente en zonas de pobreza. En sonas infectadas crónicamente por números
altos de anquilostomas padecen deficiencias
en los componentes de la sangre como hierro y
proteínas. En zonas rurales pobres, con baja
1 Profesor y Presidente del Departamento de Micro-
ingestión alimentaria de proteínas y hierro,
biología y Medicina Tropical, Universidad George
Washington, Washington, DC; Instituto de Vacunas Al- existe una relación lineal entre la cantidad de
bert B. Sabin, Washington, DC, EUA. anquilostomas en el intestino de una persona y
233
29--(SP)Hotez(29)--233-242 2/16/05 2:26 PM Page 234
234 La anquilostomiasis en las Américas
CUADRO 1. Prevalencia estimada de infecciones helmínticas transmitidas

por el suelo en las Américas.
Población Prevalencia
Infección transmitida vulnerable de la infección Casos totales
por el suelo (en millones) (%) (en millones)
Ascariasis 514 16 84
Tricuriasis 523 19 100
Anquilostomiasis 346 10 50
Fuente: Sobre la base de datos de de Silva N, Brooker S, Hotez P, Montresor A, Engels D, Savioli
L. Soil-transmitted helminth infections: updating the global picture. Trends Parasitol 2003;19(12):
547–551.
CUADRO 2. Prevalencia de la anquilostomiasis zonas de superposición epidemiológica con

en países seleccionados de las Américas. malaria y VIH-SIDA, la infección humana por
Prevalencia (%) País anquilostomas exacerbará aún más la anemia
45–60 Paraguay
producida por estas afecciones. Según cálculos
recientes de años de vida ajustados en función
25–45 Guatemala de la discapacidad (AVAD) que incorporan la
5–25 Belice
asociación entre la anquilostomiasis y la ane-
Bolivia mia ferropénica, la anquilostomiasis supera a
Brasil la infección por hepatitis B, dengue, lepra, es-
Colombia
Cuba
quistosomiasis, enfermedad de Chagas y otras
Ecuador muchas afecciones como causa de la carga de
El Salvador enfermedad (6).
Guyana
Haití
Se considera generalmente que tanto las HTS
Honduras como la esquistosomiasis tienen la prevalen-
Perú cia y la intensidad más altas en los niños, es-
Suriname
Venezuela
pecialmente los en edad escolar. De hecho, la
anquilostomiasis es un problema importante
<5 Argentina entre los niños de este grupo de edad en mu-
Canadá
Costa Rica
chas regiones de las Américas (3). No obstante,
Chile datos inéditos de encuestas transversales rea-
México lizadas en el transcurso de la última década
Nicaragua
Estados Unidos
indican que las curvas de edad y prevalencia
República Dominicana o de edad e intensidad por anquilostomiasis
Uruguay son bastante diferentes de las de otras HTS (7).
Fuente: Sobre la base de datos de de Silva N, Brooker S, Hotez Mientras que las cargas y la prevalencia de la
P, Montresor A, Engels D, Savioli L. Soil-transmitted helminth ascariasis y la tricuriasis alcanzan un pico en
infections: updating the global picture. Trends Parasitol 2003;
19(12):547–551. el grupo de edad escolar, las tasas de anquilos-
tomiasis suelen aumentar linealmente con la
edad. La figura 1 incluye datos de China y
el grado de su deficiencia de hierro y anemia el Brasil que indican que la anquilostomiasis
(4). La anquilostomiasis puede ser responsable ha surgido como una infección importante en-
por el componente principal de la anemia fe- tre los adultos, e incluso las personas de edad
rropénica en regiones endémicas, especial- avanzada (8, 9).
mente entre poblaciones vulnerables con reser- Se desconoce la base por la cual los anqui-
vas de hierro en el límite de la normalidad, lostomas establecen enfermedades crónicas
como niños y mujeres en edad fecunda (5). En en las personas y aumentan la intensidad con
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Hotez 235
FIGURA 1. Prevalencia e intensidad de la infección con Necator americanus en dos zonas endémicas:
provincia de Hainan, República Popular China, 1999, y Minas Gerais, Brasil, 2000.
RPC Brasil
(n = 591) (n = 602)
1,00 8,00 0,70 5,00
0,60
0,80 4,00
6,00
0,50
Proporción
Proporción
In(epg + 1)
In(epg + 1)
0,60 3,00
0,40
4,00
0,40 0,30 2,00
0,20
2,00
0,20 1,00
0,10
0,00 0,00 0,00 0,00

10 20 30 40 50 60 70 80+ 10 20 30 40 50 60 70+
Edad (años) Edad (años)
Proporción infectada In(epg + 1)
Nota: La prevalencia y la intensidad de la infección con Necator americanus aumenta con la edad en dos zonas endémicas: la Provin-
cia de Hainan, RPC (1999) y Minas Gerais, Brasil (2000). Datos provenientes de estudios transversales. Los análisis de la varianza
mostraron que los conteos de huevos fueron significativamente diferentes (P < 0,001) entre los intervalos de edad, y que los 4 intervalos
de edad mayores fueron significativamente diferentes (P < 0,05) de los intervalos de menor edad, pero no hubo diferencias entre ellos.
Fuente: Reproducido de Hotez PJ, Zhan B, Bethony JM, Loukas A, Williamson A, Goud GN, Hawdon JM, Dobardzic A, Dobardzic R,
Ghosh K, Bottazzi ME, Mendez S, Zook B, Wang Y, Liu S, Essiet-Gibson I, Chung-Debose S, Xiao SH, Knox D, Meagher M, Inan M, Correa-
Oliveira R, Vilk P, Shepherd HR, Brandt W, Russell PK. Progress in the development of a recombinant vaccine for human hookworm dis-
ease: the Human Hookworm Vaccine Initiative. Int J Parasitol 2003;33(11):1245–1258.
la edad. No obstante, estudios inéditos lleva- puestas linfoproliferativas no penetrantes y

dos a cabo en colaboración con los doctores producción disminuida de IL-4 a los antígenos
Correa-Oliveria y Bethony en el estado de de los esquistosomas. Es interesante que el
Minas Gerais, en el Brasil, bajo el auspicio tratamiento satisfactorio de los pacientes con
de una Junta de Revisión Institucional en quimioterapia antihelmíntica (con extirpación
FIOCRUZ-Belo Horizonte, señalan la posibili- de anquilostomas adultos en los intestinos)
dad de que los anquilostomas inducen un es- restablece la capacidad de algunos huéspedes
tado de anergia en el huésped. Las células mo- para responder a los antígenos de los anqui-
nonucleares de la sangre periférica obtenida lostomas. En estos pacientes se restauran las
de los pacientes con infección anquilostomiá- respuestas linfoproliferativas, así como la pro-
sica crónica tienen capacidad linfoproliferativa ducción renovada de IL-4. ¡Es como si la qui-
mínima cuando se estimula las células con an- mioterapia contra los anquilostomas reconsti-
tígenos de anquilostomas puros o proteínas tuyera el sistema inmunitario de un paciente
anquilostomiásicas recombinantes. Las células con infección anquilostomiásica! En la actuali-
producen grandes cantidades de la citoquina dad estamos analizando si la supresión a la
interleucina 10 (IL-10) e IL-5, pero casi nada de respuesta inmunitaria inducida por anquilos-
IL-4. Los pacientes infectados por anquilostomas puede tornar susceptible el huésped hu-
tomas que están coinfectados por otros parási- mano a infecciones intercurrentes, entre ellas
tos como esquistosomas también presentan res- la malaria y el VIH-SIDA.
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Se cuenta con varios fármacos antihelmín- desarrollo de vacunas contra el VIH/SIDA, la

ticos para eliminar los anquilostomas del in- tuberculosis y la malaria.
testino humano. Los medicamentos utilizados Los datos probatorios de la viabilidad del
con mayor frecuencia, albendazol y meben- desarrollo de la vacuna contra la anquilosto-
dazol, de la clase de los bencimidazol (o ben- miasis se derivan de tres observaciones (9). En
zimidazol), se unen a sitios únicos en los mi- primer lugar, el trabajo realizado durante las
crotúbulos del parásito. En gran medida, los décadas de 1930 y 1940 en la Facultad de Hi-
fármacos tipo bencimidazol son de bajo costo, giene y Salud Pública Johns Hopkins (cono-
inocuos y eficaces. No obstante, no han sido cida ahora como la Facultad de Salud Pública
eficaces hasta el momento en el control de la Bloomberg) demostró que dosis pequeñas
anquilostomiasis en todo el mundo, habida de las larvas infectantes de tercer estadio (L3)
cuenta de las tasas altas de reinfección que se del anquilostoma canino Ancylostoma caninum,
presentan después de la quimioterapia anti- inyectadas subcutáneamente o administradas
helmíntica. Cabe suponer que dada la capaci- oralmente, constituyeron un inmunógeno efi-
dad de los anquilostomas para inducir un es- caz que hizo resistentes a los animales de labo-
tado de inmunosupresión, las personas que ratorio a dosis grandes de inoculación con L3.
viven en zonas endémicas son susceptibles Este principio se utilizó en la creación de una
a la reinfección casi inmediatamente después vacuna comercial contra la anquilostomiasis
del tratamiento vermífugo antihelmíntico. Es- canina, compuesta de dos dosis de L3 atenua-
tudios patrocinados por la OMS indican que en das por radiación ionizante. Ambas vacunas
el lapso de 4 a 12 meses la reinfección alcanza dependieron de la observación de que los antí-
los niveles previos al tratamiento (10). A pesar genos secretados por L3 durante el ingreso al
de esta observación, el tratamiento vermífugo huésped suministraron inmunidad protectora.
periódico es en la actualidad el único método En segundo lugar, nuestras investigaciones
principal para el control de las infecciones HTS humanas transversales en la Provincia de Hai-
en práctica en países en desarrollo. En general nan, China, revelaron que los sujetos con car-
esto tiene lugar a través de programas esco- gas bajas de anquilostomas, a pesar de expo-
lares dirigidos a los niños con cargas altas de sición sistemática y frecuente a anquilostomas
gusanos Ascaris y Trichuris. Sin embargo, los L3, muestran un perfil inmunológico único.
programas mencionados ignoran a los adultos Específicamente, estos individuos supuesta-
infectados por anquilostomas, especialmente mente inmunes revelan niveles altos de anti-
los 44 millones calculados de embarazadas con cuerpo IgE circulante dirigido contra uno de
anquilostomas (11). los principales antígenos secretados por L3,
una proteína conocida como ASP-2. La última
LA BÚSQUEDA DE UNA VACUNA parte de los datos probatorios para la viabili-
dad del desarrollo de la vacuna contra la an-
Como método alternativo o complementario al quilostomiasis se basa en estudios que revelan
control de los anquilostomas, hemos exami- que es posible vacunar a ovejas con antígenos
nado la viabilidad de desarrollar una vacuna secretados por L3 (incluidos ortólogos de ASP)
contra la anquilostomiasis. Dado que la expo- o antígenos derivados del tracto alimentario
sición al parásito no confiere inmunidad na- en el parásito adulto del gusano de la sangre
tural, una vacuna exitosa contra la anquilos- ovina Haemonchus cortortus. Este es un nema-
tomiasis necesitará estimular la respuesta todo tricostrongilo de suma importancia eco-
inmunitaria del huésped de una manera que nómica y un parásito que se relaciona filoge-
no sucede regularmente en la naturaleza. En néticamente con los anquilostomas.
tal sentido, la producción de la vacuna re- Según estas tres posibilidades de viabili-
quiere superar obstáculos similares a los en- dad, nos embarcamos en un programa para
frentados por los científicos que trabajan en el identificar los principales antígenos secretados
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RECUADRO 1. Principales antígenos de vacunas experimentales de la Iniciativa

para la vacuna contra la anquilostomiasis humana.
Antígenos de larvas infectantes de tercer estadio (L3)
Antígeno Descripción MW Vector de expresión
ASP-1 Proteína 1 secretada por Ancylostoma 45 kDa Levadura (Pichia)
ASP-2 Proteína 2 secretada por Ancylostoma 24 kDa Células del insecto
MTP-1 Metaloproteasa (tipo astacina) 1 62 kDa Baculovirus
Antígenos del tracto alimentario de anquilostomas adultos

Antígeno Descripción Vector de expresión
APR-2 Proteasa aspártica (tipo pepsina) 2 Células del insecto/baculovirus
MEP-1 Metaloproteasa (tipo neprilisina) 1 Baculovirus
CP-2 Proteasa del cisteinilo 2 Levadura (Pichia)
por anquilostomas L3, así como antígenos del giere que tal vez no desempeñen una función
tracto alimentario del anquilostoma adulto. El directa en la relación huésped-parásito en los
recuadro 1 enumera los antígenos fundamen- mamíferos. No obstante, la observación de que
tales en estudio, los cuales fueron identifica- tanto ASP-1 como ASP-2 son secretadas in vitro
dos, clonados, secuenciados y finalmente ex- por anquilostomas L3 solo en respuesta a fac-
presados en nuestro laboratorio. tores del suero en el huésped podría sugerir lo
Los antígenos más abundantes liberados contrario (12–14). Las ASP de H. contortus son
por anquilostomas L3 son dos proteínas secre- antígenos protectores también en ovejas y co-
toras ricas en cisteína que pertenecen a la su- nejillos de Indias inoculados con L3 homólo-
perfamilia de las proteínas relacionadas con gas (9). Otro antígeno secretado por anquilos-
la patogénesis y se conocen como proteína 1 tomas L3 en respuesta a suero del huésped es
secretada por Ancylostoma (ASP-1) y ASP-2 una metaloproteasa de zinc que pertenece a la
(figura 2). Se desconoce su función, si bien la clase de astacinas invertebradas de las protea-
identificación de proteínas similares en nema- sas (15). Conocida como MTP-1, la astacina de
todos libres y parasitarios de las plantas su- los anquilostomas participa en la invasión
parasitaria a través de los tejidos. Además de
su dominio catalítico funcional, la MTP-1 con-
FIGURA 2. Diagrama esquemático tiene el factor del crecimiento epidérmico C-
de las estructuras de los dominios proteicos terminal y dominios CUB, que pueden desem-
de ASP-1 y ASP-2. peñar una función reguladora en la relación
huésped-parásito. Tanto ASP-2 como MTP-1
SP PR-1 MT PR-1 MT son moléculas inmunodominantes que son re-
ASP-1 c c c c ccc cccc c cc ccc cccc conocidas por sueros obtenidos de pacientes
PR-1 MT
infectados por anquilostomas que manifiestan
SP
ASP-2 c cc ccc cccc cargas bajas de este gusano.
De los anquilostomas adultos, los antígenos
Nota: ASP-1 corresponde a una repetición heterodimórfica experimentales principales son proteasas que
del dominio único ASP-2. recubren la membrana con borde en cepillo del
Fuente: Reproducido de Hotez PJ, Zhan B, Bethony JM, tracto alimentario del parásito. Las proteasas
Loukas A, Williamson A, Goud GN, Hawdon JM, Dobardzic A,
Dobardzic R, Ghosh K, Bottazzi ME, Mendez S, Zook B, Wang ayudan al parásito a digerir la hemoglobina
Y, Liu S, Essiet-Gibson I, Chung-Debose S, Xiao SH, Knox D, del huésped como nutriente esencial. Estos an-
Meagher M, Inan M, Correa-Oliveira R, Vilk P, Shepherd HR, tígenos se seleccionaron porque los ortólogos
Brandt W, Russell PK. Progress in the development of a recom-
binant vaccine for human hookworm disease: the Human Hook- del H. contortus son vacunas experimentales
worm Vaccine Initiative. Int J Parasitol 2003;33(11):1245–1258. protectoras (9). Se presume que estos antíge-
29--(SP)Hotez(29)--233-242 2/16/05 2:26 PM Page 238
nos son buenas vacunas porque los anticuer- Nuestra experiencia con los antígenos de
pos producidos contra ellos en un huésped anquilostomas experimentales principales ha
vacunado interferirán con la digestión de he- sido similar a las experiencias de colegas en el
moglobina del parásito. Al menos tres pro- campo del Haemonchus. La mayor parte de
teasas principales de clases diferentes de la los antígenos de E. coli no logran proteger a
MTP-1 trabajan juntas para degradar secuen- animales de laboratorio inoculados con anqui-
cialmente la hemoglobina del huésped: una lostomas L3, con excepción de unos cuantos
proteasa aspártica (APR-2), una proteasa de animales que adquieren títulos de anticuerpos
cisteinilo (CP-2) y una metaloproteasa (MEP-1) sumamente altos. En algunos casos, la protec-
(16–19). También se están estudiando varias ción se observa solo en animales que desarro-
macromoléculas parasitarias secretadas en el llan títulos de anticuerpos IgE específicos a los
sitio de unión, como una proteína fijadora de antígenos. Sin embargo, incluso en estos ani-
ácidos grasos (FAR-1), un anticoagulante (AP) males, el anticuerpo adquirido con los antíge-
y un inhibidor de tejidos de la metaloproteasa nos expresados por E. coli suele no inmuno-
(TMP), que se presume funcionan en la rela- precipitar el antígeno nativo correspondiente
ción huésped-parásito (20–22). de los extractos parasitarios. Esto nos indica
Dado que no es posible aislar cantidades que la proteína de la expresión de E. coli no
suficientes de antígenos parasitarios naturales se pliega correctamente a fin de producir de-
de los anquilostomas, su desarrollo como antí- terminantes antigénicos de conformación. De
genos de vacunas para pruebas animales o hecho, muchos de los antígenos de anquilosto-
humanas requiere su expresión en un vector mas son muy ricos en cisteínas y tienen altos
procariótico o eurocariótico. No obstante, en el números de enlaces de bisulfito. Esta caracte-
caso de los antígenos de H. contortus, es posi- rística tal vez sea responsable por algunos plie-
ble aislar cantidades suficientes para la prueba gues incorrectos que ocurren durante la expre-
de vacunas. En consecuencia, el sistema Hae- sión por E. coli.
monchus es un paradigma útil para la se- Con el propósito de resolver este problema,
lección de los antígenos de anquilostomas co- hemos invertido en gran medida no solo fon-
rrespondientes. Los estudios en H. contortus dos sino también energía humana en la reinge-
llevados a cabo durante las décadas de 1980 y niería de los principales antígenos experimen-
1990 revelaron que tanto las ASP como las pro- tales en vectores eucarióticos. La mayoría de
teasas intestinales (hemoglobinasas) son valos antígenos se expresan en sistemas paralelos
cunas eficaces en la reducción de las cargas pa- de levadura y baculovirus de las células de in-
rasitarias y la producción de huevos de los sectos, dado que generalmente no es posible
parásitos (23–28). En el caso de las ASP, la in- predecir cuál será más exitoso para expresar
munidad depende de la producción del hués- cualquier antígeno dado. Nuestra elección de
ped de IgE según el antígeno (29), en gran un vector de expresión de levadura ha sido
medida similar a la situación en las personas el metanol con el organismo Pichia pastoris, el
con cargas reducidas de anquilostomas en la cual tiene una alta producción proteica y cos-
China. No obstante, se observó además que tos más bajos que otros sistemas de levaduras.
la clonación y la expresión de estos antígenos (Véase la lista de los antígenos experimentales
de H. contortus en Escherichia coli no lograron principales y su vector de expresión en el re-
producir proteínas que se plegaran correcta- cuadro 1.) A la fecha, todas estas proteasas
mente o que reprodujeran la protección de la expresadas en cualquiera de los sistemas
vacuna del producto natural (30). Esto indicó eucarióticos han demostrado actividad enzi-
la necesidad de abandonar la expresión de mática. De igual manera, el anticuerpo de las
E. coli por vectores de expresión eucariótica ASP expresado en sistemas eucarióticos inmu-
de más alto costo. noprecipita el antígeno nativo de los extractos
29--(SP)Hotez(29)--233-242 2/16/05 2:26 PM Page 239
Hotez 239
parasitarios. En consecuencia, la expresión eu- tes con infección crónica no responderán a los
cariótica nos ha ayudado a superar un obs- antígenos de la vacuna contra la anquilosto-
táculo importante en el desarrollo de la vacuna miasis a menos que se reconstituya primero su
contra la anquilostomiasis humana. sistema inmunitario a través de quimioterapia
Un segundo obstáculo ha sido la inmuno- antihelmíntica. Dado que la anquilostomiasis
genicidad modesta de los antígenos expresa- es una enfermedad de los más pobres en los
dos en sistemas eucarióticos frente a proteínas países en desarrollo, el mercado comercial tra-
de E. coli. A la fecha, la mayoría de las pruebas dicional es pequeño o inexistente para una
de inmunogenicidad se han realizado utili- vacuna contra esta enfermedad. En consecuen-
zando adyuvantes a base de aluminio, como cia, la fabricación y la distribución del pro-
alumbre o alhidrogel. En un intento por au- ducto con prácticas adecuadas dependerán
mentar la inmunogenicidad, los antígenos exen gran medida del sector público o de una
perimentales principales se están formulando alianza entre los sectores público y privado.
con adyuvantes de nueva generación. Nuestra Pasos innovadores para construir estas alian-
meta es lograr títulos altos de anticuerpos es- zas se encuentran en marcha en la actualidad.
pecíficos para el antígeno, preferentemente del Probablemente las primeras pruebas de efi-
tipo Th2. Una meta secundaria es lograr anti- cacia de la vacuna contra la anquilostomiasis
cuerpos de la subclase IgE, dada la importan- se realizarán en las Américas. Al momento de
cia de la IgE específica de ASP en la protección redacción de este documento, se están consi-
de ovejas contra H. contortus (29) y de las per- derando seriamente varias regiones con ende-
sonas contra los anquilostomas. mia de anquilostomiasis en el Brasil y América
Sobre la base de la reactividad cruzada sero- Central.
lógica humana y las pruebas en animales,
ASP-2 ha surgido como el prototipo principal AGRADECIMIENTOS
para L3. Los estudios in vitro indican que los
anticuerpos anti-ASP-2 bloquean la invasión El autor desea expresar su agradecimiento a
de L3 a través de la piel, lo cual sugiere una los colegas de la “Iniciativa para la vacuna
posible modalidad de acción, si bien no queda contra la anquilostomiasis humana” en la Uni-
claro por qué este mecanismo dependerá de versidad George Washington, entre ellos (en
IgE en lugar de otras clases de inmunoglobu- orden alfabético) Jeffrey Bethony, Maria Elena
lina. Las principales proteasas experimentales Bottazzi, Lillian Bueno, Ben Datu, Sophia
de anquilostomas adultos están en evaluación Chung-Debose, Earl Demery, Vehid Deumic,
en animales de laboratorio, así como en estu- Azra Dobardzic, Rehad Dobardzic, Tegan Don,
dios serológicos humanos. Nuestra meta in- Jianjun Feng, Ricardo Fujiwara, Idong Essiet-
mediata es ingresar al proceso y fabricar un Gibson, Kashinath Ghosh, Gaddam Narsa
prototipo del antígeno experimental de L3 y Goud, John Hawdon, Doris Hughes, Qun Jin,
un antígeno del anquilostoma adulto, antes de Walter Johnson, Karen Jones, Sen Liu, Yueyuan
las pruebas en personas de fase 1. Está pen- Liu, Alex Loukas, Michael Mannion, Susana
diente también un plan de desarrollo clínico. Mendez, Andre Samuel, Michael Smout, Yan
Wang, Angela Williamsson, Bin Zhan y Bern-
CONCLUSIÓN ard Zook. También deseo agradecer a David
Bedell, Walter Brandt, H.R. Shepherd, Philip
Los obstáculos para el desarrollo de una va- Russell, Fran Sonkin y Paul Vilk del Insti-
cuna contra la anquilostomiasis son extra- tuto de Vacunas Sabin, así como a los Dres.
ordinarios. No se ha realizado ningún ensayo Rodrigo Correa-Oliveria, Mehmet Inan, David
clínico en personas con una vacuna de nema- Knox, Michael Meagher, Regina Rabinovich y
todos recombinantes y prevemos que pacien- Shuhua Xiao por sus enormes contribuciones.
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Este trabajo fue financiado por la Iniciativa 10. Albonico M, Smith PG, Ercole E, Hall A,
para la vacuna contra la anquilostomiasis hu- Chwaya HM, Alawi KS, et al. Rate of reinfection
with intestinal nematodes after treatment of
mana de la Fundación Bill y Melinda Gates y
children with mebendazole or albendazole in a
el Instituto de Vacunas Sabin, una subvención highly endemic area. Trans R Soc Trop Med Hyg
para la investigación clínica de la Fundación 1995;89:538–541.
de Defectos Congénitos de March of Dimes y 11. Bundy DA, Chan MS, Savioli L. Hookworm in-
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30--(SP)Berzofsky(30)--243-260 2/16/05 2:27 PM Page 243
PARTE V
NUEVOS CONCEPTOS SOBRE EL DESARROLLO
DE VACUNAS, COADYUVANTES
Y SISTEMAS DE ADMINISTRACIÓN
VACUNAS MUCOSAS PARA PRODUCIR

INMUNIDAD CELULAR CONTRA LA INFECCIÓN
POR EL VIH Y OTRAS INFECCIONES VÍRICAS
Jay A. Berzofsky 1 e Igor M. Belyakov 1
INTRODUCCIÓN en las Américas (2). La epidemia del SIDA

también tiene repercusiones masivas para las
En este capítulo se presentan varias estrategias economías de los países más gravemente afec-
para el desarrollo de nuevas vacunas estudia- tados, al dejar incapacitado o causar la muerte
das en modelos animales, en este caso ratones de un gran número de jóvenes y de personas
y monos (macacos rhesus), para el diseño de en edad laboral.
nuevas vacunas mucosas. Nos concentramos Obviamente, se necesita una vacuna pero,
primordialmente en el VIH como ejemplo, ¿cuál es la razón para desarrollar una vacuna
aunque también mencionamos el virus de la mucosa? El VIH se transmite naturalmente por
viruela porque la inmunidad mucosa es rele- vía mucosa, ya sea genital o gastrointestinal, y
vante dado el riesgo que plantea su uso para muchos otros virus, incluso los de la influenza
fines de bioterrorismo. Hay aproximadamente y la viruela, se transmiten a través de la mu-
42 millones de personas infectadas por el VIH, cosa respiratoria (3–5). Un importante sitio de
la mayoría de ellas —más de 29 millones— en replicación de los virus del SIDA es la mucosa
África al sur del Sahara. En las Américas hay gastrointestinal, que contiene más linfocitos T
más de 2,5 millones de personas infectadas (1). que cualquiera de los demás órganos linfáticos
La infección por el VIH es trágica, en particu- en su conjunto (6, 7). Por ende, la concentra-
lar para las personas carentes de los medios ción en el sistema inmunitario mucoso y la in-
necesarios para costear el tratamiento y que ducción de inmunidad en esos sitios mucosos
muy probablemente morirán de SIDA, pero puede revestir importancia crítica para la pro-
también para sus familias. Por ejemplo, se es- tección contra las infecciones víricas o para el
tima que más de 13 millones de niños han que- control de las mismas (8–13).
dado huérfanos por causa del SIDA. La gran En el sistema inmunitario mucoso en el in-
mayoría de esos huérfanos vive en África al testino delgado, hay por lo menos dos regiones
sur del Sahara, pero más de medio millón vive de células inmunitarias. La primera está consti-
tuida por las placas de Peyer, órganos linfáticos
situados en la pared del intestino que, según se
1 Sección de Inmunogenética Molecular e Investi-
cree, son el sitio inductor de la respuesta inmu-
gación de Vacunas, Unidad de Metabolismo, Instituto
Nacional del Cáncer, Institutos Nacionales de Salud de nitaria. El segundo es la lámina propia, donde
los Estados Unidos, Bethesda, EUA. el mecanismo efector del sistema inmunitario
245
246 Vacunas mucosas para producir inmunidad celular contra la infección por el VIH
ejerce su acción protectora contra las infeccio- substitutos en ratones. Luego, examinaremos
nes. Queríamos averiguar si podríamos provo- su aplicación a primates no humanos (macacos
car inmunidad en estos dos sitos. Empleamos rhesus) en una comparación de la inmuniza-
las vacunas de péptidos como prototipo; sin ción mucosa y sistémica, seguida de inocula-
embargo, la mayor parte de nuestro debate es ción de la mucosa con un virus real causante
aplicable a casi cualquier tipo de vacuna (14– del SIDA, un VIHS patógeno, que es una qui-
16). Estas vacunas de péptidos se construyeron mera entre el VIH y el virus del SIDA de los si-
con epítopos colaboradores que habíamos defi- mios llamado virus de inmunodeficiencia de
nido en partes de la proteína de la envoltura los simios. Primero, observamos las diferentes
del VIH y un epítopo de un linfocito T citotó- vías de inmunización mucosa —rectal, intra-
xico (LTC) importante que habíamos definido nasal y gástrica—, así como la vía subcutánea,
también (17–19). Luego, mejoramos esos mate- con una comparación de respuestas de LTC en
riales con una modificación de las secuencias las placas de Peyer (producción de inmunidad
de aminoácidos de algunos de esos epítopos mucosa) y en el bazo (producción de inmuni-
(20, 21). dad sistémica) (figura 1) (22). La inmunización
subcutánea produjo una buena respuesta de
ASIMETRÍA EN LA INMUNIZACIÓN MUCOSA LTC en el bazo, pero casi ninguna en el sitio
EN COMPARACIÓN CON LA SISTÉMICA mucoso. Las vías mucosas produjeron alguna
respuesta en ambos sitios. La vía rectal fue la
Primero, debatiremos la importancia de los mejor para producir LTC mucosos y sistémi-
LTC de las mucosas para la eliminación de cos, de manera que nos concentramos en eso.
virus y la prevención de la transmisión mu- Las respuestas a las diferentes vías de inmu-
cosa de los virus de inmunodeficiencia hu- nización fueron asimétricas: la inmunización
mana y de vaccinia recombinantes, como virus subcutánea produjo inmunidad sistémica, pero
FIGURA 1. Comparación de las vías de inmunización mucosa y subcutánea

para la inducción de linfocitos T citotóxicos mucosos o sistémicos.
Placas de Peyer Bazo

(mucoso) (sistémico)
Rectal
Vía de inmunización
Intranasal
Gástrica
Subcutánea
0 10 20 30 40 50 0 10 20 30 40 50 60
Lisis específica en una relación efector-objetivo de 50:1 (%)
Objetivo específico Control
Fuente: Figura modificada (con autorización) de: Belyakov IM, Derby MA, Ahlers JD, Kelsall BL, Earl
P, Moss B et al. Mucosal immunization with HIV-1 peptide vaccine induces mucosal and systemic cyto-
toxic T lymphocytes and protective immunity in mice against intrarectal recombinant HIV-vaccinia chal-
lenge. Proc Natl Acad Sci USA 1998;95:1709–1714.
Berzofsky y Belyakov 247
FIGURA 2. Comparación de las vías de inmunización mucosa (rectal)

y subcutánea con una vacuna de péptidos sintéticos contra el VIH para
la inducción de linfocitos T citotóxicos (LTC) mucosos (placas de Peyer
y lámina propia) y sistémicos (bazo).
Inmunización rectal Inmunización subcutánea
Bazo
Placas de Peyer
Lámina propia
0 10 20 30 40 50 0 10 20 30 40 50
Lisis específica en una relación efector-objetivo de 50:1 (%)
Células objetivo
– péptidos + péptidos
Nota: Se inmunizó a ratones BALB/c cuatro veces con una vacuna de péptidos del VIH-1 y dos se-
manas después de la última inmunización; se estimularon las células del bazo, las placas de Peyer
y la lámina propia intestinal con péptidos específicos y se sometieron a prueba para determinar la
actividad de los LTC contra las células objetivo con un péptido específico o sin ninguno (control).
Fuente: Figura modificada (con autorización) de: Belyakov IM, Derby MA, Ahlers JD, Kelsall BL,
Earl P, Moss B et al. Mucosal immunization with HIV-1 peptide vaccine induces mucosal and syste-
mic cytotoxic T lymphocytes and protective immunity in mice against intrarectal recombinant HIV-
vaccinia challenge. Proc Natl Acad Sci USA 1998;95:1709–1714.
no mucosa, en tanto que la inmunización mu- ción, con la cual la inmunización sistémica
cosa por vía rectal produjo inmunidad sisté- —en este caso intraperitoneal— produce una
mica y mucosa tanto en las placas de Peyer muy buena respuesta sistémica en el bazo,
como en la lámina propia (figura 2) (22). Esta pero ninguna en los sitios mucosos (datos omi-
respuesta asimétrica a una vacuna de pépti- tidos) (23). Por ende, para lograr inmunidad
dos se aplica no solamente a los péptidos, sino mucosa, debemos inmunizar por vía mucosa.
también a los virus. Por ejemplo, los experi-
mentos con una vacuna del virus de la vacci- LA PROTECCIÓN CONTRA LA TRANSMISIÓN
nia recombinante, MVA 89.6, muestran que MUCOSA REQUIERE LTC EN LA MUCOSA
la inmunización intraperitoneal produce una
muy buena respuesta de LTC en el bazo, pero Aunque otras vías pueden producir inmuni-
casi ninguna en la lámina propia y en las pla- dad mucosa, es más eficaz una vía mucosa.
cas de Peyer en la mucosa (figura 3) (23). En Dado que no es posible efectuar inoculaciones
cambio, la inmunización mucosa por vía rectal con el VIH en ratones, las efectuamos por vía
produce una muy buena respuesta de LTC en rectal con un virus de la vaccinia recombinante
los tres sitios (figura 3). Esta asimetría se aplica (24) que expresaba el antígeno del VIH (la pro-
no solo a la cepa Ankara del virus de la vac- teína gp160 de la envoltura de la cepa 89.6
cinia MVA incompetente para la replicación, como aislado primario del VIH-1), como virus
sino a la vaccinia competente para la replica- substituto (23) para determinar si la inmuni-
FIGURA 3. Comparación de la inmunización rectal e intraperitoneal

con MVA 89.6 para la producción de linfocitos T citotóxicos (LTC) mucosos
(placas de Peyer y lámina propia) y sistémicos (bazo).
Bazo Lámina propia Placas de Peyer

100
80
Inmunización 60
intraperitoneal
Lisis específica (%)
40
20
0
100
80
Inmunización 60
rectal
40
20
0
12.5:1 25:1 50:1 100:1 6:1 12:1 25:1 50:1 6:1 12:1 25:1 50:1
Relación efector-objetivo
Células objetivo
Específicas Controles
Nota: La asimetría entre la inmunización mucosa y sistémica se aplica a vacunas de vectores de

virus vivos así como a vacunas de péptidos. Se inmunizó a ratones BALB/c por vía intraperitoneal o
rectal con 100 millones de ufp del vector de vaccinia MVA 89.6 incompetente para la replicación
que expresaba la proteína de la envoltura del VIH-1. Cuatro semanas más tarde, se procedió a re-
estimular las células del bazo, las células de las placas de Peyer y los linfocitos de la lámina propia
con un péptido específico por una semana y se sometieron a prueba para determinar la actividad
de los LTC en células objetivo específicas (cuadriláteros) o controles (triángulos).
Fuente: Figura basada (con autorización) en datos de: Belyakov IM, Wyatt LS, Ahlers JD, Pendle-
ton CD, Kelsall BL et al. Induction of mucosal CTL response by intrarectal immunization with a
replication-deficient recombinant vaccinia virus expressing HIV 89.6 envelope protein. J Virol 1998;
72:8264–8272.
dad mucosa confería protección contra la ino- la inmunización mucosa produce LTC tanto en
culación con el virus. Puesto que este virus el bazo (el compartimiento inmunitario sisté-
muestra una preferencia por multiplicarse en mico) como en la mucosa (figura 2). Para de-
el ovario, el título de virus en el ovario se mide terminar si los LTC eran suficientes para con-
en una escala logarítmica en ese caso. En com- ferir protección, examinamos a los animales
paración con los ratones no inmunizados, los inmunizados por vía subcutánea que tuvieron
inmunizados por vía rectal con 108 ufp tuvie- una respuesta sistémica igualmente buena,
ron una reducción logarítmica cuádruple en pero carecían de LTC de las mucosas. Si los
el título de virus (figura 4). Esa protección LTC sistémicos fueran suficientes para con-
depende por completo de los linfocitos T cito- ferir protección, esos animales deberían estar
tóxicos, cuyo número se redujo con un anti- igualmente protegidos, pero si se necesitaran
cuerpo contra CD8, que eliminó por completo los LTC de las mucosas para protección con-
la protección (25). El hecho de que la protec- tra la transmisión mucosa, entonces solo esta-
ción esté mediada por LTC no significa que los rían protegidos los ratones inmunizados por
LTC tengan que estar en la mucosa, puesto que vía mucosa. Los resultados fueron muy claros,
FIGURA 4. Protección conferida por la inmunización mucosa con péptidos

del VIH contra la inoculación vírica.
Título del virus de la vaccinia (log10) 1E+09
1E+08
1E+07
1E+06
1E+05
1E+04
Ninguna Rectal Rectal Inmunización
Ninguno Ninguno Anti-CD8 Tratamiento
Nota: La inmunización mucosa con péptidos confiere protección contra la inoculación vírica en
las mucosas, que depende de los linfocitos T CD8+. Se inmunizó a ratones por vía rectal y luego
se les sometió a inoculación por vía rectal con un virus de la vaccinia recombinante que expresaba
gp160 del VIH-1 como virus substituto, puesto que los ratones no pueden contraer la infección por
el VIH propiamente dicho. Seis días después, se midieron los títulos del virus en los ovarios, un im-
portante sitio de replicación de este virus (escala logarítmica en el eje de las ordenadas). Se trató a
algunos ratones con anti-CD8 para reducir la concentración de linfocitos CD8+ antes de la inocu-
lación con el virus y ese tratamiento eliminó la protección.
Fuente: Figura modificada (con autorización) de: Belyakov IM, Ahlers JD, Brandwein BY, Earl P,
Kelsall BL, Moss B et al. The importance of local mucosal HIV-specific CD8+ cytotoxic T lympho-
cytes for resistance to mucosal-viral transmission in mice and enhancement of resistance by local
administration of IL-12. J Clin Invest 1998;102(12):2072–2081.
puesto que solo los ratones inmunizados por misión. Sin embargo, puesto que la inmuniza-
vía rectal quedaron protegidos (figura 5) (25). ción mucosa produce inmunidad mucosa y
Los ratones inmunizados por vía subcutánea sistémica, en tanto que la inmunización siste-
no tuvieron ninguna protección. Por lo tanto, mática puede producir solo inmunidad sisté-
llegamos a la conclusión de que para estar pro- mica, la vía más eficaz para la administración
tegido contra la transmisión mucosa se debe de una vacuna contra el VIH o el virus de la vi-
tener inmunidad mucosa local. En este caso, ruela puede ser la mucosa.
los LTC deben estar en la mucosa. Hay un
argumento contundente a favor de una vía IMPORTANCIA DE LA ELIMINACIÓN
mucosa para la administración de la vacuna. DEL RESERVORIO INTESTINAL DEL VIRUS
Hasta ahora hemos llegado a la conclusión de DEL SIDA POR LOS LTC MUCOSOS
que la transmisión natural del VIH y de la vi- PRODUCIDOS EN MACACOS
ruela, por ejemplo, se realiza a través de su- POR LA VACUNA MUCOSA
perficies mucosas. Para que los LTC preven-
gan la transmisión de un virus a través de la Para reproducir esos resultados en un primate
barrera mucosa, mostramos que estos deben infectado por un virus real del SIDA, efectua-
existir en la mucosa local en el sitio de trans- mos estudios en macacos rhesus con vacunas
FIGURA 5. Inmunización mucosa con un péptido del VIH-1 e inducción

de inmunidad protectora contra la inoculación con el virus
de la vaccinia-VIH recombinante por vía rectal.
1E+09
Título del virus de la vaccinia (log10)
1E+08
1E+07
1E+06
1E+05
1E+04
Ninguna Subcutánea Rectal Inmunización
vPE16 vPE16 vPE16 Inoculación
Nota: La protección contra la transmisión vírica por las mucosas exige la presencia de linfo-
citos T citotóxicos (LTC) en la mucosa local. Para determinar si los LTC en el bazo eran sufi-
cientes para conferir protección, se realizó una inoculación por vía rectal en los ratones inmu-
nizados por vía subcutánea (sistémica) o rectal (mucosa). Solamente los ratones inmunizados
por vía rectal quedaron protegidos, pero no los inmunizados por vía subcutánea, lo que indica
que se necesitaban LTC de las mucosas para fines de protección.
Fuente: Figura modificada (con autorización) de: Belyakov IM, Ahlers JD, Brandwein BY, Earl
P, Kelsall BL, Moss B et al. The importance of local mucosal HIV-specific CD8+ cytotoxic T
lymphocytes for resistance to mucosal-viral transmission in mice and enhancement of resistance
by local administration of IL-12. J Clin Invest 1998;102(12):2072–2081.
de péptidos similares con epítopos colabora- un conjunto de cuatro inmunizaciones, segui-

dores. Empleamos los mismos epítopos cola- das de una biopsia para estudiar la inmuni-
boradores de la proteína de la envoltura, pero dad, luego otro conjunto de inmunizaciones,
con diferentes epítopos de LTC provenientes otra biopsia y un refuerzo final dos semanas
de los genes gag o agregados del VIS, escogi- antes de la inoculación con la cepa patógena
dos porque se encontró que se presentan en la del VIHS (26).
molécula del complejo mayor de histocompa- En el cuadro 1 se resumen las respuestas de
tibilidad (CMH) de la clase I —el equivalente cada grupo. En el grupo inmunizado por vía
de un antígeno leucocitario humano (HLA) en rectal, todos los animales, excepto uno, tuvie-
sujetos humanos definido en macacos rhesus ron una respuesta de LTC a por lo menos uno
como Mamu-A*01 (26). Se seleccionaron todos de los epítopos peptídicos, tanto en los gan-
los animales para que tuvieran ese tipo de glios linfáticos mesentéricos como en el colon
CMH. Inmunizamos a tres grupos de animales (es decir, en el sitio mucoso) y también en sitios
con una mezcla de esos cuatro péptidos: el distales en la sangre periférica y en los ganglios
grupo control recibió solamente un coadyu- linfáticos axilares. Todos los animales en el
vante, un grupo recibió los 4 péptidos por vía grupo inmunizado por vía subcutánea tuvie-
subcutánea y el otro grupo recibió los mismos ron una buena respuesta local en los ganglios
4 péptidos por vía rectal. Cada grupo recibió linfáticos axilares drenantes, pero solamente
CUADRO 1. Respuestas de linfocitos T citotóxicos (LTC) a la inmunización rectal y subcutánea en maca-

cos rhesus (con LTC que reconocen por lo menos un epítopo).
Tejido Vacuna rectal Vacuna subcutánea Coadyuvante rectal solamente
Ganglios linfáticos mesentéricos 4/5 2/4 0/3
Colon 3/4 Sin ensayar 0/3
Células mononucleares
en la sangre periférica 3/4 2/4 0/3
Ganglios linfáticos colaboradores 4/5 4/4 0/3
Nota: La inmunización rectal y subcutánea de macacos con una vacuna de péptidos estimula la producción de LTC en varios tejidos,
en comparación con controles sin inmunizar. La inmunización rectal (mucosa) parece estimular la producción de LTC en una gama más
amplia de sitios en un mayor número de animales.
Fuente: Cuadro modificado con autorización, basado en datos de Belyakov IM, Hel Z, Kelsall B, Kuznetsov VA, Ahlers JD, Nacsa J et al.
Mucosal AIDS vaccine reduces disease and viral load in gut reservoir and blood after mucosal infection of macaques. Nat Med 2001;
7:1320–1326.
dos de cuatro respondieron en otros sitios más falta de protección nos permitió seguir el curso
distales. Ninguno de los animales del grupo de la infección en el tiempo. La medición del
control, que no recibió el péptido, tuvo una res- número de copias de ARN vírico por ml de
puesta de LTC. La parte superior de la figura 6 plasma mostró con el tiempo que el grupo in-
muestra una respuesta variable de los linfo- munizado por vía rectal tuvo una carga vírica
citos T colaboradores. Eso se debe presunta- máxima tan alta como la de los demás grupos,
mente a que esos animales, a pesar de haberse pero que luego bajó y se situó por debajo del lí-
seleccionado para que tuvieran la molécula del mite de detección y permaneció en ese nivel
CMH de la clase I que presenta el epítopo de durante casi 200 días de seguimiento. En cam-
LTC, eran exogámicos o tenían variantes de la bio, casi todos los animales del grupo control
molécula del CMH de la clase II, como HLA- y del grupo inmunizado por vía subcutánea
DR y HLA-DQ, que determina la respuesta de tuvieron cargas víricas persistentes (26). Por
linfocitos T colaboradores CD4 (26). ende, hubo una diferencia en su capacidad de
Un aspecto de interés fue la relación exis- controlar el virus, que también se reflejó en el
tente entre la respuesta de los linfocitos cola- mantenimiento de un recuento de linfocitos
boradores, presentada en la parte inferior de la CD4 más estable y la prevención de infeccio-
figura 6 en el eje horizontal, y la respuesta de nes oportunistas relacionadas con el SIDA en
LTC, presentada en el eje vertical. La buena co- el grupo inmunizado por vía rectal.
rrelación (r = 0,87 y p = 0,002) muestra que la Si esta vacuna mucosa no fue suficiente-
capacidad de producir una buena respuesta de mente potente para conferir protección contra
LTC dependió mucho de esas respuestas va- la transmisión mucosa del virus, ¿por qué re-
riables de los linfocitos colaboradores, lo que dujo la carga vírica en la sangre mejor que
muestra en primates lo que se había observado la inmunización sistémica? Sabíamos que la
en ratones, es decir, que es sumamente im- mucosa gastrointestinal es un sitio importante
portante poder producir una muy buena res- para la replicación de estos virus del SIDA (6).
puesta de linfocitos T colaboradores CD4 para Como se indicó antes, en el intestino hay más
obtener una óptima respuesta de LTC. linfocitos T CD4, que pueden ser el objetivo
Se procedió luego a la inoculación de los del virus, que en todos los órganos linfáticos
animales por vía rectal con el VIHS-Ku pató- en su conjunto. Por lo tanto, si este era un re-
geno para determinar si estarían protegidos servorio importante para la replicación del
contra la transmisión mucosa. Como puede virus que se propagaba en la corriente sanguí-
verse por la carga vírica en la sangre (figura 7), nea y si la inmunización mucosa producía
ninguno de los grupos resultó protegido con- una mayor concentración de LTC en la mu-
tra la transmisión mucosa. Sin embargo, la cosa gastrointestinal, entonces la eliminación
FIGURA 6. Correlación de la respuesta de linfocitos T colaboradores

con la respuesta de linfocitos T citotóxicos (LTC) en macacos vacunados
con péptidos.
694L
695L
697L
698L
Animal
699L
701L
702L
703L
704L
1 2 3 4 5 6
Índice de estimulación
PCLUS3 PCLUS6.1
100
80
60
40
r = 0,87, p = 0,002
20
1 2 3 4 5 6
PCLUS3, índice de estimulación
Macacos inmunizados por vía Macacos inmunizados por vía rectal,

subcutánea, ganglios linfáticos axilares ganglios linfáticos mesentéricos
Nota: Parte superior: respuesta proliferativa de linfocitos T colaboradores a epítopos colaboradores

en la vacuna administrada a macacos inmunizados por vía rectal (694L–699L) y subcutánea (701L–
704L). Parte inferior: correlación de la respuesta de linfocitos T colaboradores a LTC.
Fuente: Figura modificada (con autorización) de: Belyakov IM, Hel Z, Kelsall B, Kuznetsov VA,
Ahlers JD, Nacsa J et al. Mucosal AIDS vaccine reduces disease and viral load in gut reservoir and
blood after mucosal infection of macaques. Nat Med 2001;7:1320–1326.
de ese reservorio podía acabar con la fuente de los animales sin ninguna expansión in vitro, y
ese virus y, por ende, reducir indirectamente la la parte inferior muestra la carga vírica en el
carga vírica en la sangre. Para probar esa hipó- colon (se han omitido datos similares de mues-
tesis, alrededor del día 200 se sacrificaron los tras del yeyuno). Como se indica en la parte
animales y se realizó una necropsia. La parte superior de la figura, el grupo inmunizado por
superior de la figura 8 registra los LTC en el vía rectal presentó la máxima concentración de
colon, de muestras tomadas directamente de LTC (con excepción de un animal, 697L, que
FIGURA 7. Carga vírica plasmática en macacos inmunizados con la vacuna

de péptidos y controles después de infección rectal por el virus patógeno
del SIDA VIHS-Ku2.
Copias de ARN/mL
1e7
Controles inmunizados con coadyuvantes
1e6
1e5
10.000
0 30 60 90 120 150 180 200

Días después de la inoculación
Animal
745L 746L 747L
1e7
Copias de ARN/mL
Inmunizados por vía subcutánea

1e6
1e5
10.000
0 30 60 90 120 150 180 200

Animal
701L 702L 703L 704L
Copias de ARN/mL
1e7
Inmunizados por vía rectal
1e6
1e5
10.000
0 30 60 90 120 150 180 200

Animal
694L 695L 697L 698L
Nota: Los grupos de macacos controles (parte superior), inmunizados por vía subcutánea (parte in-
termedia) y rectal (parte inferior) se inocularon por vía rectal con 10 unidades infecciosas del VIHS-
Ku2 patógeno de rhesus, que expresaba la proteína de la envoltura IIIB del VIH-1 y las proteínas gag
y pol del VISmac239. Se vigiló la carga vírica plasmática (presentada en una escala logarítmica) por
medio de amplificación de secuencias de ácido nucleico en un período aproximado de 200 días.
Fuente: Figura modificada (con autorización) de: Belyakov IM, Hel Z, Kelsall B, Kuznetsov VA,
Ahlers JD, Nacsa J et al. Mucosal AIDS vaccine reduces disease and viral load in gut reservoir and
blood after mucosal infection of macaques. Nat Med 2001;7:1320–1326.
FIGURA 8. Actividad de los linfocitos rectal se situaron por debajo del límite de de-
T citotóxicos (LTC) ex vivo y carga vírica tección, mientras que los inmunizados por vía
en el colon 200 días después de la inoculación subcutánea y los controles tuvieron una carga
por vía rectal con VIHS-Ku2 de macacos rhesus vírica con una o dos expresiones logarítmicas
inmunizados con la vacuna de péptidos mayores en el colon y el yeyuno (datos omi-
y controles. tidos). Por lo tanto, estos resultados apoyan
60 nuestra hipótesis de trabajo, a saber, que la in-
LTC en el colon ducción de una mayor concentración de LTC
50
en el colon fue más eficaz para eliminar el
40
virus de los sitios gastrointestinales de propa-
30
gación a la corriente sanguínea (26).
20 Al parecer, en este importante sitio de re-
10 plicación vírica la inmunización subcutánea
0 puede estimular la producción de LTC en la
745L
746L
747L
701L
702L
703L
704L
694L
695L
697L
698L
Animal sangre, pero no una buena respuesta de LTC

6,3
en el intestino, y el alto grado de replicación
de copias de ARN por 6 mg
Virus en el colon
del virus en el intestino mantiene la propaga-
Expresión logarítmica
ción en la corriente sanguínea, con la consi-

5,3 guiente carga vírica elevada en la sangre. Por
otra parte, la inducción de muchos LTC en el
4,3 intestino puede eliminar este importante sitio
de replicación vírica e interrumpir la propa-
gación en la sangre. Por consiguiente, llega-
3,3
Control Inmunización Inmunización mos a la conclusión de que, además de la posi-
subcutánea rectal bilidad de prevenir la transmisión del virus a
Grupos experimentales de macacos rhesus través de la barrera mucosa, que por sí misma
justifica la inmunización mucosa, esta última
Nota: Parte superior: la actividad de los LTC se midió directa- y la inducción de LTC son más eficaces que la
mente ex vivo, sin reestimulación en el cultivo, en los linfocitos inmunización sistémica para controlar la in-
aislados de muestras de tejido colónico obtenidas en la necropsia
de los animales infectados. Parte inferior: la carga vírica en las fección por el virus del SIDA en un primate
mismas muestras de tejido colónico se midió mediante amplifi- porque reducen la carga vírica en el principal
cación de secuencias de ácido nucleico (presentada en una es- reservorio de replicación vírica, es decir, en la
cala logarítmica). Se obtuvieron resultados similares en muestras
del tejido del yeyuno (datos omitidos). mucosa intestinal (16).
Fuente: Figura modificada (con autorización) de: Belyakov IM,
Hel Z, Kelsall B, Kuznetsov VA, Ahlers JD, Nacsa J et al. Mucosal SINERGIA DEL FACTOR ESTIMULANTE
AIDS vaccine reduces disease and viral load in gut reservoir and
blood after mucosal infection of macaques. Nat Med 2001;7: DE COLONIAS DE GRANULOCITOS
1320–1326. Y MACRÓFAGOS (GM-CSF) E
INTERLEUCINA (IL)-12 PARA
LA INDUCCIÓN DE LTC POR UNA VACUNA
aparentemente no manifestó viremia y quizá MUCOSA Y PROTECCIÓN CONTRA
no fue infectado adecuadamente, pero que LA TRANSMISIÓN VÍRICA POR VÍA MUCOSA
tampoco mostró una respuesta significativa de
linfocitos colaboradores ni de LTC); el grupo Para introducir mejoras basadas en esos resul-
control casi no produjo LTC y el grupo inmu- tados, examinamos las combinaciones sinérgi-
nizado por vía subcutánea tuvo menores con- cas eficaces de citocinas para intensificar esa
centraciones que el inmunizado por vía rectal. respuesta (27–31). Observamos que la relación
Sucedió lo contrario con la carga vírica en el del factor estimulante de colonias de granulo-
colon. Todos los animales inmunizados por vía citos y macrófagos (GM-CSF) con la interleu-
cina (IL)-12 fue sinérgica; provocó una óptima FIGURA 9. Sinergia del factor estimulante
respuesta de LTC en ratones después de menos de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-
inmunizaciones, en este caso, solo dos dosis de CSF) y de la interleucina (IL)-12 en la inducción
vacuna (figura 9), y confirió protección desde linfocitos T citotóxicos (LTC) en placas de
pués de solo dos inmunizaciones (figura 10) Peyer por la vacuna mucosa de péptidos después
(30). La reducción de la carga vírica es mucho de dos inmunizaciones rectales.
más marcada con esta combinación de citoci-
60
nas después de solo dos inmunizaciones, en
comparación con las cuatro inmunizaciones
necesarias para lograr esa misma protección
sin las citocinas. Esas citocinas pueden admi-
nistrarse por vía mucosa. Al principio, no se
sabía si las enzimas bacterianas en un sitio
mucoso degradarían las citocinas, pero des- 40

cubrimos que pueden administrarse solo con
DOTAP (un tipo de agente lipofílico catiónico
para protegerlas. Por ende, podemos usar cito-
cinas en los coadyuvantes administrados en la
mucosa para mejorar la respuesta a la vacuna.
20
FORMA DE SUPERAR LA INMUNIDAD
PREVIA AL VIRUS DE LA VIRUELA PARA USO
DE VACUNAS DEL VECTOR DEL VIRUS
DE LA VACCINIA APROVECHANDO
LA ASIMETRÍA ENTRE LA INMUNIZACIÓN
MUCOSA Y SISTÉMICA
0
También tratamos de determinar si podíamos 6:1 12.5:1 25:1 50:1

aprovechar las respuestas asimétricas produci- Relación efector-objetivo
das por la inmunización mucosa en compara-
ción con la subcutánea para alcanzar todavía Inmunización
otra meta. Muchos investigadores han creado PCLUS3-18IIIB
vectores vacunales a partir de virus de la vi-
PCLUS3-18IIB + GM-CSF + IL-12
ruela como el de la vaccinia. Sin embargo, casi
todas las personas nacidas antes de 1970 han PCLUS3-18IIB + IL-12
sido inmunizadas con vaccinia en la vacuna PCLUS3-18IIB + GM-CSF
contra la viruela y, así, podrían ser resistentes Símbolos abiertos = células objetivo sin
a las vacunas preparadas con el virus de la péptidos
vaccinia debido a inmunidad previa al vector.
Si esas personas vacunadas hubieran recibido
Nota: Se inmunizó a ratones BALB/c por vía rectal con una va-
la vacuna contra la viruela por una vía que no cuna de péptidos preparada de la proteína de la envoltura del
confiriera inmunidad mucosa sino confiriera VIH, junto con GM-CSF o IL-12, o ambos, en DOTAP, un agente
solo inmunidad sistémica (por ejemplo, sub- lipofílico catiónico. Después de solo dos inmunizaciones, se ob-
servó una clara sinergia en la inducción de LTC en las placas de
cutánea), como se ha demostrado en ratones Peyer por la combinación de GM-CSF e IL-12.
(figura 2), entonces el sistema mucoso podría Fuente: Figura modificada (con autorización) de: Belyakov
carecer todavía de inmunidad previa y permi- IM, Ahlers JD, Clements JD, Strober W, Berzofsky JA. Interplay of
cytokines and adjuvants in the regulation of mucosal and syste-
tirnos inmunizar a esas personas por vía mu- mic HIV-specific cytotoxic T lymphocytes. J Immunol 2000;165:
cosa. Sin embargo, como se observa en la fi- 6454–6462.
FIGURA 10. Protección contra la transmisión viral mucosa conferida

por el tratamiento de las mucosas con el factor estimulante de colonias
de macrófagos y granulocitos (GM-CSF) e interleucina (IL)-12 administrado
con una vacuna de péptidos del VIH.
1.0E+109
Título del virus de la vaccinia (log10)
1.0E+108
1.0E+107
1.0E+106
1.0E+105
1.0E+104
Ninguno Ninguno GM-CSF IL-12 GM-CSF+IL-12 Tratamiento
Ninguna Rectal Rectal Rectal Rectal Inmunización
Nota: Se inmunizó a ratones BALB/c por vía rectal con una vacuna de péptidos preparada de la pro-
teína de la envoltura del VIH, junto con GM-CSF o IL-12, o ambos, en DOTAP, un agente lipofílico ca-
tiónico. Después de apenas dos inmunizaciones, se inoculó a los ratones por vía rectal con un virus
substituto, a saber, el virus de la vaccinia que expresaba la glucoproteína gp160 del VIH-1. Seis días
después, se midieron los títulos del virus en el ovario, el sitio preferencial de replicación del virus (pre-
sentado en una escala logarítmica). Se observó una clara sinergia para la protección contra la trans-
misión mucosa del virus con la combinación de GM-CSF e IL-12.
Fuente: Figura modificada (con autorización) de: Belyakov IM, Ahlers JD, Clements JD, Strober W,
Berzofsky JA. Interplay of cytokines and adjuvants in the regulation of mucosal and systemic HIV-
specific cytotoxic T lymphocytes. J Immunol 2000;165:6454–6462.
gura 2, la inmunización mucosa provoca una al virus de la vaccinia (32). Medimos luego la
respuesta no solamente en la mucosa, sino respuesta al antígeno del VIH transportado
también sistémica, de manera que podemos por la segunda vacuna del virus de la viruela
aprovechar esa asimetría y la falta de inmuni- (MVA 89.6).
dad previa del sistema mucoso después de la Como se indica en la parte izquierda de la
inmunización sistémica para aplicar la vacuna figura 11, los ratones sin inmunidad previa al
por vía mucosa y obtener una nueva respuesta virus de la vaccinia a los que se administró por
sistémica. vía subcutánea la vacuna mucosa contra el
Para averiguar si este método surtiría efecto, VIH basada en el virus de la vaccinia tuvieron
realizamos un experimento bastante complejo. una respuesta de LTC perfectamente buena,
Se hizo una comparación de los ratones inmu- pero los animales con inmunidad previa al
nizados por primera vez con la vacuna control virus de la vaccinia no mostraron ninguna res-
de la vaccinia (para conferir inmunidad) y puesta, al igual que las personas con inmu-
luego con una vacuna basada en la vaccinia nidad previa a la vaccinia tienen una menor
con expresión de la proteína de la envoltura respuesta de CTL a esas vacunas de vectores
del VIH (MVA 89.6) por vía subcutánea, rectal de la vaccinia. La parte derecha de la figura 11
o intranasal, en ratones sin inmunidad previa muestra que al administrar la vacuna del vec-
FIGURA 11. Respuesta esplénica de linfocitos T citotóxicos (LTC) específicos del VIH a la vacunación
rectal con vaccinia recombinante en ratones inmunes al virus de la viruela.
Vacunación secundaria subcutánea (MVA 89.6) Vacunación secundaria rectal (MVA 89.6)
80 80

60 60
40 40
20 20
0 0
12.5:1 25:1 50:1 100:1 12.5:1 25:1 50:1 100:1
Relación efector-objetivo Relación efector-objetivo
Vacunación
primaria subcutánea Objetivos
vSC8 P18-89.6R10
vSC8 Ninguno
Ninguna P18-89.6R10
Ninguna Ninguno
Nota: La vacunación mucosa (rectal) supera la barrera de la inmunización con vectores de la vaccinia causada por inmunidad previa
al virus de la viruela. Los ratones BALB/c permanecieron sin vacunar (círculos) o fueron inmunizados por vía subcutánea con un virus con-
trol de la vaccinia (vSC8), que expresaba solamente beta-galactosidasa para producir inmunidad previa al vector del virus de la vaccinia
(cuadriláteros). Un mes después, se inmunizó a esos ratones con una vacuna del vector de la vaccinia que expresaba la proteína gp160
de la envoltura del VIH-1 (MVA 89.6), ya fuera por vía subcutánea o rectal. Tres semanas después de la segunda vacunación, se recolec-
taron las células del bazo, se estimularon por una semana en cultivo con un péptido específico y se sometieron a prueba para determinar
la actividad de los LTC contra objetivos específicos (símbolos cerrados) o controles (símbolos abiertos). Solamente la inmunización por vía
rectal (parte inferior) logró provocar una respuesta de LTC específicos de la envoltura del VIH en los ratones con inmunidad previa a la
vaccinia, en tanto que la inmunización subcutánea y rectal tuvo éxito en los ratones sin inmunidad previa (círculos negros sólidos).
Fuente: Figura modificada (con autorización) de: Belyakov IM, Moss B, Strober W, Berzofsky JA. Mucosal vaccination overcomes the
barrier to recombinant vaccinia immunization caused by preexisting poxvirus immunity. Proc Natl Acad Sci U S A 1999;96:4512–4517.
tor de la vaccinia por vía mucosa, en este caso inmunizar a los animales inmunes a la vac-
por vía rectal, los animales sin inmunidad pre- cinia por vía subcutánea (es decir, sistémica),
via pueden quedar protegidos y los animales pudimos hacerlo por vía intranasal o rectal,
con inmunidad previa a la vaccinia logran casi aunque esta última fue más eficaz (32).
el mismo grado de protección (32). Por ende,
esto muestra que podemos evitar la inmuni- CONCLUSIONES
dad previa a la vaccinia aprovechando la res-
puesta asimétrica a las dos vías de inmuniza- La transmisión natural del VIH y muchos otros
ción y usar una vía mucosa. Ocurrió lo mismo virus, incluido el de la viruela, ocurre por me-
con la inmunización con vaccinia incompe- dio de las superficies mucosas; para que los
tente para la replicación (MVA 89.6) (figura 12, LTC prevengan la transmisión mucosa del
parte superior) y con la inmunización con vac- virus, deben estar presentes en la mucosa en el
cinia competente para la replicación (vPE 16) sitio de transmisión. Además, la mucosa intes-
(figura 12, parte inferior). Aunque no pudimos tinal es un importante sitio de replicación del
FIGURA 12. Eficacia de la inmunización rectal virus del SIDA, que puede ser controlada más
en comparación con la intranasal para superar eficazmente por los LTC en la mucosa intesti-
la inmunidad sistémica previa. nal que por los LTC sistémicos solos. La inmu-
nización mucosa confiere inmunidad mucosa
Lisis específica en una relación efector-objetivo
MVA 89.6 y sistémica y, así, permite tener doble protec-

80
ción, en tanto que la inmunización subcutánea
puede producir solo inmunidad sistémica. Por
60 ende, la vía mucosa puede ser la más eficaz
para la administración de una vacuna contra el
de 50:1 (%)
VIH, el virus de la viruela o el de la influenza.

40
Además, la inmunización mucosa también
puede proporcionar una forma de evitar la in-
20 munidad previa al virus para permitir un uso
más eficaz de las vacunas basadas en vectores
del virus de la viruela. Por lo tanto, la inmuni-
0 zación mucosa tiene muchas ventajas, como las
Subcutánea Intranasal Rectal de superar la inmunidad previa a los vectores,
Vía de administración
evitar la transmisión vírica a través de la ba-
Lisis específica en una relación efector-objetivo
vPE16 rrera mucosa y eliminar un importante reser-

80 vorio de replicación viral. Por eso, en general,
la administración mucosa debe considerarse la
60
vía de inmunización más eficaz al formular es-
trategias de preparación de vacunas.
de 50:1 (%)
40 AGRADECIMIENTO
20 Este trabajo se realizó con muchos de los cola-

boradores citados en las referencias.
0
Subcutánea Intranasal Rectal
REFERENCIAS
Vía de administración
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trol de la vaccinia vSC8 para conferir inmunidad previa al virus pdf.
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tánea, intranasal o rectal con vectores del virus de la viruela que
expresaban proteínas de la envoltura del VIH-1, ya fuera MVA
ment, Joint United Nations Program on HIV/
89.6 incompetente para la replicación (parte superior) o vPE16 AIDS, United Nations Children’s Fund. Children
competente para la replicación (parte inferior). Tres semanas on the Brink 2002. A Joint Report on Orphan Esti-
después, se midió la actividad de linfocitos T citotóxicos en el mates and Program Strategies. Washington, DC:
bazo con una relación efector-objetivo de 50:1 (E:T) contra las
células objetivo con péptido (barras oscuras) o sin este (barras
USAID; 2002. Disponible en: www.usaid.gov/
claras). Se obtuvieron resultados similares con relaciones efector- pop_health/aids/Publications/docs/children
objetivo de 25:1 y 12,5:1 (datos omitidos). brink.pdf.
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Signals delivered through TCR instruct IL-12 recombinant vaccinia immunization caused by
receptor (IL-12R) expression: IL-12 and tumor preexisting poxvirus immunity. Proc Natl Acad
necrosis factor-alpha synergize for IL-12R ex- Sci U S A 1999;96:4512–4517.
31--(SP)Glezen(31)--261-268 2/16/05 2:27 PM Page 261
INMUNIZACIÓN MATERNA
W. Paul Glezen1
INTRODUCCIÓN pronta consideración. La mayoría de las de-

funciones ocurren en lactantes menores de 6
En lugar de abordar tecnologías nuevas, este meses, lo cual hace que estas afecciones sean
capítulo analizará estrategias para emplear tec- las mejores candidatas para la prevención por
nologías ya disponibles que pueden implan- inmunidad pasiva que podría afianzarse con
tarse hoy. La inmunización materna es una es- la inmunización materna. Cuatro causas prin-
trategia que se ha utilizado durante muchos cipales de enfermedades de las vías respirato-
años para combatir el tétanos neonatal y puer- rias inferiores en niños son la gripe, el virus
peral, que puede adaptarse para evitar otras sincicial respiratorio (VSR), el virus de la pa-
enfermedades serias. rainfluenza y los neumococos. Analizaré algu-
Un trabajo reciente en Journal of the American nos enfoques para la prevención de cada una,
Medical Association resumió las principales cau- comenzando con la gripe.
sas de los años de vida ajustados en función de
la discapacidad (AVAD) para la población mun- Gripe
dial (1). Cuatro de las siete causas principales
de la carga de la enfermedad mundial tienen el En varios estudios se ha documentado el im-
potencial de mejorar por medio de vacunas ad- pacto de la gripe en la enfermedad de las vías
ministradas durante el embarazo (cuadro 1). La respiratorias en la niñez. Un estudio de la Uni-
lista está encabezada por: 1) infecciones de las versidad Vanderbilt es especialmente impor-
vías respiratorias inferiores, seguidas por 3) afec- tante porque mostró el riesgo de hospitali-
ciones perinatales, 4) enfermedades diarreicas zación para los niños que por lo demás eran
y 7) enfermedades prevenibles mediante vacu- sanos y sin condiciones crónicas subyacentes
nación. Estas afecciones representan más de 10 (2). Por otra parte, los investigadores realizaron
millones de defunciones por año y casi todas todos los esfuerzos para excluir casos que po-
ocurren en niños menores de 5 años de edad. drían atribuirse al VSR, el cual tiende a circular
a mediados de invierno junto con la gripe. Las
INFECCIONES DE LAS VÍAS RESPIRATORIAS tasas de hospitalización atribuibles a la gripe
INFERIORES para niños menores de 2 años de edad son
comparables a aquellas para pacientes de edad
La enfermedad de las vías respiratorias infe- avanzada, de alto riesgo, y ciertamente más
riores es la causa principal de AVAD y merece altas que aquellas para niños mayores con afec-
ciones crónicas subyacentes como asma, a quie-
1 Profesor, Departamento de Virología Molecular y
nes actualmente se les recomienda la admi-
Microbiología, Colegio de Medicina Baylor, Houston, nistración de la vacuna antigripal. El Comité
EUA. Consultivo sobre Prácticas de Inmunización (3)
261
31--(SP)Glezen(31)--261-268 2/16/05 2:27 PM Page 262
262 Inmunización materna
CUADRO 1. Causas primordiales de años de vida ajustados en función

de la discapacidad (AVAD), en todo el mundo, 1999.
Clasifi- AVAD Defunciones
cación Causa (cada 1.000) (cada 1.000)
1 Infecciones de las vías respiratorias inferiores 96.682 3.963
2 Virus de inmunodeficiencia humana 89.819 2.673
3 Afecciones perinatales 89.508 2.356
4 Enfermedades diarreicas 72.063 2.213
5 Depresión, principal unipolar 59.030 1
6 Cardiopatía isquémica 58.981 7.089
7 Enfermedades prevenibles mediante vacunación 54.638 1.554
8 Enfermedades cerebrovasculares 49.856 5.544
9 Malaria 44.998 1.086
10 Deficiencias nutricionales 44.539 493
Fuente: Adaptación de Michaud CM, Murray CJ, Bloom BR. Burden of disease—implications for future re-
search. JAMA 2001;285(5):535–539.
y el Comité sobre Enfermedades Infecciosas de munidad pasiva a través de la vacunación de

la Academia de Pediatría de los Estados Uni- sus madres durante el embarazo.
dos promueven la vacunación de niños de 6 a En los Estados Unidos se recomienda la va-
23 meses de edad; no obstante, el riesgo más cuna antigripal para las mujeres en el segundo
grande de hospitalización, según se observa o en el tercer trimestre del embarazo durante la
en la figura 1, es para lactantes menores de 6 temporada de gripe (3). La indicación primaria
meses de edad. La respuesta a la vacuna anti- para la vacuna es prevenir la hospitalización de
gripal en este vulnerable grupo de edad es mujeres embarazadas por neumonía. Los estu-
impredecible; por lo tanto, no se aconseja la va- dios han demostrado que las mujeres se tornan
cuna para el grupo con mayor riesgo de hospi- cada vez más vulnerables a la hospitalización
talización y muerte. La única posibilidad de a medida que avanza el embarazo durante la
protección de los lactantes pequeños es la in- temporada de gripe. Al término del embarazo,
FIGURA 1. Hospitalizaciones en exceso cada 10.000 niños/año.a
110 104
100
Hospitalizaciones en exceso
90
cada 10.000 niños/año
80
70
60 50
50
40
30
19
20 9
10 4
0
<6 meses 6 a <12 meses 1 a <3 años 3 a <5 años 5 a <15 años
Edad del paciente
a Los valores son promedios ponderados de hospitalizaciones anuales en exceso para una
población de 10.000 personas dentro del grupo de edad específico.

Fuente: Neuzil KM, Mellen BG, Wright PF, Mitchel EF Jr., Griffin MR. The impact of gripe
on hospitalizations, outpatient visits, and courses of antibiotics in children. N Engl J Med
2000;342(4):225–231.
31--(SP)Glezen(31)--261-268 2/16/05 2:27 PM Page 263
Glezen 263
el riesgo es cinco veces más alto que durante difícil inmunizar activamente a lactantes antes
el primer trimestre. Las observaciones durante de la exposición a la infección por el virus sin-
las pandemias de gripe han demostrado que cicial respiratorio, incluso si existiera una va-
las embarazadas tienen una tasa alta de morta- cuna. La inmunización pasiva con anticuerpos
lidad por neumonía fulminante. Un beneficio monoclonales específicos del virus sincicial
secundario de la inmunización materna sería la respiratorio es eficaz para reducir el riesgo de
prevención en el hijo de enfermedades de las hospitalización por este virus para lactantes
vías respiratorias inferiores debidas a la gripe prematuros o con enfermedad pulmonar cró-
durante los primeros meses de vida (4). Los es- nica (8). Sin embargo, esta profilaxis requiere
tudios han revelado que los lactantes nacidos inyecciones mensuales que cuestan alrededor
con anticuerpos maternos contra los virus gri- de US$ 5.000 para cada niño protegido durante
pales circulantes están protegidos contra las la temporada del virus sincicial respiratorio.
enfermedades de las vías respiratorias infe- No es una solución práctica en el caso de los
riores durante los primeros meses de vida. La lactantes nacidos a término.
edad al momento de la infección con cultivo Estamos explorando una estrategia alterna-
positivo se relaciona directamente al nivel de tiva para la protección de los lactantes en los
anticuerpos maternos al nacimiento. La vacuna primeros meses de vida mediante un refuerzo
antigripal es bien tolerada durante el segundo de los anticuerpos maternos con una vacuna
y el tercer trimestre del embarazo y los anti- contra el virus sincicial respiratorio inactivada
cuerpos se transmiten fácilmente al lactante (5). a base de la subunidad. Estudios anteriores
La única parte de la ecuación que está ausente han demostrado que los lactantes con niveles
tiene que ver con datos probatorios directos de altos de anticuerpos naturales contra el virus
que la inmunización materna evita la hospitali- estuvieron protegidos de una infección seria
zación de los lactantes durante los primeros durante los primeros meses de vida (9). El re-
meses de vida. Hay estudios en curso para pro- fuerzo de los niveles maternos por vacunación
curar esa información. durante el embarazo tiene el potencial de pro-
teger a todos los lactantes durante los prime-
Virus sincicial respiratorio y virus ros 4 a 5 meses de vida, cuando son más vul-
de la parainfluenza nerables a enfermedades graves. Se ha llevado
a cabo un pequeño ensayo controlado en mu-
Desde 1992 hasta 1996, la tasa de hospitaliza- jeres en el tercer trimestre del embarazo me-
ción de lactantes durante la epidemia anual diante una vacuna con PFP-2, la proteína de
del virus sincicial respiratorio en Houston,
Texas, promedió 2,4% (6). La tasa fue conside- FIGURA 2. Tasa media de hospitalización
rablemente más alta para lactantes menores de para lactantes <6 meses de edad durante epi-
6 meses de edad, con 3,4% (figura 2). Aproxi- demia de virus sincicial respiratorio, Condado
madamente la mitad de los lactantes prove- de Harris (Houston), Texas, 1992–1996.
nían de hogares de bajos ingresos y el riesgo
5
de hospitalización era de 5,0%, en compa-
ración con solamente 1,8% para lactantes de 4
Tasa por 100
grupos de ingresos medios. Estas tasas son

3
aproximadamente dos veces más altas que las
calculadas 15 años antes para la misma pobla- 2
ción. La tasa de hospitalización por bronquio-
litis aumentó de manera similar de 1980 a 1996 1
en los Estados Unidos (7). El punto crítico de 0
las admisiones hospitalarias se manifiesta en Medicaid No Medicaid Todos los
el segundo mes de vida. Por tanto, será muy lactantes
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fusión purificada del virus sincicial respirato- meses de edad (12). También es una causa im-
rio (10). La vacuna fue bien tolerada y no se portante de neumonía. Una vacuna conjugada
atribuyeron eventos graves adversos al PFP-2, proteica obtuvo la licencia para su uso en lac-
que es menos reactógeno que la vacuna anti- tantes en los Estados Unidos, pero contiene
gripal inactivada. Se midieron respuestas mo- solo siete serotipos que representan casi la
destas de los anticuerpos neutralizantes en las mitad de las infecciones sistémicas en los lac-
mujeres y la transmisión de la IgG materna tantes en todo el mundo. Esta vacuna conju-
a los lactantes fue excelente. Se realizó el se- gada escasea y es prohibitivamente costosa
guimiento de los lactantes durante un año en para los países en desarrollo. Un enfoque al-
cuanto al desarrollo y a las enfermedades res- ternativo a la profilaxis es administrar a muje-
piratorias agudas. El desarrollo de los lactan- res embarazadas la vacuna neumocócica de
tes cuyas madres recibieron PFP-2 fue igual polisacáridos valente 23. Hemos demostrado
que el de aquellos cuyas madres recibieron transferencia de altos niveles de anticuerpos
placebo; los lactantes de madres vacunadas opsonizantes a lactantes de mujeres vacuna-
sufrieron menos enfermedades respiratorias das (13). Por otra parte, la vacunación durante
agudas y más leves durante la temporada del el embarazo o la lactancia generará anticuer-
virus sincicial respiratorio, en comparación pos IgA específicos en la leche materna. Bajo
con los lactantes cuyas madres recibieron el estas circunstancias, se puede retardar el trans-
placebo. Los títulos generados por PFP-2 ex- porte nasal de neumococos en lactantes, con lo
tienden la protección durante aproximada- cual disminuye el riesgo de infección en los
mente un mes. Es posible producir una vacuna primeros meses de vida. La vacuna neumo-
más inmunógena y debe lograr una media cócica de polisacáridos es considerablemente
geométrica del título neutralizante sérico de menos costosa que las vacunas conjugadas, su-
1:512. Esto permitirá la protección contra una ministra cobertura de serotipos más amplia y
enfermedad grave durante los primeros 4 a 5 permitiría la inmunización activa de lactantes
meses de vida, es decir el período de mayor mayores, con lo cual se reducen las dosis nece-
riesgo. Además del aumento en el título neu- sarias para la protección. A medida que se pro-
tralizador sérico, observamos un incremento ducen nuevas vacunas conjugadas con 9 y 11
importante de anticuerpos en la leche materna. serotipos neumocócicos, es importante explo-
Algunos estudios han demostrado que la lac- rar las probabilidades de inmunización ma-
tancia materna disminuye el riesgo de una en- terna a fin de retardar la inmunización activa y
fermedad grave de las vías respiratorias infe- reducir la cantidad de dosis necesarias para la
riores en los lactantes. protección.
El virus de la parainfluenza tipo 3 también
infecta a lactantes a una edad temprana, pero Afecciones perinatales
produce enfermedad de las vías respiratorias
inferiores con menor frecuencia que el VSR Estreptococo del grupo B
(11). Los anticuerpos maternos modifican la
gravedad de la infección por el virus de la pa- Los estreptococos del grupo B (EGB) consti-
rainfluenza tipo 3 en la primera etapa de la in- tuyen una causa común de septicemia neona-
fancia, y podría utilizarse una estrategia simi- tal y meningitis en el primer período de la in-
lar de inmunización materna para este virus. fancia (14). La enfermedad por EGB de inicio
temprano se presenta en la primera semana de
Neumococos vida y se manifiesta generalmente mediante
septicemia fulminante y la muerte. Habitual-
Streptococcus pneumoniae es la causa más co- mente es producida por los serotipos Ia, III y
mún de septicemia en lactantes menores de 3 V. Las mujeres embarazadas carecen uniforme-
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Glezen 265
mente de anticuerpos a estas cepas de EGB. Enfermedades diarreicas

Para evitar estas infecciones se han utilizado
satisfactoriamente antibióticos profilácticos, Rotavirus
pero los métodos de selección de las mujeres
que necesitan tratamiento durante el parto no Se está estudiando la inmunización materna
son perfectos y se necesitan muchos trata- contra el rotavirus, el cual constituye una de
mientos para evitar cada infección. La profi- las causas más importantes de gastroenteritis
laxis ininterrumpida con antibióticos llevará grave en lactantes. La mayoría de las infeccio-
al surgimiento de EGB resistente. La profilaxis nes serias ocurren en el segundo trimestre de
con antibióticos durante el parto no evita la en- vida, pero la vacuna recombinada de rhesus
fermedad de inicio tardío, que generalmente recientemente retirada produjo invaginación
ocurre en el transcurso de las primeras 4 se- intestinal cuando se administró a niños meno-
manas de vida. La enfermedad se manifiesta res de 6 meses de edad (17). La inmunización
con meningitis comúnmente producida por el materna con una vacuna a base de la subuni-
serotipo III. Se ha determinado que las vacu- dad, como las partículas parecidas a virus que
nas conjugadas para cinco serotipos diferentes podrían administrarse oralmente, permitiría a
de EGB son inocuas e inmunógenas en muje- los lactantes estar inmunizados activamente
res en edad fecunda (15). La Dra. Carol Baker, más adelante con una vacuna más inocua.
del Colegio de Medicina Baylor, ha realizado
un estudio piloto de una vacuna conjugada Enfermedades prevenibles
tipo III de EGB en mujeres embarazadas. La mediante vacunación
vacuna fue bien tolerada y altamente inmu-
nógena. Se necesitan estudios de vacunas de Tos ferina
combinación con múltiples serotipos de EGB.
Además de producir amnionitis e infecciones Desde 1998 a 2000, más de 5.000 casos notifica-
de las vías urinarias en mujeres embaraza- dos de tos ferina (un tercio de todos los casos
das, EGB también es una causa común de de los Estados Unidos) se presentaron en lac-
septicemia en adultos mayores con afecciones tantes menores de 6 meses de edad (18). Más
básicas como diabetes. EGB sigue a los neu- de la mitad de las neumonías y de las encefa-
mococos en este aspecto y una vacuna con- lopatías notificadas se incluyeron en estos nú-
jugada contra este virus podría tener indica- meros, así como 80% de las hospitalizaciones y
ciones similares a aquellas para la vacuna 90% de las defunciones atribuidas a la tos fe-
neumocócica de polisacáridos. rina. El actual esquema de inmunización pri-
maria a los 2, 4 y 6 meses de edad no protege a
Tétanos los lactantes menores de 6 meses. Además, los
estudios han demostrado que los factores de
Se ha demostrado que la inmunización ma- riesgo más importantes para la tos ferina en
terna reduce los episodios perinatales letales al el lactante son tener “una madre adolescente”
controlar no solo el tétanos neonatal sino tam- y “una madre con tos durante más de siete
bién el tétanos puerperal contraído en el curso días”. Esto indicaría que la madre suele ser la
de partos no estériles. La administración de fuente de la infección para el lactante y que
solo dos dosis de toxoide tetánico a las mujeres la inmunidad lograda con la inmunización pri-
en edad fecunda ha reducido la mortalidad maria declina en adolescentes y adultos jóve-
neonatal 25% en países en desarrollo, como nes. Dado que las vacunas antitosferinosas de
Bangladesh (16). Los lactantes con tétanos neo- células enteras fueron reactógenas en niños
natal en general mueren de 4 a 10 días des- mayores, no se recomendaron refuerzos des-
pués del nacimiento. pués de los 7 años de edad. No obstante, las
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vacunas antitosferinosas acelulares utilizadas • En primer lugar, algunos agentes producen

en la actualidad son mucho menos reactóge- infecciones potencialmente mortales en el
nas y se debe permitir la inmunización de período neonatal antes de que sea posible la
refuerzo para las personas mayores. Se indi- inmunización activa. La septicemia por EGB
cará la vacunación durante el embarazo si una de inicio temprano es un ejemplo de ese
mujer acude para recibir atención prenatal sin tipo de infecciones. Las vacunas conjugadas
un refuerzo anterior. La vacuna antitosferinosa contra el EGB tienen el potencial de contro-
acelular se ha combinado con el toxoide de dif- lar este problema, del mismo modo que el
teria y tétanos (TD), y podría administrarse toxoide tetánico ha sido eficaz en la preven-
con el mismo esquema recomendado en la ac- ción del tétanos neonatal.
tualidad para Td. • En segundo lugar, la inmadurez inmunoló-
gica evita el desarrollo de la inmunidad ac-
Otras vacunas tiva para algunos virus en los primeros
meses de vida (19). Los anticuerpos mater-
La vacunación durante el embarazo puede in- nos adquiridos pasivamente son importan-
dicarse para otras enfermedades prevenibles tes para atenuar la enfermedad producida
mediante vacunación en determinadas cir- por la gripe, el virus sincicial respiratorio y
cunstancias (19). En zonas del mundo con inci- el virus del sarampión. La inmunización
dencia habitual de septicemia y meningitis con materna tiene el potencial de extender el
Haemophilus influenzae tipo b (Hib) antes de los tiempo que los lactantes están protegidos
6 meses de edad, la inmunización materna con contra estos virus.
una vacuna conjugada contra Hib suministra • En tercer lugar, los lactantes pueden estar
protección entre la declinación de los anticuer- expuestos a algunos agentes antes de que se
pos maternos naturales y el logro de la inmu- logre la inmunización activa eficaz, como en
nidad activa. La vacuna antimeningocócica de el caso de la tos ferina. Las vacunas antitos-
polisacáridos, la vacuna contra la hepatitis A y ferinosas acelulares se utilizan para reforzar
contra la hepatitis B, las vacunas contra la fie- la inmunidad de los adolescentes y los adul-
bre amarilla, la poliomielitis y la vacuna antitos que en el hogar están en contacto con los
rrábica también pueden indicarse en mujeres lactantes recién nacidos, con lo cual se re-
embarazadas vulnerables a la infección por duce el riesgo de exposición en el período
estos agentes. previo a la inmunización activa adecuada.
Si una mujer acude a recibir atención prena-
Indicaciones para la inmunización materna tal sin el refuerzo pertinente, se indica la va-
cunación durante el embarazo según se re-
En resumen, este capítulo ha ilustrado varias comienda en la actualidad para Td.
indicaciones para la vacunación durante el • En cuarto lugar, la vacuna antitosferinosa a
embarazo (cuadro 2). base de células enteras y la vacuna contra
CUADRO 2. Factores que favorecen estrategias nuevas para el control de enfermedades.

Factor Ejemplos
Infección potencialmente mortal en el período neonatal EGB (como para el tétanos)
Respuesta inmunitaria precaria en el primer período Virus sincicial respiratorio,
de la infancia sarampión, gripe
Exposición antes de la inmunización activa eficaz Tos ferina
Tolerancia en el período neonatal Tos ferina a base de vibriones
enteros, PRP-OMP
Costo de la inmunización activa Conjugada neumocócica
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Glezen 267
Hib, PRP-OMP, generan tolerancia si se ad- 2. Neuzil KM, Mellen BG, Wright PF, Mitchel EF
ministran a recién nacidos; es decir, no solo Jr., Griffin MR. The impact of influenza on hos-
pitalizations, outpatient visits, and courses of
dejan de responder a la dosis neonatal, sino
antibiotics in children. N Engl J Med 2000;342(4):
que hay una precaria respuesta de anticuer- 225–231.
pos a las dosis posteriores. La inmunidad 3. Bridges CB, Fukuda K, Uyki TM, Cox NJ, Sin-
pasiva derivada de la madre es más segura gleton JA, Centers for Disease Control and Pre-
que intentar la inmunización activa del neo- vention, Advisory Committee on Immunization
Practices. Prevention and control of influenza.
nato para la mayoría de las vacunas. El antí-
Recommendations of the Advisory Committee
geno de superficie de la hepatitis B es una on Immunization Practices (ACIP). MMWR
excepción notable. Recomm Rep 2002;51(RR-3):1–31.
• En quinto y último lugar, algunas vacunas, 4. Puck JM, Glezen WP, Frank AL, Six HR. Protec-
como la conjugada neumocócica, son esca- tion of infants from infection with influenza
A virus by transplacentally acquired antibody.
sas y de alto costo. Deben considerarse en-
J Infect Dis 1980;142(6):844–849.
foques alternativos, como la inmunización 5. Englund JA, Mbawuike IN, Hammill H, Holle-
materna con la vacuna neumocócica de po- man MC, Baxter BD, Glezen WP. Maternal im-
lisacáridos para retardar la inmunización munization with influenza or tetanus toxoid vac-
activa y reducir la cantidad de dosis de va- cine for passive antibody protection in young
infants. J Infect Dis 1993;168(3):647–656.
cunas conjugadas.
6. Lindquist SW, Istas AS, Englund JA, Glezen WP,
Demmler GJ. Acute respiratory disease hospital-
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demics. Pediatr Res 1997;41:125A.
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inactivadas durante el embarazo ha estable-
hospitalizations among US children, 1980–1996.
cido la seguridad del procedimiento (19). En JAMA 1999;282(15):1440–1446.
todo el mundo, el toxoide tetánico se ha utili- 8. Reduction of respiratory syncytial virus hospi-
zado de manera segura. Después de su uso ex- talization among premature infants and infants
tenso, se ha comprobado que las vacunas anti- with bronchopulmonary dysplasia using res-
piratory syncytial virus immune globulin pro-
gripales y antipoliomielíticas son inocuas. De
phylaxis. The PREVENT Study Group. Pediatrics
hecho, las vacunas inactivadas no reactógenas 1997; 99(1):93–99.
no representan una amenaza conocida para la 9. Glezen WP, Paredes A, Allison JE, Taber LH,
mujer embarazada o su feto. En consecuencia, Frank AL. Risk of respiratory syncytial virus
la protección pasiva de los lactantes por vacu- infection for infants from low-income families in
relationship to age, sex, ethnic group, and mater-
nación materna durante el embarazo es una
nal antibody level. J Pediatr 1981;98(5): 708–715.
estrategia que debe incluirse en la lucha contra 10. Muñoz FM, Piedra PA, Schoonover S, Glezen
las enfermedades infecciosas. Durante la aten- WP. Maternal immunization with respiratory
ción prenatal sistemática existe gran acceso a syncytial virus (RSV) vaccine—effect on breast
la inmunización y no se debe ignorar esta milk antibodies. Pediatr Res 2003;53:335A.
11. Glezen WP, Frank AL, Taber LH, Kasel JA.
oportunidad para la prevención. Finalmente,
Parainfluenza virus type 3: seasonality and risk
la inmunización materna tiene el potencial of infection and reinfection in young children. J
de proteger a la madre y al lactante en un Infect Dis 1984;150(6):851–857.
momento en que ambos son vulnerables a la 12. Mulholland EK, Ogunlesi OO, Adegbola RA,
infección. et al. Etiology of serious infections in young
Gambian infants. Pediatr Infect Dis J 1999;18(10
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2001;285(5):535–539. Vaccine 2001;20(5–6):826–837.
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fectious Diseases of the Fetus and Newborn Infant. ception among infants given an oral rotavirus
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32--(SP)Liu(32)--269-280 2/16/05 2:28 PM Page 269
VACUNAS DE ADN: UNA REVISIÓN

Margaret A. Liu1,2
INTRODUCCIÓN Un conocido proverbio chino dice que “si

das pescado a un hombre hambriento lo ali-
Las vacunas de ADN son anillos simples de mentarás durante una jornada; si le enseñas a
ADN que contienen un gen codificador de un pescar, lo alimentarás durante toda la vida”. Si
antígeno y un promotor/terminador para que bien esto se ha utilizado a menudo para dise-
el gen pueda expresarse en células de mamífe- ñar programas de asistencia social, también es
ros. Son un nuevo método prometedor para el secreto en que se basa el increíble éxito de
producir todo tipo de inmunidad deseada, a las vacunas como invención médica. En efecto,
saber, linfocitos T citolíticos (LTC), linfocitos T las vacunas están entre los descubrimientos
auxiliadores y anticuerpos, así como también médicos más eficaces, posiblemente el más efi-
una tecnología con posibilidades de uso mun- caz de ellos, porque han permitido eliminar
dial en cuanto a facilidad de fabricación, ad- con éxito de la faz del planeta una enfermedad
ministración a una numerosa población e ino- de tipo salvaje (la viruela) y acercarse a la erra-
cuidad. En esta revisión se ofrece una visión dicación de otra (la poliomielitis). El secreto de
panorámica de los mecanismos y de la eficacia ese éxito está, en gran medida, en la propiedad
preclínica y clínica de las vacunas de ADN, que tienen las vacunas de enseñarle al cuerpo
además de que se señalan las limitaciones de a responder al agente patógeno del tipo sal-
la primera generación de esas vacunas y algu- vaje, en lugar de tratar directamente la enfer-
nos de los acontecimientos más prometedores medad, como lo hacen las sustancias terapéu-
respecto a las vacunas de segunda generación. ticas tale como los antibióticos.
Esta tecnología también se utiliza en el campo
de la proteómica como instrumento para eluci- NECESIDAD DE NUEVAS VACUNAS
dar la función de los genes. Por tanto, la am-
plitud de las aplicaciones de las vacunas de Hasta ahora, las vacunas no han podido conte-
ADN se extiende desde vacunas profilácticas ner varias enfermedades. Millones de perso-
hasta inmunoterapia para las enfermedades nas, incluso millones de niños, mueren cada
infecciosas, el cáncer y las enfermedades au- año de enfermedades infecciosas contra las
toinmunitarias y alérgicas. cuales no existe una vacuna eficaz. Entre ellas
cabe citar nuevas enfermedades emergentes
como el VIH/SIDA y antiguos azotes como la
1 Vicepresidente, Transgene, Estrasburgo, Francia; Pro- malaria. Además, se necesitan con suma ur-
fesora Visitante SMI, MTC, Instituto Karolinska, Esto- gencia vacunas inmunoterapéuticas contra
colmo, Suecia. ciertas enfermedades, por ejemplo, el cáncer.
2 Este artículo se publicó por primera vez en el Jour-
nal of Internal Medicine 2003;253:402–410. © Blackwell Se cree que la tecnología antigua no ha per-
Publishing. Reimpreso con la debida autorización. mitido desarrollar las vacunas necesarias por
269
32--(SP)Liu(32)--269-280 2/16/05 2:28 PM Page 270
270 Vacunas de ADN: una revisión
causa de los diferentes tipos de respuesta in-

munitaria que deben producirse para deter- RECUADRO 1. Comparación
minadas enfermedades, incluso por las singu- de la tecnología de preparación
lares características fisiopatológicas de las de vacunas.
mismas. Además, aspectos como los requisitos
de fabricación de algunas vacunas de uso co- Virus vivos atenuados
rriente hacen que las antiguas vacunas repre- Sumamente eficaces
Riesgo potencial de algunos
senten tecnologías menos atractivas a escala
Dificultad de fabricación
mundial. En fecha más reciente, se ha agre-
gado un nuevo incentivo para la producción Proteínas recombinantes
de nuevas vacunas: el bioterrorismo. La ame- Potente respuesta inmunitaria
naza del uso indebido de agentes infecciosos de anticuerpos
ha creado la urgencia de desarrollar nuevas Eficaces
vacunas que tengan un mayor perfil de inocui- Formas no naturales a veces
dad y puedan administrarse con facilidad a No estimulan la producción de linfocitos
grandes poblaciones. T citolíticos (LTC)
ASPECTOS INMUNITARIOS RELACIONADOS Vectores víricos

Riesgo potencial
CON LAS VACUNAS
Resistencia/anticuerpos preexistentes
Inflamación
Las nuevas actividades de desarrollo de vacu-
nas resaltan la necesidad de producir respues- Vacunas de ADN
tas de linfocitos T citolíticos (LTC) CD8+ y an- Necesidad de mayor potencia
ticuerpos, debido al reconocimiento cada vez Respuesta inmunitaria específicamente
mayor de la función y la necesidad de los LTC diseñada (por ejemplo, tipo
en esas vacunas. Asimismo, se han empren- de linfocito T auxiliador)
dido actividades para desarrollar vacunas que Especificidad: evitan los antígenos
puedan producir un tipo específico de res- perjudiciales o que presentan
puesta de linfocitos T auxiliadores, Th1 o Th2. desviaciones
Estabilidad relativa
Los métodos tradicionales de desarrollo de va-
Inocuidad
cunas se presentan en el recuadro 1, en que se
Elaboración genérica
comparan sus características con las vacunas Ventaja en materia de costos
de ADN. Entre los ejemplos de vacunas víricas
de microorganismos vivos atenuados está la
vacuna mixta contra el sarampión, la parotidi-
tis y la rubéola. Esta vacuna es sumamente efi- vacunados, según se ha demostrado. Aunque
caz y confiere protección por lo menos a 95% las vacunas de vectores víricos y de ADN tie-
de los niños contra las tres enfermedades. La nen propiedades comparativas como se indica
eficacia de la vacuna en los Estados Unidos se en el recuadro 1, están solamente en las prime-
demuestra por la reducción de casos anuales ras etapas de desarrollo clínico. Por ende, no
notificados de sarampión, de 500.000 al año hay ejemplos de estos tipos de vacunas como
antes de la licencia de la vacuna antisarampio- productos con licencia.
nosa en 1963 (1) a solamente 86 en 1999 (in- La figura 1 muestra, de una forma simplifi-
cluso en niños sin inmunización previa). Las cada, las interacciones intracelulares e interce-
vacunas de proteína recombinante también lulares necesarias para que un antígeno lleve
son bastante eficaces; un ejemplo son las vacu- a producir respuestas de linfocitos T citotóxi-
nas contra la hepatitis B con licencia, las que cos y auxiliadores, además de anticuerpos. La
confieren protección por lo menos a 95% de los razón por la cual las vacunas de proteína re-
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Liu 271
FIGURA 1. Representación de los mecanismos de producción de respuesta humoral

y celular específica de antígenos.
Vacuna de ADN
Receptores CD8+
de linfocitos T LTC
Virus
Fragmentación de la
proteína por proteasoma
en péptidos cortos Clase I Citocinas
del MHC (ayuda para una
respuesta de CD8+)
Aparato
Antígeno de Golgi
ARNm CD4+
transmembrana Núcleo
o segregado Antígeno
Linfocitos
citosólico Th
Clase II
Ribosoma del MHC
Citocinas
Endosoma
Anticuerpo Antígeno exógeno

Linfocitos en forma de proteína
B
Ayuda para la respuesta
de anticuerpos
Nota: Las células presentadoras de antígenos profesionales absorben un antígeno exógeno (por ejemplo, una proteína fuera de la cé-
lula) en su vía de degradación endolisosómica. La proteína se degrada para convertirse en péptidos que se asocian con moléculas de la
clase II del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) y luego se presentan en la superficie de la célula. Varios linfocitos T auxilia-
dores específicos (linfocitos T CD4+) reconocen este complejo formado por péptidos de antígenos y moléculas de la clase II del MHC y
son activados para producir “ayuda” en forma de citocinas. Estas citocinas tienen una multiplicidad de actividades, según el tipo, entre
ellas la de ayudar a los linfocitos B a activarse en células productoras de anticuerpos y la de ayudar a producir la respuesta de linfocitos
T citolíticos. Por lo general, la activación de los linfocitos T citolíticos (linfocitos T CD8+) depende de la vía de procesamiento de antí-
genos reservada para proteínas intracitoplásmicas que se degradan para convertirse en péptidos que se asocian con las moléculas recién
sintetizadas de la clase I del MHC. Estos complejos, cuando aparecen en la superficie de las células presentadoras de antígenos junto con
moléculas coestimulatorias producen activación de los propios linfocitos T CD8+. Para efectos de las respuestas de anticuerpos, los lin-
focitos B reconocen a los antígenos y responden a los que están presentes en el espacio extracelular o están expuestos en ese espacio por
ser proteínas transmembrana.
combinante o de virus inactivados no pueden fectada por virus entra a una vía de procesa-
producir la respuesta deseada de LTC es que, miento celular desde el citoplasma, lo que oca-
por lo general, una vacuna de esa naturaleza siona asociación de los péptidos con moléculas
es llevada por una célula procesadora de antí- de clase I del MHC. Estas, a su vez, son reco-
genos al sistema endolisosómico, se degrada nocidas por los linfocitos T citolíticos apropia-
para convertirse en péptidos y luego se une dos que luego pueden activarse para destruir
con moléculas de clase II del complejo mayor la célula infectada (2). Por lo tanto, si se pu-
de histocompatibilidad (MHC). Estos comple- diera producir un gen codificador de un antí-
jos de péptidos/MHC estimulan la produc- geno a una célula (como hacen los virus du-
ción de linfocitos Th y no de linfocitos T citolí- rante la infección), la proteína (en este caso un
ticos. Con el fin de producir los LTC, una antígeno) que se produce después de la sínte-
proteína sintetizada dentro de una célula in- sis estaría en el citoplasma, donde parte de ella
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entraría a la vía de procesamiento intracelular, FIGURA 2. Representación esquemática

lo que traería como resultado la presentación de una vacuna de ADN.
de los péptidos pertinentes en las moléculas de
clase I del MHC para el estímulo de los LTC. Genes productores
de citocina
El uso de un virus vivo puede ser un medio Genes de replicones Genes de moléculas
eficaz para lograr este transporte genético con e antígen coestimulatorias
nes d os
la resultante respuesta de LTC. Sin embargo, Ge
para ciertos virus como el VIH, el uso de un
virus vivo, aun atenuado, se considera dema-
Ter
Promotor
siado arriesgado (3). Puesto que el SIDA es ac-
mina
tualmente una enfermedad mortal, existe la
dor
posibilidad de que la cepa vacunal vírica ate-
nuada se convierta de nuevo en una cepa del
tipo salvaje o virulenta, como puede suceder
en el caso de la vacuna de poliovirus de admi- E st a
ru c t u r a a l t e ra d
t
l
A
e
n
o
b
k
c
a
b
d
e
r
e
t
l
A
nistración oral. Además, ciertos virus vivos

han desarrollado mecanismos específicos para
evitar o hacer descender la respuesta inmuni- Nota: Las vacunas de ADN son plásmidos derivados de bacte-
rias que contienen un gen codificador del antígeno deseado. La
taria siguiente. Se han explorado muchas téc- expresión es impulsada por un promotor activo en las células de
nicas nuevas para estimular específicamente mamíferos (por lo general, un fuerte promotor vírico), un termi-
esta respuesta de LTC restringida a las molé- nador de transcripción y, a menudo, un gen de resistencia a los
antibióticos que facilita la selección del plásmido durante la pro-
culas de la clase I del MHC, sin las preocupa- ducción en bacterias. Se presentan los sitios para intensificar la
ciones y limitaciones inherentes a una vacuna potencia de las vacunas de ADN. Por ejemplo, se pueden agre-
de virus vivo atenuado. gar otros genes codificadores de citocinas o moléculas coestimu-
ladoras al gen para el antígeno. Se ha demostrado que los genes
codificadores de replicasa vírica aumentan la potencia de las va-
CARACTERÍSTICAS DE LAS VACUNAS cunas de ADN. Las alteraciones del plásmido también pueden
DE ADN ampliar la producción de proteínas, conducente a una mayor res-
puesta inmunitaria.
Los virus tienen estructuras y mecanismos su-

mamente evolucionados que les permiten in-
troducir su material genético a las células in- trañan el retiro de células de una persona con
fectadas. Por lo tanto, a pesar de las pruebas el fin de introducirlas por transfección in vitro
surgidas en el decenio de 1980, solo hasta antes de su reimplantación o que exigen ma-
cuando Felgner y colaboradores publicaron in- nipulación de virus y bacterias (que, en sí,
formación al respecto en 1990 se aceptó que los son patógenos, inmunógenos o ambos), proceso
plásmidos simples de ADN (anillos circulares mucho más complicado que la manipulación y
de ADN existentes en las bacterias en un producción de plásmidos. Sin embargo, se ex-
medio extracromosómico) tienen la capacidad presaron algunas preocupaciones sobre su
de entrar directamente a las células de mamí- idoneidad y capacidad como vacunas. Una de
feros cuando se inyectan in vivo, con la subsi- ellas surgió a partir de la observación inicial
guiente síntesis de la proteína que codifican hecha por Felgner y colaboradores a efectos de
(4). El plásmido no requirió ninguna otra for- que la introducción por transfección in vivo de
mulación ni alteración además de un promo- células era todavía un proceso ineficiente (4).
tor activo en células de mamíferos y no en Además, los tipos de células que con más efi-
células bacterianas (véase la figura 2). Los ciencia absorbieron el ADN y produjeron la
plásmidos de ADN como vehículos de admi- proteína codificada fueron los miocitos que,
nistración de genes tienen varias ventajas en en condiciones normales, no intervienen en la
relación con otros sistemas (figura 3), que en- producción de respuestas inmunitarias.
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FIGURA 3. Varios métodos de administración de genes.
Vector vírico
Vector bacteriano ADN de

plásmidos
Células
ADN de
plásmidos
ADN
Célula
(in vivo)
Nota: Se pueden retirar células del huésped, transfectar in vitro y luego reimplantar. De otro
modo, se puede modificar un virus o una bacteria de forma que ya no sea virulenta, no se pueda
multiplicar y contenga un gen codificador del antígeno deseado (y a veces otras proteínas de vec-
tores víricos o bacterianos). Las vacunas de ADN son el método más sencillo porque constan de un
plásmido codificador solamente del antígeno.
PRESENTACIÓN DE ANTÍGENOS DESPUÉS y de sintetizar el antígeno codificado, no se

DE LA VACUNACIÓN CON ADN pudo determinar si el uso de ADN de plásmi-
dos sería eficaz para producir las respuestas
Como se presenta en la figura 4(b), para que deseadas de LTC.
una célula —que ha sintetizado un antígeno—
pueda presentar con éxito un antígeno a un DEMOSTRACIÓN INICIAL DE LA CAPACIDAD
linfocito T sin estímulo previo, conducente a DE LAS VACUNAS DE ADN
su activación, debe ocurrir interacción entre
otras moléculas en la superficie del linfocito T Se consideró que la publicación inicial de mis
y del linfocito presentador de antígeno (cono- colegas y mía (5) referente a la propiedad que
cidos colectivamente como moléculas coesti- tiene el ADN de plásmidos de activar la pro-
mulatorias), además del reconocimiento del ducción de LTC CD8+ con restricción a las
complejo formado por el antígeno y las molé- moléculas de la clase I del MHC después de
culas de la clase I del MHC por el receptor de la inmunización in vivo con un plásmido codi-
los linfocitos T. Los miocitos no son células ficador de una proteína del virus de la in-
presentadoras de antígenos profesionales y, fluenza, y a la capacidad de esa respuesta de
por lo tanto, carecen de las moléculas coesti- LTC para proteger a ratones a los que se admi-
mulatorias (figura 4a). Por lo general, si un lin- nistra ulteriormente una confrontación, de otro
focito T sin estímulo previo se encuentra a una modo, mortal con el virus de la influenza era,
célula portadora del complejo correcto de antí- por lo tanto, una sorprendente demostración
geno y de moléculas de la clase I del MHC sin de la capacidad de este método. El trabajo pos-
que haya moléculas coestimulatorias, el linfo- terior permitió demostrar que si bien los mio-
cito T pierde su capacidad de respuesta al an- citos se transfectaban y producían antígeno,
tígeno en el futuro, en lugar de activarse. Por la activación real de los linfocitos T ocurrió
lo tanto, a pesar de la propiedad que tienen los por causa de cebado cruzado de las células pre-
miocitos de absorber el ADN de los plásmidos sentadoras de antígenos profesionales (6–9) (fi-
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FIGURA 4. Posibles interacciones celulares en que las vacunas de ADN estimulan la producción
de linfocitos T citolíticos (LTC) CD8+.
(a) Linfocito T (b) Linfocito T

Vacuna de ADN
Vacuna de ADN
Antígeno
Molécula
coestimulatoria
Leucocitos
presentadores de antígenos
Miocito
(c) Linfocito T
Vacuna de ADN
Molécula
coestimulatoria
Miocito
Leucocitos
presentadores de antígenos
Nota: Aunque los miocitos absorben ADN y producen proteína más que otros tipos celulares cuando se inyecta ADN in vivo, por lo ge-
neral carecen de las moléculas coestimulatorias necesarias como parte del proceso de activación de LTC (a). El mecanismo de activación
de LTC después de inmunización con ADN puede entrañar transducción directa de células presentadoras de antígenos profesionales (b).
Otro mecanismo que, según se ha demostrado, puede ocurrir es la inducción cruzada en que el miocito se transfecta, produce el antí-
geno de proteína y luego, de alguna forma, se traslada a una célula presentadora de antígenos profesionales que luego activa directamente
la producción de LTC (c).
gura 4c) y potencialmente de la transfección di- tanto, puede evadir fácilmente las respuestas
recta de las células presentadoras de antígenos inmunitarias de anticuerpos producidas por
(figura 4b). las vacunas existentes contra la influenza. Por
La protección observada en nuestro trabajo lo general, los anticuerpos son más eficaces
inicial fue de cepa cruzada, es decir, que los ra- cuando se dirigen contra la superficie o las es-
tones tuvieron protección contra una inocula- tructuras de la envoltura y algunos de ellos
ción con una cepa del virus de la influenza que pueden mutar con facilidad sin efectos adver-
era de un subtipo diferente del de la cepa de la sos en la integridad del virus. Las respuestas
cual se había clonado el gen para la proteína de LTC pueden dirigirse a epítopos de cual-
vírica. El virus de la influenza, al igual que el quier proteína del virus, independientemente
VIH, sufre mutaciones con facilidad y, por lo de su localización dentro del mismo. Por lo
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Liu 275
tanto, puesto que algunas de las proteínas in- la categoría de enfermedades infecciosas, los
ternas o funcionales proporcionarían epítopos modelos han incluido enfermedades víricas,
para los LTC, una estrategia importante en el bacterianas y parasitarias. La protección se ha
desarrollo de las vacunas ha sido producir res- producido por medio de diferentes respuestas
puestas de LTC contra proteínas víricas con- inmunitarias según la enfermedad y el antí-
servadas con el fin de preparar vacunas que geno. Es decir, que se han producido LTC, an-
sean eficaces contra una gama más amplia de ticuerpos y diferentes tipos de respuestas de
cepas de un virus. Por consiguiente, la demos- linfocitos Th. Se cree que la función del tipo de
tración de que una vacuna de ADN podría linfocito T que ayuda a modular las respuestas
conferir protección eficaz contra una cepa ví- inmunitarias reviste particular importancia
rica muy diferente (un subtipo distinto de in- para los modelos de autoinmunidad y de en-
fluenza y uno que surgió 34 años más tarde) de fermedades alérgicas.
la cepa de la cual se clonó el gen abrió la
puerta para el desarrollo generalizado de las ENSAYOS CLÍNICOS DE LAS VACUNAS
vacunas de ADN. DE ADN
EFICACIA PRECLÍNICA DE LAS VACUNAS Los convincentes resultados preclínicos impul-

DE ADN saron las vacunas de ADN a la fase de ensayos
clínicos para varias enfermedades, a saber, la
Un gran número de científicos y médicos alre- infección por el VIH (como vacuna profiláctica
dedor del mundo ha demostrado hoy en día e inmunoterapéutica), malaria, influenza, he-
la inmunogenicidad preclínica y la eficacia de patitis B y cáncer. Si bien se demostró la ino-
las vacunas de ADN en modelos de enfermeda- cuidad (13–15) y la respuesta inmunitaria hu-
des infecciosas, cáncer, alergias y enfermeda- moral (13, 14, 16–18) y celular (16–20), en
des autoinmunitarias (recuadro 2) (10–12). En general, la potencia ha sido desalentadora.
Aunque en la mayoría de los ensayos se han
utilizado vacunas de ADN inyectadas por vía
intramuscular, la vacuna de ADN contra la he-
patitis B se ha sometido a ensayos clínicos me-
RECUADRO 2. Descubrimientos de
diante el uso de cuentas de oro revestidas de
ensayos clínicos de vacunas de ADN.
ADN que luego se impulsan a la epidermis
Bien toleradas, seguras con una “pistola genética”. La llamada “pis-
Sin integración de ADN tola genética” fue, en realidad, el primer dis-
Sin autoinmunidad positivo que permitió demostrar en un modelo
Sin tolerancia animal que el ADN podía administrar in vivo
un gen productor de una respuesta de anti-
Respuesta de anticuerpos cuerpos (21). Este dispositivo impulsa las
Aun en pacientes infectados por el VIH cuentas de oro revestidas de ADN directa-
que no produjeron anticuerpos especí- mente a las células epidérmicas y se han de-
ficos con la infección por el VIH (lin- mostrado respuestas inmunitarias en varios
focitos T citolíticos)
sistemas (22, 23). En ensayos clínicos con una
Respuestas de LTC
pistola genética, todos los vacunados con
En pacientes sin inmunidad previa
Aun en pacientes infectados por el VIH ADN codificador de un antígeno de hepatitis
que no produjeron LTC específicos con B presentaron seroconversión, aun quienes no
infección por el VIH habían respondido a la vacuna de proteína re-
combinante autorizada (17, 24).
Respuestas de Th (linfocitos T auxiliadores) Es interesante señalar que ciertos pacientes
infectados por el VIH respondieron a las vacu-
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nas de ADN contra el VIH con anticuerpos (16) sobre la infección por el VIH y la malaria, en
o LTC (25) contra antígenos a los cuales no haque una parte del ADN se destina a ser el pri-
bían respondido en ocasiones anteriores, lo cual mer elemento seguido por un vector vírico,
no se había realizado antes, a pesar de haber como adenovirus o el virus de la viruela codifi-
vivido con altas concentraciones de antígeno cador de los mismos genes de antígenos.
(virus) por causa de su infección. Esto subraya
una observación que se discutirá más adelante VACUNAS DE ADN DE SEGUNDA
—que diversos sistemas de administración de GENERACIÓN
genes (ya sea infección natural, plásmido de
ADN u otro vector vírico) dan como resultado En la actualidad se evalúa una gran variedad
una respuesta inmunitaria diferente—. Esto es de métodos para intensificar la potencia de las
alentador para el futuro éxito del desarrollo de vacunas de ADN (véase la figura 5), mientras
vacunas contra enfermedades como las causa- que todavía retienen sus características atracti-
das por el VIH, en que la infección natural vas. Algunos de esos métodos se basan en
—que siempre se había considerado el patrón dispositivos para ampliar la transfección de
de oro para cualquier vacuna— quizá no pro- células o dirigir el ADN a sitios específicos
duzca de ordinario una respuesta inmunitaria y, al mismo tiempo, proporcionar también un
adecuada para eliminar la infección o conferir medio para evitar el uso de la jeringa tradicio-
protección contra una infección subsiguiente nal (con el fin de facilitar la administración
con una cepa distinta. Estos resultados también general). Estos incluyen dispositivos de pro-
abren el camino para otros ensayos clínicos pulsión dirigidos hacia la mucosa o que se
FIGURA 5. Vacunas de ADN de segunda generación.
Alteraciones de los plásmidos

Dispositivos • Expresión genética
de administtración • Expresión conjunta
• Inyectores de moduladores inmunitarios
en la mucosa
• Pistola genética
• Electroporación
• Inyectores a presión
Estabilidad Célula presentadora

Mucosa • Encapsulación de antígeno
o piel • Formulaciones
Nota: Las vacunas de ADN de potencia ampliada en fase de desarrollo comprenden dispositivos de
administración de vacunas que las inyectan a la mucosa o a la epidermis sin el uso de agujas. De otro
modo, la absorción del ADN a las células puede aumentarse al agregar pequeñas corrientes de ener-
gía eléctrica por un proceso llamado electroporación. El ADN puede encapsularse en micropartículas
para protegerlo contra la degradación y facilitar su absorción por las células presentadoras de antíge-
nos. Los mecanismos celulares de transfección, expresión de ADN y procesamiento de antígenos tam-
bién proporcionan objetivos para aumentar la potencia.
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benefician de la transfección de las células de respuesta inmunitaria (como el tipo de ayuda

Langerhans en la piel. Se ha utilizado un dis- recibida de los linfocitos T).
positivo de inyección a chorro en la mucosa en
un ensayo clínico de la vacuna de ADN contra VACUNAS DE MODALIDAD MIXTA
el VIH (26, 27). La ventaja de centrarse en la
mucosa radica en que la mayoría de los agen- Una estrategia muy prometedora que co-
tes patógenos entra al cuerpo por medio de la mienza a entrar a la etapa de ensayos clínicos
mucosa, de manera que una vacuna adminis- consiste en mezclar las vacunas de ADN con
trada por esa vía puede producir una mejor otros sistemas de administración de genes. Es
respuesta inmunitaria en la mucosa (en com- interesante señalar que se ha observado en va-
paración con una solamente sistémica). En la rios sistemas preclínicos que si se administra
actualidad se evalúan varios dispositivos de ADN codificador de un antígeno como induc-
electroporación que aumentan en gran medida tor, seguido de otro sistema vectorial basado
la absorción de ADN a las células y la expre- en genes (como un virus de la viruela o un ade-
sión de proteína codificada (28, 29) mediante novirus recombinante) codificador del mismo
la liberación de pequeñas cantidades de co- antígeno, las respuestas inmunitarias y la pro-
rriente eléctrica in vivo para causar localmente, tección son considerablemente mayores que
por un período breve, la formación de orificios si se utilizara cualquiera de los dos vectores
en las células con el fin de permitir que entre a para el cebado y refuerzo o si se invirtiera
estas una mayor cantidad del ADN inyectado. el orden de administración (40–42). Si bien to-
La encapsulación de ADN dentro o sobre davía están por determinarse los mecanismos
entidades como micropartículas (30, 31) o en productores de esta mayor potencia, el método
bacterias (32, 33) es otra forma de proteger el se aplica a la preparación de vacunas contra el
ADN contra la degradación y de mejorar su VIH y la malaria en ensayos clínicos.
absorción dentro en las células presentadoras
de antígenos. Asimismo, se ha demostrado OTRAS APLICACIONES DE LAS VACUNAS
que varios coadyuvantes, como las sales de DE ADN
aluminio, aumentan la potencia de las vacunas
de ADN (34). Es interesante señalar que el Las vacunas de ADN, o sencillamente los plás-
ADN, en sí, desempeña una función en la in- midos, también han sido de utilidad como ins-
munogenicidad de las vacunas de ADN, según trumentos de investigación. Por ejemplo, si
se ha comprobado (35–37). Eso se debe a que bien el campo de la geonómica ha revolucio-
las secuencias de ADN bacteriano hacen que el nado la ciencia con la elucidación de genomas
plásmido tenga un patrón de metilación dife- enteros de agentes patógenos y seres vivos,
rente del patrón del ADN de mamíferos. una de las limitaciones ha sido convertir la in-
Luego, esas secuencias activan el sistema in- formación sobre secuencias en conocimiento
munitario innato y causan una mayor inmuni- funcional. La eliminación de genes específicos
dad específica de antígenos de la que ocurriría en cepas de ratones es obviamente un método
de otra manera. Sin embargo, hasta la fecha, no útil, pero engorroso. La expresión de los genes
se sabe exactamente cómo manipular las se- como proteínas in vivo o in vitro puede reali-
cuencias estructurales del plásmido para ex- zarse con los sistemas de administración de
plotar a cabalidad estas observaciones. La adi- vectores víricos, pero cabe recalcar que estos
ción de genes codificadores de citocinas o de métodos exigen relativamente mucho tiempo.
moléculas coestimulatorias (38, 39) también es El ADN de plásmidos se puede utilizar con fa-
una medida prometedora para aumentar la cilidad in vitro o in vivo. En el caso de los genes
potencia de la respuesta inmunitaria, ampliar patógenos, es posible crear bibliotecas de va-
la protección observada en modelos de con- cunas de ADN (43) y luego usarlas para deter-
frontación preclínicos o alterar el perfil de la minar qué genes codifican antígenos protecto-
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res sin siquiera saber lo que codifica el gen ni ADN, junto con la comprensión de los com-
la función de su proteína correspondiente. Las plejos mecanismos inmunitarios y las mani-
vacunas de ADN también se han utilizado pulaciones biológicas moleculares, resulte en
para elaborar anticuerpos policlonales y mo- una tecnología que sirva de plataforma y sea
noclonales. Esto ha permitido la producción útil para la prevención de varias enfermedades
de anticuerpos como reactivos sin necesidad (recuadro 3).
de purificar el antígeno, o la producción re-
combinante y luego la purificación del antí- REFERENCIAS
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desarrollo de anticuerpos. 1. United States of America, Department of Health
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VACUNAS ORALES OBTENIDAS

DE PLANTAS TRANSGÉNICAS
Charles J. Arntzen,1 Richard T. Mahoney,2 Hugh S. Mason 3 y Dwayne D. Kirk 4
RESUMEN ANTECEDENTES
Los fitofármacos consisten en moléculas orgáni- Los adelantos en los campos de biología mole-
cas o proteínas recombinantes producidas en cular y fitobiotecnología han permitido inten-
plantas y empleadas para mantener la salud tar la producción de vacunas, anticuerpos y
humana o animal. Las vacunas de subunidades otras sustancias terapéuticos para uso humano
son una clase de productos fitofarmacéuticos y veterinario mediante la expresión genética
cuya validez se ha demostrado en varios estu- en plantas transgénicas. La publicación más
dios, incluso en ensayos clínicos con sujetos antigua sobre el uso de este concepto de fabri-
humanos. En las actividades actuales de formu- cación de vacunas data de 1990 y se encuentra
lación de productos se emplean técnicas de ela- en la solicitud de una patente internacional (1).
boración de alimentos para convertir los ma- Menos de dos años más tarde, en la primera
teriales obtenidos de plantas transgénicas en publicación en este campo sometida a arbitraje
muestras deshidratadas que pueden adminis- se describió la expresión del antígeno de su-
trarse en dosis por unidades con garantía de perficie del virus de la hepatitis B en papa
uniformidad y calidad del producto. Los ha- transgénica (2). Desde entonces, se han produ-
llazgos de investigación realizada hasta la fecha cido numerosas publicaciones en que se des-
indican que las vacunas obtenidas de plantas criben antígenos de subunidades provenientes
ofrecen varias ventajas en lo que respecta al pro- de muchos agentes patógenos (3–6). Se ha pro-
ducto, a saber: administración oral, termoes- porcionado una lista bastante extensa de antí-
tabilidad, menor costo de fabricación del prin- genos vacunales producidos en plantas (7).
cipio activo y conveniencia de la técnica de En el último decenio he trabajado en cola-
fabricación para uso en los países en desarrollo. boración con un equipo de científicos en la de-
terminación del valor de las plantas para la
producción de vacunas. Identificamos cuatro
hechos fundamentales como sellos distintivos
1 Instituto de Diseño Biológico, Universidad del Es- de nuestros estudios para poder presentar una
tado de Arizona, Tempe, EUA. “prueba del concepto” en este caso (8–18).
2 Profesor Investigador, Instituto de Diseño Bioló-
gico, Universidad del Estado de Arizona, Tempe, EUA.
3 Profesor Investigador Asociado, Instituto de Diseño • Primero, la inserción de genes codificadores
Biológico, Universidad del Estado de Arizona, Tempe, de proteínas antigénicas de agentes pató-
EUA.
4 Gerente de Proyecto (Vacunas), Instituto de Investi- genos humanos llevó a lograr con éxito la
gación de las Plantas Boyce Thompson, Ithaca, EUA. expresión y el ensamblaje de estructuras de
281
282 Vacunas orales obtenidas de plantas transgénicas
varios componentes dentro de las células cuna comercial inyectada, obtenida de leva-
vegetales. Estas estructuras, que imitan la dura. Aunque la amplitud de la respuesta
acción de los inmunógenos naturales, com- inmunitaria a la cápside del VN fue mo-
prenden “partículas similares a virus” para desta, se logró con tejidos vegetales en es-
el antígeno de superficie del virus de la tado natural (papa cruda) sin ningún coad-
hepatitis B (HBsAg), proteína de la cápside yuvante, amortiguador o aditivo; en todos
del virus de Norwalk (cápside del VN) y una los ensayos clínicos con sujetos humanos,
subunidad B oligomérica de la enterotoxina los inmunógenos fueron activos simple-
termolábil de E. coli (LT-B), ya sea sola o mente al consumir la muestra vegetal.
junto con la subunidad A activa en enzimas • Cuarto, en estudios inéditos, hemos obser-
para formar una holotoxina (LT). (Se han vado que la tecnología de liofilización de uso
hecho estudios similares sobre la toxina del corriente en la industria de alimentos puede
cólera, TC.) Fuera de la introducción de los emplearse para varios tejidos vegetales (in-
genes codificadores de los antígenos con un cluso tomate, papa y zanahoria) para pro-
vector apropiado de ADN modificado para ducir polvos termoestables que contienen
optimizar la expresión genética, no se nece- antígenos. Se ha observado que el polvo de
sitó ninguna otra modificación de las células tomate liofilizado que contiene la cápside del
vegetales con técnicas de ingeniería genética VN y la LT-B es inmunógeno en ensayos pre-
para obtener inmunógenos parecidos a las clínicos y ya están en marcha estudios de
proteínas naturales de los agentes patóge- otros antígenos. Se pueden mezclar muestras
nos. En estudios ulteriores, que continúan en de diferentes lotes para producir dosis uni-
varios laboratorios alrededor del mundo, se formes de antígeno y almacenarlas a la tem-
verifican estas comprobaciones con respecto peratura ambiente sin pérdida de antígeno.
a otras proteínas antigénicas de agentes pa-
tógenos para el ser humano y los animales. El otro hecho trascendental en el desarrollo
• Segundo, se demostró la inmunogenicidad de vacunas obtenidas de plantas serán los en-
oral del HBsAg, la LT-B y la cápside del VN sayos clínicos en sujetos humanos y en anima-
al proporcionar directamente a los animales les para mostrar la eficacia de esas vacunas
(como alimento) material vegetal que expre- para producir inmunidad protectora.
saba esos antígenos. Si bien dos de ellos pro- En el último decenio, los investigadores y los
vienen de agentes patógenos entéricos que, organismos de financiamiento no comerciales
según puede preverse, contienen inmunó- aprovecharon la oportunidad de modificar di-
genos activos en las mucosas, el virus de la versas plantas con técnicas de ingeniería ge-
hepatitis B no es un agente patógeno enté- nética para producir vacunas de subunidades,
rico y, por lo general, no se cree que invada como un nuevo paradigma para la elabora-
el cuerpo por vía intestinal. Los resultados ción y administración de vacunas. Estimo que
que comienzan a obtenerse presagian éxito más de 40 equipos de laboratorio alrededor del
con diferentes tipos de antígenos por medio mundo han explorado la utilidad de la produc-
de inmunización oral, aunque con concen- ción de antígenos vegetales empleando genes
traciones de inmunógeno mucho mayores codificadores de por lo menos dos docenas de
que las necesarias para inyección. antígenos diferentes obtenidos de agentes pa-
• Tercero, en ensayos clínicos de fase 1 con su- tógenos infecciosos. Al comienzo, la idea de ad-
jetos humanos se observó que la LT-B y la ministrar vacunas orales a personas de los paí-
cápside del VN estimulan respuestas inmu- ses en desarrollo por medio del consumo de
nitarias humoral y mucosa (según puede material vegetal se consideró como “vacunas
comprobarse por la respuesta de anticuer- comestibles”. A medida que ha evolucionado
pos en el suero y las mucosas) y el HBsAg el concepto para abarcar la meta de obtener la
dio una marcada respuesta de refuerzo en licencia de los productos bajo estrictos regla-
voluntarios que habían recibido antes la va- mentos para sustancias biológicas, el enfoque
Arntzen, Mahoney, Mason y Kirk 283
de nuestra investigación ha cambiado hacia la ción actual. Varios factores influyen en esas
elaboración de productos vegetales refinados proyecciones.
que se administrarán como materiales formu- Las dificultades de regulación en los países
lados en dosis por unidades. En este capítulo se desarrollados, particularmente para la construc-
resaltará el gran potencial que ofrece el empleo ción de instalaciones de producción y control de
de antígenos expresados en plantas como va- calidad del producto acabado, han aumentado
cunas, los instrumentos de biología molecu- de manera impresionante en los últimos años.
lar empleados para transportar las proteínas Casi todas las nuevas vacunas se producen pri-
de subunidades inmunogénicas a los tejidos mero en los países desarrollados, condición que
vegetales y los esfuerzos recientes por usar téc- exige la prueba de las vacunas candidatas en los
nicas de elaboración de alimentos para produ- países de origen según estrictas normas de re-
cir polvo deshidratado a partir de tejidos de gulación. (El desarrollo de una vacuna candi-
plantas transgénicas utilizables para formula- data primero en un país en desarrollo es una
ciones de vacunas en dosis por unidades. nueva estrategia seguida en algunos casos).
Debido en gran parte a que los costos para
NECESIDAD DE NUEVAS TÉCNICAS resolver los problemas de regulación son extra-
DE FABRICACIÓN DE VACUNAS ordinariamente altos, los derechos de propie-
dad intelectual han cobrado importancia crucial.
Según la Organización Mundial de la Salud Muchas nuevas vacunas se producen con méto-
(OMS), las enfermedades infecciosas represen- dos patentados y los titulares de las patentes in-
tan aproximadamente 25% del total de defun- terponen vigorosamente acciones judiciales en
ciones alrededor del mundo, 45% de las defun- defensa de sus derechos u ocultan sus conoci-
ciones en los países de bajos ingresos y 63% de mientos técnicos por causa de su valor inherente
las defunciones infantiles alrededor del mundo. a los derechos de propiedad intelectual.
Se ha estimado que aproximadamente 30 millo- En las grandes compañías farmacéuticas
nes de niños nacidos cada año no reciben una multinacionales, las vacunas deben competir
inmunización adecuada a juzgar por las nor- por recursos de investigación y desarrollo con
mas modernas. La OMS ha declarado que “la otros productos con gran potencial lucrativo,
mayoría de las defunciones por enfermedades como los medicamentos contra la cardiopatía y
infecciosas pueden prevenirse con las estrate- el cáncer. Por ende, cuando estas vacunas en-
gias existentes, eficaces en función del costo”. tran al mercado deben producir rendimientos
Esas estrategias comprenden la utilización am- comparables.
pliada de las técnicas disponibles e incipientes Este conjunto de factores y los mayores
de producción de vacunas. Se enfrentan mu- costos resultantes de las nuevas vacunas han
chos retos en la preparación e introducción de causado preocupación por la posible dispo-
nuevas vacunas para los pobres en los países nibilidad de esas vacunas para los pobres. Tra-
en desarrollo. En la elaboración de vacunas se dicionalmente, los gobiernos y los organismos
debe abordar la necesidad de menores costos, de asistencia internacionales y nacionales han
actividad oral, termoestabilidad y eficacia en las tenido que pagar apenas centavos por cada
mucosas, e incluir vacunas combinadas y que dosis de vacuna. Las nuevas vacunas, por
confieran protección contra enfermedades co- ejemplo contra Haemophilus influenzae tipo b,
munes sobre todo en los países en desarrollo. A cuestan US$ 2 o más por dosis o alrededor de
continuación se analizan esos factores. 10 a 20 veces más.
Costos menores Actividad oral
Los costos de producción proyectados para Se buscan vacunas de actividad oral porque
las futuras vacunas humanas son considera- evitan la necesidad de comprar equipo de in-
blemente mayores que los costos de produc- yección, con los consiguientes costos y riesgos
de una inyección peligrosa. La adquisición, la tecnología en los países desarrollados. Como

distribución, el uso y el desecho de jeringas resultado, el establecimiento de prioridades
y agujas presentan continuos impedimentos se ve invariablemente afectado por la nece-
para la administración de las vacunas. Es mo- sidad que tienen las compañías de servir a sus
tivo de profunda preocupación el alto riesgo mercados, lo que ha llevado a desatender va-
de una inyección peligrosa causada por la reu- rias enfermedades importantes que afectan a
tilización, la esterilización deficiente o el uso la población de los países en desarrollo.
indebido. La actividad oral también es impor- Con excepción de las vacunas combinadas,
tante porque permite la administración de se ha adelantado poco en la resolución de las
vacunas por una gama más amplia de pro- dificultades citadas. El costo de producción
veedores de servicio y exige un reglamento sigue aumentando. Se realiza poca investiga-
de producción y formulación que puede ser ción para preparar vacunas activas por vía
menos riguroso que el que rige en el caso de oral. La GAVI ha descubierto el uso de técnicas
los productos inyectados. de estabilización con cristales de azúcar para
mejorar la termoestabilidad de las vacunas
Termoestabilidad existentes; sin embargo, esa práctica aumenta
el costo de la vacuna. Están en proceso de de-
La termoestabilidad es muy apreciada porque sarrollo varias vacunas combinadas, pero no
reduce la necesidad de tener costosos sistemas representan ningún ahorro y, en algunos casos,
de cadena de frío. El mantenimiento del sistema el costo de la vacuna mixta es superior a la
de cadena de frío y la necesidad de llevarlo a suma del costo de las vacunas separadas. Aun-
zonas remotas han sido una dificultad desalen- que se han realizado algunas investigaciones
tadora para asegurar un alto grado de cobertura sobre la administración de vacunas en las mu-
continua con las vacunas existentes y nuevas. cosas, casi todo el trabajo es todavía elemental.
Eficacia en las mucosas Biofabricación de vacunas

La eficacia en las mucosas es importante por-
Las técnicas convencionales de fabricación de
que se considera la forma más poderosa de
vacunas dependen a menudo de la purifica-
prevenir las enfermedades causadas por infec-
ción de la entidad inmunógena proveniente de
ciones en las membranas mucosas.
cultivos de células o de tejidos de mamíferos,
Vacunas combinadas levadura, óvulos fecundados o sistemas de fer-
mentación bacteriana. El producto resultante
Las vacunas combinadas son de alto valor por- suele exigir refrigeración durante el transporte
que reducen la necesidad de inyección o de al punto final, lo que agrega un elevado costo
administración múltiple. La operación inicial al programa de vacunación. Los extractos de
del Fondo Mundial para Vacunas Infantiles plantas deshidratadas que contienen vacunas
por medio de la Alianza Mundial para Vacu- de subunidades pueden proporcionar una
nas e Inmunización (GAVI) ha demostrado solución por medio de un producto estable a
que los países en desarrollo asignan máxima la temperatura ambiente, con características
prioridad a las vacunas combinadas. de almacenamiento y transporte equivalentes
a las de los productos alimentarios deshidra-
Enfermedades comunes en los países tados. Además, la producción de antígenos
en desarrollo en las plantas puede mejorar la inocuidad del
producto al eliminar los contaminantes rela-
Casi todas las investigaciones sobre vacunas cionados con las células de animales.
modernas dependen mucho de la colaboración Las vacunas orales de subunidades (sin pro-
con grandes compañías farmacéuticas o de bio- piedades de multiplicación) todavía no han lo-
grado éxito comercial con ningún medio de fa- he hecho con mis colegas se ha concentrado en
bricación. Entre los factores que dificultan la el uso de cultivos en suspensión de células de
administración oral de proteínas inmunógenas papa (9–13), tomate (14), zanahoria (datos iné-
están la posibilidad de su degradación en el ditos) y tabaco, que tienen un menor conte-
intestino y de un mínimo reconocimiento de nido de alcaloides tóxicos (datos inéditos). En
algunos inmunógenos en los sitios efectores un principio se escogieron la papa y el tomate
inmunitarios de la mucosa intestinal. Como re- por su amplio uso en la alimentación mundial
sultado, es posible que se necesiten mayores y la disponibilidad de sistemas de transforma-
concentraciones de inmunógeno para la admi- ción fiables y también por el período compa-
nistración oral que para la parenteral. Aunque rablemente breve transcurrido entre la trans-
esta es una posible limitación, el uso de plan- formación genética y la obtención de frutas o
tas como sistema de biofabricación de pro- tubérculos para análisis biológico. La duración
teínas ofrece ventajas en el sentido de que el de ese proceso puede reducirse a un mínimo
costo de obtención del producto acabado es de cuatro meses para obtener muestras sufi-
comparativamente bajo. Además, las pruebas cientes para ensayos preclínicos de alimenta-
empíricas acumuladas indican que la encapsu- ción, en tanto que otros sistemas (particular-
lación de proteína inmunógena dentro de la mente las plantas monocotiledóneas) exigen
matriz de las células vegetales durante la ad- períodos mucho más largos para la obtención
ministración confiere protección contra la de- de materiales prototípicos. También hemos ex-
gradación por enzimas gástricas. perimentado con banano como un sistema de
Las mejores candidatas para la producción producción novedoso, pero hemos tenido que
de vacunas orales de subunidades con plantas esperar tres años o más para obtener la expre-
transgénicas son las proteínas que constituyen sión de la proteína antigénica específica de la
antígenos primarios en el caso de la infección fruta (15). Eso convierte al banano en un can-
natural y que se agregan en formas reconoci- didato con dificultad técnica para la produc-
bles en los sitios de la mucosa donde se desen- ción de vacunas.
cadena una respuesta inmunitaria. Compren-
den las proteínas de la superficie vírica que se TÉCNICAS DE PRODUCCIÓN DE VACUNAS
ensamblan conjuntamente para formar partí- ORALES OBTENIDAS DE PLANTAS
culas similares a virus y las toxinas bacteria-
nas que se agregan naturalmente para formar La capacidad de producir vacunas orales en
complejos multiméricos centrados en las mu- plantas transgénicas y de disminuir al mínimo
cosas. Además, en varios laboratorios hay acti- el costo de la entrega del producto muy proba-
vidades en marcha para producir una varie- blemente estará relacionada con nuestra ca-
dad de proteínas de fusión que se centran en pacidad de obtener productos estables y con-
sitios mucosos productores de una respuesta centrados de tejidos perecederos. La principal
inmunitaria (19, 20). preocupación es la variabilidad en la expre-
sión, acumulación y estabilidad de los antíge-
¿Qué plantas serán mejor para nos dentro de los tejidos de la misma planta o
la biofabricación de vacunas? de sus clones. Si bien se ha observado y seguirá
anticipándose variabilidad de expresión en las
En los primeros estudios de vacunas de subu- plantas o aun en los tejidos de una sola planta,
nidades obtenidas de plantas se utilizaron los esto debe superarse con el fin de producir do-
sistemas de transformación en tabaco (2). La sis uniformes para la administración. El uso de
toxicidad del tabaco impidió su uso para ad- productos recién cosechados como frutas, tu-
ministración oral, pero permitió realizar estu- bérculos, raíces, follaje o cualquier otro tejido
dios de inmunogenicidad de extractos parcial- vegetal es limitado debido al período de con-
mente purificados (8). Casi todo el trabajo que servación relativamente breve de esos materia-
les biológicos. Por lo tanto, hemos concentrado para los antígenos, que permanecen encapsula-
nuestros esfuerzos en la búsqueda de tecnolo- dos dentro de las células vegetales y residuos
gía de estabilización de muestras de bajo costo, celulares parcialmente fragmentados.
principalmente mediante la deshidratación de Nuestros estudios en marcha con técnicas de
materiales vegetales para producir lotes de ma- elaboración de alimentos nos permiten con-
terial estable a determinada temperatura que cluir que se puede obtener material uniforme y
se pueda almacenar, enviar o administrar a la estable a la temperatura ambiente de cualquier
temperatura ambiente. Nuestra principal estra- fuente vegetal perecedera. Las etapas de ela-
tegia consiste en utilizar una o más técnicas de boración ofrecen la oportunidad de agregar
elaboración de alimentos para reducir los teji- excipientes, como adyuvantes, amortiguadores,
dos vegetales recién cosechados que contienen antioxidantes u otros estabilizadores de pro-
antígenos a una formulación estable, en que la teína, para crear con facilidad una formulación
proteína de interés esté encapsulada dentro de final, según se desee para administración o al-
la célula vegetal conservada en estado de des- macenamiento. La mezcla de lotes de material
hidratación. El material resultante nos permite deshidratado podría producir con facilidad va-
estudiar los aspectos de homogeneidad, estabi- cunas polivalentes o de varios componentes.
lidad, concentración de antígenos y adición de
coadyuvantes. DESARROLLO Y LICENCIA DE VACUNAS
El destino de las vacunas obtenidas de plan- OBTENIDAS DE PLANTAS
tas dependerá de la capacidad de proporcionar
una dosis uniforme, con datos clínicos apropia- Según el método empleado, se estima que el
dos para apoyar las dosis mínima y máxima desarrollo de un solo producto farmacéutico
que deben aplicarse. La validez de la fabrica- convencional tiene un precio promedio de
ción de lotes y la garantía de su calidad solo US$ 110 millones a US$ 800 millones y un pe-
pueden verificarse si el material empleado para ríodo de espera de 12 a 15 años para obtener la
la vacuna proporciona una concentración uni- licencia. El desarrollo de vacunas convenciona-
forme de antígeno dentro de una escala acepta- les puede ser algo menos costoso, aunque es
ble. Una ventaja de aplicar técnicas de elabo- posible que las nuevas vacunas de subunida-
ración de alimentos es la concentración de des obtenidas de ADN recombinante produci-
proteína que se logra. La masa del material se das en sistemas de fermentación sean similares,
puede reducir hasta 94% (11% del peso inicial en cuanto a los costos del desarrollo, a los pro-
de la papa y 6% del peso inicial del tomate). ductos farmacéuticos elaborados con proteína.
Además, las cualidades físicas de este material Hasta la fecha, la investigación sobre la pro-
en polvo permiten tener una formulación con- ducción de plantas transgénicas como base
veniente para la ingestión oral con métodos tecnológica de las vacunas orales tiene más de
que permitan un sabor agradable, como cápsu- un decenio de historia en materia de desarrollo
las de gelatina o una forma reconstituida como y puede representar una inversión conjunta
líquido. Hemos evaluado varias formulaciones inferior a US$ 30 millones (dividida entre fuen-
que expresan antígenos modelo de interés para tes comerciales y no comerciales), distribuida
lograr la estabilidad de la proteína deseada a entre más de 40 grupos de investigación alre-
la temperatura ambiente por períodos regula- dedor del mundo. En la actualidad, ninguna de
res hasta de 12 meses. Las preparaciones far- las principales compañías farmacéuticas tiene
macéuticas de papa o tomate fueron estables una actividad de desarrollo dirigida hacia va-
a la temperatura ambiente y equivalentes a cunas obtenidas de plantas para enfermedades
muestras idénticas almacenadas en condicio- infecciosas. Las razones son las siguientes:
nes secas a –80 °C (datos inéditos). Esto indica
que la deshidratación eficiente es una forma • Dudas sobre el potencial de rendimiento
eficaz de proporcionar un estado de protección importante de la inversión.
• Incertidumbre en los procesos reguladores en consideraciones científicas. Como resultado

para obtener la licencia. de ello, esos debates se han polarizado.
• Datos limitados de ensayos clínicos en suje- Puesto que los productos farmacéuticos
tos humanos para establecer las dosis nece- obtenidos de plantas no se fabrican con la in-
sarias, el plazo de la entrega y la evaluación tención de usarlos con fines alimentarios, los
de posibles efectos inmunitarios adversos. cultivos que los produzcan deben tener un sis-
• Falta de personal en las compañías farma- tema especial de gestión para asegurar la con-
céuticas con la experiencia práctica necesa- tención genética del cultivo. Además, las pro-
ria en investigación y desarrollo en el campo teínas que produzcan tendrán que separarse y
de la biología vegetal. purificarse en plantas de elaboración destina-
das únicamente a ese fin. Es preciso redefinir
Dado lo anterior, el desarrollo de vacunas los protocolos que establecen prácticas ade-
obtenidas de plantas como sistema de biofa- cuadas de fabricación en el caso de los ma-
bricación es un ejemplo clásico de una situa- teriales vegetales de uso farmacéutico y de
ción en que la dependencia con respecto a las las prácticas de fabricación y manipulación
fuerzas del mercado lleva al fracaso en la ela- cuando se utilice el producto crudo. El uso
boración de los productos necesarios para la de especies de cultivos que actualmente sean
salud. El sector público y sin fines de lucro parte de las existencias de alimentos para
será esencial para ofrecer liderazgo y apoyo producir vacunas orales exigirá gestión del
para la investigación con el fin de desencade- cultivo (separación genética de las existencias
nar el potencial de las vacunas obtenidas de de alimentos) como parámetro esencial para
plantas. cualquier producción de esos materiales. Esa
Una justificación importante para la promo- contención puede proporcionarse mediante
ción de las vacunas obtenidas de plantas en el instalaciones apropiadas de invernadero o
sector público está en las importantes caracte- aislamiento geográfico de cultivos afines. La
rísticas de esta técnica para servir de base tec- transferencia de tecnología para la fabricación
nológica preferida para la fabricación de vacu- en lugares como los países en desarrollo exi-
nas contra enfermedades raras y desatendidas. girá normas iguales para la gestión de cultivos
La fabricación de nuevos productos farmacéu- con objeto de asegurar la integridad del pro-
ticos para tratar esas enfermedades no reviste ducto y de la tecnología como un todo. Como
máxima prioridad en las operaciones comer- materiales farmacéuticos, todos esos tejidos se
ciales de más actualidad debido al bajo mar- someterán a estricto control y no podrán libe-
gen de ganancia. rarse como otras plantas transgénicas emplea-
das para la fabricación de productos agrícolas
Cuestiones referentes a los alimentos modernos. Es probable que las organizaciones
genéticamente modificados dedicadas a la salud alrededor del mundo,
como la OPS y la OMS, desempeñen una fun-
La producción de vacunas obtenidas de plan- ción esencial en el proceso de transferencia de
tas es una técnica que tiene la posibilidad de tecnología a escala mundial, a medida que se
generar grandes transformaciones. Sin em- introduzcan nuevos marcos reguladores.
bargo, como suele ocurrir con esos descubri-
mientos, el uso de una técnica similar para AGRADECIMIENTOS
biotecnología agrícola ha estimulado un con-
siderable debate público enfocado sobre todo Los autores agradecen la amabilidad del doc-
en los alimentos genéticamente modificados. tor Aluízio Borém y a la Universidade Federal
Los debates públicos informados son valiosos, de Viçosa por permitir el acceso a material pre-
pero los referentes a los alimentos genética- viamente publicado escrito por Dwayne Kirk:
mente modificados no siempre se han basado Kirk DD. Edible Vaccines: A Decade of Devel-
opment. Chapter 12. En: Borém A, del Gíudice 9. Haq TA, Mason HS, Clements JD, Arntzen CJ.
MP, Costa NMB, eds. Alimentos geneticamente Oral immunization with a recombinant bacterial
antigen produced in transgenic plants. Science
modificados. Viçosa, Brasil, Editora UFV; 2002.
1995;268:714–716.
También agradecen a Guy Cardineau, Liz 10. Mason HS, Ball JM, Shi JJ, Jiang X, Estes MK,
Richter, Amanda Walmsley y Joyce Van Eck, Arntzen CJ. Expression of Norwalk virus capsid
así como a los colaboradores clínicos, Mary protein in transgenic tobacco and potato and its
Estes (Facultad de Medicina de Baylor), John oral immunogenicity in mice. Proc Natl Acad Sci
Clements (Universidad de Tulane), Carol Tack- U S A 1996;93:5335–5340.
11. Mason HS, Haq TA, Clements JD, Arntzen CJ.
ett y Mike Levine (Universidad de Mary-
Edible vaccine protects mice against Escherichia
land) y Yasmin Thanavala (Instituto de Cáncer coli heat-labile enterotoxin (LT): potatoes ex-
de Roswell Park), quienes trabajaron con noso- pressing a synthetic LT-B gene. Vaccine 1998;16:
tros en ensayos con sujetos humanos. Hemos 1336–1343.
recibido fondos de fuentes públicas y priva- 12. Richter LJ, Thanavala Y, Arntzen CJ, Mason HS.
das, entre ellas, el Fondo Thrasher, la Fun- Production of hepatitis B surface antigen in
transgenic plants for oral immunization. Nat
dación Rockefeller, la Fundación Park, los
Biotechnol 2000;18:1167–1171.
Institutos Nacionales de Salud, la Fundación 13. Kong Q, Richter L, Yang YF, Arntzen CJ, Mason
Nacional de la Ciencia, el Departamento de HS, Thanavala Y. Oral immunization with hep-
Defensa, la Organización Mundial de la Salud, atitis B surface antigen expressed in transgenic
Axis Genetics (Reino Unido), Marsupial CRC plants. Proc Natl Acad Sci U S A 2001;98:11539–
(Australia), Landcare (Nueva Zelanda) y Dow 11544.
14. Mor TS, Sternfeld M, Soreq H, Arntzen CJ, Ma-
AgroSciences LLC.
son HS. Expression of recombinant human acetyl-
cholinesterase in transgenic tomato plants.
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hepatitis B surface antigen in transgenic plants.
16. Tacket CO, Mason HS, Losonsky G, Clements
Proc Natl Acad Sci U S A 1992;89:11745–11749.
JD, Levine MM, Arntzen CJ. Immunogenicity in
3. Mason HS, Warzecha H, Mor T, Arntzen CJ. Ed-
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and therapeutic molecular medicine. Trends Mol livered in a transgenic potato. Nat Med 1998;4:
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pharmaceuticals and edible vaccines in plants. immunoresponsive mucosal sites. Vaccine 2003;
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8. Thanavala Y, Yang YF, Lyons P, Mason HS, 20. Medina-Bolivar F, Wright R, Funk V, Sentz D,
Arntzen CJ. Immunogenicity of transgenic Barroso L, Wilkins TD, et al. A non-toxic lectin
plant-derived hepatitis B surface antigen. Proc for antigen delivery of plant-based mucosal vac-
Natl Acad Sci U S A 1995;92:3358–3361. cines. Vaccine 2003;21:997–1005.
VACUNAS ORALES OBTENIDAS

DE PLANTAS TRANSGÉNICAS
Charles J. Arntzen,1 Richard T. Mahoney,2 Hugh S. Mason 3 y Dwayne D. Kirk 4
RESUMEN ANTECEDENTES
Los fitofármacos consisten en moléculas orgáni- Los adelantos en los campos de biología mole-
cas o proteínas recombinantes producidas en cular y fitobiotecnología han permitido inten-
plantas y empleadas para mantener la salud tar la producción de vacunas, anticuerpos y
humana o animal. Las vacunas de subunidades otras sustancias terapéuticos para uso humano
son una clase de productos fitofarmacéuticos y veterinario mediante la expresión genética
cuya validez se ha demostrado en varios estu- en plantas transgénicas. La publicación más
dios, incluso en ensayos clínicos con sujetos antigua sobre el uso de este concepto de fabri-
humanos. En las actividades actuales de formu- cación de vacunas data de 1990 y se encuentra
lación de productos se emplean técnicas de ela- en la solicitud de una patente internacional (1).
boración de alimentos para convertir los ma- Menos de dos años más tarde, en la primera
teriales obtenidos de plantas transgénicas en publicación en este campo sometida a arbitraje
muestras deshidratadas que pueden adminis- se describió la expresión del antígeno de su-
trarse en dosis por unidades con garantía de perficie del virus de la hepatitis B en papa
uniformidad y calidad del producto. Los ha- transgénica (2). Desde entonces, se han produ-
llazgos de investigación realizada hasta la fecha cido numerosas publicaciones en que se des-
indican que las vacunas obtenidas de plantas criben antígenos de subunidades provenientes
ofrecen varias ventajas en lo que respecta al pro- de muchos agentes patógenos (3–6). Se ha pro-
ducto, a saber: administración oral, termoes- porcionado una lista bastante extensa de antí-
tabilidad, menor costo de fabricación del prin- genos vacunales producidos en plantas (7).
cipio activo y conveniencia de la técnica de En el último decenio he trabajado en cola-
fabricación para uso en los países en desarrollo. boración con un equipo de científicos en la de-
terminación del valor de las plantas para la
producción de vacunas. Identificamos cuatro
hechos fundamentales como sellos distintivos
1 Instituto de Diseño Biológico, Universidad del Es- de nuestros estudios para poder presentar una
tado de Arizona, Tempe, EUA. “prueba del concepto” en este caso (8–18).
2 Profesor Investigador, Instituto de Diseño Bioló-
gico, Universidad del Estado de Arizona, Tempe, EUA.
3 Profesor Investigador Asociado, Instituto de Diseño • Primero, la inserción de genes codificadores
Biológico, Universidad del Estado de Arizona, Tempe, de proteínas antigénicas de agentes pató-
EUA.
4 Gerente de Proyecto (Vacunas), Instituto de Investi- genos humanos llevó a lograr con éxito la
gación de las Plantas Boyce Thompson, Ithaca, EUA. expresión y el ensamblaje de estructuras de
281
varios componentes dentro de las células cuna comercial inyectada, obtenida de leva-
vegetales. Estas estructuras, que imitan la dura. Aunque la amplitud de la respuesta
acción de los inmunógenos naturales, com- inmunitaria a la cápside del VN fue mo-
prenden “partículas similares a virus” para desta, se logró con tejidos vegetales en es-
el antígeno de superficie del virus de la tado natural (papa cruda) sin ningún coad-
hepatitis B (HBsAg), proteína de la cápside yuvante, amortiguador o aditivo; en todos
del virus de Norwalk (cápside del VN) y una los ensayos clínicos con sujetos humanos,
subunidad B oligomérica de la enterotoxina los inmunógenos fueron activos simple-
termolábil de E. coli (LT-B), ya sea sola o mente al consumir la muestra vegetal.
junto con la subunidad A activa en enzimas • Cuarto, en estudios inéditos, hemos obser-
para formar una holotoxina (LT). (Se han vado que la tecnología de liofilización de uso
hecho estudios similares sobre la toxina del corriente en la industria de alimentos puede
cólera, TC.) Fuera de la introducción de los emplearse para varios tejidos vegetales (in-
genes codificadores de los antígenos con un cluso tomate, papa y zanahoria) para pro-
vector apropiado de ADN modificado para ducir polvos termoestables que contienen
optimizar la expresión genética, no se nece- antígenos. Se ha observado que el polvo de
sitó ninguna otra modificación de las células tomate liofilizado que contiene la cápside del
vegetales con técnicas de ingeniería genética VN y la LT-B es inmunógeno en ensayos pre-
para obtener inmunógenos parecidos a las clínicos y ya están en marcha estudios de
proteínas naturales de los agentes patóge- otros antígenos. Se pueden mezclar muestras
nos. En estudios ulteriores, que continúan en de diferentes lotes para producir dosis uni-
varios laboratorios alrededor del mundo, se formes de antígeno y almacenarlas a la tem-
verifican estas comprobaciones con respecto peratura ambiente sin pérdida de antígeno.
a otras proteínas antigénicas de agentes pa-
tógenos para el ser humano y los animales. El otro hecho trascendental en el desarrollo
• Segundo, se demostró la inmunogenicidad de vacunas obtenidas de plantas serán los en-
oral del HBsAg, la LT-B y la cápside del VN sayos clínicos en sujetos humanos y en anima-
al proporcionar directamente a los animales les para mostrar la eficacia de esas vacunas
(como alimento) material vegetal que expre- para producir inmunidad protectora.
saba esos antígenos. Si bien dos de ellos pro- En el último decenio, los investigadores y los
vienen de agentes patógenos entéricos que, organismos de financiamiento no comerciales
según puede preverse, contienen inmunó- aprovecharon la oportunidad de modificar di-
genos activos en las mucosas, el virus de la versas plantas con técnicas de ingeniería ge-
hepatitis B no es un agente patógeno enté- nética para producir vacunas de subunidades,
rico y, por lo general, no se cree que invada como un nuevo paradigma para la elabora-
el cuerpo por vía intestinal. Los resultados ción y administración de vacunas. Estimo que
que comienzan a obtenerse presagian éxito más de 40 equipos de laboratorio alrededor del
con diferentes tipos de antígenos por medio mundo han explorado la utilidad de la produc-
de inmunización oral, aunque con concen- ción de antígenos vegetales empleando genes
traciones de inmunógeno mucho mayores codificadores de por lo menos dos docenas de
que las necesarias para inyección. antígenos diferentes obtenidos de agentes pa-
• Tercero, en ensayos clínicos de fase 1 con su- tógenos infecciosos. Al comienzo, la idea de ad-
jetos humanos se observó que la LT-B y la ministrar vacunas orales a personas de los paí-
cápside del VN estimulan respuestas inmu- ses en desarrollo por medio del consumo de
nitarias humoral y mucosa (según puede material vegetal se consideró como “vacunas
comprobarse por la respuesta de anticuer- comestibles”. A medida que ha evolucionado
pos en el suero y las mucosas) y el HBsAg el concepto para abarcar la meta de obtener la
dio una marcada respuesta de refuerzo en licencia de los productos bajo estrictos regla-
voluntarios que habían recibido antes la va- mentos para sustancias biológicas, el enfoque
de nuestra investigación ha cambiado hacia la ción actual. Varios factores influyen en esas
elaboración de productos vegetales refinados proyecciones.
que se administrarán como materiales formu- Las dificultades de regulación en los países
lados en dosis por unidades. En este capítulo se desarrollados, particularmente para la construc-
resaltará el gran potencial que ofrece el empleo ción de instalaciones de producción y control de
de antígenos expresados en plantas como va- calidad del producto acabado, han aumentado
cunas, los instrumentos de biología molecu- de manera impresionante en los últimos años.
lar empleados para transportar las proteínas Casi todas las nuevas vacunas se producen pri-
de subunidades inmunogénicas a los tejidos mero en los países desarrollados, condición que
vegetales y los esfuerzos recientes por usar téc- exige la prueba de las vacunas candidatas en los
nicas de elaboración de alimentos para produ- países de origen según estrictas normas de re-
cir polvo deshidratado a partir de tejidos de gulación. (El desarrollo de una vacuna candi-
plantas transgénicas utilizables para formula- data primero en un país en desarrollo es una
ciones de vacunas en dosis por unidades. nueva estrategia seguida en algunos casos).
Debido en gran parte a que los costos para
NECESIDAD DE NUEVAS TÉCNICAS resolver los problemas de regulación son extra-
DE FABRICACIÓN DE VACUNAS ordinariamente altos, los derechos de propie-
dad intelectual han cobrado importancia crucial.
Según la Organización Mundial de la Salud Muchas nuevas vacunas se producen con méto-
(OMS), las enfermedades infecciosas represen- dos patentados y los titulares de las patentes in-
tan aproximadamente 25% del total de defun- terponen vigorosamente acciones judiciales en
ciones alrededor del mundo, 45% de las defun- defensa de sus derechos u ocultan sus conoci-
ciones en los países de bajos ingresos y 63% de mientos técnicos por causa de su valor inherente
las defunciones infantiles alrededor del mundo. a los derechos de propiedad intelectual.
Se ha estimado que aproximadamente 30 millo- En las grandes compañías farmacéuticas
nes de niños nacidos cada año no reciben una multinacionales, las vacunas deben competir
inmunización adecuada a juzgar por las nor- por recursos de investigación y desarrollo con
mas modernas. La OMS ha declarado que “la otros productos con gran potencial lucrativo,
mayoría de las defunciones por enfermedades como los medicamentos contra la cardiopatía y
infecciosas pueden prevenirse con las estrate- el cáncer. Por ende, cuando estas vacunas en-
gias existentes, eficaces en función del costo”. tran al mercado deben producir rendimientos
Esas estrategias comprenden la utilización am- comparables.
pliada de las técnicas disponibles e incipientes Este conjunto de factores y los mayores
de producción de vacunas. Se enfrentan mu- costos resultantes de las nuevas vacunas han
chos retos en la preparación e introducción de causado preocupación por la posible dispo-
nuevas vacunas para los pobres en los países nibilidad de esas vacunas para los pobres. Tra-
en desarrollo. En la elaboración de vacunas se dicionalmente, los gobiernos y los organismos
debe abordar la necesidad de menores costos, de asistencia internacionales y nacionales han
actividad oral, termoestabilidad y eficacia en las tenido que pagar apenas centavos por cada
mucosas, e incluir vacunas combinadas y que dosis de vacuna. Las nuevas vacunas, por
confieran protección contra enfermedades co- ejemplo contra Haemophilus influenzae tipo b,
munes sobre todo en los países en desarrollo. A cuestan US$ 2 o más por dosis o alrededor de
continuación se analizan esos factores. 10 a 20 veces más.
Costos menores Actividad oral
Los costos de producción proyectados para Se buscan vacunas de actividad oral porque
las futuras vacunas humanas son considera- evitan la necesidad de comprar equipo de in-
blemente mayores que los costos de produc- yección, con los consiguientes costos y riesgos
de una inyección peligrosa. La adquisición, la tecnología en los países desarrollados. Como

distribución, el uso y el desecho de jeringas resultado, el establecimiento de prioridades
y agujas presentan continuos impedimentos se ve invariablemente afectado por la nece-
para la administración de las vacunas. Es mo- sidad que tienen las compañías de servir a sus
tivo de profunda preocupación el alto riesgo mercados, lo que ha llevado a desatender va-
de una inyección peligrosa causada por la reu- rias enfermedades importantes que afectan a
tilización, la esterilización deficiente o el uso la población de los países en desarrollo.
indebido. La actividad oral también es impor- Con excepción de las vacunas combinadas,
tante porque permite la administración de se ha adelantado poco en la resolución de las
vacunas por una gama más amplia de pro- dificultades citadas. El costo de producción
veedores de servicio y exige un reglamento sigue aumentando. Se realiza poca investiga-
de producción y formulación que puede ser ción para preparar vacunas activas por vía
menos riguroso que el que rige en el caso de oral. La GAVI ha descubierto el uso de técnicas
los productos inyectados. de estabilización con cristales de azúcar para
mejorar la termoestabilidad de las vacunas
Termoestabilidad existentes; sin embargo, esa práctica aumenta
el costo de la vacuna. Están en proceso de de-
La termoestabilidad es muy apreciada porque sarrollo varias vacunas combinadas, pero no
reduce la necesidad de tener costosos sistemas representan ningún ahorro y, en algunos casos,
de cadena de frío. El mantenimiento del sistema el costo de la vacuna mixta es superior a la
de cadena de frío y la necesidad de llevarlo a suma del costo de las vacunas separadas. Aun-
zonas remotas han sido una dificultad desalen- que se han realizado algunas investigaciones
tadora para asegurar un alto grado de cobertura sobre la administración de vacunas en las mu-
continua con las vacunas existentes y nuevas. cosas, casi todo el trabajo es todavía elemental.
Eficacia en las mucosas Biofabricación de vacunas

La eficacia en las mucosas es importante por-
Las técnicas convencionales de fabricación de
que se considera la forma más poderosa de
vacunas dependen a menudo de la purifica-
prevenir las enfermedades causadas por infec-
ción de la entidad inmunógena proveniente de
ciones en las membranas mucosas.
cultivos de células o de tejidos de mamíferos,
Vacunas combinadas levadura, óvulos fecundados o sistemas de fer-
mentación bacteriana. El producto resultante
Las vacunas combinadas son de alto valor por- suele exigir refrigeración durante el transporte
que reducen la necesidad de inyección o de al punto final, lo que agrega un elevado costo
administración múltiple. La operación inicial al programa de vacunación. Los extractos de
del Fondo Mundial para Vacunas Infantiles plantas deshidratadas que contienen vacunas
por medio de la Alianza Mundial para Vacu- de subunidades pueden proporcionar una
nas e Inmunización (GAVI) ha demostrado solución por medio de un producto estable a
que los países en desarrollo asignan máxima la temperatura ambiente, con características
prioridad a las vacunas combinadas. de almacenamiento y transporte equivalentes
a las de los productos alimentarios deshidra-
Enfermedades comunes en los países tados. Además, la producción de antígenos
en desarrollo en las plantas puede mejorar la inocuidad del
producto al eliminar los contaminantes rela-
Casi todas las investigaciones sobre vacunas cionados con las células de animales.
modernas dependen mucho de la colaboración Las vacunas orales de subunidades (sin pro-
con grandes compañías farmacéuticas o de bio- piedades de multiplicación) todavía no han lo-
grado éxito comercial con ningún medio de fa- he hecho con mis colegas se ha concentrado en
bricación. Entre los factores que dificultan la el uso de cultivos en suspensión de células de
administración oral de proteínas inmunógenas papa (9–13), tomate (14), zanahoria (datos iné-
están la posibilidad de su degradación en el ditos) y tabaco, que tienen un menor conte-
intestino y de un mínimo reconocimiento de nido de alcaloides tóxicos (datos inéditos). En
algunos inmunógenos en los sitios efectores un principio se escogieron la papa y el tomate
inmunitarios de la mucosa intestinal. Como re- por su amplio uso en la alimentación mundial
sultado, es posible que se necesiten mayores y la disponibilidad de sistemas de transforma-
concentraciones de inmunógeno para la admi- ción fiables y también por el período compa-
nistración oral que para la parenteral. Aunque rablemente breve transcurrido entre la trans-
esta es una posible limitación, el uso de plan- formación genética y la obtención de frutas o
tas como sistema de biofabricación de pro- tubérculos para análisis biológico. La duración
teínas ofrece ventajas en el sentido de que el de ese proceso puede reducirse a un mínimo
costo de obtención del producto acabado es de cuatro meses para obtener muestras sufi-
comparativamente bajo. Además, las pruebas cientes para ensayos preclínicos de alimenta-
empíricas acumuladas indican que la encapsu- ción, en tanto que otros sistemas (particular-
lación de proteína inmunógena dentro de la mente las plantas monocotiledóneas) exigen
matriz de las células vegetales durante la ad- períodos mucho más largos para la obtención
ministración confiere protección contra la de- de materiales prototípicos. También hemos ex-
gradación por enzimas gástricas. perimentado con banano como un sistema de
Las mejores candidatas para la producción producción novedoso, pero hemos tenido que
de vacunas orales de subunidades con plantas esperar tres años o más para obtener la expre-
transgénicas son las proteínas que constituyen sión de la proteína antigénica específica de la
antígenos primarios en el caso de la infección fruta (15). Eso convierte al banano en un can-
natural y que se agregan en formas reconoci- didato con dificultad técnica para la produc-
bles en los sitios de la mucosa donde se desen- ción de vacunas.
cadena una respuesta inmunitaria. Compren-
den las proteínas de la superficie vírica que se TÉCNICAS DE PRODUCCIÓN DE VACUNAS
ensamblan conjuntamente para formar partí- ORALES OBTENIDAS DE PLANTAS
culas similares a virus y las toxinas bacteria-
nas que se agregan naturalmente para formar La capacidad de producir vacunas orales en
complejos multiméricos centrados en las mu- plantas transgénicas y de disminuir al mínimo
cosas. Además, en varios laboratorios hay acti- el costo de la entrega del producto muy proba-
vidades en marcha para producir una varie- blemente estará relacionada con nuestra ca-
dad de proteínas de fusión que se centran en pacidad de obtener productos estables y con-
sitios mucosos productores de una respuesta centrados de tejidos perecederos. La principal
inmunitaria (19, 20). preocupación es la variabilidad en la expre-
sión, acumulación y estabilidad de los antíge-
¿Qué plantas serán mejor para nos dentro de los tejidos de la misma planta o
la biofabricación de vacunas? de sus clones. Si bien se ha observado y seguirá
anticipándose variabilidad de expresión en las
En los primeros estudios de vacunas de subu- plantas o aun en los tejidos de una sola planta,
nidades obtenidas de plantas se utilizaron los esto debe superarse con el fin de producir do-
sistemas de transformación en tabaco (2). La sis uniformes para la administración. El uso de
toxicidad del tabaco impidió su uso para ad- productos recién cosechados como frutas, tu-
ministración oral, pero permitió realizar estu- bérculos, raíces, follaje o cualquier otro tejido
dios de inmunogenicidad de extractos parcial- vegetal es limitado debido al período de con-
mente purificados (8). Casi todo el trabajo que servación relativamente breve de esos materia-
les biológicos. Por lo tanto, hemos concentrado para los antígenos, que permanecen encapsula-
nuestros esfuerzos en la búsqueda de tecnolo- dos dentro de las células vegetales y residuos
gía de estabilización de muestras de bajo costo, celulares parcialmente fragmentados.
principalmente mediante la deshidratación de Nuestros estudios en marcha con técnicas de
materiales vegetales para producir lotes de ma- elaboración de alimentos nos permiten con-
terial estable a determinada temperatura que cluir que se puede obtener material uniforme y
se pueda almacenar, enviar o administrar a la estable a la temperatura ambiente de cualquier
temperatura ambiente. Nuestra principal estra- fuente vegetal perecedera. Las etapas de ela-
tegia consiste en utilizar una o más técnicas de boración ofrecen la oportunidad de agregar
elaboración de alimentos para reducir los teji- excipientes, como adyuvantes, amortiguadores,
dos vegetales recién cosechados que contienen antioxidantes u otros estabilizadores de pro-
antígenos a una formulación estable, en que la teína, para crear con facilidad una formulación
proteína de interés esté encapsulada dentro de final, según se desee para administración o al-
la célula vegetal conservada en estado de des- macenamiento. La mezcla de lotes de material
hidratación. El material resultante nos permite deshidratado podría producir con facilidad va-
estudiar los aspectos de homogeneidad, estabi- cunas polivalentes o de varios componentes.
lidad, concentración de antígenos y adición de
coadyuvantes. DESARROLLO Y LICENCIA DE VACUNAS
El destino de las vacunas obtenidas de plan- OBTENIDAS DE PLANTAS
tas dependerá de la capacidad de proporcionar
una dosis uniforme, con datos clínicos apropia- Según el método empleado, se estima que el
dos para apoyar las dosis mínima y máxima desarrollo de un solo producto farmacéutico
que deben aplicarse. La validez de la fabrica- convencional tiene un precio promedio de
ción de lotes y la garantía de su calidad solo US$ 110 millones a US$ 800 millones y un pe-
pueden verificarse si el material empleado para ríodo de espera de 12 a 15 años para obtener la
la vacuna proporciona una concentración uni- licencia. El desarrollo de vacunas convenciona-
forme de antígeno dentro de una escala acepta- les puede ser algo menos costoso, aunque es
ble. Una ventaja de aplicar técnicas de elabo- posible que las nuevas vacunas de subunida-
ración de alimentos es la concentración de des obtenidas de ADN recombinante produci-
proteína que se logra. La masa del material se das en sistemas de fermentación sean similares,
puede reducir hasta 94% (11% del peso inicial en cuanto a los costos del desarrollo, a los pro-
de la papa y 6% del peso inicial del tomate). ductos farmacéuticos elaborados con proteína.
Además, las cualidades físicas de este material Hasta la fecha, la investigación sobre la pro-
en polvo permiten tener una formulación con- ducción de plantas transgénicas como base
veniente para la ingestión oral con métodos tecnológica de las vacunas orales tiene más de
que permitan un sabor agradable, como cápsu- un decenio de historia en materia de desarrollo
las de gelatina o una forma reconstituida como y puede representar una inversión conjunta
líquido. Hemos evaluado varias formulaciones inferior a US$ 30 millones (dividida entre fuen-
que expresan antígenos modelo de interés para tes comerciales y no comerciales), distribuida
lograr la estabilidad de la proteína deseada a entre más de 40 grupos de investigación alre-
la temperatura ambiente por períodos regula- dedor del mundo. En la actualidad, ninguna de
res hasta de 12 meses. Las preparaciones far- las principales compañías farmacéuticas tiene
macéuticas de papa o tomate fueron estables una actividad de desarrollo dirigida hacia va-
a la temperatura ambiente y equivalentes a cunas obtenidas de plantas para enfermedades
muestras idénticas almacenadas en condicio- infecciosas. Las razones son las siguientes:
nes secas a –80 °C (datos inéditos). Esto indica
que la deshidratación eficiente es una forma • Dudas sobre el potencial de rendimiento
eficaz de proporcionar un estado de protección importante de la inversión.
• Incertidumbre en los procesos reguladores en consideraciones científicas. Como resultado

para obtener la licencia. de ello, esos debates se han polarizado.
• Datos limitados de ensayos clínicos en suje- Puesto que los productos farmacéuticos
tos humanos para establecer las dosis nece- obtenidos de plantas no se fabrican con la in-
sarias, el plazo de la entrega y la evaluación tención de usarlos con fines alimentarios, los
de posibles efectos inmunitarios adversos. cultivos que los produzcan deben tener un sis-
• Falta de personal en las compañías farma- tema especial de gestión para asegurar la con-
céuticas con la experiencia práctica necesa- tención genética del cultivo. Además, las pro-
ria en investigación y desarrollo en el campo teínas que produzcan tendrán que separarse y
de la biología vegetal. purificarse en plantas de elaboración destina-
das únicamente a ese fin. Es preciso redefinir
Dado lo anterior, el desarrollo de vacunas los protocolos que establecen prácticas ade-
obtenidas de plantas como sistema de biofa- cuadas de fabricación en el caso de los ma-
bricación es un ejemplo clásico de una situa- teriales vegetales de uso farmacéutico y de
ción en que la dependencia con respecto a las las prácticas de fabricación y manipulación
fuerzas del mercado lleva al fracaso en la ela- cuando se utilice el producto crudo. El uso
boración de los productos necesarios para la de especies de cultivos que actualmente sean
salud. El sector público y sin fines de lucro parte de las existencias de alimentos para
será esencial para ofrecer liderazgo y apoyo producir vacunas orales exigirá gestión del
para la investigación con el fin de desencade- cultivo (separación genética de las existencias
nar el potencial de las vacunas obtenidas de de alimentos) como parámetro esencial para
plantas. cualquier producción de esos materiales. Esa
Una justificación importante para la promo- contención puede proporcionarse mediante
ción de las vacunas obtenidas de plantas en el instalaciones apropiadas de invernadero o
sector público está en las importantes caracte- aislamiento geográfico de cultivos afines. La
rísticas de esta técnica para servir de base tec- transferencia de tecnología para la fabricación
nológica preferida para la fabricación de vacu- en lugares como los países en desarrollo exi-
nas contra enfermedades raras y desatendidas. girá normas iguales para la gestión de cultivos
La fabricación de nuevos productos farmacéu- con objeto de asegurar la integridad del pro-
ticos para tratar esas enfermedades no reviste ducto y de la tecnología como un todo. Como
máxima prioridad en las operaciones comer- materiales farmacéuticos, todos esos tejidos se
ciales de más actualidad debido al bajo mar- someterán a estricto control y no podrán libe-
gen de ganancia. rarse como otras plantas transgénicas emplea-
das para la fabricación de productos agrícolas
Cuestiones referentes a los alimentos modernos. Es probable que las organizaciones
genéticamente modificados dedicadas a la salud alrededor del mundo,
como la OPS y la OMS, desempeñen una fun-
La producción de vacunas obtenidas de plan- ción esencial en el proceso de transferencia de
tas es una técnica que tiene la posibilidad de tecnología a escala mundial, a medida que se
generar grandes transformaciones. Sin em- introduzcan nuevos marcos reguladores.
bargo, como suele ocurrir con esos descubri-
mientos, el uso de una técnica similar para AGRADECIMIENTOS
biotecnología agrícola ha estimulado un con-
siderable debate público enfocado sobre todo Los autores agradecen la amabilidad del doc-
en los alimentos genéticamente modificados. tor Aluízio Borém y a la Universidade Federal
Los debates públicos informados son valiosos, de Viçosa por permitir el acceso a material pre-
pero los referentes a los alimentos genética- viamente publicado escrito por Dwayne Kirk:
mente modificados no siempre se han basado Kirk DD. Edible Vaccines: A Decade of Devel-
opment. Chapter 12. En: Borém A, del Gíudice 9. Haq TA, Mason HS, Clements JD, Arntzen CJ.
MP, Costa NMB, eds. Alimentos geneticamente Oral immunization with a recombinant bacterial
antigen produced in transgenic plants. Science
modificados. Viçosa, Brasil, Editora UFV; 2002.
1995;268:714–716.
También agradecen a Guy Cardineau, Liz 10. Mason HS, Ball JM, Shi JJ, Jiang X, Estes MK,
Richter, Amanda Walmsley y Joyce Van Eck, Arntzen CJ. Expression of Norwalk virus capsid
así como a los colaboradores clínicos, Mary protein in transgenic tobacco and potato and its
Estes (Facultad de Medicina de Baylor), John oral immunogenicity in mice. Proc Natl Acad Sci
Clements (Universidad de Tulane), Carol Tack- U S A 1996;93:5335–5340.
11. Mason HS, Haq TA, Clements JD, Arntzen CJ.
ett y Mike Levine (Universidad de Mary-
Edible vaccine protects mice against Escherichia
land) y Yasmin Thanavala (Instituto de Cáncer coli heat-labile enterotoxin (LT): potatoes ex-
de Roswell Park), quienes trabajaron con noso- pressing a synthetic LT-B gene. Vaccine 1998;16:
tros en ensayos con sujetos humanos. Hemos 1336–1343.
recibido fondos de fuentes públicas y priva- 12. Richter LJ, Thanavala Y, Arntzen CJ, Mason HS.
das, entre ellas, el Fondo Thrasher, la Fun- Production of hepatitis B surface antigen in
transgenic plants for oral immunization. Nat
dación Rockefeller, la Fundación Park, los
Biotechnol 2000;18:1167–1171.
Institutos Nacionales de Salud, la Fundación 13. Kong Q, Richter L, Yang YF, Arntzen CJ, Mason
Nacional de la Ciencia, el Departamento de HS, Thanavala Y. Oral immunization with hep-
Defensa, la Organización Mundial de la Salud, atitis B surface antigen expressed in transgenic
Axis Genetics (Reino Unido), Marsupial CRC plants. Proc Natl Acad Sci U S A 2001;98:11539–
(Australia), Landcare (Nueva Zelanda) y Dow 11544.
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8. Thanavala Y, Yang YF, Lyons P, Mason HS, 20. Medina-Bolivar F, Wright R, Funk V, Sentz D,
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34--(SP)Garcon(34)--289-298 2/16/05 2:32 PM Page 289
NUEVOS COADYUVANTES
Nathalie Garçon1 y Moncef Slaoui 2
En los últimos decenios, varios nuevos e im- específicamente a poblaciones expuestas a alto
portantes descubrimientos en la comprensión riesgo, como los ancianos y los enfermos de
de la biología molecular han permitido que el cáncer. Han abierto un camino hacia la posibi-
campo de desarrollo de vacunas se desplace lidad de desarrollar vacunas terapéuticas uti-
de una ciencia basada en la observación y en el lizables para tratar a pacientes con infección
ensayo y error, al diseño racional de vacunas. crónica, en particular, agentes patógenos que
Han surgido nuevas generaciones de técnicas, influyen en la respuesta inmunitaria, tales
todas ellas de interés, pero hasta ahora nin- como el VIH, el virus de la hepatitis B o C, My-
guna ha llevado a elaborar productos que sur- cobacterium tuberculosis y otros. Debido a los di-
tan efecto para la salud pública. En este capí- versos fines que pueden tener las vacunas, tal
tulo se discuten tres de más de 25 sistemas vez se necesiten diferentes coadyuvantes para
coadyuvantes fabricados en GlaxoSmithKline atender necesidades particulares.
(GSK) desde 1990. GSK ha diseñado varios sistemas coadyu-
Ante todo, el objetivo de un coadyuvante es vantes a partir de un conjunto de “inmuno-
intensificar la respuesta inmunitaria a un antí- estimulantes” y de “vehículos”. Los inmuno-
geno vacunal determinado, particularmente estimulantes son moléculas con propiedades
a un antígeno único purificado o producido de inmunomodulación. Los vehículos pueden
a partir de material recombinante. En varios ser sustancias inertes, como las sales de alumi-
casos, los coadyuvantes pueden ayudar a re- nio (también conocidas como alumbre) o tener
forzar la respuesta inmunitaria a subtipos par- propiedades de activación del sistema inmuni-
ticulares de un agente patógeno determinado. tario debido a su naturaleza particular, tales
Pueden intensificar la respuesta de anticuer- como las emulsiones estables en aceite y agua
pos o la mediada por células, o ciertos subtipos o las estructuras liposómicas. En este capítulo
de respuesta por mediación celular. Lo que es se discuten tres de los muchos sistemas coad-
más importante, los coadyuvantes también yuvantes evaluados.
podrían permitir la administración de vacunas El primer inmunoestimulante, el lípido A
monofosforílico (MPL) (1), se obtiene de la
pared celular de Salmonella minnesota. Es una
1 Directora, Formulación de Vacunas, Sistemas de forma destoxificada de lipopolisacárido que,
Administración Alternativa y Operaciones Preclínicas, según se sabe, activa los monocitos. El se-
Investigación y Desarrollo, GlaxoSmithKline Biologi- gundo, QS21 (2), es una fracción purificada de
cals, Rixensart, Bélgica.
2 Vicepresidente Principal, Desarrollo Mundial de Quil A (extraído de la corteza del árbol Quilla-
Negocios, GlaxoSmithKline, King of Prussia, EUA. ria saponaria) y tiene propiedades de interac-
289
34--(SP)Garcon(34)--289-298 2/16/05 2:32 PM Page 290
290 Nuevos coadyuvantes
ción en la membrana que pueden influir en las se confirma mediante la inducción de una in-
propiedades de presentación de antígenos. El tensa respuesta inmunitaria celular con alta
tercero es una secuencia de ADN enriquecida producción de interferón gamma (INF-γ ) (el
con motivos repetidos CpG (3). marcador de la respuesta de linfocitos T TH1)
El primer sistema coadyuvante, que es el y baja producción de interleucina-5 (IL-5)
más sencillo, es el sistema 4 (AS04) en que se (el marcador de la respuesta celular de TH2)
mezcla un coadyuvante de uso tradicional, la (figura 2).
sal de aluminio, con MPL. Este sistema se usa Este novedoso sistema coadyuvante tam-
sobre todo para una serie de vacunas en ensa- bién permite tener una mayor respuesta inmu-
yos clínicos de fases 2 y 3; estas vacunas se nitaria protectora en el modelo de cobayas in-
destinan primordialmente a adolescentes y, en fectadas por el virus del herpes genital, donde
particular, se concentran en las infecciones de las hembras tienen una infección del conducto
transmisión sexual. genital y, en realidad, manifiestan la enferme-
El segundo es el sistema coadyuvante nú- dad. En este modelo se logra muy buena pro-
mero 2 (AS02), en que se mezcla una emulsión tección con la vacuna formulada (figura 3).
de aceite y agua con MPL y QS21. Se ha de- Se diseñaron dos ensayos de fase 3 de la ci-
mostrado que MPL y QS21 son sinérgicos para tada vacuna contra el virus del herpes simple
producir anticuerpos y para mejorar la res- con AS04, de forma similar a los ensayos de
puesta de linfocitos TH1 y T citotóxicos contra fase 3 realizados simultáneamente por Chiron
una proteína exógena. Este sistema coadyu- con otra vacuna. En la vacuna de Chiron se
vante es muy potente y se usa en varias vacu- empleó un coadyuvante inductor de TH2 lla-
nas contra agentes patógenos sumamente com- mado MF59. Se ha elaborado en una emulsión
plejos, como Plasmodium falciparum, el VIH y estable de aceite y agua con glucoproteína D,
Mycobacterium tuberculosis. mezclada con una segunda glucoproteína de la
El tercer sistema, actualmente llamado ASX, envoltura del virus.
es el más potente y se usa para el desarrollo En el ensayo de la vacuna contra el virus del
de vacunas terapéuticas contra el cáncer, entre herpes simple fabricada por GSK, la vacuna no
otras. Cada uno de estos sistemas coadyuvan- confirió protección en los hombres inmuniza-
tes será ejemplificado con las vacunas candi- dos; sin embargo, produjo una concentración
datas que se están evaluando en la actualidad muy importante de anticuerpos protectores en
mediante ensayos preclínicos o clínicos. las mujeres (figura 4). Este sorprendente resul-
El primer sistema coadyuvante, AS04, se tado se duplicó en un ensayo clínico completa-
empleó para el desarrollo de la vacuna contra mente independiente realizado en el Canadá
el virus del herpes simple en GSK (4). La va- por GSK Biologicals. Lamentablemente, esos en-
cuna se basa en la glucoproteína recombinante sayos se diseñaron a partir de la suposición
de la envoltura del virus —glucoproteína D— de que serían eficaces tanto para los hombres
mezclada con AS04. Se seleccionó este sistema como para las mujeres; no se esperaba que la
coadyuvante porque intensifica la respuesta protección fuera específica para cada sexo. Por
de anticuerpos y predispone la respuesta in- lo tanto, GSK ha realizado un extenso ensayo
munitaria hacia una respuesta de linfocitos T de fase 3 en los Estados Unidos en colabora-
del tipo TH1. En un experimento con ratones ción con los Institutos Nacionales de Salud
en que se comparó esta vacuna con la basada (NIH) con el fin de demostrar la eficacia en las
en glucoproteína D solamente con sales de alu- mujeres.
minio, se observa una mejora de la respuesta La segunda vacuna, AS02, es una vacuna
de anticuerpos y un cambio en el coeficiente contra Plasmodium falciparum. Una vez un mos-
isotípico que se produce, lo que indica una quito inyecta en el huésped humano los pará-
respuesta de linfocitos T TH1 (figura 1). Esto sitos (en forma de esporozoítos), estos tienen
34--(SP)Garcon(34)--289-298 2/16/05 2:32 PM Page 291
Garçon y Slaoui 291
algunos segundos para llegar al hígado. Ahí muy bien definida en los sujetos inmunizados
los esporozoítos infectan a los hepatocitos, (6 de 7), lo que indica que la protección no es-
donde se convierten en merozoítos. Luego, los taba relacionada solamente con los títulos de
merozoítos rompen a los hepatocitos, entran a anticuerpos.
la corriente sanguínea e invaden los eritrocitos La vacuna RTS,S/AS02 se ha sometido a en-
para iniciar la etapa sanguínea causante de la sayo práctico en Uganda y en la actualidad
enfermedad clínica. está en esa fase en Mozambique. En las condi-
La respuesta inmunitaria que se busca con ciones de un ensayo práctico en adultos jóve-
la vacuna es impedir que los parásitos lleguen nes, la vacuna candidata produjo resultados
al hígado, lo que es muy difícil por causa del muy prometedores, aunque la protección duró
breve período en que se puede lograr. Lo más solamente de tres a cuatro meses. En la actua-
importante es que esta vacuna y, en particular, lidad, GSK trabaja para mejorar la vacuna con
el sistema coadyuvante, tiene por fin provocar el fin de intensificar el período de protección y
una respuesta de linfocitos T que pueden blo- la ensaya en lactantes y niños menores de 2
quear o eliminar a los hepatocitos infectados años, un grupo de población expuesto a alto
para impedir que ocurra la fase sanguínea. riesgo que sufre hasta 2 millones de muertes al
El antígeno vacunal se diseñó para aprove- año. Este trabajo se realiza en colaboración con
char la experiencia de GSK con el antígeno de la Iniciativa para una Vacuna contra la Malaria
superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg). y con el apoyo de la misma.
El HBsAg se fusionó con epítopos de los linfo- El coadyuvante AS02 también se ha usado
citos B y T de la proteína del circumesporozoíto para preparar una vacuna contra el VIH en
de Plasmodium falciparum, la principal proteína GSK. Se inmunizó a monos con una mezcla de
de la superficie externa del parásito. Las par- proteínas de la envoltura y de otras no estruc-
tículas primarias son muy similares a las del turales y reguladoras de una cepa particular
virus de la hepatitis B y se producen como pro- del VIH. Se inoculó a los animales (cuatro por
teína recombinante o partículas en levadura; ya grupo) con una cepa parcialmente heteróloga
están en etapa de producción industrial. de un virus quimérico, VIHS (el virus de inmu-
Se ha realizado un ensayo en colaboración nodeficiencia humana y de los simios). El obje-
con el Instituto Walter Reed de Investigaciones tivo de esas formulaciones fue producir una
del Ejército, autorizado por la Administración respuesta de linfocitos T que permitiera mane-
de Alimentos y Medicamentos de los Estados jar la carga vírica y ayudar a los monos a con-
Unidos (5). En este ensayo se compararon tres trolar y potencialmente eliminar la infección.
formulaciones de coadyuvantes del antígeno En el grupo control, uno de los cuatro monos
vacunal RTS,S fabricado por GSK: AS04, AS02 manejó espontáneamente su carga vírica; los
(ambos descritos antes) y AS03 (un sistema co- otros tres tuvieron una carga alta (figura 5). Es
adyuvante de aceite en agua). interesante señalar que el grupo tratado con
En este ensayo, se vacunó a voluntarios con AS02 (conocido también como AS02A) y una
una de las vacunas candidatas y luego se hizo mezcla de proteína similar a la de la envoltura
una inoculación con P. falciparum por medio de mostró un control sumamente claro de la carga
la picadura de mosquitos infectados. Las tres vírica en un período de dos años y medio
formulaciones de vacunas con coadyuvantes desde que se inició el experimento.
produjeron una respuesta de anticuerpos, que Solamente los animales del grupo vacunado
fue mayor con AS02 y AS03. Las formulacio- con la combinación completa (gp120/Neftat/
nes de AS04 y AS03 confirieron una protección VISnef/AS02A) controlaron su respuesta de
apenas marginal a los sujetos que la recibieron CD4 (figura 6). Este experimento se repitió dos
(1 de 8 y 2 de 7, respectivamente), en tanto que veces. En el primer caso, se obtuvieron los
la formulación AS02 confirió una protección mismos resultados; en el segundo, al usar pri-
34--(SP)Garcon(34)--289-298 2/16/05 2:32 PM Page 292
mates de diferente origen, se observaron resul- de inocuidad que es totalmente comparable

tados con menos posibilidades de interpre- con el de la sal de aluminio y GSK los ha ela-
tación. En la actualidad se realiza un ensayo borado para uso en poblaciones jóvenes (en
clínico con voluntarios, en colaboración con esta fase, en adultos o adolescentes) para produ-
los Institutos Nacionales de Salud. cir una vacuna contra las infecciones de trans-
El único grupo de animales que sobrevivió misión sexual, tales como las causadas por el
más de 120 semanas fue el grupo 2, vacunado virus del herpes simple (que está en ensayos
con la formulación de coadyuvante gp120/ de fase 3), el virus del papiloma humano, el vi-
Neftat/VISnef/AS02A y una mezcla antigé- rus de la hepatitis B y otros.
nica, lo que indica que en este modelo solo sur- GSK también ha elaborado un sistema coad-
tió efecto la combinación completa de antíge- yuvante AS02 más potente, que tiene un perfil
nos y coadyuvantes (figura 7). de reactogenicidad local un poco más intenso,
El último sistema coadyuvante que se discu- pero que es plenamente compatible para uso en
tirá es ASX. El objetivo en el desarrollo de esta poblaciones jóvenes, incluso en lactantes, según
formulación fue aumentar al máximo toda res- lo autorizado por la Administración de Alimen-
puesta inmunitaria que pueda producirse, con tos y Medicamentos de los Estados Unidos.
el fin de lograr inmunización terapéutica con- Todos los ensayos realizados, como los de la
tra varias enfermedades infecciosas crónicas malaria en África, se someten al reglamento
o cáncer. Se creó un modelo para el antígeno establecido para nuevos medicamentos en fase
de cáncer de mama, próstata o pulmón. Los de investigación clínica. Esperamos que esos
animales se inmunizaron con antígenos en va- ensayos lleven a desarrollar vacunas contra las
rias formulaciones coadyuvantes y se observó enfermedades en las que todos hemos fraca-
tanto producción de una respuesta inmunita- sado hasta ahora, tales como la malaria o la
ria como resistencia a la inoculación con célu- infección por el VIH, que son sumamente rele-
las tumorales. vantes para el mundo en desarrollo. Por úl-
Al comparar la formulación AS02 de la va- timo, GSK espera que ASX sea un instrumento
cuna que contenía antígeno de cáncer de mama útil para preparar vacunas contra el cáncer y
con otros tres sistemas coadyuvantes (AS01: otras enfermedades.
MPL/QS21, AS07:CpG y ASX), se observó que
todos los sistemas son muy potentes para pro-
vocar respuestas de anticuerpos y muy buenas REFERENCIAS
respuestas linfoproliferativas (figura 8). Esas
respuestas se intensifican aún más con el sis-
1. Baldridge JR, Crane RT. Monophosphoryl lipid A
tema ASX, que mejoró mucho la producción (MPL) formulations for the next generation of
de INF-γ y redujo la de IL-5. vaccines. Methods 1999;19(1):103–107.
El crecimiento tumoral medio observado 2. Kensil CR, Wu JY, Soltysik S. Structural and im-
después de inmunizar cuatro veces a los ra- munological characterization of the vaccine adju-
tones e inocularlos con células de tumores vant QS-21. Pharm Biotechnol 1995;6:525–541.
3. Klinman DM. CpG DNA as a vaccine adjuvant.
mamarios mostró que la formulación ASX con-
Expert Rev Vaccines 2003;2(2):305–315.
troló mejor el crecimiento tumoral que la for- 4. Stanberry LR, Spruance SL, Cunningham AL,
mulación AS02 (figura 9). En la actualidad se Bernstein DI, Mindel A, Sacks S, et al. Glycopro-
realizan ensayos clínicos con ASX para antíge- tein-D–adjuvant vaccine to prevent genital her-
nos específicos de tumores causados por cán- pes. N Engl J Med 2002;347(21):1652–1661.
cer de pulmón, mama y próstata, con el fin de 5. Stoute JA, Slaoui M, Heppner DG, Momin P,
Kester KE, Desmons P, et al. A preliminary evalu-
determinar su potencial en ese campo.
ation of a recombinant circumsporozoite protein
En conclusión, GSK ha desarrollado varios vaccine against Plasmodium falciparum malaria.
sistemas coadyuvantes; en este capítulo se dis- RTS,S Malaria Vaccine Evaluation Group. N Engl
cutieron tres de ellos. Algunos tienen un perfil J Med 1997;336(2):86–91.
34--(SP)Garcon(34)--289-298 2/16/05 2:32 PM Page 293
FIGURA 1. Comparación de las respuestas de anticuerpos y los coeficientes isotípicos producidos

en ratones por vacunas contra el virus del herpes simple basadas en glucoproteína D con diferentes
sistemas coadyuvantes (sal de aluminio en comparación con sal de aluminio con MPL [AS04]).
Respuesta Ig Relación IgG2a/lgG1 (%)

200.000 38
36
180.000 34
32
Título de Ig anti-gD (UE/ml)
160.000 30
28
140.000
lgG2a/lgG1 (%)
26
120.000 24
22
100.000 20
18
80.000 16
14
60.000 12
10
40.000 8
6
20.000 4
2
0
1 2 1 2
Grupos Grupos
Grupos: (1) gD/alumbre; (2) gD/AS04
FIGURA 2. Comparación de la respuesta inmunitaria celular y de la producción de interferón-

y de interleucina-5 en ratones inmunizados con las vacunas contra el virus del herpes simple
preparadas con glucoproteína D con diferentes sistemas coadyuvantes (sal de aluminio en comparación
con sal de aluminio con MPL [AS04]).
Producción de citocinas (en ratones)

1.800
1.600
Respuesta linfoproliferativa (en ratones) 1.400
1.200
Incorporación de timidina 3H (cpm)
IFN g (pg/ml)
12.000 Linfoproliferación 1.000

10.000 800
IFN
600
8.000 400
200
6.000
0
4.000 0 2 4 6
Concentración de gD
2.000
4.000
0
0 1 2 3 4 5 6 3.500
Concentración de gD 3.000
IL 5 (pg/ml)
2.500
2.000
1.500
1.000 IL5
gD/alumbre
500
gD/SBA S4
0
0 2 4 6
Concentración de gD
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FIGURA 3. Comparación de la proteccióna conferida por las vacunas contra el virus del herpes simple
basadas en glucoproteína D con diferentes sistemas coadyuvantes (sal de aluminio en comparación con
sal de aluminio con MPL [AS04]) en cobayas.
35,00
gD/alumbre
Puntuación acumulativa media
30,00 gD/SBA S4
Control sin tratar
25,00
20,00
15,00
10,00
5,00
0,00
4 5 6 7 8 9 10 11 12
Tiempo transcurrido después de la inoculación (días)
a
La protección se mide por medio de la disminución de los títulos medios acumulativos de lesiones genitales observadas durante el
curso de todo el experimento.
FIGURA 4. Comparación de la protección conferida por la vacuna contra el virus del herpes simple
(VHS) en hombres y mujeres.
Nueva enfermedad por herpes genital: sujetos libres de infección por el VHS1 y el VHS2
Ensayo clínico con el VHS-017
100 100
Porcentaje sin herpes genital
95 95 Eficacia de la vacuna =
74% (p = 0,02)
Eficacia de la vacuna =
32% (p = 0,47) Placebo
90 90
Placebo Vacuna
Vacuna
85 85
0 10 20 30 0 10 20 30
Período de observación [meses] Período de observación [meses]
Ensayo clínico con el VHS-007

Hombres Mujeres
100 100
95 95 Eficacia de la vacuna =
73% (p = 0,01)
Eficacia de la vacuna =
Placebo
11% (p = 0,81)
90 90 Vacuna
Placebo
Vacuna
85 85
0 10 20 30 0 10 20 30
Período de observación [meses] Período de observación [meses]
34--(SP)Garcon(34)--289-298 2/16/05 2:32 PM Page 295
FIGURA 5. Control de la carga vírica plasmática después de la inmunización con varias formulaciones
de la vacuna del virus de la inmunodeficiencia humana y de los simios (AS02A, formulación de AS06
basada en CpG).
Modelo de inoculación del VIHS en monos rhesus

Carga vírica plasmática
Grupo 1: gp120/AS02A Grupo 2: gp120/NefTat Grupo 3: NefTat*/VISNef/AS02A

(VISNef/AS0A)
9 9 9
10 10 10
8 8 8
10 10 10
7 7 7
10 10 10
6 6 6
10 10 10
5 5 5
10 10 10
4 4 4
10 10 10
ARN vírico (copias/ml)
3 3 3
10 10 10
0 5 10 15 20 25 60 120 0 5 10 15 20 25 60 120 0 5 10 15 20 25 60 120
Grupo 4: gp120/NefTat/VISNef/AS06 Grupo 5: NefTat/VISNef/AS02A Grupo 6: AS02A sin antígeno

9 9 9
10 10 10
8 8 8
10 10 10
7 7 7
10 10 10
6 6 6
10 10 10
5 5 5
10 10 10
4 4 4
10 10 10
3 3 3
10 10 10
0 5 10 15 20 25 60 120 0 5 10 15 20 25 60 120 0 5 10 15 20 25 60 120
Tiempo (semanas)
34--(SP)Garcon(34)--289-298 2/16/05 2:32 PM Page 296
FIGURA 6. Recuento de linfocitos CD4+ después de la inmunización con varias formulaciones

de la vacuna contra el virus de la inmunodeficiencia humana y de los simios.
Modelo de inoculación del VIHS en monos rhesus

Linfocitos CD4+
Grupo 1: gp120/AS02A Grupo 2: gp120/NefTat/VIS Nef/AS02A

60 60
50 50
40 40
30 30
20 20
10 10
Linfocitos CD4+ (%)
0 0
0 20 40 60 80 120 140 0 20 40 60 80 120 140
Grupo 5: NefTat/VISNef/AS02A Grupo 6: AS02A sin antígeno

60 60
50 50
40 40
30 30
20 20
10 10
0 0
0 20 40 60 80 120 140 0 20 40 60 80 120 140
Tiempo (semanas)
FIGURA 7. Supervivencia de animales inmunizados con varias formulaciones de la vacuna contra

el virus de la inmunodeficiencia humana y de los simios después de inoculación con ese virus.
4 Gr2
Supervivencia (número de animales)
2 Gr4
1 Gr1
Gr6
Gr5 Gr3
0
0 20 40 60 80 100 120 140
Tiempo (semanas)
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FIGURA 8. Respuesta inmunitaria de los ratones vacunados con el antígeno del cáncer de mama,
pulmón o próstata con diferentes formulaciones de coadyuvantes e inoculación ulterior con células
tumorales respectivas.
Respuesta total de Ig Linfoproliferación
500.000 25
Índice de estimulación
Título normal (UE/ml)
400.000 20
Medio
300.000 15 BA 5 µg/ml
200.000 10
100.000 5
0 0
PBS BA BA BA BA BA PBS AS01 AS02 AS07 AS X
AS01 AS02 AS07 AS X CTRL BA BA BA BA
IFN-g IL-5
12.000 40
10.000
30
8.000
pg/ml
pg/ml
6.000 20
4.000
10
2.000
0 0
PBS LA LA LA 1 LA LA PBS LA LA+ LA+ LA+ LA+
AS01 AS02 AS07 AS X CTRL AS01 AS02 AS07 AS X
Solución salina
fosfatada amortiguadora PA en AS07 PA en AS15
35 35 35
30 30 30
% de lisis específica
TC1 TC1 TC1

25 TC1PA cl7 25 TC1PA cl7 25 TC1PA cl7
20 TC1PA Cl11 20 TC1PA Cl11 20 TC1PA Cl11
15 15 15
10 10 10
5 5 5
0 0 0
100/1 30/1 10/1 3/01 1/01 03/1 100/1 30/1 10/1 3/01 1/01 03/1 100/1 30/1 10/1 3/01 1/01 03/1
Relación efector:blanco Relación efector:blanco Relación efector:blanco
Solución salina AS07 AS X

fosfatada amortiguadora
34--(SP)Garcon(34)--289-298 2/16/05 2:32 PM Page 298
FIGURA 9. Crecimiento medio de tumores mamarios en ratones inmunizados con diferentes

formulaciones de coadyuvantes de la vacuna contra el cáncer de mama, después de inoculación
con células de tumores mamarios.
350
Sin vacuna
Crecimiento tumoral medio (mm2)
300 BA AS02
BA AS01
250 BA AS07
BA AS X
200
150
100
50
0
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90
Días
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ADMINISTRACIÓN EPIDÉRMICA DE VACUNAS

DE ADN POR EL SISTEMA POWDERJECT:
UNA NUEVA TÉCNICA
John Beadle1
INTRODUCCIÓN que no sea por inhalación ni ingestión deberá

pasar por la epidermis. Por lo tanto, la epi-
Este capítulo proporcionará información básica dermis ha tenido una evolución estructural y
sobre el sistema PowderJect de administración funcional que la ha convertido en un órgano
epidérmica mediada por partículas para va- inmunitario sumamente eficiente, muy rico en
cunas de ADN, un adelanto tecnológico que células presentadoras de antígenos (CPA) pro-
puede ser desconocido para muchas perso- fesionales. Con un método tradicional de ad-
nas. A continuación se describirá el proyecto de ministración con aguja y jeringa, las CPA no
PowderJect Pharmaceuticals para la prepara- son accesibles porque la epidermis es una es-
ción de vacunas contra la hepatitis B, realizado tructura muy delgada en relación con el ta-
en colaboración con GlaxoSmithKline como es- maño hasta de la aguja de menor calibre. Por lo
tudio de caso para demostrar lo que se ha lo- tanto, la inyección de la vacuna de ADN por
grado con esta técnica en el consultorio médico vía intramuscular, subcutánea o intradérmica
hasta la fecha. En la sección final, se explorarán evitaría el paso por este importante órgano in-
las futuras oportunidades que puede ofrecer munocompetente. Además, en el caso de las
esta técnica y el uso de coadyuvantes genéticos vacunas de ADN, este último necesita adminis-
con el sistema de PowderJect. trarse por vía intracelular con el fin de producir
un efecto, puesto que primero necesita trans-
LA TÉCNICA POWDERJECT cribirse por vía intracelular y luego trasladarse
a las proteínas antes de que pueda ser absor-
La epidermis, que sirve de barrera entre el bido y presentado por las CPA. La administra-
cuerpo y el medio exterior, es sumamente ción con jeringa y aguja no permite aplicar las
adaptable para soportar traumatismos exter- vacunas de ADN directamente a las CPA y, por
nos. En realidad, cualquier traumatismo que lo tanto, debe depender de la absorción pasiva
sufra el cuerpo en el curso normal de la vida de ADN extracelular, ya sea directamente a las
células locales o por medio del sistema linfá-
tico. Esto tiene importantes repercusiones en la
1 Vicepresidente de Desarrollo de Dispositivos y Pro-
cantidad de ADN que necesita administrarse
ductos Médicos, PowderJect Pharmaceuticals PLC, Ox- con aguja y jeringa para producir un efecto in-
ford, Inglaterra. munitario. Por lo tanto, un sistema ideal de ad-
299
35--(SP)Beadle(35)--299-306 2/16/05 2:32 PM Page 300
300 Administración epidérmica de vacunas de ADN por el sistema PowderJect: una nueva técnica
ministración de vacunas de ADN llevaría el mente determinada y las partículas de oro son
ADN directamente a las CPA de la epidermis. arrastradas a la corriente de gas a velocidades
En esencia, eso es lo que hace el sistema de ad- casi supersónicas para bajar por la boquilla del
ministración de PowderJect. dispositivo. La explosión de las membranas
El sistema de administración PowderJect causa un ligero estallido, de manera que ese
puede dividirse en dos componentes que ne- dispositivo está dotado de un silenciador para
cesitan optimizarse. El primero es un disposi- disminuir al mínimo el sonido que oye el pa-
tivo activado por gas para administrar en la ciente. (En el dispositivo XR1, el gas se evacua,
epidermis vacunas en polvo a alta velocidad. en este caso por medio del silenciador, pero el
El segundo es una formulación de la vacuna impulso de las partículas de oro es tal que son
en partículas de tamaño y densidad correctos arrastradas a la epidermis viable.)
para penetrar en la epidermis viable. En el Las partículas de oro revestidas con un plás-
caso de las vacunas de ADN de PowderJect, mido de ADN de PowderJect tienen un diáme-
esta formulación está compuesta de partículas tro medio de 1 a 3 µm. Deben tener un tamaño
de oro microscópicas revestidas con un plás- y una densidad correctos para asegurarse de
mido de ADN. que el impulso las arrastre a través de la capa
En el dispositivo original reutilizable XR1 córnea y a la epidermis viable, rica en CPA. La
de PowderJect (la X significa “fuente de gas optimización del sistema de PowderJect ha
externa” y la R, “reutilizable”), en fase experi- exigido una serie de lo que podría llamarse es-
mental, al pulsar el mecanismo de disparo se tudios “farmacobalísticos”, en que se ha va-
activa la válvula de solenoide y una explosión riado la presión de impulso del gas, el tamaño
de gas de alta presión pasa a través del car- de las partículas, la densidad y la carga explo-
tucho cilíndrico. El cartucho está cubierto con siva con el fin de lograr una configuración que
una capa de partículas de oro revestidas de asegure la administración constante a la epi-
ADN. La corriente de gas de alta velocidad dermis viable, por medio de la capa córnea.
que pasa a través del cartucho arrastra las par- Ahora usamos típicamente 2 µm de ADN con
tículas de oro y las acelera para que bajen por 1 mg de oro por dosis. Esta es una dosis ex-
la boquilla a velocidades casi supersónicas. La cepcionalmente pequeña de ADN en compara-
corriente de gas sale por unos espacios al final ción con la cantidad necesaria para la adminis-
de la boquilla, pero la densidad de las partícu- tración con aguja y jeringa.
las de oro les da un impulso que las arrastra a Como las partículas de oro son tan peque-
la epidermis viable. En el dispositivo XR1, el ñas, pueden penetrar a las células de la epi-
cartucho de ADN se reemplaza después de dermis viable y algunas partículas penetrarán
cada administración y el gran suministro ex- directamente al núcleo o al lado del núcleo de
terno de gas hace que ese dispositivo reutiliza- una CPA. Cuando el ADN se separa del oro
ble sea una modalidad útil, por ejemplo, para por elución, ya está en el espacio intracelular o
campañas de inmunización en masa. aun intranuclear y listo para trascripción ce-
En un dispositivo PowderJect ND (la “N” lular, traducción y procesamiento de antíge-
significa “fuente interna de gas” y la “D”, nos, como se indica en la figura 1. Al imitar el
“dispositivo desechable”), el oro se encuentra procesamiento intracelular de antígenos, el
dentro de una pequeña cápsula que tiene una sistema PowderJect de administración epidér-
membrana delgada en ambos lados. La fuente mica mediada por partículas para vacunas de
de gas en el dispositivo ND es un microcilin- ADN permite estimular la inmunidad humo-
dro de gas helio. Cuando se acciona el botón, ral y celular. La capacidad de estimular una
se rompe el sello del microcilindro de gas y se acentuada inmunidad celular es importante en
acumula la presión del gas con gran rapidez en la búsqueda de vacunas terapéuticas para el
la cámara posterior. Las membranas de la cáp- tratamiento de enfermedades infecciosas cró-
sula se revientan a una presión de gas previa- nicas, como la causada por el VIH o la hepati-
35--(SP)Beadle(35)--299-306 2/16/05 2:32 PM Page 301
Beadle 301
FIGURA 1. Mecanismo de acción del ADN en la vacuna de partículas de oro.
Célula
Núcleo presentadora
Partícula de de antígenos
oro revestida Complejo
de ADN mayor de
histocompa-
tibilidad (CMH)
ADN
Trascripción
a ARN
Traducción
a proteína
Procesamiento
de péptidos
antigénicos
La presentación
de antígeno vacunal/
CMH produce una
respuesta inmunitaria
celular y de anticuerpos
tis vírica, pero también en campos que son to- casos sobre lo que se ha logrado hasta ahora
talmente nuevos para las vacunas, como la on- con el sistema de PowderJect para la adminis-
cología y las alergias. tración de vacunas de ADN. En todos los estu-
Además de sus características de densidad, dios presentados en esta sección se ha usado,
el oro elemental también es inerte. Lo que es con fines profilácticos, el vector de expresión
más, como hay un acelerado recambio celular del virus de la hepatitis B, pWRG7128, que co-
en la epidermis, las partículas de oro se elimi- difica todo el antígeno de superficie de ese
nan del cuerpo con mucha rapidez y después virus (HbsAg), y en todos los estudios se ha
de unos días ya no es posible detectarlo en la empleado el dispositivo XR1.
epidermis. Hasta la fecha se han realizado cinco estu-
dios; aquí se presentarán los datos de tres. El
EL PROYECTO DE PREPARACIÓN estudio 1A fue lo que podría describirse como
DE VACUNAS CONTRA LA HEPATITIS B un estudio “farmacobalístico” y fue informado
DE POWDERJECT previamente por Tacket y colaboradores (1). Se
usaron presiones de impulso de gas cada vez
En esta sección se destacará el proyecto de mayores con el fin de evaluar la tolerancia
estudio de la hepatitis B —los programas local. Los resultados de este estudio muestran
más avanzados de preparación de vacunas que con la presión y la carga explosiva correc-
de ADN hasta la fecha— como un estudio de tas es posible lograr una administración bien
35--(SP)Beadle(35)--299-306 2/16/05 2:32 PM Page 302
CUADRO 1. Programa de dosificación para el estudio 1B.

No. de Dosis
Número Número Concentración Días de administraciones acumulativa
del grupo de sujetos de la dosis nominal administración por dosis máxima
0
1 4 0,5 µg ADN 56 2 3 µg ADN
500 µg de oro 112 en 3 mg de oro
0
2 4 1,0 µg ADN 56 2 6 µg ADN
0
3 4 1,0 µg ADN 56 4 12 µg ADN
tolerada de partículas de oro. Típicamente, CUADRO 2. Tasas de seroprotección para el estu-

hay cierto eritema local que comienza al cabo dio 1B después de cada administración.
de algunos minutos y dura de tres a cinco días. Tasa de seroprotección
En términos generales, en este estudio y en Después Después Después
otros posteriores, se ha demostrado que la ad- Grupo del cebado del cebado 1 del cebado 2
ministración epidérmica mediada por partícu- 1 0/4 1/4 4/4
las es una forma muy bien tolerada de vacu- 2 0/4 0/4 4/4
nación con ADN. Ha habido algunos casos de 3 0/4 1/4 4/4
hiperpigmentación pasajera que desapareció
al cabo de 10 a 60 días.
El estudio 1B consistió en la búsqueda de
una escala de dosificación apropiada, en el que El cuadro 3 resume las respuestas de inmu-
se examinaron criterios de valoración de la in- nidad celular encontradas en el estudio 1B. A
munidad humoral y celular con varias concen- partir de esos resultados se observa una tasa
traciones de dosis de ADN en 12 voluntarios. de respuesta de inmunidad celular muy alta
Este estudio ha sido informado antes por Roy en los sujetos sin inmunidad previa y 8/8 suje-
y colaboradores (2). Ninguno de los volun- tos evaluables muestran respuestas de linfoci-
tarios había recibido antes la vacuna contra tos T después del segundo refuerzo.
la hepatitis B. La cantidad de ADN aplicado En relación con el estudio clínico 1C, los da-
varió al alterar la carga explosiva de partícu- tos preliminares fueron notificados antes por
las de oro revestidas de ADN por administra- Poland y colaboradores (3). El diseño del en-
ción y el número de administraciones en cada sayo es muy interesante en el sentido de que
punto cronológico (cuadro 1). Los tres grupos investiga el uso de la vacuna de ADN en per-
recibieron las dosis establecidas en los días 0, sonas que no hayan respondido a las vacunas
56 y 112. Por ende, la dosis máxima acumula- convencionales o cuyos títulos hayan dismi-
tiva de ADN fue de 3 µg para el grupo 1, 6 µg nuido después de la vacunación convencional.
para el grupo 2 y 12 µg para el grupo 3. Los tres grupos examinados incluyeron perso-
El cuadro 2 muestra que se logró la produc- nas con una respuesta previa nula (que habían
ción de anticuerpos humorales seroprotectores recibido una vacuna inyectable en tres dosis
después de la segunda dosis de refuerzo en los pero no presentaron seroconversión); personas
tres grupos, aunque los niveles absolutos al- con una respuesta nula en alto grado (que re-
canzados no son equivalentes a los observados cibieron antes de 6 a 9 vacunas pero no pre-
normalmente con la vacuna convencional. sentaron seroconversión), y personas con títu-
35--(SP)Beadle(35)--299-306 2/16/05 2:32 PM Page 303
Beadle 303
CUADRO 3. Tasas de respuesta de inmunidad celular en el estudio 1B después de cada administración.

Tasas de respuesta
Respuesta Después Después Después
inmunitaria Metodología del cebado del cebado 1 del cebado 2
Respuestas
de linfocitos
T auxiliadores 3/12 7/12 7/12
(tipo 1) que
Respuestas ELISPOT para medir la frecuencia segregan IFN-γ
de linfocitos relativa de los linfocitos T que
T auxiliadores segregan IFN-g (Th1) o IL-5 (Th2),
después del estímulo in vitro con
proteína del HbsAg purificado por Respuestas
tres días; determinada en 12 de linfocitos
voluntarios T auxiliadores 0/12 0/12 3/12
(tipo 2) que
segregan IL-2
Respuestas ELISPOT para medir la frecuencia

de linfocitos relativa de los linfocitos específicos
T restringidas de péptidos del HbsAg que segregan
a las células IFN-g; determinada en 8 voluntarios
de la clase I con HLA-A2.
del CMH 1/8 1/7 8/8
Respuestas Análisis de citotoxicidad (liberación

de linfocitos de cromio) contra los linfocitos
T citotóxicos objetivo impulsados con péptidos
del HbsAg; determinada en dos
voluntarios con HLA-A2. — — 2/2
los en disminución (que completaron de 2 a 4 COADYUVANTES GENÉTICOS

vacunaciones con un título > 100 mUI/ml; la
disminución se define como un título < 10 A medida que seguimos explorando la tecno-
mUI/ml o “negativo” o < de 50% de sus nive- logía de PowderJect, hemos descubierto otras
les previos). Los datos preliminares muestran interesantes aplicaciones y modificaciones po-
que 28 días después de recibir una sola admi- sibles para efectos de la vacuna de ADN de
nistración de la vacuna de PowderJect, se ob- administración epidérmica mediada por partí-
servó seroconversión en 2/6 (33%) de los su- culas. Si bien ninguna de ellas ha llegado al
jetos con una respuesta nula en alto grado y consultorio médico, hay muchas posibilidades
en 4/4 (100%) de quienes presentaron una res- para el futuro. Quizá la más interesante de
puesta nula. ellas es el uso de coadyuvantes genéticos. Así
Para resumir los resultados de los ensayos como en las vacunas ADN se usa un codifica-
clínicos hasta la fecha, la vacuna de ADN de dor del antígeno deseado con el fin de produ-
administración epidérmica mediada por partí- cir inmunidad humoral y celular, esa técnica se
culas con un plásmido codificador del HbsAg puede emplear también con ADN codificador
ha producido respuestas de inmunidad humo- de un coadyuvante para mejorar y modificar
ral y celular con dosis de 20 a 2.500 veces me- la respuesta inmunitaria.
nores que las necesarias para administración Ya existen datos preclínicos para demostrar
intramuscular con aguja y jeringa (2). Esta es el uso de plásmidos coadyuvantes genéticos
una forma de vacunación eficiente, eficaz y que codifican subunidades de enterotoxinas
bien tolerada. bacterianas. En la figura 2 se presentan datos
35--(SP)Beadle(35)--299-306 2/16/05 2:32 PM Page 304
FIGURA 2. Efecto de los vectores de la toxina del cólera y la toxina termolábil en la protección
contra la inoculación con el VHS-2 en ratones.
ICP27 + dosis alta de toxina termolábil

8
7 ICP27 + dosis baja de toxina termolábil

No. de animales sobrevivientes
5
ICP27
4 ICP27 + dosis alta de toxina
solo
del cólera
3
2 Sin
inmunidad ICP27 + dosis baja de toxina
1 previa del cólera
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
de un modelo de inoculación en ratones con el que es factible usar coadyuvantes genéticos

VHS2. En este modelo, todos los ratones sin in- potentes con el sistema PowderJect de admi-
munidad previa inoculados por vía nasal mu- nistración epidérmica mediada por partículas.
rieron al cabo de cuatro días. Al usar un plás- Además, se ha demostrado que el uso de co-
mido experimental del VHS2 llamado ICP27 adyuvantes genéticos tiene el potencial de in-
administrado con un dispositivo PowderJect, tensificar y modificar la respuesta inmunitaria
puede prolongarse la supervivencia, pero aun humoral y celular. Este descubrimiento abre
así todos los ratones mueren al séptimo día. otras posibilidades para el uso de esta técnica
La administración del plásmido ICP27 junto en vacunas profilácticas y terapéuticas.
con una toxina del cólera (TC) codificadora de
plásmidos prolonga aún más la supervivencia CONCLUSIÓN
a tal punto que a los 15 días después de la ino-
culación 2 ó 3 de 8 ratones están todavía vivos, En resumen, el sistema PowderJect de admi-
según la intensidad de la dosis del plásmido nistración epidérmica mediada por partículas
de la TC empleado. Es impresionante que la para vacunas de ADN es ideal para la vacunas
administración conjunta del plásmido ICP27 de esa clase. Lleva el ADN al compartimiento
con un plásmido codificador de la toxina ter- intracelular de las células epidérmicas presen-
molábil de E. coli impide la muerte de los ani- tadoras de antígenos. Es muy bien tolerado y
males en un período de seguimiento de 15 puede producir inmunidad humoral y celular
días, independientemente del nivel de la dosis con dosis de diferente intensidad de ADN me-
del plásmido codificador de la toxina termolá- nores que con la administración convencional
bil que se haya empleado. con aguja y jeringa. Los coadyuvantes genéti-
Estos datos iniciales, que después han pocos pueden intensificar la inmunogenicidad de
dido apoyarse con el empleo de especies de las vacunas de ADN. El sistema PowderJect
mamíferos de mayor tamaño y otros sistemas abre la puerta a nuevas e interesantes vacunas
basados en el uso de plásmidos, demuestran profilácticas y terapéuticas utilizables no sola-
35--(SP)Beadle(35)--299-306 2/16/05 2:32 PM Page 305
Beadle 305
mente para combatir las enfermedades infec- 2. Roy MJ, Wu MS, Barr LJ, Fuller JT, Tussey LG,
ciosas, sino también otras enfermedades como Speller S, et al. Induction of antigen-specific CD8+
T cells, T helper cells, and protective levels of anti-
el cáncer y las alergias.
body in humans by particle-mediated administra-
tion of a hepatitis B virus DNA vaccine. Vaccine
2000;19(7–8):764–778.
REFERENCIAS 3. Poland GA, Rottinghaus ST, Jacobson RM, Roy
M. A phase 1C study of a DNA hepatitis B vac-
1. Tacket CO, Roy MJ, Widera G, Swain WF, Broome cine in healthy patients nonresponsive to li-
S, Edelman R. Phase 1 safety and immune re- censed hepatitis B vaccines: preliminary results.
sponse studies of a DNA vaccine encoding hepa- Trabajo presentado en The Fourth Annual Con-
titis B surface antigen delivered by a gene deliv- ference on Vaccine Research. Abril 23–25, Arling-
ery device. Vaccine 1999;17(22):2826–2829. ton, Virginia, 2001.
35--(SP)Beadle(35)--299-306 2/16/05 2:32 PM Page 306
36--(SP)Henderson(36)--307-315 2/16/05 2:33 PM Page 307
PARTE VI
VACUNAS Y BIOTERRORISMO
LA VACUNA ANTIVARIÓLICA
Donald A. Henderson1
INTRODUCCIÓN LA AMENAZA DE LA VIRUELA COMO ARMA

BIOLÓGICA
Hace 25 años, parecía que se había escrito el
capítulo final de la viruela. Para subsistir, la vi- El Dr. Ken Alibek, quien fuera subdirector del
ruela tenía que ser transmitida de una persona programa soviético de armas biológicas, escri-
a otra en una cadena continua de infección, bió en su libro Biohazard (Riesgos biológicos)
porque no existe ningún reservorio animal. En (2): “El 8 de mayo de 1980, la OMS anunció
consecuencia, cuando Ali Maalin se infectó en que la viruela había sido erradicada del pla-
Merka, Somalia, el 26 de octubre de 1977 y no neta [. . .] Poco después del anuncio de la
se encontraron otros casos, se supuso que era OMS, la viruela fue incluida en una lista de
el último caso en una cadena de transmisión armas bacterianas y virales que iban a ser per-
del virus que se remontaba a por lo menos feccionadas en el Plan Quinquenal (soviético)
3.000 años atrás (1). En mayo de 1980, la Asam- 1981–1985 [. . .] Donde otros gobiernos veían
blea Mundial de la Salud certificó la erradica- una victoria en el campo de la medicina, el
ción de la viruela y recomendó que se inte- Kremlin percibió una oportunidad militar [. . .]
rrumpiera la vacunación de rutina. Para 1983 el mando militar soviético dio la orden de
todos los países habían acatado la recomenda- mantener reservas anuales de 20 toneladas”.
ción y también se detuvo la producción de la El lugar donde se producía el virus de la vi-
vacuna. Mis colegas Frank Fenner, Isao Arita, ruela en tales cantidades era Sergiyev Posad,
Zdeno Jezek e Ivan Ladnyi y yo escribimos unas 45 millas al nordeste de Moscú (2). Se tra-
Smallpox and Its Eradication (La viruela y su taba y todavía se trata de una instalación se-
erradicación), pensando que el libro sería de creta que depende del Ministerio de Defensa.
interés básicamente como material de archivo El sitio para la investigación sobre métodos de
y estaba destinado a la oscuridad histórica (1). producción en gran escala del virus de la vi-
Sin embargo, debido a la amenaza reciente- ruela era el laboratorio VECTOR, en Novosi-
mente percibida de que la viruela pudiera ser birsk, que continúa efectuando investigaciones
usada como arma biológica, el libro está ahora relacionadas con el virus de la viruela. Sospe-
agotado y la viruela ha regresado al temario chamos que el virus de la viruela también se
del mundo. conserva en otros dos a cuatro sitios en Rusia.
Entretanto, los problemas económicos de la
antigua Unión Soviética han llevado a muchos
1 Asesor Especial, Centro de Bioseguridad, Centro
científicos a abandonar esos laboratorios. Al-
Médico de la Universidad de Pittsburgh, Baltimore, gunos de esos científicos han venido a los Es-
EUA. tados Unidos, otros fueron a Europa y algunos
309
310 La vacuna antivariólica
han pasado algún tiempo en países como Iraq, mana, el animal fue sacrificado; se raspó mate-
Irán y Siria. Por consiguiente, es posible que en rial de las pústulas, que fue centrifugado y en-
laboratorios de varios países se tenga actual- vasado. Evidentemente, no era un producto
mente virus de la viruela. Mientras tanto, en estéril, pero fue útil para proporcionar protec-
1972 se interrumpió la vacunación de rutina en ción contra la viruela en todo el mundo y, en
los Estados Unidos de América y, en todo el última instancia, para erradicar la enferme-
mundo, en 1983. En este momento existe una dad. Hasta donde hemos podido establecer, no
enorme población susceptible, como no había hubo complicaciones graves resultantes de la
existido nunca antes. La forma asiática de la presencia de las pocas bacterias no patógenas
viruela, variola major, tiene una tasa de letali- resistentes que quedaban en la vacuna.
dad de 30%, por lo que hay motivos para preo- Las primera normas internacionales para la
cuparse seriamente ante la eventualidad de vacuna antivariólica fueron establecidas en
que el virus fuera liberado. Si hubiera una re- 1959 (3, 5). Recomendaban un título de virus
currencia de la viruela, solo hay dos medidas de 7,5 log por ml y un recuento de menos de
posibles para obstaculizar y detener su avance: 1.000 bacterias no patógenas. Para 1965, el tí-
el aislamiento de los pacientes y la vacunación. tulo mínimo de virus se elevó a 8,0 log, como
No existen medicamentos antivirales eficaces reconocimiento del hecho de que la mayoría
ni otros tratamientos. de las vacunaciones durante el programa de
erradicación se realizarían en zonas tropicales
LA HISTORIA DE LA VACUNA y subtropicales, donde es problemática la refri-
ANTIVARIÓLICA geración (6). Un producto con un título más
elevado proporcionaba mayor seguridad de
En 1976, Edward Jenner, un médico rural in- que la vacuna mantendría su actividad en
glés, realizó la primera vacunación tomando el momento de la vacunación, aun cuando las
material de la mano de una ordeñadora, Sara condiciones de almacenamiento no fueran las
Nelms, e inoculándolo en el brazo de un mu- óptimas. A medida que avanzó el tiempo y
chacho, James Phipps (3). Unas seis semanas mejoraron los métodos de producción, el re-
más tarde, inoculó a James el virus de la vi- cuento de bacterias normalmente encontradas
ruela, pero el muchacho no contrajo la enfer- en las vacunas disminuyó a menos de 10 mi-
medad. Jenner tomó entonces material de las croorganismos por mililitro. Entretanto, a par-
pústulas de los vacunados y vacunó a otras tir de los años cincuenta, se efectuó una serie
personas, con lo cual se comprobó que el vide estudios sobre dosificación para determinar
rus de la viruela de la vaca (cowpox), además la concentración viral óptima que se podría
de proteger contra la viruela humana, podía usar. Esas investigaciones mostraron con cla-
ser pasado de una persona a otra. Fue un ha- ridad que las vacunas con un título de 8,0 log
llazgo espectacular, ampliamente reconocido contenían de 10 a 50 veces más virus que los
como uno de los descubrimientos más impor- que se requerían para obtener un prendi-
tantes de todos los tiempos en el ámbito de la miento satisfactorio entre personas no vacuna-
medicina. Hasta fines del siglo XIX, la vacunadas anteriormente. Se repitieron esos estudios
ción antivariólica continuó mediante la trans- el año pasado y nuevamente mostraron que
ferencia del virus del brazo de una persona al se podía diluir satisfactoriamente la vacuna
de otra. y aun así obtener prendimientos satisfactorios
Hacia fines del siglo XIX, el virus vaccinia, (7). No obstante, si la vacuna se diluye 10
como se le llamó, comenzó a ser cultivado en veces, se llega a un punto de la curva en el cual
el costado de un ternero (4). Primero se rasuró toda reducción ulterior del título suele dar
y lavó el animal, se efectuó una extensa escari- como resultado crecientes fracasos de la vacu-
ficación en el costado del ternero y luego se nación, especialmente entre quienes han sido
aplicó el virus vaccinia. Después de una se- vacunados con anterioridad.
Henderson 311
En 1967, cuando se inició el programa mun- En 1985 se interrumpió la producción de la

dial, había unos 64 laboratorios en total dedi- vacuna. De hecho, durante encuestas efectua-
cados a la producción de la vacuna, que usadas por la OMS se determinó que para el año
ban más de 20 cepas vacunales diferentes (8). 2000 ya no existían laboratorios de producción
En los Estados Unidos y en la mayoría de los de la vacuna en ninguna parte del mundo. Las
laboratorios de las Américas se usaba la cepa encuestas de la OMS realizadas a fines de los
del Consejo Sanitario de la Ciudad de Nueva años noventa revelaron que había entre 60 y 80
York (NYCBOH). La cepa Lister (del Laborato- millones de dosis de vacuna almacenadas en
rio Elstree, en el Reino Unido) fue usada en todo el mundo, si bien no se sabía cuántas de
varios países europeos. Estas dos cepas apa- ellas conservaban aún toda su actividad (OMS,
rentemente conferían una protección similar y informe inédito). Los Estados Unidos tenían 15
provocaban menos reacciones serias a la vacu- millones de dosis.
nación que otras cepas de vaccinia. En 1968, la La cantidad de vacunas disponibles era in-
Organización Mundial de la Salud pidió al Ins- suficiente para hacer frente a un brote epidé-
tituto Nacional de Salud de los Países Bajos mico que fuera algo más que limitado. Otro
que preparara lotes de la cepa Lister para dis- problema era la disponibilidad de agujas bi-
tribuirlos a los laboratorios de producción en furcadas. Estas agujas habían sido inventadas
todo el mundo. Para 1971, 39 laboratorios ha- por un científico del Laboratorio Wyeth y fue-
bían adoptado esa cepa. ron utilizadas en los programas de erradica-
Una medida importante tomada en los años ción en todo el mundo en desarrollo (1). Había
sesenta fue la adopción del sistema de lotes de solo unos cientos de miles de agujas en exis-
siembra para la producción de la vacuna. Antes tencia y el fabricante original había dejado de
de que se tomara esa medida, el procedimiento producirlas. La importancia de las agujas se re-
normal consistía en tomar una pequeña canti- lacionaba tanto con su eficacia como instru-
dad de vaccinia que se recolectaba de un ternero mento de vacunación como con el hecho de
y usarla para inocular a otro animal. Con el sis- que requerían una cantidad de vacuna mucho
tema de lotes de siembra, el laboratorio prepa- menor que la usada en las técnicas tradiciona-
raba un lote grande de vacuna —un lote de les. La vacuna antivariólica se envasaba en via-
siembra— y lo almacenaba refrigerado. Cuando les como un producto liofilizado que, después
se iban a preparar nuevos lotes de vacuna, se de la reconstitución, equivalía a 0,25 ml. Con
usaba una parte alícuota del lote de siembra los métodos tradicionales, se transfería una
para inocular a los terneros; con este método, gota a la piel y se hacía varias punciones o es-
era poco probable que se modificaran las carac- coriaciones a través de la gota. Un vial conte-
terísticas de la vacuna como resultado de los pa- nía alrededor de 25 dosis. La aguja bifurcada
sajes del virus. No obstante, la vacuna se some- requería solo una cuarta parte de esa cantidad
tía periódicamente a pruebas inoculando a un de vacuna. Cuando se la sumergía en la va-
grupo de niños, ya que los productores recono- cuna y se la retiraba, se mantenía la vacuna
cían que cambiaban las características del virus por capilaridad entre las dos puntas y se la
después de pasajes repetidos. Si se consideraba usaba para hacer 15 punciones rápidas en una
que era deficiente la respuesta a la vacunación, superficie pequeña. El vial proporcionaba va-
se efectuaban pasajes de la cepa de vaccinia por cuna suficiente para 100 dosis y, en las esti-
huéspedes intermediarios (por ejemplo, de tes- maciones de las cantidades de vacuna que se
tículos de conejo al ser humano y nuevamente a conservaban en almacenamiento, se daba por
los terneros). Con los pasajes continuos del sentado que se usarían las agujas bifurcadas.
virus, las cepas vacunales de los distintos labo- En consecuencia, sin las agujas especiales, la
ratorios, aun cuando tenían nombres idénticos, cantidad de vacunaciones que se podrían rea-
podían presentar características muy diferentes lizar sería muy inferior a las cantidades de va-
tanto de inocuidad como de eficacia. cuna almacenadas.
PREPARATIVOS PARA LA RESPUESTA equipo dirigido por el Dr. Phillip Russell y

EN LOS ESTADOS UNIDOS DE AMÉRICA constituido por científicos de alto nivel de los
Institutos Nacionales de Salud (NHI), los Cen-
Después de los acontecimientos del 11 de sep- tros para el Control y la Prevención de Enfer-
tiembre, surgió una considerable preocupación medades (CDC) y la Administración de Ali-
por la posibilidad de un ataque terrorista que mentos y Medicamentos (FDA), de los Estados
utilizara armas biológicas. La viruela era el Unidos, está trabajando con el fabricante en un
más temido de los posibles agentes. Se nece- esfuerzo prioritario para disponer en 2004 de
sitaban con urgencia vacunas, agujas e inmu- más de 200 millones de dosis de la vacuna au-
noglobulina antivaccinia para tratar probables torizada. Hasta el momento, están logrando su
complicaciones de la vacunación. El mayor pro- objetivo. Se produce la vacuna en células Vero
blema era la vacuna. usando virus sometidos a siete pasajes, a par-
Se confiaba en que los 15 millones de dosis tir de la cepa NYCBOH actualmente utilizada.
de vacuna preparada con linfa de ternera, al- Entretanto, la empresa farmacéutica Aventis
macenadas desde 1978, podrían diluirse cinco Pasteur descubrió que tenía almacenada una
veces, lo que se verificó en estudios especiales. gran provisión de vacuna de linfa de ternera,
Sin embargo, dado que casi la mitad de los ha- producida en 1958. El fabricante ha sometido a
bitantes de los Estados Unidos de América pruebas esa vacuna y, al igual que la FDA, ha
nunca habían sido vacunados y que en otros encontrado que es muy activa. Se están reali-
estaba desapareciendo la inmunidad, la canti- zando pruebas para validar la eficacia y la ino-
dad de dosis que se obtendría estaba lejos de cuidad en ensayos con seres humanos y para
ser suficiente, ni siquiera para el país, si este determinar si esta vacuna podría, si es necesa-
fuera seriamente amenazado por un brote epi- rio, ser diluida cinco veces. Pensamos que sí se
démico. Además, con la posible propagación podría. Como la vacuna fue producida tantos
de la viruela a nivel internacional, la aparición años atrás, se ha tomado la decisión de conser-
de la enfermedad en cualquier lugar del pla- varla en reserva para usarla en situaciones de
neta tenía que ser reconocida como una ame- emergencia.
naza para todas las naciones, ya que pocos Mientras, un fabricante está produciendo
países tenían vacuna antivariólica. ahora grandes cantidades de agujas bifurcadas
Tommy Thompson, Secretario de Salud y y se han comenzado a procesar provisiones de
Servicios Sociales, tomó la decisión de que se inmunoglobulina antivaccinia.
obtuviera una cantidad suficiente de vacuna Como la amenaza de la liberación del virus
para contar con el equivalente de una dosis de la viruela es un problema que persistirá por
para cada habitante del país. Se decidió tam- un tiempo indefinido, se decidió llevar a cabo
bién que había que producir reservas adicio- estudios especiales sobre vacunas en las que
nales de vacuna usando técnicas modernas de fueran menos probables las reacciones adver-
cultivo celular y tisular en lugar de recurrir a sas graves, pero que tuvieran un efecto protec-
los terneros. No obstante, una vacuna produ- tor contra la viruela equivalente al de la cepa
cida en una forma totalmente diferente debe NYCBOH. Comúnmente, esta sería una activi-
ser considerada una vacuna nueva y es preciso dad que tomaría tiempo porque el desarrollo
evaluar sus propiedades cabalmente. En gene- de una vacuna diferente y totalmente nueva re-
ral, se requieren cinco o más años para equipar quiere muchos años de trabajo. Por fortuna,
y validar nuevas instalaciones de producción, hay dos vacunas experimentales, desarrolladas
desarrollar y ensayar la vacuna y cumplir hace más de 30 años, que han sido sometidas a
todos los requisitos necesarios para que se pruebas limitadas y podrían resultar útiles.
conceda la licencia a un producto nuevo. Se La primera, desarrollada en Alemania, es lla-
están realizando esfuerzos heroicos para ace- mada vacuna de virus vaccinia Ankara modifi-
lerar considerablemente estas actividades. Un cado (MVA: Modified Vaccinia Ankara) (7, 9). Es
Henderson 313
una cepa que no sufre replicación y que ha sido La primera y la última de esas opciones ya
usada como vehículo en una serie de estudios han sido descartadas. Ahora la interrogante es
sobre vacunas obtenidas mediante técnicas de a quién se debe ofrecer la vacunación. Los tra-
recombinación del VIH. Como no se multiplica bajadores médicos y de atención de salud pú-
después de la inoculación, probablemente sería blica que tienen más probabilidades de estar
inocua si se la administrara a personas con in- expuestos en los centros de salud al comienzo
munodeficiencia o eccema de vacunación. La de un brote epidémico son quienes corren el
segunda vacuna, llamada Lc16m8, fue desarro- mayor riesgo y podrían llegar a 500.000 perso-
llada en Japón en los años setenta (7, 9, 10). Es nas. Además de este grupo, subsiste la duda
una vacuna viva, atenuada mediante múltiples de si se debe vacunar a todos los trabajadores
pasajes a baja temperatura, que fue adminis- esenciales y, si es así, cuáles son los grupos que
trada a unos 50.000 niños japoneses antes de se considerarían “esenciales”. Existe una inte-
que se interrumpieran los programas de vacu- rrogante adicional: una vez que haya cantida-
nación rutinaria. Produce mucha menos fiebre des suficientes de vacuna para propósitos de
y reacciones cutáneas menos marcadas que la emergencia y se haya otorgado la licencia a la
cepa NYCBOH, pero induce títulos equivalen- nueva vacuna preparada mediante cultivos ce-
tes de anticuerpos. Los NIH, la FDA y los fa- lulares y tisulares, si se debe ofrecer esta va-
bricantes están efectuando actualmente estu- cuna a todos los que deseen vacunarse. Esta
dios de ambas vacunas. debe ser una decisión de la sociedad más que
individual, debido al riesgo de que el vacu-
POLÍTICA DE VACUNACIÓN nado pudiera transmitir el virus a otros.
Si la frecuencia de las reacciones adversas
Cuando en la primavera de 2002 se volvió evi- previstas fuera comparable a la de las reac-
dente que en el otoño habría una cantidad de ciones posteriores a la administración de la
vacuna más que suficiente para satisfacer las vacuna contra la influenza, la decisión sería
necesidades en caso de una emergencia, se con- mucho más fácil. Por desgracia, la vacuna anti-
sideraron las opciones para que hubiera mayor variólica es mucho más reactógena que cual-
disponibilidad de la vacuna antes de que se quier otra vacuna existente en el mercado. Hay
produjera un brote epidémico de viruela. En la tres complicaciones menos graves: la prolife-
formulación de la política, ha sido necesario ración generalizada de vaccinia, la inoculación
ponderar el riesgo incierto del posible uso de la accidental entre los vacunados y los contactos,
viruela como arma biológica, la frecuencia de y la aparición de fiebre y exantema. Además,
las reacciones adversas después de la vacuna- tres reacciones adversas poco frecuentes pero
ción y la capacidad del sistema de salud para graves representan complicaciones que, en po-
responder con rapidez y eficacia en caso de que tencia, ponen en peligro la vida (11–13). La pri-
se propagara el virus de la viruela. Las distintas mera es la aparición de vaccinia progresiva,
políticas posibles cubren un amplio espectro: que se presenta en personas cuyo sistema in-
munitario no funciona adecuadamente, como
• No vacunar a nadie. los pacientes con SIDA y los que reciben me-
• Vacunar solo a las personas expuestas a un dicamentos inmunosupresores a causa de un
alto riesgo, como los trabajadores de aten- trasplante de órganos o un cáncer. En esos in-
ción de salud, las personas que responden dividuos, el virus continúa creciendo y propa-
primero, los conductores de camiones y otro gándose. La segunda complicación grave es el
personal esencial. eccema de la vacunación, que puede presen-
• Vacunar a todo aquel que desee ser vacunado, tarse en individuos que han tenido eccema o
ya sea con una recomendación de vacunar o dermatitis atópica en algún momento de su
con una recomendación de no vacunar. vida. Estas personas pueden sufrir una enfer-
• Vacunar en forma obligatoria. medad grave a causa del desarrollo difundido
del virus en las áreas afectadas por el eccema. tico para que cualquiera de los más de 100 la-
La tercera reacción grave es la encefalitis pos- boratorios estatales y federales designados
vacunal, un problema neurológico serio que pueda confirmar el diagnóstico. Se ha pedido a
solo se ha presentado en personas vacunadas todos los hospitales que tengan uno o más
por primera vez. No existen factores predis- cuartos de aislamiento en sus salas de emer-
ponentes conocidos y la inmunoglobulina anti- gencia, de tal modo que los pacientes sospe-
vaccinia tiene escaso valor terapéutico, si bien chosos con exantema y fiebre puedan ser exa-
es beneficiosa en las complicaciones cutáneas. minados sin riesgo. Se ha pedido a todas las
Conforme a los estudios que documentaron las zonas metropolitanas que elaboren planes
complicaciones posteriores a la vacunación du- para, si fuera necesario, dar cabida a 500 pa-
rante los años sesenta, se puede prever que cientes en entornos con presión negativa, lo
habrá por lo menos 25 casos de reacciones ad- que impediría la transmisión por aerosoles. Por
versas graves en cada millón de vacunados último, se ha solicitado a los departamentos de
y uno de cada cuatro de esos casos resultará salud que elaboren planes que permitan que la
mortal. Si solo una parte de nuestra población vacuna esté disponible para una gran parte de
fuera vacunada —digamos 100 millones de la población en los primeros siete días poste-
personas—, esto se traduciría en 100 a 400 riores a un ataque. Hasta el momento, solo
defunciones y 2.500 personas con complica- unas cuantas zonas han logrado esos objetivos.
ciones graves que posiblemente requirieran Nuestra principal estrategia, llamada vigi-
hospitalización. lancia y contención, se basaría en la identifica-
La dificultad para llegar a decisiones acerca ción y el aislamiento tempranos de los pacien-
de la política de vacunación es que, si bien el tes, la vacunación de quienes estuvieron en
riesgo de complicaciones se puede calcular, al contacto con el paciente después de que se pre-
menos parcialmente, es muy incierta la proba- sentó la fiebre, la vacunación de los familiares
bilidad de que la viruela sea dispersada como de los contactos y la vacunación de todas las
arma biológica. Muy probablemente sería dis- personas del hospital que pudieran haber es-
persada en forma de aerosol, ya sea como un tado expuestas a casos de viruela. Esta es la
polvo, como el carbunco, o como una nebuli- estrategia que funcionó bien durante el pro-
zación (14). Como sabemos, enormes cantida- grama de erradicación. Funcionó tan bien gra-
des del virus de la viruela fueron producidas y cias a que la viruela no se propaga con rapidez
almacenadas en la antigua Unión Soviética y el o facilidad; el paciente con viruela por lo gene-
sitio principal de su fabricación todavía es una ral está tan enfermo que cae en cama antes de
instalación secreta (2). El entonces Viceminis- que la infección pueda ser transmitida a otras
tro de Salud de la antigua Unión Soviética ad- personas, y la vacuna antivariólica, aun cuando
mitió este año que, en los años setenta, habían sea administrada tres o cuatro días después de
ensayado la dispersión del virus de la viruela que la persona se infecte con el virus, protegerá
mediante la nebulización al aire libre. contra un resultado mortal y tal vez prevenga
¿Con cuánta rapidez podríamos responder por completo la enfermedad.
en caso de un ataque? Abundantes existencias El riesgo representado por la viruela debe
de vacuna y agujas bifurcadas están envasadas ser tomado con seriedad. Tenemos que recono-
y disponibles para ser distribuidas a cualquier cer que la viruela, en cualquier parte del
ciudad del país en un lapso no mayor de 12 mundo, constituye una amenaza para todos
horas. En varios sitios de la Internet existen los países. Su control y eliminación serían una
materiales educativos para facilitar el diagnós- emergencia internacional a la cual tendrían
tico. El diagnóstico en el laboratorio requiere que contribuir todos los países para librar al
hoy que se envíen las muestras a los CDC, pero mundo de la enfermedad tan pronto como
se están desarrollando materiales de diagnós- fuera posible.
Henderson 315
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CARBUNCO
Arthur M. Friedlander 1
INTRODUCCIÓN El carbunco por inhalación es una enferme-

dad que captó la atención de la comunidad
El interés actual en la vacunación contra el car- médica por primera vez en el siglo XIX, en re-
bunco responde exclusivamente a la posi- lación con la revolución industrial en curso en
ble amenaza del empleo de Bacillus anthracis, Europa. Otrora una enfermedad pulmonar im-
el agente etiológico, como arma del bioterro- portante de los trabajadores, lamentablemente
rismo. La enfermedad natural, especialmente constituye en la actualidad un problema a raíz
el carbunco por inhalación, es sumamente inu- del bioterrorismo.
sual, con menos de 30 casos notificados en los Los hallazgos clinicopatológicos más drásti-
Estados Unidos en el siglo XX. En 1990, du- cos de la enfermedad son un ensanchamiento
rante la Guerra del Golfo, y una vez más en del mediastino, asociado con pulmones relati-
1998, por primera vez en la historia de la hu- vamente despejados y a menudo con derrames
manidad se tomó la decisión de vacunar a un pleurales bilaterales. Al realizar una tomogra-
grupo de personas, no contra la enfermedad fía computarizada del tórax, llaman la aten-
natural, sino contra la amenaza del uso de un ción los ganglios linfáticos agrandados masi-
microorganismo con el propósito de producir vamente, del tamaño de limones. Desde el
una enfermedad. Esa amenaza se materializó punto de vista patológico, los ganglios son he-
en el otoño de 2001, con el brote de carbunco a morrágicos y necróticos y la enfermedad es en
través de cartas que contenían sus esporas. Ese realidad una linfadenitis y mediastinitis.
acontecimiento cambió la cara de la salud pú- El carbunco guarda relación con los orígenes
blica y de la medicina y alteró nuestra vida de las enfermedades infecciosas y la vacunolo-
personal. Un estudio del Congreso indicó que gía. Fue la primera enfermedad para la cual
la liberación intencional de aproximadamente Robert Koch determinó definitivamente una
100 kg desde un avión único que sobrevolara etiología microbiana en 1877, cuando demostró
Washington, DC, en condiciones meteoroló- el ciclo biológico del B. anthracis, desde su per-
sistencia en el medio ambiente en forma de una
gicas ideales, produciría de 1 a 3 millones de
espora inactiva hasta la germinación y la trans-
defunciones. Si bien se trata solamente de esti-
formación en un bacilo, para finalmente con-
maciones, se puede afirmar que las consecuen-
vertirse en espora una vez más. Algunos años
cias de tal emisión serían catastróficas.
después, Louis Pasteur desarrolló una vacuna
viva atenuada contra el carbunco. Se trató de
una de las primeras vacunas vivas bacterianas.
1 Científico Principal de la División Militar, Insti-
El organismo es un bacilo formador de espo-
tuto de Investigación Médica de Enfermedades Infec-
ciosas del Ejército de los Estados Unidos, Fort Detrick, ras grampositivo, no hemolítico, sin motilidad.
EUA. Las características de la espora —como su es-
316
Friedlander 317
tado latente, persistencia prolongada una vez sanguíneo. La muerte en el caso del carbunco
producida e infectividad mediante aerosoles—, por inhalación suele deberse a obstrucción lin-
son las que determinan que B. anthracis sea uno fática y vascular, conjuntamente con derrames
de los más probables agentes para el bioterro- pleurales hemorrágicos y toxemia. En referen-
rismo. Se han identificado tres factores de viru- cia a las vacunas, es importante tener en cuenta
lencia: una cápsula de ácido poliglutámico an- el punto del proceso infeccioso en el que podría
tifagocítica y dos toxinas, así llamadas por sus funcionar la vacuna: desde la captación de la
efectos biológicos. Una de las toxinas es letal espora a la germinación, al bacilo, a la interac-
para los animales de laboratorio y la otra pro- ción de las toxinas con las células huésped.
duce edema cuando se inocula en la piel. Los Las toxinas son binarias compuestas por dos
factores determinantes de la virulencia están proteínas diferentes. La protagonista central es
codificados en plásmidos, al igual que muchos una proteína llamada antígeno protector (AP),
agentes patógenos bacterianos. que se descubrió en primer término como un
inmunógeno protector antes de que tuviéra-
PATOGÉNESIS mos alguna información sobre las toxinas. Más
adelante se tornó aparente la importancia de
Nuestro conocimiento de la patogénesis se basa este AP como protagonista central en las toxi-
en el trabajo notificado hace muchos años, que nas. El AP une los receptores de las células eu-
recién ahora se está reexaminando por medio carióticas, recientemente identificados. Luego,
de técnicas moleculares más modernas. La es- una proteasa celular lo segmenta y actúa como
pora, que es la forma infecciosa, ingresa a tra- receptor para unirse a la superficie celular, ya
vés de una ruptura en la piel, o a través del sea el factor del edema o el factor letal, los
tracto intestinal o del pulmón; esta última vía componentes enzimáticos del edema y las to-
es el motivo de preocupación desde la perspec- xinas letales, respectivamente. Estos complejos
tiva del bioterrorismo. En el pulmón, un made toxinas se transportan luego al citosol celu-
crófago alveolar toma la espora y la transporta lar, donde se manifiestan los efectos tóxicos. El
al ganglio linfático de drenaje regional. Si bien factor del edema eleva el adenosin monofos-
algunas esporas mueren, otras se desarrollan fato cíclico dentro de las células, lo que proba-
hasta formar el bacilo, que luego escapa o se li- blemente produce edema e interfiere con los
bera desde el macrófago. La infección se dise- neutrófilos y quizá con otras funciones celu-
mina de ganglio en ganglio dentro del medias- lares; el factor letal, una proteasa, lisa macró-
tino, luego destruye y se escapa del ganglio, y fagos y posiblemente afecta otros tipos de cé-
así produce la mediastinitis. La naturaleza de lulas. Los anticuerpos del AP neutralizan la
las esporas germinadas in vivo se está inves- actividad de las toxinas, y actúan quizá en va-
tigando intensamente. La germinación no es rias etapas del proceso de intoxicación.
sincrónica, lo cual es importante desde la pers-
pectiva de la terapéutica porque algunas espo- VACUNAS
ras pueden permanecer inactivas en el huésped
durante períodos prolongados. Después de El concepto inicial de las vacunas contra el car-
que el bacilo escapa de los fagocitos, se encap- bunco comenzó a finales del siglo XIX, con
sula y desarrolla resistencia a fagocitosis poste- vacunas vivas atenuadas desarrolladas por
rior. Se producen localmente dos toxinas que Pasteur en Francia y Greenfield en Inglaterra.
generan edema y necrosis. Se cree que las toxi- Unos 20 años después se desarrolló una va-
nas actúan al comienzo del proceso infeccioso, cuna antigénica acelular expresada in vivo, un
quizá intracelular y extracelularmente, para in- concepto interesante desde el punto de vista
terferir con células que participan en la inmu- histórico. La vacuna de Pasteur fue probable-
nidad innata. En la fase terminal, el organismo mente una combinación de organismos ate-
y la toxina alcanzan niveles altos en el torrente nuados, encapsulados pero no toxigénicos,
318 Carbunco
con organismos totalmente virulentos que pro- manifestaron tres casos adicionales en los tra-
ducían tanto toxinas como cápsula. La ausen- bajadores de la fábrica de tejidos que decidie-
cia de toxinas o cápsula atenúa el organismo. ron no participar en el ensayo de la vacuna. La
Max Sterne identificó a finales de la década eficacia de la vacuna se evaluó también en va-
de 1930 una cepa no encapsulada toxigénica rios modelos animales. En conejillos de Indias,
que se ha utilizado desde entonces en todo el la vacuna protege precariamente contra una
mundo para controlar eficazmente el carbunco inoculación por atomización con una supervi-
en animales domesticados y salvajes. En Rusia, vencia aproximada de 25%. No obstante, tanto
se desarrolló una vacuna humana viva ate- en los modelos de conejos como de primates
nuada similar, la cual se utiliza aún en la ac- no humanos la vacuna es altamente eficaz, con
tualidad. El éxito con las primeras vacunas una supervivencia contra la inoculación letal
proteicas finalmente llevó al uso de un AP pro- mayor de 90%.
ducido in vitro como una vacuna, que obtuvo La demostración de eficacia en los mejores
licencia en los Estados Unidos en 1970 y en el modelos animales y la identificación de corre-
Reino Unido en 1979. laciones inmunológicas de protección serán
En los Estados Unidos, actualmente se em- críticas para otorgar la licencia a toda vacuna
plea la vacuna de adsorción contra el carbunco nueva contra enfermedades como el carbunco,
(AVA por su sigla en inglés: anthrax vaccine ad- que no pueden examinarse directamente dado
sorbed), o Biothrax. Está compuesta por el lí- el carácter inusual de la enfermedad y la inca-
quido sobrenadante del cultivo estéril prove- pacidad de realizar estudios de inoculación en
niente de una cepa toxigénica no encapsulada voluntarios. En el modelo de aerosol en cone-
atenuada que se adsorbe en hidróxido de alu- jos para la protección inducida por AVA, los
minio. Está compuesta principalmente por AP. anticuerpos del AP se correlacionan con la in-
El esquema de vacunación comprende tres munidad, medidos por ELISA o neutralización
dosis iniciales a las 0, 2 y 4 semanas y a conti- de toxinas letales. Los anticuerpos neutralizan-
nuación dosis a los 6, 12 y 18 meses. El Reino tes de toxinas se miden en una valoración in
Unido fabrica una vacuna similar, y en países vitro por la capacidad de los anticuerpos de
de la antigua Unión Soviética y en China se proteger a los macrófagos contra la citólisis in-
utiliza una vacuna viva atenuada. Los datos ducida por toxina letal. Los anticuerpos al AP
probatorios sobre la eficacia de la vacuna de se producen después de la vacunación con
los Estados Unidos son limitados por la rareza AVA o AP purificado que bloquean el enlace
de la enfermedad. Una vacuna similar pero del AP a los receptores celulares y el enlace del
menos potente que la vacuna licenciada en la factor letal al AP sobre la superficie celular, lo
actualidad se probó en trabajadores de una fá- cual produce una reacción a dominios agluti-
brica de tejidos de lana localizada en New nantes funcionales de la molécula del AP. De
Hampshire, en la década de 1950. Estos son los una manera un tanto sorprendente, los anti-
únicos datos disponibles en personas. Se ma- cuerpos del AP también inhiben la germina-
nifestó un caso de la forma cutánea en el grupo ción de las esporas y refuerzan la fagocitosis.
vacunado, en comparación con 13 casos cutá- De este modo, las vacunas que contienen AP,
neos y dos casos por inhalación en el grupo tanto AVA como AP purificado, parecen indu-
tratado con el placebo. La eficacia de esta va- cir anticuerpos que actúan en la toxina y en el
cuna fue de 93%. Los casos de carbunco por in- organismo mismo.
halación fueron insuficientes, cuando se ana- Los enfoques nuevos a las vacunas se han
lizaron por separado, para demostrar una centrado principalmente en el AP. La iniciativa
protección significativa desde el punto de más avanzada de este tipo utiliza AP recombi-
vista estadístico. No obstante, además de estos nante (rPA), producido en varios sistemas de
dos casos en el grupo tratado con placebo, se expresión, en combinación con hidróxido de
Friedlander 319
aluminio como coadyuvante. Otras iniciativas Reed y la Compañía de Vacunas Dynport, em-
incluyen el uso de mutantes del AP, así como plea rPA producido en E. coli.
mutantes de los dominios enzimáticos de los
factores letal y del edema, en un intento por CONCLUSIÓN
determinar si los factores letales o del edema
contribuyen a la inmunidad inducida sola- En resumen, el carbunco se considera desde
mente por el AP. Por otra parte, se están estu- hace mucho tiempo como uno de los agentes
diando muchos coadyuvantes nuevos, así que con mayor probabilidad se emplearía con
como sistemas alternativos de administración, fines bioterroristas y somos afortunados en
entre ellos vacunación por vía oral, transcutá- tener una vacuna con licencia. Además, esta-
nea y en aerosol. El ADN, las partículas víricas mos bien avanzados en el desarrollo de una
no autorreproducibles y el adenovirus son al- nueva vacuna rPA que debiera ingresar a ensa-
gunos de los otros sistemas de administración yos humanos de fase 1 en unos cuantos meses.
en evaluación. Lo que es más importante, se No obstante, aún queda mucho por aprender
está trabajando en iniciativas para identificar sobre el mecanismo de inmunidad, especial-
antígenos nuevos que podrían contribuir a la mente las correlaciones de inmunidad que
inmunidad. Los antígenos de las esporas reve- serán necesarias para licenciar toda vacuna
laron protección en algunos animales y se está nueva, dado que es altamente improbable que
realizando también trabajo en torno a la cáp- pueda evaluarse directamente en las personas.
sula. La secuenciación reciente del genoma del Los progresos en la genómica de B. anthracis
B. anthracis ha intensificado los esfuerzos para pueden también llevar a la identificación de
identificar nuevos factores determinantes de la factores potenciales nuevos de virulencia y va-
virulencia y vacunas experimentales. cunas experimentales.
Se ha comprobado que la vacuna experi-
mental más estudiada, rPA, es altamente eficaz BIBLIOGRAFÍA
en los modelos del carbunco por inhalación en
conejos y primates no humanos, con una su- Friedlander AM. Anthrax-clinical features, patho-
pervivencia general mayor de 90%. Esto in- genesis, and potential biological warfare threat.
En: Remington JS, Swartz MN, eds. Vol. 20: Cur-
cluye la supervivencia de 28 de 29 primates no rent Clinical Topics in Infectious Diseases. Malden,
humanos que recibieron una dosis única de la Massachusetts: Blackwell Scientific; 2000:335–
vacuna rPA. Estos resultados de estudios en 349.
animales han llevado al inicio de dos ensayos Friedlander AM, Pittman PR, Parker GW. Anthrax
de fase 1 sobre la inocuidad en humanos. Un vaccine: evidence for safety and efficacy against
inhalational anthrax. JAMA 1999;282(22): 2104–
ensayo, realizado en la Universidad de Mary- 2106.
land junto con el Instituto Nacional de Aler- Friedlander AM, Welkos SL, Ivins BE. Anthrax vac-
gias y Enfermedades Infecciosas y el Programa cines. En: Koehler T, ed. Current Topics in Micro-
Conjunto para la Adquisición de Vacunas del biology and Immunology. New York: Springer-
Departamento de Defensa, utiliza rPA produ- Verlag; 2002:33–60.
Lacy DB, Collier RJ. Structure and function of an-
cido en una cepa avirulenta de B. anthracis. El thrax toxin. En: Koehler T, ed. Current Topics in
otro, junto con la Fundación Henry Jackson en Microbiology and Immunology. New York: Springer-
el Instituto de Investigación del Ejército Walter Verlag; 2002:61–86.
38--(SP)Peters(38)--320-328 2/16/05 2:34 PM Page 320
VACUNAS CONTRA LAS FIEBRES

HEMORRÁGICAS VIRALES
Clarence J. Peters1
INTRODUCCIÓN nan un método de protección más viable que

las vacunas preventivas, punto bien ilustrado
Si bien existen muchos agentes patógenos que por el reciente debate acerca del empleo de la
podrían ser usados como armas biológicas por vacuna antivariólica. Dicho esto, hay que se-
terroristas, solo unos cuantos son considera- ñalar que los medicamentos tampoco están
dos muy problemáticos. Por consiguiente, tiene exentos de riesgos ni se cuenta con fármacos
sentido concentrarse en los agentes patógenos para combatir todos esos agentes patógenos.
que pueden causar muchas víctimas (recuadro Por otra parte, esos virus no solo representan
1). Entre ellos, están los agentes que se disper- una amenaza como armas biológicas, sino que
san en forma eficaz como aerosoles y los que algunos son importantes agentes patógenos
son muy contagiosos, como los que producen emergentes. En los últimos cinco años, los Cen-
la viruela y el carbunco. Los agentes causantes tros para el Control y la Prevención de Enferme-
de la viruela y el carbunco son los que pueden dades (CDC) de los Estados Unidos han traba-
ser adaptados más fácilmente para usarlos jado con muchos agentes patógenos incluidos
como armas biológicas. Los restantes requieren en el nivel 4 de bioseguridad (BSL-4) (recuadro
otras habilidades para convertirse en verdade- 3). Cada año, al parecer, traía un nuevo virus
ras armas de destrucción masiva. —como el hendravirus o el nipavirus— o un
Las fiebres hemorrágicas virales (recuadro virus antiguo que se comportaba en una forma
2) también generan gran preocupación. Esas inesperada, como el virus de los Andes que se
fiebres ilustran algunos de los problemas inhe- convirtió en el primer hantavirus transmitido
rentes al desarrollo de cualquier vacuna para de persona a persona o el virus de la fiebre del
la defensa biológica. Dado que son varias las Valle del Rift, que se trasladó desde su hogar en
familias de virus involucradas, será necesario África a la península de Arabia. Todos ellos son
desarrollar múltiples vacunas. Además, es im- infecciosos en forma de aerosoles, como lo son
portante tener en cuenta que todas las vacunas todos los agentes del BSL-4. En consecuencia,
son de por sí peligrosas. En el caso de la ma- constituyen amenazas biológicas y pueden ser
yoría de las poblaciones civiles, los medica- usados como armas de destrucción masiva.
mentos terapéuticos por lo general proporcio- Hay entonces al menos dos buenas razones
para producir vacunas contra esos agentes: su
1 Profesor y Director del Centro para la Defensa Bio-
función como agentes patógenos emergentes y
lógica, Universidad de Texas, División Médica, Galves- su potencial de ser usados como armas biológi-
ton, EUA. cas por el terrorismo. Existe una tercera razón,
320
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Peters 321
RECUADRO 1. Agentes biológicos más peligrosos que podrían

ser usados por el terrorismo.
Bacterias: Virus:
Carbunco Viruela
Peste Viruela de los monos
Tularemia Arenavirus
Tifus y otras Filovirus
rickettsiasis críticas Fiebre del Valle del Rift
Muermo Flavivirus transmitidos por garrapatas
Alfavirus (EEV)
Virus Nipah
de América y en la Unión Soviética en infeccio-

RECUADRO 2. Fiebres hemorrágicas virales. nes provocadas por aerosoles. Durante la era
de la Fundación Rockefeller, a comienzos de
Arenaviridae los años treinta, la fiebre amarilla provocó mu-
• Fiebre de Lassa chos casos y defunciones entre los trabajadores
• Fiebres hemorrágicas sudamericanas de laboratorio. Antes de la vacunación, de las
(argentina, boliviana, etc.) 55 personas que trabajaban con el virus en la-
boratorios, 16 enfermaron y cinco fallecieron.
Bunyaviridae
Después de la vacunación, de 189 trabajadores
• Flebovirus, fiebre del Valle del Rift
• Nairovirus, fiebre hemorrágica de de laboratorio, ninguno enfermó y ninguno fa-
Crimea y el Congo lleció. Después de mayo de 1931, la División de
• Hantavirus, fiebre hemorrágica con Salud Internacional vacunó a su personal con
síndrome renal y síndrome pulmonar la vacuna 17D contra la fiebre amarilla.
por hantavirus Evidentemente, para los investigadores es
una ventaja muy real la existencia de vacunas
Filovirus contra algunos de esos agentes, aun cuando
• Fiebre hemorrágica por el virus su inocuidad no esté suficientemente compro-
de Marburg bada para su uso en la población general.
• Fiebre hemorrágica por el virus de Ebola
En este capítulo se examinará un estudio de
caso del desarrollo de vacunas para las fiebres
Flavivirus
• Fiebre amarilla hemorrágicas sudamericanas y luego se consi-
• Fiebre hemorrágica dengue (no derarán brevemente las vacunas contra la fie-
constituye una amenaza biológica) bre del Valle del Rift.
• Enfermedad de la selva de Kyasanur y
fiebre hemorrágica de Omsk VACUNA CONTRA LA FIEBRE
HEMORRÁGICA ARGENTINA
que tal vez no sea tan evidente si uno no trabaja El virus de Junín, que causa la fiebre hemorrá-
en un laboratorio: es preciso elaborar vacunas gica argentina, apareció por primera vez en los
para proteger al personal de laboratorio que años cincuenta. Se propagó por las pampas de
manipula esos virus. La fiebre amarilla, por Argentina, en zonas donde viven millones de
ejemplo, fue estudiada en los Estados Unidos habitantes, y afectó gravemente la economía
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322 Vacunas contra las fiebres hemorrágicas virales
RECUADRO 3. Virus del nivel 4 de bioseguridad (BSL-4) que manejaron los Centros
para el Control y la Prevención de Enfermedades entre 1995 y 2000.
1995 Virus Hendra Los australianos descubren un nuevo paramixovirus

1995 Virus de Ebola Epidemia en Zaire y Gabón; la especie de Zaire es
1996 Virus de Ebola exportada a Sudáfrica
1996 Virus de los Andes Hantavirus con transmisión de persona a persona
1997 Síndrome pulmonar El total de casos reconocidos en América del Sur
por hantavirus llega a 229
1997 Fiebre del Valle del Rift Epidemia en África Oriental asociada con ENOS
(fase El Niño/Oscilación Austral)
1997–1998 Virus Nipah Descubierto en Malasia; 289 casos, tasa de letalidad
de 37%
1998 Viruela ¿Función como arma biológica del terrorismo?
1998–1999 Síndrome pulmonar Asociado con ENOS, en el sudoeste de los Estados
por hantavirus Unidos (roedores, casos humanos)
1999 Virus de Marburg Activo en la República Democrática del Congo;
múltiples genotipos
1999 Fiebre hemorrágica Informes de actividad en Asia Central, Rusia
de Crimea y el Congo
2000 Virus de Ebola Epidemia en Uganda, especie sudanesa
2000 Fiebre del Valle del Rift Epidemia en Yemen, Arabia Saudita
del país. A nivel mundial, la enfermedad es de la fiebre hemorrágica argentina, los que inclu-
carácter focal, pero no lo es para Argentina a yen la letalidad del virus progenitor y su neu-
causa de sus enormes consecuencias para las rovirulencia y transmisibilidad, así como el
divisas del país. Hubo cientos y a veces miles problema de las infecciones persistentes, inhe-
de casos de fiebre hemorrágica argentina cada rente a todos los arenavirus. Sin embargo, ha
año. La tasa de mortalidad de la enfermedad resultado que la virulencia y la capacidad de
es de entre 15% y 30% y es una enfermedad de- infección por aerosoles del virus progenitor
bilitante de la cual los sobrevivientes tardan fue una ventaja oculta al desarrollar una va-
uno o dos meses en recuperarse. cuna contra la fiebre hemorrágica argentina.
Varios de los obstáculos observados en el Después de que el virus fue inicialmente ais-
desarrollo de vacunas también se presentan en lado, muchas personas contrajeron la enferme-
los intentos para desarrollar una vacuna con- dad en la zona endémica y hubo varias defun-
tra la fiebre hemorrágica argentina: la falta de ciones entre el personal de laboratorio. Un
apoyo político, los elevados riesgos económi- investigador del país usó un virus que había
cos y jurídicos y las dificultades para traducir sido atenuado en cobayos para inocular a al-
la investigación preclínica en productos usa- gunas de las personas que trabajaban en su la-
dos en el ser humano. Además, se trata de un boratorio, algo que no podría haber sucedido
virus peligroso. Por otra parte, existe poco in- en la actualidad porque ese virus no hubiera
terés científico y escaso financiamiento para satisfecho los criterios de aceptabilidad. No
encontrar formas nuevas de promover el desa- obstante, las personas inoculadas que trabaja-
rrollo de esta vacuna, si bien este aspecto no se ban en el laboratorio sufrieron solo fiebre leve
examina ampliamente. y trombocitopenia y presentaron respuestas
También existen obstáculos específicos para adecuadas de anticuerpos neutralizantes. Este
el desarrollo de una vacuna que proteja contra experimento dio como resultado la disponibi-
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Peters 323
lidad de una cepa viral contra la cual se puede La vacuna se desarrolló y empezó la inocu-
determinar el grado de atenuación que requie- lación en voluntarios. La respuesta de anti-
ren los virus de tipo salvaje. cuerpos fue mala: menos de 1% de los anti-
Hay otras ventajas que contribuyeron al cuerpos generados por la enfermedad natural.
progreso del desarrollo de esta vacuna. Se con- No obstante, en algunos de esos voluntarios el
taba con buenos modelos animales: ratones jó- índice de simulación durante un período de
venes, cobayos y macacos. Además, el interés un año mostró buenos indicios de inmunidad
activo del gobierno de Argentina en el desa- celular (2). Además, con una prueba de neu-
rrollo de esta vacuna tuvo una importancia tralización más sensible, casi todos presenta-
fundamental. Por una parte, se creó un labora- ron algunos anticuerpos generados por la va-
torio de salud pública, el Instituto Nacional cuna (3). Luego se inició un ensayo controlado
de Enfermedades Virales Humanas Dr. Julio de doble ciego con placebo, efectuado sobre el
Maiztegui (INEVH); por otra, se estableció una terreno, y se encontró que la vacuna era de
instalación productora de vacuna (1). El viró- hecho eficaz (4). Posteriormente se administró
logo argentino que vino a trabajar al Instituto la vacuna a las personas expuestas a mayor
de Investigaciones Médicas sobre Enferme- riesgo de contraer la enfermedad.
dades Infecciosas dependiente del Ejército de La vacuna comenzó a ser usada en forma in-
los Estados Unidos de América (USAMRIID), tensiva alrededor de 1990 y hubo una clara
Julio Barrera Oro, fue un elemento absoluta- disminución del número de casos. Con el
mente esencial para ese esfuerzo. Barrera Oro tiempo, después de la vacunación sin inciden-
se había formado con Joseph L. Melnick, un estes de unas 250.000 personas, el número de
pecialista en vacunas clásico como pocas veces casos bajó a aproximadamente 100 al año, en
se ve en estos días. El aporte y el apoyo de la lugar de los 600 a 800 casos observados ante-
OPS también resultaron fundamentales. En ese riormente. Aun ahora, más de 10 años des-
momento, el Ejército de los Estados Unidos pués, solo se enferma alrededor de una per-
mantenía una infraestructura que podía pro- sona vacunada al año; en consecuencia, la
porcionar bancos celulares certificados que sa- vacuna parece tener efectos perdurables. Hay
tisfacían los requisitos para la producción de mucho más que hacer en relación con el desa-
vacunas y una planta de fabricación. La OPS rrollo de esta vacuna, pero al menos contamos
aportó, y continúa aportando, conocimientos con una vacuna viva atenuada tradicional que
especializados en ese campo. El apoyo de la es eficaz. La vacuna no ha causado ningún
Organización y las conexiones internacionales efecto secundario grave en unos 250.000 adul-
fueron particularmente valiosos para llevar a tos que fueron vacunados y ha resultado útil
cabo algunas de las etapas avanzadas. Neil para controlar la enfermedad, si bien existen
Halsey y sus colegas de la Universidad Johns muchos más subgrupos que es preciso estu-
Hopkins se movilizaron para ayudar a USAM- diar (5). Se ha fabricado la vacuna en Perga-
RIID, la OPS y, especialmente, el INEVH en los mino, Argentina, en lotes prototípicos.
ensayos sobre el terreno con la vacuna. Las Por desgracia, si bien el INEVH, la OPS y
personas con fiebre hemorrágica argentina otros organismos involucrados en el esfuerzo
aguda se trataban con plasma inmunitario; por desarrollar la vacuna se concentraron en
si bien no era lo ideal, al menos podría em- fortalecer la capacidad de producción, se des-
plearse en caso de que hubiera una reversión cuidaron otros elementos críticos. Por ejemplo,
a la virulencia en las pruebas iniciales con no existe ningún organismo regulador con ex-
seres humanos. Por último, a diferencia de lo periencia que pueda evaluar la vacuna y otor-
que sucede con el carbunco, la fiebre hemorrá- garle la licencia, problema que se está abor-
gica argentina se presenta anualmente en un dando en la actualidad.
lugar geográfico definido, que dispone de una Hay otros tres arenavirus que son agentes
buena infraestructura de salud pública. patógenos muy virulentos para el ser humano.
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La vacuna de Junín protege contra el pariente CUADRO 1. Enfermedades por arbovirus que
más cercano, el virus de Machupo (6), que pueden propagarse en todo el mundo, sus
causa la fiebre hemorrágica en Bolivia, pero no vectores y sus amplificadores vertebrados.
contra el virus Sabiá de Brasil o el virus Gua- Enfermedad Vector Amplificador
narito de Venezuela. Fiebre amarilla Aedes aegypti Ser humano
Dengue Aedes aegypti Ser humano
LA VACUNA CONTRA LA FIEBRE DEL VALLE Chikungunya Aedes aegypti Ser humano
Fiebre del Nilo Culex pipiens Aves
DEL RIFT Occidental
Encefalitis equina Múltiples Caballos
La fiebre del Valle del Rift (FVR), otra fiebre venezolana
Fiebre del Valle Múltiples Ganado
hemorrágica viral, es una enfermedad endé- del Rift ovino y bovino
mica en África, con epidemias intermitentes en
toda África al sur del Sahara. Las epidemias
son propiciadas por el clima, por lo que las llu- ¿Qué se ha hecho en cuanto a vacunas? El
vias intensas provocan grandes cantidades de ejército de los Estados Unidos desarrolló una
casos y enormes pérdidas económicas; la en- vacuna inactivada que se ha usado en varios
fermedad mata el ganado ovino y bovino y miles de personas. Se la empleó en las Fuerzas
provoca abortos en los animales infectados, Suecas de Defensa cuando se produjo la epide-
además de que aumenta la posibilidad de que mia en Egipto en 1977. Aunque no es una va-
la enfermedad pudiera ser introducida en si- cuna excelente, tampoco es mala (7). Por des-
tios fuera de su zona endémica. Los epidemió- gracia, no existen grandes existencias de esta
logos están comenzando a predecir las epi- vacuna y no se la puede fabricar nuevamente.
demias, que pueden entonces ser prevenidas Las cepas atenuadas no generan suficiente an-
mediante la vacunación. tígeno para la producción de la vacuna y se
El virus de la FVR constituye un blanco fácil deben usar entonces cepas de tipo salvaje, que
para las vacunas ya que los anticuerpos neu- requieren una instalación especial de fabrica-
tralizantes parecen ser suficientes para hacer ción y contención. El ejército estadounidense
frente a la enfermedad. Sin embargo, se nece- solía tener una instalación de esa clase, pero ya
sitan vacunas para los seres humanos y los ani- no la tiene.
males. Además, el virus de la FVR pertenece al A fines de los años ochenta, el ejército esta-
grupo de virus transmitidos por mosquitos, dounidense desarrolló una vacuna viva ate-
que tienen capacidad para trasladarse por nuada para el ser humano. Se le llama vacuna
todo el mundo (cuadro 1). MP-12 porque fue sometida a 12 pasajes en pre-
Estos virus tienen ya sea un vector que traza sencia del mutágeno 5-fluoracilo y luego fue
el camino hacia el hombre (como Aedes aegypti amplificada; finalmente se desarrolló una cepa
en el caso de la fiebre amarilla o el dengue que tenía regiones atenuantes en los tres seg-
sería un buen ejemplo) o múltiples vectores mentos del ARN viral (8, 9). La vacuna mostró
(como el virus de la encefalitis equina venezo- una reducida neurovirulencia en los macacos
lana o el virus de la fiebre del Valle del Rift). rhesus (10); fue atenuada en múltiples especies,
También pueden utilizar como amplificadores incluidas ovejas, ovejas preñadas, corderos,
especies vertebradas presentes en muchas ganado bovino, fetos bovinos, primates no
zonas diferentes. La fiebre del Valle del Rift ya humanos, ratones, ratas y hámsters. La vacuna
se ha propagado a Egipto más de una vez y induce la producción de anticuerpos neutrali-
ahora está en la Península de Arabia. Según los zantes y protege de la inoculación con virus
estudios de laboratorio, se piensa que los mos- virulentos. Se produce la transmisión por con-
quitos de América del Norte y del Sur podrían ducto del mosquito, pero las viremias que se
transmitir este virus con mucha eficiencia. presentan en los seres humanos u otros anima-
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Peters 325
les no son lo suficientemente elevadas para in- Organizaciones como la OPS y los CDC, por
fectar a los insectos por vía oral. Es preciso que ejemplo, podrían identificar la carga de la en-
los mosquitos ingieran sangre artificial especial fermedad, mientras que los NIH auspiciarían
o sean inoculados directamente. Se ha usado la investigaciones sobre la patogénesis. Hay
vacuna en unas 66 personas, sin efectos secun- grandes poblaciones en las cuales se pueden
darios importantes. Una dosis intramuscular ensayar vacunas virales y en muchos casos
de 25.000 a 50.000 unidades formadoras de existen los conocimientos adecuados y los in-
pústulas (UFP) producirá una tasa alta de sero- centivos comerciales. Por el contrario, en el
conversión y anticuerpos neutralizantes persis- caso de la defensa contra armas biológicas, es
tentes. Los lotes iniciales de la MP-12 han per- mucho más difícil hacer que la ecuación entre
manecido en congeladores sin ser tocados en riesgos y beneficios sea congruente con el mo-
los últimos años. Sería conveniente sacar a esta delo de salud pública.
vacuna de su sueño helado y usarla nueva- El riesgo de la aparición de la viruela puede
mente para ver si es en realidad una vacuna ser equivalente a cero o demasiado alto para
adecuada. Como se sabe, el empleo de una va- ser aceptado y los aspectos políticos son difíci-
cuna viva atenuada en 66 personas no significa les. Además, se sabe mucho menos acerca de
nada y el próximo vacunado podría ser un de- estos agentes y, por supuesto, no existen incen-
sastre. Evidentemente se requiere investigación tivos económicos. La lista siguiente señala al-
adicional sobre esta vacuna. gunos criterios que se deben tener en cuenta al
decidir para cuáles grupos de agentes sería po-
¿VACUNAS PARA LA SALUD PÚBLICA sible desarrollar una vacuna y para cuáles no:
O PARA LA DEFENSA CONTRA ARMAS
BIOLÓGICAS? • Conocimiento de la biología de cada grupo
de agentes, de tal modo que sea posible una
El desarrollo de vacunas para hacer frente a respuesta rápida (hay que recordar las lec-
amenazas biológicas será un proceso muy diciones aprendidas con el VIH-1).
ferente del que implica la producción de vacu- • Estrategias específicas para los agentes que
nas para la salud pública. A continuación se constituyan las amenazas más importantes,
mencionan algunos de los elementos esencia- o determinar si ya existen algunas vacunas
les en el desarrollo de vacunas para fines de posibles (por ejemplo, contra el carbunco, la
salud pública: viruela, la fiebre del Valle del Rift, la fiebre
hemorrágica argentina).
• El conocimiento de la carga de enfermedad • Métodos genéricos para otros problemas
y la patogénesis de la enfermedad. (por ejemplo, los flavivirus transmitidos por
• Una numerosa población destinataria que garrapatas).
permita poner a prueba la eficacia y la ino- • Una vía realista para obtener un remedio
cuidad de la vacuna. utilizable (la lección de la TC-83, la ribavi-
• Una gran comunidad experimentada en el rina, la vacuna contra la fiebre hemorrágica
campo de la investigación y el desarrollo, argentina).
incluidos laboratorios de organismos guber-
namentales —como los Institutos Naciona- El VIH o el virus de Ebola son ejemplos del
les de Salud (NIH) y los Centros para el primer apartado de la lista. En términos de es-
Control y la Prevención de Enfermedades trategias específicas para cada agente, el car-
(CDC) en los Estados Unidos— y académi- bunco y la viruela son sin duda algunas de las
cos, la industria de la vacuna y la industria amenazas más importantes y deberían existir
de la biotecnología. vacunas adecuadas para ambas enfermedades.
• Incentivos comerciales para la inversión. La fiebre del Valle del Rift y la provocada por
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el virus de Junín constituyen amenazas impor- la fiebre del Valle del Rift— a disposición de las
tantes (de la categoría A, según la clasificación personas expuestas a un alto riesgo, como los
del gobierno de los Estados Unidos) y se está a trabajadores de laboratorio y los veterinarios.
punto de obtener vacunas para esas enferme- Los medicamentos antivirales también cum-
dades. También se deben considerar criterios plen una función importante en el control de
más genéricos para las vacunas, al igual que en las fiebres hemorrágicas virales cuando no
el área del desarrollo de medicamentos. Por existen vacunas o no es práctica su distribu-
ejemplo, hay flavivirus transmitidos por ga- ción. Por ejemplo, la ribavirina ha sido muy
rrapatas que ciertamente constituyen amena- beneficiosa en el tratamiento de las enferme-
zas biológicas, como los de la fiebre hemorrá- dades por arenavirus. Además de tratar las in-
gica de Omsk, la enfermedad de la selva de fecciones naturales, también es una terapia efi-
Kyasanur y la encefalitis transmitida por ga- caz para los trabajadores de laboratorio y el
rrapatas. Si se pudieran obtener medicamen- personal médico que están en contacto con pa-
tos de amplio espectro contra esas amenazas, cientes infectados. Tal vez la mayor necesidad
habría la oportunidad de intervenir en la en- en esta área sea un medicamento para tratar
fermedad natural para determinar la eficacia las infecciones por filovirus porque no existe
de esos medicamentos en el tratamiento de pa- una vacuna práctica, un medicamento eficaz u
cientes infectados, lo que también aportaría en otra profilaxis posterior a la exposición.
cierta medida un seguro contra las amenazas La historia de la vacuna contra el virus de
biológicas. Junín ilustra algunos principios importantes.
Hay varios aspectos que se incluyen en la Desde el comienzo, su desarrollo fue una mi-
ecuación más amplia, pero en general esas sión internacional: la infraestructura de los Es-
experiencias no son apreciadas. Por ejemplo, la tados Unidos y los conocimientos prácticos de
TC-83 es una vacuna viva atenuada contra la Argentina para producir una vacuna eficaz.
la encefalitis equina venezolana, desarrollada Las pruebas iniciales de las fases 1 y 2 en los
en los años cincuenta y sesenta. Ha sido usada Estados Unidos condujeron a los ensayos de
en unos cientos de personas y no es una va- las fases 2 y 3 en la Argentina, donde la enfer-
cuna adecuada. Provoca malestar en 10% de medad es endémica. El empleo posterior de la
los receptores y su porcentaje de seroconver- vacuna en la Argentina permitió generar una
sión no es tan bueno como debería ser; no obs- base de experiencias entre las personas en
tante, evita que muchos trabajadores de labo- riesgo, que permitirían que la vacuna fuera
ratorio y de campo sufran infecciones mucho distribuida fuera de la zona endémica en una
más graves, provocadas por el virus salvaje. En situación de emergencia (5). Este tipo de es-
consecuencia, aun cuando no debe ser usada fuerzo debe repetirse y hay que superar mu-
a nivel de la población, la vacuna ha sido chos obstáculos de la fabricación y reglamen-
de hecho muy útil. La protección del personal tación, si se desea obtener vacunas contra las
de laboratorio con la vacuna ha permitido un amenazas biológicas del terrorismo y de las
progreso más rápido y seguro de las investiga- enfermedades infecciosas emergentes.
ciones sobre el virus de la encefalitis equina
venezolana, incluido el desarrollo de mejores REFERENCIAS
vacunas posibles. Por desgracia, varias vacu-
nas que se incluyen en esta categoría ya no 1. Barrera Oro JG, McKee KT Jr. Hacia una vacuna
están disponibles para los investigadores o contra la fiebre hemorrágica argentina. Bol Ofi-
tienen un costo prohibitivo. Para abordar se- cina Sanit Panam 1992;112(4):296–305.
riamente las investigaciones sobre fiebres he- 2. Peters CJ, Kenyon RH, Barrera Oro JG, McKee
KT Jr, MacDonald C. “Assays of cell-mediated
morrágicas virales y otros virus peligrosos, es immunity in recipients of a live, attenuated
preciso poner este tipo de vacunas —en parti- Junin virus vaccine.” Resumen presentado en el
cular contra la encefalitis equina venezolana y 39th Annual Meeting of the American Society of
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Peters 327
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PARTE VII
REGLAMENTACIÓN Y SEGURIDAD
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LA PERSPECTIVA DEL SECTOR PÚBLICO

Manfred Haase1
Desde 1995, la Agencia Europea para la Eva- blico, basada en acontecimientos históricos; el
luación de Medicamentos (EMEA: European público no acepta fracasos, no perdona errores
Agency for the Evaluation of Medicinal Products) y no quiere correr riesgos. En ciertos casos, el
se ha encargado de establecer normas de segu- miedo a que la vacunación provoque reaccio-
ridad y de reglamentación para medicamentos nes adversas podría superar el temor a con-
y vacunas. El equilibrio entre la seguridad y la traer las enfermedades que las vacunas previe-
disponibilidad de las vacunas se ha convertido nen. Esta situación plantea un interrogante:
en un enorme reto, no solo para los organismos ¿Está excesivamente reglamentado el sector de
regulatorios sino también para los fabricantes. las vacunas? Este interrogante es válido y debe
En la actualidad, las vacunas están sujetas a ser formulado, especialmente a la luz de un
reglamentos muy estrictos y en la reglamenta- editorial publicado en 2002 en Nature Immuno-
ción participan principalmente la Organiza- logy (1), que llamó la atención acerca de la es-
ción Mundial de la Salud (OMS), la EMEA en casez mundial de vacunas.
la Unión Europea y la Administración de Ali- ¿Podría haber contribuido a esa escasez la
mentos y Medicamentos (FDA) en los Estados labor de los organismos de reglamentación?
Unidos de América. En los países menos desa- En todo el mundo, esos organismos persiguen
rrollados, hay una tendencia a aceptar los re- los mismos objetivos y son impulsados por el
glamentos y las evaluaciones realizadas por la mismo interés: garantizar la calidad, la seguri-
EMEA y la FDA, aun cuando esos criterios tal dad, la inmunogenicidad y la eficacia de las
vez no tomen en cuenta importantes proble- vacunas. En gran medida, esto se logra con
mas locales. Además, esta situación no propi- ayuda de las pautas establecidas en la regla-
cia la creación de organismos independientes mentación, las prácticas adecuadas de fabrica-
de reglamentación en los países en desarrollo. ción, las pruebas oficiales de los lotes, la vigi-
La reglamentación constituye una respuesta a lancia posterior a la comercialización y —algo
los riesgos relacionados con la vacunación. Si no menos importante— lo que en la Unión Eu-
bien las vacunas modernas son seguras, no ropea llamamos “notas de orientación” sobre
están por completo exentas de riesgos ya que la calidad de las vacunas, así como sobre las
algunas personas sufren reacciones adversas pruebas preclínicas y clínicas.
después de la vacunación. La reglamentación Ha habido un rápido progreso en el campo
es también una respuesta a la presión del pú- del desarrollo de vacunas, que exige una revi-
sión periódica de las pautas de la reglamenta-
1 Miembro del Comité para Especialidades Farma-
ción. Las vacunas tradicionales son mejoradas
céuticas, Agencia Europea para la Evaluación de Medi- mediante nuevas tecnologías de producción, la
camentos, Londres, Inglaterra. eliminación de agentes conservadores y la sus-
331
39--(SP)Haase(39)--329-333 2/16/05 2:35 PM Page 332
332 La perspectiva del sector público
titución de la albúmina humana. El progreso • Una nota de orientación acerca de aspectos

tecnológico ofrece la perspectiva de una nueva biológicos y farmacéuticos de las combina-
generación de vacunas, como las que contienen ciones de vacunas.
combinaciones nuevas de antígenos, ácidos nu- • Una nota de orientación sobre pruebas far-
cleicos y vectores vivos. Se han otorgado licen- macológicas y toxicológicas preclínicas de
cias a varias vacunas combinadas en la Unión las vacunas.
Europea, pero no en los Estados Unidos. Esas • Una nota de orientación sobre la evaluación
vacunas contienen de 7 a 10 antígenos diferen- clínica de vacunas nuevas.
tes y plantean retos importantes a los organis- • Varias notas de orientación sobre los requi-
mos de reglamentación. ¿Qué deben tener en sitos para conseguir la autorización de la
cuenta estos organismos cuando consideran circulación de los lotes de vacuna.2
nuevas medidas orientadas a mejorar la segu-
ridad de las vacunas? Deben examinar las con- La industria de las vacunas apoyó estos es-
secuencias para la seguridad general y su in- fuerzos por armonizar más los requisitos téc-
fluencia en la eficacia y el abastecimiento. Por nicos aplicables al registro de las vacunas en
ejemplo, la sustitución del tiomersal como Europa y las notas de orientación han benefi-
agente conservador exige una nueva evalua- ciado a la industria al reducir el tiempo y los
ción de los riesgos y beneficios. La eliminación recursos invertidos en el desarrollo de vacu-
del tiomersal hace necesario cambiar los viales nas, lo cual permite que se lancen simultánea-
para múltiples dosis por otros para una sola mente vacunas nuevas en los países europeos
dosis, lo cual tiene importantes repercusiones y se facilite la globalización del mercado. Sin
en el abastecimiento. La industria de las vacu- embargo, la industria se ha quejado de que a
nas ha señalado que ese último cambio daría menudo no ha participado en la elaboración
como resultado una pérdida acumulada de de las notas de orientación desde una etapa su-
25% del producto a causa del sobrellenado de ficientemente temprana, por lo que los requisi-
los viales con dosis únicas. tos resultantes entrañaron una carga adicional
La reglamentación debe propiciar nuevos para los fabricantes. Es necesaria una colabo-
avances tecnológicos, pero también mantener ración más estrecha entre todas las partes inte-
criterios rigurosos de calidad que aborden resadas —organismos de reglamentación, fa-
todos los problemas de seguridad y traten de bricantes, prestadores de servicios de salud,
evitar las diferencias en las normas regulado- investigadores y consumidores— para perfec-
ras. No se puede negar que esta es una tarea di- cionar esos procesos. Las pautas y los requisi-
fícil en extremo. Las medidas de reglamenta- tos no son los únicos aspectos pertinentes;
ción no deben convertirse en obstáculos para el como todos los productos biológicos, las va-
desarrollo o el comercio de vacunas nuevas. cunas son el resultado de varios años de in-
Como ha sucedido en el pasado, las diferencias versión, que incluyen el trabajo de desarrollo,
entre los distintos reglamentos pueden colocar las formulaciones, los estudios de estabilidad,
a un país en una posición más ventajosa. Un los ensayos clínicos y el registro. En consecuen-
problema es cómo lograr que las estructuras cia, las medidas para aumentar la cooperación
reguladoras existentes funcionen con más efi- entre los fabricantes y los organismos de regla-
ciencia, con el fin de alentar el desarrollo de mentación (señaladas a continuación) tal vez
vacunas mejoradas que satisfagan las necesi- contribuyan a la obtención de mejores vacunas
dades de salud pública y, al mismo tiempo, ge- en el futuro.
nerar pautas apropiadas para salvaguardar el
interés público. En el pasado, los organismos
europeos de reglamentación han tratado de es- 2 Estas y otras notas de orientación pueden ser con-
timular el desarrollo de mejores vacunas gene- sultadas en el sitio de la EMEA en la Internet: www.
rando pautas apropiadas, como las siguientes: emea.eu.int.
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Haase 333
1. Incorporar los aspectos de reglamentación en monización a nivel mundial. Las incompatibi-

una etapa temprana en la vida del producto. lidades entre las pautas de Europa y las de
2. Identificar tempranamente posibles proble- América del Norte, los requisitos establecidos
mas de la reglamentación. por la OMS y el UNICEF y los requisitos de las
3. Organizar reuniones informales con las au- farmacopeas regionales son solo algunos ejem-
toridades pertinentes. plos. Esas diferencias plantean dificultades
4. Plantear las preguntas adecuadas tan pronto para los fabricantes y a veces vuelven virtual-
como sea posible durante el desarrollo del mente imposible que estos sigan las pautas.
producto. Sería útil fomentar una colaboración más ac-
5. Abordar los problemas antes de invertir de- tiva entre la FDA, la OMS y la EMEA como or-
masiado en el proyecto general. ganismos de reglamentación. No obstante, este
6. No vacilar en cambiar de dirección en el objetivo no se puede alcanzar con facilidad
proceso de desarrollo con el fin de abordar fuera del ámbito de la Conferencia Interna-
debilidades o problemas identificados. cional sobre Armonización de los Requisitos
Técnicos Aplicables al Registro de Sustancias
Actualmente, los requisitos reglamentarios Farmacéuticas para Uso Humano (ICH: Inter-
constituyen una restricción importante para national Conference on Harmonization). La nece-
los fabricantes y proveedores de vacunas. El sidad de una armonización a nivel mundial es
empleo de agentes conservadores que contie- evidente. La ICH ya ha adoptado requisitos
nen mercurio, como el tiomersal, es un pro- uniformes con respecto a las pruebas de esta-
blema antiguo. ¿Hasta dónde pueden llegar bilidad, la evaluación de la seguridad viral, los
los organismos de reglamentación para mini- constructos de expresión en las células de pro-
mizar los riesgos del tiomersal antes de que los ducción de ADNr, los sustratos celulares y las
fabricantes abandonen el desarrollo y la pro- especificaciones. Esto demuestra que, si bien la
ducción de vacunas? Si bien no hay pruebas armonización tal vez sea un sueño, puede con-
del daño causado por el grado de exposición al vertirse en una realidad.
mercurio presente en las vacunas, los organis- En conclusión, los encargados de reglamen-
mos recomiendan el empleo de vacunas sin tar la producción de vacunas deben aplicar la
agentes conservadores que contengan mercu- siguiente regla de oro: la introducción de me-
rio. Además, la posible contaminación de pro- didas, en particular las tomadas en relación
teínas del plasma humano, usadas como exci- con riesgos teóricos, debe ser cabalmente pon-
piente de las vacunas, con virus transmitidos derada teniendo en cuenta las posibles impli-
por la sangre o con el agente de la enfermedad caciones para la disponibilidad y la aceptación
de Creutzfeldt-Jakob, ha llevado a recomendar del producto en cuestión.
la eliminación de esos agentes estabilizadores.
¿Dónde existen otros problemas potenciales
o reales en el ámbito de la reglamentación? Las REFERENCIAS
diferencias entre las normas reguladoras y los
requisitos de las diversas regiones subrayan la 1. Vaccines—endangered species? [Editorial]. Nat Immu-
necesidad de otras medidas para lograr la ar- nol 2002;3(8):695.
40--(SP)Barreto(40)--334-340 2/16/05 2:35 PM Page 334
LA PERSPECTIVA INDUSTRIAL
Luis Barreto1
INTRODUCCIÓN También se requieren avances en las formu-

laciones para que sea más prolongado y es-
Desde que Jenner desarrolló una vacuna anti- table el tiempo de conservación de las vacu-
variólica en el siglo XVIII, el principal reto nas que, por su naturaleza biológica, son
para el desarrollo de vacunas ha sido de índole productos inherentemente frágiles.
técnica. La tecnología de las vacunas ha avan- • En el pasado, el desarrollo de vacunas estaba
zado continuamente en los últimos 100 años, principalmente en manos de académicos en
con el desarrollo de vacunas vivas atenuadas, laboratorios de investigación. Los retos plan-
vacunas preparadas a partir de microorga- teados por las enfermedades que hoy nos
nismos completos y vacunas preparadas con preocupan rara vez pueden ser resueltos en
proteínas y polisacáridos, que han aumentado un solo laboratorio. La industria de las vacu-
nuestra capacidad de protegernos contra va- nas es ahora una entidad mundial. El desa-
rias enfermedades y salvar millones de vidas. rrollo de vacunas implica que la industria
Sin embargo, en la actualidad la industria de debe trabajar conjuntamente con colabora-
las vacunas afronta muchos más retos que los dores académicos y especialistas en biotec-
meramente técnicos. nología de todo el mundo, lo cual aumenta
la complejidad del proceso de desarrollo.
• Tecnologías nuevas, como la conjugación de • Los problemas concernientes al acceso de-
proteínas, la ingeniería genética, la bioinfor- sigual a los medicamentos en los países
mática, la tecnología de los vectores y la ge- desarrollados y en desarrollo también repre-
nómica han llevado a la disponibilidad de sentan un reto. Se han creado alianzas sin
una cantidad enorme de vacunas a partir de precedentes entre el sector público y el pri-
los años ochenta. No obstante, estas tecnolo- vado para abordar esos problemas y la in-
gías nuevas también incrementaron la com- dustria de las vacunas se ha comprometido
plejidad del desarrollo y la producción de a buscar soluciones equitativas.
vacunas.
• La industria se ve constantemente forzada Todas estas cuestiones plantean retos parti-
a encontrar mecanismos de administración culares, pero, en su mayoría, son bien enten-
de vacunas más seguros y menos invasivos. didos. Sin embargo, a pesar de sus posibles
repercusiones para la salud pública a nivel
mundial, a menudo no se conocen bien dos de
los desafíos más grandes que afronta la indus-
1 Vicepresidente, Relaciones Públicas, y Director, tria: el creciente movimiento contra la vacuna-
Política Pública Empresarial, Asuntos de Salud Pública ción y sus repercusiones en el entorno de la
Internacional, Aventis Pasteur, Toronto, Canadá. reglamentación.
334
Barreto 335
EL PRINCIPIO DE PRECAUCIÓN neficio colectivo de la inmunización se verá

comprometido a medida que más padres se
La inmunización es una de las armas más opongan a la vacunación.
valiosas para combatir las enfermedades in- La seguridad percibida de las vacunas y el
fecciosas que han causado mortalidad, morbi- resultante “principio de precaución” afectan
lidad e incapacidad o desfiguración perma- profundamente el entorno de la reglamenta-
nentes en todo el mundo. Paradójicamente, a ción en la actualidad. Una minoría ruidosa,
medida que en forma progresiva la inmuniza- cuya confianza en la seguridad de las vacunas
ción ha controlado o eliminado enfermedades se está desvaneciendo, ignora los éxitos de la
prevenibles mediante vacunación, ha surgido inmunización y concentra su atención en los
en las personas el temor a las vacunas. Este fe- problemas de seguridad percibidos. En res-
nómeno puede ser explicado en parte por el puesta, los organismos de reglamentación ac-
éxito de los programas de inmunización. En túan conforme al “principio de precaución” y
los países desarrollados, los padres ya no re- se esfuerzan por eliminar todos los riesgos,
cuerdan el dolor y el sufrimiento, incluso la reales o percibidos.
muerte, asociados con las enfermedades pre-
venibles mediante vacunación. En cambio, los El principio de precaución en esencia establece
padres se ven bombardeados por los medios que, cuando hay incertidumbre en cuanto a la
de difusión con mensajes acerca de efectos ad- existencia o la dimensión de los riesgos para
versos, poco frecuentes pero graves, que las la salud humana, las instituciones [regulado-
vacunas pueden provocar en los niños. El cre- ras] pueden adoptar medidas de protección sin
ciente movimiento contra la vacunación hace tener que esperar hasta que se vuelvan eviden-
hincapié en los problemas de seguridad de las tes la realidad y la gravedad de esos riesgos (1).
vacunas y genera preocupación, a menudo sin
fundamentos científicos, mientras que ignora Por supuesto, es irónico que este cambio de
enormes cantidades de datos que demuestran actitud se produzca en un momento en que las
el verdadero beneficio de las vacunas. Ade- vacunas son más seguras que nunca, dadas las
más, los activistas contra las vacunas no re- estrictas exigencias reglamentarias y el cum-
conocen que gracias a ellas se ha reducido plimiento de las normas concernientes a su
virtualmente a cero la aparición de muchas fabricación.
enfermedades.
El creciente temor a la vacunación conduce REPERCUSIONES DEL PRINCIPIO
a un conflicto entre la libertad de elección in- DE PRECAUCIÓN EN LA REGLAMENTACIÓN
dividual y la necesidad de proteger a la comu-
nidad, y entre el derecho de las personas a la La industria de las vacunas está respondiendo
información y la confianza en los conocimien- a estos problemas y apoya todas las medidas
tos de especialistas. A través de la Internet, los orientadas a aumentar la confianza en la segu-
grupos que se oponen a la vacunación difun- ridad de las vacunas. No obstante, las amplias
den cada vez más mitos y rumores acerca de la implicaciones del principio de precaución y
seguridad de las vacunas, mediante informa- sus repercusiones en las políticas reguladoras
ción incorrecta pero bien presentada que se di- no siempre son evidentes para los organismos
vulga de manera persuasiva. Los padres que de reglamentación y, mucho menos, para el
antes hubieran confiado en las opiniones de público. La eliminación del tiomersal de las
los expertos en el campo de la medicina pres- vacunas es un ejemplo de esto.
tan cada vez mayor atención a esas dudosas Desde mediados de 1999, los encargados de
fuentes de información sobre inmunización, formular las políticas han adoptado la posi-
con lo que aumenta su temor a que las vacunas ción de que el tiomersal, un agente conserva-
puedan causar reacciones adversas. Así, el be- dor, no debe incluirse en las vacunas. Esta ins-
336 La perspectiva industrial
trucción fue reforzada en 2001 en una declara- teur, se invirtieron aproximadamente dos años
ción acerca de la plausibilidad biológica, emi- en una actividad de desarrollo para reempla-
tida por el Instituto de Medicina de los Estados zar un producto existente y la producción total
Unidos. A pesar de que no hay datos científi- declinó en aproximadamente 25%. Evidente-
cos confiables que apoyen esa decisión, el tio- mente, estos cambios tuvieron repercusiones
mersal ha sido eliminado de las vacunas exis- considerables.
tentes y no se usa como agente conservador en Este caso ilustra la cascada de aconteci-
las vacunas nuevas. El empleo del tiomersal en mientos que pueden amenazar —y de hecho
las vacunas significaba que los prestadores de amenazaron— el abastecimiento de una va-
atención de salud podían adquirir y usar via- cuna infantil vital contra la difteria, el tétanos
les con dosis múltiples, sin correr el riesgo de y la tos ferina (con el componente pertussis
que se produjera la contaminación bacteriana acelular), después de la decisión de eliminar el
de la vacuna cada vez que extraían parte del tiomersal del producto. La implicación mun-
contenido de un vial. Si la vacuna no contiene dial de la eliminación del tiomersal de las va-
un agente conservador, como el tiomersal, solo cunas es que los consumidores del mundo en
se pueden usar viales con una sola dosis. Si desarrollo ya no tendrán acceso a viales con
bien la industria de las vacunas piensa que los múltiples dosis, la presentación que preferían
datos científicos disponibles indican que era por razones económicas y de comodidad.
innecesario este cambio en la política, también Las implicaciones del principio de precau-
apoya las medidas que aumentarán la con- ción y sus repercusiones sobre las políticas re-
fianza de los padres, por lo que de inmediato guladoras también se pueden observar en otro
adoptó disposiciones para lograr ese fin. ejemplo reciente: la exigencia de la eliminación
La decisión de Aventis Pasteur de eliminar de productos de origen bovino provenientes
el tiomersal de las vacunas afectó considera- de países no aprobados.
blemente el abastecimiento durante algún Todos los fabricantes de vacunas se esfuer-
tiempo. El proceso mismo de fabricación tuvo zan por proveer los productos más eficaces y
que ser modificado para asegurar el llenado seguros. Sin embargo, las medidas regulado-
aséptico de viales con una sola dosis. Los ren- ras tienen consecuencias. Los organismos de
dimientos de la producción disminuyeron reglamentación deben pesar cuidadosamente
mucho porque es necesario sobrellenar cada la fiabilidad de los datos para evitar decisiones
vial para garantizar que el prestador pueda basadas en información poco confiable; tener
obtener una dosis completa. El efecto acumu- en cuenta lo que implican sus decisiones para
lado de este sobrellenado en los viales para el abastecimiento, y calcular plazos realistas
una sola dosis es sustancialmente mayor que cuando consideran esos cambios. Toda medida
en los que contienen múltiples dosis. reguladora independiente tiene reacciones su-
Además, la reformulación de la vacuna, bordinadas, algunas de ellas perjudiciales.
como se requería en este caso para convertir Otra área en la cual está cambiando la regla-
una vacuna que contenía un conservador en mentación es en la comprobación de la segu-
una vacuna exenta de esos agentes, exige ridad de la vacuna, impulsada por la decre-
pasar por un proceso reglamentario de apro- ciente aceptación de riesgos a nivel mundial,
bación. Todo cambio efectuado a una vacuna que afecta la magnitud de los ensayos clínicos.
es una tarea compleja. El otorgamiento de la li- Si bien estos se efectúan siguiendo en esencia
cencia a un producto reformulado implica que los mismos criterios que antes, la cantidad de
el fabricante debe establecer procedimientos datos actualmente requerida para comprobar la
nuevos, validar el producto, someterlo a prue- seguridad de la vacuna ha aumentado de ma-
bas y etiquetarlo y dar los pasos necesarios nera considerable. Los ensayos clínicos son más
para que el producto llegue al mercado. El prolongados y se requieren más recursos para
efecto neto es que, en el caso de Aventis Pas- realizarlos, como se muestra a continuación:
Barreto 337
• El número de sujetos incluidos en los ensa- sin requisitos reguladores detallados. Estas dis-
yos para determinar la seguridad de las va- posiciones están estructuradas así para que
cunas ha aumentado de 5.000 a 10.000 y ac- sean dinámicas y puedan ser modificadas sin
tualmente más de 60.000 individuos están pasar por los procedimientos establecidos por
involucrados en ensayos relacionados con la ley para la revisión de reglamentos. Al for-
los rotavirus, efectuados con el fin de de- mular las disposiciones como pautas, es posi-
mostrar la ausencia de sucesos adversos, ble modificarlas de manera funcional a me-
poco frecuentes pero posiblemente graves. dida que se producen avances tecnológicos,
• Ahora se exigen estudios sobre el uso conco- cambios de los procedimientos o progresos en
mitante de vacunas (por ejemplo, la vacuna lo que anteriormente se llamaban las “mejores
antineumocócica administrada simultánea- prácticas.” La Administración de Alimentos y
mente con otras vacunas infantiles) antes de Medicamentos de los Estados Unidos (FDA)
llevar a cabo los estudios en gran escala de la cambió el nombre de esta disposición a “bue-
fase 3, lo cual prolonga los plazos de las eta- nas prácticas de fabricación actuales” para
pas de desarrollo. hacer hincapié en el hecho de que estas nor-
• Los organismos comienzan a solicitar que se mas son de índole dinámica.
realicen estudios sobre el uso concomitante En la actualidad, el cumplimiento de las
de vacunas con todas las vacunas existentes BPFa exige la comprobación del control y la re-
en el mercado, una tarea que incrementa en producibilidad de todos los sistemas y procesos
forma exponencial la complejidad del en- en el ciclo completo de fabricación. Asegurar el
sayo, si se tiene en cuenta el número actual cumplimiento de las BPFa ha obligado a los fa-
y creciente de vacunas disponibles. bricantes de vacunas a mantenerse al tanto de
• También están aumentando los requisitos los avances tecnológicos y se ha requerido una
para la vigilancia posterior a la comerciali- inversión considerable y permanente en:
zación. En el caso de la vacuna acelular con-
tra la tos ferina de uso pediátrico, tal vez sea • Instalaciones. Se requieren plantas y equi-
necesario realizar el seguimiento de hasta pos de vanguardia para mantener el cum-
10.000 sujetos, solo en los Estados Unidos. plimiento de las BPFa. Cada mejora in-
• Los organismos de reglamentación de los troducida en los procesos o el equipo se
Estados Unidos, la Unión Europea y el Ja- convierte en la nueva norma mínima, que es
pón exigen ensayos clínicos por separado y preciso perfeccionar constantemente. En su
ninguno de estos organismos acepta los rea- planta de fabricación en Canadá, Aventis
lizados en otras jurisdicciones, aun cuando Pasteur recientemente terminó una nueva
se hayan seguido las directvices actuales de instalación de control de calidad, que costó
buenas prácticas clínicas. 23 millones de dólares canadienses, para sa-
tisfacer las normas reglamentarias. No obs-
COSTOS CRECIENTES DEL CUMPLIMIENTO tante, esta inversión no agrega ninguna ca-
pacidad nueva de producción.
En el caso de los ensayos clínicos, no ha cam- • Validación del proceso (recopilación y regis-
biado lo que se somete a pruebas, pero sí se ha tro de datos). La cantidad de papeleo que
modificado la cantidad de datos requerida entraña esa validación es asombrosa y va
para la validación. Asimismo, las buenas prác- en aumento. Si bien con el tiempo los regis-
ticas de fabricación actuales (BPFa) no han tros electrónicos tal vez sustituyan a los re-
cambiado mucho en los últimos cinco años, gistros en papel, es preciso establecer todo
pero el proceso para cumplir con ellas se ha un conjunto nuevo de procesos regulados,
vuelto más exigente. que van desde la preservación de la integri-
Los reglamentos concernientes a las BPFa dad del documento original, el archivo, la
son pautas formuladas en términos generales, firma electrónica, etc.
• Contratación y capacitación del personal. Se tación. Como resultado, ha aumentado a nivel

contrata a empleados que tienen los grados mundial la difusión de prácticas industriales
más altos de conocimientos especializados actualizadas. En muchos casos, las prácticas
requeridos para asegurar que se cumplen y industriales o las normas mundiales más es-
mantienen las normas de calidad de las trictas han vuelto más rigurosos los requisitos
BPFa. El número de puestos de personal de mínimos. El efecto de estas nuevas normas
fabricación relacionados con la calidad ha au- mundiales ha sido un considerable aumento
mentado a un ritmo considerablemente más del costo de perfeccionamiento de los sistemas
rápido que el de otros puestos laborales. De- y procesos en la infraestructura de la industria.
bido al actual entorno de reglamentación, Los siguientes son los principales factores que
desde mediados del siglo XX Aventis Pasteur elevan los costos:
ha triplicado el personal destinado a opera-
ciones vinculadas con la calidad, aspectos • El proceso mismo de armonización a nivel
médicos y cuestiones de reglamentación. mundial, que entraña numerosos costos vin-
culados con la modificación de las prácticas
Debido a los costos de esas inversiones para y procesos con el fin de cumplir con las
los productores de vacunas, es importante que prácticas industriales actualizadas y en cons-
se establezca una sola norma internacional con tante cambio.
el fin de evitar la duplicación innecesaria de • Las complejas tecnologías nuevas, usadas
esfuerzos. En consecuencia, la armonización cada vez más en la industria de las vacunas,
internacional y los acuerdos de reconoci- que requieren costosos procedimientos de
miento mutuo (ARM) o los memorandos de validación.
entendimiento (MDE) se están volviendo cada • La necesidad de normas más rigurosas en
vez más importantes para la industria de las cuanto a la esterilidad, la caracterización, la
vacunas. obtención y la vigilancia.
La Conferencia Internacional sobre Armoni- • La documentación electrónica (el archivo re-
zación de los Requisitos Técnicos Aplicables al glamentario efectuado por medios electró-
Registro de Sustancias Farmacéuticas para Uso nicos, un requisito cada vez mayor para va-
Humano (ICH) fue instaurada en 1990 para rias jurisdicciones) es una labor enorme y
mejorar, mediante la armonización, la eficien- costosa.
cia del proceso de desarrollo y registro de pro- • La evaluación retrospectiva y la validación
ductos medicinales nuevos, incluidos los pro- de todos los sistemas patrimoniales que
ductos biológicos. Un objetivo de la ICH es apoyan los productos ya autorizados.
lograr que en los países se establezcan ARM o
MDE en relación con la equivalencia de las Este último punto debe ser subrayado por-
normas de cumplimiento de las BPF. La FDA que la evaluación retrospectiva tiene impor-
estadounidense, la UE, el Ministerio de Salud tantes implicaciones para la producción de va-
del Japón y otros organismos de reglamenta- cunas. Los productos que han sido fabricados
ción participan en la ICH. y autorizados durante años, como las vacunas
El Sistema de Convenios para el Reconoci- contra el sarampión y la poliomielitis, deben
miento Mutuo de Inspecciones Concernientes ser todos fabricados en forma tal que satisfa-
a la Fabricación de Productos Farmacéuticos gan los requisitos cambiantes de las BPF, lo
(Pharmaceutical Inspection Convention Scheme) cual da como resultado costosas y prolongadas
está constituido por servicios de inspección re- revisiones de los procesos. La industria de las
guladores de las BPF, situados en todo el vacunas acepta esto, pero las estructuras de fi-
mundo, que colaboran y emiten documentos jación de precios para esas vacunas se basan en
con requisitos armonizados para la reglamen- pautas de fabricación “antiguas” que no tienen
Barreto 339
en cuenta esos costos adicionales. Cada vez nio. Un proceso aun más complicado incre-
más, el entorno de la reglamentación hace que mentará el tiempo y los costos involucrados.
estos productos, que ya tienen poco margen de
utilidades, no resulten rentables para la indus- COMPARTIR LOS COSTOS
tria de las vacunas y que se reduzcan de ma- DEL CUMPLIMIENTO
nera extraordinaria los incentivos de los fabri-
cantes para continuar su producción. La industria de las vacunas ha respondido y
Además, con el propósito de intensificar la continuará respondiendo a estos cambios y sa-
aplicación de las normas, la FDA creó en octu- tisfará los requisitos de seguridad y cumpli-
bre de 1999 un Equipo para Sustancias Bioló- miento de los mercados actuales, incluidos los
gicas, como marco para la colaboración entre del mundo en desarrollo. Todas las partes in-
su Oficina de Aspectos Reglamentarios (ORA: volucradas deben ser realistas acerca de las ne-
Office of Regulatory Affairs) y el Centro para la cesarias inversiones de tiempo y dinero que
Evaluación e Investigación de Sustancias Bio- implica operar una instalación moderna de
lógicas (CBER: Center for Biologics Evaluation producción de vacunas. Al tomar decisiones
and Research), e hizo más hincapié en los as- acerca de adquisiciones, nuestros funcionarios
pectos de la calidad de las BPFa para todas las de salud pública no siempre han tenido en
empresas fabricantes de productos biológi- cuenta las inversiones que la industria de las
cos, comenzando con los fabricantes de hemo- vacunas ha hecho y debe continuar haciendo.
derivados y pasando a los de vacunas. La ORA Por consiguiente, menos fabricantes aceptan o
y el CBER han concentrado sus recursos en la pueden asumir los riesgos y costos involucra-
inspección y el cumplimiento de las normas. dos en la producción de vacunas, factor que a
Los equipos de inspectores son más grandes y menudo se menciona para explicar la cantidad
ha aumentado el alcance, la profundidad y la cada vez menor de fabricantes de vacunas en
duración de las inspecciones relacionadas con el mundo occidental. Desde 1967, ese número
las BPF, en particular las de los programas de se redujo en los Estados Unidos de 37 a 10 y la
validación. cantidad de vacunas con licencia se ha desplo-
Se han intensificado las consecuencias de la mado de 380 a 52 (2, 3). Durante los últimos
aplicación de las normas: cartas de adverten- años, la muy divulgada escasez de vacunas, en
cia, decretos de consentimiento, multas y ter- particular de las vacunas usadas rutinaria-
minación de las operaciones. En 1999, se en- mente en los niños, ha resaltado la declinación
viaron dos cartas de advertencia a fabricantes del número de fabricantes. En los países en de-
de vacunas; en 2000, el número había aumen- sarrollo, la disponibilidad de tecnologías viejas
tado a 10. Varias empresas recibieron decretos y nuevas y el precio de las vacunas ya consti-
de consentimiento, otras fueron multadas y tuyen problemas. Las vacunas de generaciones
una empresa dejó de operar. Algunas de estas más antiguas, como la vacuna contra la difte-
medidas han provocado, directa o indirecta- ria, el tétanos y la tos ferina (de células enteras)
mente, escasez de productos. (DTPce), que son las preferidas en el mundo
Las normas en constante evolución y la en desarrollo, tienen un costo cada vez mayor
complejidad de la armonización en materia de para los fabricantes, pero esos costos crecientes
reglamentación también incrementan la dura- no son reconocidos. En potencia, esto podría
ción y el costo del proceso de desarrollo de va- afectar a millones de niños de los países en de-
cunas, ya complejo. En el entorno actual, ese sarrollo. Todas las partes interesadas deben
proceso toma aproximadamente 10 o más trabajar juntas para revisar los riesgos y bene-
años. Se ha estimado que los costos de intro- ficios del principio de precaución y prevenir el
ducir tratamientos nuevos en el mercado han inicio de una cadena de acontecimientos posi-
aumentado a más del doble en el último dece- blemente peligrosos:
El público exige mayor seguridad cada etapa de desarrollo de vacunas y medica-

de las vacunas mentos. Como siempre, la industria de las va-
cunas continuará respondiendo a estos proble-
➞
mas, que probablemente crecerán a medida
Aumenta el cumplimiento de las normas que avance la tecnología de la producción de
reguladoras
➞ vacunas y aumente la capacidad de análisis.
Sin embargo, es esencial que todos los intere-
sados reconozcan los costos de desarrollo y
Aumentan los costos de la fabricación
producción que representan estos cambios con
de vacunas
el fin de asegurar que no corra peligro el abas-
➞
tecimiento de vacunas en el mundo, tanto de-

Los gobiernos no están dispuestos a pagar sarrollado como en desarrollo.
los costos más altos
REFERENCIAS
➞
Los inversionistas privados se resisten 1. The Science and Environmental Health Network.
a invertir en un negocio de alto riesgo, The Wingspread Statement on the Precautionary
Principle. Wingspread Conference on the Precaution-
con poca rentabilidad ary Principle. January 26, 1998. Disponible en:
➞
www.sehn.org/precaution.html.
2. United States of America Congress, Office of
Se vuelven insuficientes las provisiones Technology Assessment. A Review of Selected Fede-
de vacunas ral Vaccine and Immunization Policies, Based on Case
Studies of Pneumococcal Vaccine (September 1979).
➞
Disponible en: www.wws.princeton.edu/cgi-bin/

byteserv.prl/~ota/disk3/1979/7915/7915.PDF.
Corre peligro la salud pública 3. United States of America, Department of Health
and Human Services, Centers for Disease Control
and Prevention, National Vaccine Program Of-
CONCLUSIONES fice. Strengthening the Supply of Routinely Rec-
ommended Vaccines in the United States: A Report of
the National Vaccine Advisory Committee. January
Los requisitos de seguridad y las exigencias de 2003. Disponible en: www.cdc.gov/od/nvpo/
la reglamentación cambian con rapidez para bulletins/nvac-vsr.pdf.
41--(SP)Salsibury(41)--341-350 2/16/05 2:36 PM Page 341
LA PERSPECTIVA DEL CONSUMIDOR

David M. Salisbury1
INTRODUCCIÓN INFLUENCIAS SOBRE EL ENTORNO

DE LA INFORMACIÓN VINCULADA
Al analizar la perspectiva del público acerca CON LA INMUNIZACIÓN
de la inmunización, es importante apreciar
que en ella influye considerablemente el en- Las dependencias gubernamentales, los fabri-
torno creado por toda la información sobre cantes de vacunas y la prensa, la radio o la tele-
temas relacionados con la inmunización. Esa visión, pueden divulgar información relacio-
perspectiva cambia conforme al momento y el nada con las vacunas. En el caso de los medios
lugar. Cuando ciertas enfermedades eran ende difusión, la forma en que aparece la infor-
démicas y, posteriormente, se dispuso de va- mación depende de cómo el medio en cuestión
cunas para prevenirlas, la cobertura de la in- decide presentar la historia, por lo que está ex-
munización aumentó y desaparecieron las puesta a la interpretación de los periodistas (2).
enfermedades. En esas circunstancias, la per- En el período entre 1990 y 2000, hubo un au-
cepción del público fue que las vacunas tenían mento progresivo de la cantidad de artículos
un profundo efecto benéfico ya que salvaban sobre vacunas publicados en los principales
vidas y prevenían enfermedades. No obstante, periódicos del Reino Unido (figura 1) (3). La
a medida que desaparece una enfermedad proporción de esos artículos que se concentra
también se desvanece el temor a ella y la segu- en problemas de seguridad parece estar cre-
ridad de las vacunas se convierte en una nueva ciendo en los últimos años. El Departamento
preocupación (1). En este capítulo se identifica de Salud del Reino Unido analizó la forma en
el escenario de la información sobre las vacu- que los periódicos presentaron historias sobre
nas que influye en la percepción del público, la vacuna contra el sarampión, la parotiditis y
se describe cómo se afecta esa percepción y se la rubéola (SPR) desde 2001 a 2003. En general,
examina cómo un país —el Reino Unido— ha las historias eran comunicadas en forma neu-
hecho frente a intensas presiones relacionadas tral o negativa, aun aquellas que apoyaban la
con la seguridad de las vacunas. vacunación.
Cookson identificó los tipos de noticias mé-
dicas científicas que interesan a los medios de
difusión y sobre las cuales informan (3). En
primer lugar están las historias que destacan el
1 Funcionario Médico Principal, División de Enfer-
riesgo para los lectores, oyentes o televidentes,
medades Transmisibles, Departamento de Salud, Reino o sus hijos. En el Reino Unido, esas historias se
Unido. han concentrado en temores vinculados con la
341
342 La perspectiva del consumidor
FIGURA 1. Artículos sobre vacunas publicados en periódicos

del Reino Unido, 1990–2000.
1.600
1.400
1.200
1.000
Cantidad
800
600
400
200
0
1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000
Año
Total de artículos sobre vacunas Artículos sobre seguridad de las vacunas
Fuente: Financial Times, Lexis-Nexis. Citado en: Cookson C. Benefit and risk of vaccination as seen
by the general public and the media. Vaccine 2001;20(Suppl 1):575–577.
vacuna SPR y el autismo; el tiomersal y el au- de difusión. Las vacunas contra el SIDA, el
tismo; el riesgo de la infección por el VIH y las asma y el mal de Alzheimer, así como las va-
vacunas, y la encefalopatía espongiforme bo- cunas orales, las terapéuticas y las obtenidas
vina (enfermedad de las “vacas locas”) y las mediante técnicas relacionadas con el ADN,
vacunas. Sin embargo, en cada una de esas constituyen noticias sistemáticamente comen-
circunstancias no hay o son mínimos los da- tadas por los periódicos en el Reino Unido y en
tos científicos que realmente fundamenten la otros lugares. Sin embargo, los aspectos tecno-
preocupación que provocan. lógicos, como la investigación y el desarrollo
Después están las historias en las que existe de vacunas, representan una pequeña propor-
un beneficio percibido por el consumidor, por ción de las historias periodísticas.
ejemplo, la introducción de una vacuna nueva Un propósito de los programas de inmuni-
que prevendrá la infección meningocócica. zación es proporcionar la vacunación a todos
En tercer lugar, están los informes concer- los individuos que la necesitan y, como esto tal
nientes al financiamiento de los programas na- vez incluya a toda la población, la inmuniza-
cionales e internacionales de vacunación. Es in- ción podría afectar a las vidas de todas las fa-
teresante que el Fondo de las Naciones Unidas milias, por lo que tiene un gran atractivo para
para la Infancia (UNICEF), la Organización los medios de difusión. La importancia de la
Mundial de la Salud (OMS), la Fundación Bill vacunación para muchas personas hace que
y Melinda Gates y la Alianza Mundial para el valga la pena incluir el tema en las noticias, sin
Fomento de la Vacunación y la Inmunización importar si estas son buenas o malas. También
(Global Alliance for Vaccines and Immunization – abre la posibilidad de que las noticias concer-
GAVI) atraen gran interés por parte de los me- nientes a la inmunización se difundan más allá
dios. Esto puede ser una consecuencia de que de la comunidad e, incluso, el país afectado.
esas organizaciones han aprendido que deben Por ejemplo, la preocupación por la seguridad
promoverse mejor de tal modo que el mundo de la vacuna contra la tos ferina en relación
comprenda sus funciones. con resultados neurológicos adversos (4) se di-
Los aspectos científicos de las vacunas mis- fundió desde el Reino Unido y afectó negati-
mas también atraen la atención de los medios vamente los programas de vacunación en mu-
Salisbury 343
chos países (5). No obstante, es difícil predecir informarse acerca de esta. Desde que comen-
cuáles temores relacionados con las vacunas se zaron los estudios de seguimiento, el acceso a
propagarán ampliamente. El miedo, amplia- la Internet entre los entrevistados ha aumen-
mente difundido, de exacerbación o precipita- tado de cero a aproximadamente 60%.
ción de la enfermedad desmielinizante des- La muestra seleccionada es representativa
pués de la inmunización con la vacuna contra de todos los grupos de población. Se puede
la hepatitis B en Francia (6–8) no se extendió a adaptar el muestreo de tal modo que, por
otros países y no tuvo las mismas consecuen- ejemplo, aumente la cantidad de personas
cias para la aceptación de la vacuna. Es más de comunidades étnicas. A las preguntas bá-
común que los temores generados en un país sicas hechas en cada una de estas encuestas
acerca de la seguridad de una vacuna sean co- se pueden agregar preguntas adicionales. En
mentados en otras naciones y, por lo tanto, au- consecuencia, es posible investigar las opi-
mente en estas últimas la preocupación del pú- niones del público acerca de vacunas futuras
blico por la vacuna. Por ejemplo, el temor a la o explorar más a fondo sus preocupaciones
contaminación del toxoide tetánico en las Fili- actuales. El costo es de alrededor de 85.000
pinas fue informado en América Central (9); el libras esterlinas (aproximadamente 135.000
vínculo sugerido, pero nunca confirmado, dólares estadounidenses) por cada estudio
entre la vacuna SPR y el autismo se inició en el completo y el costo de un muestreo interino
Reino Unido, pero afectó a la aceptación de la equivale a alrededor de dos terceras partes de
vacuna en Escandinavia, y la relación señalada esa cantidad.
entre la vacuna contra el sarampión y la ru- La información generada por estas encues-
béola en el Reino Unido apareció en los perió- tas se usa para actualizar la estrategia de co-
dicos del Caribe. municación del Departamento de Salud en re-
lación con la manera en que se proporciona la
INVESTIGACIÓN SOBRE LA PERSPECTIVA información a los padres y los profesionales de
DEL PÚBLICO ACERCA DE LA INMUNIZACIÓN la salud. Por consiguiente, las percepciones y
prejuicios de quienes dirigen el programa no
En el Reino Unido es considerable la experien- influyen en la estrategia de comunicación, sino
cia en relación con este tema. Dos veces al año, que esta se basa en lo que el público sabe y
una empresa de investigación de mercado en- quiere saber. Los objetivos de esta investiga-
trevista a 1.000 madres de niños menores de 3 ción son directos: proporcionar información
años. También se ha efectuado una encuesta para la planificación estratégica en relación
provisional en una muestra de 500 madres, encon el conocimiento de las madres acerca de la
focado por completo en la SPR. El Departa- inmunización; determinar cuáles son las acti-
mento de Salud ha estado encargando la reali- tudes de los padres hacia la vacunación, y ex-
zación de estas investigaciones de seguimiento plorar sus experiencias con esta. Esta investi-
desde hace por lo menos un decenio y ha acu- gación se emplea también para vigilar la
mulado datos de más de 20 de esas encuestas. publicidad pagada por el Departamento de
Personal capacitado utiliza cuestionarios com- Salud. La investigación permite analizar las di-
putarizados para realizar las entrevistas, las ferencias en los conocimientos, las actitudes y
cuales duran aproximadamente una hora y culas experiencias de subgrupos importantes,
bren los conocimientos de los padres acerca de como las distintas comunidades étnicas. Ade-
las vacunas y las enfermedades contra las cua- más, se examina todo lo anterior a la luz de la
les protegen las vacunas, las experiencias de publicidad continua que rodea la vacunación
los padres con el programa de inmunización, de los niños, en especial los problemas vincu-
su conocimiento de anuncios concernientes a lados con la publicidad adversa acerca de la
la inmunización y las fuentes que usan para seguridad de la SPR.
RESULTADOS DE LOS ESTUDIOS medades prevenibles mediante la vacunación

DE SEGUIMIENTO (figura 2). El grupo más joven —madres de
entre 15 y 24 años de edad— no parece consi-
Las respuestas de los padres, especialmente de derar el sarampión o el tétanos como enferme-
las madres, a muchas de las preguntas básicas dades graves, lo cual en ambos casos refleja la
efectuadas en la investigación de seguimiento, falta de experiencia con las enfermedades (el sa-
han sido homogéneas, en particular con res- rampión) y la carencia de conocimientos acerca
pecto a lo que quieren que el gobierno les pro- de ellas (el tétanos). Sistemáticamente, en todos
porcione en relación con el fomento de la los estudios los padres clasifican la meningitis
inmunización. Quieren que el gobierno pro- como la enfermedad más grave. Es interesante
porcione abiertamente información que sea que las madres más jóvenes, que no han tenido
clara, congruente y objetiva. Los padres de- ninguna experiencia con la poliomielitis, no
sean tener acceso a la información mediante obstante clasifiquen la enfermedad como una
recursos que estén fácilmente a su alcance. de las más graves. La gravedad percibida de
También quieren un enfoque basado en datos cada enfermedad se relaciona con la edad: el
y quieren poder encontrarlos. En consecuen- grupo más joven percibe la enfermedad como
cia, en sus materiales científicos promociona- menos grave y el de más edad, como más grave.
les, el Departamento de Salud señala ahora las El nivel educativo de la madre también in-
referencias correspondientes a la información fluye en el grado de gravedad que ella percibe
científica que constituye la base de sus reco- en una determinada enfermedad prevenible
mendaciones acerca de las vacunas. Si bien es mediante vacunación. Las enfermedades menos
poco frecuente que los padres realmente lean graves son apropiadamente clasificadas como
la bibliografía referida, se sienten muy tran- tales por las madres con más educación y, al
quilizados cuando se les dan las referencias aumentar la gravedad real de la enfermedad,
sobre las cuales se basan las declaraciones. las madres más educadas la clasifican co-
Uno de los puntos de partida de los estudios rrectamente como más grave. Sin embargo, la
de seguimiento es establecer las percepciones gravedad percibida de la meningitis anula los
de los padres acerca de la gravedad de enfer- niveles de educación. Además, cuando se les
FIGURA 2. Gravedad percibida de las enfermedades,

según la edad de la madre.
100
la enfermedad como grave (%)
90
Madres que clasificaron
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Sarampión Tétanos Tos ferina Difteria Poliomielitis Meningitis
Enfermedad
15 a 24 años de edad 25 a 34 años de edad 35 o más años
Fuente: Datos de la Oficina Británica de Investigaciones del Mercado, 1998.

Salisbury 345
pregunta acerca de su conocimiento de las va- la salud bien informados, que tienen tiempo
cunas, las madres con más educación pueden para abordar las preocupaciones de los padres
identificar espontáneamente más vacunas que y pueden proporcionar información exacta.
las madres menos educadas. Por lo tanto, los Sin embargo, los padres también recurren a
conocimientos básicos y la percepción de las sus propias redes informales para analizar
enfermedades y las vacunas no son homogé- temas relacionados con la salud de sus hijos.
neos en todos los grupos de la población desti- Estas redes incluyen a miembros de la familia
nataria. Esto significa que los materiales infor- —especialmente las abuelas maternas— y a
mativos deben ser heterogéneos y ajustarse a sus amigos. Cuando se basan en las redes
las necesidades específicas de cada grupo. informales, los padres pueden recibir informa-
ción proveniente de personas cuyos conoci-
FUENTES DE INFORMACIÓN mientos son muy limitados. La figura 4 mues-
SOBRE INMUNIZACIÓN tra los efectos secundarios de la vacunación
que las madres analizaron y con quién lo hi-
Cuando el programa nacional de inmuniza- cieron. Si bien los efectos secundarios poco im-
ción pretende dirigirse a los padres, es esencial portantes, como la fiebre y las reacciones en el
saber qué fuentes usan estos para obtener sitio de inoculación, son frecuentemente tema
su información. Los estudios de seguimiento de conversación con los profesionales de la
muestran sistemáticamente que los volantes salud, las madres entrevistadas revelaron que
son la fuente más común utilizada por los pa- no hablaban con ellos de los problemas que
dres, si bien la Internet rápidamente se está realmente temían, como el autismo, sino que lo
convirtiendo en una opción muy utilizada. Los hacían con amigos y familiares. Esta selección
padres buscan activamente volantes y conside- de fuentes no informadas aumenta las posibi-
ran útil que se proporcione información sobre lidades de obtener información errónea y dis-
campañas venideras de vacunación, junto con minuye las oportunidades de que los padres se
la tarjeta de citas. La figura 3 muestra los por- tranquilicen cuando se subraya la seguridad
centajes de los distintos medios usados por las real de las vacunas y se señala la falta de prue-
madres para informarse sobre la vacunación. bas de los efectos adversos temidos. Este sesgo
En circunstancias ideales, los padres hablan en la fuente de asesoramiento es importante; si
acerca de la inmunización con profesionales de los padres deciden no hablar de sus preocupa-
FIGURA 3. Fuentes de información consultadas por las madres antes

de las vacunaciones programadas.
Revistas para mujeres

Programas de televisión
Anuncios televisivos
Libros
Revistas de cuidado infantil
Tarjeta de citas
Volantes
0 10 20 30 40 50 60 70 80
Porcentaje

FIGURA 4. Efectos secundarios de la inmunización discutidos

por las madres, según con quién discuten.
Si es conveniente vacunar
Enfermedad de Crohn
Autismo
Edema
Erupción
Malestar
Fiebre
0 10 20 30 40 50
Porcentaje
Con profesionales Con alguien que no es

de la salud profesional de la salud
ciones específicas con profesionales de la salud vacuna apropiada, la decisión de vacunar es el

bien informados, es probable que no dismi- resultado más probable. Cuando no hay temor
nuya su ansiedad. a la enfermedad ni a la vacuna, el resultado
A la luz de estas influencias en potencia con- probable es la inercia hasta que haya algún
tradictorias, puede ser muy difícil para los pa- otro estímulo para actuar. Cuando los padres
dres tomar una decisión. La figura 5 muestra tienen miedo de la vacuna pero no de la enfer-
la relación entre el temor a la enfermedad y el medad, es probable que rechacen la vacuna-
temor a la vacuna. Cuando los padres temen la ción. Cuando temen por igual la enfermedad y
enfermedad en cuestión y no tienen miedo a la la vacuna, afrontan un dilema y el resultado
más probable es la postergación de la decisión.
La figura 6 muestra las respuestas espontá-
FIGURA 5. Influencia del temor a una neas de madres de niños pequeños cuando se
vacuna frente al temor a la enfermedad sobre les preguntó acerca de sus acciones en relación
la decisión de vacunar. con la vacunación, en un momento en que
había mucha publicidad adversa concerniente
Ningún a la seguridad de las vacunas. La publicidad se
temor concentraba en la vacuna SPR y la respuesta
a la
más frecuente de los padres fue postergar la
INERCIA vacuna ACCIÓN
vacunación.
Ningún La figura 7 muestra las respuestas de los pa-
Temor
temor dres según los periódicos que leían. La con-
a la
a la fianza de los padres en la vacuna puede ser
enfermedad
enfermedad
frágil. En las investigaciones se ha encontrado
que los padres con mayor probabilidad de
RECHAZO Temor DILEMA postergar o rechazar la vacunación son aque-
a la llos que leen los dos tabloides de mediana de-
vacuna
manda del Reino Unido, los cuales han expre-
Salisbury 347
FIGURA 6. Vacunaciones postergadas o rechazadas.
Segunda dosis de SPR
DTP-Hib
Meningitis
Primera dosis de SPR
Cualquiera
0 5 10 15 20 25 30 35
Porcentaje
Rechazada Postergada
sado sistemáticamente su oposición a la inmu- RESPONDER A LAS NECESIDADES

nización con SPR. También se reveló que los DEL PÚBLICO EN CUANTO
aumentos en la proporción de padres que de- A LA INFORMACIÓN SOBRE INMUNIZACIÓN
cían que se abstendrían de vacunar a sus hijos
coincidieron con el incremento de noticias (en A medida que han aumentado las presiones
su mayoría negativas) dadas a conocer en los del público acerca de la inmunización y que se
medios de difusión acerca de la seguridad de han introducido vacunas nuevas, se ha vuelto
la vacuna. cada vez más importante integrar el trabajo re-
FIGURA 7. Decisión de postergar o rechazar la vacuna SPR, según

los periódicos que leen los padres.
30
25
20
15
%
10
0
Postergaron Rechazaron Rechazarían
indefinidamente
Tabloide de gran Tabloide de mediana Periódico de dimensiones

demanda demanda normales, no sensacionalista

lacionado con la información sobre inmuniza- CONCLUSIONES

ción en la formulación de las políticas y la ges-
tión de los programas en el Reino Unido. El La aceptación de la vacunación por el público
equipo responsable del Programa Nacional de será de creciente importancia para el manteni-
Vacunación del Departamento de Salud tiene miento de programas fructíferos de inmuniza-
ahora personal específico para la información ción, sin importar las virtudes científicas de las
sobre la inmunización, constituido por dos vacunas y los beneficios que estas aporten. Los
profesionales de la salud capacitados en técni- medios de comunicación constituyen el enlace
cas de comunicación, un editor, dos personas entre los programas de vacunación y el pú-
encargadas de la publicidad y de los medios blico. Los directores de los programas de salud
de difusión y un administrador; también cuen- y de vacunación deben reconocer la indepen-
tan con el apoyo del Centro de Medios de Di- dencia de los medios de difusión y no deben
fusión del Departamento de Salud. El presu- dar por sentado que estos comparten sus opi-
puesto ordinario del programa para la labor de niones. De manera creciente, el público busca
información sobre inmunización es de aproxi- activamente información y es preciso satisfa-
madamente cuatro millones de dólares al año. cer esta necesidad de información clara, veraz
Las responsabilidades del personal de comu- y accesible. La Internet, donde no existe una
nicación sobre inmunización incluyen traducir reglamentación sobre lo que se da a conocer,
los objetivos de política y gestión del programa contiene mucha información que en potencia
en comunicados para los profesionales de la es errónea y perjudicial. Quienes proporcionan
salud y el público; producir materiales impre- servicios de inmunización deben competir efi-
sos tales como volantes, hojas informativas y cientemente con quienes aportan información
carteles, así como anuncios para radio y tele- errónea y tienen que dedicar el mismo es-
visión, y crear y gestionar sitios en la Internet. fuerzo a informar sobre las vacunas que el que
Recientemente, se estableció un servicio especí- consagran a la vacunación misma.
fico de información sobre inmunización con
SPR en el sitio de Internet del Servicio Nacional REFERENCIAS
de Salud (10). El sitio de la SPR tiene una
sección en la cual los padres pueden hacer pre- 1. Chen RT. Vaccine risks: real, perceived and un-
guntas relacionadas con la SPR cuando la in- known. Vaccine 1999;17(Suppl 3):S41–46.
2. Economic and Social Research Council. Public
formación no está disponible. El personal tam-
duped by media over MMR [Comunicado de
bién ofrece capacitación a profesionales de la prensa, 20 de mayo de 2003]. Disponible en:
salud, investigadores y promotores. www.eurekalert.org/pub_releases/2003-05/
Desde abril de 2001 a abril de 2003, el equipo esr-pdb051503.php.
de información sobre inmunización con SPR 3. Cookson C. Benefit and risk of vaccination as
realizó 67 sesiones de capacitación para profe- seen by the general public and the media. Vac-
cine 2001;20(Suppl 1):S75–77.
sionales de la salud y 15 reuniones con padres;
4. Kulenkampff M, Schwartzman JS, Wilson J.
produjo 4.000 paquetes de información para Neurological complications of pertussis inocu-
profesionales de la salud; distribuyó 160.000 lation. Arch Dis Child 1974;49(1):46–49.
paquetes con información para los padres y 5. Gangarosa EJ, Galazka AM, Wolfe CR, Phillips
624.000 volantes en centros de atención prima- LM, Gangarosa RE, Miller E, et al. Impact of
ria de salud; envió 50.000 videos a los padres anti-vaccine movements on pertussis control:
the untold story. Lancet 1998;351(9099):356–361.
y 35.000 a profesionales de la salud; estableció
6. World Health Organization. Expanded Pro-
un sitio específico sobre SPR en la Internet y gramme on Immunization (EPI)—Lack of evi-
respondió a todas las preguntas formuladas dence that hepatitis B vaccine causes multiple
por los padres. sclerosis. Wkly Epidemiol Rec 1997;72(21):149–152.
Salisbury 349
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Mission d’expertise sur la politique de vaccina- Internet]. Disponible en: www.mmrthefacts.
tion contre l’hépatite B en France [versión final, nhs.uk.
42--(SP)deMacedo(42)--351-357 2/16/05 2:36 PM Page 351
PARTE VIII
VACUNAS, PREVENCIÓN
Y SALUD PÚBLICA
LA FUNCIÓN DE LA PREVENCIÓN EN EL ÁMBITO

DE LA SALUD Y LA SALUD PÚBLICA:
RETOS PARA EL FUTURO
Carlyle Guerra de Macedo1
En este capítulo abordaré cuatro temas. En pri- des o impedir el empeoramiento de su salud.
mer término haré una breve descripción re- Casi 3.000 años antes de Cristo, en el antiguo
trospectiva del vínculo inextricable entre la imperio de Egipto, el arquitecto y médico Im-
salud pública y la prevención, más específica- hotep hizo recomendaciones para mantener o
mente, entre las vacunas y la prevención. En mejorar la salud. En la antigua Grecia, el mí-
segundo lugar, sintetizaré lo que considero tico Esculapio también formuló muchas reco-
una transformación completa en la teoría y la mendaciones para prevenir enfermedades.
práctica de la salud pública. Sobre esa base, Luego, en la Grecia clásica, Hipócrates, en par-
examinaré nuevamente la relación entre la pre- ticular en su tratado Sobre los aires, aguas y lu-
vención —incluidas las vacunas— y la salud gares, definió claramente el concepto de pre-
pública. Por último, esbozaré algunos de los vención como un aspecto de la medicina.
principales retos que nos esperan. Una vez que la humanidad trascendió las
La salud pública y la prevención, dos áreas doctrinas, los humores y los miasmas, se afianzó
de intervenciones que benefician la salud de el concepto de prevención específica. En este
las personas, prácticamente nacieron juntas y sentido, se podrían mencionar los experimen-
evolucionaron como partes de un solo proceso. tos de Girolamo Fracastoro en el siglo XVI, que
En la antigüedad, aun antes de que la salud demostraron la existencia del contagio, con lo
pública se convirtiera propiamente en un con- cual se inició el ocaso de la creencia en los
cepto, existía la idea (o la noción) de la pre- miasmas o la cuarentena contra la peste que,
vención. Aun cuando solo fuera por el temor a de hecho, reconocía la existencia de la transmi-
las enfermedades, por un sentimiento de culpa sión de la enfermedad. Finalmente, en el siglo
ante los dioses o por el deseo de escapar al cas- XIX, al comenzar la era de la microbiología con
tigo de estos, las personas se comportaban en Robert Koch y Louis Pasteur, y la era de la me-
determinadas maneras con el fin de evitar los dicina experimental con Claude Bernard, se
riesgos para la salud, esquivar las enfermeda- establecieron la salud pública y la prevención
como entidades concretas e independientes.
En cierta medida, esta evolución alcanzó su
punto máximo en el recientemente concluido
1 Director Emérito, Organización Panamericana de la siglo XX. Si el siglo XXI va a ser el siglo de las
Salud, Washington, DC, EUA. vacunas, seguirá siendo una continuación de
353
354 La función de la prevención en el ámbito de la salud y la salud publica: retos para el futuro
nuestra experiencia anterior, especialmente en Esta salud pública con una dimensión social
la segunda mitad del siglo XX. culmina en acciones y resultados en la medida
La salud pública y la prevención —y por exen que se expresa en prácticas sociales; en
tensión el campo de las vacunas— se han de- otras palabras, acciones y resultados que se
sarrollado juntas a través de los siglos, desde manifiestan en la vida cotidiana de las perso-
la antigüedad hasta la actualidad. De hecho, nas, las familias, las comunidades y la socie-
son aspectos de un mismo proceso. La salud dad en general.
pública ha estado tan identificada con la pre- Estas prácticas sociales reflejan valores posi-
vención que, en algunos foros y en ciertos motivos en términos de la vida y la salud, al igual
mentos, se ha definido a la salud pública como que en lo concerniente a la solidaridad entre
la prevención de las enfermedades. las personas y entre los grupos sociales, y en
Sin embargo, a pesar de los numerosos éxi- cuanto al medio ambiente y la organización
tos, el concepto de salud pública como control de los recursos de la sociedad para cuidar la
de las enfermedades transmisibles o su iden- salud y el bienestar. Esto hace posible que
tificación con la higiene o la protección del la salud pública verdaderamente funcione
medio ambiente, o con medidas responsables como un vehículo básico, un instrumento fun-
adoptadas por autoridades o instituciones del damental para el bienestar de las personas. En
sector público, no es suficiente para hacer este sentido, como expresión de esos valores y
frente a los enormes retos que ahora plantea la esas prácticas sociales, la salud pública tras-
salud de las personas. ciende el ámbito de la salud, los servicios o los
Evidentemente, la esfera de acción de la sistemas de atención de salud, si bien para
salud pública debe ser ampliada y es preciso propósitos prácticos se la define con un crite-
incorporar muchos otros factores al esfuerzo rio operativo dentro de esos sistemas.
por hacer que las personas sean más sanas y La salud pública también trasciende las fron-
por prolongar las vidas que se puedan disfru- teras nacionales. En la actualidad, hay una cre-
tar plenamente. En consecuencia la población, ciente conciencia y aceptación de la existencia de
como siempre lo ha sido pero mucho más bienes cuya utilidad va más allá de las fronteras
ahora, es el objetivo de una nueva salud pú- nacionales. Estos bienes y servicios públicos son
blica. Cuando la población se convierte en el mundiales o regionales y no pueden ser movili-
objetivo específico de la salud pública, no solo zados exclusivamente dentro de las fronteras de
como un objeto (salud para las personas) sino un país individual, sino que exigen la solidari-
también como un sujeto (salud por medio de dad y la cooperación de todos o muchos pue-
las personas, lo que convierte a la población blos del mundo. Esta dimensión internacional es
en el actor fundamental de la nueva salud pú- otra característica dominante de la nueva salud
blica), se abre el camino para entender la pre- pública que tratamos de instaurar. En este con-
vención en un sentido mucho más amplio. texto, la nueva salud pública de hoy no utiliza
Este enfoque continúa haciendo hincapié en únicamente los instrumentos de las ciencias bio-
la importancia de la prevención de enfermeda- lógicas, específicamente de las ciencias médicas.
des, en particular de las vacunas, y la expande También debe recurrir a instrumentos utilizados
para incluir la prevención de los riesgos, las en otras disciplinas y otros campos, fundamen-
causas primarias y las condiciones que hacen talmente en las ciencias políticas. Hemos visto
posible que las personas se enfermen o estén que parte de las decisiones concernientes al uso
sanas. Esta es entonces una salud pública con de los productos creados gracias a la ciencia re-
una dimensión social, nunca antes vista, aun quieren decisiones sociales, decisiones tomadas
cuando pioneros como Virschow, Laennec, por el estado o por grupos sociales importantes,
Chadwick y muchos otros sí reconocieron esa de tal modo que puedan ser puestas en práctica
dimensión social dentro de la salud pública y en beneficio de la población. En esto consiste la
la señalaron desde hace más de dos siglos. política: reconocer la distribución del poder en
Guerra de Macedo 355
la sociedad e identificar los actores esenciales en es esencial que conozcamos esta dimensión po-
ella, las relaciones entre ellos y los mecanismos lítica abarcadora en la cual se relacionan entre
mediante los cuales se toman las decisiones. sí y funcionan las grandes entidades.
Esas decisiones incluyen las que afectan a gru- Esto tal vez no sea tan difícil como parece al
pos individuales (cuya validez se limita a esos principio. Con el fin de facilitar la puesta en
grupos) y las que deben ser impuestas a toda la marcha de la salud pública, hemos creado el
sociedad y que, por lo tanto, corresponden al es- concepto de funciones esenciales de salud pú-
tado por conducto del gobierno. blica, que son las funciones que están directa-
La política en este contexto implica recono- mente bajo la responsabilidad de las llamadas
cer las relaciones entre las tres grandes entida- autoridades de salud pública, o de las autori-
des que deben ser tenidas en cuenta por todo dades públicas entendidas como el estado y
estudioso de las acciones sociales en la actuali- el gobierno. Estas funciones conllevan respon-
dad: la sociedad civil, el estado y el mercado. sabilidades específicas; cuando se cumplen,
Desde hace mucho tiempo, hemos presen- abren el camino para transmitir todo el con-
ciado una sobrestimación de la importancia tenido de la salud pública y hacer que fructi-
del mercado y se ha considerado al estado fique, especialmente en la creciente participa-
como poco más que un instrumento destinado ción de todos los actores del sector privado,
a crear condiciones favorables para la opera- público y semipúblico. De hecho, una de las
ción del mercado, mientras que la sociedad es funciones esenciales del estado y las autorida-
relegada a un sustrato establecido para justifi- des públicas es la movilización de esos otros
car la existencia del mercado y la relación entre actores, para que puedan unirse al esfuerzo de
el estado y el mercado. Si bien esto es eviden- satisfacer las necesidades de la población.
temente una exageración, en muchas, muchas Vista desde esa perspectiva, la prevención
áreas ha predominado esta interpretación. se convierte, más que nunca antes, en un ins-
Esto es lo que se conoce como neoliberalismo, trumento esencial y un componente de la salud
que fue expresado unos 12 años atrás en el lla- pública. Esta salud pública recientemente con-
mado “consenso de Washington.” cebida ya no es solo reactiva ni simplemente
No obstante, día a día crece la convicción de una respuesta a una necesidad en relación con
que esas relaciones deben volver a su curso tra- una enfermedad específica. Es una salud pú-
dicional. La población es la entidad más impor- blica dinámica que puede prever problemas y
tante de la sociedad. Todo se debe hacer para la anticipar medidas antes de que se produzca
población. Todo debe ser hecho por la pobla- algún riesgo o daño para la salud. La preven-
ción. En realidad, la población y la sociedad son ción de las enfermedades, aunada a la promo-
quienes, a través de la historia, han creado esa ción de la salud, se convierte entonces en el
institución más grande —el estado— para que núcleo de esta nueva salud pública.
esté a su servicio, no para que las domine. El es- Felizmente, la contribución de la ciencia y la
tado debe actuar en términos de lo que es mejor tecnología ha abierto nuevas oportunidades y
para la sociedad porque es un producto y un aun ha justificado este cambio conceptual. Por-
instrumento de la sociedad. El estado debe ver que la ciencia, principalmente mediante las
al mercado como el mecanismo más eficiente vacunas, ha permitido extender los límites de
que ha creado la humanidad para producir los la prevención, lo que, a su vez, ha fortalecido
bienes y servicios que satisfacen las necesidades la salud pública.
de la sociedad, pero, dicho esto, el mercado es En la actualidad, las vacunas y la inmuni-
solo eso: un mecanismo. zación —en otras palabras, la prevención espe-
Subrayo esto porque pienso que, para que cífica de las enfermedades— constituyen el
esta nueva salud pública con dimensiones so- elemento básico de la nueva salud pública. A
ciales aborde las causas primarias de la mala medida que tengamos éxito en esta área consi-
salud —que implican las condiciones de vida— derada inherente a la salud pública y aumente
356 La función de la prevención en el ámbito de la salud y la salud publica: retos para el futuro
nuestra credibilidad, podremos crear condicio- eficiente a la población. El progreso se logrará

nes que nos permitan abordar otros aspectos mediante reglamentos apropiados, que no solo
de la nueva salud pública. Por el contrario, si garanticen la calidad y seguridad de los pro-
realizamos nuestra tarea en forma deficiente ductos sino que también sean un estímulo para
—fracasando en la prevención específica, en el progreso mismo.
particular la vacunación— nadie nos tomará El segundo gran reto es asegurar el acceso
con seriedad cuando tratemos de promover la universal —como mínimo, un acceso equita-
necesidad de intervenir en modelos de desa- tivo— a esos bienes para las personas donde
rrollo o en políticas macroeconómicas, de em- quieran que estén y cualesquiera que sean los
pleo o de bienestar general. A partir de este bienes. Esto se debe aplicar en todos los países
elemento básico y como un complemento clave del mundo y en todas las comunidades del
para la prevención específica, la salud pública planeta; en otras palabras: en toda la humani-
prevendrá riesgos, tanto ambientales como del dad. Esto significa que los sistemas sanitarios
comportamiento individual y grupal. Con ese no solo deben ser equitativos y eficientes y ge-
fin, la prevención de la enfermedad se sumará nerar y producir salud y satisfacción, sino que
a la promoción de la salud y se abrirán extra- también deben existir políticas sostenibles de
ordinarias oportunidades para definir las ca- desarrollo humano que promuevan la equidad
racterísticas de los nuevos sistemas de aten- y garanticen una vida de libertad y bienestar.
ción de salud que se deben crear. El tercer gran reto es de índole ética y afecta
Como se señaló anteriormente, es preciso a todo lo demás. No voy a referirme aquí a
expandir la prevención específica y la preven- problemas éticos de la investigación o el desa-
ción de riesgos para incluir los factores que de- rrollo de productos. En cambio, me concen-
terminan las condiciones de vida que, en con- traré en los problemas éticos inherentes a la
secuencia, constituyen los elementos para la asignación y distribución de recursos por los
expresión de esos riesgos y la aparición de en- gobiernos de los países, en las sociedades y
fermedades. Además, la tecnología y la ciencia entre países. Una de las características negati-
cotidianamente nos dan más y más instrumen- vas —de hecho, malsana— del mundo actual
tos para predecir los riesgos y la posibilidad de es la enorme desigualdad entre hombres y mu-
enfermedades con más precisión y mayor al- jeres y entre grupos sociales observada en un
cance. Esto a su vez amplía también las opor- mismo país y entre distintos países. Analice-
tunidades de prevención y hace posible orien- mos lo siguiente. Las 500 fortunas personales
tar en forma más específica las intervenciones más grandes del mundo, las 500 personas más
correspondientes. Sin embargo, tal vez la fase ricas del planeta, tienen un patrimonio neto
final, que posiblemente comienza a surgir, es el superior a la suma de los productos internos
condicionamiento de los seres humanos para brutos de todos los países latinoamericanos, o
prevenir el daño a la salud. cercano a los productos internos brutos de los
Sobre esta base, debemos diseñar modelos 100 países menos desarrollados del mundo.
nuevos de atención donde la prevención de la Esas enormes diferencias, esas grandes dispa-
enfermedad y la promoción de la salud sean ridades en las condiciones de vida, implican
elementos esenciales, sin pasar por alto la ne- una situación que obstaculiza e, incluso, im-
cesidad de recuperar la salud perdida. pide el uso de productos específicos de la
Dado este escenario, ¿cuáles son los princi- atención de salud, como las vacunas. Por con-
pales retos que nos esperan? Son muchos, va- siguiente, esta dimensión ética del progreso
riados e intimidantes. Abordaré cuatro de ellos. humano es una de nuestras preocupaciones y
El primer gran reto es continuar acelerando el mayor reto para mejorar la distribución del
el progreso científico y tecnológico para pro- progreso científico y los productos que este ge-
ducir los bienes, en particular vacunas, necesa- nera, en particular las vacunas, con el fin de
rios para prestar una atención de salud más cuidar la salud de la población.
Guerra de Macedo 357
El cuarto reto es el corolario de lo que he entre otros; en síntesis, debemos contar con
señalado hasta ahora. Con el fin de distribuir todos los actores sociales. La movilización de
mejor el progreso científico y sus productos, todos ellos y su coordinación en el esfuerzo
en particular las vacunas, en beneficio de la sa- colectivo es el reto más grande y esencial. Se
lud de la población, debemos contar con el es- relaciona con la creación de un mundo nuevo
fuerzo colectivo de científicos, trabajadores y que, al sacar ventaja de las oportunidades
administradores de salud, hombres y mujeres generadas por la ciencia, no olvide que los
de todas partes, organizaciones de la sociedad seres humanos somos el propósito y la razón
civil, empresas, medios de difusión e iglesias, de todo.
43--(SP)Jamison(43)--358-366 2/16/05 2:37 PM Page 358
EL FINANCIAMIENTO EXTERNO DE LOS

PROGRAMAS DE INMUNIZACIÓN: ¿HA LLEGADO
EL MOMENTO DE MODIFICAR EL PARADIGMA?
Dean T. Jamison1
INTRODUCCIÓN nado (y lo que no) en la asistencia para el de-

sarrollo. Se está realizando ahora un análisis
En este capítulo se examinarán cuestiones eco- crítico, por mucho tiempo postergado, para
nómicas relacionadas con los programas de in- examinar cuáles han sido los instrumentos de
munización, en particular aspectos vinculados la asistencia para el desarrollo, adónde ha ido
con los costos y el financiamiento, que influ- a parar el dinero, dónde ha funcionado y
yen en la introducción de los antígenos nuevos dónde no lo ha hecho. Se pueden aprender lec-
disponibles y en la expansión de la cobertura ciones de esa literatura, muy interesantes para
de los seis antígenos tradicionales. ¿Cuáles quienes se preocupan por la expansión a largo
son los problemas económicos y financieros? plazo del financiamiento de los programas de
¿Cuán considerables son? ¿Cuáles son las im- inmunización. Los mensajes son razonables y
plicaciones para la asistencia financiera ex- es preciso tomarlos con seriedad. Dicho esto, la
terna que se presta a los países? asistencia para el desarrollo destinada a los
Después de abordar algunas observaciones programas de inmunización, cuando es ade-
básicas de carácter general, el capítulo incluye cuadamente abordada, puede evitar la mayo-
tres partes. La primera presenta cifras básicas ría de los problemas señalados en la literatura
que describen la magnitud de los problemas fi- reciente. Por último, el capítulo muestra cómo
nancieros actuales, en particular para los paí- pueden abordar específicamente esos proble-
ses de bajos ingresos con altas tasas de natali- mas quienes se ocupan del financiamiento de
dad, cuando expanden sus programas de la inmunización a largo plazo.
inmunización para ampliar la cobertura e in-
cluir antígenos nuevos. La segunda parte se REQUISITOS Y BENEFICIOS
aleja del análisis de la inmunización y hace un DEL FINANCIAMIENTO
breve recuento de una serie de importantes de-
bates y análisis recientes de lo que ha funcio-
La perspectiva del financiamiento presentada
aquí es la que se observa en países de menos
ingresos: unos seis países de bajos ingresos del
1 Miembro principal, Centro Internacional Fogarty,
continente americano y una cantidad mucho
Institutos Nacionales de Salud de los Estados Unidos
de América, Bethesda, EUA, y Profesor, Universidad de más grande de países de muy bajos ingresos
California, Los Angeles, EUA. del sur de Asia y África al sur del Sahara.
358
Jamison 359
La discusión de los problemas del financia- bienestar humano. (Véanse en la referencia 2

miento de la inmunización se produce en un los resultados concernientes a los Estados Uni-
momento muy peculiar. Si examinamos los lo- dos de América; la contribución relativa al bie-
gros de la humanidad en el siglo XX, es evi- nestar económico de las mejoras en materia
dente que no solo han mejorado en forma es- de salud, en comparación con el crecimiento
pectacular las condiciones materiales para la de los ingresos, sería mayor en los países en
población del planeta, sino que también ha au- desarrollo.)
mentado la esperanza de vida en ese siglo Además, hay un valor instrumental de la
mucho más que en toda la historia precedente mejor salud al aumentar el ingreso nacional y
(véase en la referencia 1 un breve panorama mejorar el familiar. En la actualidad, los eco-
que muestra la magnitud de esos cambios). nomistas tienen una idea mucho más clara que
Las condiciones de salud —la mortalidad y la la que tenían hace 10 años acerca de la impor-
morbilidad— de casi toda la población hu- tancia de una mejor salud como estrategia ins-
mana nunca han sido mejores y la inmuniza- trumental para aumentar las tasas nacionales
ción ha sido un factor importante en ese logro. de crecimiento económico o intensificar las es-
De hecho, la inmunización ejemplifica gran trategias de reducción de la pobreza (3, 4). Por
parte de todo lo que ha llevado a ese éxito, al consiguiente, hay una disociación entre el inte-
hacer que los conocimientos científicos nuevos rés por el desarrollo de la comunidad intelec-
respalden la tecnología y guíen los comporta- tual y el grado de apoyo manifestado, finan-
mientos de tal modo que mejore la salud. La ciera e intelectualmente, para los sistemas de
ciencia y la tecnología —no el crecimiento del salud y la inmunización.
ingreso— han impulsado este enorme pro- Al mismo tiempo, se han abierto nuevas
greso de la salud humana. Los temores, muy oportunidades que son costosas, pero muy
reales, concernientes a la erosión de la cober- promisorias. La introducción de la vacuna con-
tura de los programas de inmunización deben tra la hepatitis B (HepB) ha sido un éxito en
ser situados en el contexto de los formidables algunas zonas, pero falta mucho por hacer
éxitos que ha logrado la comunidad de la en relación con la vacuna contra Haemophylus
salud en general y hay que tener en cuenta que influenzae del tipo B (Hib) y otras vacunas de
una parte importante de esos beneficios son re- próxima distribución, como las antineumocó-
sultado del empeño de quienes han partici- cicas conjugadas y las antirrotavíricas. Lo im-
pado en la inmunización. portante para un economista en relación con
De manera diferente, los problemas que todas esas vacunas es que las cifras son muy
afrontamos para mantener los niveles de co- grandes. Cada una de esas nuevas vacunas
bertura de inmunización o para revertir la re- hace frente a una inmensa carga de la enfer-
ducción de esos niveles observada en muchos medad, pero son costosas en potencia y es ne-
países en los años noventa, también se presen- cesario prestar atención a la eficacia en función
tan en un momento peculiar. Hay un creciente de los costos de su empleo en diferentes con-
consenso en la comunidad de la economía textos (5–7).2
acerca de la función y el significado de una
mejor salud en el proceso de desarrollo. Un 2 Miller y Hinman (5) ofrecen un panorama completo
principio teórico se relaciona con el valor inde la literatura sobre la eficacia en función del costo
trínseco de la salud. Cuando se intenta, en una de los programas de inmunización. Anteriormente, la
forma muy empírica y aproximada, asignar obra Disease Control Priorities in Developing Countries, del
Banco Mundial (6), dedicó cuatro capítulos importantes
algún valor monetario a los grandes avances a evaluar la eficacia en función del costo de los progra-
en materia de salud, esas cifras se vuelven des- mas de inmunización y esas evaluaciones fueron inclui-
comunales. De hecho, son tan grandes que a das en el World Development Report, Investing in Health,
del Banco Mundial. Jamison y Saxsenian (7) sintetizan
menudo opacan los avances del crecimiento los datos concernientes a la inmunización presentados
del PIB como medida del mejoramiento del en el World Development Report.
360 El financiamiento externo de los programas de inmunización
FIGURA 1. Costo estimado de una cobertura de vacunación alta en países

de bajos ingresos y tasas elevadas de fecundidad.
US$ 30 por cada niño

completamente inmunizado
(6 vacunas básicas, US$ 1,5 per cápita 0,4% del PIB
alrededor de US$ 20, +
HepB y Hib, alrededor
de US$ 10
= 30% del gasto público en salud
En el contexto de los países con ingresos re- nomía que asigne dinero para lograr una
lativamente bajos, la mayoría de ellos, si bien mayor cobertura de inmunización al agregar
no todos, suelen tener tasas altas de fecundi- un par de antígenos nuevos muy importantes,
dad, con las consiguientes demandas adicio- el ministro de salud está pidiendo mucho. Es
nales de recursos financieros para la inmuni- probable que esto, en general, sea muy eficaz
zación de grandes cohortes de nacimiento. Se en función del costo, pero sigue siendo un ob-
estima que el costo medio global de la inmuni- jetivo que requiere un gran financiamiento.
zación completa de un niño es de alrededor de
US$ 20 para los seis antígenos básicos, más un TENDENCIAS EN LA TEORÍA
costo adicional de US$ 10 para las vacunas CONCERNIENTE A LA ASISTENCIA
HepB y Hib; gran parte de ese dinero (en el PARA EL DESARROLLO
caso de Hib) sería para las vacunas mismas.
Dada las tasas de fecundidad y el tamaño de En los últimos años, se ha gastado en asisten-
las cohortes, el costo podría ascender de US$ 1 cia oficial para el desarrollo (AOD) un poco
a US$ 2 per cápita para la población en gene- menos de US$ 50.000 millones al año. En tér-
ral. En apariencia, esto no representa una gran minos absolutos y como porcentaje del PIB
suma de dinero, pero, para los países de bajos de países de altos ingresos, la AOD ha estado
ingresos, podría equivaler a medio punto por- disminuyendo en el último decenio. Un poco
centual del PIB. En la figura 1 se esquematiza menos de 10% del total se gasta en salud (9).
cómo el financiamiento de las vacunas en un Esta cantidad no es enorme, pero, para algu-
país de bajos ingresos implica una fracción nos países, constituye una fracción conside-
considerable del PIB del país. rable de su PIB. Los economistas reciente-
La Comisión sobre Macroeconomía y Salud mente han vuelto a plantear la cuestión de qué
patrocinada por la OMS efectuó una revisión funciona en la asistencia para el desarrollo y
de los gastos nacionales en salud (8). El estu- varias tendencias surgidas de las teorías actua-
dio de la comisión indica que la cantidad de les tienen importantes implicaciones para la
dinero señalada en la figura 1 equivale, en pro- inmunización.
medio, a alrededor de 30% de todos los gastos
en salud del sector público en los países de La eficacia de la ayuda
bajos ingresos. Esto incluye todos los gastos
del sector público: hospitales, programas de Gran parte de las investigaciones recientes
atención primaria, actividades de control de la han sido efectuadas en el Banco Mundial y se
malaria, la tuberculosis y el SIDA, y otros pro- han formulado varias preguntas. ¿Hay prue-
gramas. En consecuencia, cuando el ministro bas de que la introducción de asistencia para el
de salud de un país solicita al ministro de eco- desarrollo ha afectado las tasas de crecimiento
Jamison 361
económico? ¿Hay pruebas de que la inyección cientes (véase en la referencia 12 un análisis de

de asistencia económica ha afectado las tasas este problema y sus implicaciones). Desde la
de mortalidad o los niveles de pobreza? Evi- perspectiva de quienes conocen la situación de
dentemente no es fácil responder a estas pre- la inmunización, no parece que esta conclu-
guntas, no se trata de un ensayo clínico con sión de índole general acerca de la eficacia de
procedimientos de doble ciego y resultados la AOD sea muy correcta. Ciertamente la po-
bien definidos. Sin embargo, algunos datos sí liomielitis ha sido eliminada en países con
dan cierta respuesta a esas preguntas. En la ac- buenas políticas y buenas instituciones, pero
tualidad tenemos mucha mejor información también ha sido eliminada en la mayoría de
sobre el crecimiento económico de los países los países con políticas e instituciones deficien-
de bajos ingresos, así como sobre otras caracte- tes. Tampoco hay actualmente viruela en paí-
rísticas de estos, que 10 ó 15 años atrás. Ade- ses con malas políticas e instituciones inapro-
más, se ha producido una acumulación de piadas. Además, varios de estos países tienen
datos sobre cuánta asistencia para el desarrollo tasas de cobertura con la inmunización de 60%
se ha usado y para qué propósitos. La conclu- o 70%, tan altas como las observadas en los Es-
sión fundamental de este tipo de estudios (que tados Unidos.
se están arraigando lo suficiente en los bancos En consecuencia, existe una importante di-
de desarrollo para ser considerados un nuevo sociación en la historia cuando se pasa de los
agregado al “consenso de Washington”) es datos generales agregados a los datos especí-
que, en conjunto, la ayuda no funciona: los paí- ficos. Es preciso elaborar un argumento más
ses que reciben más ayuda no parecen crecer sólido en los próximos años para lograr una
con más rapidez que los países que reciben mayor y mejor asistencia para el desarrollo en
menos ayuda (10). Esta declaración oscurece relación con los programas de inmunización,
una diferencia fundamental entre los países señalando en forma muy explícita cómo y por
que tienen políticas razonables y aquellos que qué estos difieren del caso general. El hecho de
carecen de esas políticas y de instituciones que se aparten del caso general tiene particular
razonables. Si se divide estadísticamente el importancia precisamente para esos países
mundo en esas dos categorías, la asistencia donde el nuevo consenso dice que carecemos
para el desarrollo parece ser eficaz en países de instrumentos políticos: los países con las
donde existen políticas adecuadas y un buen instituciones y políticas más deficientes.
entorno institucional. Si no es así, no funciona.
El efecto es realmente considerable ya que una Apoyo a los proyectos versus apoyo
ayuda para el desarrollo equivalente a 1% del al presupuesto
PIB, sostenida durante cierto tiempo, puede
dar como resultado un aumento al año de qui- Se está trasladando parte de la ayuda prestada
zás 0,5% en la tasa de crecimiento económico a los proyectos —por ejemplo, un programa
(11). Con políticas e instituciones adecuadas, la de inmunización o un programa de control del
AOD funciona. SIDA, o la extensión de una red vial— hacia un
¿Qué significa esto para muchos de los apoyo presupuestario más general, a menudo
países que más nos preocupan? La tendencia para ser proporcionado mediante el patrocinio
es retirar ayuda a los países con instituciones y mancomunado de los donantes. Hay muchas
políticas deficientes y asignarla donde dará razones para esto, algunas de ellas buenas (13).
buenos resultados. Esta es cada vez más la po- A riesgo de hacer una simplificación excesiva,
sición de los gobiernos de los Estados Unidos es justo decir que existe un conjunto de moda-
y el Reino Unido, al igual que del Banco Mun- lidades de apoyo presupuestario que se consi-
dial. El dilema es que los países que más nece- dera cada vez más la forma correcta, en térmi-
sitan la ayuda a menudo son los mismos que nos generales, de proporcionar asistencia para
tienen políticas débiles e instituciones defi- el desarrollo. En este sentido, el gobierno bri-
tánico ha asumido el liderazgo de diversas nero extranjero, con lo cual se crea una espiral
maneras y el Banco Mundial por lo general lo inflacionaria. No obstante, si el dinero que se
apoya. El enfoque consiste en condicionar a la propone aportar será utilizado principalmente
política la transferencia de fondos al ministerio para medicamentos o vacunas (por ejemplo, el
de economía o al ministerio de un sector. La incremento de US$ 10 para agregar las vacu-
Alianza Mundial para Vacunas e Inmuniza- nas Hib y HepB a un programa de inmuniza-
ción (GAVI) indica formas en que se puede ción), casi todo esto representará divisas ex-
promover el apoyo a programas de inmuniza- tranjeras y los argumentos macroeconómicos
ción en el contexto de esta fuerte tendencia a acerca de las consecuencias inflacionarias sim-
proporcionar apoyo al presupuesto general. La plemente no serán válidos.
innovación de la GAVI implica apoyar los pro- Como comunidad, tenemos que planear
gramas de inmunización según su desempeño. las solicitudes de asistencia externa para pro-
El país recibe US$ 20 por cada niño inmuni- gramas de inmunización en forma mucho
zado, cualquiera que sea la forma en que de- más cuidadosa, con el fin de responder a las
cida hacerlo; con esto se proporciona apoyo al que son serias preocupaciones del sector ma-
presupuesto general, condicionado al desem- croeconómico de la comunidad de asisten-
peño. La preocupación de la GAVI ha sido el cia para el desarrollo, y asegurarnos de que
financiamiento de transición, pero su plantea- las políticas recomendadas no obstaculizan
miento indica el camino para diseñar un grandemente el financiamiento externo para la
apoyo presupuestario a largo plazo que esté inmunización.
condicionado al desempeño mensurable de los
programas de inmunización. Los Objetivos de Desarrollo del Milenio
Consecuencias macroeconómicas Una orientación teórica adicional importante

de la asistencia acerca de la AOD se relaciona con el logro de los
Objetivos de Desarrollo del Milenio (ODM)
Otra preocupación en la comunidad asisten- (véase en la referencia 14 un panorama y exa-
cial, en particular en el Fondo Monetario Inter- men crítico). Los objetivos son metas muy espe-
nacional (FMI), es que algunos países tal vez cíficas para mejorar la educación, la salud y la
estén recibiendo demasiada ayuda. Por ejem- pobreza relacionada con los ingresos. Un ODM
plo, en 2002, los periódicos informaron que esencial para la salud es la disminución de la
Uganda estaba recibiendo demasiada ayuda. mortalidad infantil en dos terceras partes entre
El FMI le manifestaba al Banco Mundial y al 1990 y 2015. La inmunización puede cumplir
gobierno de Uganda que este último no podía una función clave en esto. El análisis cuidadoso
aceptar el dinero aportado por la comunidad de la contribución de la inmunización a los
para el desarrollo para programas de inmuni- ODM, específico para cada país, puede ser pro-
zación o de control del SIDA —a pesar de que vechoso en el diseño de los programas y en la
era posible aportar ese dinero— porque esto promoción de la causa (15).3 Es interesante se-
tendría consecuencias macroeconómicas nega- ñalar que la tendencia a concentrarse en los
tivas internas, en esencia, consecuencias de ODM es, al menos en parte, opuesta a la ten-
tipo inflacionario. Este es un argumento que es dencia a dar apoyo al presupuesto.
preciso tomar con seriedad (véase el capítulo 8
de la referencia 8). En síntesis, es un argu-
mento que gira alrededor de la generación de 3 Jones et al. ofrecen un análisis valioso del potencial
presiones inflacionarias internas, de proyectos para reducir la mortalidad infantil a nivel mundial, que
incluye la función de la inmunización. Este análisis a
que persiguen a los pocos ingenieros o docto- nivel mundial puede proporcionar un marco para los
res buenos con una creciente cantidad de di- análisis específicos para cada país.
Jamison 363
PAUTAS PARA EL FINANCIAMIENTO

EXTERNO DE LA INMUNIZACIÓN RECUADRO 1. Modalidades de apoyo
al presupuesto.
Las consideraciones anteriores sugieren varias
pautas para el diseño de la asistencia para el • Transferencia (incluyendo el alivio de la
deuda) al erario (sin restricciones, con o
desarrollo orientada a los programas de inmu-
sin ajustes macroeconómicos).
nización. Han llevado a las siguientes conclu-
• Transferencia (incluyendo el alivio de la
siones en relación con las pautas que deben deuda) al erario (con la restricción de
guiar la AOD: tener gastos adicionales de lucha contra
la pobreza).
1. Perspectivas a largo plazo (10 a 30 años). • Transferencia sectorial sin restricciones
2. Previsibilidad. (con ajustes en la política).
3. Énfasis en la “demanda” del apoyo (con un • Transferencia sectorial sin restricciones
correspondiente control de los recursos por (según el desempeño).
el país).
4. Incentivos para que los países mantengan
tasas (relativamente) altas de cobertura (de cierto nivel previsto (16).5 Se podrían usar
la inmunización o la educación básica). otros instrumentos para contribuir a llevar
5. Evitar crear incentivos perversos. hasta ese nivel a los países con un desempeño
6. Incluir una estrategia transparente para el inicial deficiente. Además, otro elemento esen-
éxito (por ejemplo, menor subsidio cuando cial para crear el entorno adecuado de incenti-
aumente el crecimiento del PIB per cápita). vos es evitar penalizar los éxitos de la inmuni-
zación: se puede retirar el apoyo a medida que
El punto 4 está bien ejemplificado por la aumentan los ingresos, pero se mantendría un
labor realizada por la Fundación Bill y Me- pago marginal elevado por niveles de cober-
linda Gates, conjuntamente con la GAVI y el tura superiores a la norma.
Banco Mundial, al proporcionar incentivos fi- Por último, es especialmente importante pla-
nancieros para aumentar la cobertura de in- near el financiamiento externo para programas
munización. El pago por un niño completa- de inmunización de manera compatible con la
mente inmunizado, como lo hace la GAVI con creciente tendencia de los donantes a dar apoyo
un horizonte limitado, podría extenderse a ho- al presupuesto. En el recuadro 1 se presenta
rizontes prolongados previsibles (12).4 Esto una categorización sencilla de las modalidades
conduce a los puntos 5 y 6, sobre los incentivos de apoyo al presupuesto. La cuarta modalidad
perversos y la estrategia para el éxito, respecti- —apoyo según el desempeño, pero sin otras
vamente. Los países no deben tener ventajas fi- restricciones al presupuesto sectorial (o, posible-
mente, nacional)— puede ser usada para catali-
nancieras solo porque comenzaron con tasas
zar la demanda de inmunización. Es una medi-
bajas de cobertura para sus niveles de ingre-
ción que tiene en cuenta la demanda (punto 3
sos: el objetivo debe ser mantener un entorno
anterior), pero conduce a un apoyo presupues-
donde haya un reembolso adicional por nue-
tario en un nivel que depende del desempeño.
vos aumentos de la cobertura por encima de
5 Radelet (16) presenta una valiosa exposición acerca

4 Radelet (12) proporciona ejemplos cuantitativos de- de la “Cuenta para Retos del Milenio” del actual go-
tallados para mostrar que, aun en circunstancias muy bierno estadounidense y su declarado énfasis en la
favorables, es probable que se necesite durante dece- necesidad de cumplir metas de desempeño para una
nios la asistencia para el desarrollo en un país de ingre- ayuda continuada. Sin embargo, la creación efectiva de
sos medianamente bajos. la cuenta parece estar avanzando con lentitud.
INCENTIVOS SOSTENIBLES PARA AMPLIAR siempre conduzca a incrementos del reem-

LA INMUNIZACIÓN bolso (en tanto que el país sea elegible para
el programa en términos de ingresos y re-
Examinemos un ejemplo concreto para ilustrar quisitos técnicos).
lo señalado anteriormente. Veamos una polí- 3. El SRI debe ser equitativo, en el sentido de
tica similar a la de la GAVI, que proporcione que los países elegibles, en circunstancias si-
incentivos para la inmunización (o la inscrip- milares, reciban el mismo pago de incentivos.
ción en la educación primaria, para dar otro 4. La participación del país en el costo total
ejemplo) que sean proporcionales a la medida debe aumentar a medida que se eleva el in-
en que los niveles actuales excedan un nivel bá- greso per cápita, hasta que, en última ins-
sico. Además, sería útil establecer formas me- tancia, llegue a 100%. Esta es la estrategia
diante las cuales se logre la independencia del para el éxito mediante la cual se alcanzaría
financiamiento de los donantes, pero se man- la sostenibilidad financiera sin asistencia
tengan los incentivos. A continuación se pre- externa.
senta un mecanismo financiero hipotético para 5. El SRI debe ser modificable fácilmente con
alcanzar esos objetivos. el fin de proporcionar incentivos adiciona-
Hay varios elementos que podrían ser con- les para ampliar la cobertura a poblaciones
venientes en un mecanismo financiero para un de difícil acceso y para introducir antígenos
sistema de reembolso en la inmunización (SRI). nuevos (cuando sean eficaces en función
del costo).
1. El SRI debe motivar nuevas iniciativas.
2. El SRI debe conservar los incentivos, de tal La figura 2 muestra un SRI en el cual el con-
modo que el mayor éxito del programa cepto esencial es un nivel básico que se eleva
FIGURA 2. Sistema hipotético de reembolso basado en el desempeño,

para un programa de inmunización.
100
8
7
nacimiento que recibe las vacunas
90 5 6
Porcentaje de la cohorte de
80
DPT3 y antisarampionosa
2 3 4
70
1 Línea base
60
50
0
40 Año El apoyo al presupuesto de
un país para inmunización
30
es proporcional a la diferencia
20 entre la tasa de cobertura en
un determinado año y el nivel
10 básico.
0
0 1.000 2.000 3.000 4.000 5.000 6.000 7.000
PIB per cápita (en dólares ajustados según la

paridad del poder adquisitivo en 1999)
Nota: Este gráfico muestra la variación cronológica del PIB per cápita, la tasa de cobertura con in-
munización y el reembolso por inmunización en un país hipotético. El reembolso equivale al tamaño
de la cohorte de nacimiento la desviación del nivel básico expresada como una fracción la can-
tidad de incentivo por cada NCI.
Jamison 365
paralelamente al ingreso per cápita hasta al- des, con el fin de ilustrar mejor los mecanis-
canzar cierto nivel máximo (7.000 dólares ajus- mos para reducir la dependencia del financia-
tados según la paridad del poder adquisitivo miento externo que, no obstante, dejan en el
en 1999). En cualquier nivel de ingresos, el margen fuertes incentivos financieros conti-
nivel básico define el grado de cobertura de nuos para aumentar la cobertura.
inmunización por encima del cual se reembol- Este SRI hipotético tendría que ser modifi-
sará al país (por ejemplo, X% del costo por cado en dos formas importantes para que sea
niño completamente inmunizado —NCI— por práctico. En primer lugar, habría que contar
encima del nivel básico de cobertura, donde X con un medio para incorporar antígenos nue-
podría incluso ser superior a 100). En el ejem- vos dentro de la estructura de incentivos. Pro-
plo presentado en la figura 2, el nivel básico es bablemente la mejor forma de lograrlo sería
la línea recta que va desde el ángulo inferior tener un sistema independiente de reembolso
izquierdo al ángulo superior derecho. (con un nivel básico distinto, que refleje nive-
Consideremos el seguimiento en el tiempo les iniciales de cobertura mucho más bajos).
de un país hipotético. En el año 0, su PIB es de Asimismo, habría que aumentar los incentivos
alrededor de US$ 1.500, su tasa de cobertura para ampliar la cobertura a zonas de difícil ac-
de inmunización es de 50% y su nivel básico (o ceso. Con este propósito, se podría incremen-
previsto) de cobertura sería 30%. El reembolso tar el reembolso por cada NCI en cierto nivel
según el SRI equivaldría entonces a 20% mul- de cobertura, por ejemplo, 80%. La segunda
tiplicado por el tamaño de la cohorte de naci- forma consistiría en dividir a la población de
miento por la cantidad de reembolso por cada cada país en dos grupos: la población normal,
NCI. (Por supuesto, esto no es igual que en la donde por cada niño completamente inmuni-
GAVI, ya que el nivel básico no es el punto de zado se reembolsarían US$ 15 a US$ 20, y una
partida establecido por el mismo país sino, población “remota”, donde el reembolso po-
más bien, el nivel básico común.) dría equivaler al doble o el triple de esa suma.
Volviendo a la figura 2, vemos que el país Cada grupo de población tendría un nivel bá-
responde a los incentivos financieros aumen- sico independiente y un cálculo por separado
tando notablemente su cobertura con la inmu- del reembolso. (Probablemente la forma de
nización. Sus ingresos también se han elevado. abordar esto sería dejar que el país solicite que
Su reembolso aumenta en forma proporcional a para este propósito se designe como remoto a
los incrementos de la cobertura; su reembolso dis- un subgrupo de la población.)
minuye en forma proporcional a los aumentos de los La conclusión —y la esperanza— es que
ingresos. Si el país experimenta una reversión la comunidad que trabaja en inmunización
de los ingresos, su reembolso se elevará y pro- podrá diseñar mecanismos de financiamiento
porcionará un elemento amortiguador auto- externo que generen fuertes incentivos para la
mático para protegerse contra los recortes de cobertura, den a los países la máxima flexibili-
la cobertura. En los años 3 y 4, no hay ningún dad presupuestaria y permitan la introducción
aumento de la cobertura, pero los incrementos amplia de nuevos antígenos poderosos. El
de los ingresos reducen los reembolsos. Para el ejemplo que acabamos de describir presenta
año 8, el país ha alcanzado el nivel básico y se un mecanismo de ese tipo. Tal vez el lugar
detiene el reembolso. Vale la pena observar para comenzar esté en las Américas, con el li-
que, hasta este punto, todavía subsistía todo el derazgo de la OPS, que, en el pasado, ha esta-
incentivo para ampliar la cobertura. Solo si la blecido un rápido ritmo para la inmunización
cobertura del país cayera por debajo del nivel a nivel mundial. La creación de instrumentos
básico, no habría ningún incentivo financiero de ayuda nuevos y más eficaces para apoyar la
para aumentos (pequeños) de la tasa de cober- inmunización en las Américas señalaría el ca-
tura. El país de este ejemplo muestra tasas de mino para los programas de vacunación en
crecimiento de los ingresos irrealmente gran- otros lugares (y también para otros sectores).
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44--(SP)Mora(44)--367-375 2/16/05 2:38 PM Page 367
UNA VISIÓN ACERCA DE LA SOSTENIBILIDAD

FUTURA DEL FINANCIAMIENTO NACIONAL
DE LOS PROGRAMAS DE INMUNIZACIÓN
Julio Frenk Mora,1
Roberto Tapia Conyer 2 y José Ignacio Santos 3
INTRODUCCIÓN cluyen la creciente lista de vacunas nuevas y

sus costos; las vacunas que alguna vez se con-
Los esfuerzos de individuos y ministerios de sideraron almacenadas para siempre o inne-
salud de los Estados Miembros de la Organi- cesarias para uso humano, como las vacunas
zación Panamericana de la Salud (OPS) en el contra la viruela y el carbunco; y el cambio en
área de vacunas e inmunización han llevado al el paradigma de inmunización, de un enfoque
diseño y ejecución de políticas que han permi- estrictamente preventivo a otro que busca usar
tido a las Américas ser la primera región libre las vacunas para atenuar la enfermedad o las
de poliomielitis, controlar la circulación del vi- repercusiones del progreso de la misma.
rus autóctono del sarampión y tener los esque- A pesar de los importantes avances en la
mas de inmunización más completos y la co- prevención de enfermedades que se pueden
bertura de vacunación más alta entre todas evitar mediante la vacunación en las Américas,
las regiones de la Organización Mundial de hay que superar retos considerables. El más
la Salud (OMS). Si bien no hay duda de que las importante que afrontan los países de la Re-
vacunas y los programas de vacunación con- gión y el resto del mundo es la sostenibilidad
tinúan siendo los métodos más eficaces en del financiamiento público de los programas
función del costo para la prevención de enfer- de inmunización. La autosuficiencia operativa,
medades y la contención de costos de salud, va- que se logra cuando un país compra o produce
rios factores sin duda generarán interrogantes todas las vacunas que ordinariamente requiere
acerca de la sostenibilidad del financiamiento el Programa Ampliado de Inmunización (PAI),
de programas de vacunación nuevos y futuros, es un elemento clave en la sostenibilidad de
así como acerca del valor de otros métodos de los programas de inmunización. Otro ele-
prevención de enfermedades. Estos factores in- mento fundamental es la percepción de que la
asequibilidad de las vacunas exige que estas
no sean costosas.
1Secretario, Secretaría de Salud, México, DF, México.
2Subsecretario, Secretaría de Salud, México, DF, México.
En México, experiencias recientes con la in-
3Director General, Hospital Infantil de México Fede- troducción de vacunas nuevas, como las vacu-
rico Gómez, Secretaría de Salud, México, DF, México. nas contra Haemophilus influenzae tipo b (Hib),
367
44--(SP)Mora(44)--367-375 2/16/05 2:38 PM Page 368
368 Sostenibilidad futura del financiamiento nacional de los programas de inmunización
hepatitis B, parotiditis y rubéola —con las que El Fondo Rotatorio para la Compra
se expandió el PAI del país de seis vacunas de Vacunas de la OPS
básicas a 10 inmunógenos—, implicaron un
incremento de la inversión en vacunas, que El segundo factor esencial para afrontar esos
subió desde 0,4% del gasto del presupuesto de retos ha sido la participación de más países de
salud en 1996 a 0,9% del gasto del presupuesto la Región en el Fondo Rotatorio para la Com-
general de salud para el año 2001, y un au- pra de Vacunas de la OPS, con la consiguiente
mento en la inversión per cápita, de US$ 0,10 a disminución de precios de vacunas de alta
US$ 0,60. Otros países de la región han tenido calidad y la expansión de los programas de
experiencias similares. inmunización en los países participantes. El
Fondo Rotatorio fue establecido conforme a
¿QUÉ HA AYUDADO A LOS PAÍSES una resolución de los cuerpos directivos de la
A AFRONTAR ESTOS RETOS? OPS en 1977, con una capitalización de US$ 1
millón. Comenzó a operar en 1979 con la ad-
Dos factores principales han contribuido con- quisición de vacunas, jeringas, agujas y equipo
siderablemente a hacer posible afrontar estos para la cadena de frío (2).
retos: el liderazgo del Grupo Técnico Asesor El Fondo Rotatorio fue creado con el fin de
sobre Enfermedades Prevenibles por Vacuna- proporcionar a los Estados Miembros de la
ción (GTA) y el Fondo Rotatorio para la Com- OPS un instrumento que asegurara el flujo
pra de Vacunas, ambos de la OPS. ininterrumpido y permanente de vacunas y
suministros conexos para poner en práctica
El Grupo Técnico Asesor sobre programas de inmunización. En este pro-
Enfermedades Prevenibles ceso, la OPS no vende vacunas a sus Estados
por Vacunación de la OPS Miembros sino que, en nombre de ellos, esta-
blece contratos anuales para la obtención de
Los sólidos programas de inmunización exis- vacunas (2).
tentes en la Región de las Américas son en
gran medida resultado de la influencia posi- Operación del Fondo Rotatorio
tiva del GTA sobre la voluntad política para la
inversión en programas locales de vacunación. El Fondo opera en ciclos anuales. El ministerio
El GTA fue establecido en 1985 como parte de de salud de cada país participante determina
la fructífera iniciativa para erradicar la polio- las necesidades de vacuna para el año si-
mielitis en las Américas. El Grupo está consti- guiente aplicando un sistema trimestral. La
tuido por distinguidos profesionales del área OPS fusiona esas necesidades anuales y con-
de la inmunización de América Latina y el Ca- voca a una licitación internacional. Los crite-
ribe, los Estados Unidos de América y Canadá. rios para seleccionar a los proveedores se
Cada año reúne a autoridades de salud y ex- basan en las especificaciones de la OMS y la
pertos del continente americano, así como de OPS sobre la calidad de las vacunas, su precio
Europa y otras regiones del mundo. El GTA y los antecedentes de los proveedores en
proporciona un foro para el debate y la pro- cuanto a la entrega oportuna. Una vez que se
moción de iniciativas regionales orientadas a han determinado los proveedores y los pre-
controlar y erradicar enfermedades preveni- cios, la OPS promedia los precios de los distin-
bles mediante la vacunación. Uno de sus prin- tos vendedores de cada producto y distribuye
cipales objetivos es fortalecer el diálogo polí- listas a los países participantes. Luego la OPS
tico sobre inmunización en la Región de las hace un pedido trimestral a un proveedor, es-
Américas y en la comunidad internacional (1). pecificando la cantidad, el destino y la fecha
44--(SP)Mora(44)--367-375 2/16/05 2:38 PM Page 369
Frenk, Tapia y Santos 369
del envío. Una segunda etapa de la función de inmunización. Asimismo, en 1997 la vacuna
la OPS incluye monitorear los pedidos, acele- contra la hepatitis B estaba restringida a gru-
rar las entregas y organizar los servicios de pos y zonas de riesgo, pero ahora está incluida
transporte. como una vacuna combinada en la mayoría de
Cuando se ha concretado la entrega satisfac- los programas rutinarios de inmunización de
toria, la OPS envía una factura para cobrar el la Región. Es importante subrayar que las caí-
reembolso, agregando al costo de las vacunas das espectaculares de los precios de estas dos
una comisión de 3% por el servicio. El dinero vacunas han sido el resultado directo de eco-
recaudado mediante esas comisiones se con- nomías de escala derivadas de la adquisición
serva en una cuenta especial de reserva, a la en grandes cantidades por conducto del Fondo
cual la OPS carga las pérdidas en que incurre Rotatorio.
el Fondo debido a problemas de envío y tran- El Fondo también fue un elemento funda-
sacciones cambiarias. Si la cuenta de reserva mental para acelerar la introducción de la va-
sobrepasa los US$ 100.000, el excedente vuelve cuna contra el sarampión, la parotiditis y la ru-
a la capitalización del Fondo. A fines de 2002, béola. Después de la pandemia de sarampión
la capitalización del Fondo equivalía a US$ 17 en 1989 y 1990 y de la introducción de la va-
millones. Los países tienen 60 días para pagar cuna antisarampionosa de refuerzo, pocos
al Fondo. Si un país se atrasa en el pago, no se países de la Región vacunaban contra la paro-
harán nuevos pedidos hasta que se cubran los tiditis o la rubéola. Con la declinación de la cir-
adeudos. Es preciso señalar que el Fondo tiene culación del virus del sarampión, el GTA reco-
excelentes antecedentes de miembros que pa- mendó que los países de la Región adoptaran
gan sus facturas (3). la meta más ambiciosa de eliminar la rubéola
congénita. Para 1998, la mayoría de los países
Introducción de vacunas nuevas de las Américas habían cambiado la vacuna
antisarampionosa monovalente por la vacuna
El Fondo también ha contribuido a la introduc- contra el sarampión, la parotiditis y la rubéola.
ción de vacunas nuevas. Dado que el precio de La disponibilidad de una vacuna combinada
los vacunas sigue siendo un factor determinante que podía ser fácilmente incorporada en el es-
para los programas de inmunización, el Fondo quema existente, aunada a los precios asequi-
Rotatorio para la Compra de Vacunas ha de- bles como resultado de las compras regionales
sempeñado un papel importante en acelerar la en grandes cantidades, fue un factor impor-
incorporación de otras vacunas, al permitir a los tante en este logro.
países adquirir vacunas de alta calidad a precios
asequibles. Se ha dado prioridad a las vacunas Relación entre costos y beneficios
que han estado disponibles en el mercado du- del Fondo Rotatorio
rante los últimos 15 años, como la vacuna con-
tra la fiebre amarilla, la triple contra el saram- Un beneficio trascendental del Fondo Rotatorio
pión, la parotiditis y la rubéola, y la vacuna para la Compra de Vacuna de la OPS ha sido su
contra la hepatitis B, así como otras más nuevas, impacto en los costos de las vacunas. Los estu-
como la Hib y otras vacunas combinadas. dios efectuados por la OPS a comienzos de los
En 1996, solo dos países latinoamericanos años ochenta revelaron las grandes diferencias
—Chile y Uruguay— incluían la vacuna Hib entre los precios de la misma vacuna cobrados
en sus esquemas de inmunización; sin em- por distintos fabricantes. La adquisición com-
bargo, para 2002, más de 90% de los niños na- petitiva por conducto del Fondo ha mantenido
cidos en las Américas habían recibido esta va- al mínimo los aumentos de precios de las vacu-
cuna como parte de su esquema rutinario de nas incluidas en los contratos (2, 3).
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TENDENCIAS Y PROBLEMAS RECIENTES gadas y mejoraron notablemente los procesos

EN EL DESARROLLO DE VACUNAS de producción. También durante este período
Y EL FINANCIAMIENTO DE LOS PROGRAMAS hubo un incremento importante de la cantidad
DE INMUNIZACIÓN EN LOS PAÍSES de fabricantes de vacunas. No obstante, no
EN DESARROLLO sorprende que las vacunas nuevas —obtenidas
con tecnología patentada— resultaran mucho
En los últimos 25 años se han producido cam- más costosas que las vacunas existentes.
bios espectaculares en el mundo, entre ellos las Una vez que se alcanzó la meta de VTN, el
reformas en la atención de salud para el finan- financiamiento aportado por los donantes dis-
ciamiento de servicios tales como los programas minuyó considerablemente, de US$ 181 millo-
de inmunización en los países desarrollados y nes en 1990 a US$ 60 millones en 1998 (figura
en desarrollo. En estos últimos países, el finan- 1). Estos acontecimientos comenzaron a poner
ciamiento de los programas de inmunización ha en peligro los avances logrados mediante la
experimentado los cambios más notables, en VTN y retrasaron el progreso hacia la intro-
gran medida a causa de la rápida expansión del ducción de vacunas nuevas en países que las
mercado internacional de vacunas (4). necesitaban. En 1999, se estableció la Alianza
Es preciso tener en cuenta múltiples factores Mundial para Vacunas e Inmunización (GAVI)
cuando se pretende fortalecer la sostenibilidad con un subsidio de US$ 750 millones otorgado
de los programas nacionales de inmunización. por la Fundación Bill and Melinda Gates, que
Durante muchos años, el esquema rutinario de ha contribuido a reducir el peligro de revertir
inmunización en los países no industrializa- los avances logrados en la cobertura de inmu-
dos de las Américas estaba limitado a las seis nización, especialmente en los países más po-
vacunas originalmente incluidas en el PAI, de- bres. Los compromisos totales correspondien-
bido a la creencia de que, para introducir otras tes al período de 2001–2005 para el órgano de
vacunas de uso rutinario en los países indus- financiamiento de la GAVI —el Fondo para
trializados —como las vacunas contra el sa- Vacunas— superan los mil millones de dóla-
rampión, la parotiditis y la rubéola, la hepatitis res. La alianza de los sectores público y pri-
B y la vacuna Hib—, estos productos biológi- vado, con un destacado perfil, rápidamente
cos debían tener precios mínimos. ha movilizado grandes cantidades de recursos
Conforme a la declaración hecha en 1977 económicos para adquirir vacunas nuevas des-
por la Asamblea Mundial de la Salud de que tinadas a los países pobres y mejorar en gene-
“para 1990, todos los niños del mundo estarían ral sus programas de inmunización (4, 5).
inmunizados”, el Fondo de las Naciones Uni-
das para la Infancia (UNICEF) estableció en LA EXPERIENCIA MEXICANA:
1982 la meta de vacunación de todos los niños ¿ADÓNDE NOS DIRIGIMOS?
(VTN) para 1990, con una cobertura de 80%
para las seis vacunas infantiles incluidas en el El sistema de salud de México abarca tres es-
PAI (4). tratos: personas con seguro de salud (tanto pú-
Durante este mismo período, aumentó con- blico como privado); personas sin seguro de
siderablemente el financiamiento aportado salud, y personas que utilizan servicios priva-
por los donantes y se establecieron mecanis- dos de atención de salud. A todas las insti-
mos internacionales de compra, con el propó- tuciones públicas se les exige, conforme a un
sito de contribuir a asegurar que se proporcio- decreto presidencial promulgado en 1991, ga-
naban oportunamente vacunas de calidad a rantizar el mismo esquema de inmunización.
precios asequibles. Los avances en la biología Sin embargo, las diferentes instituciones de
molecular y la biotecnología facilitaron el de- salud mexicanas compraban las vacunas de
sarrollo de vacunas obtenidas con técnicas de forma independiente, mediante diversos meca-
recombinación y vacunas de proteínas conju- nismos de adquisición y, lo que es más impor-
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FIGURA 1. Estimación de las contribuciones para inmunización y vacunas

canalizadas por conducto del UNICEF, 1990–1998.
200
181
Millones de dólares estadounidenses
175
150
125 127
125
136 110 110
100 95
72
80 59 80 75,8
75 66
53 22 16,6 60,5
13
50
55 51 58 59,2 47,5
25 45 45 44 42
0
1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998
Fondos para vacunas Total de fondos para inmunización
Fuente: Fondo de las Naciones Unidas para la Infancia.
tante, distintos costos, que a veces equivalían al nas, las cuales en general son fabricadas en los
triple del precio para una misma vacuna (6). países desarrollados industrializados y deben
En México, como en la mayoría de los países ser adquiridas en el mercado internacional. Un
de la Región, las vacunas incluidas en el PAI gran riesgo en esta situación es que, en mu-
no fueron modificadas durante casi 25 años. chos países de la Región, la asignación presu-
No obstante, en los últimos años ha habido un puestaria para gastos en vacunas se determina
rápido aumento de vacunas nuevas, con el según una base anual y conforme al presu-
concomitante incremento de la inversión. Para puesto anual negociado por los ministerios
muchos países de la Región, estos cambios de salud con los ministerios de economía y
fueron posibles gracias al financiamiento apor- las asambleas legislativas. Este método tiene
tado por donantes externos, que gradualmente varias limitaciones y peligros inherentes: está
se ha convertido en financiamiento nacional. lleno de incertidumbre y restringe severa-
En México, la participación en el Fondo Rota- mente la planificación a largo plazo, lo cual a
torio de la OPS constituyó la diferencia inicial su vez afecta la planificación y la producción
que permitió aumentar el programa de inmu- de los fabricantes y provoca escasez o demora
nización de 6 a 10 inmunógenos y expandir la en la entrega. Además, cuando hay un pro-
inmunización a los adolescentes. Esta opción blema de abastecimiento debido a la planifica-
de compra ha permitido a la mayoría de los ción por un período limitado, la demanda de
países de la Región ampliar sus programas de vacunas es acompañada de aumentos de los
inmunización; en muchos países toda la provi- costos, retrasos en las entregas, alteración de
sión de vacunas se adquiere por conducto del los esquemas de inmunización y mayores ries-
Fondo (4, 5). gos en las poblaciones sensibles.
En la mayoría de los países de las Américas, Por otra parte, la experiencia internacional
la sostenibilidad de los programas de inmuni- hizo evidente que había pocas pruebas de que
zación siempre ha sido un reto por la falta de los seguros de salud ofrecidos por empresas
asignación de fondos para la compra de vacu- privadas proporcionaran considerables nive-
44--(SP)Mora(44)--367-375 2/16/05 2:38 PM Page 372
les de financiamiento para servicios de inmu- programas de salud pública, actualmente con-
nización. Además, los datos provenientes de siderados un asunto de seguridad nacional.
países de medianos ingresos, como Rumania, Además, como parte de la reforma financiera
Bulgaria y Turquía, y de Filipinas indicaban nacional en el campo de la salud, se asigna un
que el seguro social de salud —operado por fondo especial para garantizar la cobertura na-
mecanismos gubernamentales para reunir cional de todos los programas y servicios de
los aportes de toda la población con el fin salud pública. Con el fin de lograr esta formi-
de satisfacer los costos de servicios de salud dable meta, se ha asignado 25% del presu-
definidos— pueden usarse para financiar ser- puesto nacional de salud a los servicios de
vicios de inmunización (7, 8). prevención y fomento de la salud pública, in-
Teniendo todo esto en cuenta y con el fin de cluidos los programas de inmunización (9).
garantizar el abastecimiento apropiado de va- Este paquete de reformas sanitarias fue apro-
cunas y la sostenibilidad de servicios de salud bado de manera unánime por el Senado y la
de alta calidad, incluidas las vacunas y la inmu- Cámara de Diputados en una fecha muy apro-
nización, México ha puesto en práctica un mé- piada: el 30 de abril, cuando se festeja el Día
todo basado en dos medidas: la primera y más del Niño en México.
conveniente fue que el sector salud (las institu- Durante este período de transición, con el
ciones sanitarias y el sistema de seguridad so- propósito de sostener el financiamiento de los
cial para la salud) unieran fuerzas y crearan una programas de inmunización en nuestro país y
comisión para la compra consolidada de va- en otras naciones de la Región, debemos conti-
cunas, cuyo propósito principal es consolidar la nuar negociando la compra de vacunas de alta
obtención y adquisición de vacunas para toda calidad al precio razonable más bajo; garanti-
la población a nivel local, provenientes de fabri- zar que los fabricantes internacionales de va-
cantes internacionales con productos biológicos cunas cumplan con los requisitos nacionales
registrados y autorizados en México. Esto se para el otorgamiento de licencias y el registro
logra mediante un llamado a licitación pública de las vacunas, y establecer planes que permi-
con pautas y especificaciones comunes para las tan a los países de la Región promover la com-
vacunas, calendarios de entrega y especificacio- petitividad entre los fabricantes.
nes administrativas institucionales. El llamado
a licitación se publica de manera oportuna en el
Diario Oficial de la Federación. DESARROLLO DE UN PLAN ESTRATÉGICO
Paralelamente, en noviembre de 2002 la Se- CON EL FIN DE ESTABLECER ALIANZAS PARA
cretaría de Salud presentó a la legislatura un EL FINANCIAMIENTO DE LA INMUNIZACIÓN
paquete de reformas sanitarias financieras, EN LOS PAÍSES DE LAS AMÉRICAS
donde se hacía explícito que el derecho a la
salud garantizado en la Constitución de Mé- Los distintos países de la Región tienen metas
xico puede alcanzarse mejor mediante un se- diferentes para sus programas de inmuniza-
guro social de salud para la población actual- ción. Para algunos, la mayor prioridad es lo-
mente no asegurada, que busque protegerla de grar niveles más altos de cobertura con las va-
la carga económica provocada por enfermeda- cunas tradicionales. Para otros, que ya han
des catastróficas y, al mismo tiempo, garantice alcanzado una cobertura elevada con las vacu-
los servicios esenciales de salud. Esta es una nas básicas, el objetivo primario puede ser me-
inversión tripartita hecha por el gobierno fe- jorar la calidad, intensificar la eficiencia del
deral, los gobiernos de los estados y las fami- programa y ampliar el esquema de inmuniza-
lias, según sus posibilidades económicas. La ción. Sin embargo, una adecuada estrategia de
estructura de financiamiento de la Secretaría financiamiento de la inmunización es una ca-
de Salud se concentra en lograr la disponibi- racterística fundamental de los programas de
lidad de recursos y promover el éxito de los inmunización de la Región (5).
44--(SP)Mora(44)--367-375 2/16/05 2:38 PM Page 373
En un informe del Instituto de Medicina de El informe del Instituto de Medicina con-

los Estados Unidos de América titulado Calling cluyó que se necesita renovar y fortalecer la
the Shots: Immunization Finance Policies and Prac- alianza para la inmunización entre el gobierno
tices (10), se subraya la importancia de un plan federal y los estados. Extrapolando esta infor-
estratégico que lleve a una alianza entre el go- mación a otros países de la Región, se puede
bierno federal y los estados con el fin de apo- decir que la función principal de esta alianza
yar las actividades de inmunización en los Es- no es solamente sostener financieramente el
tados Unidos, el cual también se podría aplicar programa; los principales objetivos incluyen
en otros países de las Américas. Además, el in- la meta general de evitar las enfermedades
forme reveló que la carencia de un consenso prevenibles mediante vacunación; monitorear,
nacional acerca de las funciones y responsabi- sostener y mejorar las tasas de cobertura de los
lidades de los organismos estatales y federales niños, los adolescentes y los adultos; y respon-
en el fomento de la inmunización complica los der a las preocupaciones acerca de la seguri-
esfuerzos por extender los beneficios obteni- dad de las vacunas. Para lograr esta renova-
dos mediante la vacunación a poblaciones re- ción se requiere una estrategia homogénea,
lativamente pequeñas de niños expuestos a un fondos adicionales y un plan de financia-
alto riesgo y al conjunto más grande de adul- miento para múltiples años que ayude a acele-
tos que siguen desprotegidos en los Estados rar la entrega de vacunas nuevas y fortalezca
Unidos. la inmunización y las funciones a largo plazo
En muchos países, incluso los Estados Uni- de evaluación, garantía y desarrollo de políti-
dos, las inversiones federales, estatales y pri- cas en el campo de la salud pública (10).
vadas en la adquisición de vacunas están re-
zagadas con respecto a las oportunidades de EVALUACIÓN DEL FINANCIAMIENTO
reducir el riesgo de enfermedades prevenibles DE LA INMUNIZACIÓN Y SOSTENIBILIDAD
mediante vacunación. Una combinación de DE LAS VACUNAS
nuevos retos y disminución de los recursos ha
conducido a la inestabilidad de la infraestruc- La evaluación tradicional de un programa de
tura de salud pública en los Estados Unidos y inmunización incluye la prestación de servi-
muchos otros países. En los Estados Unidos, cios de inmunización; la información concer-
tres factores han contribuido considerable- niente a la seguridad de las vacunas; la vigi-
mente a esta tendencia. En primer lugar, se ha lancia de las enfermedades; la logística; el
producido una rápida aceleración en la inves- abastecimiento y la calidad de las vacunas;
tigación científica y la producción de vacunas. el fomento de la vacunación, y las estrategias
En segundo lugar, el entorno de los servicios de comunicación. Una evaluación más amplia
de atención de salud estadounidenses se ha de un programa de inmunización abarca el en-
vuelto cada vez más complejo, como se ob- torno general del financiamiento, incluyendo
serva en tendencias tales como la aparición de el panorama financiero actual y las necesida-
organizaciones privadas de atención regulada. des futuras de financiamiento. En la evalua-
Por último, los subsidios federales otorgados a ción del entorno general del financiamiento
los estados para la inmunización se han redu- también se tiene en cuenta el contexto macro-
cido recientemente, lo que refleja la respuesta económico, la proporción de recursos asigna-
del Congreso a los cambios de funciones y res- dos al sector salud y la parte de los recursos de
ponsabilidades concernientes a la atención de salud destinados a la inmunización.
salud del gobierno federal, los estados y los Además, una base de datos sobre el finan-
prestadores privados de asistencia sanitaria, ciamiento de la inmunización y evaluaciones
que siguieron a los notables aumentos de los financieras de los servicios de vacunación tam-
costos de las vacunas a comienzos de los años bién pueden ser de gran provecho para los paí-
noventa. ses de las Américas. Estas evaluaciones pue-
44--(SP)Mora(44)--367-375 2/16/05 2:38 PM Page 374
den aportar información importante sobre los mentos que faciliten el acceso a mecanismos de
costos proyectados de los programas existen- financiamiento para las vacunas nuevas.
tes y de los cambios propuestos, las estrategias Por último, las principales funciones de los
de financiamiento y los pasos necesarios para programas nacionales de inmunización deben
afianzar la sostenibilidad económica. Una pla- ser asegurar la compra de vacunas; garantizar
nificación atinada exige información fidedigna la prestación de los servicios; realizar activida-
acerca de cuánto se gasta, en qué, de qué des de control y prevención de las enfermeda-
fuente provienen los fondos y cuánto se nece- des; efectuar la vigilancia de la cobertura y la
sitará en el futuro. Los países necesitan este seguridad de las vacunas; y sostener y mejorar
tipo de información para contribuir a fortale- los niveles de cobertura. Reconocemos que, si
cer la planificación de los servicios de inmuni- bien el financiamiento de las opciones de in-
zación y de las mejoras que se introducirán. A munización debe ser adaptado a las necesida-
nivel mundial, los donantes necesitan esta in- des de cada país, los objetivos esenciales son
formación para establecer las prioridades y fomentar la equidad, lograr la eficiencia, pro-
planificar el apoyo actual y futuro a la inmuni- porcionar recursos en forma adecuada, opor-
zación (11, 12). tuna y confiable, y promover el más alto grado
de autosuficiencia.
CONCLUSIONES
Son muchos los factores que influyen en que REFERENCIAS

un programa de inmunización logre o no sus
metas de cobertura, calidad y acceso a vacunas 1. World Health Organization, Department of Vac-
tradicionales y más nuevas; esos factores van cines and Other Biologicals. Options for a Global
Fund for New Vaccines. Geneva: WHO; 1999.
desde el control de calidad en los laboratorios (WHO/V&B/99.13). Disponible en: www.who.
nacionales, a la estrategia de extensión y a la int/vaccines-documents/DocsPDF99/www
cadena de frío. Sin embargo, el financiamiento 9921.pdf.
es solo una parte del reto general; aunque es el 2. Carrasco P, de Quadros C, Umstead W. EPI in
factor que determina cómo opera el resto del the Americas: benefits from the Revolving
Fund. WHO Chronicle 1983;37(3).
sistema, no basta para hacer que este funcione
3. Pan American Health Organization. Outline
bien (5). Pensamos que el establecimiento de of Operating Procedure for PAHO Revolving Fund
alianzas entre el gobierno federal, los estados y for the Purchase of Vaccines. Washington, DC:
el sector privado en los países de las Américas PAHO; 1996.
contribuirá a asegurar inversiones futuras en 4. Asian Development Bank. Immunization Financ-
la inmunización y ayudará a formular estra- ing in Developing Countries and the International
Vaccine Market. Trends and Issues. Manila: ADB;
tegias que hagan las vacunas más accesibles 2001. Disponible en: www.adb.org/Documents/
para los países de la Región. Books/Immunization_Financing/immunization_
Además de la movilización continua de re- financing.pdf.
cursos, para los países productores de vacunas 5. The Global Alliance for Vaccines and Immu-
en la Región tendría una gran importancia es- nization, Financing Task Force. Immunization Fi-
nancing Options: A Resource for Policymakers. Ge-
tratégica establecer un consorcio mediante el
neva: GAVI. Disponible en: www.vaccinealliance.
cual, conforme a la capacidad y la infraestruc- org/site_repository/resources/briefcase_web.
tura de cada país, todos pudieran participar en pdf.
la producción de vacunas combinadas de rele- 6. México, Secretaría de Salud, Consejo Nacional
vancia para la Región y, de ese modo, garanti- de Vacunación. Alcanzando la salud de los niños y
zar la producción y un mercado regional. Las niñas en México 1994–2000. México, DF: Secreta-
ría de Salud; 2000.
alianzas estratégicas con productores interna- 7. Akal A, Harvey R. The Role of Health Insurance
cionales de vacunas y otros organismos inter- and Community Financing in Funding Immuniza-
nacionales también podrían servir como instru- tion in Developing Countries. Geneva: Global Al-
44--(SP)Mora(44)--367-375 2/16/05 2:38 PM Page 375
liance for Vaccines and Immunization; 2001. Promotion and Disease Prevention, Committee
Disponible en: www.vaccinealliance.org/site_ on Immunization Finance Policies and Practices.
repository/resources/Role_of_Insurance_for_ Calling the Shots: Immunization Finance Policies
Immunization_Finance_Final_Draft1.pdf. and Practices. Washington, DC: National Acad-
8. Levin A, Edmond J. Costing of National Immu- emy Press; 2000.
nization Programs: The Whys and Whens. Geneva: 11. Lyndon P. Immunization Financing Database.
Global Alliance for Vaccines and Immunization; Why Create It? What Goes Into It? How to Make
2001. Disponible en: www.vaccinealliance.org/ the Most of It? Trabajo presentado en el Global
site_repository/resources/costing_paper.pdf. Alliance for Vaccines and Immunization Financ-
9. México. Ley General de Salud. Comisiones Uni- ing Task Force Forum. Washington, DC, 23–24
das de Salud y Seguridad Social, de Hacienda y de enero de 2002.
Crédito Público y de Estudios Legislativos. Dic- 12. Kaddar M, Makinen M, Khan M. Financing As-
tamen de la iniciativa con proyecto de decreto sessment of Immunization Services: Guidelines for
que adiciona el Artículo 3.o con una fracción II Performing a Country Assessment. Bethesda: Part-
Bis y el título tercero Bis a la Ley General de nerships for Health Reform Project, Abt Asso-
Salud. Noviembre de 2002, México, DF. ciates Inc; 2000. (Health Reform Tools Series).
10. United States of America, Institute of Medicine, Disponible en: http://www.phrplus.org/Pubs/
Division of Health Care Services, Division of Health hts5.pdf.
45--(SP)Solari(45)--376-379 2/16/05 2:43 PM Page 376
LA FUNCIÓN DE LAS INSTITUCIONES

DE FINANCIAMIENTO MULTILATERAL EN EL
APOYO A LOS PROGRAMAS DE INMUNIZACIÓN
Alfredo Solari 1
INTRODUCCIÓN sidios considerables que complementan otras

actividades de financiamiento del desarrollo,
Varios tipos de organismos proporcionan fi- como los préstamos o los ingresos generados a
nanciamiento para el desarrollo. Las fundacio- nivel local.
nes privadas ofrecen subsidios y las institucio- En términos prácticos, las instituciones de
nes de financiamiento multilateral, como el financiamiento multilateral son cooperativas
Banco Interamericano de Desarrollo (BID) y el de crédito de grupos de países. Mediante estas
Banco Mundial, otorgan préstamos (si bien al- instituciones, de manera conjunta los países
gunas de ellas también proporcionan peque- emiten bonos, obtienen recursos financieros,
ños subsidios). En los 10 últimos años, han prestan esos recursos a estados miembros para
aparecido nuevas modalidades que han cam- el desarrollo, cobran la amortización de los
biado la forma en que se financia el desarrollo. préstamos y pagan a los tenedores de los
Son alianzas entre el sector público y el pri- bonos. Con frecuencia se piensa en los bancos
vado, principalmente entre fundaciones filan- de desarrollo como proveedores de subsidios,
trópicas privadas y organismos internaciona- pero la mayoría de ellos otorgan préstamos
les. En la mayoría de los casos, se crean estas para financiar proyectos de desarrollo. Su pro-
alianzas para impulsar un programa especí- pósito principal es apoyar los esfuerzos nacio-
fico, como combatir la infección por el VIH/ nales de desarrollo mediante préstamos subsi-
SIDA, la tuberculosis o la malaria; para pro- diados. No obstante, como tratan de ser algo
mover una tecnología particular, o para fo- más que simples bancos y pretenden agregar
mentar la producción de información necesa- valor a los fondos que proporcionan, los ban-
ria, como es el caso del Foro Mundial sobre cos de desarrollo participan en diversas activi-
Investigación en Salud (Global Forum for Health dades vinculadas con el desarrollo: 1) diálogos
Research). Una característica interesante de sobre políticas nacionales y actividades de pla-
estas nuevas alianzas, en particular las que im- nificación para el desarrollo; 2) suministro de
plican fondos mundiales, es que otorgan sub- asistencia técnica, a nivel tanto nacional como
regional; y 3) fomento del abastecimiento de
1Asesor Principal en Salud, División de Desarrollo
bienes públicos, especialmente aquellos cuya
Social, Departamento de Desarrollo Sostenible, Banco oferta sería insuficiente si dependiera única-
Interamericano de Desarrollo, Washington, DC, EUA. mente de las fuerzas del mercado.
376
45--(SP)Solari(45)--376-379 2/16/05 2:43 PM Page 377
Solari 377
¿QUÉ HACEN LOS BANCOS DE DESARROLLO tiene el resto de los fondos necesarios de
POR LOS PROGRAMAS DE INMUNIZACIÓN? una institución de financiamiento multilateral,
como el BID. Sin embargo, recientemente se ha
Los bancos de desarrollo tratan de contribuir a tendido a otorgar préstamos basados en las
fortalecer los programas de inmunización me- políticas. En este caso, se transfieren recursos
diante actividades a nivel nacional e interna- al erario nacional, que acuerda efectuar algu-
cional. Por ejemplo, a nivel nacional pretenden nos cambios en las políticas y financiar pro-
incluir dichos programas en un diálogo sobre gramas específicos. Las transferencias están
políticas del país y actividades de planifi- condicionadas a que el país modifique las po-
cación. El “Documento de estrategia para la líticas que se requieran para que el desarrollo
reducción de la pobreza” (PRSP: Poverty Reduc- sea más eficaz. Por consiguiente, los préstamos
tion Strategy Paper) es la metodología recomen- basados en las políticas no solo financian acti-
dada por el Banco Mundial para formular una vidades de desarrollo, sino que también ase-
estrategia orientada a disminuir la pobreza y guran que esas actividades se realicen en la
aumentar el crecimiento. Los programas de informa más eficaz posible.
munización deben ser concebidos dentro de Otra forma en que los bancos de desarrollo
este contexto, ya que la forma en que logran ser apoyan los programas nacionales de inmuniza-
incorporados en los presupuestos nacionales ción es mediante el suministro de asistencia téc-
de los países en desarrollo es mediante su in- nica. A veces, los bancos proporcionan direc-
clusión en el PRSP. En el caso del BID, el país tamente esa asistencia y en ocasiones —como
y el banco elaboran un plan maestro para la sucede con los programas de inmunización— lo
cooperación —el “Documento de estrategia del hacen de manera conjunta con un organismo
país”— que, dado el marco para el desarrollo especializado, como la Organización Panameri-
contenido en el PRSP, especifica cómo el BID cana de la Salud (OPS).
ayudará al país a financiar algunas de sus ini- Finalmente, los bancos de desarrollo apoyan
ciativas de desarrollo; por ejemplo, qué pro- los programas de inmunización mediante la
porción del préstamo se destinará a financiar la coordinación interinstitucional. De otro modo,
educación, cuánto se asignará a la infraestruc- dadas las normas y agendas de los diversos
tura y cuánto a los servicios de salud pública, organismos de desarrollo, los bancos podrían
en particular los programas de inmunización. contribuir más a la confusión que a la solución.
Estos programas compiten con otras priorida- Además de estas actividades a nivel nacio-
des del desarrollo social en dos casos: el instru- nal en apoyo de los programas de inmuniza-
mento de planificación (PRSP) y el instrumento ción, los bancos de desarrollo también los apo-
de asistencia al país (Documento de estrategia yan a nivel internacional. Por ejemplo, a nivel
del país). En ambos es preciso tener en cuenta regional el BID ha contribuido generosamente
los objetivos rectores de la reducción de la po- —mediante subsidios, no préstamos— al Plan
breza y el crecimiento económico. de Acción para la Erradicación de la Transmi-
Los bancos de desarrollo también ayudan a sión Autóctona del Poliovirus Salvaje en las
los países a financiar las necesidades de salud Américas. El Grupo del Banco Mundial es
con dos tipos básicos de préstamos para pro- miembro de la Alianza Mundial para Vacunas
yectos: los destinados a la inversión y los e Inmunización.
orientados en políticas. Un préstamo para in- La OPS, el BID y el Banco Mundial han
versión en salud, por ejemplo, puede financiar creado, bajo el liderazgo del anterior Director
el establecimiento de un laboratorio que ga- de la OPS, el Dr. George Alleyne, un sistema
rantice la seguridad y la eficacia de los medi- de coordinación llamado Agenda Compartida
camentos (por ejemplo, mediante la capacita- para la Salud en las Américas. Una de las áreas
ción de personal, la adquisición de equipo, especificadas para la coordinación es la inmu-
etc.). El país financia parte del proyecto y ob- nización. Dentro del marco de la Agenda Com-
45--(SP)Solari(45)--376-379 2/16/05 2:43 PM Page 378
378 La función de las instituciones de financiamiento multilateral en los programas de inmunización
partida, los organismos participantes trabajan lo posible, la eficacia en función de los costos
para fortalecer el Fondo Rotatorio para la debe ser una consideración importante. Este
Compra de Vacunas de la OPS, en particular criterio favorece los programas de inmuniza-
en las épocas de crisis financiera, y promover ción porque son intervenciones de salud muy
la equidad y las metas de cobertura. En con- eficaces en función de los costos.
junto, se inmuniza a más de 85% de los niños La “eficacia del desarrollo” es otra conside-
de América Latina. No obstante, solo 53% de ración importante. Los países deben producir
los municipios han alcanzado un nivel de co- resultados y tienen que medir esos resultados.
bertura de 95% o más. En consecuencia, los Deben asegurarse de que hacen lo que prome-
tres organismos intentan, junto con los países, ten y logran el impacto que prometieron al-
eliminar esa desigualdad. Otros objetivos de canzar. La evaluación y la medición de los
la Agenda Compartida son desarrollar y usar resultados y las repercusiones son esenciales
procedimientos normalizados de adquisición, para determinar la eficacia del programa.
cualquiera que sea la fuente de los fondos, y Los países deben reconocer que la eficacia
lograr la sostenibilidad financiera. Si bien el y la equidad no son objetivos contradictorios
objetivo final para los países pobres es el auto- sino complementarios. El uso más eficiente de
financiamiento, la meta inmediata es tener un los recursos permite niveles más altos de co-
sistema financiero que les permita cubrir todos bertura, lo cual contribuye a aumentar la equi-
sus gastos de inmunización a corto y mediano dad y, con el tiempo, a incorporar vacunas
plazo. El financiamiento sostenible de los pro- nuevas en el programa de inmunización.
gramas de inmunización en los países en desa- Por último, los países deben asegurarse de
rrollo es una responsabilidad compartida por que existe un completo acuerdo y armonía
el país mismo y la comunidad de donantes, desde el punto de vista estratégico entre las
y el compromiso financiero de todos los par- fuentes nacionales y externas de financia-
ticipantes debe ser confiable. Si los aliados miento. Si no es así, se dificultará el progreso
externos están aquí hoy, pero se irán mañana, del programa, se reducirá la eficacia en fun-
causan un perjuicio al programa de inmuniza- ción de los costos y no se podrán lograr los ob-
ción y al país. jetivos del desarrollo.
ACCESO A LOS RECURSOS FINANCIEROS FUENTES INTERNACIONALES DE

FINANCIAMIENTO PARA EL DESARROLLO
Los países que buscan obtener recursos finan-
cieros para apoyar sus programas de inmuni- La Iniciativa para la Reducción de la Deuda de
zación deben tener en cuenta varios puntos los Países Pobres muy Endeudados (PPME)
cuando trabajan en sus PRSP, documentos de ayuda a esos países a disminuir parte de su
estrategia para el país, estudios y otros planes deuda externa, a cambio del compromiso de
conexos. Los recursos se asignan principal- usar el dinero que se hubiera destinado al ser-
mente según criterios de eficacia en función de vicio de la deuda en el financiamiento de pro-
los costos. En general, los bancos de desarrollo yectos de desarrollo útiles para la reducción
hacen aquello que produce el mayor beneficio de la pobreza y el crecimiento económico. Este
con el menor gasto. Esto no es fácil en un área programa de reducción de la deuda se usa
como la de la salud, donde intervienen mu- en gran medida para financiar programas de
chos factores políticos y emocionales. Quien- inmunización.
quiera que tome decisiones acerca de la asig- La Asociación de Desarrollo Internacional
nación de recursos reconocerá que algunas de (IDA: International Development Association) es
las opciones escogidas no son eficaces en fun- un organismo que canaliza el apoyo financiero
ción de los costos y su elección responde a mo- a los 79 países más pobres y menos desarrolla-
tivos políticos. Sin embargo, en la medida de dos del mundo. En julio de 2002, la IDA asignó
45--(SP)Solari(45)--376-379 2/16/05 2:43 PM Page 379
Solari 379
una buena parte de su capital reconstituido usarán para financiar los gastos ordinarios de
a subsidios para apoyar programas sociales, programas de inmunización.
incluidos los de inmunización, en los países
miembros. CONCLUSIONES
La Cuenta del Reto del Milenio del gobierno
de los Estados Unidos de América proporcio- Las instituciones de financiamiento multilate-
nará más fondos para la asistencia orientada ral pueden proporcionar asesoramiento, pero
al desarrollo. La ayuda de esta Cuenta estará no deben decidir lo que tiene que hacer un país
condicionada a una gobernanza adecuada y para promover su desarrollo. Como sucede con
será asignada a programas de salud, educa- cualquier otro programa de desarrollo, es pre-
ción y otros programas sociales, con el fin de ciso que los programas de inmunización sean
reducir la pobreza y promover el crecimiento reconocidos como propiedad nacional y tengan
económico. resultados mensurables e impacto comproba-
Otra fuente posible de financiamiento para ble. Los bancos de desarrollo tratan de apoyar
los programas de inmunización son los fondos las actividades de salud pública de los estados
fiduciarios nacionales. Esto implica establecer miembros y de actuar como aliados en sus pro-
dotaciones cuyas utilidades por intereses se gramas de inmunización.
46--(SP)Munoz(46)--380-389 2/16/05 2:43 PM Page 380
LA REPERCUSIÓN POTENCIAL DE LA REFORMA

DE SALUD EN LOS PROGRAMAS
DE INMUNIZACIÓN
Fernando Muñoz,1 Oscar Arteaga,2 Sergio Muñoz 3 y Mario I. Tarride 4
INTRODUCCIÓN nistración del financiamiento y las finanzas; la

separación en los sistemas de salud de las fun-
A fin de garantizar la sostenibilidad de los pro- ciones reguladoras de las operativas y la ope-
gramas de inmunización, es esencial analizar ración de servicios de salud individuales. Los
los entornos en los cuales se llevan a cabo estas cambios más importantes en relación con esto
iniciativas. Los sistemas de salud de la región último han sido la descentralización o transfe-
de las Américas han sufrido una serie de cam- rencia de autoridad al nivel local y la creación
bios conocidos colectivamente como reforma de paquetes básicos de servicios de salud que
de salud. La reforma de salud intenta mejorar se garantizarán a toda la población. En gene-
el acceso y la calidad de los servicios de salud ral, estos procesos se han centrado en servicios
a los cuales tiene derecho la población; es im- de salud individuales y no en programas de
salud pública. Dado que el proceso de reforma
portante que se entienda este proceso, tanto
de salud no ha girado en torno a ellos, las in-
porque ha introducido cambios en el concepto
tervenciones sanitarias continuaron realizán-
tradicional de prestación de servicios de la
dose de acuerdo con un comando central y
salud como por la manera en que ha modifi-
una lógica de control contrarios a las tenden-
cado los procesos existentes. En algunos paí-
cias de descentralización mencionadas ante-
ses, la reforma sanitaria ha resultado en una
riormente, pero que dieron origen a muchos
reducción de la cobertura de los programas de sus logros.
prioritarios de salud pública. Los procesos de reforma de salud no impli-
La reforma sectorial ha estado en curso en
can cambios abstractos; han sido implantados
América Latina durante los últimos 20 años y
por personas a cargo de las operaciones coti-
ha hecho hincapié principalmente en la admi-
dianas de los servicios de salud. De este modo,
los cambios han afectado la cultura institucio-
nal y el comportamiento de los participantes
1 División de Rectoría y Reglamentación del Ministe-
en el sector salud. De estos depende la opera-
rio de Salud, Santiago, Chile. ción sin sobresaltos de las actividades del sec-
2 División de Política y Gestión de la Salud, Facultad
de Salud Pública, Universidad de Chile, Santiago, tor y la traducción práctica de las decisiones
Chile. de política en resultados que sean congruentes
3 Profesor, CIGES; Facultad de Medicina, Universi-
con los principios básicos y los objetivos de la
dad de la Frontera, Temuco, Chile.
4 Profesor, Departamento de Ingeniería Industrial, reforma. En consecuencia, es importante com-
Universidad de Santiago de Chile, Chile. prender las opiniones de los que trabajan en el
380
46--(SP)Munoz(46)--380-389 2/16/05 2:43 PM Page 381
Muñoz, Arteaga, Muñoz y Tarride 381
campo de la salud a fin de analizar mejor los de salud incluyó a 24 individuos y el grupo
efectos de los cambios en programas tan im- que trabaja en el PAI, 16. Los participantes re-
portantes como los de inmunización. presentaron 71% de los invitados a responder
Con información recabada en entrevistas a el cuestionario por correo electrónico. Presen-
informantes clave que trabajan en varios nive- tamos la puntuación media para las respuestas
les de los sistemas de salud de la Región, en de ambos grupos a las preguntas en el cues-
este capítulo se comparan las opiniones de los tionario. Estas se formularon en forma de ase-
profesionales de la salud que trabajan en pro- veraciones para las cuales los entrevistados
gramas de inmunización con las opiniones indicaron el nivel de concordancia en una es-
de los dedicados a la formulación de políticas cala de 1 (más bajo) a 5 (más alto). En el análi-
para la reforma o la gestión del sector, en rela- sis de los componentes principales del PAI y
ción con los posibles efectos de la reforma en de la reforma de salud, mostramos las simili-
el Programa Ampliado de Inmunización (PAI). tudes y las diferencias entre los dos “mundos”
Finalmente, se analizan ciertos factores de la estudiados.
función rectora del estado en la salud desde el Las puntuaciones medias para el nivel de
punto de vista de las denominadas “funciones concordancia con las aseveraciones del cues-
esenciales de la salud pública”, a fin de hacer tionario sobre la separación de funciones entre
hincapié en la importancia de mejorar la infra- los profesionales del PAI y las autoridades
estructura de salud pública y garantizar el de- responsables de la política para la reforma
sempeño óptimo de los sistemas de salud, es- sectorial son muy similares, según se observa
pecialmente con respecto a los programas de en el cuadro 1. Las opiniones de estos grupos
inmunización. se apartan más en temas que tienen que ver
con el financiamiento. Difiere el nivel de con-
LA REFORMA DE SALUD Y EL PROGRAMA cordancia de los grupos con la aseveración
AMPLIADO DE INMUNIZACIÓN sobre la autonomía de los distintos niveles de
las redes asistenciales y su función en el ajuste
Con el propósito de explorar las opiniones de del financiamiento asignado a las diversas
profesionales que trabajan en programas de in- actividades programáticas (cuadro 2). Si bien
munización y los que trabajan en el ámbito ninguno de los grupos estuvo decididamente
de la formulación de políticas para la reforma de acuerdo con la aseveración, el grupo de re-
de salud sobre la repercusión potencial de la forma de salud llegó a un menor grado de
reforma en el Programa Ampliado de Inmuni- acuerdo que el grupo del PAI. Algo similar
zación, construimos una matriz con los com- ocurre con la pregunta sobre las estrategias
ponentes principales del PAI y de la reforma para combatir u oponerse a grupos de presión
sanitaria. Sobre esta base, diseñamos un cues- y la repercusión de estas estrategias en el fi-
tionario para profesionales del PAI a nivel nanciamiento del PAI, si bien en este caso los
central, para gerentes a nivel subnacional y profesionales del PAI están menos de acuerdo
para profesionales que participan en el diseño con esta aseveración que los encargados de
y la ejecución de políticas de reforma de salud formular políticas para la reforma sectorial.
a niveles equivalentes. El cuestionario cubrió El tema de la descentralización no parece di-
seis áreas: separación de funciones, financia- vidir a los grupos tanto como podría preverse.
miento, descentralización, políticas farmacéu- Una de las diferencias más importantes se ob-
ticas, paquete de servicios básicos de salud serva en las respuestas sobre la transferencia
y contención de costos. Después de su valida- de autoridad a los gerentes del PAI descentra-
ción, el cuestionario se administró a 40 pro- lizado, lo que implica que los profesionales del
fesionales de siete países de la región: 7 de PAI consideran la existencia de ciertas diferen-
Bolivia; 1 del Brasil; 13 de Chile; 6 de Colom- cias con los que administran los cambios (cua-
bia; 3 de Costa Rica; 6 de Guatemala y 4 de dro 3). Los profesionales dedicados a la re-
México. El grupo que participó en la reforma forma de salud están más de acuerdo con que
46--(SP)Munoz(46)--380-389 2/16/05 2:43 PM Page 382
382 La repercusión potencial de la reforma de salud en los programas de inmunización
CUADRO 1. Nivel medio de concordancia (escala de 1 [más bajo] a 5 [más alto]) entre los profesionales
del programa de inmunización y los encargados de las políticas en la reforma sanitaria en torno a
aseveraciones sobre la separación de funciones.
Encargados
Profesionales de políticas
del programa de en la reforma
Aseveración inmunización sanitaria Clasificación
La separación de funciones obliga a establecer marcos normativos 4,9 4,8 1
para la regulación de las funciones de diferentes entidades que
intervienen en las actividades del PAI
La separación de funciones debe permitir una asignación clara 4,7 4,8 2
de las responsabilidades del PAI a entidades y personas bien
definidas
La separación de funciones facilita la definición de metas 4,2 4,5 3
concretas y mensurables para las entidades responsables
de las medidas del PAI
La separación de funciones requiere la redefinición 4,0 4,5 4
de la estructura institucional del PAI
La separación de funciones facilita la identificación de las 4,2 3,9 5
necesidades de información y el desarrollo de sistemas
de información
La separación de funciones facilita la relación del PAI con sus 3,8 4,1 6
proveedores de productos
La separación de funciones facilita la ejecución del PAI al 3,8 3,9 7
buscar mayor equidad en el acceso a los servicios de salud
La separación de funciones facilita la adaptación del PAI 3,7 3,9 (8)
a las necesidades de la población
La separación de funciones fortalece las atribuciones de la salud 3,5 4,1 (8)
La separación de funciones permite una mejor evaluación 4,0 3,4 (10)
de las tecnologías del PAI
La separación de funciones implica escasa claridad 3,8 3,6 (10)
en las funciones del PAI
La separación de funciones puede aumentar el poder 3,5 3,3 12
de los grupos de presión contra las vacunas
Los diferentes niveles del sistema de salud debieran ser autónomos 2,5 2,9 13
a fin de adaptar el PAI a su realidad
La separación de funciones degrada la unidad de los objetivos 3,0 2,1 14
del PAI y afecta negativamente el trabajo en equipo
la descentralización obliga a que los diferentes paración con la reacción más moderada del
niveles del PAI negocien los objetivos, con lo grupo del PAI (puntuación media de 3,7).
cual aumenta la eficacia, si bien ambos grupos Con respecto a las políticas farmacéuticas, la
presentan suficiente concordancia con esta conclusión general es que el grupo del PAI no
aseveración. Las opiniones de los dos grupos respalda la inclusión del programa en políticas
son más dispares en torno al enunciado que farmacéuticas nacionales y considera que debe
la descentralización disminuye la responsabili- continuar por separado (cuadro 4); las opinio-
dad, con lo cual disiente el grupo de la reforma nes del grupo de la reforma sanitaria se ha-
sectorial (puntuación media de 2,6) en com- cen eco de este sentimiento, aunque de manera
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del programa de inmunización y los encargados de las políticas en la reforma sanitaria en torno a
aseveraciones sobre el financiamiento.
Encargados
Una responsabilidad básica de la autoridad de salud es garantizar 5,0 4,8 1
el financiamiento y la sostenibilidad del programa
Los aumentos en el financiamiento del PAI en el transcurso 4,9 4,6 (2)
del tiempo debido a la inclusión de productos nuevos son
compensados por beneficios económicos y de calidad de vida
a raíz de la prevención de enfermedades
Una estructura institucional del PAI adecuada garantiza la estabilidad 4,7 4,8 (2)
financiera del programa
El marco legal debiera establecer que el PAI se financie a través 4,8 4,7 (2)
de impuestos generales y no fondos provenientes de las personas
(impuestos sobre la nómina o desembolsos directos)
El PAI se encuentra entre los bienes financiados con impuestos 4,8 4,6 5
generales que fortalecen los enfoques de equidad
El financiamiento del PAI a través de impuestos generales fortalece 4,6 4,3 6
la función normativa del Ministerio de Salud
Las metas definidas del PAI deben vincularse estrechamente 4,3 4,3 7
al financiamiento del programa
El monto del financiamiento es el elemento más importante que 3,9 3,9 8
determina la coherencia del PAI con las necesidades de la población
El financiamiento del PAI con recursos públicos facilita 3,8 3,9 9
el cumplimiento del marco normativo establecido por la autoridad
de salud para el desarrollo del programa
La autonomía de los diferentes niveles de las redes de salud debe 3,8 3,2 10
permitirles modular el financiamiento asignado a diferentes
actividades del programa
Las estrategias para luchar contra grupos de presión pueden repercutir 3,2 3,7 (11)
de manera importante en el financiamiento del PAI
La diversificación de los proveedores del PAI contribuye 3,2 3,7 (11)
a la sostenibilidad financiera del programa
El desempeño del PAI demanda mayores responsabilidades que 3,1 3,0 13
las establecidas en otros programas y debe llevar a mejores salarios
para los agentes de salud del PAI
menos enérgica. No obstante, ambos grupos de los grupos con la aseveración sobre el au-
están totalmente convencidos de que el PAI mento de los costos resultado de los desarro-
debe ser un elemento prioritario en todo pa- llos tecnológicos podría vincularse a los ante-
quete de servicios sanitarios básicos (cuadro 5). cedentes del grupo de reforma de salud, el
Según se observa en las respuestas a las ase- cual generalmente tiene más conocimientos
veraciones sobre la contención de costos, el nivel de los aspectos económicos de la salud, en
de acuerdo es alto en torno a la racionalización comparación con la capacitación y la concen-
en términos de las operaciones del programa tración en ciencias de la salud de los profesio-
(cuadro 6). La diferencia en el nivel de acuerdo nales del PAI.
46--(SP)Munoz(46)--380-389 2/16/05 2:43 PM Page 384
del programa de inmunización y los encargados de las políticas en la reforma sanitaria en torno
a aseveraciones sobre la descentralización.
Encargados
La descentralización debe definir las responsabilidades de cada 5,0 4,9 1
nivel de gestión del PAI
Los sistemas de información deben estimular el uso de información 4,8 4,8 2
donde se genera
Las normas del programa permiten un uso positivo de las ventajas 4,8 4,7 3
potenciales de la descentralización
La gestión descentralizada se fortalece solamente a través 4,5 4,6 4
de una relación de colaboración entre los diferentes niveles del PAI
La descentralización requiere un uso más decidido de la autoridad 4,5 4,5 5
de salud central (a fin de garantizar el apego a políticas nacionales)
La descentralización debe permitir a los gerentes locales definir 4,3 4,3 6
sus propias estrategias para lograr los objetivos del PAI
La descentralización obliga a la negociación de metas entre 3,8 4,3 7
los diferentes niveles del PAI, con lo cual aumenta la eficacia
La transferencia de autoridad a gerentes descentralizados del PAI 4,3 3,6 8
no es armoniosa
La descentralización requiere cambios tecnológicos a fin 3,4 3,8 9
de garantizar el cumplimiento de las metas del PAI
La descentralización somete al PAI a la presión de grupos que 3,2 3,8 10
se oponen a las vacunas
La descentralización aumenta las brechas de la equidad debido 3,3 3,5 11
a capacidades de gestión diferentes de las autoridades locales
La descentralización debilita las responsabilidades 3,7 2,6 12
La relación del PAI con los proveedores es más burocrática 3,0 2,8 13
La descentralización pone en peligro la coherencia de objetivos 3,3 2,4 14
nacionales del PAI con las necesidades de la salud
Si bien los resultados de este estudio se pre- equipos con personas provenientes de ambos
sentan a manera de ejemplos solamente, dado mundos puede ser una contribución impor-
que pueden estar influenciados por la selec- tante a la evaluación de los cambios programá-
ción del grupo específico de entrevistados, es ticos en el contexto de la reforma de salud.
posible concluir que las áreas de acuerdo su- Parece razonable considerar al PAI una zona
peran aparentemente las áreas de discrepan- protegida y como tal sería aconsejable también
cia, a pesar de las diferentes justificaciones ins- considerar, de acuerdo con las condiciones rea-
titucionales, operativas y de financiamiento. El les en los países, un marco legal que garantice
hecho de que estos grupos tienen opiniones si- la protección del programa. El PAI debe finan-
milares sobre varios temas respalda la estrate- ciarse siempre con fondos públicos, no solo
gia de considerar al PAI como un indicador porque se trata de un bien público, sino por-
para la vigilancia de la reforma sanitaria. que hacerlo estimula el establecimiento central
La reforma representa una oportunidad para de reglamentos y estrategias y fortalece la au-
el PAI y debe comprenderse como un vehículo toridad de salud de manera que se promueva
para el éxito del programa. La formación de la equidad. Parece importante llevar a cabo es-
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a aseveraciones sobre la política farmacéutica.
Encargados
El PAI debe tener metas específicas y explícitas, a pesar de incluirse 5,0 4,8 1
en políticas farmacéuticas generales
El PAI debe tener un marco normativo especial, independientemente 4,8 4,9 2
de su inclusión en políticas generales de fármacos
El tratamiento del PAI de manera diferente a otros programas 4,3 4,0 3
incluidos en las políticas farmacéuticas generales es
un reconocimiento social del programa, así como de los equipos
de salud a su cargo
La inclusión del PAI en políticas farmacéuticas sin consideración 4,2 3,8 4
de sus peculiaridades obstaculiza el diseño de sistemas
de información para respaldar su gestión
El nivel de atención requerido por grupos de presión justifica que 4,0 3,7 (5)
las vacunas del PAI se traten de manera diferente a los fármacos
incluidos en políticas farmacéuticas nacionales
La gestión del PAI por las autoridades de salud puede ser más simple 4,3 3,4 (5)
si el programa no se incluye en políticas farmacéuticas generales
La inclusión de vacunas en políticas farmacéuticas nacionales puede 4,0 3,6 7
repercutir en el potencial del PAI para promover la equidad
El marco legal debe reconocer al PAI como un programa diferente 3,3 4,2 8
y no debe incorporar vacunas en políticas farmacéuticas generales
La estructura institucional y la gestión del PAI son diferentes, a pesar 3,9 3,4 9
de ser parte de políticas farmacéuticas generales
La inclusión de vacunas en políticas farmacéuticas facilita 2,8 3,1 10
la coherencia de los objetivos del PAI con las necesidades
de la población
El marco legal debe considerar a las vacunas del mismo modo 2,5 3,3 11
que a otros productos incluidos en políticas farmacéuticas nacionales
El PAI debe incluirse en políticas farmacéuticas generales porque 2,5 2,9 12
los proveedores de vacunas son los mismos que los proveedores
de los insumos para otros programas de salud
Cada nivel de atención debe adoptar decisiones libremente sobre 2,5 2,4 13
el PAI en el contexto de sus propias políticas farmacéuticas
Las complejidades técnicas del PAI favorecen su inclusión 2,3 2,4 14
en políticas farmacéuticas generales
tudios de mayor envergadura sobre la opinión FUNCIÓN RECTORA, FUNCIONES

de los funcionarios a nivel de decisión y los ESENCIALES DE LA SALUD PÚBLICA
agentes de salud, a fin de acumular más datos E INMUNIZACIONES
probatorios que contribuyan al proceso deciso-
rio y a legitimar la función de las autoridades De acuerdo con la Organización Panamericana
de salud y la función rectora del gobierno en de la Salud (OPS), la función de rectoría de las
asuntos de salud. Esta función debe fortale- autoridades nacionales de salud comprende
cerse a fin de garantizar un entorno protegido muchas áreas de desempeño del sistema de
para intervenciones prioritarias como el PAI. salud, como conducir, reglamentar, cumplir las
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a aseveraciones sobre el paquete básico de salud.
Encargados
El PAI debe ser parte del núcleo esencial de todo paquete básico 5,0 4,8 (1)
de servicios de salud a fin de fortalecer la coherencia del paquete
con las necesidades de la población
El marco legal debe garantizar la inclusión del PAI en el paquete 5,0 4,8 (1)
básico de salud, independientemente del diseño del conjunto
de intervenciones
El marco político de la reforma de salud define al PAI como 4,5 4,7 (7)
una parte explícita del paquete de salud básico obligatorio para toda
la población
La inclusión del PAI en paquetes sanitarios básicos contribuye 4,5 4,7 (7)
en gran medida a la reducción de inequidades en salud
No deben introducirse cambios en el PAI a pesar de los niveles 4,5 4,4 10
de autonomía definidos para la modificación a nivel local
de paquetes básicos
Si bien la tecnología del PAI tiene un cierto nivel de complejidad, 4,2 4,3 11
la naturaleza del programa contribuye a su éxito y justifica
su inclusión en el paquete básico de salud
Las consideraciones políticas en relación con grupos de presión 4,9 4,7 4
no deben influir en la decisión de incluir al PAI en el paquete
básico de salud
La inclusión del PAI en el paquete básico de salud puede aumentar 4,0 4,0 (12)
el mercado para proveedores de insumos necesarios para
la formulación del programa
La inclusión del PAI en el paquete básico de salud requiere 3,7 4,3 (12)
de la existencia de normas y controles que garanticen a todos
los usuarios el mismo nivel de calidad
La inclusión del PAI en el paquete básico de salud implica que 4,9 4,6 5
la autoridad que tiene a su cargo garantizar la prestación de servicios
define la estructura institucional
Los sistemas de información son un requisito para la evaluación 4,0 3,8 14
de diferentes componentes del PAI cuando se incluye en el paquete
básico de salud
La inclusión del PAI en el paquete básico de salud obliga 4,5 4,5 9
a la autoridad de salud a definir las metas mínimas de cobertura
a fin de garantizar la eficacia del programa
Dentro del marco normativo definido, las autoridades de salud 5,0 4,8 (1)
deben garantizar la ejecución del PAI cuando la inmunización
está incluida en el paquete básico de salud
La inclusión del PAI en el paquete básico de salud puede constituir 4,7 4,6 6
un motivador importante para los agentes sanitarios
funciones esenciales de la salud pública, mo- Desde 1999, la OPS, en colaboración con los
dular el financiamiento de la atención de la Centros para el Control y la Prevención de En-
salud, garantizar el cumplimiento de los pla- fermedades de los Estados Unidos, ha creado
nes de seguro y armonizar la prestación de ser- un proyecto para medir 11 funciones esencia-
vicios de la salud (1). les de la salud pública (1):
46--(SP)Munoz(46)--380-389 2/16/05 2:43 PM Page 387
CUADRO 6. Nivel promedio de concordancia (escala de 1 [más bajo] a 5 [más alto]) entre los profe-
sionales del programa de inmunización y los encargados de las políticas en la reforma sanitaria en torno
a la contención de costos y la racionalización.
Encargados
El marco legal debe proteger al PAI de medidas de contención 4,9 4,6 1
de costos
Los límites a la racionalización deben estar incluidos en el marco 4,7 4,7 2
legal del PAI
El PAI debe ser un programa protegido para mantener su coherencia 4,9 4,4 (3)
con las necesidades de la población
Es más fácil contener costos con sistemas de información financiera 4,6 4,7 (3)
vinculados al desempeño del programa
La racionalización puede ser compatible con las metas periódicas 4,3 4,6 5
del PAI
La racionalización puede ser más coherente cuando intervienen 4,4 4,3 6
las autoridades sanitarias centrales
La racionalización hace que la relación con proveedores del PAI 4,3 4,3 7
sea más exigente
Los grupos provacuna son importantes para modular las medidas 3,6 3,9 8
de contención de costos
La racionalización debe ser una responsabilidad de cada nivel 3,6 3,7 (9)
autónomo
El desarrollo tecnológico favorece los aumentos de costos 4,0 3,3 (9)
y las presiones
Los esfuerzos del PAI respecto a la racionalización deben estar 3,5 3,7 11
centrados en su estructura orgánica
Como el PAI es un programa protegido, es difícil introducir medidas 3,5 3,5 12
de contención de costos debido a las limitaciones políticas
La racionalización puede ayudar a reducir las inequidades 2,9 3,8 13
La racionalización deteriora las condiciones de trabajo 3,1 2,4 14
de los trabajadores de salud
Función 1: Seguimiento, evaluación y análi- Función 7: Evaluación y promoción de ac-

sis de la situación de salud. ceso equitativo a los servicios de salud
Función 2: Vigilancia de salud pública, in- necesarios.
vestigación y control de riesgos y daños Función 8: Desarrollo y capacitación de los
en salud pública. recursos humanos en salud pública.
Función 3: Promoción de la salud. Función 9: Garantía de la calidad de los ser-
Función 4: Participación social en salud. vicios de salud individual y colectivos.
Función 5: Formulación de políticas y capa- Función 10: Investigación en salud pública.
cidad institucional para la planificación Función 11: Reducción del impacto de emer-
y gestión en salud pública. gencias y desastres en la salud.
Función 6: Fortalecimiento de la capacidad
institucional para regulación y fiscaliza- Estas funciones se definieron de acuerdo
ción en materia de salud pública. con los resultados de los estudios realizados
46--(SP)Munoz(46)--380-389 2/16/05 2:43 PM Page 388
CUADRO 7. Importancia de funciones esenciales de la salud pública para el Programa Ampliado

de Inmunización.
Importancia del Programa Ampliado
Función esencial de la salud pública de Inmunización (PAI)
Seguimiento, evaluación y análisis de la situación • Permite la detección de inequidades en las
de salud enfermedades prevenibles mediante vacunación
Vigilancia de salud pública, investigación y control • Permite el monitoreo de:
de riesgos y daños en salud pública Cobertura de vacunación
Efectos adversos
Aceptación y oposición a las inmunizaciones
Fallas de los laboratorios
Promoción de la salud • Promueve la creación de políticas públicas sanas que
respaldan programas de inmunización
Participación social en salud • Faculta a la población para respaldar programas
de inmunización
Formulación de políticas y capacidad institucional para • Promueve planes nacionales que abordan metas
la planificación y gestión en salud pública sanitarias a mediano y largo plazo
• Promueve el financiamiento público del PAI
Fortalecimiento de la capacidad institucional para • Facilita el control central y la ejecución
regulación y fiscalización en materia de salud pública descentralizada del PAI
• Garantiza la ejecución y el cumplimiento
de contratos basados en el logro de resultados
• Facilita la sanción de leyes que hacen obligatorios
los programas de inmunización
Evaluación y promoción de acceso equitativo • Fortalece la atención primaria
a los servicios de salud necesarios • Promueve la creación de estrategias para llegar
a las personas mediante actividades del PAI
Desarrollo y capacitación de los recursos humanos • Garantiza capacitación y educación continua
en salud pública de equipos de salud que trabajan en el PAI
Garantía de la calidad de los servicios de salud • Promueve mejor registro, control de calidad y,
individual y colectivos finalmente, producción de vacunas
Investigación en salud pública • Mejora el conocimiento de enfermedades
prevenibles mediante vacunación en el país
• Facilita la adopción de decisiones sobre la base
de datos probatorios para introducir nuevas vacunas
y estrategias de inmunización
Reducción del impacto de emergencias y desastres • Permite la prevención y la mitigación del daño
en la salud debido a la propagación de enfermedades infeccio-
sas durante emergencias
por la OMS y con la cooperación de varios ex- leccionados en diferentes áreas de trabajo de la
pertos en la región a fin de construir una he- salud pública, en cada uno de los países de
rramienta de medición, un cuestionario mala región. Como lo muestra la figura, solo una
sivo cuyas casi 800 preguntas definen estas 11 función esencial de la salud pública, la función
funciones y que contiene indicadores y normas 11, supera el desempeño del 70%. Otras fun-
para cada función. ciones, como 8, 9 y 10, si bien fueron realizadas
La figura 1 muestra algunos de los resulta- en un grado alto por algunos países, están de-
dos de este estudio publicado en La salud pú- sempeñadas por debajo de la norma en gene-
blica en las Américas: nuevos conceptos, análisis ral. Las funciones restantes, cuyo desempeño
del desempeño y bases para la acción (1), que re- oscila entre bajo y bastante alto, se ubican en
fleja las respuestas de grupos entrevistados se- algún punto en el medio.
46--(SP)Munoz(46)--380-389 2/16/05 2:43 PM Page 389
FIGURA 1. Distribución del desempeño de cada función esencial

de la salud pública en los países de las Américas.
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
10
11
2
9
1
n
n
n
ió
ió
ió
ió
ió
ió
ió
ió
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Fu
Fu
Fu
Fu
Fu
Fu
Fu
Fu
Fu
Fu
Fu
Fuente: Organización Panamericana de la Salud. La salud pública en las Américas: nuevos con-
ceptos, análisis del desempeño y bases para la acción. Washington, DC: OPS; 2002. (Publicación
Científica y Técnica No. 589).
El éxito de los programas de inmunización programas de inmunización en el desarrollo

depende no solo de que se les asigne una alta de programas prioritarios de la salud pública.
prioridad dentro del contexto de la reforma De este modo, se determinan las necesidades
sanitaria y de que cuenten con los recursos fi- logísticas del programa de inmunización y se
nancieros adecuados, sino también de los ci- mejora su eficacia. De hecho, la reforma de
mientos suministrados por una adecuada in- salud representa una coyuntura importante
fraestructura de salud pública. En el cuadro 7 para el éxito de esta iniciativa. Los programas
se ve la manera en que las funciones esenciales de inmunización tienen todas las oportunida-
de la salud pública se aplican a un programa des para convencer a los responsables de adop-
sanitario prioritario como el de inmunización. tar decisiones sobre su relevancia, impacto po-
Por ejemplo, el monitoreo, la evaluación y el sitivo tanto en el individuo como en la salud
análisis de la situación sanitaria deben permi- pública, y la eficacia en función de los costos,
tir la detección de inequidades en la distribu- así como los costos de no decidir hoy extender
ción de enfermedades prevenibles mediante el beneficio de la inmunización a todos los ha-
vacunación y en la cobertura de vacunación. bitantes de la región de las Américas.
Finalmente, habida cuenta de la visión y de
los valores de las numerosas disciplinas profe-
REFERENCIAS
sionales existentes dentro de los sistemas de
salud de la región, es importante adaptar he-
1. Organización Panamericana de la Salud. La salud
rramientas, como las que procuran medir el de- pública en las Américas: nuevos conceptos, análisis de
sempeño de la infraestructura sanitaria, para desempeño y bases para la acción. Washington, DC:
utilizarlas en la evaluación del desempeño de OPS; 2002. (Publicación Científica y Técnica 589).
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PERSPECTIVAS PARA LA ELIMINACIÓN

Y ERRADICACIÓN DE ENFERMEDADES
USANDO VACUNAS
Walter R. Dowdle1
INTRODUCCIÓN trategias de salud pública; sin embargo, tam-

bién son motivo de legítimos debates.
A menudo se describe la erradicación de la vi- Los intentos anteriores de erradicar la fiebre
ruela, en 1977, como el logro más grande en el amarilla, la frambesia y la malaria no tuvieron
ámbito de la salud pública. Cuando se inició éxito (4), pero contribuyeron mucho al cono-
el programa en 1967, se estimaba que había de cimiento de los retos que plantea la erradica-
10 a 15 millones de casos de viruela y de 1,5 a ción, la cual debe ser biológicamente viable (5).
2 millones de defunciones causadas por la en- Los beneficios directos previstos como conse-
fermedad (1). En 1988, cuando la Asamblea cuencia de la erradicación tienen que ser pon-
Mundial de la Salud resolvió erradicar la po- derados teniendo en cuenta los costos y la
liomielitis (2), se presentaba la poliomielitis competencia con otras actividades sanitarias,
paralítica en 125 países y se estimaba que se las prioridades nacionales y mundiales en ma-
producían 350.000 casos al año. Para 2002, la teria de salud y las asignaciones de los escasos
cantidad de casos y el número de países afecta- recursos destinados a la salud (6). Los benefi-
dos se habían reducido en más de 99% y 95%, cios humanitarios percibidos deben ser sufi-
respectivamente. El Programa de Erradicación cientes para generar la voluntad política y el
de la Dracunculosis, con una cantidad mo- apoyo financiero requeridos (7). En la actuali-
desta de fondos, ha disminuido en más de 98% dad, se han sumado al debate las preocupa-
el número de casos informados de la enferme- ciones por la seguridad nacional relacionadas
dad fuera de Sudán, estimados en 3,5 millones con la posible liberación intencional, en una
en 1986, y en más de 90% el número de aldeas población progresivamente no inmune, de un
infectadas, que eran unas 23.000 (3). Evidente- agente infeccioso ya erradicado (8). En este ca-
mente, las iniciativas de erradicación mundial pítulo se examina la relevancia de las actuales
de las enfermedades pueden ser poderosas es- definiciones de eliminación y erradicación, se
investigan los problemas vinculados con la
erradicación como estrategia de salud pública
y se consideran otros candidatos para la erradi-
1 Grupo de Trabajo para la Supervivencia y el Desa- cación de enfermedades prevenibles mediante
rrollo Infantiles, Decatur, EUA. vacunación.
390
47--(SP)Dowdle(47)--390-398 2/16/05 2:44 PM Page 391
Dowdle 391
DEFINICIONES ACTUALES DE ELIMINACIÓN En la Conferencia sobre la Eliminación y

Y ERRADICACIÓN Erradicación Mundial de Enfermedades como
Estrategias de Salud Pública, efectuada en
Los profesionales de la salud pública han Atlanta en 1998 (9), algunos participantes ex-
usado durante años los términos eliminación y presaron su profunda preocupación porque la
erradicación de enfermedades para describir distinción entre erradicación y eliminación era
los resultados ideales del control de las enfer- artificial, causaba confusión y resultaba difícil
medades u otras metas, donde se define el con- de explicar a quienes no pertenecían al círculo
trol de las enfermedades como la reducción de interno de la salud pública internacional. Si bien
la morbilidad y la mortalidad causadas por el diccionario Oxford define “eliminar” como
una enfermedad a un nivel localmente acepta- “liberarse de” (10) y “erradicar” como “supri-
ble. Ambos términos han sido utilizados en mir” (11), otros participantes señalaron que el
forma poco sistemática, con diversos signifi- término “eliminación” no era directamente tra-
cados asignados en distintos momentos a di- ducible a muchas lenguas y pidieron que dejara
ferentes enfermedades. El Taller de Dahlem de ser usado. Según lo recomendado, después
sobre la Erradicación de Enfermedades Infec- de la conferencia se convocó a un grupo ad hoc,
ciosas, efectuado en 1997, intentó definir la eli- el cual intentó combinar elementos de ambos
minación y la erradicación con más precisión términos (12): “La ausencia de un agente etioló-
usando modelos actuales y aprovechando de- gico en la naturaleza en un área geográfica defi-
finiciones anteriores (5). nida, como resultado de esfuerzos deliberados
La eliminación se definió por separado para de control. Se pueden interrumpir las medidas
la enfermedad y la infección: de control cuando ya no existe el riesgo de im-
portación de la enfermedad”.
• La definición de eliminación en relación con Esta definición tampoco satisfizo a todos.
la enfermedad se basó en el tétanos neonatal
como modelo: “Reducción a cero de la inci- UNA DEFINICIÓN REVISADA
dencia de una determinada enfermedad en DE ERRADICACIÓN
un área geográfica definida, como resultado
de esfuerzos deliberados; se requieren me- La definición de Dahlem separa la eliminación
didas continuas de intervención”. en dos categorías, dependiendo de si el agente
• La definición de eliminación para la infec- autóctono persiste (como sucede con Clostri-
ción utilizó la declaración, formulada en dium tetani) o no (como el poliovirus salvaje)
1984, de que las Américas estaban libres de en la región geográfica específica donde se ha
la poliomielitis: “Reducción a cero de la inci- eliminado la enfermedad. El primer caso fue
dencia de la infección causada por un agente considerado el logro más grande en relación
específico en un área geográfica definida, con el tétanos neonatal; el segundo, como un
como resultado de esfuerzos deliberados; se avance geográfico hacia la erradicación mun-
requieren medidas continuas para prevenir dial de la poliomielitis. Las referencias a la ne-
el restablecimiento de la transmisión”. cesidad de medidas de intervención distin-
guen aun más los dos términos y explican las
La erradicación se definió usando la viruela ventajas programáticas y económicas de la
como modelo y siguiendo el uso común: “Re- erradicación. La definición de erradicación de
ducción permanente a cero de la inciden- Dahlem es congruente con interpretaciones an-
cia mundial de la infección causada por un teriores e implica un estado de permanencia
agente específico, como resultado de esfuerzos (13). No previó la actual preocupación porque
deliberados; ya no se requieren medidas de el agente infeccioso erradicado pudiera con-
intervención”. vertirse en un instrumento para el terrorismo
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392 Perspectivas para la eliminación y erradicación de enfermedades usando vacunas
con armas biológicas en las poblaciones cre- pleto de las definiciones de erradicación de
cientemente no inmunes. Por primera vez en Dahlem y Atlanta, y los condicionantes geo-
más de 30 años, algunos países han comen- gráficos podrían ser suprimidos de las defini-
zado a vacunar contra la viruela a grupos se- ciones de erradicación y eliminación de Dah-
lectos. Con el fin de aplacar las preocupaciones lem. Al hacer esto, se obtiene una definición
acerca de la seguridad nacional que genera la básica revisada de erradicación como “La au-
frase “ya no se requieren medidas de interven- sencia de enfermedad en un área geográfica
ción”, sería preciso comprobar la extinción del definida, como resultado de esfuerzos delibe-
agente tanto en la naturaleza como en el labo- rados de control”.
ratorio. Es imposible documentar la extinción Con esta definición, la eliminación se vuelve
en el laboratorio, excepto en el caso de las en- redundante. Las preocupaciones por la seguri-
fermedades parasitarias donde la erradicación dad nacional dejan de ser un problema, ya que
y la extinción del agente son sinónimos. La de- las intervenciones posteriores a la erradicación
finición de erradicación se ha convertido en un pueden variar según la enfermedad y la polí-
tema importante para lograr la meta última de tica nacional. La erradicación puede ser nacio-
la salud pública. nal, regional o mundial. Si bien esta definición
La modificación de la definición formulada básica revisada de erradicación pierde preci-
en 1998 en la conferencia de Atlanta podría sión epidemiológica, conserva un importante
dar cabida a diversas políticas nacionales, por reconocimiento de las palabras y simboliza las
ejemplo, “Las medidas de control pueden ser aspiraciones más altas de la salud pública. Es
interrumpidas cuando se juzgue que ya no coherente con el uso ordinario del término en
existe el riesgo de contraer la enfermedad”. los medios de información pública y con el uso
Este cambio permitiría mayor flexibilidad en tradicional en la Región de las Américas, en
las políticas y también la inclusión de la situa- parte porque “eliminación” no se traduce con
ción de la dracunculosis, pero es cuestionable facilidad al español y al portugués. La defini-
el valor agregado de una frase de ese tipo. Eli- ción básica permite a los programas nacionales
minación y erradicación podrían ser sustitui- y regionales considerar sus propias metas in-
das por términos nuevos, como la interrupción dependientemente de las implicaciones en el
de la transmisión autóctona o la interrupción plano mundial; da crédito a Cuba como el pri-
de la transmisión mundial, que se usan con mer país en erradicar la poliomielitis y el sa-
frecuencia para referirse al sarampión y la rampión; da crédito a las Américas como la
poliomielitis, respectivamente. De Serres y co- primera región en hacerlo, y declara erradi-
laboradores (14) ya han señalado que la defini- cada la dracunculosis en la India y Pakistán.
ción de eliminación de Dahlem como “reduc- Las naciones y las regiones ya no tienen que
ción a cero” es poco realista e innecesaria esperar a que el resto del mundo las alcance
desde el punto de vista funcional. Esos autores para que se les reconozca el crédito. También
propusieron que se definiera la eliminación de es coherente con la definición de erradicación
manera más apropiada, como una situación en en el ámbito de la agricultura y enfermedades
la cual no se puede producir la transmisión como la pleuroneumonía bovina, la fiebre af-
sostenida y en la cual terminaría en forma tosa, la peste bovina y la enfermedad de New-
natural la propagación secundaria a partir de castle de las gallinas son erradicadas dentro de
la importación. Estos términos son precisos naciones o regiones, sin referencia a métodos
desde el punto de vista epidemiológico y tam- continuos de intervención.
bién pueden aplicarse a una definición revi-
sada de erradicación, pero no es probable que ERRADICACIÓN NACIONAL
su uso se vuelva común. Por último, los ele-
mentos condicionantes relacionados con la in- La erradicación de enfermedades a nivel na-
tervención podrían ser suprimidos por com- cional puede ser el resultado de buenas prácti-
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Dowdle 393
cas de salud pública, a menudo sin que la erra- condiciones esenciales para la erradicación en
dicación sea la meta establecida. La constela- todos los países miembros. La viabilidad bio-
ción de condiciones que hacen factible la erra- lógica exige superar las difíciles condiciones
dicación ha sido bien definida: ambientales y sociales que favorecen la trans-
misión de agentes de enfermedades en los
• Viabilidad biológica (que aquí se define in- países de bajos ingresos. La voluntad política
cluyendo la disponibilidad de medidas efi- requiere alcanzar un consenso sobre la erra-
caces de intervención). dicación entre múltiples países, con distintas
• Voluntad política. prioridades y agendas de salud. Con el fin de
• Fondos suficientes. contar con fondos suficientes, es preciso gene-
• Infraestructura de salud pública adecuada. rar apoyo externo para los países donde hay
una gran competencia por el financiamiento
En los países donde existen estas cuatro con- interno o este no existe. Para disponer de una
diciones, la erradicación a nivel nacional es infraestructura adecuada de salud pública se
muy probable en el transcurso del tiempo. No necesita la asistencia técnica externa y, en mu-
es probable que funcionarios de salud de los chos casos, habrá que compensar la infraes-
distritos, comisionados estatales de salud o tructura débil o ausente mediante programas
ministros de salud dedicados a su misión tole- más centralizados o verticales.
ren brotes continuos de enfermedades graves La lista de enfermedades que podrían ser
cuando es posible la prevención y se cuenta erradicadas comienza a acortarse a nivel regio-
con fondos adecuados. La erradicación nacional, a medida que surgen diferencias en cuanto
nal brinda equidad en materia de salud, forta- a los beneficios de la erradicación percibidos
lece la infraestructura sanitaria y cumple obje- entre los países miembros. Las naciones de
tivos políticos y de salud pública. Países de bajos ingresos deben afrontar problemas de es-
altos ingresos erradicaron la viruela autóctona, casos recursos de salud, prioridades sanitarias
la poliomielitis y, más recientemente, el saram- nacionales, control de las agendas de salud,
pión mucho antes de que se concibieran inicia- oportunidades perdidas e influencia del finan-
tivas mundiales. Era conveniente, factible y lo ciamiento externo. Algunos países de media-
que se debía hacer. Las enfermedades preveni- nos ingresos tal vez se sientan coaccionados
bles mediante vacunación que la Conferencia por sus colegas regionales y el orgullo nacional
sobre la Eliminación y Erradicación Mundial de y quizás no siempre sean evidentes los benefi-
Enfermedades como Estrategias de Salud Pú- cios de la erradicación entre las realidades po-
blica de 1998 consideró que en potencia satisfa- líticas del momento.
cían los criterios biológicos para la erradicación Un aspecto clave para la erradicación regio-
(15) son el sarampión, la rubéola, la hepatitis A nal es la constitución de un organismo repre-
y la hepatitis B. No se ha establecido si estas en- sentativo oficial que tenga legitimidad y sea
fermedades cumplen con las tres condiciones respetado, de tal modo que pueda promover
restantes requeridas para la erradicación. la erradicación si se determina que esta es una
estrategia apropiada para abordar las desi-
ERRADICACIÓN REGIONAL gualdades en materia de salud dentro de la Re-
gión. Un organismo oficial de ese tipo es esen-
La expansión de la erradicación del plano na- cial para generar voluntad política, obtener el
cional al regional extiende a los países de bajos financiamiento adecuado y proporcionar la ca-
ingresos los beneficios de la erradicación que pacidad técnica y de organización requerida
ya gozan los países de altos ingresos y algunos para alcanzar la meta de erradicación. Por
de medianos ingresos, pero aumenta conside- supuesto, el modelo ha estado presente en la
rablemente la complejidad. Una región debe Región de las Américas, donde la OPS ha fun-
asegurar en forma colectiva que existen las cionado como organismo oficial de ese tipo,
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con un legado de más de 100 años de extra- transmisión del virus autóctono del sarampión
ordinario liderazgo. El progreso actual hacia la en Cuba desde 1988 (16), en Inglaterra y Gales
meta de erradicación del sarampión en el con- desde 1995 (17) y en los Estados Unidos de
tinente americano es una prueba continua de América desde 1997 (18). La viabilidad de la
ese liderazgo (16). erradicación regional es confirmada por el
progreso en el continente americano (16). No
ERRADICACIÓN MUNDIAL obstante, es un reto formidable satisfacer las
restantes tres condiciones de la constelación
La erradicación mundial proporciona equidad requerida para la erradicación mundial.
en materia de salud a nivel mundial. Promete
que existirán las condiciones necesarias para la La voluntad política
erradicación para cada país de cada región.
Los retos nacionales y regionales para la via- En las Américas, la resolución tomada en 1994
bilidad biológica se vuelven mundiales. La por los ministros de salud de erradicar el sa-
voluntad política exige generar un consenso rampión para el año 2000 es una muestra clara
entre 214 países, con distintas aspiraciones y de voluntad política (19). La voluntad política
prioridades de salud. Con el fin de contar con también es grande en África al sur del Sahara
fondos suficientes, es preciso movilizar recur- y en el sur de Asia, donde el sarampión sigue
sos tanto públicos como privados para apoyar siendo una causa principal de muerte en los
a las Regiones y países que más lo necesitan. niños. Aun así, una posición mundial unifi-
Para disponer de una adecuada infraestruc- cada acerca de la erradicación es problemática
tura de salud pública, es necesario establecer mientras países industrializados clave —como
un mecanismo mundial centralizado con el Japón, Italia, Francia y Alemania— no consi-
propósito de generar fondos, coordinar estra- deren el sarampión como una prioridad nacio-
tegias mundiales, establecer normas mundia- nal de salud (20).
les, proporcionar asistencia regional y mante- No está claro si la preocupación actual por
ner una base de datos a nivel mundial. La la seguridad nacional influirá en las actitudes
clave para la erradicación mundial, al igual de importantes países de altos ingresos con
que para la erradicación regional, es un orga- respecto a iniciativas futuras de erradicación
nismo oficial con legitimidad, respetado, con mundial. Es de esperar que el terrorismo con
capacidad de liderazgo e infraestructura apro- armas biológicas no sea visto como un pro-
piada para asegurar que se realice la tarea. El blema de salud pública sino como un pro-
organismo oficial a nivel mundial es, por su- blema penal o de política exterior, que pudiera
puesto, el sistema de las Naciones Unidas, con tener graves consecuencias para la salud pú-
la Organización Mundial de la Salud (OMS) blica. Las naciones que tienen preocupaciones
como institución principal. por la seguridad nacional siempre disponen
de la opción de continuar la inmunización
Enfermedades propuestas para después de la erradicación. Es probable que las
la erradicación mundial mediante poblaciones de bajos ingresos, que sufren coti-
vacunación dianamente las amenazas de las enfermedades
de origen natural, tengan menos preocupacio-
Para la erradicación mundial mediante vacu- nes acerca de una remota amenaza del terro-
nación, con frecuencia se ha mencionado al sa- rismo con armas biológicas (21). La seguridad
rampión como el principal candidato, después nacional es una contingencia que exige contar
de la poliomielitis (15). La viabilidad biológica con planes para afrontar las consecuencias,
de la erradicación nacional del sarampión pero no es una excusa para eludir el logro
ha sido confirmada por la interrupción de la de objetivos de salud alcanzables a nivel mun-
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dial. Para llegar a un consenso sobre la erradi- derivados de la vacuna (8, 27). Se ha compro-
cación mundial del sarampión o de cualquier bado que la erradicación nacional y regional
otra enfermedad, es preciso ponderar cuida- del sarampión en las Américas es eficaz en fun-
dosamente muchos factores, pero las preocu- ción del costo con la inmunización continua, te-
paciones por la seguridad nacional no deben niendo en cuenta únicamente la reducción de
ser uno de ellos. la incidencia (28, 29). Aun así, como la enfer-
medad es la quinta causa principal de muerte
Financiamiento suficiente entre los niños menores de 5 años en todo el
mundo (30), simplemente por razones humani-
Una resolución adoptada en 1985 por los Cuer- tarias se justifica generar fondos suficientes
pos Directivos de la OPS (22) y una resolución para la erradicación del sarampión.
adoptada en 1988 por la Asamblea Mundial de
la Salud (2) justificaron la erradicación de la po- Infraestructura de salud pública adecuada
liomielitis invocando motivos humanitarios y
señalando los consiguientes beneficios de re- Las iniciativas de erradicación de enfermeda-
forzar otras inmunizaciones en la infancia. Sin des prevenibles mediante vacunación son es-
embargo, a comienzos de los años noventa, los trategias para que los sistemas nacionales de
beneficios económicos de la erradicación de la salud vayan más allá de sus tareas habituales.
poliomielitis se convirtieron en un importante Esas iniciativas son muy eficaces cuando se
argumento para generar apoyo financiero (23). aplican dentro de sistemas de atención prima-
No siempre es claro el consenso sobre los aná- ria de salud. Cuando la infraestructura es dé-
lisis económicos de la erradicación de una en- bil, se considera que las iniciativas verticales
fermedad, pero los beneficios económicos han ofrecen oportunidades para fortalecer la infra-
estado implícitos en virtualmente todas las de- estructura sanitaria nacional y proporcionar
finiciones (5, 12, 13). Se había estimado que beneficios universales de salud que, de otro
cada año se ahorrarían US$ 1,5 mil millones en modo, no serían posibles. Una revisión re-
costos de vacunas cuando se erradicara la po- ciente de evaluaciones publicadas sobre la ini-
liomielitis y se interrumpieran todas las medi- ciativa de erradicación de la poliomielitis re-
das de control (23, 26). Se estimó que la inte- veló efectos positivos generales en los sistemas
rrupción de la vacunación contra la viruela nacionales de salud y en algunos servicios
ahorra anualmente cientos de millones de dó- sanitarios (31). Sin embargo, persisten las di-
lares en costos directos (23, 25). ferencias conceptuales en cuanto a la eficacia
Las estimaciones de los beneficios económi- de los programas verticales u horizontales de
cos directos ahora corren el riesgo de no ser salud (32, 33). El progreso actual de los pro-
creídas, ya que algunos países reconsideran la gramas nacionales de control del sarampión
frase de que “ya no se necesitan métodos de in- en todas las regiones de la OMS proporciona
tervención.” A causa de la incertidumbre perci- información directa acerca del legado de los
bida después de la erradicación, se prevé que programas de erradicación. La infraestructura
países de altos ingresos continúen usando ordi- existente para la erradicación de la poliomieli-
nariamente la vacuna antipoliomielítica inacti- tis ha facilitado (31) y reducido los costos de
vada mucho después de que se ha interrum- las iniciativas nacionales para combatir el sa-
pido la transmisión mundial del poliovirus rampión en países libres de la poliomielitis
salvaje. Se espera que los países de bajos ingre- (29). En la actualidad, es más probable que la
sos continúen usando la vacuna antipoliomielí- mayoría de los países en desarrollo cuenten
tica oral después de la erradicación, al menos con infraestructuras de salud pública capaces
hasta que se formule una estrategia de cesación de sostener las medidas de erradicación nacio-
que reduzca el riesgo de la circulación de virus nal del sarampión.
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CONCLUSIONES REFERENCIAS
Se ha propuesto una definición revisada de 1. Fenner F, Henderson DA, Arita I, et al. Smallpox
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definición, la erradicación de la enfermedad mielitis para el año 2000. En: Vol III: Manual de
se convierte en el logro más grande de salud Resoluciones y Decisiones de la Asamblea Mundial
de la Salud y del Consejo Ejecutivo (1985–1992). 3ra
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hubieran establecido metas de erradicación re- D, eds. The Eradication of Infectious Diseases.West
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a la erradicación mundial de la viruela y a la be defined and what are the biological criteria?
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erradicación regional del poliovirus salvaje.
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nal no son necesariamente exclusivas de las 6. Hall RG. Group report: what are the criteria for
iniciativas de erradicación mundial. Por ejem- estimating the costs and benefits of disease
plo, es concebible que, en ausencia de un pro- eradication? En: Dowdle WR, Hopkins D, eds.
The Eradication of Infectious Diseases. West Sus-
grama mundial oficial, la viruela pudiera haber
sex: John Wiley & Sons; 1998:108–115.
sido erradicada en los últimos 30 años me- 7. Cochi SL. Group report: what are the societal
diante la asistencia prestada a gobiernos in- and political criteria for disease eradication? En:
dividuales para la inmunización progresiva. Dowdle WR, Hopkins D, eds. The Eradication
Los problemas relacionados con el terrorismo of Infectious Diseases. West Sussex: John Wiley &
Sons; 1998:157–175.
con armas biológicas no serían diferentes. Los 8. Henderson DA. Countering the posteradication
países de altos ingresos deben situar las preo- threat of smallpox and polio. Clin Infect Dis 2002;
cupaciones por la seguridad posteriores a la 34(1):79–83.
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vención después de la erradicación no deben 10. Eliminate. En: Abate FR, ed. The Oxford Dictio-
ser obstáculos para lograr la equidad mundial nary and Thesaurus: The Ultimate Language Ref-
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University Press; 1996:465–466.
nacional genera expectativas y crea demandas 11. Eradicate. En: Abate FR, ed. The Oxford Dictio-
de metas similares en otros países, como ha su- nary and Thesaurus: The Ultimate Language Ref-
cedido con la erradicación del sarampión en erence for American Readers. New York: Oxford
las Américas. Para llegar a un consenso sobre University Press; 1996:488.
la erradicación mundial, es preciso ponderar 12. Post-conference small group report. Bull World
Health Organ 1998;76(Suppl 2):113.
cuidadosamente muchos factores, pero la preo- 13. Hinman AR. Prospects for disease eradication
cupación acerca de la seguridad nacional no or elimination. N Y State J Med 1984;84(10):502–
debe ser uno de ellos. 506.
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Dowdle 397
14. de Serres G, Gay NJ, Farrington CP. Epidemiol- 25. Gyldmark M, Alban A. An economic perspec-
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EPÍLOGO
CONFERENCIA SOBRE VACUNAS,
PREVENCIÓN Y SALUD PÚBLICA:
UNA VISIÓN DEL FUTURO
PALABRAS DE BIENVENIDA
George A. O. Alleyne 1
En estas conferencias es habitual dar las gra- daron esta organización y con aquellas que la
cias a los patrocinadores al final, pero voy a ayudan a crecer y prosperar. Mi predecesor,
invertir el procedimiento. Deseo expresar mi Carlyle Guerra de Macedo, que está aquí hoy,
gratitud a quienes han auspiciado esta cones una de esas personas. También hago esto
ferencia y hecho posible que hoy esté con no- para destacar lo que para mí ha sido una idea
sotros un grupo tan distinguido de personas. definitoria durante este año particular. La idea
Por supuesto, también agradezco a todos los es que no celebramos principalmente la labor
demás su participación. de la Organización Panamericana de la Salud,
Estoy muy contento de ver aquí a tantas sino que celebramos el trabajo que han reali-
personas que han dedicado sus vidas a traba- zado juntos los países y lo que hemos podido
jar en este campo, especialmente a las que pre- y hemos tenido el honor de hacer para ayu-
siden la mesa, a quienes describiría como los darlos a cumplir esa labor.
guerreros en la lucha por la inmunización con- Nuestros fundadores conocían algunos as-
tra las enfermedades prevenibles mediante va- pectos de la naturaleza de la enfermedad y al-
cunación. Tenemos aquí un caudal de talento y gunas medidas sanitarias que se podían apli-
experiencia y, en cierto sentido, ellos represen- car. Cuando retrocedo en el tiempo y leo sus
tan a los miles, tal vez millones, de personas deliberaciones, dudo que alguna vez, aun en
que comparten la visión de un mundo mejor sus fantasías más extravagantes, pudieran ha-
gracias al empleo de las vacunas y a la estrate- ber imaginado que la ciencia y el genio del
gia de prevención, mediante la aceptación de hombre nos llevarían más allá de las tecnolo-
los valores y las virtudes de servir a la salud gías para curar la enfermedad, hacia tecno-
pública de la población. logías para prevenir la enfermedad cuando se
Señoras y señores, jamás me canso de desta- aplican a personas sanas.
car la relación entre esta y otras actividades si- Sin embargo, no llegamos aquí de un solo
milares realizadas para celebrar el centenario salto. A lo largo del camino hubo muchas para-
de la Organización Panamericana de la Salud. das para reponer las fuerzas. En 1970, se cele-
No me inspira únicamente el orgullo que bró en este mismo salón una conferencia, la
siento por esta Organización sino también mi Conferencia Internacional sobre la Aplicación
apreciación y sentido de la historia, la percep- de Vacunas contra Enfermedades Víricas,
ción de que nosotros, que gozamos el privile- Rickettsiales y Bacterianas Humanas, ocho
gio de estar aquí hoy, debemos reconocer la años antes de que el mundo fuera liberado de
deuda que tenemos con las personas que fun- la viruela, bajo el liderazgo de D. A. Henderson
y su cohorte de guerreros de la vacunación.
1 Director Emérito, Organización Panamericana de la Eso sucedió nueve años antes de que este
Salud, Washington, DC, EUA. país viera su último caso de poliomielitis. Me
401
402 Palabras de bienvenida
gusta pensar que fue esa conferencia la que dio las vacunas puede ser medida solo en térmi-
el impulso para la creación del Programa Am- nos de los beneficios económicos que se obten-
pliado de Inmunización (PAI) a nivel mundial drán con la interrupción de la vacunación.
y una versión similar de él aquí, en las Améri- También espero que su visión del futuro sea
cas. Fue esa conferencia la que detonó el inte- optimista, porque pienso que un enunciado
rés en la vacunación a nivel mundial y todos claro acerca del futuro que se anhela es esen-
ustedes son testigos de los acontecimientos cial para el que heredaremos y puede influir
que se han producido desde entonces. Confío en él.
en que esta conferencia tenga repercusiones si- Les deseo mucho éxito en la conferencia. No
milares o mayores y que las deliberaciones de puedo hacer nada mejor que repetir las pala-
ustedes aporten un empuje visionario igual o bras que el entonces Secretario de Estado de
más grande que el generado aquí hace 30 años. los Estados Unidos de América, el legendario
A juzgar por los resúmenes, los temas que us- Elihu Root, usó en 1905 cuando dio la bienve-
tedes expondrán abarcarán los hechos y sue- nida a los delegados a la 2.a Convención Sani-
ños acerca de lo que las vacunas pueden hacer taria Internacional, donde se ratificó la deci-
y harán, ya que sé que hasta el más pragmático sión de crear nuestra Organización. En la prosa
de los científicos entre ustedes también sueña. retórica apropiada en esa época, expresó: “[Es-
Creo que las exposiciones mostrarán cómo, pero] que puedan promover la gran labor de
en los próximos años, el número de vacunas elevar el nivel de excelencia a partir del cual
autorizadas en este país equivaldrá al doble o ustedes mismos y sus colegas podrán seguir
el triple de las 26 actuales y que veremos el nuevos rumbos con el fin de lograr grandes
mismo fenómeno en los países en desarrollo, cosas para la humanidad. Que puedan sentir
en particular en las naciones de las Américas. y comunicar esta influencia magnética que
Proseguirá el debate sobre cómo mantener e tiende a fomentar la actividad fructífera de la
intensificar la salud del público adoptando las inteligencia humana. Ese es mi sincero deseo”.
vacunas como una de las medidas predilectas Espero que, dentro de 100 años, mi sucesor
de prevención. Las conclusiones a que ustedes dará fe de las grandes cosas para la humani-
lleguen representarán argumentos lógicos y dad que se iniciaron en esta conferencia. Ese es
poderosos contra la idea de que la utilidad de mi sincero deseo.
49--(SP)Sumario(49)--403-406 2/16/05 2:45 PM Page 403
SUMARIO
Donald A. Henderson 1
Esta ha sido una extraordinaria conferencia latinoamericanos. La difteria y la tos ferina se

que, indudablemente, ha superado todas las han vuelto enfermedades raras o en vías de
expectativas de los organizadores. El programa desaparición.
ha sido rico y variado y los expositores han Se han introducido continuamente nuevas
ofrecido un panorama notable de lo que se ha vacunas en los programas de inmunización:
logrado y una visión de lo que podría ser. Me contra la rubéola, la hepatitis B y Haemophilus
parece que nunca ha habido un momento más influenzae tipo b. Se ha montado un eficaz pro-
propicio para el futuro de la investigación, el grama de vacunación contra la fiebre amarilla.
desarrollo y la aplicación de vacunas. En 1979, se inauguró en las Américas un fondo
Felicitamos a la Organización Panamericana rotatorio para la adquisición de vacunas, que
de la Salud (OPS) y los países de las Américas ahora sirve como modelo en otras regiones del
por sus esfuerzos, especialmente en los últi- mundo. Son imponentes las reuniones nacio-
mos 25 años del Programa Ampliado de In- nales anuales de planificación, que incluyen a
munización (PAI), para lograr una revolución personal nacional e internacional junto con ex-
en la prevención de enfermedades mediante la pertos de la OPS, con el fin de establecer metas
vacunación. Merecen especial reconocimiento específicas e identificar las necesidades actua-
el liderazgo proporcionado por los Directo- les y futuras; este es otro modelo que debe
res de la OPS Carlyle Guerra de Macedo y ser emulado en otras partes del mundo. Estos
Sir George A. O. Alleyne y, particularmente, logros son notables, pero aún no son amplia-
el Dr. Ciro de Quadros y su personal. En este mente conocidos ni apreciados por completo.
breve lapso, hemos presenciado la desapari- Esta reunión, como ha señalado el Dr. de
ción de la poliomielitis en las Américas usando Quadros, se produce precisamente 32 años des-
una estrategia imaginativa, que ahora sirve pués de la primera conferencia internacional
como modelo para el programa mundial de sobre vacunas, que se celebró en este mismo
erradicación. Hemos visto disminuir los casos salón en diciembre de 1970, y resultó un crítico
de sarampión a tal punto que, al concluir esta momento histórico. Permítanme destacar algu-
conferencia, han pasado nueve semanas com- nos puntos de interés especial para dar pers-
pletas desde que se notificó el último caso pectiva a los acontecimientos actuales.
de sarampión en el continente americano. En El propósito de la conferencia de 1970 era re-
la actualidad se encuentran casos de tétanos visar la situación de las vacunas disponibles y
neonatal en menos de 1% de todos los distritos su aplicación, así como formular recomenda-
ciones para su empleo en los países tanto in-
1 Asesor Especial, Centro para la Bioseguridad, Cen-
dustrializados como en desarrollo. La reunión
tro Médico de la Universidad de Pittsburgh, Pittsburgh, fue posible gracias a una generosa contribu-
EUA. ción de Merck & Co. La secretaría estuvo cons-
403
404 Sumario
tituida por Charles Cockburn y yo, de la OMS, pión y la fiebre tifoidea. No se mencionó la
Ginebra, y Conrado Ristori y Mauricio Martins vacuna antipoliomielítica y tal vez se pregun-
de Silva, de la OPS. En el transcurso de la conten por qué. La poliomielitis no era consi-
ferencia se formaron dos comités para elaborar derada entonces un problema importante en
recomendaciones concernientes a los progra- el mundo en desarrollo. No fue hasta 1972,
mas rutinarios de vacunación que parecían en cuando se efectuaron las primeras encuestas
general más apropiados para los países indus- de casos de cojera, que se modificó nuestra
trializados, y un diseño para programas de in- percepción. Las encuestas sobre la cojera,
munización en los países en desarrollo. Estos como recordarán, consistían en examinar a
últimos se concretaron unos cuatro años des- todos los niños al ingresar a la escuela para
pués bajo la forma del PAI. Ese fue el naci- determinar qué proporción de ellos tenían la
miento del Programa. parálisis fláccida característica de los casos re-
En el momento de la conferencia, los pro- cuperados de poliomielitis. Esas encuestas se
gramas de vacunación no tenían una gran podían realizar con rapidez y se cubría a una
prioridad en la mayoría de los países en desa- gran población infantil. Primero en Indonesia
rrollo. Como fuimos descubriendo en el trans- y luego en África, se comprobó que, sorpren-
curso de la campaña para la erradicación de dentemente, la prevalencia de la poliomielitis
la viruela, solo pequeñas cantidades de niños paralítica era más alta de lo que se había esti-
eran vacunados contra alguna otra enferme- mado. Para 1974, cuando se inició el PAI, la
dad que no fuera la viruela. Se ofrecía la vacu- vacuna antipoliomielítica sustituyó a la vacuna
nación antivariólica en la mayoría de los paí- contra la fiebre tifoidea en este programa.
ses a causa de la gravedad de la enfermedad, En la conferencia de 1970 se hizo hincapié
pero, según encontramos, menos de 10% de las en dos problemas notables. El primero era la
vacunas usadas entonces satisfacían las nor- comparativa escasez de investigación y desa-
mas internacionales. Además, la vacunación se rrollo de vacunas; el segundo, la falta tanto de
efectuaba básicamente en los centros urbanos interés como de recursos para los programas
y eran poco frecuentes los programas que abar- de vacunación en los países industrializados
caban todo un país. y en desarrollo. Las principales dificultades se
Rara vez se usaban otras vacunas en los referían a cómo obtener vacunas asequibles
países en desarrollo. El Fondo de las Naciones en grandes cantidades; asegurar el interés y
Unidas para la Infancia (UNICEF) apoyó los el compromiso de los gobiernos y posibles
programas de vacunación con la BCG en va- donantes, y establecer programas nacionales
rios países. La vacunación antisarampionosa eficaces. Tres decenios más tarde subsisten mu-
se había iniciado recientemente en países del chas de esas dificultades, pero se han encon-
centro y el oeste de África, con la asistencia de trado numerosas soluciones. Se han producido
la Agencia de los Estados Unidos para el De- cambios espectaculares en las Américas, más
sarrollo Internacional (USAID) y los Centros que en ninguna región del mundo.
para el Control y la Prevención de Enfermeda- En esta conferencia se ha presentado abun-
des (CDC); se administraba la DPT a menos de dantes iniciativas concernientes a la investi-
5% de los niños del mundo en desarrollo. En gación y el desarrollo de vacunas. El número
algunos países africanos, se aplicaba periódi- de posibles productos nuevos y las oportuni-
camente la vacuna contra la fiebre amarilla dades ahora ofrecidas crean un problema muy
cuando había amenazas de una epidemia. diferente: establecer prioridades para aquellos
El subcomité para los países en desarrollo, productos que se investigarán más activamente
creado en la conferencia, recomendó progra- y cómo hacerlo mejor.
mas que proporcionaran los siguientes antíge- Se dispone de muchos recursos adiciona-
nos: para la viruela, la BCG, la DPT, el saram- les para poner en práctica los programas. El
Henderson 405
UNICEF ha desempeñado una función clave, quién pueden ser identificados y apoyados los
al igual que algunos organismos bilaterales, la productos más promisorios, con el fin de llevar
Fundación Rotaria y los bancos de desarrollo. a cabo las necesarias investigaciones de desa-
Los países han comenzado a asignar fondos rrollo para convertirlos en productos de uso
en los presupuestos nacionales para establecer práctico sobre el terreno.
y fortalecer programas. La Fundación Bill y Hemos oído en esta reunión cuán costoso y
Melinda Gates ha dado un especial impulso, demorado resulta llevar un producto promiso-
especialmente en las áreas de investigación y rio desde la etapa experimental al desarrollo,
desarrollo, así como en la aplicación de pro- la producción, las pruebas en animales y seres
gramas. El muy generoso apoyo a la salud pú- humanos y, por último, la obtención de una
blica prestado por la Fundación ha sido un licencia. Se requiere una considerable partici-
estímulo para que otros donantes y fundacio- pación y compromiso por parte del sector pri-
nes examinen los beneficios de la prevención, vado, donde se cuenta con las habilidades y
comparados con el tratamiento. conocimientos para llevar a cabo esos pasos.
La capacidad de suministrar vacunas se ha Las empresas, comprensiblemente, necesitan
extendido ampliamente por todas las Améri- una garantía razonable de que una inversión
cas y otras regiones del mundo. Los “Días Na- de ese tipo en un producto podrá recuperarse
cionales de Vacunación” fueron una creación mediante las ventas. No obstante, las vacunas
de las autoridades de salud del Brasil y Cuba no han resultado ser especialmente remunera-
y esta estrategia se difundió con rapidez por doras, en especial las que están destinadas al
todas las Américas y a países de África y Asia. empleo específico en países en desarrollo. El
Ha probado ser un elemento crítico de las ac- hecho de que hoy tengamos tan pocos fabri-
tividades de erradicación de la poliomielitis, cantes y que su número continúe disminu-
pero también resulta eficaz en otros programas yendo es alarmante. Esto nos fue señalado en
de vacunación. particular en relación con la malaria, pero se
Durante esta reunión se han planteado dos aplica igualmente a otros productos. En conse-
retos particulares, los cuales considero que de- cuencia, es crítico identificar con cuidado las
ben ser destacados como problemas que me- áreas que tienen prioridad, definir plazos para
recen especial atención. El primero es idear el desarrollo y encontrar formas en las que se
métodos que permitan el desarrollo específico puedan establecer compromisos para los pro-
de vacunas nuevas. El segundo es el problema ductos finales.
de decidir sobre medidas de reglamentación La segunda consideración es la interrogante
que sean apropiadas para países donde los de cuáles disposiciones reglamentarias son
riesgos de enfermedad justifiquen el desarro- más apropiadas para qué productos y en cuá-
llo de vacunas y medicamentos para hacer les países. Ciertamente, es deseable que los
frente a enfermedades tropicales, productos productos sean cada vez más seguros y estén
que tal vez tengan que ser elaborados bajo res- cuidadosamente vigilados, pero cada exigen-
tricciones reglamentarias que se adapten me- cia mayor para mejorar las normas de fabrica-
jor al país y al problema. No hay respuestas ción, las pruebas y la documentación conlleva
sencillas o evidentes a ninguno de estos pro- un costo. Comprobé esto este último año,
blemas. Sin embargo, si no son abordados, es cuando los Estados Unidos y otros países in-
evidente que el progreso futuro será mucho tentaron adquirir vacuna antivariólica por pri-
más problemático. mera vez desde 1975. En esta último año, el
Como sabemos, los científicos aparente- costo era de entre US$ 0,50 y US$ 1,50 por vial
mente están generando incontables descubri- y cada vial contenía 100 dosis. La vacuna tiene
mientos e ideas nuevas que ofrecen una gran ahora un costo 100 veces más alto, lo cual su-
promesa. Lo que no está claro es cómo y por pera ampliamente los cambios debidos a la in-
406 Sumario
flación. Se nos dice que, actualmente, para lle- cuánto se limpiara la piel de los animales, la va-
var una vacuna nueva al mercado en Europa cuna contenía bacterias. Mediante pruebas se
o los Estados Unidos se necesitarían entre vigilaban las cantidades y la ausencia de agen-
US$ 200 millones y más de US$ 500 millones. tes patógenos. Era imposible convertir la va-
Si no se pueden encontrar mecanismos para cuna en un producto estéril. Las vacunas pro-
disminuir esos costos, ciertamente habrá una ducidas en huevos o cultivos tisulares podrían
cantidad de productos de inmenso valor po- haber generado un producto estéril, pero los la-
tencial, especialmente para quienes viven en boratorios que habían intentado hacer esto no
las regiones endémicas del mundo en desarro- lograron obtener un producto suficientemente
llo, que no llegarán al mercado. Me parece que estable para ser usado sobre el terreno.
es apropiado y oportuno reconsiderar los me- La decisión de exigir que la vacuna fuera es-
canismos de reglamentación y concesión de li- téril implicaría una reestructuración total de
cencias teniendo en cuenta este problema. los programas en por lo menos 20 países y, po-
También hay una necesidad específica de siblemente, la suspensión de la mayoría de los
considerar las medidas de reglamentación en programas porque escaseaba la vacuna usada
el contexto de los programas y las prioridades. para la escarificación. No obstante, se nos in-
Las repercusiones de las medidas de regla- formó que los organismos de reglamentación
mentación pueden ser profundas, como atesti- apoyaban la idea. Por fortuna, el Director Ge-
guan la confusión y la escasez de vacunas re- neral de la OMS comprendió el problema e in-
sultantes de una decisión reciente de exigir sistió en que la propuesta fuera eliminada de
que en todas las vacunas se eliminara el tio- la agenda.
mersal como elemento conservador. A comien- El reto que nos espera en los próximos años
zos del programa de erradicación de la viruela es comprender que el descubrimiento, el de-
se produjo un problema, en potencia igual- sarrollo, la aplicación y la reglamentación de
mente serio, que apenas pudo ser evitado. Du- las vacunas tienen que ser vistos como proce-
rante unos 18 meses después de que se iniciara sos integrales, donde cada elemento tiene im-
el programa, habíamos estado usando con plicaciones importantes, a veces críticas, para
éxito inyectores de presión en toda América los otros componentes y, por consiguiente,
Latina y el centro y el oeste de África. El in- las decisiones deben ser ponderadas en forma
yector depositaba la vacuna en las capas su- adecuada.
perficiales de la piel mediante inyección, en ¿Cómo será la conferencia que se realice
lugar de la escarificación con una aguja. Los dentro de 32 años? ¿Quién podría haber pre-
estudios demostraron que la profundidad del visto en 1970 cuán lejos podíamos llegar en
depósito de la vacuna era aproximadamente solo una generación? Me parece que los pró-
la misma mediante ambos procedimientos. Sin ximos 32 años prometen ser aun más produc-
embargo, de manera inesperada los organis- tivos siempre que abordemos algunas de las
mos de reglamentación de los Estados Unidos áreas más difíciles que he señalado.
decidieron que la vacuna para inyección por Me gustaría concluir deseando nuevamente
presión tenía que clasificarse como un pro- a la OPS un muy feliz centenario. Este ha sido
ducto inyectable y, por lo tanto, debía ser esté- un acontecimiento maravilloso para todos los
ril. Nos enteramos de esto solo unos días antes participantes y, en particular, para todos los que
de que la propuesta fuera llevada a un comité hemos gozado del privilegio de trabajar con la
de la OMS de control de productos biológicos. OPS. Gracias a todos ustedes por lo que han
En ese entonces se producía la vacuna contra hecho y lo que están haciendo para establecer
la viruela en el costado de terneros, como se vínculos entre todos los países de las Américas
había hecho durante cien años. Sin importar y con el resto del mundo.
50--(SP)Agenda/Partici--407-438 2/16/05 2:46 PM Page 407
AGENDA DE LA “CONFERENCIA SOBRE

VACUNAS, PREVENCIÓN Y SALUD PÚBLICA:
UNA VISIÓN DEL FUTURO”1
DÍA 1: 25 DE NOVIEMBRE DE 2002
8:00 a.m. – 8:30 a.m. Registro
8:30 a.m. – 9:30 a.m. Inauguración e introducción
Moderador: Sir George A.O. Alleyne
8:30 a.m. – 8:40 a.m. Palabras de bienvenida Sir George A.O. Alleyne
8:40 a.m. – 9:10 a.m. Discurso de apertura: “El papel de la vacunología con relación
a las enfermedades emergentes y reemergentes: de la infección
por el VIH/SIDA al bioterrorismo” Anthony Fauci
9:10 a.m. – 9:30 a.m. Cien años de vacunas e inmunización en las Américas
Ciro A. de Quadros
9:30 a.m. – 2:30 p.m. Primera sesión: El presente
Moderadores: Walter Orenstein y Jesús Kumate
9:30 a.m. – 10:30 a.m. La poliomielitis

9:30 a.m. – 9:50 a.m. La situación actual y las políticas de vacunación
con posterioridad a la erradicación Daniel Tarantola
9:50 a.m. – 10:10 a.m. Las posibilidades de circulación del poliovirus vacunal
Philip Minor
10:10 a.m. – 10:30 a.m. Debate
10:30 a.m. – 11:50 a.m. El sarampión

10:30 a.m. – 10:50 a.m. ¿Es factible la erradicación mundial? Ciro A. de Quadros
1 Esta conferencia se organizó como parte de las celebraciones por el centenario de la Organización Panamericana
de la Salud.
407
408 Agenda de la Conferencia sobre Vacunas, Prevención y Salud Pública: una Visión del Futuro
10:50 a.m. – 11:10 a.m. Receso para el café
11:10 a.m. – 11:30 a.m. Perspectivas de la obtención de nuevas vacunas y nuevos

sistemas de aplicación Teresa Aguado
11:30 a.m. – 11:50 Debate
11:50 a.m – 12:45 p.m. La rubéola y el síndrome de rubéola congénita

11:50 a.m. – 12:10 p.m. La carga del síndrome de rubéola
congénita Louis Z. Cooper
12:10 p.m. – 12:30 p.m. Experiencias de eliminación en las
Américas Gina Tambini
12:30 p.m. – 12:45 p.m. Debate
12:45 p.m. – 2:00 p.m. Almuerzo
2:00 p.m. – 2:20 p.m. El reto de la fiebre amarilla Thomas Monath

2:20 p.m. – 2:30 p.m. Debate
2:30 p.m. – 4:50 p.m. Segunda sesión: Lo más reciente
Moderadores: Adel Mahmoud y José Ignacio Santos
2:30 p.m. – 2:50 p.m. La carga de las infecciones por Haemophilus

influenzae tipo b en Asia John Clemens
2:50 p.m. – 3:10 p.m. ¿Cuál es la carga real que impone la varicela? Michiaki Takahashi
3:10 p.m. – 3:30 p.m. La hepatitis A Stanley Lemon
3:30 p.m. – 3:50 p.m. Vacunas conjugadas contra la meningitis
en África Marc LaForce
3:50 p.m. – 4:10 p.m. Receso para el café
4:10 p.m. – 4:30 p.m. Las vacunas antineumocócicas conjugadas Keith Klugman
4:30 p.m. – 4:50 p.m. Debate
4:50 p.m. – 6:00 p.m. Tercera sesión: El futuro
Moderadores: Myron Levine y Gustavo Kouri
4:50 p.m. – 5:10 p.m. Rotavirus Roger Glass

5:10 p.m. – 5:30 p.m. Cólera y tifoidea Myron Levine
5:30 p.m. – 5:50 p.m. Shigela Karen Kotloff
5:50 p.m. – 6:00 p.m. Debate
Agenda de la Conferencia sobre Vacunas, Prevención y Salud Pública: una Visión del Futuro 409

8:30 a.m. – 10:30 a.m. Tercera sesión: El futuro (continuación)
8:30 a.m. – 8:50 a.m. El virus del papiloma humano Ian Frazer
8:50 a.m. – 9:10 a.m. Helicobacter pylori Steven Czinn
9:10 a.m. – 9:30 a.m. Hepatitis C Michael Houghton
9:30 a.m. – 9:50 a.m. Influenza John Treanor
9:50 a.m. – 10:10 a.m. Virus sincitial respiratorio Peter Wright
10:10 a.m. – 10: 30 a.m. Debate
10:50 a.m. – 3:00 p.m. Cuarta sesión: La búsqueda
Moderadores: Stanley Plotkin y Samuel Katz
10:50 a.m. – 11:10 a.m. La tuberculosis Michael Brennan

11:10 a.m. – 11:30 a.m. ¿Una nueva vacuna antipoliomielítica? Eckard Wimmer
11:30 a.m. – 11:50 a.m. La infección por el VIH/SIDA José Esparza
11:50 a.m. – 12:10 p.m. Vacunas contra el dengue David Vaughn
12:10 p.m. – 12:30 p.m. Debate
12.30 p.m. – 2:00 p.m. Almuerzo
2:00 p.m. – 2:20 p.m. La malaria Regina Rabinovich

2:20 p.m. – 2:40 p.m. Otras enfermedades parasitarias Peter Hotez
2:40 p.m. – 3:00 p.m. Debate
3:20 p.m. – 5:50 p.m. Quinta sesión: Nuevos conceptos sobre el desarrollo
de vacunas, coadyuvantes y sistemas de administración
Moderadores: John La Montagne y Luis Salleras Sanmartí
3:20 p.m. – 3:50 p.m. La inmunidad de mucosas Jay Berzofsky

3:50 p.m. – 4:10 p.m. Inmunización materna Paul Glezen
4:10 p.m. – 4:30 p.m. Vacunas de ADN Margaret Liu
4:30 p.m. – 4:50 p.m. Vacunas comestibles Charles Arntzen
4:50 p.m. – 5:10 p.m. Coadyuvantes nuevos Moncef Slaoui
5:10 p.m. – 5:30 p.m. Nuevas tecnologías de inyección John Beadle
5:30 p.m. – 6:30 p.m. Debate

8:30 a.m. – 8:50 a.m. Sexta sesión: Vacunas y bioterrorismo
Moderadores: Donald A. Henderson y Akira Homma
8:30 a.m. – 8:50 a.m. La viruela D. A. Henderson

410 Agenda de la Conferencia sobre Vacunas, Prevención y Salud Pública: una Visión del Futuro
8:50 a.m. – 9:10 a.m. El carbunco Art Friedlander

9:10 a.m. – 9:30 a.m. Otras enfermedades C. J. Peters
9:30 a.m. – 9:50 a.m. Debate
9:50 a.m. – 11:20 a.m. Séptima sesión: Reglamentación y seguridad
Moderadores: José Luis Di Fabio y Philip Russell
9:50 a.m. – 10:10 a.m. El punto de vista del sector público Manfred Haase
10:10 a.m. – 10:30 a.m. El punto de vista de la industria Luis Barreto
10:50 a.m. – 11:10 a.m. El punto de vista de los consumidores David Salisbury
11:10 a.m. – 11:20 a.m. Debate
11:20 a.m. – 4:15 p.m. Octava sesión: Vacunas, prevención y salud pública
Moderadores: Carlyle Guerra de Macedo y Mark Miller
11:20 a.m. – 11:50 a.m. El papel de la prevención en la salud y en la salud pública:

los retos para el futuro Carlyle Guerra de Macedo
11:50 a.m. – 12:10 p.m. El financiamiento sostenible de la vacunación en los países

de bajos ingresos: ¿un papel que debe desempeñar la asistencia
para el desarrollo basada en la demanda? Dean Jamison
12:10 p.m. – 12:30 p.m. La sostenibilidad del financiamiento nacional de los programas
de vacunación Roberto Tapia-Conyer
12:30 p.m. 2:00 p.m. Almuerzo
2:00 p.m. – 2:20 p.m. La función de las instituciones financieras multilaterales

Alfredo Solari
2:20 p.m. – 2:40 p.m. Los programas de vacunación y los sistemas de atención de salud:
enseñanzas extraídas Fernando Muñoz
3:00 p.m. – 3:20 p.m. Perspectivas para la erradicación o eliminación de enfermedades

mediante vacunas Walter Dowdle
3:20 p.m. – 4:00 p.m. Novena sesión: Resumen y conclusiones D.A. Henderson
4:00 p.m. – 4:15 p.m. Palabras finales. Una visión hacia el futuro Mirta Roses
Agenda de la Conferencia sobre Vacunas, Prevención y Salud Pública: una Visión del Futuro 411
SECRETARÍA
Peter Carrasco José Luis Di Fabio D.A. Henderson

Gina Tambini Daniel Tarantola Ciro A. de Quadros (Secretario)
COMITÉ DEL PROGRAMA
Isao Arita Seth Berkley François Bompart Jorge Boshell

Ralf Clemens Carole Dabbs S. M. Dodwadkar Elaine Esber
Peter Figueroa Angela Gentile Tore Godal Akira Homma
Mark Kane Gustavo Kouri John La Montagne C. G. de Macedo
Mark Miller Fernando Muñoz Walter Orenstein Rino Rappuoli
Frederick Robbins Philip Russell David Salisbury José Ignacio Santos
George Siber
COPATROCINADORES
Academia Estadounidense de Pediatría, EUA

Acambis, Inc., Cambridge, EUA
Agencia de los Estados Unidos para el Desarrollo Internacional (AID), Washington, DC, EUA
Albert B. Sabin Vaccine Institute, New Canaan, EUA
Alianza Mundial para Vacunas e Inmunización (GAVI), Ginebra, Suiza
Aventis-Pasteur, Lyon, Francia
Baxter Bioscience, Columbia, EUA
Berna Biotech, AG, Berna, Suiza
Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC), Atlanta, EUA
Chiron Vaccines, Italia
Departamento de Salud, Londres, Inglaterra
Fundación Oswaldo Cruz (FIOCRUZ), Rio de Janeiro, Brasil
GlaxoSmithKline, Bélgica
Grupo de Estudio para la Supervivencia y el Desarrollo Infantiles, Atlanta, EUA
Iniciativa Internacional para una Vacuna contra el SIDA (IAVI), Nueva York, EUA
Instituto Internacional de Vacunas (IVI), Seúl, Corea
Instituto Nacional de la Alergia y las Enfermedades Infecciosas (NIAID), Bethesda, EUA
Instituto Pedro Kouri, La Habana, Cuba
Merck & Co., Inc., West Point, EUA
Organismo para la Cooperación en Salud Internacional (ACIH), Kumamoto, Japón
Organización Mundial de la Salud (OMS), Ginebra, Suiza
Organización Panamericana de la Salud (OPS), Washington, DC, EUA
PowderJect Pharmaceuticals Plc., Reino Unido
Programa de la Vacuna Infantil de PATH (Programa para Tecnología Apropiada en Salud),
Seattle, EUA
Serum Institute of India, Ltd., India
Wyeth Research, Pennsylvania, EUA
LISTA DE PARTICIPANTES
1. Aguado, Teresa 5. Amela-Heras, Carmen

Vaccine Research and Development Jefa de Sección
Department of Vaccines and Biological Centro Nacional de Epidemiología
(V&B) Sinesto Delgado, 6 88029
World Health Organization (WHO) Madrid, España
CH-1211 Geneva 27 Tel.: (94)-(91)-387-7802 ext 2627
Switzerland e-mail: carmepa@isciii.es
Tel: 44 22 791 2644
e-mail: aguadom@who.ch 6. Andrade, Ana Lucia
Investigadora
2. Aguilar, Juan Universidad Federal de Goiás
Representante del UNICEF Rua Delenda R Melo S/N, Sector
Fondo de las Naciones Unidas para la Universitario
Infancia (UNICEF) Goiás, Brasil
Rotonda El Güegüense Tel.: (55)-(62)-202-7942
400 metros al sur, Edificio de las Naciones Fax: (55)-(62)-278-3342
Unidas, Nivel 1 e-mail: ana@iptsp.ufg.br
Managua, Nicaragua
Tel.: (50)-(5) 268 0687/268-0146 7. André, Jean
Fax: (50)-(5) 268-0694 EPI National Professional
e-mail: jaguilar@unicef.org PAHO/WHO
Avenue John Brown No. 295
3. Alleyne, George A.O. Port-au-Prince, Haiti
Director Emérito Tel.: (260)-5700-01-07
Organización Panamericana de la Salud e-mail: jandre@hai.ops-oms.org
525 Twenty-third Street, NW
Washington, DC 20037 8. Arguedas Jiménez, Hugo
EUA Coordinador del PAI
Tel: 202-974-3408 Unidad de Vigilancia Epidemiológica
Ministerio de Salud
4. Alvarez Castaño, Victor Hugo Calle 6, Avenida 6 y 8
Coordinador de Vigilancia SF San José, Costa Rica
Ministerio de Salud Tel.: (506) 255-1427
Carrera 13, No. 32-76, Piso 14 Fax: (506) 364-8231
Bogotá, Colombia e-mail: hugo’arguedas@hotmail.com
Tel.: (091) 3365066 ext 1414
e-mail: valvarez@minsalud.gov.co
412
Lista de participantes 413
9. Arntzen, Charles 14. Barrezueta, Oswaldo

Florence Ely Nelson Distinguished Epidemiólogo del PAI
Professor and Founding Director OPS/OMS
Arizona Biomedical Institute at Arizona 6a. Avenida, entre 5a. y 6a.
State University Transversal Altamira
P.O. Box 871601 Caracas, Venezuela
Tempe, AZ 85287-1601 Tel.: (58)-(212)-267-1622
USA Fax: (58)-(212)-284-6606
Tel: 480-727-7322 e-mail: obarrezu@ven.ops-oms.org
Fax: 480-727-7615
e-mail: charles.arntzen@asu.edu 15. Barton-Forbes, Michelle
Consultant Paediatrician/Lecturer
10. Astroza, Leonor University of the West Indies
Jefa del PAI West Indies, Jamaica
Ministerio de Salud Tel.: 876-927-1446
Mc Iver 541 Fax: 876-931-9255
Santiago, Chile e-mail: michelle.bartonforbes@uwimona.
Tel.: (56)-(2) 630 0478 edu.jm
Fax: (56)-(2) 630 0462
e-mail: lastroza@minsal.cl 16. Baylor, Norman
Microbiologist
11. Ávila-Agüero, María L. Food and Drug Administration
Jefa del Servicio de Infectología DHHS/FDA/CBER/OVRR
Hospital Nacional de Niños
Building N29B, Room 1H16
Paseo Colón 1654-1000
Mail Stop HFM-400
San José, Costa Rica
1401 Rockville Pike
Tel.: (50)-(6) 288-2748
Rockville, MD 20852
Fax: (50)-(6) 258-2173
USA
e-mail: maluvi@racsa.co.cr
Tel: 301-827-0655
Fax 301-827-0448
12. Ballou, Stacey
e-mail: baylor@cber.fda.gov
Child Health Advisor
USAID
Ronald Reagan Building 17. Beadle, John
1300 Pennsylvania Ave, NW, 3rd. Floor PowderJect
Washington, DC 20523 Florey Houserobert Robinson
USA Oxford, United Kingdom
Tel: 202-712-4564 Tel.: (44)-(0)-1865 782810
e-mail: sballou@usaid.gov Fax: (44)-(0)-1865 782816
e-mail: john_beadle@powderject.com
13. Barreto, Luis
Vice President Public Affairs 18. Beeharry, Girindre
Aventis Pasteur Public-Private Partnerships Manager
Director Corporate Public Policy Becton, Dickinson and Company
International Public Health Affairs Worldwide Immunization
Aventis Pasteur Limited BD Medical Systems
Connaught Campus 2107 1/2 S Street NW
1755 Steeles Avenue West Washington, DC 20008
Toronto, Ontario USA
Canada M2R 3T4 Tel.: 202-549-5357
Tel.: 416-667-2738 e-mail: girindre_beeharry@bd.com
Fax: 416-667-2885
e-mail: luis.barreto@aventis.com
414 Lista de participantes
19. Benson, Joan 24. Bompart, François

Senior Director Vice President, Global Medical Affairs
MERCK and Co., Inc Aventis Pasteur
P.O. Box WP97-B352 2, Avenue Pont Pasteur
West Point, PA 19486 France
USA Tel.: (33)-(0)-(4)-37 37 70 14
Tel.: 215-652-1815 e-mail: francois.bompart@aventis.com
Fax: 215-652-7016
e-mail: joan_benson@merck.com 25. Boshell, Jorge
Director General
20. Berckhousen, Katherine Instituto Nacional de Salud
Regulatory Management Officer Avenida Eldorado, Carrera 50
FDA/CBER/Office of Vaccines Bogotá, Colombia
Food and Drug Administration Tel.: (571)-220-0900
1401 Rockville Pike e-mail: jboshell@hemagogus.ins.gov.co
Rockville, MD 20852
USA 26. Boslego, John
Tel.: 301-827-6003 Executive Director, Biologics-Clinical
e-mail: berkhousen@cber.fda.gov Research
MERCK and Co., Inc
21. Berthold, Inge 785 Jolly Road, Bldg. C
Center for Biologics Evaluation and West Point, PA 19486
Research USA
National Institutes of Health Tel.: 484-344-2573
Food and Drug Administration e-mail: john_boslego@merck.com
CBER Building 29, 531
29 Lincoln Drive 27. Brana, Mónica
Bethesda, MD 20892 Oficial Técnico Área de Salud Familiar
USA y Comunitaria
Tel.: 301-827-6576 Organización Panamericana de la Salud
e-mail: berthold@cber.fda.gov 525 Twenty-third Street, NW
22. Berzofsky, Jay EUA
DHHS/NIH/National Cancer Institute Tel.: 202-974-3766
National Institutes of Health Fax: 202-974-3635
NIH BUILDING 10-ROO e-mail: branamon@paho.org
Bethesda, MD
USA 28. Brennan, Michael
Tel: 301-496-6874 Center for Biologics Evaluation and
e-mail jb4q@nih.gov Research
Food and Drug Administration
23. Beute, Maggie Bldg. 29, Room 503
Associate Director, External Affairs, 29 Lincoln Drive
Latin America Bethesda, MD 20892
Merck Sharp & Dohme USA
One Merck Drive Tel: 301-496-9559
Whitehouse Station, NJ 08889 Fax: 301-402-2776
USA e-mail: brennan@cber.fda.gov
Tel.: 908-423-5655
e-mail: maggie_beute@merck.com
29. Cáceres, Diana Carolina 34. Carrion Falcon, Verónica

Jefa del PAI Jefa del Departamento de Enfermedades
Instituto Nacional de Salud Prevenibles por Vacunación
Ave. Eldorado, Carrera 50 Dirección General de Epidemiología
Bogotá, Colombia Francisco de P. Miranda 177, 2º. Piso, Col.
Tel.: 571-220-770 ext. 325 Merced
e-mail: alcaceres@ins.gov.co México, DF, México
Tel.: (55)-93 43 99
30. Cajas Nimatuj, Coralia Mercedes e-mail: cveronica@epi.org.mx
Programa Nacional de Inmunizaciones
Ministerio de Salud Pública y Asistencia 35. Carvalheiro, Jose
Social Coordenador de Institutos de Pesquisa
6a. Ave. 3-45, zona 11 Secretaria de Estado da Saúde
Ciudad de Guatemala Av. Dr. Enéas de Carvalho Aguiar, 188
Guatemala São Paulo, Brasil
Tel.: (502) 475-0822 Tel.: (55)-(11)-3062-0441
Fax: (502) 629-9600 Fax: (55)-(11)-9964-0875
e-mail: msvi@gut.ops-oms.org e-mail: jrcarval@usp.br
31. Carmo, Eduardo Hage 36. Castalia, Franca Ribeiro Soares, Rosa
Coordenador Gral. de Vigilancia Coordenadora Substituta Da CGPNI
Epidemiologica Coordenação Geral Do Programa Nacional
Fundação Nacional de Saude de Imunizaçoes
Ministerio da Saúde do Brasil Setor De Autarquias Sul Qd. O4 B1, N 5o
Setor de Autarquias Sul Andar
Quadra 4. Bloco N. São Paulo, Brasil
Brasilia, DF. CEP 70.070.040 Tel.: (61)-314-6607/6606/6331
Brasil Fax: (61)-224-6267
Tel.: (61)314-6555 e-mail: rosa.soares@funasa.gov.br
Fax: (61)226-0019
e-mail: eduardo.carmo@funasa.gov.br 37. Cello, Jerónimo
Research Scientist
32. Caro-Kahn, Inés Department of Microbiology
Neurólogo Pediatra SUNY at Stony Brook, NY
Instituto de Salud del Niño Life Sciences Building
Ministerio de Salud Stony Brook, NY 11794
Camilo Carrillo 402, Jesús María USA
Lima 11, Perú Tel.: 631-632-8804
Tel.: (51)-(1)-433-5428 Fax: 631-631-8805
Fax: (51)-(1)-332-3283 e-mail: jcello@ms.cc.sunysb.edu
e-mail: inecaro@medscape.com
38. Chee, Grace
33. Carrasco, Peter Senior Associate
Oficial Técnico Regional ABT Associates
División de Vacunas e Inmunización 4800 Montgomery Lane
Organización Panamericana de la Salud Bethesda, MD 20814
525 Twenty-third Street, NW USA
Washington, DC 20037 Tel: 301-913-0545
EUA Fax: 301-652-3916
Tel.: 202-974-3779 e-mail: grace_chee@abtassoc.com
Fax: 202-974-3635
e-mail: carrascop@paho.org
39. Chenevea, Laura Marie 44. Clemens, Ralf

Undergraduate Student Vice President & Director
George Washington University Marketing Pharmaceuticals and Vaccines
915 25th St., NW Business Unit
Washington, DC 20037 GlaxoSmithKline
USA Estrada dos Bandeirantes 8464
Tel: 202-338-6036 22783-110-Jacarepaguá
e-mail: lchen@gwu.edu Rio de Janeiro - RJ
Brasil
40. Chévez Himede, Ana Elena Tel.: (55)-(21) 2444-6095
Coordinadora Nacional del PAI Fax: (55)-(21) 2444-6309
Ministerio de Salud Pública y Asistencia e-mail: ralf.l.clemens@gsk.com
Social
Calle Arce No. 827 45. Clemens, Sue Ann
San Salvador, El Salvador Medical Director Latin America &
Tel.: (503) 297-5578/297-5579 Caribbean
Fax: (503) 262-3074 GlaxoSmithKline
e-mail: achevez@mspas.gob.sv Estrada dos Bandeirantes 8464
22783-110-Jacarepaguá
41. Chico, Mathew Rio de Janeiro - RJ
Red Cross Brasil
431 18th St., NW Tel.: 55 21 2444 6387
Washington, DC 20006 Fax: 55 21 2444 6321
USA e-mail: SueAnn.A.CostaClemens@gsk.com
Tel.: 202 639 3438
Fax: 202 639 3403 46. Cooper, Louis Z.
e-mail: chicom@usa.redcross.org President
American Academy of Pediatrics
42. Clark, Michael 141 Northwest Point Blvd.
Director Elk Grove Village, IL 60007-1098
Glaxo SmithKline Biologicals USA
89, Rue de l’Institut Tel: 847-434-7102
1330 Rixensart Fax: 847-434-8000
Belgium e-mail: lcooper@aap.org
Tel: (32)-(2)-656-9311
e-mail: michael.j.clark.@gskbio.com 47. Costa, Mauro Ricardo Machado
Presidente
43. Clemens, John D. Fundação Nacional de Saúde – FUNASA
Director SAS Quadra 3 Bloco N – Sala 502, Ala Norte
International Vaccine Institute 70058-902 Brasilia, DF
Seoul National University Campus Brasil
Shillim-Dong, Kwanak-Ku Tel.: (61) 226-4036
Seoul, Korea 151-742 Fax: (61) 225-8310
Tel.: (82)-(2) 880-8012, (82)-(2) 872-2801 e-mail: mauro.costa@funasa.gov.br
Fax: (82)-(2) 872-2803
e-mail: jclemens@ivi.int
48. Czinn, Steven J. 53. de Quadros, Ciro A.

Division of Pediatric Gastroenterology and 2920 38th Street, NW
Nutrition Washington, DC 20016
University Hospitals Health System USA
Rainbow Babies & Children’s Hospital Tel.: 202 965-1723
11100 Euclid Avenue Fax: 202 965-3898
Cleveland, OH 44106-5000 e-mail: quadrosc@msn.com
USA
Tel.: 216-844-1765 54. de Sousa Maia, Maria De Lourdes
Lab: 216-368-1273 Coordinador Geral Do Programa Nacional
Fax: 216-368-1357 de Imunizações
e-mail: sjc3@po.cwru.edu Fundação Nacional de Saúde – FUNASA
S.A.S. Qudra 04
49. Dahl-Regis, Marceline Brasilia, DF
Chief Medical Officer Brasil
Ministry of Health Tel.: 55-61-226-7738
Poinciana Hill, Meeting Street Fax: 55-61-322-1548
The Bahamas e-mail: lourdes.maia@funasa.gov.br
Tel.: (242) 502-4727
Fax: (242) 457-1256 55. de Welles Cardoso, Rosa
e-mail: mdr@batelnet.bs Epidemióloga
OPS/OMS
50. Dalmazzo, Nilda Marcelo T. De Alvear 684, 4to. Piso
Latin America Business Leader Buenos Aires, Argentina
BD Inmunization–Medical Systems Tel.: 54-11-4312-1428
Complejo Industrial Los Libertadores Fax: 54-11-4311-9151
Carretera General San Martín 16500 No. 33 e-mail: rcardoso@arg.ops-oms.org
Santiago de Chile, Chile
Tel.: 562 4600380 56. De Wilde, Michel
Fax: 569 460 0306 Executive VP R & D
e-mail: nilda_dalmazzo@bd.com Aventis Pasteur
Discovery Drive
51. De la Fuente, Cynthia Louise Swiftwater, PA 18370
Graduate Student USA
George Washington University Tel.: 570-839-4355
2300 Eye St., NW, 553 Ross Hall Fax: 570-839-4204
Washington, DC 20037 e-mail: michel.dewilde@aventis.com
USA
Tel: 202-994-1782 57. Decker, Michael
Fax: 202-994-1780 Vice President, Scientific & Medical Affairs
e-mail: bcmclf@gwumc.edu Aventis Pasteur
Discovery Drive
52. de Oliveira, Lucia Helena Swiftwater, PA 18370
Epidemióloga USA
OPS/OMS Tel.: 570-839-5018
Los Cedros 269, San Isidro Fax: 610-588-0432
Lima, Perú e-mail: michael.decker@aventis.com
Tel.: 51-1-4213030
Fax: 51-1-4474162
e-mail: loliveir@per.ops-oms.org
58. Delorme, Patrick 63. Dodwadkar, S.M.

Director EPI Director
Minister of Health International Business
Palais des Ministeres, Haiti Serum Institute of India Ltd.
Tel.: 405-7923 212/2, Hadapsar,
Fax: 228-2519 Pune-Solapur Road
e-mail: dpevhai@yahoo.com Pune-411 028
India
59. Di Fabio, José Luis Tel: (91)-(20) 699-3900, (91)-(20) 699-3904
Asesor Regional de Vacunas e Inmunización Fax: (91)-(20) 699-3924, (91)-(20) 699-3921
División de Vacunas e Inmunización email: exports@pn2.vsnl.net.in
525 Twenty-third Street, NW 64. Dolich, Eileen
Washington, DC 20037 Senior Director, Public Affairs, USA
EUA MERCK and Co., Inc
Tel.: 202-974-3788 P.O. Box 4, WP97-A317
Fax: 202-974-3635 West Point, PA 19486
e-mail: difabioj@paho.org USA
Tel.: 215-652-8100
60. Diambouila, Vivien Paterne e-mail: eileen_dolich@merck.com
Point Focal IFCS
Forum Inter Gouvernemental dela Securité 65. Domínguez, Angela
Chimique Directora de Programas de Vigilancia de
2, Mbamou-Palace Makelekele/Brazzaville Salud Pública
Morocco Departamento de Sanidad y Seguridad
Tel.: 21264038900 Social
Fax: 21264476528 Travessera de les Corts, 131-159
e-mail: Viviendiambouila796@hotmail.com 08028-Barcelona
España
61. Dietz, Vance Tel.: 93 227 29 51
Epidemiólogo Fax: 93 227 29 00
División de Vacunas e Inmunización e-mail: angelad@dsss.scs.es
525 Twenty-third Street, NW 66. Douglas, Don
Washington, DC 20037 Consultant – Vaccine Production
EUA 8523 Atwell Road
Tel.: 202-974-3745 Potomac, MD 20854
Fax: 202-974-3635 USA
e-mail: dietzvan@paho.org Tel: 202 390 9039
donldouglas@msn.com
62. Dobbins, James Goodman
Consultant 67. Dove, Andrew
PAHO/WHO-Haiti Reporter
e-mail: jdobbins@mail.com The Pink Sheet
5550 Friendship Blvd., Suite One
Chevy Chase, MD 20815
USA
Tel: 301-664-7141
68. Dowdle, Walter 73. Esber, Elaine

Task Force for Child Survival Executive Director Medical Affairs
One Copenhill International
Atlanta, GA 30307 Vaccine Division
USA MERCK and Co., Inc.
Tel.: 404-687-5608 WP97A-337
Fax: 404-371-1087 Sumneytown Pike, P.O. Box 4
e-mail: wdowdle@taskforce.org West Point, PA 19486
USA
69. Duclos, Philippe Tel: 215-652-8828
World Health Organization Fax: 215-652-8919
23 Avenue Appia 1211 e-mail: elaine_esber@merck.com
Room M420
Geneva 27, Switzerland 74. Esparza, José
Tel.: (41 22) 791-4527 Coordinator
Fax: (41 22) 791-4537 WHO-UNAIDS-HIV
e-mail: duclosp@whol.int Vaccine Initiative & Research on Viral
Vaccine Team
70. Duron Andino, Regina Trinidad Initiative for Vaccine Research, Health
Asesora Nacional Technology and Pharmaceuticals
Secretaría de Salud CH-1211 Geneve 27
Tegucigalpa, Honduras Switzerland
Tel: 221-39-01/03 Fax: 41-22-791-4865
Fax: 236-50-36 Tel: 41-22-791-4392
e-mail: epihon@ns.paho-who.hn e-mail: esparzaj@who.ch
71. Efros, Dr. Laura 75. Fauci, Anthony

Director, Vaccine Public Policy Director
MERCK and Co., Inc National Institute of Allergy and Infectious
P.O. Box 4, WP97A-343 Diseases
Sumneytown Pike Bethesda, MD
West Point, PA 19486 USA
USA Tel: (301) 496-2263
Tel.: 215-652-9429 e-mail: afauci@niaid.nih.gov
e-mail: laura_efros@merck.com
76. Fernandez Viaña, Fermin Ramon
72. Enserink, Martin Presidente
Writer Grupo Carbel, S. A. de C. V.
American Association for the Advancement Lago Nargis # 47
of Science México, DF, México
1200 New York Ave., NW Tel.: 52-55-5531-4520
Washington, DC 20005 Fax: 52-33-3627-2499
USA e-mail: gcarbel@cs.com
Tel: 202-326-6595
Fax: 202-371-9227 77. Fiore, Vivian
e-mail: menserin@aaas.org Media Specialist-PolioPlus
Rotary International
1560 Sherman Ave.
Evanston, IL
USA
Tel: 847-866-3234
e-mail: fiorev@rotaryintl.org
78. Francis, Donald 83. Fuke, Isao

President Section Manager, Research Group
VaxGen, Inc. BIKEN, The Research Foundation for
1000 Marina Blvd. Microbial
Brisbane, CA 94005 Kannonji 2-9-41, Yahata-cho
USA Kannonji City
Tel.: 650-624-1027 Japan
e-mail: dfrancis@vaxgen.com Tel.: 81-875-25-4171
e-mail: ifuke@mail.biken.or.jp
79. Frazer, Ian
Director Centre for Immulogy and Cancer 84. Galindo, Miguel Angel
Research Cuba
The University of Queensland Tel.: 55-3376
CICR, 4th Floor, Research Extension Fax: 55-3323
Building 1, Princess Alexandra Hospital e-mail: galindo@hesp.sld.cv
Ipswich Road, Woolloongabba Qld.
4102 Australia 85. García, Salvador
Tel: 61 7 3240 5315 Epidemiólogo
Fax: 61 7 3240 5310 OPS/OMS
e-mail: ifrazer@cicr.uq.edu.au 73 Avenida Sur No. 135
San Salvador
80. Frasch, Carl El Salvador
Laboratory Chief Tel.: 503 298 3491
Fax: 503 298 1168
Center for Biologics Evaluation and
e-mail: Garcias@els.ops-oms.org
Research
1401 Rockville Pike, HFM-475
86. Garib Arbaje, Zacarias
Rockville, MD 20852
Director
USA
Programa Ampliado de Inmunizaciones
Tel.: 301-496-1920
Av. Tiradentes esq. San Cristobal
e-mail: frasch@cber.fda.gov
Ensanche La Fe
Santo Domingo, República Dominicana
81. Friedlander, Art
Tel.: (809) 565-7587
US Army Medical Research Institute of Fax: (809) 533-1678
Infectious Diseases e-mail: z.garib@codetel.net.do
Fort Detrick, MD 21702-5011
USA 87. Geddes, Alasdair
e-mail: friedlan@ncifcrf.gov Professor
University of Birmingham, UK
82. Frischer, Ruth 34, The Crescent
Health Science Specialist Soliunu, England B91 1JR
USAID Tel.: (44)-(1)-(21)-705-8844
Rm 3.07-070, 3rd Fl e-mail: a.m.geddes@bham.ac.uk
Ronald Reagan Building
1300 Pennsylvania Ave, NW 88. Gellin, Bruce
Washington, DC 20523 Director
USA National Vaccine Program Office
Tel.: 202-712-0771 Department of the Director
e-mail: rfrischer@usaid.gov 200 Independence Ave, SW
Room 736E
Washington, DC
USA
Tel.: 202-690-5560
e-mail: bgellin@osophs.dhhs.gov
89. Gentile, Angela 94. Glezen, W. Paul

Responsable del Área de Inmunización Professor
Ministerio de Salud Department of Molecular Virology and
Av. 9 de Julio 1925, Piso 9, CP 1332 Microbiology
Buenos Aires, Argentina Baylor College of Medicine
Tel.: 54-11-4379-9043 One Baylor Plaza, MS: BCM-385
Fax: 54-11-4964-0189 Houston, TX 77030
e-mail: angelagentile@fibertel.com.ar USA
Tel.: 713-798-5269
90. Gil, Juan Carlos Fax: 713-798-4469
Manager, International Economic Affairs e-mail: wglezen@bcm.tmc.edu
MERCK and Co., Inc.
P.O. Box 4 WP97-B370 95. Godshall, Michelle
Sumneytown Pike Global Strategic Regulatory Development
West Point, PA 19486 MERCK and Co.
USA P.O. Box 4 BLB-24
Tel.: 215-652-6796 West Point, PA 19486
Fax: 908-387-9490 USA
e-mail: juan_gil@merck.com Tel.: (484)344-3113
Fax: (484)344-2962
91. Girard, Marc e-mail: michelle_godshall@merck.com
Fondation Mérieux
17, rue Bourgelat 96. Goldstein, Susan
69002 – Lyon Epidemiologist
France DHHS/CDC/NCID/DVHP
Tel: (33)-(472) 40-79-42 Centers for Disease Control and Prevention
Fax: (33)-(472) 40-79-34 Building Dec, Mail Stop G37
e-mail: marc.girard@fondation-merieux.org Atlanta, GA 30333
USA
92. Giudice, Giuseppe Del Tel: 404-371-5291
IRIS, Chiron S.p.A Fax 404-371-5221
Via Florentina, 1 e-mail: stg1@cdc.gov
53100 Siena
Italy 97. Gréco, Michel
Tel: (39)-(0577)-243261 Deputy CEO
Fax: (39)-(0577)-243564 Aventis Pasteur
e-mail: giuseppe_del_giudice@chiron.it 2, Avenue Pont Pasteur
France
93. Glass Roger Tel.: 33 4 37 37 77 68
CDC/DHHS/CDC/NCID/VR Fax: 33 4 37 37 79 36
Centers for Disease Control and Prevention e-mail: michel.greco@aventis.com
1600 Clifton Road
Atlanta, GA 30333 98. Grijalva, María Del Carmen
USA Médica Técnica
Tel: 404-639-3577 Programa Ampliado de Inmunizaciones
Fax 404-639-3645 Ministerio de Salud Pública
e-mail rig2@cdc.gov Buenos Aires # 340
Quito, Ecuador
Tel.: 5932 2906964
Fax: 5932 2224443
e-mail: Pai_ecu@rdyec.net
99. Gurwith, Marc 104. Helfand, Rita

Senior Vice President, Medical Affair Medical Epidemiologist
and CMO Centers for Disease Control and Prevention
VaxGen, Inc. 1600 Clifton Rd.
1000 Marina Blvd., Suite 200 Atlanta, GA 30333
Brisbane, California 94005 USA
USA Tel.: 404-639-2447
Tel.: 650-624-2309 e-mail: rhelfand@cdc.gov
Fax: 650-624-1000
e-mail: mgurwith@vaxgen.com 105. Henderson, D.A.
Center for Biosecutiry
100. Halsey, Neal University of Pittsburgh Medical Center
Johns Hopkins University 11 Market Place, Suite 830
Baltimore, MD Baltimore, MD 21202
USA USA
Tel: (410) 955-3093 Tel: 410-223-1667, 410-289-2880
Fax: (410) 550-6733 e-mail: dahzero@aol.com
e-mail: nhalsey@jhsph.edu
106. Hendriks, Jan
101. Halstead, Scott B. Public Health Directorate EUROPEAN
Adjunct Professor Jean Monnet Building, Office C3/33
Uniformed Services University of the Luxembourg
Health Sciences Tel.: (352)-4301 32212
5824 Exson Lane Fax: (352)-4301 38202
Rockville, MD 20852 e-mail: jan.hendriks@cec.eu.int
USA
Tel/Fax: 301-984-8042 107. Hoekstra, Edward
e-mail: halsteads@erols.com Senior Health Advisor
UNICEF
102. Hancock, Nancy 3 UN Plaza
Research Assistant New York, NY 10017
Disease Control Priorities Project (DCPP) USA
Fogarty International Center Tel.: 212-326-7423
National Institutes of Health e-mail: ehoekstra@unicef.org
Bethesda, MD
USA 108. Homma, Akira
Tel: (301) 402-5203 Director
Fax: (301) 496-8496 Bio-Manguinhos/Fiocruz
e-mail: hancockn@mail.nih.gov Av. Brasil, 4365
Manguinhos 21045-900
103. Haase, Manfred Brasil
Head, Division of Human Bacteriology Tel.: (21)-(2)-564-2220
Federal Agency for Sera and Vaccines Fax: (21)-(2)-494-3184
Paul-Ehrlich-Institut e-mail: akira@bio.fiocruz.br
Paul-Ehrlich-Strasse 51-59
109. Houghton, Michael
D-63225 Langen
Vice President HCV Research
Germany
Chiron Corporation
Tel: (49)-(61)-03 77 37 00
4560 Horton St.
Fax: (49)-(61)-03 77 12 51
Emeryville, CA 94608
e-mail: haama@pei.de
USA
Tel.: 510-923-2444
e-mail: michael_houghton@chiron.com
110. Hotez, Peter 115. Jain, Bhavik

Professor and Chair Director
Department of Microbiology and Tropical Nirlac Chemicals
Medicine 135/137 Sonawla Building
The George Washington University Medical India
Center Tel.: 91.22.3447851
Ross Hall, Suite 736 Fax: 91.22.3426611
2300 I Street, NW e-mail: nirlac@bom3.vsnl.net.in
USA 116. Jamison, Dean T.
Tel: 202-994-3532 Fellow
Fax: 202-994-2913 Fogarty International Center
National Institutes of Health
Cell: 202-841-3020
Bethesda, MD
e-mail: mtmpjh@gwumc.edu
USA
Tel: 301 402 8654
111. Hussain, Hamidah
Fax: 301 496 8496
Research Associate e-mail: jamisond@mail.nih.gov
Johns Hopkins University
615 N Wolfe Street, Room W5504 117. Jarret, Stephen
Baltimore, MD Deputy Director
USA UNICEF Supply Division
Tel.: 410-502-5202 Tel: 212 326 7246
e-mail: hhussain@jhsph.edu e-mail: sjarret@unicef.org
112. Icenogle, Joseph 118. Johnson, Pamela

Rubella Lab Chief Co-founder and Executive Vice President
Centers for Disease Control and Prevention Voxiva
Mail Stop C-22 1250 24th Street, NW, Suite 350
USA Washington, DC 20037
Tel.: 404 639-4557 USA
Fax: 404 321-3880 Tel: 202-776-7767
e-mail: JCI1@edc.gov Fax: 202-318-0430
e-mail: pamela@voxiva.net
113. Irons, Beryl
Epidemiologist 119. Jurado, Hugo
CAREC Director General
16-18 Jamaica Blvd. Ministerio de Salud Pública
Federation Park Port Of Spain Juan Larrea 444 y Río Frío
Quito, Ecuador
Trinidad, West Indies
Tel.: 593-9 9-790409
Tel.: 868-622-3404
Fax: 593-2 2 521-746
Fax: 868-622-0679
e-mail: luordonez@yahoo.com
e-mail: ironsber@carec.paho.org
120. Katz, Samuel L.
114. Jain, Nirmal Wilburt C. Division Profes. & Chairman
Director Emeritus of Pediatrics
Nirlac Chemicals Duke University Medical Center
135/137 Sonawla Building Hospital South – Room 1140A – box 2925
India Yellow Zona, Trent Drive
Tel.: 91.22.3447851 Durham, NC 27710
Fax: 91.22.3426611 USA
e-mail: nirlac@bom3.vsnl.net.in Tel: 919-684-3734
Fax: 919-681-8934
e-mail: katz0004@mc.duke.edu
121. King, Arlene Sharon 126. Kuo, Steven

Director, Immunization Respiratory Advisor on Health Affairs
Diseases Taipei Representative Office in U.S.
Health Canada 4201 Wisconsin Ave., N.W. #511
A.L. #0603E1, Tunney’s Pasture, Room 3420 Washington DC
Ottawa, Canada KIA OL2 USA
Tel.: 613-957-1340 Tel.: 202 895-1952
Fax: 613-998-6413 Fax: 202 895-1817
e-mail: arlene_king@hc-sc.gc.ca e-mail: kuohsusung@yahoo.com
122. Klugman, Keith 127. La Montagne, John R.

Professor of International Health Deputy Director
Rollings School Public Health, NIAID
Emory University National Institutes of Health
1518 Clifton Road, NE Bethesda, MD
Atlanta, GA USA
USA Tel.: 301 496 9677
Tel.: 404-712-9001 Fax: 301 496 4409
Fax: 404-727-5670 e-mail: Jm79q@nih.gov
e-mail: kklugma@sph.emory.edu
128. Laender, Fernando
123. Kotloff, Karen Medical Epidemiologist
Professor of Pediatrics and Medicine WHO/PAHO-Haiti
Center for Vaccine Development Avenue John Brown # 295
University of Maryland School of Medicine Port-au-Prince
685 W. Baltimore Street, HSF 480 Haiti
Baltimore, MD 21201 Tel.: (509) 260-5702
USA e-mail: laenderj@hai.ops-oms.org
Tel: 410-706-5328
Fax: 410-706-6205 129. Laforce, François Marc
e-mail: kkotloff@medicine.umaryland.edu Director
Meningitis Vaccine Project – MVP
124. Koyama, Kuniaki 13 Chemin du Levant – Batiment Avant
Section Manager, Production Technology Centre
Group, France
BIKEN The Research Foundation for Tel.: (33)-450 28 25 63
Microbial Fax: (33)-450 28 08 20
2-9-41 Yahata-cho e-mail: fmlaforce@path.org
Kannonji City
Japan 130. Landaverde, Mauricio
Tel.: 81-875-25-4171 Oficial Técnico Regional
e-mail: kkoyama@mail.biken.or.jp or División de Vacunas e Inmunización
125. Kumate, Jesus 525 Twenty-third Street, NW
Chairman of Department Washington, DC 20037
IMSS EUA
Cuauhtemc 330 Tel.: 202-974-3277
México DF, México Fax: 202-974-3635
Tel.: 56276900(1179) e-mail: landavem@paho.org
e-mail: JKUMATER@SNI.CONACYT.MX
131. Landry, Steve 136. Lee, Chi-Jen

Consultant – USAID Supervisory Research Chemist
Ronald Reagan Building Center for Biologics Evaluation and
1300 Pennsylvania Ave., NW Research
Washington, DC 20523 1401 Rockville Pike, HFM-475
USA Rockville, MD 20852
Tel: 202-742-4808 USA
e-mail: slandry@usaid.gov Tel.: 301-496-1042
e-mail: lee_chi@cber.fda.gov
132. Lans, Deborah
Bureau for Global Health 137. Lee, Lucia
USAID Medical Officer
Ronald Reagan Building United States Food and Drug
1300 Pennsylvania Ave., NW Administration
Washington, DC 20523 Ste. 370N
USA 1401 Rockville Pike
Tel: 202-712-4625 Rockville, MD 20852
Fax: 202-216-3702 USA
e-mail: dlans@usaid.gov Tel.: 301-827-3070
e-mail: leel@cber.fda.gov
133. Larson, Heidi
Senior Communications Adviser 138. Lemon, Stanley
UNICEF Dean of Medicine
3 UN Plaza The University of Texas Medical Branch at
New York, NY 10017 Galveston
USA 301 University Boulevard
Tel: 212-326-7762 Galveston, Texas 77555-0133
Cell phone: 646-207-5179 USA
e-mail: hlarson@unicef.org Tel: 1-409-772-4579
Fax: 1-409-772-9598
134. Laturnus, Patrick e-mail: smlemon@utmb.edu
International Tender Manager
Aventis Pasteur 139. Levine, Myron M.
2, Avenue Pont Pasteur Center for Vaccine Development
France University of Maryland
Tel.: (33)-(4) 37 37 70 75 685 W. Baltimore St.- HSF 480
Fax: (06) 82 84 20 30 Baltimore, MD
e-mail: patrick.laturnus@aventis.com USA
Tel.: 410-706-7588
135. Leal Sanchez, Irene Judith Fax: 410-706-6205
Consultora Internacional e-mail: dsmail@medicinne.unmaryland.edu
OPS/OMS
5a Ave. 11-40, zona 11 140. Lewis-Bell, Karen
Ciudad de Guatemala, Guatemala Director, Family Health Services
Tel.: 4406349 - 4400978 Ministry of Health
Fax: 3081934 - 3325397 2-4 King Street
e-mail: lealiren@gut.ops-oms/org Kingston, Jamaica, W.I.
Tel.: 876-922-1269
Fax: 876-944-0265
e-mail: lewisk@moh.gov.jm
141. Lissit, Daniel 146. Magan, Ahmed

Manager for International Affairs Regional Adviser
American Society for Microbiology UNICEF
1752 N. St., NW UNICEF Amman, PO Box 5747
Washington, DC 20036 New York, NY 10163
USA USA
Tel.: 202-942-9284 e-mail: amagan@msn.com
Fax: 202-737-3600
e-mail: dlissit@asmusa.org 147. Mahmoud, Adel
President
142. Liu, Margaret A. Vaccine Division
Vice Chairman, Transgene MERCK and Co., Inc.
3656 Happy Valley Road One Merck Drive
Lafayette, CA 94549 P.O. Box 100
USA Whitehouse Station, NJ 08889
Tel: 1 925 299-2959 USA
Fax: 1 925 284-7201 Tel: 908-423-3235
e-mail: liu@transgene.fr e-mail: adel_mahmoud@merck.com
143. Luna, Jennifer Winestock 148. Manam, Sujata

Maternal and Child Health Advisor Associate Director
USAID Global Strategic Regulatory Development
Ronald Reagan Building MERCK and Co., Inc.
1300 Pennsylvania Ave, NW P.O. Box 4 BLB-24
Washington, DC 20523 West Point, PA 19486
USA USA
Tel.: 202-712-0537 Tel.: 484-344-4061
e-mail: jluna@usaid.gov Fax: 484-344-3113
e-mail: sujata_manam@merck.com
144. Macedo, Carlyle Guerra de
SMDB, Conjunto 01 Casa 05, SHIS 149. Maranhão, Eduardo Severiano Ponce
71680-010, Brasilia, DF Pesquisador Titular
Brasil FIOCRUZ
Tel: (55)-(61) 248-4245 Av. Leopoldo Bulhões 1480 8o Andar
Fax: (55)-(61) 248-7681 Rio de Janeiro, Brasil
e-mail: carlylema@bol.com.br Tel/Fax: (55)-(21) 227-06772
e-mail: emaranhao@hotmail.com
145. Machado Cruz, Vicenta, Dra.
Coordinadora 150. Matthews, Rob
Caja Costarricense de Seguro Social Project Manager
Programa Ampliado de Inmunizaciones UNICEF Supply Division
Programa de Análisis y Vigilancia UNICEF Plads, Freeport
Epidemiológica 2100 Copenhagen OE
San José, Costa Rica Denmark
Tel.: (506) 223-1128 Tel.: (45)-(35)-273-054
Fax: (506) 364-9737 celular e-mail: rmatthews@unicef.org
e-mail: vmachadocruz@hotmail.com
151. Maxfield, Andrew 156. Miller, Mark

Senior Program Officer Director
Health Communication Partnership Division of International Epidemiology and
111 Market Place Population Studies
Baltimore, MD 21202 Fogarty International Center
USA National Institutes of Health
Tel.: 410-659-6300 Bethesda, MD
e-mail: amaxfiel@jhuccp.org USA
Tel: 301-496-0815
152. McDade, David Fax: 301-496-8496
Financial Administrator e-mail: millermark@nih.gov
Johns Hopkins Center for Communication
Programs 157. Minor, Philip
111 Market Place Division of Virology
Baltimore, MD 21202 NIBSC
USA Blanche Lane South Mimms
Tel.: 410-223-1721 Potters Br, Herts, EN6 3QC
Fax: 410-659-6300 United Kingdom
e-mail: dmcdade@jhuccp.org Tel: (44)-1707 641000 x 312
Fax: (44)-1717 646730
153. McQuestion, Michael J. e-mail: pminor@nibsc.ac.uk
Assistant Professor
Johns Hopkins University 158. Miranda, Eunice
615 Wolfe Street, Rm. E-4142 Director
Baltimore, MD 21205 GlaxoSmithKline Biologicals
USA Rue de l’Institut, 89 B – 1330
Tel.: (410) 502-6037 Belgium
Fax: (410) 955-2303 Tel.: (32)-(2)-656 8754
e-mail: mmcquest@jhsph.edu e-mail: Eunice.miranda@gskbio.com
154. Medrano Galoc, Jorge Alejandro 159. Molina, Ida Berenice

Miembro del Equipo Técnico Jefa del PAI
Ministerio de Salud Centro Nacional de Biológicos
Av. Salaverry, Cuadra 8 Sin Número Secretaría de Salud
Lima, Perú Calle Almería
Tel.: 315-6600 anexo 2662 Tegucigalpa, Honduras
Fax: 274-9321 Tel.: (504)-221-3901/3902/3903
e-mail: jmedranog@minsa.gob.pe Fax: (504)-225-4186
e-mail: epihon@ns.paho-who.in
155. Menezes Martins, Reinaldo
Consultor 160. Monath, Thomas
Ministerio de Salud Vice President
Av. Erico Verissimo 430/102 Barra Acambis, Inc. Research & Medical Affairs
Rio De Janeiro 38 Sidney St.
Brasil Cambridge, MA 02139
Tel.: (55)-(21)-24937213 USA
Fax: (55)-(21)-24917772 Tel: 617-494-1339 (Ext.105)
e-mail: reinaldomm@ig.com.br Fax: 617-494-1741
e-mail: tom.monath@acambis.com
161. Monterroso, Edgar 166. Muñoz, Fernando

OPS/OMS Jefe División de Rectoría y Regulación
Paseo de la Reforma 450 Ministerio de Salud
Pisos 2 y 3 Colonia Juárez Mac Iver 541
C.P. 06600 Santiago, Chile
México, DF, México Tel.: (56)-(2)-630-0488
Tel: 5207-2986 Fax: (56)-(2)-326-2532
e-mail: monterre@mex.ops-oms.org e-mail: fmunoz@minsal.cl
162. Moore Veras, Arelis 167. Mushale, Mpiana

Coordinadora Teacher
Proyecto Introducción Pentavalente Hay Nahda 2 N° 755
Programa Ampliado de Democratic Republic of Congo
Inmunizaciones/SESPAS Tel.: (21)-(26)-383 5260
Av. Tiradentes esq. San Cristóbal e-mail: J_mpiana@yahoo.fr
La Fe, Santo Somingo
República Dominicana 168. Nalini, Anand
Tel.: (809) 541-3121 ext. 2460,2461 Legal Policy Analyst
Fax: (809) 683-5360 Fogarty International Center
e-mail: amooreveras@hotmail.com National Institutes of Health
Bethesda, MD
163. Morris Hooke, Anne USA
Department of Microbiology Tel.: 301-402-7348
American Society for Microbiology e-mail: anandn@mail.nih.gov
Oxford, OH 45056
USA 169. Narváez, Beatriz
Tel.: 513-529-5422 Coordinadora Nacional PAI
e-mail: amh@muohio.edu Ministerio de Salud y Desarrollo Social
Centro Simón Bolívar, Edificio Sur, Piso 7
164. Morris-Glasgow, Victoria Caracas, Venezuela
Laboratory Coordinator/Advisor–EPI Tel.: (58)-(212)-482-3330
CAREC Fax: (58)-(212)-661-6613
Trinidad, West Indies e-mail: vigepipai@msds.gov.ve
Tel.: 868-622-4261/2 ext. 216
Fax: 868- 621 1527 170. Oliva, Otavio
e-mail: morrisvi@carec.paho.org Asosora Regional para el Desarrollo de
Vacunas
165. Moss, William División de Vacunas e Inmunización
Assistant Research Professor Organización Panamericana de la Salud
Department of International Health 525 Twenty-third Street, NW
Johns Hopkins University Washington, DC 20037
Baltimore, MD EUA
USA Tel.: 202-974-3707
Tel.: 410-955-3928 Fax: 202-974-3635
Fax: 410-283-2081 (pager) e-mail: olivaota@paho.org
e-mail: wmoss@jhsph.edu
171. Orenstein, Walter 176. Paterson, Mary

Director, National Immunization Program ABT Associates
Centers for Disease Control and Prevention 4800 Montgomery Lane
1600 Clifton Road, MS c-12 Bethesda, MD 20814
Atlanta, GA 30333 USA
USA Tel: 301-913-0551
Tel.: 404 639-8200 e-mail: mary_paterson@abtassoc.com
Fax: 404 847-0644
e-mail: waol@cdc.gov 177. Pedreira, Maria Cristina
Asesora International PAI
172. Otero, Juan J. Gestal OPS/OMS
Catedrático y Jefe C/Pepillo Salcedo esq. Recta Final Plaza de
de Medicina Preventiva y Salud Pública la Salud
Universidad de Santiago de Compostela Santo Domingo, República Dominicana
Hospital Clínico Universitario Tel.: (809) 562-1519
A Choupana Fax: (809) 533-1678
15706 Santiago de Compostela e-mail: cpedreir@dor.ops-oms.org
España
Tel.: (981) 950 037/38 178. Pérez Schael, Irene
Fax: (981) 950 406 Chief of Enteric Diseases Section
e-mail: mrgestal@usc.es Instituto de Biomedicina – UCV
Caracas, Venezuela
173. Paparamborda Amodio, Maria Del Carmen Tel.: 58 212 863 0568
Directora del PAI Fax: 58 212 864 1007
Ministerio de Salud Pública e-mail: iperez@telcel.net.ve
18 de Julio 1892, Of. 419
Montevideo, Uruguay 179. Perrin, Pascal
Tel/Fax: (0598-2) 408-08-80 Public Markets Manager
e-mail: paparamborda@hotmail.com Aventis Pasteur
2, Avenue Pont Pasteur
174. Parra, Marcela France
Biologist Tel.: (33)-(4) 37 37 75 03
Center for Biologics Evaluation and Fax: 06 07 43 77 34
Research e-mail: pascal.perrin@aventis.com
Food and Drug Administration
29 Lincoln Dr., Building 29, Room 505 180. Perry, Samuel
Bethesda, MD 20892-1001 Deputy Associate Director for Global Health
USA (Ag), NCID
Tel: 301-496-5045 Centers for Disease Control and Prevention
Fax: 301-435-5675 1600 Clifton Road
e-mail: parram@cber.fda.gov Atlanta, GA 30333
USA
175. Pastor, Desiree Tel: 404-639-0386
Asesora HVP e-mail: srp2@cdc.gov
OPS/OMS
Carrera 7, No. 74-21, piso 9
Bogotá, Colombia
Tel.: (571) 347-8373
Fax: (571) 625-3375
e-mail: dpastor@col.ops-oms.org
181. Peters, C.J. 186. Pombo, Mariluz

Center for Biodefense Professor Pharmacist
University of Texas, Medical Branch Center for Biologics Evaluation and
301 University Boulevard Research
Keiller Building, Room 3.145 National Institutes of Health
Galveston, TX 77555-0609 Food and Drug Administration
USA CBER Building 29, 531
Fax: 409-747-2545 29 Lincoln Drive
Tel: 409-747-2464 Bethesda, MD 20892
e-mail: cjpeters@utmb.edu USA
Tel.: 301-827-6576
182. Plotkin, Stanley e-mail: wagnerl@cber.fda.gov
Medical & Scientific Advisor
Aventis Pasteur 187. Precali, Carlo
Emeritus Professor Sales & Marketing Manager
University of Pennsylvania Berna Biotech Italy
4650 Wismer Road Via G. Silva 34
Doylestown, PA 18901 20149 Milano, Italy
USA Tel: (39)-(2) 43449520
Tel.: 215-297-9321 Fax: (39)-(2) 4349580
Fax: 215 297 9323
e-mail: stanley.plotkin@aventis.com 188. Prevots, Rebecca
Epidemiologist
183. Pollack, Marjorie National Immunization
Associate Editor/Epidemiology & Centers for Disease Control and Prevention
Surveillance 1600 Clifton Rd., MS E-05
ProMED-mail Atlanta, GA 30333
USA USA
Tel.: 1-718-875-0872 Tel.: 404-639-8115
Fax: 1-404-321-0633 Fax: 404-639-8252
e-mail: pollackmp@mindspring.com e-mail: rprevots@cdc.gov
184. Pratt, Douglas 189. Quiroga Morales, Rosario

Federal and Drug Administration Jefe Nacional
1401 Rockville Pike, HFM 475 Ministerio de Salud y Previsión Social
Rockville, MD 20852-1448 Capitán Ravelo 2199
USA La Paz, Bolivia
Tel: 301-827-5987 Tel.: 2442473
e-mail: prattd@cber.fda.gov Fax: 2792550
e-mail: haguila@sms.gov.bo
185. Poeloengan, Thamrin
Jl. Suparmin Blok A11 190. Quiroz Muñoz, Nelly Fina
Kompleks Regency 2 Coordinadora Nacional PAI
Bandung, Indonesia Ministerio de Salud
Tel/Fax (62-22)-602-0471 Depósito Nacional de Biológico entre Calle
e-mail: thamrinp@indosat.net.id 37 y 38
thamrin_poeloengan@yahoo.com Ciudad de Panamá, Panamá
Tel.: 225-2656/0158/9705
Fax: 233-4261
e-mail: minsadgpai@ibpanama.com
191. Rabinovich, Regina 197. Rodríguez, Rodrigo

PATH Malaria Vaccine Initiative Consultor PAI
6290 Montrose Avenue OPS/OMS
Rockville, MD 20852 Av. Amazonas 2889 y La Granja
USA Quito, Ecuador
Tel: 301-770-5377 Tel.: (59)-(32)-2460330
e-mail: rrabinovich@path-dc.org e-mail: rrodrigu@ecu.ops-oms.org
192. Raw, Isaias 198. Rodríguez Quevedo, Carmen

Presidente Estudiante de Doctorado de Salud Pública
Fundação Butantan Universidad Autónoma de Barcelona
Av. Vital Brasil 1500 Pasaje del Ayuntamiento 9B 2º 1 .
São Paulo, Brasil Barcelona, España
Tel: (55)-(11) 372-613-790 Tel.: 6075317
Fax: (55)-(11) 372-615-05 e-mail: crodrique7@hotmail.com
e-mail: iraw@butantan.gov.br
199. Romero De Molinas, Luz Griselda
193. Reef, Susan Jefa del PAI
Medical Officer Ministerio de Salud Pública y Bienestar
Centers for Disease Control and Social
Prevention Manuel Domínguez Casi Brasil
1600 Clifton Road MS EOS Edificio Senepa, 1er Piso
Atlanta, GA 30333 Asunción, Paraguay
USA Tel.: (595-21) 204-728/203-998
Tel.: 404-639-8750 Fax: (595-28) 34096
Fax: 404-639-8665 e-mail: opsmsvi@pia.net.py
e-mail: ser2@cdc.gov
200. Ropero, Alba Maria
194. Ritschard, Beath OPS/OMS
Berna Biotech Ltd. Edificio “Faro del Río”
Rehhagstrasse 79, P.O. Box 716 Mcal. López 957, esq. Estados Unidos
CH-3018 Berne Asunción, Paraguay
Switzerland Tel: (595)-(21) 450-495
Tel: (41)-(31) 980 6253 Fax: (595)-(21) 450-498
Fax: (41)-(31) 980 6472 e-mail: amracol@par.ops-oms.org
e-mail: beat.rtischard@bernabiotech.com
201. Rosenberg, Zeil
195. Rivero, Dalita Worldwide Business Leader
Directora Nacional de Vigilancia BD Immunization
Ministerio de Salud y Desarrollo Social 1 Becton Drive MC 204
Centro Simón Bolivar, Edificio Sur, Piso 7 Franklin Lakes, NJ 07417
Caracas, Venezuela USA
Tel.: (58)-(212)-481-7915 Tel.: 201-847-4827
Fax: (58)-(212)-576-6217 e-mail: zeil.rosenberg@bd.com
e-mail: dirvigepi@msds.gov.ve
202. Roses, Mirta
196. Rocha, Crisanta Directora
Frente Embajada de México Organización Panamericana de la Salud
Clínica Médicos Especializados 525 Twenty-third Street, NW
Reparto Los Robles Washington, DC 20037
Managua, Nicaragua EUA
Tel: 267-0138 Tel: 202-974-3404
e-mail: crisantarocha@hotmail.com e-mail: rosesmir@paho.org
203. Russell, Philip K. 208. Salisbury, David

HHS, Sabin Vaccine Institute Head, Immunization and Communicable
USA Disease Team
Tel: (202) 260-0391 Department of Health
Tel: (301) 299-6159 Skipton House, Room 607A
Tel: (202) 329-4350 80 London Road
e-mail: philip.russell@hhs.gov; London SE1 6LH
pkrussell@aol.com Tel.: (44)-(0) 20 7972 1522
Fax: (44)-(0) 20 7972 5758
204. Russo, Carlo e-mail: david.salisbury@doh.gsi.gov.uk
MD, Executive Director
Global Strategic Regulatory Development 209. Salleras, Luis
MERCK and Co., Inc. Director
P.O. Box 4, BLB-24 Departement de Sanitat Seguretat Social
West Point, PA 19486 Generalitat de Cataluña
USA Travessera de les Corts, 131-159
Tel.: 484-344-7610 Pavelló Ave Maria
Fax: 484-344-7611 Barcelona 08028
e-mail: carlo_russo@merck.com España
e-mail: dtorsalut@dsss.scs.es
205. Sabin, Heloisa
Apt. No. 1001 210. Santos Preciado, José Ignacio
3101 New Mexico Ave., N.W. Director General
Washington, DC 20016 Secretaría de Salud
USA Centro Nacional para la Salud
Tel (202) 363-8066 Francisco de P. Miranda 177
Fax(202) 364-4507 2º Piso, Col. Merced
e-mail: hsabin@mindspring.com México DF, México
Tel.: 55 5593 1122/55 5593 0944
206. Sadoff, Jerald C. Fax: 55 5683 2432
Executive Director e-mail: jisantos@adetel.net.mx
MERCK and Co., Inc.
Research Laboratories 211. Schoedel, Florian
Blue Bell, PA Executive Director
USA MERCK and Co., Inc.
e-mail: jerald_sadoff@merck.com 785 Jolly Road, Bldg. C
West Point, PA 19486
207. Saito, Shoko USA
Consultant on Primary Health Care Tel.: 484 344-3434
Japan International Cooperation Agency Fax: 484 344-7877
Avenida Sarasota # 20 La Julia e-mail: florian_schodel@merck.com
Santo Domingo, República Dominicana
Tel.: (809) 381-0005 212. Sever, John
Fax: (809) 537-8438 Member, International Polioplus Committee
e-mail: shokosan@hotmail.com Rotary International
11901 Ledgerock Court
Potomac, MD 20854
USA
Tel: 301-340-0067
e-mail: pandakc@rotaryintl.org
213. Siqueira, Marilda 218. Spencer, Harrison C.

Pesquisador Titular/Chefe Centro Ref Nac President and CEO
Sarampo Association of Schools of Public Health
Dept Virologia/Pav Cardoso Fontes 1101 Fifteenth St., NW, Suite 910
FIOCRUZ Washington, DC 20005
Av. Brasil, 4365 USA
Manguinhos, Rio de Janeiro Tel.: 202-296-1099
Brasil e-mail: hspencer@asph.org
Tel.: (55)-(21)-2573 9591
Fax: (55)-(21)-2598 4369 219. Solari, Alfredo
e-mail: mmsiq@ioc.fiocruz.br IDB-Senior Health Advisor
1300 New York Ave., Stop W502
214. Shin, Seung-il Washington, DC 20577
Senior Advisor, International Development USA
VaxGen, Inc. Tel.: 202 623-1345
1000 Marina Blvd. e-mail: alfredos@iadb.org
Brisbane, CA 94005
USA 220. Sonkin, Fran
Tel: 650-624-1043 Executive Vice President
email: sshin@vaxgen.com Albert B. Sabin Vaccine Institute
58 Pine Street
215. Simonnetta, Viviane New Canaan, CT 06840
Medical Marketing Manager USA
Berna Biotech Ltd. Tel: 203-972-7907
Rehhagstrasse 79 e-mail: fran.sonkin@sabin.org
P.O. Box 716
CH - 3018 Berne 221. Steinglass, Robert
Switzerland Immunization Team Leader
Tel: (41)-(31)-980 6351 BASICS II
Fax: (41)-(31)-980 6472 1600 Wilson Blvd., Suite 300
e-mail: simonetta.viviani@bernabiotech.com Arlington, VA 22209
USA
216. Singer, Skip Tel.: 703-312-6882
Health Care Journalist e-mail: rsteinglass@basics.org
Medical Economics Publications
1106 Jeff Ryan Drive 222. Sternberg, Steve
Herndon, VA 20170 Reporter
Tel: 703-471-9425 USA Today
e-mail: ssinger@cox.net 7950 Jones Branch Drive
McLean, VA 22108
217. Slaoui, Moncef USA
Business and New Product Development Tel: 703-854-4514
GlaxoSmithKline Biologicals Fax: 703-854-2102
Belgium e-mail: ssternberg@usatoday.com
Tel: (32)-(3247)-750-0680
e-mail: moncef.slaoui@gskbio.com
223. Strassburg, Marc 228. Tambini, Gina

Chief, Web Informatics Gerente
Los Angeles County Department of Health Área de Salud Familiar y Comunitaria
Services Organización Panamericana de la Salud
313 N. Figueroa St., Rm 127 525 Twenty-third Street, NW
Los Angeles, CA 90012 Washington, DC 20037
USA EUA
Tel.: 213 240-7785 Tel.: 202-974-3919
Fax: 818 241-2088 (hm) Fax: 202-974-3635
e-mail: mstrass@yahoo.com e-mail: tambinig@paho.org
224. Strouss, Katherine 229. Tapia Conyer, Roberto

Undergraduate Student Subsecretario de Prevención y Control
George Washington University Secretaría de Salud
2300 Eye Street, NW, 553 Ross Hall Lieja 7, Primer Piso
Washington, DC 20037 México DF, México
USA Tel.: 525 553 7292
Tel: 202-994-1782 Fax: 525 286 5355
Fax: 202-994-1780 e-mail: rtapia@salud.gob.mx
e-mail: strouss@gwu.edu
230. Telyukov, Alexander
225. Suarez Ognio, Luis Antonio Senior Health Economist
Director General ABT Associates, Inc.
Oficina General de Epidemiología 4800 Montgomery Lane
Ministerio de Salud Bethesda, MD 20814
Dr. Camilo Carrillo 402, Jesús María USA
Lima, Perú Tel.: 301-913-0544
Tel.: 4335428 e-mail: sasha_telyukov@abtassoc.com
Fax: 2619814
e-mail: lsuarez@oge.sld.pe 231. Tiernan, Rosemary
Division of Vaccines and Related Product
226. Sutter, Roland Food Drug and Administration
Medical Officer 1401 Rockville Pike
World Health Organization Rockville, MD 20852
Via Appia 1211 Geneva 19 USA
Switzerland Tel.: 301-827-3070
Tel.: +41 22 791 4682 Fax: 301-827-1840
Fax: +41 79 475 5523 e-mail: tiernanr@cber.fda.gov
e-mail: Sutterr@who.int
232. Toledo Hidalgo, Washington
227. Takahashi, Michiaki Profesional Nacional de Inmunizaciones
Director OPS/OMS
The Research Foundation for Microbial Los Cedros 269, San Isidro
Diseases of Osaka University Lima, Perú
3-1, Yamada-Oka, Suita. Tel.: (511)4213030
Osaka 565-0871 Fax: (511)5227066
Japan e-mail: wtoledo@per.ops-oms.org
Tel.: (81)-(6)-6877-4804
Fax: (81)-(6)-6876-1984
e-mail: michiaki@biken.osaka-u.ac.jp
233. Torba, Walter 237. Tsai, Theodore F.

International Product Manager Global Medical Affairs
MERCK and Co., Inc. Wyeth
P.O. Box WP97-B312 150 N Radnor-Chester Rd.
Sumneytown Pike St. Davids, PA 19087
West Point, PA 19486 USA
USA Tel: 610-902-7138
Tel.: 215 652-7453 Fax: 610-964-5670
Fax: 610 838-1263 email: tsait@wyeth.com
e-mail: walter_torba@merck.com
238. Tyler-Cross, Ruth
234. Toscano, Cristiana Whitham, Curtis & Christofferson, P.C.
Consultora 11491 Sunset Hills Road, Suite 340
Programa de Vacunas e Inmunizaciones Reston, Virginia 20190
OPS/OMS USA
SEN Lote 19 Tel.: 703 787-9400
Brasilia DF 70.800-400 Fax: 703 476-4892
Brasil e-mail: ruth@wcc-ip.com
Tel.: 55- 61- 426.9513 fax: 55-61-426.9591
Fax: 61 – 9970.4354 (Celular) 239. Ukwu, Henrietta
e-mail: Toscanoc@bra.ops-oms.org Vice President, Global Regulatory Policy
MERCK and Co., Inc
235. Treanor, John WP97-B370 P.O. Box 4
Associate Professor of Medicine Sumneytown Pike
University of Rochester Medical Center West Point, PA 19486
University of Rochester USA
601 Elmwood Ave. Tel.: (484) 344-7176
Rochester, N. Y. 14642 Fax: (484) 344-3602 – Fax:
U.S.A. e-mail: henrietta_ukwu@merck.com
Tel: 585 275 7404
e-mail: john_treanor@urmc.rochester.edu 240. Vandersmissen, Walter
Director
236. Trostle, Murray Government Affairs
Senior Immunization Advisor and GlaxoSmithKline Biologicals in Rixensart
Infectious Disease Surveillance Coordinator Belgium
Office of Health, Infectious Diseases and e-mail: walter.vandermissen@sbbio.be
Nutrition
USAID 241. Vargas, Gustavo
BGH/PHN/HIDN/MCH Consultor Externo
3.07-075M, 3rd floor, RRB CIDA-PAHO
Ronald Reagan Building 17 Mannington Court Ottawa, Ontario,
1300 Pennsylvania Ave, NW K2J-4A1
Washington DC, 20523-3700 Canada
USA Tel.: (613) 843-9691
Tel: 202-712-1276 Fax: (613) 294-9741
Fax: 202-216-3702 e-mail: guscanadainc@aol.com
email: mtrostle@usaid.gov
242. Váscones, Nancy 247. Vujcic, Luba

Coordinadora Nacional del PAI Microbiologist
Ministerio de Salud Pública Center for Biologics Evaluation and
Buenos Aires # 340 Research
Quito, Ecuador Food and Drug Administration
Tel.: 5932 2906964 1401 Rockville Pike
Fax: 5932 2413355 Rockville, MD 20852
e-mail: Pai_ecu@rdyec.net USA
Tel.: 301 827-3070
243. Vaughn, David e-mail: vujcic@cber.fda.gov
Department of Virus Diseases
WRAIR 248. Wagner, Leslie
503 Grant Avenue Chemist
Silver Spring, MD 20910 Center for Biologics Evaluation and
USA Research
Fax: (301) 619-9661 Food and Drug Administration
Tel: (301) 619-7882 National Institutes of Health
e-mail: david.vaughn@det.amedd.army.mil CBER Building 29, 531
29 Lincoln Drive
244. Venczel, Linda Bethesda, MD 20892
Consultora Internacional USA
OPS/OMS Tel.: 301-827-6576
Calle Victo Sanjines No. 2678, Edificio e-mail: wagnerl@cber.fda.gov
Barcelona,
La Paz, Bolivia 249. Walsh, Julia
Tel.: (591-2) 2412465 Professor International Health & Maternal
Fax: (591-2) 2796314 & Child Health
e-mail: lvenczel@bol.ops-oms.org University of California Berkeley School of
Public Health
245. Vernon, Thomas Rm 306 Warren Hall #7360
Vice President Vaccines Division Berkeley, CA 94720-7360
MERCK and Co., Inc. USA
P.O. Box WP97-A337 Tel.: 510-642-1629
West Point, PA 19486-0004 e-mail: jwalsh@socrates.berkeley.edu
USA
Tel: 215-652-8664 250. Wilson, Mary E.
Fax: 215-652-8918 Associate Professor of Medicine
e-mail: thomas_vernon@merck.com Harvard Medical School
1812 Kalorama Square, NW
246. Von Braunmühl, Benedikt Washington, DC 2008-4022
Product Manager International USA
Chiron Vaccines Tel: 202 232 1912
P.O. Box 1630 Fax: 202 232 1913
Germany e-mail: mary_wilson@harvard.edu
Tel.: +49 6421 39 6795
e-mail: benedikt_von_braunmuehl@chiron-
behring.com
251. Wimmer, Eckard 253. Yassa, Alfred

Professor Senior Health and Communication Advisor
Department of Molecular Genetics and Johns Hopkins University
Microbiology 111 Market Place, Suite 310
School of Medicine Baltimore, MD 21202
State University of New York at Stony Brook USA
Stony Brook, NY 11794-5222 Tel.: 410-659-2654
USA Fax: 410-659-6300
Tel: 631-632-8787 e-mail: ayassa@jhuccp.org
Fax 631- 632-8891
e-mail: ewimmer@ms.cc.sunysb.edu
252. Wright, Peter F.

Professor of Pediatrics and Microbiology &
Immunology
Head, Pedriatic Infectious Diseases
Vanderbilt University, Medical Center
1611 21st Avenue South D-7235 MCN
Nashville, TN 37232-2581
USA
Tel: (615) 322-2477
Fax: (615) 343-9723
e-mail: Peter.wright@vanderbilt.edu

Vacunas. Prevención de Enfermedades y Protección de La Salud

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Vacunas.

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OPS Publicación Científica y Técnica No. 596

525 Twenty-third Street, NW

Ciro A. de Quadros, editor

Se publica también en inglés con el título:

Biblioteca Sede OPS - Catalogación en la fuente

Organización Panamericana de la Salud

La Organización Panamericana de la Salud da las gracias a Albert

La Organización Panamericana de la Salud dará consideración muy favorable a las

© Organización Panamericana de la Salud, 2004

Las publicaciones de la Organización Panamericana de la Salud están acogidas a la

Las vacunas y el desafío de las enfermedades emergentes

Un siglo de vacunas e inmunización en las Américas . . . . . . . . . . . . . 15

Poliomielitis: situación actual y políticas posteriores

Posibilidad de circulación de los poliovirus derivados

¿Es factible la erradicación mundial del sarampión?. . . . . . . . . . . . . . 38

Nuevas formulaciones y nuevos sistemas de administración de

La carga del síndrome de la rubéola congénita . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57

Control acelerado de la rubéola y prevención del síndrome

El desafío de la fiebre amarilla. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71

PARTE II. LO MÁS RECIENTE

Haemophilus influenzae tipo B: la carga en Asia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83

Desarrollo de una vacuna de virus vivo contra la varicela:

Vacunas contra la hepatitis A. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 98

Vacunas antimeningocócicas conjugadas para África . . . . . . . . . . . . . 108

Eficacia y efectividad de las vacunas antineumocócicas

PARTE III. EL FUTURO

Vacunas contra rotavirus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 121

Vacunas contra la fiebre tifoidea y el cólera . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 131

Progreso en el desarrollo de la vacuna contra Shigella. . . . . . . . . . . . . 142

Virus del papiloma humano. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 153

Éxito logrado en la vacunación contra Helicobacter pylori . . . . . . . . . 158

Adelantos en el desarrollo de la vacuna contra la influenza . . . . . . . 171

Perspectivas de desarrollo de una vacuna contra el virus sincicial

PARTE IV. LA BÚSQUEDA

¿Una nueva vacuna contra la poliomielitis? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 199

La búsqueda de una vacuna preventiva contra el VIH/SIDA . . . . . . 206

Vacunas contra el dengue . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 218

Vacuna contra la malaria: progresos hasta la fecha . . . . . . . . . . . . . . . 226

La anquilostomiasis en las Américas: progreso en el desarrollo

PARTE V. NUEVOS CONCEPTOS SOBRE EL DESARROLLO

Vacunas mucosas para producir inmunidad celular contra

Inmunización materna . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 261

Vacunas de ADN: una revisión . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 269

Vacunas orales obtenidas de plantas transgénicas . . . . . . . . . . . . . . . . 281

Nuevos coadyuvantes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 289

Administración epidérmica de vacunas de ADN por el sistema

PARTE VI. VACUNAS Y BIOTERRORISMO

La vacuna antivariólica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 309

Vacunas contra las fiebres hemorrágicas virales. . . . . . . . . . . . . . . . . . 320

PARTE VII. REGLAMENTACIÓN Y SEGURIDAD

La perspectiva del sector público . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 331

La perspectiva industrial . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 334

La perspectiva del consumidor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 341

PARTE VIII. VACUNAS, PREVENCIÓN Y SALUD PÚBLICA

El financiamiento externo de los programas de inmunización:

Una visión acerca de la sostenibilidad futura del financiamiento

La función de las instituciones de financiamiento multilateral

La repercusión potencial de la reforma de salud en los programas

Perspectivas para la eliminación y erradicación de enfermedades

EPÍLOGO: CONFERENCIA SOBRE VACUNAS, PREVENCIÓN

Palabras de bienvenida . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 401

Agenda de la “Conferencia sobre vacunas, prevención y salud