APUNTES de PAZ

Apuntes de Paz
“Microbiología I”
Cátedra I
@apuntesdepaz
@impresiones_cwb
@apuntesdepaz @impresiones_cwb 1
“ÍNDICE 2do PARCIAL”
• Mecanismos generadores de variabilidad
*Micología • Dinámica evolucional
➢ Seminario 9 → Micosis superficiales: • Vías de entrada al organismo
• Dermatofitosis o tiñas. • Tipos de infecciones
• Pitiriasis versicolor / Malasseziosis. • Metodologías de estudios
• Candidiasis.
➢ Seminario 10 → Micosis oportunistas I ➢ Seminario 13 → “Infeciones virales agudas
• Candidiasis invasora. localizadas y diseminadas”
• Criptococosis. • 1. Infecciones agudas con puerta de entrada
• Neumocistosis por Pneumocystis jirovecii. entérica:
➢ Seminario 11 → Micosis oportunistas II ▪ Rotavirus (modelo infección localizada)
• Aspergilosis. ▪ Enterovirus (modelo infección diseminada)
• Mucormicosis. • 2. Infecciones agudas con puerta de entrada
• Hialohifomicosis. respiratoria:
• Feohifommicosis. ▪ Influenza (modelo infección localizada)
➢ Teórico 16 → Introducción a micología ▪ Sarampión (modelo infección diseminada)
• Célula fúngica. ➢ Seminario 14 → “Hepatitis y Herpes”
• Pared. • Hepatitis B
• Inmunidad innata. • HVS (Virus Herpes Simplex). Familia Herpesviridae
Ap
• Melanina.
• Estructura. ➢ Teórico 19→ “Introducción a la virología humana”
• Nutrición. • Genes solapados
un
• Metabolismo. • Priones
• Esporas. • Viremia
• Fructificación sexuada. • Orden jerárquico viral
te
• Disformismo. ➢ Teórico 20→ “Infecciones virales respiratorias”

• Habitad. • Virus respiratorio sincicial (RSV)
s
• Hospedero. • Rinovuris (HRV)

➢ Teórico 17 → Patógenos fúngicos: • Adenovirus
de
• Micosis profundas localizadas: • Parainfluenza

▪ Cromoblastomicosis. • Metapneumovirus
▪ Esporotricosis. • Bocavirus
• Coronavirus
Pa
▪ Micetoma.
• Micosis profundas sistémicas: • Enterovirus D68
▪ Histoplasma capsulatum var. Capsulatum. ➢ Teórico 21→ “Arbovirus”
▪ Coccidioides posadasii. • Dengue
z
▪ Paracoccidioides brasiliensis. • Fiebre amarilla

• Tipos de micosis: • Chikungunya
▪ Micosis enfermedad. • Zika
▪ Micosis infección. ➢ Teórico 22→ “Infecciones persistentes latentes”
➢ Teórico 18 → Antifúngicos: • Herpes virus
• Anfotericina B • Virus herpes simplex
• 5 ´Fluorocitosina • Virus varicela zoster (VZV)
• Azólicos • Citomegalovirus (HCMV)
• Alilaminas • Epstein-barr (EBV)
• Griseofulvina • HHV-6/7
• Candidas / Equinocandidas ➢ Teórico 23→ “Patogénesis del HIV”
• Drogas contra P. jirovecii ➢ Teórico 24→ “Modelos de oncogénesis viral”
• Métodos de sensibilidad. • Epstein-barr (EBV HHV4)
• Virus herpes humano 8 (HHV8) → Sarcoma de
*Virologia Kaposi
➢ Seminario 12 → “Generalidades de virología” • HTLV-I → Leucemia T del adulto.
• Componentes estructurales ➢ Teórico 25 → HCV
• Ciclo de replicación ➢ Teórico 26 → Evasión inmune

Seminario: #9
Microbiología: “Micosis en piel, faneras y mucosas”
Desarrollo:
*Micosis superficiales
-Dermatofitosis
-Pitiriasis Versicolor: Malassezia spp.
-Candidiasis: Candida spp
-Piedra blanca (trichosporonosis): Trichosporon spp. (endógeno, microbiota)
-Piedra negra: Piedraia hortae
-Tiña negra
➢ Dermatofitosis o tiñas
-Son las afecciones que dependen de la invasión y desarrollo de hongos llamados dermatofitos en la capa córnea de
la piel (lisa), y anexos cutáneos (pelo y uñas).
-Escasa respuesta inflamatoria, pero en algunos casos puede ser aguda o crónica.
-Tanto en hombre como animales
-Los dermatofitos: hongos miceliales (filamentosos), hialinos y tabicados con o sin artroconidios.
-Se reproducen asexualmente mediante la formación de conidios unicelulares y/o pluricelulares en los cultivos
-Utilizan la queratina como sustrato de crecimiento y desarrollo.
Ap
-Géneros más relevantes:

• Trichophyton: colonias de aspecto aterciopelada, con abundantes microconidios con formas globosas,
redondeas o piriformes. La pared es delgada con múltiples tabiques.
• Microsporum: colonias de aspecto aterciopelada, de color amarilla pardo, macroconidias abundantes con
un
forma fusiforme y pared gruesa.

• Epidermophyton: en los cultivos se presentan como colonias amarillas pardo, de crecimiento lento. No
te
presentan microconidias, sino que macroconidias de pared delgada que se agrupan en racimos.
s
-Clasificacion de dermatofitos según reservorio:

• Antropófilos:
de
-Especies que comprometen exclusivamente al ser humano, y se pueden transmitir por:

o Contacto directo
o Contacto indirecto por fómites
-Dan infecciones comunes, crónicas y recidivantes. Pueden ser portadores
Pa
-Involucrados en tinea ungueum, tinea pedís y tinea

cruris
• Zoófilos:
z
-Infectan animales que le pueden transmitir la

infección al ser humano.
-Son frecuentes en niños y personas que están mucho
tiempo con animales
• Geófilos
-Especies que se encuentran en el suelo como
saprobios, se alimentan de la queratina presente en
el suelo y a partir de allí pueden infectar hombres y
animales.
-Poco frecuente
-Epidemiología de las dermatofitosis:

• Edad:
o Microsporias en los niños: cebo cutáneo después de la adolescencia contiene AG de 8 a 12 C que inhibe el
crecimiento
o Tineas ungueum (uñas) en adultos: porque velocidad de crecimiento mas lenta y mayor cantidad de
microtraumatismos
o Intertrigos tricofíticos en adultos y adolescentes: lesiones comunes de tinea pedís.

• Actividades
o Deportistas, soldados y veterinario →por sus pies húmedos que predispone a micosis en los pies
-Patogenia de las dermatofitosis

• Fuente de infección:
o Interhumano – Animales – Fomites – Ambiente
• Causas predisponentes
o Edad,Sudoración excesiva,Uso de calzado cerrado, Práctica deportiva, Profesión, Diabetes, Tratamiento
con corticoides (por alteración de la inmunidad), Predisposición familiar.
• Factores predisponentes
o Locales
▪ Sudoración excesiva
▪ Uso de calzado cerrado
▪ Práctica deportiva
▪ Profesión
o Sistémicos
▪ Predisposición familiar
▪ Edad
▪ Diabetes
▪ Uso de corticoides
▪ HIV
Ap
▪ Inmunocomprometidos: tineas extensas e involucrando varios sitios anatómicos.

o Todas llevan a una alteración de la barrera cutánea.
un
-Componentes de la inmunidad innata:

• Barrera epitelial: piel (1,5a2m2)
• Queratina
te
• Capa córnea: efecto mecánico

• Recambio celular y descamación
s
• Presencia de ácidos grasos: ácidos grasos (C8 a C12) en el sebo cutáneo, post pubertad, inhiben el desarrollo
micótico sobre el estrato córneo.
de
• Queratinocitos y células de Langerhans

• Queratinocitos poseen RRP que reconocen PAMPs y producción de citoquinas proinflamatorias.
Pa
-Patogenia
/Artroconidios son el elemento infectante, compuesto por hidratos de carbono→ Adherencia a los
queratinocitos y competición con la biota bacteriana→ Luego, germinación para penetrar el estrato corneo.
z
/Crecimiento en el estrato corneo y liberación de enzimas→Queratinasas especificas del huésped que facilitan
la penetración.
/Una vez establecido, libera proteasas y metaloserinoproteasas, lipasas, colagenasas, mananos, glicopeptidos,
fosfatasas que actúan como factores de virulencia.
-Respuesta inmune:
/No es significativa ni protectora la respuesta humoral ejercida por anticuerpos activados por H de carbono.
Anticuerpos serán IgA, IgE e IgG pero sus niveles son mayores en la enfermedad crónica.
/La más importante es la respuesta celular inflamatoria Th1→Descamación→ Ante la falta de esta respuesta
se da la infección crónica o persistente.
/Activación de queratinocitos: induce inflamación por IL-1, IL-8 y derivados del acido araquidónico LT4
/Activación del complemento por via alterna
/Contacto de hongos no es frecuente con linfocitos y neutrófilos en el estrato corneo.
/Activación de cel Langerhans y LTCD8 por los componentes secretados→Glicopeptidos y queratinasas activan
la inmunidad celular
*Cel de Langerhans→Presentacion antigénica a LT e hipersensibildad retardada.
/Transferrina del suero del huésped contribuye a la restricción o inhibición del crecimiento hacia las capas
profundas al secuestrar el hierro.

-Respuesta del hospedero:
/Respuesta inflamatoria escasa IV
/Respuesta inmune celular→ Respuesta de hipersensibilidad.
/El daño tisular es una combinación de la acción de las enzimas de los dermatofitos y los mecanismos
defensivos activados durante la inflamación (ej. Citoquinas liberadas por queratinocitos) e
hipersensibilidad
/Inflamación lleva a las características principales de los pacientes con esta patología:
*Descamacion
*Eritema
*Vesiculas
*Pustulas
*Perdida de pelo
*Lesión en anillo (circulares) dada por el crecimiento centrifugo del hongo.
-Tinea cruris:
-Infección fúngica de la piel de los genitales, la parte interna de los
muslos y las nalgas.
-Causada por: E. flocosum T. rubrum
Ap
-Tinea corporis
-Placas circinadas con centro sano, distribuidas por todo el cuerpo (menos ingle, palma y plante). Por lo general, es un
sarpullido circular, rojo y con comezón.
-Causada por: M. canis y T.violaceum
un
-Tinea pedís o onicomicosis

-Pie de atleta
te
-Causada por: Trichophyton rubrum, T. mentagrophytes var. interdigitale y

Epidermophyton floccosum.
s
-Tinea unguium
de
/Comienza en el borde libre (extremo distal de la uña) y avanza hasta la región proximal (Lùnula).
/Paca: engrosamiento de uña →Hiperqueratosis subuñal→ se despega la uña del lecho ungueal.
/No hay inflamación del borde de la uña, eso es tipo del candidas.
/Muy común, crónica →T. rubrum
Pa
/20% de los adultos mayores de 60 años presenta onicomicosis

/Se observan hifas que se fragmentan en artroconidios se observa en las diferentes formas
z
-Tiña capitis
/Afectacion del pelo por los dermatofitos
/Penetra el orificio folicular, e invade la vaina del pelo puede:
*Alterar la cutícula
*No alterar la cutícula.
/Se extiende sin sobrepasar la zona queratogena hacia la parte distal.
/Se forma un pelo fácil que se rompe con facilidad cuando emerge del folículo piloso.
/Frecuentes en niños pequeños y adultos
/Se forma una mancha descamación
/Clasificacion:
*Tiña microspórica por M. canis (no-inflamatoria) (2): observándose artroconidios
en posición ectothrix respecto al pelo.
*Tiña tricofítica por T tonsurans (3): se observa la presencia de artroconidios en el
interior del pelo (posición endothrix)
*Tiña fávica: La forma inflamatoria de la tinea capitis, o querión, es originada
principalmente por organismos zoófilos, como M. canis o geófilos, como M. gypseum.

-Dermatofitides o “ides”
/Lesiones a distancia del foco
/Hipersensibilidad y erupción vesicular, en un sitio lejano al de entrada del dermatofides
/Simétricas
/Deshabitadas: no está el dermatofito (hongo) en la lesion
/Diferentes clínicamente al foco
/Desaparece cuando cura el foco original.
-Dermatoficias en el inmunocomprometidos
/Lesiones mas extensas, pueden comprometer multiples sitios anatomicos
/Lesiones subcutáneas: Granuloma por dermatofito (Ej:en transplantado renal) → Se manifiestan como
nódulos únicos.
/Groccott
/Hematoxilina eosina
➢ Candidiasis
-Producidas por levaduras del género Candida
-Especies más frecuentes:
• Candida albicans • Candida parapsilosis • Candida tropicalis • Candida glabrata • Candida krusei •
Candida guilliermondii.
-Se caracterizan por forma ovalada o redondeada y ser monogemantis.
Ap
-Pueden presentar pseudomicelios o clamidoconidios

-Colonias en cultivo:
*Color blanco o crema
un
*Secas
-Patogenia
te
• Habitat
/Biota normal del hombre, animales y medio ambiente.
s
/Biota normal del intestino (30-50%), mucosa vaginal (20%) y piel.

/Infección endógena (Ocasionalmente exógena)
de
-Ejes de la infeccion
1) Inmunidad:
/Innata:
*Secreción de Mucinas: en las mucosas como efecto mecánico impidiendo la unión de las levaduras.
Pa
*Sustancias antimicrobianas(lisosimas, lactoferrina, defensinas, histatinas, etc)

*Biota normal
*Células epiteliales: PAMPs, Citoquinas proinflamatorias → Reconocen glucanos y mananos de
z
candidas
*Complemento por via alterna o clásica→ Fagocitosis por macrófagos o PMN a todas las formas de
candidas.
*Citoquinas pro inflamatorias
/Inmunidad adaptativa:
*IgA
*Th1 → Proteccion
*Th17 → Estimula la produción de defensinas a nivel de mucosas
2) Ambiente:
Oclusión, Humedad y Temperatura
3) Candida
Morfogénesis, Adherencia y Enzimas
-Candidiasis: factores predisponentes

• Piel
/Locales: humedad,calor,roce,oclusión, postración incontinencia, higiene inadecuada
/Generales: obesidad, diabetes, inmunodeficiencias, ATB, corticoides,
inmunosupresores

• Mucosas
/Oral (orofaringea): prótesis,higiene inadecuada, fármacos, déficit de inmunidad celular (HIV)
/Vulvovaginitis/ candidiasis vulvovaginal:
-Edad fértil, ATB, Respuesta celular adaptativa alterada y alteraciones hormonales.
-La producción de aspartil proteinasa (SAP) y fosfolipasas que actúan a pH ácido son responsables
de la invasión y el establecimento de las especies de Candida.
-No se vinculan con las relaciones sexuales
/Balanopostitis: Diabetes, ATB, corticoides
-Factores de virulencia
1) Morfogénesis:
-Capacidad de desarrollar distintas formas fenotípicas: levadura, pseudo hifas o hifa. Estimulada a 37 grados y pH
mayor a 7,5.
-Switch fenotípico de levadura a levadura con pseudomicelios: para invadir tejidos o
mucosas
/Levadura: Estimula el perfil Th1 (controla la infeccion) (en sangre se
mantiene como levadura)
/Levadura con pseudomicelios: estimula Th2 que inhibe perfil Th1. (en
mucosas)
2) Adherencia a epitelios, catéteres y prótesis.

Ap
3) Producción de enzimas:
*Proteinasas secretadas (SAP) (las más importantes son las aspartil proteasas o sap). Pueden:
/Degradar estrato corneo, colágeno, fibronectina, mucinas o Iga
un
/Activar proteínas pro inflamatorias.

/Degradan complemento
/Proteinasas 1,2 y 3 → actúan a pH bajos
te
/Proteinas 4,5 y 6 → actúan a pH altos

*Fosfolipasas → Actúan sobre fosfolípidos de las células, para la adhesión a epitelios
s
4) Formación de biofilms: En protesis e implantes dentales. Levadura, hifas y pseudohifas embebidas en una matriz
extracelular para que los antifugicos no puedan actuar
de
-Candidiasis cuadros clinicos

-Grandes y pequeños pliegues
-Onixis
Pa
-Orofaríngea: muguet- queilitis

-Vaginitis- Balanitis- balanopostitis
-Intertrigos: presencia de vesiculo pustulas que se rompen dejando la piel macerada y con fisuras
z
-En mucosas: presencia de parches blancos, usal en diabeticos
-Prevención:
-Higiene
-Calzado
-Evitar humedad
-Control de patología de base
➢ Malasseziosis
-Son varias las enfermedades asociadas con el género Malassezia spp.
-Enfermedades:
/Pitiriasis versicolor (PV): Máculas hipocrómicas → Manchas con fina descamación y suele ser de color más
claro que la piel.
/Foliculitis funguemia: infección superficial del folículo pilosebáceo con zona inflamatoria perifolicular
asociado a pleurito.
/Dermatitis seborreica: menos frecuente
-Levaduras que se encuentran como habitantes normales de la piel humana y de animales

-Las células pueden ser globosas a subglobosas, ovales o cilíndricas, dependiendo de la especie.
-Se reproducen por reproducción asexual por medio de una gemación monopolar → Celula madre e hija se separan
por tabicamiento en una fision, dejando cicatriz a partir de la cual la celula hija puede desarrollarse
-En PV se pueden observar como levadura o como filamentos cortos
-Pared gruesa y con alto contenido lipídico → importante en adhesión a catéteres y tejidos
-Desde el punto de vista fisiológico estas levaduras son obligatoriamente lipofílicas, debido a que tienen un defecto
en la capacidad de sintetizar ácidos grasos saturados de C12–C16
-Requieren de una fuente exógena de esos ácidos grasos para su desarrollo → Se encuentran en zonas de la piel con
grandes contendios de glándulas cebaceas (pecho, odio, espalda, cara, cuero cabelludo de personas jovenes)
-M. pachydermatis es la única especie del género que no requiere de sustancias lipídicas para su desarrollo
-Epidemiología
/Distribución universal y en ambos sexos
/20 % de la micosis superficiales
/Mayor frecuencia en: Climas templados y tropicales (La portación en áreas templadas es de aprox 50% y en
áreas tropicales 80%)
/20 – 30 años
-Patogenia en la Pitiriasis Versicolor

El desarrollo de las especies de Malassezia sobre la superficie de la piel actua como filtro originando lesiones
hipocromicas como las observadas en la figura.
Ap
-Hábitat:
o Biota normal de la piel → se puede transformar en una infección endógena
un
-Factores predisponentes de hombre y animales.

o Cambios hormonales en adolescentes y adultos jóvenes
o Glucocorticoides
te
o Desnutrición
o Aceites
s
o sustancias oleosas
o Embarazo
de
o Prematurez
-Infeccion endógena + Factores predisponentes →Recidivantes (depende de factores propios del individuo)
Pa
-Factores de virulencia
*Lipooxigenasas: oxidación de acidos grasos.
La producción de lipooxigenasa por parte de las especies de
Malassezia produce la peroxidación de los lípidos y alteración
z
en la pigmentación de la piel.
*Bloqueo en transferencia del melanosoma al queratinocito.
-Factores de patogenicidad:
/Lípidos de la pared →Disminuyen citoquinas
proinflamatorias
/Metabolitos Acido azelaico→ Alteración
Pigmentación →Inhibición de la producción de melanina
/Enzimas: Lipasas, proteinasas y lipooxigenasa
→Peroxidación de lípidos→ Alteración Pigmentación
/Fosfolipasas →Acido araquidónico →Inflamación
(foliculitis)

Seminario: #10
Microbiología: “Micosis oportunistas I”
Desarrollo:
-Son producidos por hongos de la microbiota normal, endógena o exógena (contaminantes de cultivos).
-Pueden producir daño que no depende en sí del hongo sino del huésped.
-Factores de riesgo:
unguenm
pedis
cruris
Ap
un
-DBT mal tratada: glicosilación de PMN lo que los hacen migrar incorrectamente al foco infeccioso → Alteración de la
respuesta inmune innata.
te
*Candidiasis invasora:
-Levadura unicelular capaz de producir pseudomicelio o micelio verdadero.
s
-Una vez que atraviesa la barrera epitelial deja de ser candidiasis superficial.
-Traslocacion: proceso por el cual la Candida pasa de un epitelio sano a la sangre (en inmunocomprometidos)
de
➢ Epidemiologia
-4ta causa de infección nosocomial.
-La epidemiología de las candidemias es dependiente de la región geográfica considerada.
Pa
-Mortalidad del 25 al 60% → Candida en sangre predice mortalidad.

-Los más importantes son:
/Albicans (más abundante de las mucosas. Origen: a partir gastrointestinal)
z
/Parapsilosis (más abundante de los epitelios. Origen: a partir de la piel por ruptura de la barrera cutanea).
-La diferenciación entre ambas se necesita de la prueba Bioquímica.
➢ Candida Albicans
-Mas frecuente.
-Tracto gastrointestinal y genital.
-Infección endógena. Cobra importancia en inmunodeprimidos.
-Disminución de incidencia últimos años por el uso de profilácticos.
➢ Complejo-Candida parapsilosis
-Pertenece a un complejo de Candidas en la cual ella es el grupo I de III.
-Existen medios cromogénicos que son diferenciales para la identificación de las especies en este complejo.
-Predomina en Piel y superficies mucosas transmision horizontal
-Asociada a las infecciones de catéteres o dispositivos implantables.
-Puede asociarse a brotes en sala de cuidados intensivos.
-Puede ser una infección:
/Endógena
/Exógena → Falta de higiene del personal de salud o Producción de biofilm (capacidad de adherirse al plástico).
-Alta prevalencia en Latinoamérica.

➢ Complejo-Candida Glabrata
-No genera pseudohifas
-Está formado por un complejo entre C. glabrata + C. nivariensis + C. bracariensis.
-Tracto genitourinario y respiratorio
-Patógeno emergente en EEUU 2do lugar (20-24%). Baja prevalencia en Latinoamérica (4-7%).
/ Edad avanzada > 65 años / Antibióticos de amplio espectro / Pacientes oncológicos /.
➢ Candida tropicalis
-Alta incidencia en Latinoamérica.
o Enfermedades oncohematológicas
o Mucositis → Inflamación de toda la mucosa del tracto GI en consecuencia de la quimioterapia → Candida
transloca desde la mucosa.
o Neutropenia (60-80% colonización)
➢ Candida krusei
-Prevalencia de 2-4%.
o Pacientes oncohematológicos
o Trasplante de HSCT (trasplante de células progenitores hematopoyéticas).
Ap
o Uso de fluconazol (es resistente) y antibióticos.
➢ Candidiasis auris
un
-Primer caso descripto en Japón 2009

-Factores de Riesgo similares a otras candidemias
-Difícil identificación con métodos tradicionales
te
-Multirresistente
-Mortalidad hasta el 60%.
s
-Tendencia a producir brotes intrahospitalarios

-Forma agregados difíciles de separar (persistencia ambiente hospitalario) → coloniza piel y superficies inorgánicas
de
→ Infección exógena.
-Formación de biofilm por algunas cepas.
➢ Candidiasis invasora
Pa
• Tipos:
o Focal:
▪ Tracto urinario.
z
▪ Peritonitis / Infección intraabdominal.

▪ Endoftalmitis.
▪ Neumonía / Empiema / Mediastinitis.
▪ Infección osteoarticular.
▪ Meningitis o Endocarditis.
o Diseminada → Está en más de un órgano.
▪ Candidemia → Puede generar lesiones cutáneas por diseminación hematógena sin pus ya que es requiere
una falla de neutrófilos.
▪ Candidiasis diseminada aguda.
▪ Candidiasis diseminada crónica (Hepatoesplénica con absesos; Abcesos cerebrales).
• Factores de riesgo para Candidemia:
-Neutropenia (recuento de neutrófilos menor a 1.000 ml3.
-Trasplante (inmunodeprimido).
-Alteración de la integridad cutáneo-mucosa.
-Tratamiento con corticoides (no hace falta que sean altas dosis para llevar a la alteración funcional de los neutrófilos).
-Quimioterapia → Disminuye número y fx de neutrófilos.
-Catéteres y dispositivos protésicos
-Nutrición parenteral total.
-La infección con el virus VIH y el sida (sida: recuento menor 200 linfocitos TCD4+/mm3 )

-Estancia prolongada en UCI (>3 días).
-Antibióticos de amplio espectro → Selección de levaduras.
-Hemodiálisis.
-Perforación gastrointestinal.
-Cirugía.
-Pancreatitis.
-Colonización por Candida spp → Si encuentro en 3 áreas anatómicas diferentes.
-Diabetes.
• Ingreso de Candida al torrente circulatorio

-Puede ser por:
▪ Catéteres → Colonizado por flora endógena o exógena y produjo biofilm. Se desprenderán émbolos sépticos
de Candida cada vez que se utilice. Habrá Candidemia transitoria hasta que alguno llegue a un órgano blanco.
Generará fiebre y se cambiarán catéteres.
▪ Translocación en el aparato digestivo →Pacientes internados con administración de Antibióticos de amplio
espectro que borran la flora normal, se liberan receptores a los que Candida se puede adherir. Además, para
que Candida pueda translocar no debe haber correcta función neutrofílica ni número adecuado. Ellos impiden
este proceso normalmente. Por ultimo, al momento de atravesar el endotelio para llegar a la circulación,
aparecen las plaquetas por el daño → Tienen capacidad de degranularse sobre Candida y destruirla. El
paciente deberá estas cursando una plaquetopenia para llegar al torrente sanguíneo. Ej: paciente oncológico.
Ap
• Factores de virulencia
-Morfogénesis: transición entre levaduras (condiciones naturales) a forma filamentadas como hifas y pseudohifas.
-Adhesinas → Son mananoproteinas.
un
-Una vez que se adhiere comienza a filamentarse para crecer. Requiere de la absorción de nutrientes por la secreción
de enzimas que degradan tejidos específicos → Aspartil proteinasas (SAPs)
/SAP2 en levaduras (Funciona muy bien a pH ácidos)
te
/SAP4,5,6 se expresan en seudohifas (Funciona a pH neutros).

-Fosfolipasas y lipasas.
s
-Switching fenotípico → Morfogénesis.

-Mananos y mananoproteínas → deprimen la respuesta inmune.
de
-No se expresan nunca en individuos inmunocompetentes. Estos logran evitar la adherencia/filamentación y

posteriores pasos.
-Formación de biopelículas.
▪ Bicapa.
Pa
▪ Microcolonias → Formar microfilamentos.

▪ Matriz extracelular: Agua (97%), Exopolisacáridos (glucosa, manosa y galactosa), Proteínas y ac. Nucleicos.
▪ Canales de agua → Por donde se alimentan las cándidas. Las que se encuentran adheridas al plástico tienen un
z
metabolismo más lento. Esto le sirve porque la mayoría de los antifúngicos actúan sobre la división celular.
• Respuesta inmune:
-Integridad de piel y mucosas.
-Células dendríticas.
-Neutrófilos y monocitos → Sistema dependiente de Hierro-ioduro y peróxido de hidrógeno; Proteínas como
quimiotripsina.
-Plaquetas.
-Macrófagos tisulares.
-Factores del suero → AC y proteínas fijadoras de Fe.
-Complemento.
-Inmunidad adaptativa.
• Mecanismos de evasión:
▪ De la respuesta innata
-Levaduras de Candida: TLR4 → Mecanismo con perfil Th1 → Il-6 y IFN-Gamma y TNF-alfa → Eliminan rápidamente al
hongo.
-Si llega a filamentarse es porque el individuo está inmunocomprometido, entonces Hifas o pseudohifas: TLR2 →
Mecanismo con perfil Th2 → Il-10 y Il-4 que inhiben al perfil Th1 favoreciendo la diseminación de cándida.

▪ Del complemento:
-Activa las tres vías.
-Puede ser opsonizada para que un PMN lo reconozca mas rápido, sin embargo el CAM no sirve porque no alcanza a
atravesar la membrana.
-Mecanismo de evasión:
/Estimula la activación y el promueve el consumo del complemento.
/Producción de proteasas.
/Adq proteínas reguladoras.
*Criptococosis
➢ Cryptococcus neoformans
-Hongo levaduriforme de la biota exógena. levaduras esfericas
-Su forma asexuada es la vista en tejidos y recuperada en cultivos primarios. reproduccion asexuada por brotacion
-Es un Basidiomycota.
-C. Neoformans (var. Grubii y var. Neoformans) afecta a inmunocomprometidos, pero C. gattii a inmunocompetentes.
➢ Epidemiología
-C. neoformans es ubicuo (cosmopolita).
-Produce infecciones humanas en todo el planeta.
-La mayoría de las criptococosis se observan en pacientes con HIV/SIDA o en receptores de trasplantes (déficit de
inmunidad celular adaptativa → Principal factor de criptococosis).
Ap
-Cryptococcus neoformans
/Vive en guano de pájaros (palomas), madera en descomposición, deyecciones en aleros de edificios, áticos.
/Requieren un pH alcalino y rico en nitrógeno que obtiene en guano de paloma, por eso hay que destruir estos
un
animalitos.
/Pacientes inmunocomprometidos
▪ C. neoformans var. Grubii: Distribución universal (hemisferio Norte y cono sur América) y en nuestro
te
país es la especie que se observa en pacientes coinfectados con el VIH.

▪ C. neoformans var. Neoformans: Europa. Norteamérica. y causa enfermedad con menor frecuencia
s
-C. gattii:
de
/Áreas tropicales y subtropicales. Huecos de árboles. Pacientes inmunocompetentes.
➢ Grupos de riesgo:
-Infección por VIH++++ (VIH positivo con cefalea y fiebre → Estudiar meningitis por Cryptococcus).
Pa
-Corticosteroides ++++ (Desde bajas dosis).

-Trasplante órgano sólido (TOS)+++ (Inmunosupresión no intensa pero basada en alterar la respuesta inmune celular).
-Diabetes o EPOC/ cáncer pulmonar o Linfoma o Leucemias crónicas o Sarcoidosis o Cirrosis o Enfermedades del tejido
z
conectivo o Embarazo (inmunosupresión del ultimo trimestre).
➢ Factores de virulencia de neoformans

-Tamaño Esporos 1-2 micrómetros → suficiente para inhalar esporas.
-Crecimiento a 37ºC.
-Producción de manitol → sustancia que atrae agua favoreciendo edema (humedad). Problema en meninges.
-Fosfolipasa B → Integridad de membrana. Involucrada en invasión y diseminación desde el alveolo pulmonar al
torrente.
-Producción de Ureasa → Invasión SNC por BHE.
-Captación de hierro por sideróforos.
-Presencia de neurotransmisores usados por el hongo en la producción de Melanina → Lo protege de rayos UV.
-Adaptación hipoxia en el cuerpo humano →Producción de cápsula:
/Evita la desecación del medioambiente. En el guano no la posee →El tamaño resulta pequeño en el medio
ambiente rico en nitrógeno en deyecciones de aves en contraste con los tejidos del hospedero.
/Es poco inmunogénica.
/Induce edema cerebral.
/Favorece la replicación del virus de VIH.
/Es toxico-local sobre organelas celulares.
/Es el principal factor de patogenicidad:

▪ Formada 88% por glucuronoxilomanano (GXM).
▪ Favorece la diseminación y evita el complemento.
▪ Efecto inmunomodulador:
o Inhibe la fagocitosis.
o Inhibe la linfoproliferación.
o Inhibe la migración leucocitaria.
o Inhibe la producción de citoquinas proinflamatorias (TNF-Alfa).
o No induce la producción de AC → A diferencia de fiebre y cefaleas por neumococos (Bacteria).
o Diagnóstico: antígeno capsular. Es liberado como exoantigeno y es responsable de las
características antigénicas de los diferentes serotipos (A, B, C, y D).
➢ Patogenia:
-Vía inhalatoria → Basidiosporos o levaduras.
-Fagocitosis por los macrófagos alveolares.
-La respuesta depende de la inmunidad mediada por células.
-Puede quedar luego de una infección nódulos quiescentes en pulmón.
-La infección en piel se observa en pacientes con alteraciones de inmunidad celular (SIDA).
-Grave y frecuente: compromiso del SNC, atraviesa la BHE → meningitis.
▪ Ingresa por vía transcelular o paracelular.
▪ Ingresa por “Caballo de Troyes” → Dentro de macrófago que no lo puede destruir ya que no tiene IFN-
Gamma (no hay correcta respuesta Th1 → Inmunocomprometido celularmente-TCD4).
Ap
➢ Mecanismo de evasión
-Cápsula
un
/Libera polisacárido capsular.

/Potente activador de la vía alterna del complemento.
/Enmascara los PAMPs, la opsonización es fundamental para la fagocitosis.
te
-Morfología
/Formación levaduras gigantes:
s
*Evadir respuesta inmune.

*Aumentar sobrevida extracelular.
de
*Evade fagocitosis
/Fusión de mitocondrias (patrón tubular).
/Sobrevive dentro de los macrófagos alveolares.
Pa
➢ Manifestación clínica
-Meningitis
-Compromiso pulmonar → Neumonía.
z
-Criptococcomas → 3-5% el hongo queda en el Sistema nervioso en forma de granulomas que puede llevar a
convulsiones. En cultivo no crecen.
*Neumocistosis:
➢ Epidemiologia:
-Causada por Pneumocystis jiroveci
-Hongo particular, no es micelio ni levadura. Forma similar a un trofozoíto→Presenta estadios quísticos y tróficos
responsables de la infección y el desarrollo de la neumocistosis, respectivamente
-Reservorio: Humano (Portadores asintomáticos por ser controlado por la respuesta inmune).
-Contagio Interhumano por vía respiratoria en los primeros años de vida.
-Solo severa inmunosupresión celular pueden desarrollar un cuadro con neumonía por el hongo: Neumocistosis
-No cultivable → Diagnóstico por observación.
➢ Formas tróficas y quísticas de P. jiroveci

-Técnicas de laboratorio:
/Calcoflúor
/Tinción de GIEMSA
/Tinción de GROCCOT tiñe forma quistica

/Azul de Toluidina
➢ Factores de riesgo
-Desnutrición proteica → Alteración de Rt inmune celular.
-Déficit de linfocitos TCD4+ (VIH).
-TOS y Trasplantados Células Hematopoyéticas.
-Uso de corticoides.
-Quimioterapia con biológicos (Rituximab → Depleción de LB; Anti TNF-α).
➢ Vía de contagio
-Vía inhalatoria (distancia es prevención).
-Colonización antes de los 4 años de vida.
-Tasa de colonización en pacientes HIV del 69%.
-Reactivación vs reinfección.
-Transmisión nosocomial.
-Brote en pacientes trasplantados
➢ Composición de la Pared de P. jiroveci

-gpA/GMS (glicoproteína A mayor de superficie) → Lo hace específico de especie ya que difiere entre diferentes
huéspedes. Cada especie tiene su propio tipo de Pneumocystis hongo. Es la que se encarga del ataque a la célula
huésped.
Ap
-Carece de ergosterol en la membrana plasmática → Antifúngicos que inhiban ergosterol no funciona. Tienen
colesterol.
-Quitina.
un
-Melanina.
-Contiene B-glucanos
te
➢ Adherencia al neumocito tipo 1

-Los trofozoítos se adhieren al neumocito alveolar tipo 1 y es donde hacen daño.
s
-Realizan mitosis y meiosis.

-Forman quistes.
de
➢ Patogenia de la neumocistosis
-El trofozoíto no fusiona su membrana con el neumocito. Sino que su adhesión es a través fibronectina.
-Altera la fx del neumocito tipo 1 por su multiplicación→ Alteración de la hematosis.
Pa
-Modula interacción con macrófagos de modo que no puede fagocitarlo por la previa inmunodeficiencia celular.
-Daña el intersticio y altera la hematosis.
-Acumula eosinófilos y neutrófilos en el alveolo pulmonar que no pueden controlar la invasión.
z
-Daño indirecto mediado por neutrófilos reclutados en el pulmón provocarán daño en el endotelio capilar y el
epitelio alveolar.
-Altera la fx del neumocito tipo 2 → Productor de surfactante (Componente proteico y lipídico). Ahora solo produce
el componente lipídico, por lo tanto, el alveolo no se distiende → Colapso alveolar.
-Final: Insuficiencia respiratoria.
➢ Actividad de los macrófagos

-No inmunodeficientes:
/El hongo expone su gpA/MSG reconocido por receptores de manosa del macrófago → Fagocitosis y
destrucción.
1) Macrófagos secretan TNF-alfa que recluta CD4+ y neutrófilos.
2) Linfocitos CD4+ hacen fx correctamente al macrófago.
3) Neutrófilos ayudan al control mediante IROS, proteasas y proteínas catiónicas → Daño endotelial y epitelial.
4) TNF-Alfa → Il-8 e IFN-Gamma → Daño endotelial y epitelial.
-Inmunodeficientes:
/Pero el hongo puede enmascarar su proteína de superficie adhiriéndose a vitronectina y fibronectina →
Reconocido por receptores B-Glucanos que median la producción de TNF-Alfa, IL-6 y otras citoquinas proinflamatorias.
1) Déficit de linfocitos TCD4 Alteración función y número de macrófagos Disminución TNF e INF

2) Mas formas tróficas adheridas a pneumonocito I Mayor agregación de Pneumocystis (inhibe fagocitosis)
Modulación de rta de macrófagos (unión a surfactante A).
3) Alteración inflamatoria del epitelio alveolar y del surfactante.
4) daño tisular (aumento de ldh) con alteración v/q.
5) Insuficiencia respiratoria
➢ Mecanismos de evasión de la respuesta innata

-Liberación de los componentes: Señuelos.
-Ej: Pneumocystis glicoproteína A (MSG).
➢ Micosis asociadas al sida

-Puede no detectarse anticuerpos contra las especies productoras de micosis sistémicas endémicas a pesar de cursar
el proceso infeccioso.
-Ante una micosis por hongos productores de micosis sistémicas endémicas las pruebas intradérmicas de
hipersensibilidad retardada pueden resultar negativas.
-Pueden presentar micosis producidas por especies fúngicas de la biota endógena.
-En estos pacientes no revisten importancia como agentes infecciosos los mucorales.
-La mayoría de las criptococosis se observan en pacientes con HIV/SIDA
-Tasa de colonización de p. Jirovecci en pacientes HIV del 69%.
-Prevalencia de candidiasis orofaringea y dermatofitocis
Ap
un
te
s
de
Pa
z

Seminario: #11
Microbiología: “Micosis oportunistas II”
Desarrollo:
-En las micosis oportunistas las fuentes de infección son exógenas o endógenas.
-Miceliales (Filamentosos):
▪ Hialinos tabicados
o Aspergilosis (85% de las infecciones filamentosas en inmunocomprometidos).
o Hialohifomicosis: especies de Fusarium.
▪ Hialinos cenocíticos (no tabicados)
o Mucormicosis: Rhizopus
▪ Pigmentados tabicados
o Feohifomicosis: Alternaria spp.
1. Aspergilosis
-Hongos de micelio hialino, ramificado y tabicado.
-Ubicuos: Suelo, comida y vegetales en descomposición
-Etiología:
/Aspergillus fumigatus (85%). Complejo de especies.
/Aspergillus flavus (5-10%). Complejo de especies.
Ap
/Diferenciación: pigmentos de colonia y forma de la cabeza aspargilar (Fialides; columnar; radiada).
➢ Ciclo de vida:
-Conidias inhaladas llegan al alveolo (E. infectante) →Germinación → Elongación de la hifa (filamento y ramificación)
un
→ Masa de hifas (fase estacionaria).
➢ Factores de virulencia
te
• Generales:
o Termotolerancia.
s
o Capa rodlets → Proteínas hidrofóbicas que protegen del stress oxidativo y previene la fagocitosis. Favorece
el crecimiento.
de
o Diámetro de conidias 2-3 μm (pequeño).

o ↑ velocidad germinación A. fumigatus → Filamento es más difícil de atacar que una conidia.
• Conidias
Pa
o Melanina:
▪ Limita el depósito de C3b
▪ Regulación negativa de la cascada de C
z
▪ Resiste al complejo de CAM

▪ Previene la activación de la vía alterna
▪ Enmascara los β glucanos
o Acido siálico → Adhesión a la matriz extracelular.
o Galactomanano: adherencia fibronectina y laminina, receptores de macrófagos. Principal exoantígeno
producido por el hongo. Enzima que se usa para el diagnóstico.
• Hifas:
o Enzimas → Daño e invasión.
▪ Catalasas
▪ Superóxido dismutasas
▪ Elastasas
▪ Fosfolipasas.
▪ Aspártico proteasa.
o Galactomanano: adherencia, exoantígeno
o Sideróforo:
▪ Nutrición.
▪ Fusaricina C y triacetilfusaricina.
▪ Ferricrocina y hidroxiferricrocina.

• Gliotoxina (95% de especies de A. fumigatus):
o Inhibe fagocitosis.
o Inhibe la proliferación de cel. T.
o Inhibe formación NADPH oxidasa en
neutrófilos.
o Inhibe producción IROS.
o Facilita apoptosis de cel inmune Inhibe
movimiento ciliar.
• Otras toxinas:
o Acido helvólico.
o Mitogilina.
o Fumagilina.
o Ribotoxina.
-Las conidias pueden quedarse en los cornetes

nasales o llegar a los alveolos.
-Allí, son fagocitadas por macrófagos alveolares o
eliminadas por neutrófilos. En caso de no haber una
adecuada respuesta inmune, forman rapidamente
filamentos con capacidad de realizar angioinvasión
para la diseminación sistémica.
Ap
➢ Respuesta innata
-Conidio inhalado con Galatomamanano y Pentraxin-3 →Fagocitosis (Primera instancia):
un
• Neutrófilo → Ingestión, degradación fagolisosomal, y muerte→ Adhesión y degranulación. Frente a

estructuras fúngicas más grandes. Problema: pacientes neutropénicos.
• Macrófago alveolar→Iniciación de la cascada inflamatoria y liberación de quimioatractantes de los neutrófilos.
te
Fagocitan conidias.
s
➢ Evasión sistema inmune

-Los Aspergillus internalizados en células fagocíticas y no fagocíticas → cel. Epiteliales pueden internalizan y permite
de
evadir la fagocitosis, germinar y escapar.

-Pueden fijar distintas proteínas reguladoras del complemento como FH, FHL 1 y C4bp
➢ Respuesta adaptativa
Pa
Conidios de Aspergillus→ Elongación de hifas (filamento y ramificación) → reconocimiento de estas aumenta la

producción de citoquina anti-inflamatoria Il-4 y Il-10 → Th2 ineficiente contra hongos.
-Relevantes: TLR4 (Filamentos), TLR2 (hifa y conidios) y Rc Dectina-1.
z
➢ Formas clínicas dependientes de la Interacción de Aspergillus con el huésped

-Influye la respuesta inflamatoria (inmune) del paciente.
▪ Aspergilosis intracavitaria
-Factores de riesgo → Cavidades preformadas sin sistema
inmunológico innato. Ej: Tuberculosis que deja cavidades
fibrosas, Sarcoidosis, bronquiectasias , senos paranasales.
-Especies del complejo Aspergillus fumigatus son prevalentes en
la forma intracavitaria.
-En el interior de las cavidades las especies de Aspergillus crecen
a partir de conidios inhalados
-Tras la filamentación hay hemoptisis (expectoración de sangre
proveniente de pulmones o bronquios) por:
/Enzimas proteolíticas y hemolíticas →acción fibrinolítica de
las hemolisinas fúngicas.
/Ruptura de capilares →hifas penetran en el parénquima pulmonar normal e invaden los vasos sanguíneos.
/Fricción mecánica → erosión por parte del desarrollo fúngico sobre las paredes de la cavidad.

▪ Aspergilosis invasora (AI)
-Alta mortalidad. Difícil Diagnóstico y respuesta a los antifúngicos.
-Tropismo por los vasos sanguíneos: Invasión → Oclusión por hifas
→Trombosis →Infarto →Necrosis.
-Diseminación hematógena → Tromboembolias a distancia.
-Formas Clínicas: Pulmonar aguda // Aspergilosis diseminada //
Rinosinusitis // Aspergilosis cerebral // Traqueobronquitis // Cutánea
-Signo del halo (Foto):
/Blanco: isquemia.
/Halo: hemorragia.
Es un signo precoz: aumenta de tamaño durante la neutropenia.
• Neutropenia y duracion (severa -100 neutrófilos y prolongada por más de 2 semanas).
• Leucemia aguda 5-25%.
• Quimioterapia de enfermedades oncohematológicas 0,5-5%.
• Tratamiento corticoides.
• Deficit LTCD4+ (ej. HIV)
• Pacientes críticos en UCI 5%.
• Trasplantados- Enf. Injerto contra huésped → Mayor riesgo.
• Tratamiento con anti TNF α.
• Enfermedad granulomatosa crónica.
Ap
-Prevención
/Para pacientes neutropénicos y con trasplante células progenitoras hematopoyéticas.
/Evitar la exposición: Alimentos crudos // Fomites // Construcciones y mate // Plantas, flores, polvo. Etc.
un
/Protección ambiental con filtros HEPA, presión positiva de aire → Aire puro 99,9 % eficiencia.
-Patología:
/70% → Aspergilosis pulmonar.
te
/-10-20% → Aspergilosis cerebral.

-Depende del grado de inmunosupresión.
s
-Cefalea, signos neurológicos focales, convulsiones, confusión hasta coma.

-Lesión focal que refuerza con contraste EV.
de
/Otras formas → Abscesos hepatoesplénicos, endoftalmitis y sinusitis aspergilar (seno paranasal ocupado).
▪ Aspergilosis pulmonar crónica o semiinvasora

Pa
• Todo paciente no neutropénicos.
• EPOC.
• Alcoholismo.
z
• Diabetes.
• Corticoides.
▪ Reacciones de hipersensibilidad:
Conidios → Adherencia → Germinación → antígenos → Procesamiento células T → Activación Th2 → Aumento IL-4,
5 y 13 → Respuesta eosinofilos → Degranulación mastocitos y Síntesis IgE e Ig G específica contra A. fumigatus →
Daño al pulmón → Aspergilosis broncopulmonar alérgica → por mecanismo de Hipersensibilidad tipo I y III.
-Asma aspergilar: HS tipo I
/Individuos atópicos.
/Rinitis.
/Broncoespasmo.
/Evolución: Pasado el episodio el pacientes se recupera ad integrum.
-Aspergilosis Broncopulmonar Alérgica (ABPA)
/Fibrosis quística (1-15%)
/Asma (1-2%)
/Formación de pequeñas cavidades.
/Clínica: infiltrados que cambian de localización, tapones mucosos y bronquiectasias centrales.

*Trasplante de órgano sólido (TOS)
-Más frecuente candidiasis invasora (temprana).
-Trasplante pulmón: 70% infecciones por hongos filamentosos (AI).
-Micosis sistémicas endémicas 5%.
-Criptococosis 8-18%, tardía (en trasplante renal).
-Mucormicosis 2%.
-Pneumocistosis tardía (>180 días).
*Trasplante de células progenitoras hematopoyéticas (HSCT)

-Más frecuente Aspergilosis invasora (AI) 43%
-Candidiasis 28%.
-Filamentosos: Fusarium y otras hialo hifomicosis 16%.
-Mucorales.
-Raras: Micosis sistémicas endémicas, Criptococosis y Pneumocistosis
2. Mucormicosis
-Hongos filamentosos con micelio cenocítico.
-Velocidad rápida de filamentación para hacer angioinvasión en pacientes
neutropenicos
Ap
-Sin tabiques, se considera que no hay porque se le ven muy separados

entre si. Tienen paredes gruesas.
-Son hifas tortuosas hialinas.
-Forma asexuada: esporangiosporos
un
-Forma sexuada: Cigosporas

-Enfermedad oportunista rara (Cigomicosis).
-Mucorales:
te
• Saprófitos de la tierra.
• Desechos vegetales.
s
• Biota anemófila: contaminan aires acondicionados, filtros y sistemas de ventilación.

• Fitopatógenos: contaminantes alimentos (carnes, pan, granos).
de
-Tipos:
• Rhizopus
• Lichtheimia (ex-Absidia)
Pa
• Mucor
• Rhizomucor
z
➢ Patogenia
/DIAGNOSTICO DIFERENCIAL: Tropismo por los vasos sanguíneos: Invasión → Trombosis →Infarto
→Necrosis.
/Diseminación hematógena.
/Formas severas.
/Evolución aguda.
/Rápida invasión tejidos adyacentes.
La germinación de las esporas y proliferacion no controlada de las hifas ocurre primariamente en pacientes
inmunocomprometidos.
a) Acidosis
• Cetoacidosis diabética descompensada.
• Otras acidosis metabólicas: diarrea, uremia, intoxicación con ácido acetilsalicílico, síndrome urémico
hemolítico.
b) Disrupción de la barrera cutáneomucosa
• Traumatismos
• Quemaduras
• Desnutrición severa
• Adicción endovenosa

• Sitios de inserción de catéteres
• Sitios de inyección
c) Falla fagocitosis, lisis o disminución del número de fagocitos
• Neutropénicos, oncohematológicos, trasplantados.
• Uso de corticoides a altas dosis.
• Forma clínica: sinusitis o neumonía aguda con signo de halo inverso: grandes y bilaterales.
d) Disponibilidad de hierro sérico
• Hemodiálisis
• Ausencia o déficit de Transferrina: factor sérico antifúngico!
• Uso de deferoxamina
• Discrasias sanguíneas (talasemias)
➢ Vías de ingreso de las mucomicosis:

/Inhalación esporas (ductos - ventilación) → Mas frecuente en inmunocomprometidos → Infección en
alveolos o senos.
/Inoculación directa (politraumatismos, quemaduras extensas, apósitos contaminados-húmedos en sitio
donde sujeta sondas nasogástricas). → Formas cutáneas.
/Vía digestiva → Infección intestino.
➢ Mucormicosis:
Ap
Formas clínicas:
/Rino-sinuso-orbito-cerebral
/Pulmonar
un
/Cutáneas
/Gastrointestinal
/Formas diseminada (desde pulmón a otros órganos).
▪ Mucormicosis rino-cerebral
te
-La presencia de una ulcera necrótica en paladar duro por la formación de trombos fúngicos
en la vasculatura que llevan a isquemia y la necrosis tisular.
s
-Desarrollo en senos paranasales con diseminación a cara y posteriormente a cerebro.

-Rápidamente progresiva.
de
-Frecuente en:
o Cetoacidosis DBT (70%)
o Neutropenia
Pa
o Inmunodeficiencias severas
▪ Mucormicosis pulmonar
-Principalmente en pacientes con enfermedad
z
oncohematológica.
-Evolución severa, brusca, progresiva y mortal.
-Peor pronóstico por diagnóstico tardío.
▪ Mucormicosis cutánea
-Inoculación directa esporas por:
o Apósitos contaminados
o Politraumatismos
o Contaminación con tierra
o Extensión por contigüidad
➢ Tratamiento:
-Tratamiento con anfotericina B.
-Tratamiento con fluconazol.
-Remoción del tejido necrosado o falto de vitalidad.
3. Hialohifomicosis →Fusariosis
-Producida por hongos saprófitos o algunos fitopatógenos. Oportunistas.
-Factores predisponentes: ruptura de integridad cutáneomucosa, cirugía, empleo de catéteres intravasculares,
nutrición parenteral, inmunosupresión.

-Puertas de entrada: inhalatoria, cutáneomucosa.
-Los elementos fúngicos se presentan en los tejidos como hifas o levaduras hialinas
➢ Agentes etiológicos
-Estos géneros producen micosis cutáneas, queratitis, sinusitis, micosis
subcutáneas y micosis sistémicas
-Fusarium spp . // Scedosporium spp. (Hay una especie resistente a
antifúngicos).
-Cuadro clínico
/Forma localizada de lesión ulcerosa en paciente en buen estado
con antecedente de excoriaciones cutáneas
/Lesiones ulcero- necróticas en paciente neutropénico con hialohifomicosis diseminada por Fusarium spp.
/En un neutropénico: punto de partida de la infección sistémica (fungémia)
4. Feohifomicosis
-Los agentes etiológicos se encuentran en el suelo o en materiales en descomposición.
-Puertas de entrada: inhalatoria (senos paranasales, pulmón), inoculación traumática.
-Producción de melanina: factor de virulencia.
-Los elementos fúngicos se presentan en los tejidos como hifas o levaduras con melanina (definición histopatológica)
Ap
➢ Etiología:
Las infecciones se producen en huéspedes normales (generalmente quistes subcutáneos) o inmunocomprometidos
(formas diseminadas):
un
/ Bipolaris spp.
/ Curvularia spp.
/ Alternaria spp.
te
/ Dreschlera spp.
/ Exophiala spp.
s
/ Phialophora spp.
/ Cladophialophora bantiana
de
/ Wangiella dermatitidis
➢ Clínica:
-Quiste subcutáneo por Exophiala.
Pa
-Absceso cerebral por Cladophialophora bantiana.

-Queratomicosis por Bipolaris.
z

Teórico: #16
Microbiología: “Introducción a Micología”
Desarrollo:
*Hongos:
-Son eucariotas
-El cuerpo se llama talo y puede ser:
/Unicelular ➔hongos levaduriformes
/Pluricelulares ➔hongos miceliales
-Sistema de membranas que envuelven todos los órganos
-Son heterótrofos, absorbentes, saprobiontes o parásitos.
-No forman tejidos.
-La respiración es aerobia estricta o anaerobia facultativa. Pueden fermentar azúcares.
La reproducción se produce por medio de esporas (de origen asexuados o sexuados).
-Principales biodegradadores
-T óptima 28 grados
-Micotioxicosis: ingesta de alimentos con metabolitos fúngicos.
-Micetismo: ingesta de hongos tóxicos.
➢ Celula Fúngica
Ap
-Estructuras:
/Pared celular
/Membrana celular
un
/Mitocondrias
/Nucleo
/Nucleolo
te
/Reticulo endoplásmico
/Sistema de membrana
s
Talo filamentoso o micelial:

-La hifa es tabicada, con su crecimiento el movimiento de las organelas hacia el extremo apical donde se concentran
las vesículas → Permite extensión de la hifa
de
Talo levaduriforme o globoso:

-Con todas las estructuras
Pa
➢ Pared fúngica
• Estructura
-Constituída por varias capas de estructura microfibrilar embebidas en una matriz amorfa:
z
/Estructura fibrilar: compuesta por polisacárido llamado quitina, constituida por la por N-
acetilglucosamina.
/Matriz amorfa:
▪ Polímeros de Glucosa, Glucanos con diferentes enlaces: β(1-3) β(1-6) α(1-3).
▪ De manosa (mananos)
▪ Galactosamina
▪ Proteínas (hidrofobinas, de naturaleza anfipatica son excretados por extremo
apical y cuando se una a la pared forma la capa roble)
▪ Melanina: pigmento que protege al hongo de luz UV. Ademas, efecto protectivo en el huésped
contra las iROS y NO, evitando que actúen ella.
• Funciones:
-Mantener la forma de talos.
-Evita la desecación (capa roble de hidrofobinas).
-Evitar el shock osmótico (esferoplastos). Ej: en un medio hipotónico.
-Sitio de unión de enzimas para la nutricion
-Interfase con el medio: adhesión
-Propiedades antigénicas
-Sus componentes son reconocidos por los receptores de reconocimiento de patrones (RRP)

➢ Inmunidad Innata: Reconocimiento
-Mediada por RRPs
/Glucuronoxilmananos y Mananos→TLR2
/β-Glucanos con enlace 1, 3→Dectina 1 (rc Lectina C)
/Cápsula, Zimosan, mananos y glucanos →TLR4
/Acidos nucleicos por TLR intracelular
-Tras el reconocimiento, activas la síntesis de mediadores
inflamatorios.
➢ Melanina
-Pigmento macromolecular.
-Polimerización oxidativa de compuestos fenólicos (precursor: L-DOPA) e indólicos (precursor: DHN).
-Función:
/↓TNFα y linfoproliferación
/↓Fagocitosis, estallido respiratorio y lisis del microorganismo
➢ Membrana plásmatica
• Estructura
-Bicapa fosfolipidica
-Compuesta por:
/Fosfolípidos y lípidos como ergosterol.
Ap
/Carbohidratos
/Proteínas:
o Estructurales
un
o Funcionales →permeasas: da la permeabilidad selectiva de estructuras monomericas)

-Posee invaginaciones denominadas mesosomas, son el inicio de los septos.
• Función
te
-Regula el pasaje de sustancias.

-Posee permeabilidad selectiva por las permeasas
s
-Posee enzimas de la cadena respiratoria

de
➢ Citoplasmas
-Mitocondrias:
/Contienen ADN autoreplicable.
/Varían según las condiciones de nutrición de la célula (aerobias o anaerobias)
Pa
-Retículo endoplásmico:
/Origina microvesículas, transporta enzimas hidrolíticas (permiten nutricion). Microvesiculas son vehiculizadas
hacia el extremo apical en los hongos filamentosos por el citoesqueleto.
z
-Citoesqueleto:
/Microtúbulos con B-tubulina
/Microfilamentos con actina
/Responsable de la circulación de las organelas y separación de los cromosomas en la división celular.
-Ribosomas:
/80 S
-Vacuolas que pueden almacenar glucógeno
➢ Núcleo
-Las células fúngicas pueden ser uni ó multinucleadas (cada núcleo controla una porción del citoplasma).
-Multinucleadas pueden ser homocarióticas ó heterocarióticas.
-Poseen nucléolo.
-La membrana nucleares doble y posee poros.
-El número de cromosomas es variable.
➢ Cápsula
-No todos los hongos salvo algunas levaduras (Criptococo Neoformans, neurotrópico), presentan capsula.
-Esta está compuesta por mucopolisacarido (GXM: glucuronoxilomanano y GalXM: Galactoxilmanano).

-Es un factor de virulencia con propiedades antifagociticas, protección de ERO's y del nitrógeno, lo mismo hace la
melanina.
➢ Nutrición Fúngica
-Son heterótrofos (requieren fuente de C) y adquieren nutrientes por absorción.
-Nutrición absortiva permite a los hongos vivir como descomponedores, simbiontes y/o parásitos:
/Saprobiontes (mat. orgánica muerte)
/Simbiontes (Beneficio entre 2 organismos. Ej:líquenes-micorrizas)
/Parásitos (mat. orgánica viva)
-Secretan enzimas hidrolíticas y ácidos que descomponen moléculas complejas en moléculas más simples que pueden
ser absorbidas.
➢ Digestion extracelular y absortiva:

-Requieren de humedad para digestión de polímeros y entrada de
monómeros al interior de las celulas
-Hifa invasora: hongo crece sobre la queratina de la piel y produce
queratinasas. Estas, son vehicuizadas hacia el extremo de crecimiento
y liberadas al medio como unidades monoméricas. Luego, penetran a
las células del hospedador.
-Levaduras invasoras: liberan monómeros de queratinasas pero tiene
un límite de crecimiento.
Ap
➢ Metabolismo fúngico:
-Metabolismo primario:
un
/Durante todas las etapas de crecimiento de la celula fúngica.

/Productos con aplicaciones industriales: Acido cítrico, Acido glucónico, Etanol y Glicerol
-Metabolismo secundario:
te
/Se producen bajo determinadas condiciones, por ejemplo, al final de una clase de crecimiento exponencial o en fase
estacionaria o cuando un nutriente se vuelve limitante en el laboratorio.
s
/Se originan a partir de metabolitos del metabolismo primario, por enzimas propias.
/Genero, especie y cepa especifica.
de
/Productos:
• Aplicaciones industriales, medicamentosas
o Ergotamina
o Giberelina
Pa
• Micotoxinas
o Aflatoxinas
o Gliotoxina
z
o Zearalenona
o Trichotecenos
• Antibióticos
o Ampicilinas
o Penicilinas
o Cefalosporinas
• Antifúngicos
o Griseofulvina
• Equinocandinas:
o Glarea
o lozoyensis
• Pigmentos
o Melaninas
➢ Talo fúngico
-Clasificado según su estructura:
/Unicelular: levadura
▪ La separación de las células puede ser por:

• Brotacion (gemacion): La sucesión de brotes gemacionales unidos es lo que llamados pseudohifa
o pseudomicelio. La celula queda unida a la celula hija por biobrotacion lateral.
• Tabicamiento
/Multicelular: Talo filamentoso o micelial posee la hifa (estructura tubular que puede poseer tabiques). El
conjunto de hifas se denominan micelia.
▪ Talo puede ser:
• Tabicado, puede ser:
o Hialino
o Pigmentado (melanina en pared)
• Cenocítico:
o No tabicado
o Más ancho
o Al no ser tabicado puede ser curvo
o De evolución más aguda.
-Clasificado por función:
/Vegetativo, con funciones de:
▪ Nutrición
▪ Crecimiento
▪ Resistencia
▪ Fijación
▪ Es la forma que habitualmente se observa en los tejidos del hospedero durante el parasitismo.
Ap
/Reproducción o de fructificación, se origina a partir del vegetativo con función de:

▪ Reproducción
▪ Conservación de la especie a distancia
un
-Formaciones especiales del talo vegetativo:

/Rizoides (ramificación de la hifa en forma corta que permite la fijación a un determinado sustrato)
/Esclerotes (estructuras visibles a simple vista formadas por hifas de micelio vegetivo que pierden su
te
estructura para formar una estructura globosa poliedrica)

/Formación de clamidoconidios (formaciones que confieren resistencia a las condiciones ambientales).
s
➢ Reproducción
de
Talo de Fructificación:
• Asexuada, Anamorfo o Imperfecta: se produce muchas veces en un ciclo de vida de hongos, por mitosis. Sus
elementos infectantes son:
o Esporas asexuados externos = conidios.
Pa
▪ Taloconidios (externos)
▪ Blastoconidios (externos)
o Esporas asexuados internos (esporas y esporangiosporas)
z
• Sexuada, Teleomorfo o Perfecta: pocas veces en la vida de un hongo por meiosis (permite adaptabilidad del
hongo al medio).
o Esporas sexuados externos:
▪ Basidiosporas (Básides) en levaduras y hongos macroscópicos (hongos de sombreros)
o Esporas sexuados internos:
▪ Cigosporas (cigote) en hongos de micelio cenocíticos
▪ Ascosporas (ascos) en levaduras y hongos de micelio tabicado (peritecio, apotecio,
cleistotecio)
➢ Esporas asexuados externos

-Proceso Blástico:
/Sintesis de nuevo de pared y material citoplasmático, a partir de una celula
conidiogena o de una levadura por brotación.
-Proceso Tálico:
/La hija preexistente se transforma en conidio por proceso de
ensanchamiento o tabicamiento.

Ejemplo en imágenes:
-Lo Indicado con C corresponde a los elementos de reproducción asexual externa -conidios
que por su temaño podremos decir que son macroconidios (C)
-Lo indicado por B corresponde a los elementos de reproducción asexual externa -conidios
que por su temaño podremos decir que son microconidios.
-Esporas asexuadas internas:

• Esporangiosporas (Esporangio): formación
de esporas en su interior. Rodeado del esporangioforo
que lo sostiene, termina en una evaginación en el
interior del esporangio que se conoce como columela.
Hongos con micelio no tabicado o cenocitico.
• Picnidiosporas: esporas dentro de picnidios
➢ Fructificación sexuada
-Se originan a partir de la unión de células (haploides):
/Aisladas
/De estructuras filamentosas
/Gametangiois: órganos sexuales (gametangios).
Ap
-Plasmogamia (n+n) →Se unen células haploides con núcleos de distinta

polaridad (-) y (+) en un citoplasma .
-Luego, Cariogamia (2n) fusión de ambos nucleos y se llega a un nucleo dipoide
un
→Meiosis→ Mitosis (1 o mas rondas)

-Consecuencia de la mitosis→ se obtienen:
/Cigosporas, si están adentro de cigotes
te
/Ascosporas, adentro de ascos. Ej levaduras de ascos desnudos.

/Basidiosporas, sostenidas por basides
s
• Ascos
-Ascorpora + plecténquima (sostén y cuerpo fructifero) →Ascocarpos:
de
/Esférico: Cleistotecio
/Caliz: Apotecio
/Piriforme: Peritecio
-Se forman en levaduras (ascos desnudos) y micelios tabicados (ascocarpos).
Pa
• Cigoesporangio con cigosporas

-En hongos cenocíticos.
• Basidiocarpo
z
-Básides con basidiosporas en levaduras y hongos macroscópicos (hongos de sombreros)
➢ Taxonomía
-El genero y especie en hongos de laboratorio de microbiología se identifica por:
1. Tipo de talo: Micelio o levadura
2. Estructuras reproductivas
3. En levaduras: Criterios morfológicos y bioquimicos
-Identificación molecular de los hongos
1. Extracción del ADN
2. Reacción de la polimerasa en cadena (PCR), con cebadores específicos ITS1 e ITS4 para hongos.
3. Secuenciación.
4. Comparación con secuencias disponibles en bases de datos de dominio publico.
5. Relaciones filogenéticas
➢ Diformismo
-Los hongos dimórficos son los que presentan distinta morfología dependiendo donde se encuentren:
/Fase saprofítica: Se desarrolla en el suelo.
/Fase parasitaria: Se desarrolla en el huésped.
-Estímulo para el dimorfismo: Temperatura y nutrientes

➢ Mecanismos de acción patógena
-Alergia: por mecanismo de hipersensibilidad por conidios
-Toxica: consumo de toxinas presentes en alimento sin necesidad de estar presente el hongo
/Micetismo: Ingesta de hongos tóxicos
/Micotoxicosis: Ingesta de alimentos contaminados con metabolitos fúngicos (toxinas)
-Invasión de tejidos del hospedero
➢ Epidemiologia y topografia de las micosis

-Clasificación de Enfermedades Fungicas
-Micosis:
/Profundas:
*Localizadas: subcutánea o por implantación traumatica
*Diseminadas
Ap
/Superficiales
un
te
s
-A considerar en la micosis:
de
• Habitat
• Hospedero
• Hongo
Pa
➢ Habitat
• Según distribución
z
-Distribución universal.
-Localizadas en determinadas áreas: “Micosis sistémicas endémicas”
• Según reservorio
-Biota normal del hombre:
/Residente:
/Transitoria:
-Biota ambiental
/Hongos que viven sobre restos vegetales y el suelo. ➢Animales
• Según via de transmisión
-Cutánea:
/Contacto
/Colonización la capa cornea.
/Microtaumatismos.
/Macrotraumatismos.
/Diseminación hemática o por contiguidad.
-Inhalatoria

➢ Factores fúngicos
-Patógenos oportunistas
/Aquellos capaces de causar enfermedad cuando aparece una condición predisponente.
-Patógenos primarios
/Aquellos capaces de iniciar una enfermedad en hospederos aparentemente sanos.
-Factores de virulencia:
▪ Crecimiento a temperatura elevada 37–42oC
▪ Adherencia (establecimiento): Presencia de adhesinas
▪ Invasión y diseminación
o Lesión tisular
o Microtraumatismo
o Tigmotropismo
o Circulación dentro de fagocitos.
▪ Factores nutricionales y metabólicos
➢ Hospedero
-Barreras inespecíficas
/Barrera Epitelial
/Integridad de Mucosas
/Secreciones: Mucus, Lagrimas, Enzimas
/Acidez gástrica
Ap
/Biota
-Complemento: Son capaces de activarlo y juega un rol importante en su control. No es sensible al complejo de ataque
de membrana.
un
-Control de patógenos primarios: Inmunidad Adaptativa Celular → es uno de los principales mecanismos de control
del sistema inmune en la infecciones fúngicas.
-Control de patógenos extracelular: Fagocitosis y lisis.
te
-Control en caso de hongo en medio intracelular o micosis sistémicas endemicas: Los hongos necesitan la acción Th1
y la formación de granulomas.
s
-Anticuerpos: no son capaces per se de controlar la afeccion, sino que se encargan de activar el complemento,
opsinazion, unión antígeno Ac neutralización.
de
Pa
z

Teórico: #17
Microbiología: “Patógenos fúngicos humanos II”
Desarrollo:
*Micosis profundas localizadas – Micosis por implantación traumática- Micosis subcutáneas

-Grupo heterogéneo de infecciones fúngicas que se desarrollan luego de un traumatismo transcutáneo.
-La vía de infección: un traumatismo inoculante
-Fuente de infección: exógena
-Hongos aislados en el suelo de cortezas de árboles
-No hay contagio interhumano
-Comprometen la dermis, la epidermis, el tejido celular subcutáneo y a veces, el musculo y el hueso.
-Afectan al hospedero inmunocompetente
-Más frecuentes en Regiones subtropicales y tropicales del mundo
-Incluyen grupo heterogéneo de micosis:
• Cromoblastomicosis
• Esporotricosis
• Micetomas
• Lobomicosis
• Feohifomicosis e Hialohifomicosis subcutáneas
Ap
1) Cromoblastomicosis (Coliflor)
-Micosis producida a través de un traumatismo transcutáneo.
-Presenta una evolución crónica y progresiva, generalmente los individuos afectados son inmuncompetentes.
un
-Areas tropicales, subtropicales y el norte de la Argentina.

-La población más expuesta es la de los trabajadores rurales, prevalente en los hombres con una relación de 12 a 1 y
la edad de inicio es >41 años.
te
-Afecta piel y tejido celular subcutáneo

-Producida por hongos dimorfos que presentan melanina en su
s
pared:
/Fase saprofítica: se encuentra en la naturaleza o biota
de
ambiental y cuando ingresa por via traumatica al hospedero se

transforma en Fase parasitaria. Se manifiestan a 28 grados, como
filamentos, con micelio replicativo tabicado, pigmentados y con el
micelio de reproducción asexuado característico. En algunos casos
Pa
se observa la celula conidiogena (fialide) con un acumulo de

conidias en su extremo.
/Fase parasitaria: cuerpos esclerotales o fumagoides o
z
células muriformes en los tejidos. Célula globosa con tabiques en

sentidos longitudinales. Paredes gruesas con melanina y algunos tabiques longitudinales o transversales. Es una forma
de adaptación a los cambios del medio (pH). Es un periodo prolongado de incubación y con dificultad para la curación.
Agentes etiológicos (en orden de frecuencia en Argentina):

/Fonsecae pedrosoi
/Cladophialophora carrioni
/Phialophora verrucosa
➢ Patogenia
-En el organismo, los propágulos infectantes (cualquier estructura sexuada o asexuada que sirve para la diseminación
o multiplicación de un organismo) pueden ser conidios o trozos de hifa que son vehiculizados en astillas o espinas de
vegetales.
-La melanina protege al hongo de los radicales libres liberados por los fagocitos.
-Reacción granulomatosa con microabscesos en consecuencia a los hongos → la actividad macrofagia no lo destruye,
pero lo contienen.
-Orden:
1) Hongos saprófitos del suelo y vegetales
2) Inoculación por traumatismo en partes descubiertas (astillas, madera)
3) Lesión única, se extiende por contigüidad (rara vez por vía linfática o hematógena).

4) Pápula o nódulo eritematoso.
5) Extensión lenta (meses o años) a tejidos vecinos.
6) Evolución Crónica: Lesión vegetante, papilomatosa (verrugosa) “Coliflor”. Pie,
pierna, brazo, mano, tronco.
7) Puede tener resolución carcinomatosa pero no hay compromiso en hueso.
➢ Histopatología:
-Hiperqueratosis.
-Microabscesos (a predominio de PMN) con la fase parasitaria del hongo en su interior.
-Hiperplasia pseudo- epiteliomatosa.
-Polimorfonucleares, histiocitos, células plasmáticas y células gigantes tipo Langhans.
-Hematoxilina-eosina: Se observan cuerpos esclerotales: Células en división en más de un plano.
2) Esporotricosis
-Formada por un Complejo de especies Sporothrix schenckii: S. schenckii sensu stricto /S. Albicans / S. Brasiliensis /S.
mexicana /S. globosa.
-Inoculación por vía traumática.
-Reservorio: plantas, suelo o materia orgánica contaminada con alguna de las especies del complejo.
-Micosis de evolución subaguda ó crónica cuyo agente causal es un hongo dimórfico:
-Forma saprofítica a 28°:
/Tiene micelio fino, tabicado.
/Con células conidiógenas que se disponen formando una
Ap
flor con apariencia de margarita.

-Forma a 37°:
/Levadura en forma de navecilla o cigarro.
un
-Distribución universal. Mayor incidencia: áreas tropicales y

subtropicales de LA. Argentina: incidencia moderada en el NO – NE – Centro
del país → “Enfermedad de los jardineros”
te
-Asociado a cacería de Mulita, mordeduras de ratas u hormigas.

-Enfermedad grave en gatos → Antropozoonosis. Pueden transmitírsela al
s
hombre.
de
-Adherencia gp70 kDa, fija fibronectina, laminina y colágeno.

-La melanina presente en el conidio y la producida por la célula de levadura.
-Dimorfismo: forma saprofítica y parasitaria.
-Termo tolerancia: crecimiento a 35- 37 °C
Pa
➢ Patogenia
-Afecta la epidermis, dermis y Tej Subcutaneo
-Formación de granulomas poco organizados: con células gigantes y focos
z
de supuración.
-Area central con área supurada o necrótica consecuente al mecanismo
Th1.
-El cuerpo asteroide es un elemento esférico rodeado de pequeñas
radiaciones por deposición de complejos inmunes alrededor de la levadura.
-Hospedero inmunocompetente: Ingreso por inoculación traumática de hifas ó conidios.
-Hospedero inmunodeprimido: Ingreso del conidio por vía inhalatoria.
-Orden:
1) Inoculación traumática transcutánea (conidios)
2) Transformación de conidios en levaduras → Granuloma.
3) Chancro de inoculación en forma de nódulo (y adenopatías satélites). Se puede ulcerar.
4) 3 caminos:
/Reinfección → Esporotricosis fija (forma cutánea fija) → Con inmunidad parcial sin diseminación linfática.
En zona endémica de esporotricosis puede observarse formas cutáneas fijas que reflejarían un contacto previo con el
microorganismo.
/Primoinfección → Esporotricosis cutáneo-linfática.
▪ 15 días luego de inoculación → Síndrome chancriforme (Nódulo que tiende a necrosarse y a
ulcerarse.
▪ 15 días después → Síndrome linfagitico: nódulos en el trayecto linfático principal.

/Paciente inmunodeficiente → Esporotricosis diseminada.
▪ Inhalación de conidios.
▪ Colonización transitoria.
▪ Enfermedad pulmonar → Sexo masculino, diabéticos, alcohólicos o con patología pulmonar
previa.
▪ Articulaciones y piel
▪ Severa inmunosupresión (HIV o CC a altas dosis.) → Enfermedad diseminada.
3) Micetoma (tumor micótico)

-Lesiones tumorales crónicas.
-Fistulizan espontáneamente drenando GRANOS
-Comprometen piel, tejido celular subcutáneo e incluso hueso (osteomielitis).
-Se caracteriza por la triada:
/Tumefacción
/Drenaje de material por medio de trayectos fistulosos.
/Descarga de granos que representan Microcolonias del agente causal.
-Micosis de implantación traumática por espinas o astillas.
-Diseminación por contigüidad.
➢ Etiología
-Epidemiología, diagnostico y tratamiento diferentes.
Ap
-Bacterianos → 60% Actinomicetomas.

/Evolución mas rápida hacia el hueso.
/Nocardia spp. Streptomyces spp. Actinomadura spp.
un
Actinomicetos anaerobios.
-Fúngicos → 40% Micetomas micóticos.
/H. Hialinos → Granos blancos. Ej:
te
/H. Negros → Granos negros. Ej: Trematosphaeria grisea

(regiones de Suramérica) y Madurella mucetomatis (común en regiones
s
áridas).
➢ Epidemiología
de
-Endémico en India, ciudad de Madura.

-En Argentina endémico en Santa Fe, Córdoba, Salta, Santiago del Estero,
Chaco Tucumán, Corrientes, Formosa, Misiones.
-Vía de ingreso: micro o macrotraumatismos abrasiones, contacto con objetos cortantes.
Pa
-Más frecuente en el trabajador rural, pastores, granjeros, etc. y en el sexo masculino. Entre los 20 y 50 años
-Los abscesos tienen una fistula que drena hacia el exterior o hacia el interior para seguir invadiendo hasta el planeo
óseo (invasión osea por contiguidad).
z
➢ Patogenia
-Cuando se produce un micetoma fúngico da lugar a Tres tipos de reacciones:
▪ 1er momento: Abundantes polimorfonucleares que rodean y degranulan
sobre la superficie de los granos
▪ 2do momento: luego son reemplazados por macrófagos y células gigantes
multinucleadas.
▪ 3er momento: estas ultimas se organizan en granulomas epiteloides con
destrucción parcial del grano. Todo se rodea de material de fibrosis.
➢ Histopatología de granos
-Granos: microcolonias del agente causal.
-Sustancia cementante que protege al hongo del sistema inmune.
*Micosis profundas sistémicas

-Micosis Sistémicas Endémicas: se presentan en una área determinada relacionadas con el hongo y el huésped.
-Dimorfismo:

*Histoplasma capsulatum var. Capsulatum → HISTOPLASMOSIS
/Fase saprofítica: micelio vegetativo tubular tabicado con hifas,
macroconidas y microconidias (vía inhalatoria).
/Fase parasitaria: se observa en el interior del macrófago de hifa a
levadura. Esferas con tincion en medialuna
*Coccidioides posadasii → COCCIDIOIDOMICOSIS.

/Fase saprofítica: forma filamentosa con artroconidios. Se desarticulan e
ingresan por vía inhalatoria. Su ciclo es en el suelo.
/Fase parasitaria: se transforma de hifa a esfera inmadura. Al madurar,
en su citoplasma forma los endoesporos que se rompe y libera para reiniciar el
ciclo. No puede reproducirse en el laboratorio.
*Paracoccidioides brasiliensis → PARACOCCIDIOIDOMICOSIS

/Fase saprofítica: hifa tabicada con microconidias que pueden entras por
vía inhalatoria.
/Fase parasitaria: se transforma de filamento en levadura multibrotante o
con cadenas de conidias. Tiene pared gruesa, con contenidos de reserva (vacuolas
de lípidos).
-Diferencias entre las especies de P brasiliensis y P lutzii:
• Formas clínicas
Ap
• Respuesta a tratamiento
• Sensibilidad a test de inmunodifusión
• Se asocian a diferentes áreas geográficas
un
➢ Hábitat
-Suelo: geófilos.
te
-Áreas Endémicas.
▪ Histoplasma capsulatum var. Capsulatum:
s
-Distribución Universal con predominio en determinadas Áreas endémicas en América asociadas a la cuenca del Rio
de la plata y pampa húmeda.
de
-Provincias del NOA endemica

-Suelos ricos en nitrógeno, pH ácido, asociado a deyecciones de gallinas, guano de murciélagos.
-Clima húmedo tropical o templado. T° ambiental entre 15 - 25°C.
-Brotes de infección: un brote es un aumento que supera las expectativas en el número de casos de una enfermedad.
Pa
Ocurre en una población específica, en una área bien definida y un período de tiempo. Ejemplos: Demolición de
gallineros, palomares. Geólogos, grutas con murciélagos, espeleólogos.
-No hay contagio interhumano
z
▪ Paracoccidoides brasiliensis
-Clima subtropical-tropical (cálido y húmedo). NE Argentina.
-Suelos pH acido
-Área de cultivo café, caña de azúcar, tabaco, yerba mate, banana, té, algodón.
-Via aérea: Microconidios ingresan por el alveolo donde al encontrar una temperatura diferente se transforma a
levadura para tener persistencia en el huésped.
-Otros hospederos: armadillo → Reservorio natural a partir de los órganos internos del animal.
▪ Coccidioides posadasii
-Clima seco desértico, ventoso.
-Suelos áridos, arcillosos, pH alcalino, con baja concentración de microorganismos.
-Vegetación Xerófila → Cactus.
-Cordillera argentina desde Nqn hasta salta.
-Un mayor porcentaje de reactores positivos a la prueba de hipersensibilidad de tipo IV se observa en la población
de la región endémica.
▪ Paracoccidioides brasiliensis
-Pared celular: dimorfismo.

-En ambas fases hay quitina en la pared, aunque en proporción tres veces mayor en la fase Levaduriforme (más difícil
de digerir por parte de los fagocitos).
-α1,3-glucano (L) → Difícil de digerir y enmascara al B1,3.
-β1,3-glucano (F o S) → Reconocimiento inmunológico.
-Proteasas.
-gp43 → Receptor de laminina, colágeno →Median la adherencia a la MEC y establecimiento de la infección.
-Receptor de 17 beta estradiol (E2) → Al unirse a su ligando, evita la transformación hacia la forma levaduriforme →
Por eso su prevalencia en sexo masculino.
-Soporta bajas tensiones de O2 generado por respuesta Th1.
-Melanina → Capta IROS e IRNS, disminuye fagococis y disminuye la producción de factor TNF-Alfa.
▪ Histoplasma capsulatum
-Unión de la proteína de shock térmico (hsp 60) para ingresar a los macrófagos por receptores CD11b y CD18 (CR3)
→ Eludir el estallido respiratorio por el tipo de ingreso.
-Dimorfismo.
-α 1,3- glucano→ HdC de la pared celular que enmascara.al beta 1-3 glucano de los RRPs de celulas fagociticas
-Crecimiento intracelular por incremento del pH del fagolisosoma.
-Proteína fijadora de calcio: se expresa fundamentalmente a bajas concentraciones de calcio durante la estancia
intracelular del hongo.
-Sistemas de captación de hierro: Sideróforos y reducción férrica.
-Melanina.
▪ Coccidioides posadasii
Ap
-Proteínas de pared (SOWgp) de las esferas:

1) Adherencia a la matriz celular.
2) Modulan la respuesta inmune medida por células.
un
-Producción de ureasa → genera ambiente alcalino → Sobrevida en fagosoma.

-Formación de esferas impide el contacto de los endosporos con PMN→ Evasión.
-Producción de metaloproteasa I que digiere SOWgp impide la fagocitosis de los endosporos liberados → Evasión.
te
-Producción de arginasa I:
1)Proliferación y crecimiento fúngico por producción de AA (poliaminas- ornitina)
s
2) Disminución de óxido nítrico en el macrófago → Evasión

de
Pa
z
➢ Interacción Hospedero -Hongo

-El individuo inmunocompetente cursa infecciones
asintomáticas (90%) ante una carga baja de inóculo ya
que controla la infección.
-Ante una carga masiva de inóculo (ej. Brotes de
histoplasmosis) → se puede desarrollar infecciones
sintomáticas.
-Para el desarrollo de la enfermedad generalmente el
individuos debe tener factores de riesgo. Para la
infección solo el contacto con el hongo.
-(Diseminación en el interior de células fagocíticas hacia
los ganglios linfáticos cuando haya cantidad de

microorganismos suficientes. También puede migrar hacia órganos).
-(El mecanismo de inmunidad innata es incapaz de controlar el proceso infeccioso).
-2da semana: Respuesta celular adaptativa
/Respuesta TH1 → IL-12, IFN gamma y linfocitos TFH → Formación del granuloma epiteloides con células gigantes →
Fibrosis y necrosis → complejo primario de primoinfección→Chancro de inoculación. Los granulomas persisten por
meses o años con capacidad de activación de microorganismos (estado latente) en caso de inmunodepresión.
-La enfermedad crónica se puede desarrollar años después por la reactivacion de un granuloma quiescente en
pacientes con una afectación de la inmunidad celular (trasplantados de órganos sólidos o HIV- sida).
/Respuesta TH2: Producción de anticuerpos → no resulta efectiva para el control de proceso infeccioso ya que se
requiere la formación de granulomas (no respuesta humoral).
➢ Tipos de micosis
• Micosis infección:
-Depende únicamente de la exposición al agente infectante.
-En general autolimitada.
-Asintomática con Intradermorreacción Positiva.
-Frecuencia de la infección: entre el 20 % y 80 % de la población aparentemente sana de áreas endémicas de
histoplasmosis. 40 millones en E.E.U.U. y alrededor de 8 millones en la Argentina.
• Micosis Enfermedad:
-En las micosis profundas sistémicas.
-Aparición de Signos y Síntomas.
Ap
-Reactivación foco primario o progresión → Inmunosupresión.

-Diseminación de la forma parasitaria por via hematógena: compromiso de órganos y sistemas
-Factores predisponentes
un
/Lugar de residencia actual o pasada.

/Edad: (Ej: 30-50 años por periodo de latencia).
/Sexo: No en histoplasmosis
te
*C. posadasii: 17-β-estradiol, progesterona (prevalencia solo en embarazadas) y testosterona

(prevalencia en hombres)
s
*P. brasiliensis: β-estradiol en (prevalencia en hombres)

/Tipo de actividad laboral
de
/Hábitos: Tabaquismo, etilismo

/Antecedentes patológicos (Trasplantes, VIH, DBT)
/Uso de drogas inmunosupresoras (antagonistas TNFα)
-Patología:
Pa
/Ulcera paladar, nodulo pulmonar, hepatomegalia, esplenomegalia, absceso cerebral, lesión osteolitica,
papulas o adenomegalias.
/Compromiso pulmonar que requiere de diagnóstico diferencial con la tuberculosis (neumonía crónica) en la
z
histoplamosis, paracoccidioidomicosis y coccidioidomicosis.

/Lesiones en piel asociadas a la coinfección con el HIV en pacientes con histoplasmosis.
/Compromiso en sistema nervioso central en la histoplamosis, paracoccidioidomicosis y coccidioidomicosis.
➢ Criterios para considerar un área endémica

-Presentación de casos clínicos autóctonos de la enfermedad.
-Reactores a la prueba cutánea (intradermoreacción positiva) de con el antígeno del hongo en la población general.
-Comprobación de la infección en animales.
-Aislamiento del hongo del suelo.

Teórico: #18
Microbiología: “Antifúngicos”
Desarrollo:
➢ Célula fúngica:
-Son eucariotas
-Dos tipos de talos:
• Unicelular: Levaduras
• Multicelular: Miceliales
-Distinguidos de otros reinos:
• Organización estructural
• Nutrición: absorción de nutrientes (unidades monomericas) previa degradación de biopolímeros.
• Crecimiento:isodiometrico en levaduras y apical en Miceliales
• Reproducción: productos de reproducción asexuada esporas o sexuada conidios)
▪ Estructura externa
-Estructura fibrilar de la pared formada por polisacárido → Quitina
-Estructura amorfa → Mananosproteinas, Mananos, B 1,6 Glucanos y B
1,3 Glucanos
-Membrana plasmática → Bicapa fosfolipidica con:
Ap
• Ergosterol → Obtenido de la síntesis (codificada en el ADN) a

partir del precursor escualeno.
• Proteinas necesaria para la síntesis de los componentes de la
un
pared celular → B 1,3 Glucano sintetasa y quitin sintetasa

▪ Citoesqueleto:
-Microtúbulos (β tubulina ) y microfilamentos (actina) → Responsable de:
te
• Circulación de las vacuolas hacia los puntos activos de crecimiento del hongo
• Separación de los cromosomas durante la división celular.
s
➢ Clasificación Antifúngicos
de
-Los antimicóticos incluyen una amplia variedad de sustancias con diferentes estructuras químicas y mecanismos de
acción.
-La clasificación se realiza según criterios convencionales de acuerdo a su:
• Estructura: polienos, azoles, alilaminas, entre otros.
Pa
• Origen: sustancias producidas por organismos vivos o derivados de síntesis química.

• Espectro de acción: amplio o restringido.
• Sitio de acción:
z
o Membrana celular: Polienos, azoles, alilaminas, tiocarbamatos, morfolinas

o Pared fúngica: Candinas, Nikomicina Z
o Nucleo: Pirimidinas fluoradas: 5-FC
o ARN-ADN y síntesis proteica: Sordarinas
➢ Drogas antifúngicas: estuctura y clasificación

-Polienos:
• Anfotericina B desoxicolato y formulaciones lipidicas.
• Nistatina
• Natamicina
-Azoles:
• Imidazoles: ketoconazol, miconazol
• Triazoles: fluconazol, traconazol, voriconazol, posaconazol, ravuconazol y isavuconazol
-Alilaminas: Terbinafina
-Pirimidinas fluoradas: Fluocitocina
-Lipopéptidos
• Candinas: Caspofungina
• Anidulafungina, Micafungina

-Péptidos nucleósidos: Nikomicina Z
-Derivados: tetrahidrofuranos Sordarinas –azasordarinas
-Otras:
• Griseofulvina
• Tiocarbamatos: tolnaftato, Morfolinas: amorolfina
*Polienos
-Más importantes son:
Nistatina: forma tópica,
Anfotericina B: por vía intravenosa.
-Esta familia se une a los componentes de la membrana plasmática e interactúa con el ergosterol, pero sin inhibir su
síntesis. Al unirse al ergosterol, se forma un poro de gran tamaño por el que se pierden iones, azúcares y otros
compuestos, hasta que la célula finalmente revienta. Por eso, y además porque la unión es irreversible, la anfotericina
es un fármaco fungicida.
➢ Anfotericina B
• Mecanismo de acción:
-Se la llama estándar de oro: aunque ahora es cuestionable porque hay nuevos fármacos con menos efectos adversos.
-Se fija a membranas citoplasmáticas, concentra en hígado, pulmón, bazo y riñones
Ap
-Atraviesa meninges inflamadas y placenta

-Administracion IV lenta
-Muerte de la célula fúngica es por un mecanismo multifactorial:
/Fungicida: Union al ergosterol en la membrana plasmatica (por su propiedad lipofilica) → formación de poros
un
transmembrana →Perdida de cationes, aniones monovalentes y otros electrolitos (ej. glucosa) → Alteración
osmótica.
/Muerte de la célula fúngica→ Ergosterol es importante en procesos:
te
• Endocitosis
• Formación de vacuolas
s
• Estabilización de las proteínas de membranas

/Induce estrés oxidativo en la celula fúngica → IROs dañan organelas
de
/Efecto inmunomodulador → Perfil Th1 por depleción de IL-4 →citoquinas pro inflamatorias (efecto protección y
toxicidad)
• Efectos adversos
Pa
-Toxicidad dependiente de la dosis.

-Nefrotoxicidad: dosis dependiente (adecuada hidratación)
• Formulaciones lipídicas de Anfotericina B
z
-Anfotericina B en complejos lipídicos:

/Eficacia similar a la Anfotericina B
/Mayor tolerancia y menor nefrotoxicidad pero de alto costo
• Evasión:
-Mecanismo de liberación de la Anfotericina B liposomal
-Mecanismo desconocido → Secuestro selectivo por parte del SRE
-Alta fagocitosis y eliminación lenta por parte del macrófago
-El liposoma que transporte la droga, es captado por el macrófago → Alli dentro es llevado hasta el sitio de infección
sin degradación → La afinidad de la droga es mayor por el ergosterol que por colesterol → escapa de la vesicula del
macrófago hacia la membrana plasmática del hongo.
➢ 5-fluorocitosina Flucitosina (1957)

• Mecanismo de Acción:
-Pro-droga (derivado fluorado de citosina).
-En el citoplasma de la célula fúngica se transforma en 5- fluoruracilo → se incorpora al ADN/ARN
-Alteración de la síntesis de ácidos nucleicos y de síntesis proteica:
o Inhibe la timidilato sintasa → Inhibe la síntesis de DNA
o 5-fluoro-UTP incorporado en RNA → Interrumpe la síntesis proteica

-Fue utilizada en trat. de candidiasis y criptococosis asociada a Anfotericina B
-Alta resistencia si se la administra sola (monodroga) → Por perdida de citosina-permeasa que permite el paso de la
droga por la membrana plasmática
➢ Azólicos
• Tipos
-Imidazoles→ usados para tratar infecciones superficiales y
profundas.
o Ketoconazol → Usado en formas sistémicas de las
micosis.
• Miconazol → tratamiento de Micosis superficiales.
Alcanza el estrato corneo por secreción de las
glándulas cebaceas y sudoriparas
-Triazoles: Fluconazol, Itraconazol (primera generación) →
Son aprobados para el tratamiento de formas sistémicas de
las micosis. Menor toxicidad que imidazoles.
-Voriconazol, Posaconazol (segunda generación)
• Mecanismo de acción:
-Inhibición de la síntesis del ergosterol por unión al sitio activo de las enzimas: Lanosterol 14 α demetilasa y C-14
Ap
esterol reductasa
-Antifungicos y fungiestaticos: La depleción del ergosterol y la acumulación de esteroles tóxicos lleva a la disminución
del crecimiento de la célula fúngica → Afecta estructura y aumenta el estrés oxidativo sobre las organelas.
un
*Inhibición de la síntesis del ergosterol a nivel ADN/ARN

te
• Alilaminas: terbinafina
• Tiocarbamatos: tolnaftato
s
• Morfolinas: amorolfina
de
➢ Alilaminas (Terbinafina)
-Mecanismo de Acción:
o Inhibe la síntesis del ergosterol a nivel de la epoxidación del escualeno
Pa
o Indicado en las micosis superficiales (piel, uña y tejido adiposo)

o Via oral o administración topica
o Indicado: Dermatomicosis y onicomisis
z
➢ Griseofulvina: Metabolito de Penicillium griseofulvum

-Mecanismo de acción
o Alteración de los microtúbulos →Circulación de organelas y separación de los cromosomas en la división celula
o Inhibición de la mitosis y la replicación del DNA
o Alteración de la quitinsintetasa (por inhibición de la síntesis proteica)
-Antimicotico (fungiestatico): depositiva primariamente en células precursoras de la queratinaa por eso efecto
antimicotico selectivo contra dermatofitos.
-Aplicación: Tinea capitis y tinea corporis en niños por su menor toxicidad que los azoles.
➢ Candidas/Equinocandidas
-Mecanismo de acción → Inhibición no competitiva de la β-(1-3)D-glucano sintetasa. →
Depleción de ß(1,3) glucanos de la pared:
• Cambios estructurales con la secundarias:
o Depleción de la síntesis de ergosterol y nanoesterol.
o Aumento de quitina en la pared
• Ej: Caspofungina

-Inhibición no competitiva de síntesis β-(1-3) glucanos (de glucan sintasa)
-En micelios: Actúa en los puntos de activo crecimiento y de ramificación (sitios de activa síntesis de pared en los
micelios) → Celulas frágiles y estallidos
-En levaduras: los brotes fracasan en la separación de la célula madre → Se producen células frágiles y osmóticamente
sensibles → Sufren shock osmótico
-Aplicación:
• Hifas sanas → Caspofungina sobre hifas de Aspergillus fumigatus→ hifas aberrantes (prolongaciones cortas
porque no pueden crecer)
• Biopeliculas de Candidas
➢ Drogas contra Pneumocystis jirovecii (carece de ergosterol)

• Trimetroprima- Sulfametoxazol
-Combinación de drogas que actúan en forma secuencial inhibiendo la síntesis del ácido fólico (inhiben la dihidrofolato
reductasa y la dihidrofolato sintetasa).
-Activo contra bacterias, hongos y P. jirovecii
• Pentamidina
-El mecanismo de acción es desconocido: interactúa con los fosfolípidos de membrana, inhibición de ARN y ADN.
Inhibición de topoisomerasas.
-Indicaciones: P. jirovecii (nebulizaciones), tripanosomiasis, leishmaniasis
Ap
➢ Combinaciones de Antifúngicos
-Combinacion antifúngicos: bloqueo de dos o más mecanismos antifúngicos → Sinergia.
un
-Inhibición de distintas enzimas en la misma ruta metabólica (azoles y terbinafina).

-Aumento de la penetración de un compuesto como consecuencia de la acción permeabilizadora de otro en la pared
te
o la membrana celular (AmB y 5–FC).

-Inhibición simultánea de distintas dianas de la célula fúngica (caspofungina y AmB)
-Combinación con adyuvantes como estrategias inmunomoduladoras
s
de
*Mecanismos de resistencia a los antifúngicos

▪ Resistencia clínica.
-Persistencia de la infección a pesar de la apropiada terapia antimicrobiana.
Pa
-Depende de:
/Huésped:
• Respuesta inmune: inmunidad innata-adaptativa
z
• Sitio de infección: lugar, formación de abscesos, presencia de necrosis, pH y anaerobiosis.

/Hongo:
• Tamaño y tipo de inóculo *levadura / hifa
• Producción de biofilm
• Estabilidad genómica
• Población “cuello de botella”: ante la proximidad a la extinción la selección natural aumenta cepas
resistentes
/Droga:
• Dosis
• Farmacocinética
• Interacciones droga-droga
▪ Tipos de Resistencia
-Intrínseca o natural o insensibilidad:
/Ningún miembro de la especie fúngica es sensible.
/Candida krusei es resistente intrínseca al fluconazol
-Primaria
/Una especie normalmente sensible posee una resistencia natural a la droga y nunca tuvo contacto con la
droga.

-Secundaria o adquirida
/Cepa previamente sensible adquiere resistencia después del tratamiento con el antifúngico
/Ej. Candidiasis esofágica o faríngea en pacientes HIV luego de muchos tratamientos con fluconazol
▪ Mecanismos generales de resistencia

• Permeabilidad disminuida
• Eflujo activo
• Alteración de una vía metabólica → Inactiva los metabolitos toxicos generados por los antifungicos
• Modificación del blanco de acción:
o Sobreproducción de la enzima blanco
o Mutaciones en el gen que codifica a la enzima
➢ Resistencia en azoles
-
Ap
un
te
1) Se sobreexpresa la enzima blanco

s
2) Aumenta las bombas de eflujo (genes CDR y MDR) que expulsan azoles, y otros fármacos (resistencia cruzada).
3) Mutaciones en sitio activo de la enzima que impide unión.
de
▪ Aspectos Moleculares de la Resistencia a los Azoles

-Mutaciones puntuales del gen ERG11 → Altera lanosterol 14 α demetilasa
-Sobre-expresión del gen ERG11 → Incrementa la producción de lanosterol 14 α demetilasa
Pa
-Incremento en nivel de mRNA de los genes (CDR1 o MDR1) que codifican para las bombas de eflujos→ Disminución
de la acumulación del azol en la célula fúngica.
z
▪ Resistencia a Azoles
-Problema clínico → Bien conocida particularmente en fluconazol
/Ej: por episodios repetitivos de infecciones de Candidiasis oral en HIV positivo→ Incremento de MDR m RNA
y CDR m RNA
Resistencia al fluconazol
Es innata:
• Intrinseca: C. krusei, C. norvegensis. P. Jirovecii
• Insensibilidad: Aspergillus, Fusarium,Mucorales
• Primaria: C. glabrata
• Secundaria: C. Albicans,C. dubliniensis
• Finaliza en una Resistencia cruzada con fluconazol y otros azoles: C. albicans o C. dubliniensis. + Sida
Resistencia al Itraconazol
Adquirida por:
• Sobreexpresión de bombas de eflujos
• Modificación de la enzima lanosterol 14 α demetilasa. (sustituciones en aa del sitio activo y R cruzada a
Itraconazol y posaconazol )

➢ Mecanismos de la resistencia a Anfotericina B
-Alteraciones en el contenido de esterol (fecosterol, episterol: de reducida afinidad)
-Disminución del contenido del ergosterol en la membrana
-Alteraciones en la proporción esterol a fosfolípidos
- Reorientación o enmascaramiento del ergosterol
-Previa exposición a azoles
-Existe dificultades técnicas en la detección de la resistencia in vitro
-Resistencia in vivo es rara (inmunodeprimidos prolongados)
➢ Resistencia a las equinocandinas

-Mutación en el gen FSK1 y FSK2: genes de la síntesis de B 1,3 glucano sintetasa
-Intrínseca o Insensible: C. neoformans, T. Asahii (ausencia de B 1,3 glucano).
-Secundaria: Factor de riesgo común en los aislamientos previa exposición a equinocadina C. glabrata
-C. parapsilosis exhibe valores CIM a equinocandinas elevados pero con respuesta terapéutica
➢ Métodos de Determinación de la sensibilidad a los Antifúngicos

-Métodos de dilución:
Ap
Incubación en placas con hongo + droga en diferentes dosis para determinar:

o Concentración Inhibitoria Mínima (CIM): Es la menor concentración del ATF en μg/ml capaz de (dependiendo
mecanismo de acción):
▪ Ausencia de crecimiento en 48 de incubación para AMB (fungicida)
un
▪ Inhibir el desarrollo fúngico mayor al 50% respecto del control de crecimiento. (En levaduras y azoles
que son fungiestaticos)
▪ Sirve para diferenciar un aislamiento sensible (con punto de corte estandar) de otro resistente (CIM
te
mayor).
s
-Métodos de difusión
/Ej. Con disco Frente al fluconazol
de
▪ Discos impregnados con antifungico, que determinara un halo de inhibición de

crecimiento del hongo
▪ Los puntos de cortes podrán demostrar si la especie es resistente (si tiene halo mas pequeño)
Pa
/E-test
▪ Tira con gradiente de concentraciones
➢ Sensibilidad antifúngica
z
-No se realiza de rutina.

-Es importante identificar las levaduras y hongos filamentosos (género y especie) para identificar la
RESISTENCIA (r) intrínseca o insensibilidad.
-Métodos Determinan la R Adquirida o intrinseca
o Dilución Micrométodos o macrométodos (CIM).
o Difusión en disco, tabletas, E-test
o Métodos comerciales
➢ Relación in-vivo / in-vitro (CIM)

-Condiciones estandarizadas de laboratorio (condiciones ideales):
• Fase constante de crecimiento del microorganismo
• Condiciones fijas de pH, temperatura, humedad y concentración de 02.
• Exposición constante de un número pequeño de microorganismos (103-106 UFC/mL).
• Concentraciones constantes del antimicrobiano.
-Condiciones en la infección:
• Gran número de microorganismos (109 UFC/mL).
• Concentraciones fluctuantes del fármaco.
• Concentración del fármaco en los distintos tejidos

• Factores del huésped.
-CIM: No es una medición física ni química
-Los factores del huésped resultan más importante que los ensayos de sensibilidad en predecir el curso clínico
-La sensibilidad de un microorganismo no predice el éxito de la terapia
-La resistencia in vitro puede predecir falla terapéutica
➢ Prevención y control de la resistencia a los antifúngicos

-Tratamiento con el antifúngico apropiado.
-Uso racional de los antifúngicos.
-Dosis apropiada y evitar las sub-óptimas.
-Estudios de vigilancia epidemiológica.
-Uso de combinaciones de antifúngicos.
-Nuevas estrategias
-Disminuir el uso de biocidas- fungicidas a campo con base a los azoles.
Cuestionario Seminario 9
Para cada una de las afirmaciones indique sin son verdaderas o falsas. En este último caso justifique.
A- En relación a las dermatofitosis y sus agentes etiológicos:
1. Las dermatofitosis son micosis superficiales poco frecuentes. F. De acuerdo con la Organización Mundial de la
Salud (OMS), los dermatofitos afectan a aproximadamente el 25 % de la población mundial. Se estima que entre
Ap
un 30 y un 70 % /de los adultos son hospederos asintomáticos y que laincidencia de la enfermedad aumenta con
la edad.
2. Los dermatofitos se presentan en los tejidos del hospedero como levaduras hialinas tabicadas. F. Los dermatofitos
un
se presentan en los tejidos del hospedero como micelio hialino ramificado con o sin artroconidios.
3. Las dermatofitosis son producidas por hongos lipofílicos. F. Los dermatofitos son hongos queratinofilicos.
4. La actividad laboral no representa un factor predisponente para las dermatofitosis. F. Ciertas profesiones como
te
veterinarios, deportistas, soldados, trabajadores en contacto con ganado vacuno constituyen factores
predisponentes para esta micosis.
s
5. Las enzimas y metabolitos de los dermatofitos difunden desde el estrato corneo estimulando la inflamación. V
6. El daño tisular es producido por acción directa del hongo y por la inflamación en respuesta al dermatofito. V
de
7. La tiña fávica es una lesión ungueal habitual. F. La tinea favica es producida por Trichophyton schoenleinii que
comienza con un enrojecimiento perifolicular y formación posterior de una costra amarillenta (formada por
detritus celulares e hifas), que se encuentra deprimida en su centro y es el característico escudete favico. El pelo
atacado por el T. schoenleinii no se rompe al emerger del folículo, sino que se presenta como un pelo largo, frágil,
Pa
despulido, que si se lo comprime entre dos portaobjetos se corta longitudinalmente. La tiña fávica conduce a la
atrofia cicatrizal con pérdida definitiva del pelo.
8. Los dermatofitos pueden producir un compromiso cutáneo y ungueal simultáneamente. V
z
9. Las dermatofitides son lesiones habitadas descamativas no pruriginosas. F. Las ides o dermatofitides son
reacciones de hipersensiblidad que se a un foco fúngico (una tiña pedis por ejemplo y reacciones
de hipersensiblidad en ambas palmas de mano) a distancia y son deshabitadas (no se encuentra el hongo).
10. No existen medidas para prevenir esta micosis. F. Existes medidas para prevenir a las dermatofitosis como por
ejemplo evitar la sudoración (como por el uso de calzado cerrado, media de nylon), control de la diabetes o de la
inmunosupresión, en deportistas el uso de ropa de algodón, el secado apropiado de los pliegues.
11. Los dermatofitos antropófilos están habitualmente implicados en el querión cuero cabelludo al dermatofito y con
un compromiso ganglionar (cervical) en general. Se produce generalmente por especies de hongos zoófilos o
geófilos. Los dermatofitos antropófilos se manifiestan con menor respuesta inflamatoria y no llegan a
desencadenar un querión.
12. Los dermatofitos antropófilos pueden causar microepidemias en el ámbito familiar. V
13. Los dermatofitos endémicos en nuestro país invaden la vaina del pelo y sobrepasan la zona queratógena (franja
de Adamson). F. Los dermatofitos que en nuestro país comprometen el cuero cabelludo son Microsporum canis,
Trichophyton mentagrophytes, Microsporum gypseum y Trichophyton tonsurans. Estos dermatofitos producen
tineas en cuero cabelludo que no sobrepasan a la zona queratógena en consecuencia no llevan a alopecia residual
por acción del hongo.
14. Microsporum canis es el principal agente de tinea capitis en niños hasta la pubertad. V
15. Trichophyton rubrum está implicado en onixis con compromiso distal subungueal. V
16. Trichophyton tonsurans se asocia a un compromiso endothrix del pelo en el cuero cabelludo. V

17. Trichophyton verrucosum y Microsporum gypseum pueden establecer un estado de “portación” con el hombre. F.
Los dermatofitos antropófilos pueden llegar a establecer un estado de portación. T. verrucosum el reservorio es el
ganado vacuno y en M. gypseum el reservorio es el suelo. Ambos desencadenan una respuesta inflamatoria
importante en la que no puede establecerse una portación
18. Los queratinocitos actúan únicamente como barrera física en la infección por dermatofitos. F. Los queratinocitos
son las células más numerosas en la epidermis, forman la barrera física contra los microorganismos y son
mediadores de la respuesta inmune. Secretan varios factores solubles capaces de regular la respuesta inmune
como TGF-β, TNF-α, interleuquinas (IL-1, IL-8, IL-7, entre otras) y leucotrienos B4. La IL-8 y los leucotrienos B4
originan la respuesta inflamatoria. La IL-8 es quimiotáctica para los neutrófilos. Estos últimos se acumulan por
debajo del estrato corneo.
19. Las alteraciones circulatorias, falta de higiene entre otras causas constituyen factores predisponentes a las
onicomicosis en edad avanzada. V
20. Los dermatofitos en pacientes inmunocomprometidos tienen tendencia a la angioinvasión y diseminación
hematógena. F. Los dermatofitos en general quedan confinados en la capa cornea por efecto de la transferrina, por
el acumulo de neutrófilos en la dermis.
21. Los dermatofitos utilizan la quitina de la piel como nutriente. F. Los dermatofitos producen queratinasas que les
permite degradar la queratina.
22. Los dermatofitos producen queratinasas que presentan especificidad de especie. V
23. Las dermatoficias de origen antropófilo tienen tendencia a producir reacciones inflamatorias supurativas. F. Los
ungueum dermatofitos antropófilos desencadenan una escasa respuesta inflamatoria. De manera que podrán asociarse a
pedis
cruris lesiones marginadas eritemato-escamosas, pero raramente a reacciones muy inflamatorias supurativas.
Ap
24. El querión puede asociarse a adenopatías occipitales debido a la presentación antigénica. V

25. Las dermatoficias pueden transmitirse a través de fómites. V
26. Los dermatofitos geófilos se encuentran en el ambiente y sólo producen enfermedad en los animales. Sin embargo,
un
ciertas especies evolucionaron hacia el parasitismo del hombre. V

27. Las tineas por Trichophyton rubrum tienden a ser crónicas y poco inflamatorias. V
28. En la Tinea cruris existe un compromiso de la capa cornea en el pliegue genitocrural por dermatofitos en general
te
antropófilos. V
B- Con respecto a la candidiasis mucocutánea y sus agentes etiológicos:
s
1. La mayoría de las infecciones son exógenas. F. Las especies de Candida forman parte de la biota por lo que las
infecciones en general tienen un origen endógeno. Existe sin embargo, la posibilidad de transmisión exógena en el
de
ámbito nosocomial. Esto nos explica por ejemplo los brotes (de infecciones relacionadas a los catéteres, fungemias)
que pueden ocurrir por C. parapsilosis una levadura que normalmente se la encuentra en la piel y puede ser
trasmitida de paciente en paciente por las manos del personal de la salud.
2. Las especies de Candida presentan como factor de virulencia la adherencia a regiones mucosas. V.
Pa
3. Las especies de Candida pueden formar pseudohifas y clamidioconidios. V

4. En las mucosas la secreción de defensinas y mucinas representa un factor de protección. V
5. La especie de más frecuente aislamiento es el complejo Candida albicans. V
z
6. Las lesiones cutáneas son eritematosas con secreción blanquecina y se observan habitualmente lesiones satélites
en las lesiones genitocrurales. V
7. La diabetes es un factor de riesgo importante para la balanopostitis. V
8. La vulvovaginitis es considerada una enfermedad de transmisión sexual. F. Recordemos que las especies de Candida
forman parte de la mucosa vaginal y del tracto digestivo. Por lo tanto, las infecciones resultan endógenas.
9. Las especies de Candida pueden habitualmente comprometer las uñas de las manos para dar una onixis con
perionixis. V
10. El uso de antibióticos sistémicos y tópicos protege de la infección por Cándida. F. Los antibióticos eliminan las
bacterias que constituyen parte de la biota (compiten con las especies de Candida) y con ello dejan sitios de
adherencia y nutrientes disponibles en el tracto digestivo. Esto permite la traslocación de estas especies fúngicas y
llegar a la circulación.
11. La producción de aspartil proteinasa permite la adaptación de esta especie a diferentes nichos ecológicos. V
12. La formación de biopelículas constituye un foco de persistencia para la infección. V
13. La vaginitis- vulvovaginitis por Candida albicans se presenta en el 75% de las mujeres en etapa fértil sin causa
aparente. V
14. Las onixis con perionixis presentan como factores de riesgo la abrasión por detergentes- lavandina y se presentan
más frecuentemente en uñas de mano. o de la inmunosupresión, en deportistas el uso de ropa de algodón, el
secado
15. La candidiasis orofaríngea-muguet se presenta en extremos de la vida. V

16. El perfil Th17 es importante en el control de Candida spp. en mucosa oral. V
17. La morfogénesis de las levaduras del género Candida se asocia a mayor capacidad de adherencia. V
18. Durante el proceso infeccioso las especies de Candida sufren la transición de levadura- pseudohifa o pseudomicelio
y eventualmente de hifa. V
C- En relación a la malasseziosis y las especies de Malassezia
1. Son micosis producidas por hongos con talo micelial. F. Las especies de Malassezia su talo es levadura.
2. La actividad laboral es un factor predisponente. F. Las especies de Malassezia a excepción de M. paquidermatis
(que se la aísla del conducto auditivo de perros) forman parte de la biota de la piel en regiones sebáceas del
hombre. Como factores predisponentes tenemos a los cambios hormonales que se producen en adolescentes y
adultos jóvenes, la toma de glucocorticoides, la práctica habitual del uso de cremas-aceites o sustancias oleosas y
en los prematuros, entre otros.
3. Las especies de Malassezia carecen de la capacidad de sintetizar ácidos grasos C12-C14. V
4. El ácido azelaico inhibe la síntesis de melanina y es un factor que está involucrado en alteración de la pigmentación
de la piel en el huésped. V
5. El requerimiento lipídico de Malassezia spp. se relaciona con el grupo etáreo afectado y la localización de las
lesiones en la pitiriasis versicolor. V
6. La inmuno modulación de la respuesta inflamatoria es característica de la pitiriasis versicolor. V
7. Las especies de Malassezia incorporan los lípidos (fosfolípidos- triacilglicéridos) por fagocitosis de vacuolas
lipídicas. F. la nutrición en los hongos se produce en el medio externo a la célula fúngica por la acción de enzimas
que degradan a las grande molecular en unidades monoméricas de manera que los transportadores los llevan al
interior de la célula fúngica. La nutrición tiene las características de ser lisotrófica, absortiva, heterotrófica.
Ap
8. El origen de la infección por M. globosa y M. furfur es endógeno. V En la pitiriasis versicolor, los lípidos de la pared
de Malassezia spp. producen una intensa respuesta inflamatoria responsable de la formación de pústulas-
vesículas. F. Se considera que la capacidad inmunomoduladora de las levaduras de Malassezia se relaciona con los
un
lípidos de la pared celular. las especies fúngicas de Malassezia desarrollan superficialmente sin presentar respuesta
inflamatoria intensa en el huésped. A veces, las lesiones son numulares, confluyen y llegan a cubrir la mayor parte
del tronco.
te
9. Puede invadir el torrente circulatorio y causar fungemias en neonatos con nutrición parenteral rica en lípidos. V
s
*Cuestionario de Seminario 10.

Indique si es verdadero o falso. En este último caso justifique.
de
A) Respecto a las características del género Candida, indique si es verdadero o falso y justifique.
1. Son levaduras gemantes que pueden producir seudomicelio o micelio verdadero. V
2. En los cultivos crecen con un micelio aéreo corto y de aspecto pulverulento. F. Si recordamos que el talo
levaduriforme presenta colonias de tipo cremosas y de colores en general blanco pero pueden presentarse de
Pa
color rosado hasta pardo oscuro-negro.

3. Su temperatura óptima de crecimiento es de 20° C. F. La temperatura óptima de crecimiento en los hongos es
la temperatura ambiente entre 25 y 28 °C pues esta relacionada con la función que estos microrganismos
z
desarrollan en la naturaleza de ser biodegradadores.

4. La formación de seudomicelios es exclusiva de la especie C. albicans. F Otras especies como especies del
complejo C. parapsilosis, C. tropicalis, C. krusei entre otras presentan seudohifas o seudomicelios.
5. La formación de clamidoconidios terminales se observa en la especie Candida albicans en medios especiales. V
6. La identificación en especies a Candida spp. se realiza por pruebas bioquímicas. V
7. Candida albicans, Candida dubliniensis y Candida africana pertenecen al complejo
Candida albicans. V
B) Respecto de los aspectos ecológicos de las levaduras del género Candida. Indique si es verdadero o falso. En
este último caso justifique.
1. El índice de colonización en el ser humano varía entre el 20 al 80%. V
2. Los sitios de colonización varían de acuerdo a las distintas especies. V
3. El complejo Candida parapsilosis coloniza habitualmente la mucosa oral y vaginal. F. El complejo C. parapsilosis
se la encuentra especialmente formando parte de la biota cutánea.
4. C. glabrata coloniza las vías urinarias. V
5. El complejo C. albicans coloniza el tubo digestivo V y la piel. La colonización de la piel glabra no es frecuente,
aunque puede ser aislada de los intertrigos de manos y pies. Por otro lado, forma parte de la biota del tracto
digestivo.
6. El origen de las candidiasis es primariamente endógeno. V
7. La transmisión de especies de Candida, en el ambiente hospitalario, se favorece por el contacto entre pacientes,

con el personal de salud y a través de los fómites. V
8. Durante esta década se ha producido un descenso de la incidencia de candidiasis invasoras. F. En estas
últimas décadas se ha producido un aumento de la frecuencia de aislamiento de las especies de Candida como
agentes de candidiasis invasoras por el incremento de los pacientes con factores de riesgo: neutropenias
importantes y sostenidas en el tiempo, pacientes oncohematológicos, alteración de la barrera cutáneo mucosa,
tratamientos con corticoides, quimioterapia, uso de catéteres, nutrición parenteral, estancia mayor de tres días
en unidades de cuidados intensivos, antibióticos de amplio espectro, hemodiálisis, pancreatitis, mayor números
de sitios de colonización por especies de Candida, diabetes.
9. En nuestro país la especie más aislada es C albicans seguida por C. parapsilosis y
C. tropicalis en las candidisis invasoras. V
10. La frecuencia de especies varía de acuerdo al grupo etario, salas de cuidados críticos y factores de riesgo. V
C) De acuerdo a los grupos de riesgo para candidiasis. Indique si es verdadero o falso. En este último caso
justifique.
1. Las infecciones de mucosas están relacionadas a un fenómeno de hipersensibilidad tipo III. F. Las lesiones en
mucosa oral están relacionadas con un adecuado recuento de linfocitos TCD4+ pues para el control de la afección
se requiere montar un perfil Th17. Esta respuesta es crítica pues lleva a la producción de quimioquinas que
reclutan células fagocíticas (neutrófilos) en el sitio de la respuesta inmune. Una variedad de proteínas
antimicrobianas y péptidos son expresados por los polimorfonucleares, eosinófilos y por los mastocitos a través
de una vía no oxidativa de carácter microbicida. Estos péptidos de defensas son secretados además por las
células epiteliales en la cavidad oral y en las vías aéreas. Entre estas sustancias encontramos las calprotectinas,
defensinas, lactoferrinas, histatinas, entre otras.
Ap
2. El uso prolongado de antibióticos de amplio espectro contribuye a la aparición de enfermedad diseminada. V

3. El uso de catéteres venosos centrales no representa un riesgo aumentado para las fungemias. F. Si consideramos
que la piel puede estar colonizada por diferentes especies de Candida, la ruptura de la barrera cutánea y un mal
un
manejo de los catéteres son factores que pueden llevar a la invasión de las especies de Candida del torrente
circulatorio y en especial por especies del complejo C. parapsilosis.
4. En unidades cerradas, como UTI (unidades de cuidados intensivos), la incidencia de candidiasis aumenta después
te
de la primera semana de estadía. V

5. La pancreatitis aguda es un factor de riesgo independiente. V
s
6. En los pacientes HIV positivos con recuentos de linfocitos TCD4+ menores a 200 es mayor la frecuencia de
candidemias. F. Son los neutrófilos los que controlan la invasión de Candida al torrente circulatorio por lo que
de
es importante que se encuentren en número y funcionalidad apropiada. En general los pacientes con bajo
recuentos de LTCD4+ tienen polimorfos normales en número y función.
7. La colonización de tres áreas anatómicas distintas por Candida albicans, en pacientes en UCI (unidades de
cuidados intensivos), es un factor de riesgo para desarrollar candidiasis sistémica. V
Pa
D) De acuerdo a los factores microbianos involucrados en las candidiasis sistémicas: indique si es verdadero o
falso. En este último caso justifique.
1. Las levaduras son patógenos primarios que se trasforman en comensales cuando invaden los tejidos. F. Las
z
levaduras forman parte de la biota y son comensales de la mucosa del tracto digestivo, de la piel y vagina.
2. La morfogénesis consiste en la habilidad de las levaduras en adoptar distintas formas fenotípicas. V.
3. Candida glabrata no es patógena pues es una levadura incapaz de adoptar distintas formas fenotípicas (producir
seudomicelio). F. El complejo C. glabrata es a segunda especie en prevalencia en las candidemias en E.E.U.U. y
la cuarta en nuestro país. Se presenta en pacientes de edad avanzada, con tratamientos con antibióticos de
amplio espectro, pacientes tratados con fluconazol entre otros factores de riesgo.
4. El desarrollo de pseudomicelios en especies de Candida le permite colonizar prótesis produciendo biopelículas.
V
5. Las adhesinas contribuyen a generar hidrofobicidad a las levaduras y favorecerían la invasión tisular. V
6. Los mananos de la pared facilitan la adhesión a las superficies celulares. V
7. Las SAP son enzimas que se liberan en el espacio periplásmico o pueden estar ancladas en las membranas
celulares. V
8. La fosfolipasa B se relaciona tanto a la adhesión como a la invasión de las levaduras en los tejidos. V
9. En las biopelículas los antifúngicos son menos activos por el espesor de la misma y a la sobreexpresión de
bombas de eflujo por parte del microorganismo. V
E) Respecto de la patogénesis y la respuesta inmune en candidiasis sistémicas: Indique si es verdadero o
falso. En este último caso justifique.
1. La inmunidad celular adaptativa cumple un rol fundamental en el control de las candidemias. F. La inmunidad
innata resulta clave en el control de la invasión de especies de Candida al torrente circulatorio.

2. La inmunidad celular innata cumple un rol fundamental en el control de las candidiasis de la mucosa oral. F la
inmunidad mediada por células cumple un rol fundamental en la candidiasis en mucosa. El perfil de tipo Th17
esta implicado en el control de la canidiasis en mucosa oral.
3. La traslocación intestinal por especies de Candida se ve favorecido por la presencia de mucositis. V
4. Los polimorfonucleares solo pueden controlar a los blastoconidios. F (los neutrófilos pueden degranularse y
controlar a la seudohifas.
5. Las levaduras activan el complemento por la vía clásica y alterna. V
6. El CAM (complejo de ataque a membrana) puede producir la lisis de las levaduras.
F. La pared de la célula fúngica es resistente a la acción del CAM.
F) Respecto de la criptococosis o sus agentes etiológicos. Indique si es verdadero o falso. En este último caso
justifique.
1. Es causada por levaduras esféricas capsuladas que se reproducen por brotación. V
2. Es un patógeno oportunista dimorfo, ya que su fase sexuada es filamentosa. F. Si bien es un patógeno
oportunista, no es dimorfo pues su forma saprofita y parasitaria es una levadura con una mayor o menor tamaño
de la capsula que incluso puede estar ausente. El dimorfismo se define como diferentes formas fenotípicas que
presenta una especie fúngica en su estado parasitario y saprofítico.
3. La cápsula presenta polisacáridos y determina los distintos serotipos. V
4. La levadura puede aislarse en suelos contaminados con deyecciones de aves. V
5. Produce una enfermedad de distribución universal. V
6. El C. gattii solo produce enfermedad en pacientes con linfocitos TCD4+ menores de 50 cel/mm3. F. C. gattii se lo
aislado incluso de pacientes sin ningún grado de inmunocompromiso aparente en meningoencefalitis y masas
Ap
ocupantes a nivel del SNC.

7. Son factores de riesgo para esta enfermedad, la infección por HIV, los trasplantados de órgano sólido, y los
pacientes en tratamiento con esteroides en altas dosis. V
un
8. El principal factor para la adquisición de C. gattii parece ser la exposición ambiental. V

9. El uso de fármacos biológicos constituye un factor de riesgo. V
G) Sobre los determinantes de la patogenicidad de Cryptococcus. Indique si es verdadero o falso. En este último
te
caso justifique.
1. La cápsula posee polisacáridos de mananos y pocas proteínas. V
s
2. La cápsula posee carga positiva causando la agregación de las células del sistema inmune. F la capsula por GXM
(glucurnoxilomanano) tiene carga negativa y repulsa las células del sistema inmune.
de
3. Los componentes de la cápsula se encuentran siempre unidos a la levadura. F. los componentes de la capsula se
presentan en forma soluble en líquidos biológicos (LCR, suero y orina) y constituyen así una importante forma
de detección de este
hongo.
Pa
4. El tamaño de la cápsula es constante y no depende de las condiciones del medio-

tejido. F. las levaduras pobremente capsuladas o sin capsulas resultan infectantes,
la circulación sanguínea
eno en los tejidos del hospedero desarrollan levaduras capsuladas para evadir mecanismos
z
defensivos.
5. La cápsula estimula la producción de complemento. F. Existe un consumo de complemento.
6. El polisacárido capsular estimula la producción de interleuquina 10 (IL-10) que inhibe la respuesta Th1. V
7. El glucoronoxilomanano de la cápsula es antifagocítico y pobre inmunógeno. V
8. La cápsula inhibe la migración leucocitaria. V
9. La melanina se produce a través de las enzimas fenoloxidasa - lacasa. V
10. La melanina neutraliza los efectos oxidativos de los radicales libres de los macrófagos. V
11. La melanina protege, en la naturaleza, a la levadura de los rayos UV. V
12. Las cepas mutantes que carecen de ureasa trasmigran al cerebro con más facilidad que aquellas que producen
a esta enzima. F. Esta ureasa contribuye a la transmigración de Cryptococcus a través de células endoteliales
vasculares hacia el cerebro. El amonio se produce por acción de la ureasa sobre la urea y es tóxico para el
endotelio capilar, lo daña y aumenta su permeabilidad contribuyendo al pasaje de esta levadura. Es posible que
otro mecanismo específico facilite la transmigración.
13. La producción de manitol está relacionada a la inducción de edema cerebral. V
H) Sobre la patogénesis y la respuesta inmune contra Cryptococcus. Indique si es verdadero o falso. En este
último caso justifique.
1. La vía de ingreso más frecuente es por vía cutánea (microtraumatismo) F. Este microrganismo penetra en el
hospedero por la vía inhalatoria a través de levaduras pobremente encapsuladas o basidiosporas que
constituyen los elementos infectantes.

2. Los elementos infectantes son únicamente las basidiosporas. F. Levaduras sin capsulas o pobremente capsuladas
constituyen los elementos infectantes al igual que las basiidiosporas.
3. Las células NK, contribuyen a controlar junto a otras células la infección por su activa fagocitosis y lisis. F. Las
células NK no son fagocíticas, liberan perforinas e
IFN γ.
4. El complemento y los anticuerpos son dos mecanismos efectivos para el control del microrganismo por parte
del hospedero. F. En un huésped inmunocompetente se produce una respuesta efectiva Th1. Las citoquinas
típicas de este perfil, IFN γ, IL- 12 y TNF α, controlan la infección. Se activan los macrófagos y se organizan en
células gigantes multinucleadas. Como consecuencia se forman granulomas donde las levaduras mueren, o
permanecen en estado de latencia en el complejo primario pulmonar (linfonodular). La muerte del Cryptococcus
por el macrófago activado se produce por la unión fagolisosomal, la acidificación del fagosoma, el secuestro de
hierro y la degradación de las proteínas fúngicas por las hidrolasas lisosomales. La muerte extracelular es
mediada por péptidos antifúngicos y óxido nítrico. Macrófagos humanos activados in vitro con las citoquinas de
un perfil Th1 (TNF α) o Th17 (IL-17) exhibieron una menor proliferación intracelular de levaduras que cuando
son tratados con citoquinas de un perfil Th2 (IL-4 o IL-13). La respuesta humoral es de poca magnitud por la
naturaleza del antígeno capsular. Los anticuerpos pueden actuar opsonizando a las levaduras y aumentando la
citotoxicidad mediada por células dependientes de anticuerpos. El complemento puede aumentar la eficacia de
los anticuerpos anti-Cryptococcus, al proveer de opsoninas para la fagocitosis y de factores quimiotácticos para
atraer a las células inflamatorias. Sin embargo, el polisacárido capsular puede consumir al complemento durante
la infección diseminada.
5. En un hospedero competente la respuesta Th1 es efectiva para controlar la infección. V
Ap
6. La diseminación, en un paciente inmunocomprometido puede ocurrir en cualquier órgano, especialmente en

SNC.V
7. Las levaduras pueden llegar al SNC trasportado por un macrófago o por un proceso de transcitosis. V
un
I) Con respecto a la Neumocistosis. Indique si es verdadero o falso. En este último caso justifique.
1. Es un protozoo perteneciente al filo Basidiomycota. F. Es un hongo incluido en los Ascomycotas
2. La infección se adquiere por vía inhalatoria y cada especie del género puede tener como reservorio a más de un
te
mamífero. V
3. Pneumocystis jirovecii es un habitante normal del alveolo pulmonar del 20% de la población. V
s
4. La presencia de ergosterol en su pared celular explica utilidad de los azólicos en el tratamiento de esta
enfermedad. F. Carece de ergosterol en su membrana citoplasmática. Los azoles actúan inhibiendo un paso
de
enzimático en la síntesis del ergosterol como es la demetilación del lanosterol. Vía enzimática que no se halla
en este hongo.
5. La presencia de β glucanos en su envoltura, lo hacen susceptibles a la acción de las equinocandinas. V
6. La reproducción sexuada y asexuada ocurre en el alveolo pulmonar. V
Pa
7. La neumonía puede presentarse en pacientes con SIDA, malnutridos, prematuros y lactantes. V

8. El principal factor de patogenicidad es la glicoproteína A. V
9. La función de la glicoproteína A es fijarse a la matriz extracelular del alvéolo. V
z
10. Un mecanismo de evasión es la liberación de la glicoproteína como señuelo. V

11. La principal respuesta inmune para controlar a este microrganismo es el complemento y la producción de
anticuerpos a través de la respuesta TFH. F. Para el control de la infección se necesita la activación del macrófago
por parte del sistema inmune a través de una respuesta Th1.
12. El TNF-α producido durante la infección facilita el reclutamiento de neutrófilos, linfocitos y monocitos. V
13. La pérdida de surfactante pulmonar durante la infección produce un aumento de la PO2 y una disminución PCO2
y disminución del V/Q (ventilación /perfusión). F. Existe disminución de los surfactante C y D por consumo de
los mismos por P. jiroveccii. El alveolo no se distiende y falla en la realización de la hematosis. Se produce
disminución de la PO2 arterial y con ello una alteración en la ventilación perfusión (V/Q).
*Cuestionario de Seminario 11.

A) Con respecto a las características del género Aspergillus, Indique si es verdadero o falso. En este último
caso justifique.
1. A. fumigatus es la especie más frecuentemente observada en las aspergilosis. V
2. A. fumigatus es termolábil y su patogenicidad se reduce a 37ºC. F. A. fumigatus es una especie termotolerante
que puede crecer entre los 12ºC y 57ºC y eso le permite crecer y desarrollar en los tejidos del hospedero.
Producir los factores de virulencia a los 37°C que le permitirán dar las diferentes formas de aspergilosis que
dependen de la condición predisponente del individuo.
3. A. terreus tiene una sensibilidad disminuida a los azólicos como el voriconazol y posaconazol. F. A. terreus

puede evidenciar una disminuida la sensibilidad a la anfotericina B y al itraconazol (por mutaciones puntuales
en el gen que codifica para la lanosterol 14 α demetilasa). El voriconazol y posaconazol constituyen alternativas
de tratamiento en las aspergilosis.
4. Son ubicuos y su nicho natural es el suelo. V
5. A. flavus puede producir infecciones en maíz, arroz y maní. V y la ingestión de los granos contaminados origina
un cuadro de micetismo. F. La ingestión de las toxinas que difunden desde el hongo hacia el alimento se
denomina micotoxicosis. En tanto que micetismo se refiere al consumo de macro hongos que son tóxicos como
por ejemplo especies de Amanita.
6. Los conidios pueden encontrarse en el ambiente hospitalario y aumentan su densidad durante las
construcciones y las demoliciones. ¿Esto constituye un problema importante en el ámbito nosocomial en
especial para que grupos de riesgo? Constituye un problema importante en individuos con neutropenias
importantes y sostenidas en el tiempo, en individuos oncohematológicos, trasplantados de células
progenitoras hematopoyéticas.
7. Si producen aflatoxinas, contaminan los alimentos y pueden resultar en la producción de hepatomas. V
8. Las especies del complejo A. fumigati pueden estar presente en el compost. V
B) Respecto de los grupos de riesgo en aspergilosis, indique si es verdadero o falso. En este último caso
justifique.
1. La alteración cuali-cuantitativa de los neutrófilos es un factor predisponente para aspergilosis invasora. V
2. Los glucocorticoides es un factor de riesgo para el desarrollo de aspergilosis broncopulmonar alérgica. F.
La aspergilosis broncopulmonar alérgica se produce por un mecanismo de hipersensibilidad de tipo I y III. Con
depósito de inmunocomplejos a nivel de los alveolos como consecuencia del crecimiento fúngico. Con respecto
Ap
al empleo más frecuente de los corticoides o glucocorticoides viene dado por sus propiedades antiinflamatoria
e inmunosupresora en enfermedades con componente inflamatorio o inmunitario importantes.
3. El uso de quimioterapia y el trasplante de células progenitoras hematopoyéticas está asociada a infecciones
un
diseminadas por Aspergillus. V

4. En los trasplantes de órgano sólido las infecciones invasoras por Aspergillus son más frecuentes en el de riñón
que en el trasplante de pulmón. F En cuanto al trasplante de órgano solido (TOS), las infecciones producidas
te
por Candida son significativamente más frecuentes que en la AI. El trasplante de pulmón constituye la
excepción, pues las infecciones producidas por hongos filamentosos alcanzan el 70% de los casos y las especies
s
de Aspergillus spp. son las más frecuentes.

5. El uso de los fármacos biológicos (Infliximab, adalimumab, etanercep y alentuzumab) se asocia a aspergilosis
de
invasora. V
6. En el asma aspergilar coexisten mecanismos de hipersensibilidad de tipo I y III. F. El asma aspergilar en
general se produce por un mecanismo de hipersensibilidad de tipo I (mediada por IgE) que se presenta en
general en individuos con atopia, ocasionando asma, rinitis de forma similar a lo que ocurre con cualquier otro
Pa
alergeno (polvo, polen). Pasado el episodio el paciente se recupera ad integrum.

7. En la aspergilosis necrotizante o semiinvasora se observa con más frecuencia en pacientes en tratamiento con
esteroides por tiempo prolongado o enfermos con sida. V.
z
8. En el estudio de una muestra de lavado bronquioloalveolar en un paciente post trasplante de células

progenitoras hematopoyéticas (TCPH) con neumonía se observan hifas tabicadas: ¿cuál es la especie fúngica
más frecuente? Por prevalencia podemos decir que en nuestro medio los Aspergillus dan cuenta del mayor
número de infecciones fúngicas invasoras y presentan en su forma parasitaria un micelio hialino tabicado. Sin
embargo, no puede descartarse a otras etiologías como por especies de Fusarium, y otros hongos productores
de hialohifomicosis o feohifomicosis.
9. ¿Cuáles podrían ser los agentes etiológicos de una infección asociada a catéter en un paciente con internación
prolongada en UTI? Los agentes etiológicos asociados a una infección por un catéter son los de la biota del
propio individuo o de los trabajadores de la salud.
C) Respecto de los determinantes de patogenicidad de los Aspergillus, Indique si es verdadero o falso. En
este último caso justifique
1. Los genes relacionados a la termotolerancia le permiten desarrollarse entre 12°C y 55°C a A. fumigatus. V
2. Aspergillus fumigatus germinan más lentamente que el resto de las especies. F. Los conidios de A. fumigatus
germinan más rápidamente que los de otras especies de Aspergillus. El tamaño de los conidios de A. fumigatus
(2 a 3 µm) es ideal para llegar hasta los alvéolos pulmonares, comparado con otros de mayor tamaño como el
de A. niger y A. flavus, que pueden ser removidos con más facilidad por los mecanismos de defensa
pulmonares. Su rápida velocidad de germinación, su crecimiento a 37 °C y el pequeño tamaño de sus conidios
favorecen su penetración en el tracto respiratorio inferior y dan cuenta de la mayor prevalencia de esta especie
en las aspergilosis. Esta capacidad de germinación es similar a 30 °C en las diferentes especies de Aspergillus,

pero entre 37 °C y 40 °C es mucho mayor en A. fumigatus
3. El tamaño de los conidios de A. fumigatus permite llegar al alvéolo pulmonar. V
4. Por el tamaño de los conidios Aspergillus niger y A. flavus producen solo infecciones en el tracto respiratorio
superior. F. Las especies del complejo Aspergillus flavus y A. niger pueden producir infecciones respiratorias
altas (sinusitis, otitis) y además infecciones respiratorias bajas. Dentro de las infecciones respiratorias bajas
tenemos: ABPA (aspergilosis broncopulmonar alérgica), AI (aspergilosis invasora), aspergilosis intracavitaria,
aspergilosis semiinvasora o aspergilosis pulmonar crónica.
5. Los conidios presentan residuos de ac. salicílico y proteínas que cumplen funciones en la adhesión a la matriz
extracelular. F los que cumplen un factor importante en la adhesión es el ácido siálico y proteínas. Estos median
adherencia al fibrinógeno, laminina y fibronectina.
6. Una capa de proteínas hidrofóbicas (capa rodlet) se encuentra en las hifas y en los conidios. V.
7. El galactomanano es un constituyente de la pared celular y es el principal exoantígeno. V
8. La gliotoxina es un metabolito secundario. V
9. La gliotoxina aumenta el movimiento ciliar, estimula la fagocitosis, la formación de NAPPH y la producción de
IROS. F La gliotoxina enlentece el movimiento ciliar, lesiona el epitelio respiratorio. Presenta actividad
inmunosupresora al inhibir la fagocitosis por el macrófago y la respuesta T citotóxica. Inhibe la formación de la
NADPH y la producción de IROS).
D) Respecto de la patogénesis y respuesta inmune en Aspergilosis, Indique si es verdadero o falso. En
este último caso Justifique
1. Los Aspergillus son hongos anaemófilos. V
2. La principal vía de infección es digestiva. F. Los cuadros clínicos implican a la vía respiratoria. Esto nos indica
Ap
que la vía por la cual los Aspergillus producen infecciones es por la vía área.
3. Los macrófagos son los responsables de fagocitar y lisar hifas. F. Los macrófagos alveolares fagocitan a los
conidios (destruyen los conidios por especies reactivas de O2 y por del fagolisosoma). En tanto que los
un
neutrófilos controlan a las hifas porque pueden degranularse sobre ellas. Los neutrófilos destruyen las hifas
por mecanismos oxidativos y no oxidativos.
4. Los neutrófilos son activas células responsables de fagocitar principalmente conidios. F (Los neutrófilos
te
participan en la destrucción de hifas. Los gránulos de los neutrófilos contienen una variedad de compuestos
antimicrobianos, como proteasas, defensinas, PTX-3 (pentraxina 3), lisozima y lactoferrina. Los neutrófilos
s
liberan una red conocida como NET (neutrophil entrapment traps), que ayuda a matar e inhibir el crecimiento
de las hifas de A. fumigatus que son demasiado grandes para ser fagocitadas. Es importante destacar que la
de
restauración de la actividad de NADPH oxidasa por terapia génica en pacientes con enfermedad granulomatosa
crónica logra una protección contra la aspergilosis invasora. El restablecimiento de la actividad de NADPH
oxidasa permite la formación de las conocidas NET y la liberación de calprotectinas que se asocian a una
eficiente muerte de Aspergillus
Pa
5. La inhalación de conidios de Aspergillus lleva a una de las formas clínicas de aspergilosis. F La inhalación de los
conidios de Aspergillus es la etapa inicial de la patogenia de una aspergilosis. Aunque la inhalación de estos
conidios por el ser humano es muy frecuente, se calcula que inhalamos más de 200 conidios diarios,
z
habitualmente, no producen ninguna enfermedad al ser eliminadas eficientemente por el sistema inmunitario.
Sin embargo, en algunos huéspedes, el conidio tiene mayor facilidad para alcanzar el tracto respiratorio inferior
y entonces, su tamaño reducido permite que se deposite en el alvéolo. Una vez depositado y, de nuevo,
dependiendo de la respuesta del huésped, se pueden producir un amplio espectro de enfermedades tales
como manifestaciones alérgicas (aspergilosis broncopulmonar alérgica), más frecuentes en el huésped
inmunocompetente, la formación de masas fúngicas (aspergilosis intracavitaria o aspergilomas), que veremos
en pacientes con cavidades pulmonares preexistentes y la enfermedad invasora, característica del huésped
inmunodeprimido
6. Durante la invasión tisular, los conidios de A. fumigatus son reconocidos por TLR2 and TLR4. Cuando los
conidios germinan y producen hifas se pierden señales de los TLR4. Esto produce una menor estimulación de
citoquinas proinflamatorias. Diferentes morfotipos implican diferentes reconocimientos por los receptores
tipo Toll. V.
7. La dectina-1 reconoce al galactomanano. F La dectina-1 reconoce al β (1-3) glucano de la pared de la célula
fúngica.
8. Las plaquetas poseen actividad antimicrobiana contra Aspergillus. V Pueden opsonizar a las hifas e inducir su
degranulación que daña la pared de la célula fúngica y ocasionando la pérdida de su integridad por la liberación
de proteínas almacenadas en sus granos. Como consecuencia se disminuye la producción de galactomanano,
el crecimiento hifal. La serotonina componente de los gránulos de las plaquetas ocasiona daño en las
membranas fúngicas.

9. Las células dendríticas pueden internalizar hifas y conidios llevando a una respuesta Th1. La fagocitosis de
conidios (por producción de seudópodos y unión a los receptores de manosa (DC-sign) y C3 llevan a una
respuesta de tipo Th 1. En cambio, la fagocitosis de las hifas ocurre por los receptores del Fc y resulta en la
producción de IL-4 e IL-10.
E) Respecto de las hialohifomicosis, Indique si es verdadero o falso. En este último caso Justifique
1. Se incluyen patologías fúngicas producidas por Trichoderma, Beauveria y Scopulariopsis, entre
otras. V
2. El género Fusarium incluye especies que son saprobias del suelo y fitopatógenos. V 3. Las fusariosis diseminadas
pueden observarse en sujetos inmunocompetentes. F. En general las formas diseminadas por especies de
Fusarium se observa en pacientes neutropénicos, pacientes oncohematológicos es decir en aquellos con
alteraciones
en su inmunidad.
4. Las especies de Fusarium pueden producir frecuentemente fungemias en individuos inmunocomprometidos,
déficit en el sistema fagocítico. V
5. Los factores de riesgo para enfermedad diseminada son similares a las Aspergilosis Invasora (AI). V
6. Las fusariosis diseminadas puede desarrollarse a partir de una forma cutánea. V
7. El género Scedosporium incluye especies con sensibilidad reducida a las antifúngicos. V
8. Los hongos productores de hialohifomicosis pueden producir micetomas. V Fusarium spp
9. Scedosporium apisopermun puede ingresar por vía traumática o herida penetrante y provocar lesiones
localizadas. V
10. Fusarium puede producir sinusitis invasoras en pacientes neutropénicos. V
Ap
F) Respecto de las mucormicosis, indique si es verdadero o falso. En este último caso Justifique.
1. Los mucorales tiene distribución ubicua en la naturaleza. V
2. Son fitopatógenos y pueden contaminar los condimentos. V
un
3. Se reproducen asexuadamente mediante la formación de esporos asexuados externos. F. Se reproducen

mediante la formación de esporas asexuadas internas a esporangios.
4. El voriconazol y las equinocandinas son las drogas antifúngicas más activas contra los mucorales. F La falta de
te
enlaces β (1-3) glucanos en los componentes de la capa amorfa de la pared de la célula los hace insensibles a
las equinocandinas. Por otro lado, se ha observado que el uso de voriconazol en pacientes predispone a
s
infección por los mucorales.

5. Los propagulos pueden ingresar al hospedero por vía inhalatoria, traumática o digestiva. V
de
6. La acidosis metabólica favorece la invasión por especies de Rhizopus. V

7. La acción fagocítica y lítica de los PMN es efectiva para el control de la afección. V
8. Los pacientes oncohematológicos con neutropenias cortas son los más frecuentemente afectados por esta
patología. F. Para el control de la mucormicosis se requiere de un recuento y funcionalidad apropiada de los
Pa
neutrófilos. En general los pacientes afectados presentan una neutropenia sostenida en el tiempo.
9. El hierro es un elemento fundamental para el crecimiento, desarrollo y expresión de factores de virulencia. V
10. El hierro fuertemente unido a trasferrina o a la ferritina es aprovechado por estos agentes para incorporarlo
z
en su citoplasma. F. El hierro es necesario que se encuentre disociado de sus trasportadores (trasferrina o a la

ferritina) y esto se logra cuando disminuye el pH (estamos en presencia de una acidosis metabólica: DBT en
cetoacidosis, intoxicación con aspirina, síndrome urémico hemolítico, entre otras causas de acidosis). En esta
situación en la que existe mayor cantidad de hierro libre es posible que el microorganismo lo aproveche (es
vital en la invasión y desarrollo en los tejidos del hospedero).
11. El hierro unido a deferoxamina juega un papel protector y evita el desarrollo de enfermedad diseminada. F. El
hierro es básico para la síntesis de ergosterol, los procesos de resistencia a los azoles, la adaptación a la hipoxia
y la interacción directa con el sistema inmune.
La sobrecarga férrica y el consiguiente aumento de la concentración de hierro libre son factores de riesgo para
el desarrollo de la infección fúngica invasora por mucorales y Aspergillus. Por tanto, la reducción del hierro
libre circulante mediante el uso de quelantes constituye un abordaje terapéutico atractivo. El primer quelante
del hierro autorizado (deferoxamina) se reveló, paradójicamente, como un factor de riesgo para el desarrollo
de infección fúngica invasora al actuar como un sideróforo para los mucorales. Por el contrario, los quelantes
orales de nueva generación (deferiprona y deferasirox) han demostrado inhibir el crecimiento fúngico en
modelos animales in vitro. Una reciente revisión analiza el papel del metabolismo férrico en la patogenia de la
infección fúngica invasora, así como los datos preclínicos disponibles y la, hasta la fecha, limitada experiencia
clínica que respalda el empleo de los nuevos quelantes del hierro en el tratamiento de la mucormicosis y de la
aspergilosis invasiva.

*Cuestionario de Teórico 16.
A- Con respecto a la célula fúngica. Indique si es verdadero o falso. En este último caso justifique. Complete cuando
se sugiera.
1. Son células procariotas. F
2. El ergosterol está presente en todas las membranas plasmáticas de las células fúngicas. F (Pneumocystis jiroveccii
es la excepción)
3. La pared de la célula fúngica contiene celulosa como componente de la capa amorfa. F. Es un polisacárido del
reino vegetal
4. Los β 1-3 glucanos son componentes de la pared de los mucorales y especies de Cryptococcus. F: la pared de estos
hongos no contiene este tipo de glucano (con este tipo de enlace) por lo que las equinocandnas (actúan inhbiendo
la β (1-3) glucano sintetasa) no son usadas en el tratamiento de infecciones por estos hongos.
5. Los PAMPs son componentes de la pared de la célula fúngica. V
6. La pared impide el shock osmótico. V
7. La pared proporciona la forma a la célula fúngica. V
8. Las dos formas del talo vegetativo son la levadura y la forma micelial. Dibuje los dos tipos de talos y señale la parte
de cada uno que cumple función vegetativa y de nutrición.
9. La pared es la principal estructura responsable de la permeabilidad selectiva en la célula fúngica. F. la
permeabilidad selectiva está dada en las células fúngicas por la membrana citoplasmática por la presencia de
transportadores.
10. La membrana citoplasmática presenta enzimas como la β 1-3 glucano sintetasa y la quitina sintetasa. V
11. La melanina es un componente de la pared de la célula fúngica. V
Ap
12. La melanina capta los intermediarios reactivos del N y O impidiendo que daños letales ocurran sobre moléculas o
estructuras de la célula fúngica.
13. El citoesqueleto en los hongos miceliales direcciona las vesículas con enzimas de secreción hacia los extremos de
un
las hifas o las puntas de las hifas.

14. El crecimiento de la célula fúngica es centrípeto. F. los hongos crecen en forma centrífuga. Desde el centro a la
periferia por lo que la parte mas activa en el crecimiento fúngico es la parte periférica.
te
15. Las hifas crecen en forma apical, se ramifican y anastomosan y originan el micelio.V
16. En los hongos miceliales, las hifas se unen y forman tejidos. F los hongos por definición no forman tejidos.
s
17. Las levaduras brotan y los brotes pueden quedar unidos constituyendo un micelio no tabicado. F. la brotación de
las levaduras y la unión de los sucesivos brotes a la célula madre que los origina constituye el seudomicelio o la
de
seudohifa.
18. Las células fúngicas son todas homocarióticas. F. Existe células que tienen núcleos de distintos tipos entonces
serán heterocarióticas.
19. El talo vegetativo es responsable de la nutrición fúngica y origina al talo de reproducción V
Pa
20. El talo vegetativo puede desarrollar estructuras especiales como clamidoconidios y rizoides. V
21. La reproducción sexuada es fácil de observar en la forma saprofítica. F la reproducción sexuada se produce
pocas veces en la vida del hongo pues implica la unión de dos células compatibles. La reproducción asexuada
z
en cambio se produce muchas veces en el ciclo de vida del hongo y origina los propágulos (esporas o conidios).
22. Los siguientes elementos pertenecen al talo vegetativo: fiálides, peritecio. F. corresponden al talo de
fructificación. Las fiálides son células conidiógenas (de la reproducción asexuada) y los peritecios son cuerpos
fructíferos (ascocarpos) productos de la reproducción sexuada en los hongos filamentosos.
23. El talo vegetativo permite la identificación de la especie fúngica. F. Para la identificación fúngica se necesita
estudiar las características macro morfológicas y micro morfológicas del micelio vegetativo y de reproducción. Es
una sumatoria de criterios.
24. La identificación de las levaduras se realiza solo por criterios morfológicos. F. deben sumarse criterios bioquímicos
25. Los conidios de la biota ambiental se relacionan a mecanismos de hipersensibilidad de tipo I en individuos
atópicos. V
B- Con respecto a la nutrición fúngica. Indique si es verdadero o falso. En este último caso justifique. Complete
cuando es necesario.
1. La nutrición fúngica es por absorción de monómeros obtenidos por la degradación enzimática de biopolímeros. V
2. Mencione biopolímeros (biomoléculas) a los cuales la célula fúngica se enfrenta durante la invasión tisular del
hospedero. Elastina, colágeno, queratina, glucógeno, ácidos grasos.
3. El agua es un componente importante en el desarrollo fúngico en el hospedero pues permite La acción de la
enzimas para la degradación de los biopolímeros y la entrada de las unidades monomérica (mediante los
transportadores) al interior de la célula.
4. La degradación de los biopolímeros se produce en el exterior de la célula fúngica de ahí que la nutrición es

lisotrófica. V
5. El hongo sintetiza todos sus componentes de novo (hidratos de carbonos, proteínas, lípidos).V
6. El glucógeno es captado como biopolímero a partir del hospedero y almacenado en la célula fúngica como tal. F
7. Hierro, calcio constituyen nutrientes vitales para la célula en durante el parasitismo. V
8. Los medios de cultivos para el desarrollo fúngico pueden contener antibióticos. V Los hongos son resistentes a la
acción de los antibióticos
9. El metabolismo primario se produce en todos los géneros y especies fúngicas.V
10. De ejemplos de los metabolitos primarios y secundarios.
11. Los metabolitos secundarios se producen en la fase final de la etapa exponencial de crecimiento y es producida
por algunas cepas. V
12. El consumo de metabolitos secundarios por el hombre y animales puede producir cuadros como micotoxicosis. V
C- Con respecto a la reproducción e identificación fúngica. Indique si es verdadero o falso y justifique.
1. La célula fúngica se reproduce y origina propágulos (conidios- esporas) por procesos de mitosis o meiosis. V
2. La reproducción sexuada requiere de núcleos compatibles y origina cigosporas en los hongos con micelio no
tabicado. V
3. Las basidiosporas tienen amplia distribución en distintas especies del reino fúngico de importancia médica. Fla
encontramos en especies de Cryptococcus
4. Las ascosporas se originan en levaduras por ejemplo en Saccharomyces cerivisiae y quedan reunidas en cuerpos
fructíferos como cleistotecios. F. las ascosporas se originan en levaduras, pero no quedan reunidos en cuerpos
fructíferos o ascoscarpos como son los cleistotecios.
5. En los hongos miceliales las características morfológicas macroscópicas y microscópicas del micelio vegetativo y
Ap
de reproducción son útiles en la identificación fúngica.V

6. La conidiogénesis tálica se produce por transformación de la hifa en conidios. V
7. La conidiogénesis blástica solo se la encuentra en levaduras. F. la conidiogénesis blástica se puede encontrar en
un
los hongos miceliales.

8. Las siguientes estructuras corresponden a elementos de la reproducción asexuada esporangiosporos,
microconidios, artroconidios Justifique. Son esporas o conidios que se producen por procesos que implican
te
mitosis exclusivamente.
9. El concepto fenotípico de especie fúngica se basa en características morfológicas.V
s
10. El concepto filogénetico de especie se fundamenta que las especies que tienen un mismo origen o provienen
del mismo ancestro. Se realiza por medio de PCR (reacción de la polimerasa en cadena) para determinados
de
genes. V
11. Las especies fúngicas de importancia médica se ubican en los filos Ascomycota y
Basidiomycota. V
12. Algunas especies fúngicas tienen dos nombres uno correspondiente a la reproducción asexuada y otro a la
Pa
sexuada. ¿Es ambiguo esto? Como se soluciona actualmente en la práctica médica. En la practica medica se
establece un solo nombre para definir el genero y especie de un hongo en general el más usado en la comunidad
médica.
z
D- Con respecto al dimorfismo. Indique si es verdadero o falso y justifique.

1. Se produce en todas las especies fúngicas de importancia médica. F. hay un numero limitado pero importante
de especies fúngicas que son dimorfas.
2. Se lo encuentra en especies fúngicas geófilas. V.
3. Significa la transición exclusiva de micelio a levaduras y viceversa. F. Ejemplo en los cuales la transición no es
micelio a levadura lo encontramos en los hongos productores de cromoblastomicosis, en las especies de
Coccidioides
4. Resulta una forma de adaptación al parasitismo. V
5. En el laboratorio se recupera las dos formas clínicas en ciertas especies fúngicas por cultivo a dos temperaturas
28 °C y 37 °C. V
6. Es de importancia en la identificación fúngica. V
7. Coccidioides posadasii, Paracoccidioides brasiliensis e Histoplasma capsulatum son hongos dimorfos
responsables de micosis sistémicas endémicas en nuestro país. V
*Cuestionario de Teórico 17.

A- Con respecto a la cromoblastomicosis y sus agentes etiológicos. Indique si es verdadero o falso y justifique
1. Las especies fúngicas implicadas presentan melanina y son saprobiontes del suelo, madera, espinas de vegetales.
V
2. Los hongos productores de cromoblastomcosis penetran por traumatismos cutáneos. V

3. Desarrollan en el hospedero cuerpos esclerotales pigmentados que permiten diagnosticar a este proceso
patológico. V los cuerpos esclerotales diagnostican la cromoblastmicosis independiente del agente etiológico de
que se trate.
4. Las especies fúngicas de mayor frecuencia de aislamientos son Acremoium spp y
Aspergillus niger. F. no son agentes de cromoblastomicosis
5. Se caracteriza por producir lesiones poliposas localizadas en las mucosas. F. las lesiones se encuentran
localizadas en la capa cornea en las zonas expuestas por la forma de entrada del microorganismo.
6. Las lesiones progresan por vía hemática diseminando a órganos del sistema retículo endotelial. F. las lesiones
progresan por contigüidad y no existe diseminación hemática.
7. Se describe en esta entidad nosológica la forma de transmisión interhumana. F. no existe contagio interhumano.
La enfermedad se adquiere por inoculación traumática que altera la barrera cutanea.
8. La forma parasitaria se recupera in vitro por cambio de temperatura en Fonsecaea pedrosoi. F. por cambio de
temperatura solo recuperamos la forma saprofita de los hongos productores de cromoblastomicosis.
9. Sus agentes etiológicos Cladophialophora carrionii y Phialophora verrucosa
presentan la misma morfología de su célula parasitaria. V
B- Con respecto a la esporotricosis y especies del complejo Sporothrix schenkii.
Indique si es verdadero o falso y justifique
1. La principal vía de ingreso en pacientes inmunocompetentes, es la inhalatoria. F. la vía de ingreso es por
traumatismo cutáneo habitualmente.
2. Puede adquirirse la enfermedad a través del arañazo o mordedura de un gato. V
3. La forma cutánea –linfática de la esporotricosis es una manifestación de una recidiva de la infección. F. La forma
Ap
cutáneo linfática es una manifestación de primo infección con el chancro de inoculación, la linfangitis y la
adenitis correspondiente en el miembro donde ocurrió la inoculación traumática. Por otro lado, las recidivas
tienden a ser lesiones únicas y sin compromiso linfangítico.
un
4. La forma parasitaria (levadura) se observa en los cultivos a 28 °C. Si bien la forma parasitaria es una levadura
alargada de ahí el nombre en cigarro, esta se obtiene por cultivo a 37°C y se observa en los tejidos del hospedero.
5. La esporotricosis presenta formas diseminadas en el individuo inmunocomprometido (< 200/mm 3 linfocitos T
te
CD4+). V
6. Sporothrix schenckii es un complejo de especies que se diferencian solo por morfología (macromorfología y
s
micromorfología). F. Se requiere de métodos moleculares de amplificación de determinados genes. Reacción de

la polimerasa en cadena (PCR) y posterior secuenciación. Se construyen arboles filogenéticos y todos los que
de
presentan un ancestro en común pertenece al mismo genero y especie.

C- Con relación a la patogenia de los micetomas y sus agentes etiológicos Indique si es verdadero o falso y
justifique
1. Se los considera procesos agudos. F. son procesos crónicos de lenta evolución en los cuales el microorganismo
Pa
compromete los distintos tejidos por contigüidad. Puede llegar en este síndrome hasta comprometerse el tejido
óseo.
2. Como mecanismo de patogenia se forman abscesos que drenan espontáneamente a la epidermis. V
z
3. La infección se limita únicamente a piel y partes blandas. F. la infección puede comprometer hasta el tejido
óseo dando osteomielitis.
4. Se producen granos que pueden estar constituidos por filamentos de 1 compatibles con bacterias del orden de
los actinomicetales. V
5. Diseminan habitualmente por vía hemática. F. La vía de diseminación de los
microorganismos causales de micetomas es por contigüidad.
6. Afecta a individuos inmunocomprometidos
D-Con respecto a la patogenia de la histoplasmosis. Indique si es verdadero o falso y justifique.
1. El elemento infectante es la levadura monogemante. F. En la forma que se desarrolla en la naturaleza asociado
a la excreta de aves o de murciélagos se encuentras los microconidios que son los elementos infectantes.
2. El macrófago presenta un receptor el CR3 que permite que ingrese y lo parasite.V
3. Histoplasma capsulatum produce en su forma parasítica una ATP-asa que disminuye el pH del fagolisosoma
mediante el intercambio H+ y K+. F. H. capsulatum inhibe la acidificación vacuolar secretando un agente
neutralizante- alcalinizante o actuando sobre las bombas de H+, la ATPasa de la membrana vacuolar. Esto
produce un aumento del pH del fagolisosoma.
4. En el parasitismo requiere de Ca+2 y Fe+2. V
5. Produce proteínas fijadoras de Ca. V
6. Produce de sideróforos. V
7. Produce melanina.V

8. Enmascara a los α (1-3) glucanos como mecanismo de evasión. F. El
nmascaramiento es de los β (1-3) glucanos para evitar el reconocimiento por parte de la dectina 1.
9. El dimorfismo se traduce en transición levadura -hifa y no se recupera en los medios de cultivo pues solo se
produce la forma parasitaria en mamíferos. F. El dimorfismo en H. capsulatum se traduce de hifa a levadura
ambas formas se recuperan en los medios de cultivos a 28 °C (hifa) a 37° (levadura). Para la recuperación de la
forma levadura se requieren medios que proporcionen ricos como agar infusion cerebro corazón.
10. Un alto inóculo puede asociarse a infecciones sintomáticas en pacientes inmunocompetentes. V. Una densidad
baja de inoculo es más fácil de controlar por el sistema inmune. Un alto inóculo es más difícil el control y se
asocia en genral a infecciones sintomáticas.
11. Puede asociarse a brotes en espeleólogos- trabajadores de vialidad - arqueólogos. V. Son trabajos que
predisponen al encuentro con esta especie fúngica de un número de personas (población específica), en un
área bien definida y un período de tiempo.
12. Se asocia a brotes intrahospitalarios en sala de cuidados intensivos F. No existe contagio interhumano. La micosis
se adquiere a partir del ambiente.
13. Las pruebas intradérmicas que detectan primoinfección evidencian una respuesta humoral (respuesta Th2). F.
Las pruebas intradérmicas que detectan infección son pruebas que evalúan mecanismos de hipersensibilidad de
tipo IV.
14. Durante la infección o primoinfección ocurre diseminación hemática a distintos órganos (pulmón- bazo – hígado)
y la contención de la misma se realiza mediante la formación de granulomas. V La primoinfección se produce en
individuos inmunocomprometidos. No necesariamente el individuo debe estar inmunocomprometido para
adquirir la infección. Pueden adquirir la infección individuos inmunocompetentes e inmunosuprimidos. Sin
Ap
embargo, un inmunocompetente podrá contener el proceso a diferencia de un individuo inmunocomprometido

(dependiendo del inmunocompromiso) muchas veces no contiene la infección y la misma progresa a
enfermedad.
un
15. En individuos inmunocomprometidos, la histoplasmosis se produce únicamente mediante la inhalación de

propág ulos infectantes. V
16. La única zona endémica de Histoplasma capsulatum en nuestro país se asocia a la cuenca de los grandes ríos
te
(Paraná- Rio de la plata). F. Existe una zona endémica de H. capsulatum en la provincia de Salta (Orán) y en la
provincia de Tucumán, en el Noroeste de nuestro país.
s
17. Los elementos infectantes están presentes en suelos ricos en deyecciones de aves de murciélagos. V
18. La respuesta Th2 cumple un rol fundamental en el control de la fungemia. F. La respuesta celular por activación
de
de un perfil de tipo Th1 cumple un rol en el control de la infección.

19. En los procesos diseminados agudos de la histoplasmosis se produce la seroconversión responsable del control
y la remisión del proceso infeccioso. F. Los anticuerpos no cumplen un rol en el control de la infección de la
enfermedad.
Pa
20. La histoplasmosis diseminada a piel y mucosas se asocia a un déficit de linfocitos TCD4+ (< de 200 cel /mm3)
como principal factor predisponente. V
E- Con respecto a la patogenia de la coccidioidomicosis y/o a Coccidioides posadasii, Indique si es
z
verdadero o falso y justifique.

1. Las proteínas SOWgp (glicoproteína de superficie) facilitan la adherencia a la matriz extracelular. V
2. Los endosporos liberados por las esferas de C. posadasii son rápidamente fagocitados por los macrófagos y
destruidos por las enzimas lisosomales. F. Los endosporos liberados desde las esferas quedan rodeados de
amoniaco - amonio (que les proporciona un ambiente alcalino como consecuencia de la acción de la ureasa
sobre la urea), impidiendo de esta forma la acción de las enzimas lisosomales.
3. La producción de poliaminas a partir de la arginasa I en el interior del macrófago que estimularía el crecimiento
de C. posadasii. V
4. La competencia por L- arginina por la arginasa I de C. posadasii disminuye la producción de óxido nítrico en el
interior del macrófago. V
5. Se produce la activación de un perfil Th1 en procesos habitualmente diseminados agudos asociado a pacientes
inmunocomprometidos. F. En general los procesos en los que acontece la diseminación amplia del
microorganismo se asocia a un perfil tipo Th2.
6. C. posadasii es considerado un patógeno primario. V
7. Los brotes epidémicos de C. posadasii se asocian a un alto inóculo de clamidoartroconidios o artrocondios en
trabajadores en suelos áridos. V
8. La producción de metaloproteasas por esferas maduras de Coccidioides posadasii constituye un mecanismo de
evasión fúngica que permite la vida de los endosporos en su forma parasitaria. V
9. C. posadasii tiene una amplia distribución en suelos por su capacidad de competir con otros microorganismos. F.

No tiene una amplia distribución en suelos porque otros microorganismos antagonizan su crecimiento. Las
condiciones de suelos áridos, arcillosos, arenosos permiten prácticamente la ausencia de otros microorganismos
competidores.
10. La primo-infección / infección por Coccidioides spp es más frecuente en individuos tratados con alta dosis de
corticoides. F. para la infección es solo necesario el contacto del individuo con el hongo simplemente.
11. La neutropenia es un factor predisponente para el desarrollo de las formas meníngeas de la coccidioidomicosis.
F. Habitualmente, la diseminación y compromiso en el SNC se da en individuos con déficit en la inmunidad celular
de tipo Th1.
12. Coccidioides posadasii y Coccidioides immitis comparten las características de los suelos (edáficas) en los que
ellos desarrollan. V. Comparten las características de los suelos. Sin embargo, la distribución es diferente pues
C. immitis se lo aísla en la zona de california en el límite entre E.E.U.U. con México. En tanto C. posadasii en el
resto de los suelos áridos del América.
13. La micosis infección o primoinfección por Coccidioides posadasii se detecta por pruebas de hipersensibilidad de
lectura inmediata frente al antígeno homólogo. V
14. La producción de IL-4, IL 5 e IL10 resulta protectora en las formas diseminadas de la micosis. F. pues indican la
producción de un perfil de tipo Th2, que no es protector para la infección ni para las diferentes formas de la
enfermedad.
F- Con respecto a la patogenia de la paracoccidioidomicosis y a Paracoccidioides brasiliensis. Indique si es
verdadero o falso y justifique.
1. P. brasiliensis se asocia a climas cálidos y húmedos con cultivo de algodón, café y yerba mate. V
2. Los β (1-3) glucanos en la pared de P. brasiliensis son enmascarados por los α (1-3) glucanos en la pared de la
Ap
levadura. V.
3. La reactivación de las lesiones granulomatosas puede permitir el desarrollo de la micosis y explica su diagnóstico
fuera del área endémica. V
un
4. Las lesiones cutánea- mucosas se producen habitualmente por inoculación traumática. F. Las lesiones cutáneo
mucosas en las micosis sistémicas endémicas se producen habitualmente por diseminación hemática del
patógeno.
te
5. Los α (1-3) glucanos en la pared de Paracoccidioides brasiliensis son resistentes a la digestión por parte de los
fagocitos. V
s
6. La latencia en el interior de granulomas se relaciona con la presencia de receptores de 17 β estradiol en la célula

de P. brasiliensis. F. La latencia se asocia a la posibilidad que tiene esta especie fúngica de soportar bajas
de
tensiones de oxígeno en el interior de los granulomas.

7. Levaduras multibrotantes se observan en los tejidos del hospedero. V
8. En un alto porcentaje P. brasiliensis produce infecciones asintomáticas y autolimitadas. V
9. La respuesta innata habitualmente no controla la diseminación del microorganismo en la primoinfección o
Pa
infección. V
10. La glicoproteína gp43 en Paracoccidioides brasiliensis interviene en procesos de adherencia y es de importancia
médica. V
z
11. La primoinfección es varias veces (9:1) más frecuente en el sexo masculino. V ¿Por qué?
12. La producción de IL 12 e IFN γ se asocian a una respuesta inmune protectora en la infección. V
13. P. brasiliensis es una única especie de distribución universal. F. P. brasiliensis se distribuye esencialmente en los
suelos de América latina.
*Cuestionario de Teórico 18
A- Con respecto a los antifúngicos. Indique si es verdadero o falso. En este último caso justifique
1. La caspofungina inhibe la síntesis de la membrana plasmática de la célula fúngica. F las equinocandinas o
candinas en general actúan inhibiendo la síntesis de la pared de la célula fúngica. Es decir, inhiben a la β (1-3)
glucano sintetasa. La caspofungina está en el grupo de las candinas.
2. La terbinafina (alilamina) inhibe la síntesis del ergosterol. V
3. La 5-fluorocitosina inhibe los procesos de replicación, transcripción y síntesis proteica. V. Es una pirimidina
fluorada, es un análogo del uracilo.
4. La anfotericina B comparte el mecanismo de acción con los azoles. F La anfotericina B actúa en principio
uniéndose al ergosterol de la membrana y la desestabiliza produciendo la perdida de iones monovalentes,
divalentes y glucosa. Los azoles actúan inhibiendo a la enzima lanosterol 14 α demetilasa. Esto lleva a una
acumulación de metil esteroles en la membrana citoplasmática de la celula fungica.
5. Las candinas inhiben la síntesis de los β (1-3) glucanos. V
6. Los azoles producen la inhibición de la epoxidación del escualeno. F. Los azoles actúan inhibiendo a la enzima

lanosterol 14 α demetilasa. Esto lleva a una acumulación de metil esteroles.
7. Las alilaminas (terbinafina) son fungistáticas frente a Pneumocystis jirovecii. F. P. jirovecii no presenta ergosterol
en su membrana y los antifúngicos que actúan inhibiendo su síntesis no son activos como sucede con la
terbinafina.
8. Inhibición de la síntesis de ergosterol se produce por la administración del posaconazol. V
9. La anidulafungina actúa inhibiendo la β (1−3) glucan sintetasa. V
10. La anfotericina B desoxicolato es el antifúngico de uso sistémico de menores efectos adversos. F. Presenta
efectos adversos relacionados con la perfusión y su efecto mas indeseado lo constituye la nefrotoxicidad que es
dosis dependiente.
11. La sinergia en el tratamiento entre las equinocandinas y los polienos se debe a que actúan inhibiendo a la célula
fúngica en diferentes dianas o diferentes lugares en la célula fúngica. V
12. Las equinocandinas resultan las drogas de elección en la criptococosis meníngea. F. Esta especie fúngica es
resistente natural o presenta insensibilidad a este grupo de antifúngicos por presentar β (1-6) glucanos como
principal componente de su pared en lugar de β (1-3) glucanos.
13. Es frecuente la inactivación del fluconazol por metabolización en Candida tropicalis. F. Este mecanismo de
resistencia no es común en los hongos habitualmente.
14. La griseofulvina es un metabolito primario de origen fúngico. V
15. La griseofulvina actúa sobre los dermatofitos y es indicado en tinea capitis en niños. V
16. La griseofulvina inhibe la formación de microtúbulos y la síntesis proteica. V
17. Los polienos inhiben la síntesis de la pared de la célula fúngica. F. los polienos actúan uniéndose al ergosterol de
la membrana de la célula fúngica.
Ap
B- Con respecto a la resistencia a los antifúngicos y las pruebas de sensibilidad a los antifúngicos. Indique si es
verdadero o falso. En este último caso justifique
1. En especies de Candida la resistencia a la caspofungina (equinocandina) se produce por sobre expresión de la
un
enzima blanco. F. La enzima β (1-3) glucanos sintetasa es un dímero codificado por los genes Fsk1 y Fsk2.
Mutaciones en Fsk1 y Fsk2 llevan a la resistencia. Es decir, mutaciones en la enzima llevan a un cambio en el
sitio activo de la enzima producen resistencia
te
2. En especies de Candida la resistencia al fluconazol se produce por mutación en el gen que codifica para la enzima
lanosterol 14 α demetilasa y/o sobre expresión de bombas de eflujos. V
s
3. La resistencia a la anfotericina B se produce por la disminución o enmascaramiento del colesterol en la célula

fúngica. F. La célula fúngica carece de colesterol. No es un mecanismo que pueda llevar a la resistencia a la
de
anfotericina B.
4. Las pruebas de sensibilidad in vitro a los antifúngicos para especies de Candida permiten conocer el perfil de
sensibilidad de las especies aisladas de hemocultivo y adoptar conductas terapéuticas. Conocer la epidemiología
de la resistencia. V
Pa
5. La sensibilidad in vitro de una especie de Candida permite diferenciar una infección de una reinfección. F. Para
realizar la diferenciación a nivel de cepas debemos utilizar métodos de tipificación, métodos moleculares que
exploran el genoma de los aislamientos.
z
6. La sensibilidad in vitro de un aislamiento fúngico asegura el éxito de la terapia. F. La respuesta al tratamiento

depende de numerosos factores (huésped, droga y aislamiento fúngico). Los métodos de sensibilidad a los
antifúngicos exploran solamente el factor microbiológico en condiciones ideales que se diferencia de lo que
ocurre en la infección. Por ello un microrganismo sensible no asegura el éxito de la terapia.
7. Los sucesivos tratamientos con fluconazol llevan a la resistencia fúngica en Candida krusei. F. Esta especie
fúngica es resistente innata o insensible al fluconazol.
8. La existencia de especies fúngicas con insensibilidad o resistencia intrínseca obliga a su identificación. V
9. La resistencia contra 5- fluorocitosina es inusual en la monoterapia prolongada. F. Esta resistencia se observa
habitualmente en la monoterapia. Por ello esta droga se usa en combinación con otros antifúngicos como por
ejemplo con anfotericina B.
10. La mutación del gen FSK1en C. glabrata lleva a la resistencia a las equinocandinas. V
11. La resistencia secundaria a la anfotericina B se observa habitualmente en unidades de cuidados intensivos. F. La
resistencia secundaria a la anfotericina B es rara.
12. La resistencia fúngica es privativa de los hongos con talo levaduriforme. F. La resistencia se puede
presentar en hongos con talos filamentosos como por ejemplo con los Aspergillus.
13. Las pruebas de sensibilidad se realizan en condiciones estandarizadas en cuanto al inoculo, medio de cultivo,
concentración de la droga y temperatura de incubación que son similares a las que la droga actúa en el
hospedero. F. Las condiciones de las pruebas de sensibilidades a los antifúngicos en el laboratorio (in vitro) se
realizan en condiciones controladas y distan mucho de lo que existe en la infección (in vivo) como por ejemplo

condiciones fluctuantes del fármaco, número elevado de microorganismo entre otros factores.
14. Las pruebas de sensibilidad in vitro a los antifúngicos para especies de Candida evalúan la concentración
fungicida mínima. F. Las pruebas de sensibilidad a los antifúngicos se realizan por métodos de dilución y
determinan la (CIM) concentración inhibitoria mínima. Las pruebas de difusión determinan un diámetro de
inhibición frente al antifúngico en cuestión que permite frent e a los puntos decortes establecidos determinar
si un aislamiento es sensible, resistente o sensible dosis dependiente (intermedio según corresponda).
15. Las bombas de eflujo que actúan expulsando a anfotericina B desde el interior de la célula fúngica. F. la
anfotericina B se une al ergosterol de la membrana de manera que las bombas no pueden expulsarla del interior
de la célula.
16. La resistencia clínica se puede observar en individuos con déficit de inmunidad innata, que presenten abscesos
o necrosis tisular o biofilms. V
17. La adquisición de un fenotipo resistente al fluconazol por C. albicans puede resultar por transmisión horizontal
en el ámbito nosocomial y/o por profilaxis con la droga. V
Ap
un
te
s
de
Pa
z

Seminario: #12
Microbiología: “Generalidades de Virología”
Desarrollo:
*Virus
-Definición: Parásitos genéticos intracelulares obligados (necesitan una celulas para utilizar la maquinaria celular y
replicarse dando progenie viral).
-Hospedadores:
• Infectan celulas procariotas (bacteriofagos).
• Infectan otros virus (virófagos)
• Infectan celulas eucariotas (plantas y animales)
-Viroma: Genomas virales encontrados en la virobiota (celulas que infectan celulas eucariotas o virofagos del
organismo). Se alojan en los diferentes compartimentos como tracto respiratorio, piel, tracto gastrointestinal y
nasofaringeo.
-Viroma humano: todos los virus que habitan el organismo. Formado por:
• Retrovirus endógenos
• Infecciones persistentes
• Viroma humano
• Infecciones agudas
• Bacteriófagos: Se evalúa la potencial utilización de bacteriófagos para el control de la multi-resistencia
Ap
bacteriana a los antibióticos y la homeostasis de la flora intestinal, así como el uso de algunos virus en la
modulación de otras infecciones virales específicas.
• Nuevos Bacteriófagos
un
• Nuevos virus
➢ Componentes estructurales de un virus:

te
• Genoma:
o ARN o ADN.
s
o Cadena unica o doble.

o Lineal o circular o superenrrollado (en genoma continuos).
de
o Segmentado (solo en ARN viral: facilita los rearreglos del genoma del virus ARN que facilita la eventual
emergencia de nuevos virus que promuevan pandemias como el virus influenza) o Continuo (lineal,
circular, superenrollado). Cada segmento codifica para proteinas diferentes.
o Con variaciones en la polaridad:
Pa
• Polaridad positiva: Secuencia de acidos nucleicos está en el mismo sentido (5` a

3`prima) que los ARNm.
• Polaridad negativa
z
Ej: Influenza (RNA segmentado simple cadena -); Hepatitis B (DNA circular parcialmente doble cadena) ; HIV
(2 copias de RNA +); Herpes (DNA lineal doble cadena).
• Replicón: ácido nucleico (DNA o RNA) capaz de replicarse en forma autónoma (Ej. replicones artificiales de
HCV).
• Capside proteica: variaciones en la estructura conservando siempre tipos de simetrias (disposicion espacial de
proteinas).Funciones:
1.Protección del genoma
2.Antigenicidad
3.Unión a receptores en virus desnudos
4.Mantiene a los ácidos nucleicos en conformación adecuada para transcriptasa (promueve
interacciones espaciales para interacción con las polimerasas)
5.Reprime expresión de genes virales tempranos.
• Envoltura lipidica: glicoproteíca y glicolipídica. Si la poseen, se los denomina virus envueltos. El componente
lipídico de esta es derivado de la célula hospedadora (interna o celular). La glicoproteína es codificada por el
virus o proteínas celulares. Por tener esa composición, son sensibles a las sales biliares, por lo que no pueden
colonizar tracto digestivo, los enterovirus son desnudos. Funciones:
1.Protección del genoma
2.Antigenicidad
Muchas gracias por la ayuda. Se agradece la NO difusión ya que la transcripción, el agregado de

información de libros y la consiguiente edición conllevó muchísimas horas de trabajo. ¡Éxitos!
3.Unión a receptores en virus desnudos
• Proteínas:
o Estructural: es aquella que codificada por el virus se encuentra formando parte del virión.
o No estructurales (NS o NSP): son requeridas para la replicación, pero no están en la estructura del virión.
Solo se expresan al infectarse una célula.
• Componentes Opcionales:
o Enzimas (polimerasa, Integrasa, proteasa y topoisomerasa)
o Componentes celulares (histonas, lípidos, proteínas, tARNs)
• Viriones: partículas virales completa con capacidad infectante. NO todas las partículas virales son viriones
• Partículas defectivas o subvirales o virus like particule (VLP): distractores/señuelos de anticuerpos presentes
en algunos casos. Son semejantes estructuralmente a los viriones (pueden ser monómeros de proteínas de
la cápside) pero por carecer del genoma viral no son infectivas.
No infectan pues carecen del genoma viral, aunque mantienen su capacidad inmunológica (Ej. vacuna para
HPV o HEV) → Son utilizados para las vacunas, por la alta variabilidad de las capsides de VLP las vacunas son
de más de una valencia (pentavalente).
/Pueden ser partículas filamentosas o esféricas subvirales. Ej: Hepatitis B
➢ Estructura viral
• Virus desnudos:
-Ej: Rotavirus y picornavirus
-Pueden atravesar pH acido del estomago, acidoressitentes
Ap
-Pueden resistir presencia de sales biliares que suelen emulsionar lipidos

• Virus envueltos:
-Sensibles a desecacion en condiciones ambientales y a sales biliares.
un
-Ej: HIV e influenza

• Virus cuasienvueltos
-La particula viral se encuentra envueltra de vesiculas extracelular
te
-Virus de la hepatitis A liberado de los hepatocitos rodeado por vesiculas exosomales del hospedador, que no son
reconocidos por el sistema inmune. Tambien el HVA puede estar desnudo.
s
-Ej: Hepatitis A y E (exosomas)

• Simetria viral:
de
-Disposición espacial de la cápside de los virus.

o Helicoidal→ Todos con envoltura, todos tienen ARN. Ej. Influenza, Ébola.
o Icosaédrica → Pueden ser ARN (HIV) o ADN (HPV).
o Mixta → Bacteriófago T4: Poseen una cabeza Icosaédrica y una cola helicoidal. Es ADN
Pa
o Compleja → poseen una cápside que no es estrictamente helicoidal ni icosaédrica y pueden tener más
estructuras, como colas proteicas o una pared exterior compleja. Tienen ADN: Poxvirus (viruela).
• Relación estructura – función (I)
z
-Ácido nucleico en el virión habitualmente DNA ó RNA otorga:

/Información genética
/Infectividad
• Clasificacion
-Por tipo de ácido nucleico, Simetria, polaridad, envoltura, organización, polimerasa en el virion, etc.
➢ Ciclo de replicación
Virus sólo quiere perpetuarse cuando ingresa a una celula. 2 objetivos:
1. Generar copias de genoma para la progenia viral
2. RNAm para sintetizar proteínas estructurales y no estructurales.
• Replicación viral
1) Adsorción/ Unión del virus a la célula→ glicoproteinas del virus entra en contacto con receptores específicos de
la célula. La presencia del R es necesaria pero NO suficiente para asegurar la replicación.
2) Penetración → A partir de un cambio conformacional de las proteínas, el virus logra ingresar a la célula. Vías
endocíticas usadas por los virus:
a. Macropinocitosis
b. Clatrina-dependiente
c. Clatrina-independiente
d. Caveolar
e. Colesterol-dependiente
3) Desnudamiento → Para dejar desnudo el genoma dentro de la célula
4) Replicación del genoma/Síntesis de proteínas virales:
a. Los virus ADN en general, replican en el núcleo (excepciones: familia Poxviridae (viruela, virus molusco
contagioso, etc. → replican en el citoplasma).
b. Los virus ARN en general, replican en el citoplasma (excepciones: virus influenza, Hepatitis D,
retrovirus → replican en el núcleo). Los virus con ARN no poseen polimerasas con doble lectura de
chequeo de errores en la transcripcion, por lo que tendra más chances de mutar y conseguir la
variación viral.
-Algunos virus que ingresan al nucleo deberán integrarse en el genoma celular para replicar (requieren o no
una integrasa para incorporarse), otros no se insertan directamente.
5) Ensamblaje → de nuevas partículas virales
6) Egreso por multiples vias:
a. Brotación,
b. Lisis celular
c. De celula a celula formando sincitios. Etc
➢ Términos
.Tropismo:Capacidad de un virus de infectar una población determinada de células de un órgano o tejido. Está
Ap
influenciada por factores virales (puerta de entrada, proteínas no estructurales) y del huésped (cofactores celulares,
receptores, co-receptores).
-Susceptibilidad: Una célula es susceptible si tiene el receptor para el virus.
un
-Permisividad: Una célula es permisiva si tiene todos los factores celulares requeridos para completar una infección
productiva.
-Infección productiva: Es la que culmina con la producción de partículas virales, las que cuando son infectantes reciben
te
el nombre de viriones.
s
➢ Mecanismos generadores de variabilidad genética:

-Mutaciones puntuales, Deleciones, Inserciones, Re-asociaciones y Recombinantes.
de
• Recombinación:
-Requiere de la coinfeccion en la misma celula por dos virus con variaciones en el genoma.
-Durante la transcripción se copia una parte del genoma de ARN del virus 1 y otra parte ARN del virus 2, generando un
genoma recombinante ADN.
Pa
-También, puede darse en virus con ADN.

-Importante en HIV, la mayoria de los circulantes son recombinantes. Las más frecuentes son las recombinaciones BF,
virus B + virus F. Las variantes se pueden transmitir a otros individuos, diseminándose en la población.
z
• Reasociación:
-Requiere de la coinfeccion en la misma celula por dos virus con ARN segmentados (ej: influenza o rotavirus).
-Cuando hay 2 partículas virales con variaciones en su genoma, en el proceso de empaquetamiento surgen nuevas
partículas con genomas reasociados, es decir, que algunos de los segmentos son del virus 1 y otra del virus 2. Se
formará una nueva particula viral C. -Este fenómeno se asocia a la generación de variantes pandémicas del virus
influenza.
➢ Tipos de infección a nivel celular

1) Infección productiva: Ciclo de replicación completo con producción de progenie viral.
2) Infección abortiva: El virus infecta una célula susceptible pero no completa su ciclo de replicación por carecer de
algún gen viral esencial o celular no expresado. Esto es irreversible, se diferencia de otros virus que durante su
periodo de latencia no completan su replicación pero luego de un tiempo se vuelven infectivos. No se produce
progenie viral con capacidad infectiva. No necesariamente benigna para la célula: Daño en membranas, lisis de
endosomas, activación de vías de apoptosis, etc.
➢ Dinámica evolucional
-Durante la multiplicacion viral, se pueden dar mutaciones que aportaran variación viral para: diversidad genética,
cuasiespecias, genotipos o serotipos diferentes. Luego se expondrán nuevamente a un medio con presiones (rta
inmune; drogas) que seleccionará al más apto (fitness)
-El viroma humano es dinámico y característico de cada individuo en un momento determinado, pudiendo modular la
genética así como la magnitud y naturaleza de la respuesta inmune del hospedador. Para analizar la
inmunomodulacion hay que tener en cuenta (triada):
/Magnitud del estímulo
/Naturaleza del estímulo
/Tiempo del estímulo
-Cuasiespecies: variantes genéticas cercanamente relacionadas. Son viables, están sometidas a un proceso continuo
de competencia, variación y selección. Se pueden encontrar en un aislamiento individual, poseen un porcentaje de
similitud mayor al 90%.
/En proceso de virus a:
*ARN: con RNA polimerasa-RNA dependiente o con transcriptasa inversa
*ADN: con transcriptasa inversa
-Genotipos: variantes que tienen diferencias sustanciales en la secuencia del genoma viral, porcentaje de similitud
menor que las cuasi especies.
-Serotipos: variantes que se diferencian por la antigenicidad.
-Un individuo se infecta con una poblacion viral heterogenea, variantes de diferentes genotipos. Los virus serán
expuestos a una presión de selección (antivirales) que harán a la supervivencia de la cuasiespecie más apta.
➢ Vías de entrada al organismo

-Sanguineo/percutánea.
Ej: HIV, HBV, HCV
Ap
-Urogenital
-Percutánea
Por injuria en la piel o mediada por vectores (virus dengue o zika).
un
-Aérea (por fomites, gotas o aerosoles (gotas más pequeñas))

Ej: Influenza, sarampión, rinovirus, sincicial respiratorio, adenovirus, coronavirus.
-Sexual
te
Ej: HIV, HSV-S o HPV

-Fecal/oral
s
Ej: Virus hepatitis E (HEV), enterovirus, rotavirus, noravirus y adenovirus.

-Muchos virus tienen la capacidad de ingresar por mas de una vía.
de
➢ Tipos de infección por Espacialidad:

• Infección localizada
-La progenie viral que se libera infecta células adyacentes, desde el sitio primario de replicación.
Pa
-En células polarizadas, la progenie sale de la célula por el polo apical infectando células adyacentes.
/Ej: Respiratorio sincicial
• Infección diseminada
z
-Se disemina más allá del sitio primario de replicación.

-Sale de la celula por la cara apical pero también por brotacion por la basolateral llegando a la circulación.
-Infección sistémica: Cuando varios órganos son afectados.
-Vías de diseminación:
/Hemática:
/Linfatica: se puede o no evitar la diseminación
/Hemática/neural: cuando atraviesan BHE
/Axonal: anterógrada o retrógrada
-Ej: Sarampion
➢ Tipos de infección por temporalidad:

1) Infección aguda:
La infección es autolimitada en el tiempo, el individuo se infecta, tiene un pico de replicación viral y luego el virus es
eliminado del organismo. El hospedero se recupera generalmente pero a veces puede seguir una evolución grave y
producir la muerte. Esta puede presentarse con o sin síntomas.
2) Infección persistente:
Después de la infección inicial sintomática o asintomática, el virus completo o su genoma se mantienen en el
organismo por tiempo prolongado -meses, años o de por vida- con o sin manifestaciones clínicas.
a) Latente: Periodos de replicación activa y otros donde no se observa replicación viral
b) Crónica: replicación constante de virus en diferente cuantia.
c) Lentas: Periodo de incubación muy largos (meses a años), donde el virus se está replicando.
Posteriormente aparecen los síntomas dando lugar a un cuadro progresivo y generalmente fatal.
3) Infección transformante
Virus capaz de infectar la celula sin destruirla, se incorpora el genoma en la celula y algunas proteínas se transcriben
→ se generan cambios de las propiedades celulares o transformación celular
➢ Respuesta inmune antiviral
-Los interferones tipo I cumplen las funciones de:

/Inhibicion de la traducción de proteinas
/Degradación de ARN
Ap
/Edicion de ARN
/Interrumpcion de la replicación viral
/Lisis de celulas infectadas por aumento de CMH y su interaccion CMH-Ag viral
un
➢ Metodologías de estudio de virus

• Aislamiento viral → (propagación del virus en célula vivas) en animales o cultivos celulares. En cultivo puede
te
estar en suspensión o monocapa, adheridas a la superficie, dependiendo del tipo de célula.

o Pueden desarrollar Efecto o Accion citopatica: se visualiza facilmente la presencia de un agente viral
s
en cultivo.
• Inmunomarcación → Unión Ac-Ag.
de
o Método directo (se detecta el antígeno viral)

o Método indirecto (se buscan Ac contra el antígeno). Se necesitan marcadores para revelación.
• Inmunofluorescencia → se toma muestra de virus en células de la mucosa (por ejemplo: virus sincicial
respiratorio) y se fija a un soporte sólido, luego se realiza la unión antígeno-Ac y se ven en microscopio de
Pa
fluorescencia.
• Inmunoperoxidasa → Se usan como marcadores enzimas que producen un producto que cambia de color.
• Microscopio electronico → Ultraestructura viral
z
• Western-blot → se puede usar para la clasificación de proteínas virales o el diagnostico viral por Ac. Debe hacerse
una purificación de proteínas, que son corridas en electroforesis en gel, luego son transferidas y reveladas por
Ac específicas. Para el diagnostico de HIV se hace de forma indirecta, ya están las tiras electroforéticas con
proteínas virales marcadas que se ponen en el suero del paciente y se hace el diagnóstico.
• PCR y secuenciación nucleotídica → A través de una muestra se extraen ácidos nucleicos purificados, se hace la
amplificación (PCR) y la posterior secuenciación nucleótida para diagnosticar virus. Además, se pueden estudiar
por ejemplo resistencias a algunos fármacos, o características de los genes.
Seminario: #13
Microbiología: “Infecciones virales agudas localizadas y diseminadas ”
Desarrollo:
*Infecciones virales agudas

-Infección aguda →acotada en el tiempo y autolimitada
1. Infecciones agudas con puerta de entrada entérica:
Rotavirus (modelo infección localizada)
Enterovirus (modelo infección diseminada)
2. Infecciones agudas con puerta de entrada respiratoria:
Influenza (modelo infección localizada)
Sarampión (modelo infección diseminada)
*Infecciones localizadas en tracto GI

• Rotavirus
• Adenovirus 40-41
• Astrovirus (cuadros de diarrea en niños, frecuente en invierno)
• Norovirus (todos los grupos etarios, asoc. consumo de agua contaminada, brotes comunidades cerradas como
geriatrico, escuelas, guarderías, crucero)
Ap
-Son de familias distintas, pero comparten características estructurales:

/Son desnudos
/Poseen simetría icosaedrica
un
/Genoma es de ARN (excepto adenovirus)

/Todos prefieren como célula blanco al enterocito.
-Aunque cada uno tiene preferencia por enterocitos con distinto grado de diferenciación:
te
/Rotavirus replican en enterocitos maduros (en el ápice de las vellosidades)

/Norovirus en enterocitos medios
s
/Adenovirus en enterocitos más basales

-Esto conlleva a la posibilidad de infecciones mixtas en el tracto GI: por más de un agente viral
de
-La transmisión es fecal-oral, la entrada es por orofaringe, y el egreso por las heces.
-En todos los casos ocurre una elevada virucopria → abundante cantidad de partículas virales en heces facilita la
diseminación de este agente en el ambiente
-Son desnudos, por lo tanto estables en el ambiente →Implicancias
Pa
/Epidemiológicas: alta tasa de transmisión que es duradera en el tiempo.

/Profilácticas, medidas de higiene y salubridad para contener los brotes.
z
1. Infecciones agudas con puerta de entrada entérica:

*Rotavirus
-Causante de significativa tasa morbilidad y mortalidad en niños menores de 5 años
-Causa cuadros de diarrea acuosa y profusa que puede llevar a cuadros graves de deshidratación.
➢ Características estructurales - Diversidad

-Familia Reoviridae
-Virus Desnudo, con una Triple cápside proteica:
/Capa más externa → proteínas VP4, VP6 y VP7
/Capa media →VP6 → se utiliza para segregar entre especies, ya que dentro de una especie VP6 está muy
conservada. Es una proteína muy inmunogénica, sobre todo en contenido de epítopes T (qué rol podría jugar una
inmunidad cruzada del tipo celular en la protección contra serotipos del mismo grupo?)
/Capa interna → VP1, VP3 y VP2.
-Desnudo + triple cápside proteica →alta estabilidad en el medio, resistencia a la desecación, al pH ácido y a los
detergentes.
-En el interior de la cápside →genoma: 11 segmentos de ARN dc segmentado → permite eventos de reasociación
aportando a la variabilidad y Alta diversidad de los rotavirus.
-Diversidad Especie: se dividen en 7 especies denominadas A-G:
/La especie A →causante aprox 95% de las infecciones en humanos. Se clasifica en diferentes serotipos en
función de la reactividad de Ac dirigidos contra:
/VP4 → serotipos P
/VP7 → serotipo G.
-Por definición los Ac neutralizantes, son serotipo específicos, por lo tanto no hay reacción cruzada → posibilidad de
infecciones sucesivas por rotavirus de diferentes serotipos.
➢ Replicación en el enterocito maduro

-Se adsorbe a los enterocitos maduros → presentes en el ápice de las microvellosidades y entra por endocitosis
-Luego se produce un desnudamiento parcial →pierde la cápside más externa, conservando las 2 más internas→
partículas de doble cápside o DLP
-A partir de ellas comienza la transcripción de los mensajeros virales y la traducción de proteínas.
-Las proteínas y los genomas neosintetizados se asocian en el citoplasma generando inclusiones citoplasmáticas →
viroplasmas: estructuras no membranosas, constituidas por las proteínas NSP5 , VP2 y NSP2 → fábricas de producción
viral: ensamblan el empaquetamiento del ARN viral en intermediarios tempranos de la cápside.
-Los viroplasmas sirven al virus para evadirse de determinados sensores celulares.
-Así, desde el viroplasma, las partículas subvirales brotan hacia el lumen del RE adquiriendo una membrana transitoria,
en este proceso la proteína VP7 es glicosilada.
-Finalmente la progenie viral es liberada al lumen intestinal por lisis del enterocito maduro.
-Ventajas:
Ap
• Replicación y transcripción del genoma a partir de DLP dentro del viroplasma → mecanismo de evasión a
la respuesta inmune→ ocultando PAMPs (ARN viral), y así evadir
inmunidad innata e intrínseca.
un
• Ubicación de la proteína NSP4 en estrecha asociación con el RER:

actua como receptor de partículas virales neosintetizadas, como
virotoxina y como viroporina.
te
➢ Signos y síntomas del paciente

s
-Diarrea, vómito y fiebre.

-Los cuadros más frecuentes son los que se encuentra diarrea y vómitos
de
acompañados o no por fiebre.
➢ Evasión inmune
-El virus inhibe actividades inducidas por el sistema interferón, al promover la degradación proteasómica de
Pa
factores regulatorios del mismo. (Ver más en evasión inmune)
➢ Diarrea acuosa y vómitos

z
-Es un cuadro de diarrea multifactorial: componentes malabsortivos, osmóticos y nerviosos. Otros factores como la
edad (tasa de replicación de vellosidades) y el estado nutricional influyen en el cuadro al condicionar la respuesta
inflamatoria. También, puede influir la inmunidad de una infección previa que confiere protección.
-Rotavirus causa la lisis de los enterocitos maduros (Necrosis)→ reducción de la superficie de adsorción (por
destrucción de las microvellosidades y atrofia).
-NSP4 (enterotoxina viral y viroporina)→ que se encuentra estrechamente relacionado al RER → ocasiona la
Movilización del Ca2+ intracelular retenido en el RE → aumento de la [Ca2+]ic → esto interfiere con procesos
funcionales:
/Aumento de la permeabilidad intercelular debido a la disrupción del citoesqueleto en las uniones
estrechas→ salida de agua hacia el lumen.
/Inhibición de la función de los sistemas de cotransporte de Na+ →desbalance osmótico
/Menor expresión de disacaridasas (enzimas digestivas).
/Rotavirus infecta células enterocromafines →NSP4 promueve la Liberación de 5-HT tendrá dos
consecuencias:
1) estimula el SNC provocando una mayor motilidad → diarrea
2) estimulando la vía vagal, induciendo el reflejo emético mediante la señal transmitida al centro del
vómito ubicada en la Formación Reticular Ascendente del BR (de allí se conduce la vía eferente
que da lugar al vómito).
-NSP4 se secreta a partir de las células infectadas y puede interaccionar con células vecinas no infectadas produciendo
los mismos efectos → amplificación del daño por la virotoxina.
-Finalmente, contribuye al cuadro la infiltración mononuclear en la zona de infección → Daño indirecto
➢ Clínica
-La diarrea acuosa se encuentra a 12 horas tras la infección, sin virucopria → NSP4, contribuyendo a través de diversos
mecanismos a la diarrea acuosa, justifica la aparición previo al daño tisular.
-La virucopria se puede detectar entre las 24 y las 72 horas post infección, coincidiendo con el acortamiento de las
vellosidades e infiltrado mononuclear en la mucosa → por componente de daño directo mediado por la virotoxin y el
componente de daño indirecto que es la inflamación.
-A pesar de que la infección sea por rotavirus A, puede haber futuras diarreas por dicha especie porque se encuentran
distintos serotipos, como el G y el P → Justifica las reinfecciones que se dan a lo largo de la infancia y la edad adulta.
-Aunque sea una infección localizada se va a disparar una respuesta inmune sistémica que va a incluir una respuesta
adaptativa tanto celular como humoral que produce todos los tipos de Igs que corresponden (IgA e IgG).
➢ Vacunas
Hay 2 vacunas para rotavirus con administración vía oral.
-Vacunas monovalentes (Rotarix): uso del virus de origen humano. Cepa de la fórmula vacunas es la P1 A[8] G1
(especie A, serotipos P1 y G1), que corresponde al serotipo más prevalente a nivel mundial. Esta vacuna induce una
alta inmunidad homotípica, pero también, por reacción cruzada, inmunidad heterotípica contra otros serotipos de
rotavirus no presentes en la vacuna.
Ap
-Vacunas reasociadas multivalentes (Rotateq): Con base en la capacidad de los rotavirus para reasociar segmentos
genómicos frente a presiones inmunológicas durante una co-infección, se formularon vacunas conteniendo una cepa
de rotavirus de origen animal recombinada con cepas de origen humano de 5 serotipos más comunes, generando
un
vacunas multivalentes que contienen proteínas VP7 de los serotipos humanos prevalentes. Formulación G1, G2, G3,
G4, P[8] (especie A)
te
*Enterovirus (EV)
s
-Causa de significativa mortalidad y morbilidad en todo el mundo.

-Ubicuos: distribuidos globalmente
de
-Hombre es el único reservorio conocido → Mayoría de infecciones, son asintomáticas, se asocian al desarrollo de
enfermedades graves como la meningitis aséptica, encefalitis, miopatías, cardiopatías, y enfermedad paralítica.
-70% de los casos ocurre en verano→ componente estacional
-80% de las primoinfecciones ocurre en niños menores de 5 años.
Pa
➢ Clasificación:
-Familia Picornaviridae (virus pequeño y con genoma ARN) posee 3 Generos:
z
1. Genero Enterovirus → más de 90 serotipos qué se los agrupa en:

/EV polio
• Poliovirus (PVs, 3 serotipos) → PARALISIS FLACIDA
/EV no polio:
• Echovirus (EchoV, 29 serotipos)
• Parechovirus (PechoV, 6 serotipos)
• Coxsackie A (CAV, 23 serotipos)
• Coxsackie B (CBV, 6 serotipos)
• Enterovirus (EV68 y 71) → PARALISIS FLACIDA
-En la respuesta inmune, se destaca la respuesta humoral de serotipo específica→ Los distintos agentes dentro
del género EV representan distintos serotipos con lo cual no hay protección cruzada entre ellos → La respuesta
inmune humoral inducida confiere protección específica de especie y serotipo viral
-Enterovirus no es sinónimo de virus entéricos o productores de diarrea, aunque la vía de transmisión es
fecal-oral, los EV raramente producen cuadros diarreicos.
2. Genero Hepatovirus → virus Hepatitis A (virus cuasi-envueltos)
3. Familia Hepeviridae → virus Hepatitis E (virus cuasi-envueltos, debido que en circulación se los observa
dentro de exosomas → mecanismo de evasión para Ac neutralizantes)
➢ Estructura y replicación de los enterovirus
-Virus desnudos y pequeños (20- 30 nm) → gracias a la desnudez poseen una elevada estabilidad en el ambiente y una
gran resistencia a las condiciones adversas impuestas por el tracto GI.
-ARN sc polaridad (+) cadena simple infeccioso: es infeccioso per se, no necesita de la preexistencia de una
polimerasa asociada al genoma estructural dentro de su virión.
-Variabilidad: Los virus ARN necesitan ARN polimerasas para replicar su genoma→ en líneas generales no presentan
actividad de corrección de errores, por lo que los virus RNA son más variables que los ADN salvo excepciones → género
que presenta una gran diversidad con más de 90 serotipos distintos y relativa variabilidad dentro de cada uno de esos
serotipos.
-Genoma con un único marco abierto de lectura → codifica para una poliproteína que es clivada postraduccionalmente
en cada uno de sus elementos.
-ARN infeccioso per se → En el laboratorio al inocularlo dentro de una célula permisiva, al cabo de un tiempo
tendremos producción de progenie. Esto se debe a:
/IRES: estructura secundaria de ARN que se encuentra en el extremo 5’ prima del genoma viral. Ésta es
reconocida por la maquinaria traduccional celular y permite el inicio de la síntesis de proteínas de una manera CAP
independiente.
-Proteasa viral induce:
/Inhibe la síntesis de proteínas celulares (cliva factores celulares involucrados en la transcripción y traducción
cap-dependiente de mRNAs )
/Interrumpe el transporte nucleocitoplasmático (cliva nucleoporinas)
/Interrumpe vías de interferón tipo I y sensores (cliva sensores de RNA y proteínas de señalización)
Ap
/Desarma el citoesqueleto.
-A nivel celular, el ciclo de replicación ocurre enteramente en el citoplasma como es con la mayoría de los virus ARN.
-Distintos EV utilizan diferentes receptores para la adsorción, y distintos mecanismos de entrada.
un
-Una vez que las proteínas virales son traducidas, en un primer momento, proteasas virales clivan factores de
elongación de la traducción → inactivandolos.
-Estos FE son esenciales para la elongación de las nuevas proteínas en procesos
te
de traducción cap dependientes, (proteínas celulares) pero no en aquellos

procesos CAP independientes (traducción de las proteínas virales).
s
-EV posee una curva de producción de proteínas bifásicas:

/Primer caída de la curva representa la inhibición de la síntesis de las
de
proteínas celulares
/Segunda pendiente positiva representa la producción favorecida de
proteínas virales.
-Por otro lado, las proteasas virales tienen múltiples roles con impacto patogénico directo:
Pa
/Ej. la acción de la proteasa 2A de la virus Coxsackievirus B, es clivar la proteína distrofina con la consecuente
disrupción del citoesqueleto, impidiendo así la correcta contractilidad del miocardio y provocando una miocarditis
dilatada.
z
➢ Patogénesis celular
-Patogénesis en infección por EV incluye mecanismos tantos directos como indirectos.
Directos
-Acción de proteasas virales y mecanismos de apoptosis.
Indirecta
-Respuesta CD8+ juega un papel relevante en el daño, a través de mecanismos citotóxicos.
-Además, se suma la generación eventual de Ac autorreactivos que llevan al desarrollo de fenómenos de
autoinmunidad.
Ej:
1) Miocardiopatía (Coxsackie) dilatada dada por 2 grandes componentes:
/Daño indirecto: Inflamatorio por infiltrado de las células
/Daño directo por virus → Miocitos que entran en apoptosis por acción de proteasas virales cliva la proteína
distrofina
2) Polio:
-ARN viral en el soma de las neuronas del asta anterior de la medula espinal → Paralisis
➢ Patogénesis a nivel orgánico
-La transmisión es por vía fecal-oral → puerta de entrada: mucosa oral y el sitio primario de replicación: la orofaringe,
en particular amígdalas.
-Luego, gracias a la resistencia al pH ácido y logra llegar a las Placas de Peyer donde replica → permite hallarlo en
heces: virucopria
-También replica en ganglios cervicales y mesentéricos → da lugar a una viremia primaria, qué es fugaz y de baja
cuantia → da acceso al sistema reticuloendotelial (macrófagos y células fagociticas) → replica de forma eficaz →
colonización de diferentes tejidos y viremia secundaria (más prolongada en el tiempo y de mayor magnitud).
-Puede llegar a SNC
➢ Enterovirus: Un virus, diferentes entidades

-Un mismo EV puede asociarse con distintos síndromes. A su vez, un síndrome puede asociarse con distintos EV.
Sin embargo hay asociaciones fuertes (que no alcanzan para descartar infección por otro enterovirus):
/Conjuntivitis hemorrágica y la herpangina causadas por Coxsackie A (recombinada con Herpes).
/Miocarditis y Coxsackie B.
/Enfermedad paralítica → asociación más fuerte es con el virus polio, pero se han reportado también casos
por Coxsackie A y B y EchoV.
*Algunos Coxsackie pueden ingresar a las células diana interactuando inicialmente con el receptor DAF, que los
transporta hacia las uniones estrechas para ingresar a la célula por el polo basolateral, mediante la unión del virión al
receptor CAR
Ap
➢ Manifestaciones causadas por distintos EV

-Exantema máculo-papular por EV
un
-Enfermedad paralítica → por virus polio

-Conjuntivitis hemorrágica → por EV70
-Enfermedad “mano-pie-boca” → por Coxsackie A16
te
-Sepsis generalizada por enterovirus

s
➢ Polio
-Produce la inhibición de los siguientes procesos celulares:
de
/Traduccion de proteínas por mecanismo cap-dependiente

/Sintesis de ARN
/Secrcion de proteínas celulares
/Exportacion nuclear
Pa
/Respuesta NF-kb
-Solo existen 3 países con circulación salvaje → gracias a la existencia de dos vacunas antipolio
-Patogenicidad: capacidad de un virus para producir enfermedad → del porcentaje de aquellos individuos que
z
estuvieron en contacto con el virus qué porcentaje de ellos desarrolla la enfermedad.

-Virulencia: gravedad desarrollada por dicha enfermedad.
-El virus Polio en este caso puede llegar a tener alta virulencia, puede causar lesiones que perduran a lo largo de la
vida, pero en general es un virus de escasa patogenicidad.
-El primer objetivo fue querer eliminar uno de los serotipos de la vacuna sabin, el tipo 2, por lo que esta pasó a ser una
vacuna atenuada, pero bivalente en lugar de trivalente. Sin embargo después de hacer un estudio poblacional,
persistió circulando el polio tipo 2 → constituyéndose en un problema de salud pública que hizo que en argentina se
utilice la trivalente.
2. Infecciones agudas con puerta de entrada respiratoria:

*Influenza
-Vía de ingreso a través del tracto respiratorio, con afinidad por los mucopolisacáridos, produce infecciones
localizadas.
-Familia: Orthomyxoviridae → Dentro de la cual podemos encontrar 3 géneros:
• Género Alfainfluenzavirus → virus influenza A
• Género Betainfluenzavirus→ virus influenza B
• Género Gammainfluenzavirus → virus influenza C.
-La respuesta inmune humoral específica anti-influenza explica, en parte, el impacto de la infección en los extremos
etarios → Grupo etario más afectado por el virus Influenza, son los niños y los adultos mayores.
/Una excepción es la gripe A, donde los adultos mayores no fueron tan afectados y los más susceptibles fueron
los menores de edad, debido a un grado de protección por inmunidad cruzada dada por A H1N1 qué había circulado
desde 1918 hasta 1950.
➢ Estructura
-Virus envuelto de simetría helicoidal
-En la envoltura se encuentra las proteínas Hemaglutinina, y la Neuraminidasa, y la proteína M2 (es un canal iónico).
-Genoma de las especies de virus Influenza A y B → consiste en 8 segmentos de ARN sc de polaridad (-), que puede
codificar hasta 16 proteínas virales.
-Genoma del virus influenza C → consiste en 7 segmentos genómicos, el ARN de cada segmento se encuentra asociado
a la proteína NP y a un complejo compuesto por las proteínas PB1, PB2 y PA, que constituyen a las polimerasas virales.
-La especie de virus influenza A, la cual es la especie que está distribuida globalmente y ocasiona el mayor número de
infecciones a nivel mundial, se subclasifica en:
/Hemaglutinina (H1-H16)
/Neuraminidasa (N1-N9).
-Virus circulantes más comunes: Influenza A H1N1, A H3N2 y el virus Influenza B → Cualquier inmunidad adquirida por
cualquiera de estas 3, no confiere resistencia por reacción cruzada por los otros dos, aun durante la misma temporada
epidémica→ necesidad de vacunas polivalentes.
Ap
➢ Receptores y ciclo de replicación

-Influenza replica en células epiteliales del tracto respiratorio.
-La adsorción es gracias a la unión de Hemaglutinina con Ácido Siálico(AS) presente en el calix celular.
un
-La entrada ocurre por el mecanismo de endocitosis.

-Virus dentro de un endosoma acidificado bombeará protones a su interior por medio del canal M2, provocando
también su acidificación → causa cambio conformacional de la hemaglutinina, haciendo que se exponga un dominio
te
fusogénico en esta proteína y se catalice la unión de la membrana del endosoma con la envoltura del virus.
-De esta forma, los segmentos genómicos son liberados al citoplasma y transportados hacia el núcleo → fenómeno
s
infrecuente en los virus con genoma ARN. Es un mecanismo activo y específico, implica interacción de proteínas
celulares y proteínas del virus Influenza.
de
-Después, ocurre la transcripción y traducción de las proteínas virales, la replicación del genoma, el ensamblado de los
componentes y la brotación de la progenie a partir de la célula infectada.
-Neuraminidasa → son sialidasas, enzimas que clivan AS. Juega un rol central en la invasión del tejido y cuando se
expresa en células infectadas colabora con la liberación de los viriones y su transmisibilidad.
Pa
-Replica muy rápido

-Respuesta inmune innata →IFN tipo 1, citoquinas y Células NK → Responsable del daño celular de neumocitos ya
que el ciclo de replicación del virus es muy rápido, y la respuesta inmune innata juega un rol central en la patogénesis
z
de Influenza
-Respuesta adaptativa → aparecerá de 7 a 10 días después.
➢ Blancos de acción de antivirales

-Canal M2 → Amantadina mantiene el canal cerrado → las partículas virales son retenidas dentro de los endosomas
→ posteriormente degradadas. Este antiviral está en desuso relacionado a fenómenos de resistencia.
- Oseltamivir y Zanamivir → inhiben la acción de la Neuraminidasa→ impidiendo la salida de la progenie viral a partir
de las células infectadas.
➢ Influenza: Cuadros clínicos

-Vías de entrada y salida es a través del tracto respiratorio.
-Cuadros clínicos van de leves a graves, pueden incluir:
/Faringitis/ Laringotraqueobronquitis/ Bronquiolitis/ Bronquitis/ Neumonía
➢ Patogénesis: rol de células alveolares epiteliales y endoteliales

-Patogenesis a nivel celular → Cilias se acortan y se atrofian luego de la infección por Influenza
-Mecanismos de daño de la infección por Influenza (Modelo extremo para ejemplificar, Síndrome agudo de distress
respiratorio):
/Alveolo sano, donde el lumen está libre de líquido, los neumocitos están en contacto con las células
endoteliales y el intercambio gaseoso ocurre de manera óptima.
/Induccion de muerte en células epiteliales →infiltración de fluidos rico en proteínas hacia el lumen alveolar.
/La infección induce la producción de citoquinas inflamatorias, por parte de las células epiteliales y
endoteliales, además de una mayor expresión de Selectina en las células endoteliales.
/Además, extravasación de neutrófilos → primeras células reclutadas al pulmón durante la infección → dañan
la interfase de las células epiteliales y endoteliales mediante la liberación de gránulos tóxicos y producción de
citoquinas, profundizando la acumulación del líquido en el lumen alveolar.
/Extravasación de macrófagos y linfocitos. Este daño progresivo, termina en el depósito de fibrina e inclusive
hemorragia en el lumen alveolar.
➢ Complicaciones: Sobreinfección bacteriana

Una complicacion más frecuentes → neumonías bacterianas secundarias por distintos mecanismos:
1. Existe un grave daño del tejido respiratorio, por lo tanto se afecta la funcionalidad. Incluyendo la Pérdida del
barrido mucociliar y de la integridad intercelular
2. El clivaje de AS deja expuesto receptores bacterianos que de otra manera estarían tapados por el glucocalix
celular. Favoreciendo asì mayor adherencia bacteriana
3. Hay una disminución en la inmunidad local. Menor producción de b-defensinas, apoptosis de macrofagos,
inhibicion de la producción de IFN de tipo I
-Todo esto provoca menor funcionalidad antimicrobiana (macrófagos, NK, expresión de TLR) y también otros virus,
aumentando la probabilidad de desarrollo de cuadros graves de neumonías (especialmente adultos mayores o
Ap
individuos con otras comorbilidades)
➢ Virus influenza: mecanismos de variabilidad

un
-Es extremadamente variable, los mecanismos los podemos dividir en:

a. Cambios menores (drift): eventos estacionales
-Representan cambios puntuales en el genoma viral. Estos cambios se acumulan a lo largo del genoma, como
te
consecuencia de errores introducidos por la Polimerasa viral (porque no poseen actividad post reading), durante el
proceso de replicación del genoma. Estos cambios menores que se acumulan en las proteínas expuestas como la HA
s
y NA, traen como consecuencia, los eventos estacionales interanuales de Influenza, y la necesidad de una vacuna año
tras año.
de
- Cambios graduales (por acumulación de mutaciones puntuales)

- En influenza A y B
b. Cambios mayores (shift): eventos pandémicos
-El virus Influenza circula en hospedadores no humanos (como son aves y
Pa
cerdos), los cerdos representan un hospedador intermedio importante,

por ser susceptibles con variantes virales que circulan en aves y humanos.
Ocurren eventos de reasociación entre virus aviares, porcinos y
z
humanos. Si la nueva variante resultante mantiene el tropismo por los

humanos, entonces estaríamos ante una nueva potencial pandemia*.
-Cambios súbitos (por reasociación de segmentos genómicos). No es una
recombinación
-En influenza A
-Ej: Gripe aviar (Influenza H5N1) → La enfermedad tiene un alto grado de
mortalidad entre los humanos, alta virulencia
*Aclaración: cuando una variante emerge producto de un evento de re asociación entre dos variantes parentales. La
nueva variante viral para conservar esa capacidad pandémica debe conservar tanto el potencial infectivo y la capacidad
de transmisión interhumana. Si no es asi, no tendra el potencial pandémico.
*Sarampión
-Infección diseminada → relevancia a salud pública.
-Hay distintos ejemplos de Virus con puerta de entrada respiratoria y que causan infecciones de tipo diseminada con
exantemas maculopapulares:
/Sarampión
/Rubéola
/Parvovirus B19 (causante de la 5ta enfermedad o eritema infeccioso)
/Herpes Humano Virus 6 (causante de la 6ta enfermedad o exantema súbito)
/Virus Varicela Zoster perteneciente a la familia Herpesviridae → causa una infección diseminada
caracterizada por la presencia de vesículas en la piel.
/Hantavirus puede llevar al Síndrome Pulmonar por Hanta (Endémico Argentino)
/Virus Junín → endémico en la región pampeana y para la cual existe una vacuna disponible para la población
en riesgo, puede llegar al desarrollo de la Fiebre Hemorrágica Argentina.
➢ A pesar de ser un RNA virus, sarampión no tiene alta variabilidad

-Todos tienen una ARN polimerasa sin corrección de errores, la polimerasa de sarampión no escapa de este concepto.
-Sin embargo, la tasa de fijación de esas mutaciones en este modelo, son muy bajas → dado a distintas restricciones
estéricas, que acontecen a lo largo del genoma de este virus → Existe un solo serotipo descrito para Sarampión, esto
a lo largo del curso de la infección → genera una inmunidad duradera y protectora.
-Vacuna que existe contra sarampión es una vacuna altamente efectiva, es una vacuna monovalente. Genera
protección contra este único serotipo que conocemos hasta ahora.
-Si bien se conoce un solo serotipo, se conocen 20 Genotipos distintos para sarampión, lo que le da una gran
diversidad.
➢ Estructura de la partícula viral

-Familia: Paramyxoviridae, dentro de esta familia encontramos:
/Sarampión
Ap
/RSV
/Metapneumovirus
/Parainfluenza
un
/Paramixo virus → Paperas: Infección localizada

-Envuelto.
-Único segmento genómico de RNA sc con polaridad (- )
te
-En la membrana se encuentra:

/Proteína H con actividad de hemaglutinina
s
/Glicoproteína F la cual es fusogénica e hidrofóbica → cataliza la fusión entre la envoltura del virus y la membrana
de la célula y no necesita de activación previa → se encuentra siempre disponible en la membrana de las células
de
infectadas, para interaccionar con otra célula vecina no infectada y catalizar la fusión de las membranas entre ambas
células y llevar a la formación de los sincicios: célula multinucleada, producto de la fusión de 2 o más células.
Pa
-Comienza con la adsorción a la célula blanco, puede usar diferentes receptores que varían en función de la célula que
infecta. Receptores:
/Cepa vacunal de Sarampión (cepa atenuada del virus) → utiliza la molécula CD46 como receptor.
z
/Cepa salvaje → utiliza:

• Molécula CD150 (SLAM) para infectar distintas estirpes celulares de tipo inmune, ya que se
expresa en varios tipos de ellas.
• Mólecula Nectina-4 (o PVRL4) expresada en la cara basolateral de células epiteliales.
-La entrada se produce por fusión de membranas.
-La replicación es exclusivamente citoplasmática.
-Salida se produce por brotación.
➢ Manifestaciones clínicas y respuesta inmune I

-Ingreso del virus a través del tracto respiratorio.
-Luego la replicación en órganos linfáticos locales → diseminación hemática hacia otros tejidos como son el bazo, el
tejido linfático, pulmones, timo, y piel.
-Las manifestaciones clínicas comienzan entre 10 a 14 días luego del a infección → incluyen los síntomas iniciales:
fiebre y triple catarro (nasal, conjuntival y bronquial).
-Luego, la aparición de las manchas de Koplik → manchas blanquecinas en la mucosa oral.
-Finalmente el exantema maculopapular en la piel que dura entre 3 a 5 días: exantema está ocasionado por
mecanismos relacionados con la respuesta inmune específica, que se monta ante el virus Sarampión y no son lesiones
habitadas.
➢ Desarrollo de la respuesta inmune luego de la infección por Sarampión
-La aparición de T CD4+ y T CD8+ específicas → coincidentes con la aparición del exantema → Consecuencia de la
infiltración y posterior acción antiviral de los linfocitos específicos, hacia los sitios de replicación viral.
-Respuesta humoral, inicialmente junto con los síntomas se detecta IgM específica en suero.
-Más tardíamente IgG → expresión se sostiene durante años y confiere
protección de por vida frente a reinfecciones.
-Finalmente, en forma concomitante con el desarrollo de los síntomas se
produce un estado de inmunosupresión transitoria → caracterizado por:
/Disminución de linfocitos T y B de memoria circulantes
/Aumento de linfocitos transicionales los cuales tienen una capacidad
proliferativa reducida
/Aumento de los linfocitos Treg.
-Este estadio de inmunosupresión perdura por unas semanas, incluso luego de
resolverse la infección.
➢ Cuadro clínico:
-Manchas de Köplik
-Exantema máculo-papular: infiltrado de LT CD4 y 8+, y acumulación de PMN, no son habitadas por el virus sino que
son consecuencia de la inmunidad antiviral en el endotelio vascular de la dermis.
Ap
➢ Etapas de la infección:
1. Infección en la etapa temprana
un
-Ingresa por la vía aérea → atraviesan el tracto respiratorio superior e inferior → encuentra células inmune o
residentes, ya sean macrofagos, CD o linfocitos que expresan el receptor CD150.
-Las CD que se encuentran en las capas subepiteliales, están censando el espacio del lumen alveolar, también pueden
te
capturar partículas virales e internalizarlas.

2. Diseminación sistémica
s
-Células infectadas migran a los órganos linfáticos, donde hay una gran cantidad de linfocitos B y T → infecta estas
células → amplificando así la infección y produciendo una viremia primaria.
de
-A partir de aquí el virus se disemina a otros tejidos como lo son los riñones, el hígado, el tracto GI, y la piel.
-Una vez que aparece la respuesta T específica, estos linfocitos se infiltran en los distintos tejidos, incluyendo la piel
→consecuencia: típico exantema.
-A su vez ocurre una depleción de células inmunes por distintos mecanismos, que lleva al estado de inmunosupresión
Pa
transitoria, dejando abierta la posibilidad a complicaciones subsiguientes como sobreinfecciones secundarias

3. Infección en la etapa tardía (infección de epitelios con liberación de la nueva progenie)
-El virus retorna al tracto respiratorio, e infecta a las células epiteliales utilizando como receptor a la molécula Nectina-
z
4 expresada en la cara basolateral de dichas células.

-Allí replica y es liberado al lumen alveolar a partir del polo apical de las células.
-De aquí, es nuevamente liberado al ambiente a través de las secreciones respiratorias en microgotas.
-Énfasis en la capacidad del Sarampión de transmitirse por la vía aérea en sentido estricto, cosa que no ocurre con la
mayoría de los virus respiratorios.
➢ Posibles mecanismos de inmunosupresión

-Muerte directa de células inmunes, a consecuencia de la infección por el virus. Esto afecta tanto a CD, y a linfocitos T
y B (afecta tanto a naive, como memoria).
-Proliferación anormal de células T o B
-Desbalance de citoquinas hacia perfiles más tolerogénicos, como el perfil regulatorio.
-Sesgo hacia un perfil de Th2
-Disfunción de CPA
-Las CD pueden favorecer la infección de células T, mediante mecanismos de trans infección, alimentando más la
afectación de esta población en el contexto de la infección.
-Amnesia inmune: depleción de las células de memoria, a raíz de la infección viral → disminución de LB de memoria
de infecciones pasadas, predispone a infecciones futuras.
➢ Interacción virus-sistema inmune → Dos caras
-Enemigo: Células del sistema inmune son permisivas a la infección por sarampión → Inmunosupresión →
Complicaciones frecuentes: diarrea, otitis media, neumonía.
-Amigo: El sistema inmune desarrolla una fuerte respuesta celular y humoral → Eliminación de la infección →
Inmunidad duradera
➢ Sarampión: Complicaciones neurológicas por infección persistente

-Alta patogenicidad y baja virulencia: En general cursa de manera aguda y sin complicaciones en la mayoría de los
casos.
-Pero existen ciertas complicaciones a nivel de SNC, y/o a la persistencia viral.
-Encefalomielitis aguda diseminada (ADEM): relacionada a eventos de desmielinización, producto de fenómenos de
autoinmunidad.
-Encefalitis con cuerpos de inclusión (MIBE): Complicación, en hospedadores inmunosuprimidos.
-Panencefalitis esclerosante subaguda (PEES): imposibilidad de limitar la infección aguda, el virus ha ganado la
capacidad de persistir en el organismo. Su curso es lento, progresivo de desenlace fatal. Se ha asociado a la ocurrencia
de la primoinfección antes de los 2 años de edad.
Ap
un
te
*Ejercicio
5. Unir con flechas:
s
-Genoma RNA segmentado→ Rotavirus e Influenza

-Infección de cél. epiteliales → Influenza, Enterovirus, Sarampión
de
-Infección de linfocitos, macrófagos → Sarampión, Enterovirus

-Infección diseminada → Enterovirus y Sarampión
Pa
z
Seminario: #14
Microbiología: “Hepatitis y Herpes”
Desarrollo:
*Virus Hepatitis B
-Transmisión:
/Horizontal → por vía sexual o parenteral (agujas – transfusiones – hemodiálisis)
/Vertical → perinatal , congénita (5%).
-La principal vía de transmisión es la exposición percutánea y de mucosas a fluidos corporales infectados.
-Viable en superficies ambientales por días o meses → transmisión indirecta por fómites.
➢ Estructura de la partícula viral

-Partícula infecciosa:
/Partículas de Dane: doble cubierta. Constituyen el virión (es una
particula viral infecciosa que posee acidos nucleicos en su interior) intacto,
únicas que poseen ADN viral.
-Partículas envueltas, vacías, sin ácidos nucleicos y no infecciosas:
/Partículas esféricas: 22 nm, presentes en exceso en relación con el
número de viriones.
/Partículas filamentosas: 22 nm diámetro, longitud variable (250
Ap
300 nm).
➢ Proteinas virales
un
-Proteinas pre-core/Core:
/Gen Core → HBc Ag: Nucleocapside o core (esta cubierta y
escondida del exterior por los antigenos S)
/Gen pre-core → Hbe Ag: producto de clivaje del polipeptido pre
te
core que no se asocia a la particula viral sino que existe libre en forma
soluble en circulacion. No es indispensable
s
-Pre-s1, pre-s2 y s (HBsAg)

/ Es el antígeno principal de superficie.
de
/Pueden ser 3 tipos de Antigenos de superficie:

*Proteína L. L- HBsAg (Pre-S1+Pre-S2+S)
*Proteína M. M- HBsAg (Pre-S2+S)
Pa
*Proteína S (Domino S) la que predomina en la envoltura

-Proteina X:
/De importancia para el HCH porque posee actividad transactivadora (activa vias de transcripcion): factores
NFkB y STAT3.
z
/Altera los puntos de control (checkpoints) del ciclo de division celular, regula la muerte celular y promueve la
carcinogenes
/Ademas, se puede unir al factor supresor de tumores, p53 e inactivarlo
➢ Estructura del genoma de HBV

-Característico, inusual.
-ADN con configuración circular laxa.
-Parcialmente doble cadena.
-El más pequeño de lo virus ADN.
-Posee asimetrías que lo distinguen de todos los genomas virales no pertenecientes a la familia Hepadnaviridae.
/Diferentes longitudes entre sus cadenas de ADN (extensión varía entre un 20-80% con relación a la primer
cadena)
/La cadena más larga “L” posee una secuencia nucleotídica complementaria a la del ARNm viral, polaridad
negativa (-).
/La cadena más corta “S” tiene polaridad positiva (+)
-En el genoma del HBV existen 4 marcos abiertos de lectura (MAL=ORF Open reading Frame) principales, superpuestos
entre sí y codificados por la cadena “L”:
/El de la Nucleocápside o core, que codifica las proteínas pre-core y core
/El de la Envoltura, que codifica proteínas de envoltura pre-S1, pre-S2 y S.
/El de X, que codifica la proteína x (o HBx Ag).
/El de Pol o P, que codifica la polimerasa viral.
-El ORF que codifica la polimerasa viral se superpone con los 3 marcos abierto de lectura → ante mutaciones en las
secuencias que codifica para el HBs-Ag (proteínas antigénicas de envoltura), también se modificarán la de la
polimerasa viral, traduciéndose o no en un cambio aminoacídico. Lo mismo ocurre en el sentido opuesto.
-El antígeno “e” de envoltura no induce la presencia de anticuerpos neutralizantes.
-Los anticuerpos ANTI-HBc (anti core) no se unen al HBe-Ag a pesar de que los genes comparten el 77% de su
secuencia aminoacídica:
/La formación de puentes disulfuro entre cisteínas intramoleculares del HBe Ag, es responsable de la diferente
estructura terciaria que existe entre este y el HBc Ag. Esta diferencia condiciona a sus respectivas estructuras
cuaternarias, justifica sus diferentes Antigenicidades.
/Esa unión entre cisteínas es críticas para la secreción del HBe Ag como proteína soluble.
/En las partículas de core, los puentes de disulfuro entre cisteínas intermoleculares y no intramoleculares
(como en el HBe Ag), genera dímeros estables covalentemente unidos, que promueven el ensamblaje de estas
partículas de core para formar la nucleocápside viral.
➢ Diversidad genética del HBV en la replicación viral:

1) Genotipo:
-Existen diferentes cepas que corresponden a un único serotipo → la protección conferida por una infección pasada
previene de reinfecciones con cepas diferentes.
Ap
-El HBV puede ser clasificado entre 9-10 genotipos (A-J), cada genotipo incluye cepas que exhiben entre sí una:
/Divergencia intergenotipica mayor al 8% en las secuencias nucleotídicas del genoma completo; ó
/Divergencia intergenotipica mayor al 4% en secuencias nucleotídicas del gen S.
un
2) Subgenotipo
-Estos genotipos presentan distinta distribución geográfica. Se han identificado para los genotipos A, B, C, D, F
múltiples subgenotipos → subgrupos dentro de un mismo genotipo de HBV con una divergencia intergrupal del 4-8%
te
sec. nucl. del genoma completo.

3) Cuasiespecies virales:
s
-Son genomas viables sometidos a un proceso de evolución y selección, cuya secuencias nucleotídicas están
íntimamente relacionadas entre sí, diferenciadas por pocas mutaciones, las que varían alrededor de una secuencia
de
predominante o master.
- Se forman bajo la presión selectiva de fuerzas ejercida por el sistema inmune, el tratamiento antiviral, la vacuna
antihepatitis B y la Ig específica del virus.
4) Recombinantes:
Pa
-Se han detectado recombinantes intergenotipicas, por ej. recombinante ABC o AC, o genotipo A y E.
-Este evento de recombinación intergenotipica puede ocurrir cuando dos o más genomas virales de diferente
genotipo, infectan una misma célula.
z
5) Mutantes:
-Por presión selectiva (Ej: tratamientos antivirales).
-Existen mutaciones de escape a la respuesta inmune:
/Humoral
/Celular → mutaciones ocurridas naturalmente en epitopes del Ag S reconocido por los LT citotóxicos.
➢ Replicación del Genoma del HBV
• Esquema simplificado de la replicación genómica del HBV
1. Conversión del DNA circular laxo parcialmente doble cadena del HBV → DNA circular cerrado covalentemente
cerrado (DNAccc).
2. Transcripción del DNCAccc para generar el RNA pregenomico (RNApg) → molécula de RNA con una extensión
completa mayor a la del genoma. La síntesis del RNApg lo hace una RNA polimerasa 2 celular → No es blanco
terapéutico.
3. A partir del RNApg se sintetiza la cadena L (-) de DNA por la enzima transcriptasa inversa viral.
-Alta tasa de error (superior a la del resto de virus ADN e inferior a los ARN) porque no tiene posibilidades de
correcciones → Mutaciones.
4. Síntesis de la cadena S (+) para producir DNA genómico maduro.
• Replicación del virus:
-Hepadnaviridae infectan principalmente hepatocitos.
-Entrada en la célula a través del polipéptido cotransportador de sodio taurocolato (tambien TLRs o receptor de
transferrina). Colaboran en la entrada las proteinas de la envoltura pre-S1 o pre-S2
-Decapsidacion → el DNA circular laxo (abierto) es transferido al núcleo celular. En este momento de la infección el
virus puede seguir uno de los 3 caminos siguientes:
/Replicar y ser transcripto.
/Persistir en estado latente.
/Integrarse al genoma de la propia célula hospedadora.
-Tambien puede infectar tambien celulas extrahepaticas como pancreas, epitelio ductual, piel, riñon, leucocitos de
Ap
sangre periferica, celulas MO y neuronas
➢ Genotipos e implicancias médicas

un
Genotipo Importancia Médica
A Frecuentemente asociado a cronicidad pero con mejor pronóstico. 80% de los casos de
te
coinfección con HIV.

s
B Remisión bioquímica sostenida más probable después de la seroconversión HBeAg-

antiHBe que el genotipo C.
de
C Curso más agresivo. Alta tasa de CHC y cirrosis
D Frecuentemente asociada con mutante en PreCore (codón STOP)

Pa
E El más distantemente relacionado Respecto a la cepa vacunal
F Mas del 60% de los enfermos de hepatitis B crónica. Mediana edad de Dx de CHC menos
z
que con A-D (22,5 vs 60 años)
G Incapaz de sintetizar HBeAg: porque posee dos codones de terminación que impiden la
traducción → No presentan Antígeno E en suero.
H(I-J) ?
* Marcado: genotipos más prevalente en Argentina.
➢ Tipo de infección por HBV

-El periodo de incubación de la enfermedad puede variar entre 4 a 6 semanas hasta un máximo de 4 a 6 meses. Durante
este periodo hay replicación viral y en suero se pueden detectar HBs Ag, ADN viral y HBe Ag.
-Luego del periodo de incubación, la infección con HBV puede dar lugar a dos cursos de evolución: agudo o persistente
→ determinanto por la edad del paciente en el momento de la infección:
/Perinatal → 2% aguda ; 98% crónica. HBe Ag es el polipéptido que comparten epítopes T CD4 CD8 con el Ag
de core, atraviesa la placenta induciendo tolerancia inmunológica.
/Adultez → 90-99% aguda ; 1-10 % crónica. Ag e produce un cambio de la respuesta de Th1 a Th2.
➢ Títulos de marcadores serológicos a lo largo del tiempo en una infección Aguda.
*Gráfico:
1. Si bien los anticuerpos neutralizantes anti-HBs son sintetizados tempranamente en la infección, no son
detectables como anticuerpos libres durante los primeros 3 – 6 meses debido a que forman inmunocomplejos con el
HBs Ag producido en exceso durante la replicación viral. Por el contrario, los anticuerpos anti-HBc son detectados
tempranamente en la infección debido a que el antígeno contra el cual están dirigidos se encuentra dentro de la
partícula viral, impidiéndose así la formación
2. HBs Ag es T-dependiente, mientras que el HBc Ag posee características de epítope T-dependiente y T-
independiente que le permite al antigeno contactar con el LB e inducir la sintesis de Ac especificos sin colaboracion LT
Ap
→ Por esto motivo, la respuesta HBc Ag es superior a la HBs AG.

-La mayoría de los infectados presenta una enfermedad subclínica seguida de una rápida eliminación viral por una
producción de Ac neutralizantes Anti-HBs. Los mismos protegerán ante una reinfección con el mismo genotipo o a la
un
primoinfeccion con cualquier otro genotipo de HBV.

-25% de los jóvenes adultos infectados con HBV desarrolla una hepatitis clínica. Antes de la aparición de ictericia, y
otros síntomas de hepatitis, el paciente puede presentar artritis, artralgia, mialgia, neuralgia, vasculitis, rash cutáneo,
te
glomerulonefritis, y otros trastornos → son debidas a la formación de Inmunocomplejos circulantes y al subsiguiente

depósito tisular.
s
-Periodo de ventana inmunológica: periodo que corresponde a la seroconversión de HBs Ag a anti-HBs donde no se
detectan marcadores serológicos. El diagnóstico es mediante la detección de IgM anti-HBc (o Ac anti-HBe).
de
-Las pruebas serológicas detectan la presencia de Ag o Ac libres en circulación → fracción libre (los que no están
formando Inmunocomplejos).
-Marcadores detectables: 6 a 10 semanas post infección por la aparición del HBs Ag y HBe Ag.
-ADN viral puede ser detectado en suero alrededor de 21 días antes de la aparición de los Ag mencionados.
Pa
Posteriormente el individuo infectado exhibe un incremento en los niveles séricos de las transaminasas hepáticas.
-Semana 10 post infección: pueden aparecer signos y síntomas inespecíficos como fatiga, náusea, vómito, dolor en el
hipocondrio derecho e ictericia. En esta etapa empiezan a detectarse Ac séricos IgM Anti-HBc.
z
-Fase de recuperación:
/Niveles séricos de las aminotransferasas hepáticas retornan a sus valores normales.
/Desaparece el HBe Ag y los anti-HBe se tornan detectables.
/Seroconversión de HBs Ag hacia los anti-HBs →pueden persistir en circulación por varios años.
/Los niveles de IgM anti-HBc comienzan a declinar y los niveles de Ac IgG anti-HBc aumentan →
permaneciendo por más tiempo en circulación que los anti-HBs, e inclusive pueden persistir durante toda la vida.
-El éxito de una respuesta inmune:
/Ac neutralizantes contra la envoltura viral.
/Respuesta inmune potente, policlonal y multiespecífica celular citotóxica contra los diferentes Ag del HBV.
-Ac Anti Core, tienen mayor título y duración que los Ac Anti S →Esto
se debe a que son T dependientes e independiente.
➢ Infección persistente con HBV

-Definida por la presencia de HBs Ag en suero por más de 6 meses,
irrespectivamente de la presencia o ausencia de lesión
necroinflamatoria.
-El título de este Ag es un factor predictivo de la actividad de los LT.
-Persisten los IgG anti-HBc de la fase aguda.
-El HBcrAg (Hepatitis B core-related antigen) es biomarcador de monitoreo que tiene un papel importante en la
hepatitis B crónica → porque se correlaciona con el ADN viral en suero y con el ADNccc intrahepático.
-Fases desde el punto de vista patogénico:
1. La inmunotolerancia
2. La eliminación viral por una activa respuesta inmune / hepatitis crónica HBe Ag+
3. La del estado de portador inactivo de HBs Ag
4. La de reactivación de la replicación del HBV / hepatitis crónica HBe Ag-
No todos los pacientes atraviesan estas 4 etapas.
1. Fase de Inmunotolerancia
-Elevada carga viral plasmática.
-HBe Ag+
-Normalidad de las transaminasas séricas.
-El HBV induce inmunotolerancia mediante la secreción de HBe Ag → invade el timo e induce la deleción funcional de
LT CD4+ específicos para ese Ag.
-Habrá reactividad cruzada entre el HBe y el HBc Ag a nivel de la respuesta mediada por los LT:
/Este fenómeno explicaría la evolución habitualmente persistente en neonatos infectados en la etapa
perinatal, en contraposición con lo observado en adultos crónicamente infectados en los que su timo involucionado
ya no es capaz de relacionar funcionalmente clones de LT contra HBc / HBe específicos.
2. Fase de inmunoeliminacion / hepatitis crónica HBe Ag+

-HBe Ag asociado a altos o fluctuantes niveles de carga viral de HBV.
Ap
-Persistente o intermitente elevación los niveles séricos de las transaminasas hepáticas.

-Inflamación activa del hígado.
un
3. Fase de portador inactivo de HBs Ag

-Ausencia de HBe Ag.
-Detección de Ac anti-HBe.
te
-Niveles séricos bajos del virus.

-Niveles normales de transaminasas.
s
-Histología de biopsia exhibiendo mínima hepatitis en ausencia de fibrosis.

-Hay declinación de la multiplicación viral activa.
de
4. Fase de reactivación de la replicación viral (hepatitis crónica HBe Ag)

-Ausencia del HBe Ag.
-Detección de Ac anti-HBe.
Pa
-Elevados y fluctuantes niveles de ADN viral y de transaminasas hepáticas

-Continua necroinflamación.
A esta fase se llega habitualmente luego de un periodo variable como portador inactivo, aunque algunos pacientes lo
z
hacen directamente desde la segunda fase (hepatitis crónica HBe Ag+)
➢ Cuadro comparativo entre un portador crónico inactivo del HBV y un paciente con hepatitis crónica por HBV
Marcador Portador inactivo Hepatitis crónica
Lesión hepática No o mínima Si
Ag virales en hepatocitos HBs Ag + HBs Ag +
HBc Ag - HBc Ag +
HBs Ag sérico + +
HBe Ag sérico +→- + (frecuente) o -
Ac anti-HBe circulantes + (frecuente) Variable
Ac anti-HBc circulantes + +
Actividad de ADN polimerasa viral - o mínima +
Carga viral HBV <10^5 copias/mL >10^5 copias/mL
➢ Infección oculta por HBV

-Individuos HBs Ag (-) con o sin marcadores serológicos de previa infección por HBV (anti-HBs y/o anti-HBc) con ADN
HBV detectable en suero o tejido hepático.
-Las causas de seronegatividad para HBs Ag en individuos virémicos son:
/Bajos niveles de HBs Ag para ser detectados en suero mediante los EIE(ensayos) convencionales, ya sea por:
*La coinfección con la Hepatitis C o Hepatitis Delta.
*Por la emergencia de mutaciones en el marco abierto de lectura de la envoltura del HBV.
/Mutaciones en el gen S que afectan la antigenicidad y su detección por los EIE convencionales.
/La presencia de inmunocomplejos → ensayos comerciales para la detección HBs detectan fracción libre del
antígeno en circulacion
➢ Inmunopatogénesis
-La respuesta inmune celular dirigida es responsable tanto de la injuria hepatocítica como de la eliminación viral de
esa celula
-La eliminación de la infección aguda del HBV en el hígado ocurre fundamentalmente mediante mecanismos no
citolíticos mediados por IFN secretado por células TCD8+, a los que sucede una fase complementaria mediada por la
Ap
actividad citotóxica de dichas células

-IFN induce quimioquinas que atraen localmente a celulas pro inflamatorias (PMN) que amplifican el daño.
-El ingreso a las CD de viriones libres o la endocitosis de cuerpos apoptóticos con HBV, permiten el procesamiento
un
antigénico de las proteínas virales.

-Las CD pueden inhibir clones CD8+ específicos que expresan en su superficie la proteína de muerte celular
programada PD-1 al interactuar con el ligando específico PD-L1 expresado en la célula presentadora, lo que favorece
te
la persistencia viral.
-Los Ac anti-HBs producidos por los plasmocitos son neutralizantes y facilitan la eliminación de la circulación del virus
s
libre. Están dirigidos contra sitios críticos de la envoltura como por ejemplo el determinante antigénico A del Ag del
HBs.
de
➢ Respuesta inmune antiviral

-Respuesta inmune celular de LT CD8+ citotóxicos anti-HBV:
/Vigorosa, policlonal y multiespecífica de los LT CD8+ dirigida contra los epítopes de las proteínas S, Core, Pol
Pa
o X, → limitación de la infección durante la fase aguda.

/Débil, oligoclonal y oligo específica → infección persistente.
z
➢ Determinantes virales que favorecen la persistencia

-Factores virales y celulares que permiten la persistencia viral:
• Características generales del hospedador
• Supresión específica del sistema inmune (como falta de respuesta a un Ag exclusivamente)
• Persistencia de formas genómicas estables del HBV dentro de la célula (ADNccc)
• Infección de sitios privilegiados (linfo-mononucleares, etc.)
• integración del genoma viral al genoma celular
• Generación de variantes o mutantes del HBV que permitan la evasión a la respuesta inmune.
• Alta tasa de mutación
A) Variaciones en la región pre-S / S que codifica para la envoltura viral pueden tener relevancia porque facilitan:
o Escape a la respuesta inmune humoral →Mutaciones en el HBsAg que impiden la unión de anticuerpos anti-
HBs previos o le confieren resistencia completa a la vacuna contra HBV B (HBs Ag).
o Escape a la respuesta inmune celular → Mutaciones en los epítopes para linfocitos T.
o Escape a la detección diagnóstica: baja cuantía en suero. Técnicas NAT son muy recomendadas
B) Variaciones en la región pre-core / core

-Normalmente infectividad es la detección del HBe Ag en suero.
-70 % de los casos de Hepatitis B crónica poseen variantes virales denomina HBe minus (HBe-), donde no hay HBe en
suero pero si ADN viral → puede deberse a mutaciones en la región del Core o Pre Core que genera un codón
prematuro → terminación traduccional prematura de esta proteína → reducción de la síntesis de HBe.
/Se modifican proteína pre-core (HBe Ag).
/La síntesis de la proteína del core (HBc ag) no se ve afectada y por ende las partículas de Dane pueden
formarse.
-HBcAg y HBeAg comparten epítopes para CD4 y CD8 (70% de similitud):

/Neonatal: HBeAg de la madre atraviesa placenta y llega al timo fetal donde induce la tolerancia para ambos
antígenos (Infección crónica del 98%).
/Adultos: HBeAg induce respuesta TH2 y produce depleción de TH1 específicas contra el HBcAg → Persistencia.
*LT CD4+ Th1 → colabora con LT CD8+ citotóxicos que responden a uno o más Ag expresados en la
membrana del hepatocito ejerciendo funciones efectoras, que producen la injuria celular y la eliminación de la célula
infectada del tejido hepático → Acciones principalmente medidas por IFN-gamma.
*LT CD4+ Th2 (denominados Tfh) → colabora con los LB que sintetizan Ac necesarios para la
eliminación del HBV circulante.
➢ Fases de la infección crónica por HBV y su correlación con la evolución del genoma viral
Cada etapa tiene marcadores de la misma.
/Inmunotolerancia → Deleción del gen C. Nuevo sitio de unión en el Promotor Básico del core (BCP) al factor
transcripcional HNF1.
Ap
/Fase Inmuno-reactiva → Mutación T/A en el BCP.

/Fase de baja replicación → Defecto en la síntesis de Hbe Ag y pre-S2. Deleción de pre-S2. Cambios de aa en HBc y HBe
Ag.
un
/Fase de alta replicación → Cambios de aa en HBs Ag (determinante a).
➢ Patogénesis del CHC (carcinoma hepatocelular)

te
-Factores involucrados:
/Integración al azar del genoma del HBV al cromosoma celular
s
/Generación de insertos virales defectuosos en la región X, solapadas con pre-core y/o S.

/Expresión del transactivador X.
de
/Acumulacion intracelular de la proteína S.

/Actividad del promotor pre-S2 / S.
Proteínas virales asociadas a la generación del CHC
A) Pre-S
Pa
-Si está truncada en el extremo 3´ → Activa cadenas de señales por un aumento del Ca+ citosolico para la proliferación
del hepatocito vía factor de transcripción AP-1.
B) Proteína X.
z
-Promueve:
/Inhibición de la muerte celular (inhibe por metilación la expresión de genes de proteínas supresoras de
tumores: p53).
/Proliferación.
/Transformación celular → Incrementa la expresión de la telomerasa involucrada en el proceso de
inmortalización celular.
-Utiliza dos vías:
1) Altera el potencial de membrana mitocondrial → liberación de EROs → Activador de factores de
transcripción (Stat3 y Nf-Kb).
2) Aumento del Ca++ citosólico → cascada de señales.
➢ Factores de riesgo
Factores asociados a un aumento del riesgo de progresión a la cirrosis
Del hospedador Virales Ambientales
Edad avanzada Alta tasa de replicación viral Genotipo (C > B; F) Co-infección con HDV, HIV o HCV
Sexo masculino Variantes del HBV (mutaciones en el promotor basal del Consumo de alcohol
Estado inmune core) Diabetes mellitus
F progresión frecuente a fibrosis Obesidad
Factores asociados con riesgo aumentado de progresión al CHC
Del hospedador Virales Ambientales
Edad avanzada Alta tasa de replicación viral Genotipo (C > B; F) Co-infección con HDV, HIV o HCV
Sexo masculino F progresión más rápida Consumo de alcohol
Cirrosis Variantes de HBV (mutaciones en el promotor basal del Diabetes mellitus
Historia familiar core) Obesidad
de CHC Efecto transactivador de X sobre genes celulares Tabaquismo
Etnia (asiáticos,
africanos)
➢ Patogénesis de las manifestaciones extra-hepáticas

-Nivel extrahepático:
Deposición de inmunocomplejos (HBs-Ag + Ac) en vasos sanguíneos, glomérulos y sinovia para todas las infecciones
agudas y algunos crónicas → Reclutamiento mediado por complemento y receptor Fc; activación de células
inflamatorias → Gránulos neutrofílicos, enzimas, intermediarios reactivos de oxígeno:
Ap
/Glomerulonefritis.
/Artritis
/Vasculitis y poliarteritis nodosa.
un
*Virus Herpes Simplex:

te
-Todos los miembros de esta familia viral producen infecciones persistentes latentes.
-Latencia: “Mantención funcional del genoma viral, sin producción de viriones (esto último con carácter reversible).
s
➢ Familia Herpesviridae:
de
-Hay 3 subfamilias. Latencia es (o no) diferente a lugar de replicación.

-Alfa virus → Ciclo reproductivo relativamente corto, crecimiento fácil en cultivo, eficiente destrucción celular y alta
capacidad de establecer latencia principalmente en ganglios sensoriales.
-Beta virus → Huésped estrecho, ciclo reproductivo lento y crecimiento lento en cultivo. Permanece en latencia en
Pa
glándulas secretoras, riñón, células linfoides y otros tejidos. Hacen aumentar de tamaño a la célula infectada →
citomegalia.
Gamma virus → In vivo replican en células linfoblásticas, fibroblasticas o epiteliales.
z
➢ Estructura:
-Core: ADNdc con extremos palindrómicos. Disposición:
/Lineal en el virión.
/Circular en el núcleo de la célula → durante la fase de latencia gracias a la complementariedad de sus
Ap
extremos palindrómicos.
-Cápside con simetría icosaédrica con capsómeros.
-Tegumento: material amorfo rodeando la cápside. Varia entre la misma especie. Formado por enzimas y proteínas
un
que ayudan a iniciar la replicación viral.

-Envoltura lipídica con glicoproteínas virales gB, gC, gD, gH y gL → Responsables de la adherencia, fusión de membrana
y el escape de la respuesta inmune.
te
-Genoma:
/Tamaño genómico: 150-230 kb.
s
/Virus grandes: Codifican 80-200 productos génicos.

/Se organiza en dos componentes: L-S con secuencias únicas en su interior, no repetidas y flanqueadas por
de
repeticiones palindrómicas que permiten reorganizar las regiones codificantes.
➢ Transmisión:
-Contacto entre epitelio y mucosas infectadas en un huésped sintomático o asintomático que excreta el virus y el
Pa
futuro hospedador.
-Puede utilizar fómites.
-HSV-1 → Encefalitis.
z
/Herpes labial: saliva; besos; compartir vasos/cepillos de dientes.

/Otras partes del cuerpo: contacto con secreción infectada con las micro-lesiones de la piel; Autotransmisión
(principalmente a los ojos).
/Manifestación clínica más común del herpes orofacial → Gingivoestomatitis herpética por HSV-1. El cuadro es
limitado (10 días) en inmunocompetente y diseminado en inmunocomprometido.
/El periodo de latencia es luego de subsanar la infección. La complicación más común es la encefalitis herpética (niños
y adultos) con alta mortalidad sin tratamiento. Se da por mecanismo retrógrado por el nervio trigémino u olfatorio.
-HSV-2 → Meningitis
/Herpes genital: secreciones vaginales; contacto sexual. Manifestación: pápula, vesículas, fistulas y ulceras en
piel y mucosas de los genitales. Complicación: meningitis aséptica con evolución autolimitada.
/Neonato: paso por el canal de parto
➢ Patogénesis:
-La replicación viral en los tejidos causa efectos citopáticos que se manifiestan con vesículas que pueden ulcerarse.
-Poseen habitualmente una base macular que termina formando costras que favorecen la diseminación del virus al
exterior.
-Al diseminarse de célula a célula por la formación de sincicios, evita los AC neutralizantes.
-En el axón tiene viaje retrógrado hasta el ganglio sensorial donde establece la latencia en neuronas.
-El virus se reactiva de la latencia por estrés o supresión inmune (No necesaria, pero favorece) donde la infección será
nuevamente fuente de contagio.
➢ Diferencias genotípicas:
HVS 1 HVS 2
Adquirido habitualmente antes de los 6 años de edad Adquirido habitualmente luego de un contacto sexual
~ 50% de homología genómica. Son similares y no presentan diferencias funcionales conocidas.
Usualmente causan infecciones asintomáticas.
Se diseminan por contacto directo (NO hay diseminación epidémica).
Permanecen en forma latente en cuerpos neuronales.
La respuesta inmune humoral específica no confiere protección cruzada.
Afectan diferentes subestirpes neuronales → Diferentes zonas de latencia.
-Las infecciones por ambos HSV se transmiten fácilmente durante la etapa sintomática porque hay replicación viral en
el epitelio.
-Las reinfecciones por HSV no son las que causan complicaciones en la adultez. No son reinfecciones, sino que re
activaciones en cualquier momento de la vida.
-No hay vacunación universal para ambos virus.
➢ Replicación:
1- Adsorción: ingreso a la célula epitelial mediante glicoproteínas.
Ap
2- Fusión de membranas.
3- Replicación intra y extranuclear.
4- Cápside es transportada hasta la membrana nuclea e ingresa por el poro.
5- DNA se transforma en circular covalentemente cerrado asociado con histonas. La transcripción es en orden → 3
un
grupos
-α = inmediato tempranas
/Paralizan el metabolismo celular y bloquean las defensas de la célula hospedadora.
te
-β = tempranas.
/Timidino quinasa (TK), DNA polimerasa.
s
-γ = tardías.
/Proteínas estructurales (cápside, tegumento, envoltura).
de
6- ARNm transportados al citoplasma para ser traducidos de manera secuencial → Proteínas reingresan al núcleo e
intervienen en el ciclo de replicación o ensamblar el virion.
Glicoproteinas son procesadas en RER o Golgi para ser trasladadas a membrana plasmática.
Pa
7- HSV-1 tiene empaquetamiento primario cuando brota de la membrana nuclear interna, luego pierde esa
membrana al fusionarse con la nuclear externa y brota como cápside desnuda → Por ultimo incorpora su envoltura
a partir de vesículas citoplasmáticas que brotarán de la célula.
z
➢ Progresión de la infección:
- Ingreso en la mucosa por microtraumas y replicación en el epitelio.
/La síntesis de proteínas virales en células epiteliales es en etapas temporal y funcionalmente diferentes.
- Entrada por una terminal de un nervio periférico.
- Progresión intra-axonal retrógrada de subcomponentes.
- Ubicación en el núcleo neuronal, donde el DNA viral se encuentra en estado episomal → la latencia.
-Re-activación → Recurrencias periódicas ante estímulos inespecíficos donde el subcomponentes virales viajan por el
axón hacia la célula epitelial que inerva donde tendrá otro ciclo de replicación viral.
➢ Infección productiva-célula epitelial:

-VP16 proteína del tegumento e imprescindible para promover la activación de genes virales → Recluta factores de
transcripción celulares (Oct-1 y HCF) y se une a promotores de genes tempranos (IE) → Síntesis de proteínas  (ICP0,
ICP4, ICP22, ICP47).
-HCF → Recluta proteínas modificadoras de histonas y cromatina que disminuye la asociación de histonas con genes
IE virales.
-ICP0 se expresa como proteína IE y promueve los mismos efectos en el genoma.
-Todo conduce al ciclo lítico para la formación de progenie viral.
➢ Establecimiento de la latencia:
-ADN viral ingresa al núcleo y se circulariza covalentemente cerrado.
-VP16 no ingresa al núcleo neuronal por la proteína celular Zhangfei que no la deja entrar → Latencia (expresa genes
de latencia)
-Oct-1: Baja expresión en neuronas, pudiéndose expresar otras proteínas de la familia Oct que compiten con ésta (pero
que no pueden interactuar con VP16).
-Cuando no hay estrés HCF se encuentra en el citoplasma neuronal secuestrado permitiendo la latencia.
Ap
un
te
s
de
➢ Etapas de latencia viral:

-Establecimiento → Silenciación de genes IE por proteína Zhangfei vía VP16
-Mantenimiento → Transcriptos asociados a latencia codifican microARN (LATs) que suprimen la expresión de
proteínas virales IE. Características del LATs:
Pa
/ARN sin polaridad de mensajero.

/No están asociados a neurovirulencia, aunque sí inhiben la apoptosis neuronal.
/Solo se expresan en células neuronales, no epiteliales.
z
-Reactivación → señales de estrés inducen la expresión de novo de VP16 y su reclutamiento en el núcleo para activar
los IE. Hay reactivación independiente a VP16.
-ICP0 (IE):
/Transactivador promiscuo de toda clase de genes del HSV.
/Induce la degradación de proteínas involucradas en la represión del genoma.
➢ Rol de la respuesta celular en la latencia

-Relación inversa de LATs (latencia) con proteínas líticas (activación) en los cuerpos de las células neuronales.
-Latencia → CD8+ residentes locales inhiben la expresión de proteínas líticas (ICP4 e ICP0) mediante la secreción de
INF-gamma y Granzima B.
➢ Reactivación del HSV-1

-Estímulos inespecíficos para la recurrencia: radiación solar, stress, menstruación, neurectomías, etc.
-La inmunodepresión NO es un estímulo imprescindible para la reactivación.
-No hay necrosis neuronal en la reactivación.
ICP0 → Genes IE →Genes E → Replicación ADN → Genes L → Virus
-La recurrencia ocurre a veces por los nervios sensoriales y llega a los lóbulos temporales produciendo una
encefalitis herpética (causa más frecuente de encefalitis esporádica en adultos inmunocompetentes).
Seminario: #15
Microbiología: “Infecciones virales persistente del HPV”
Desarrollo:
*Infecciones Transformantes
-ADN virus:
1. ADN pequeño virus tumorales
a. HPV
b. Polioma
2. Herpesvirus (largo)
a. Epstein-Barr virus (EBV)
b. Sarcoma de Kaposi del Herpesvirus (KSHV)
3. Virus Hepatitis B
-ARN virus:
1. Virus de la leucamia T del adulto (HTLV 1)
2. Virus Hepatitis C
➢ Mecanismos cancerigenos
-Integración: causa la activación o inactivación de oncogenes o genes supresores de tumores, respectivamente →
Inducción de la inestabilidad del genoma celular.
Ap
-Expresión de genes que alteran las vías de señalización.

-Activación crónica de respuestas inflamatorias.
-Inducción de la actividad de la telomerasa → Sobrevivencia e inmortalización de las células
un
*Virus papiloma humano (HPV)

-Infección persistente transformante y diseminada
te
-Infeccion de transmisión sexual de más prevalencia en

el mundo
-Infecta células escamosas epiteliales de la epidermis,
s
orofaringe y mucosa anogenital

-Asociado a cáncer → 98% de los canceres de cuello
de
uterino (canceres cervicales) → HPV 16 y 18 en la

mayoría de los casos
-Hay más de 100 tipos distintos de HPV que se clasifican
Pa
por su potencial cancerígeno.
➢ Lesiones
-Epiteliales hiperplásicas
z
-Verrugas comunes, planas y plantares

-Papilomas laríngeos
-Verrugas anogenitales (condiloma acuminado)
-Carcinoma cervical
➢ Modelo de la progresión al cáncer cervical

-Infeccion aguda por HPV, puede eliminarse o progresar a
precancer cervical que culmina eventualmente en invasión y
cáncer
-La infección aguda es muy prevalente a edad de activa relación
sexual.
-Lleva décadas a que la etapa precancerigena invade y
evolucione en cáncer, su prevalencia poblacional es baja.
➢ Estructura viral
-Partícula de 55 nm
-Desnuda
-DNA circular de doble cadena cerrado
-Expresión:
/E: genes tempranos: involucrados en replicación, funciones regulatorios y rol principal en promoción de la
carcinogenesis
/L: genes tardíos: expresan las proteínas de la capside L1 y L2
➢ La replicación viral es dependiente de la diferenciación celular

-Ingresa a las células epiteliales a través de
microabraciones y se permanece en la celula basal de
manera episomal: covalentemente cerrado y
extracromosomico
-Expresa genes tempranos: E1, E6 E2 y E7
-Replicacion viral
-Expresion de genes tardíos
-En queratinocitos: ensamblaje viral (con L1 y L2) y
liberación viral
-Infección productiva: efecto citopático en el que el virus
madura conjuntamente con la diferenciación de los
queratinocitos → forma “coilocitos” en las células más
superficiales.
-Coilocito: célula grande con núcleo hacia la periferia, citoplasma claro y gran vacuola perinuclear. Se observan en el
PAP: diagnostico (Patognomónico)
Ap
-Existen otro tipo de infecciones no productivas sin coilocitos ni producción de viriones.
➢ Probable evolución de la infección por HPV tras infectar al queratinocito inmaduro

un
-A medida que madura el queratinocito infectado por HPV puede evolucionar a 3 caminos:
/Infeccion abortiva
/Infeccion productiva: con progenia viral y coilocitos
te
/Carninogenesis: la infección no es productiva, no hay ciclo replicativo

s
➢ Susceptibilidad de la unión de células escamoso-columnares a la infección por HPV

-Zona de transformación: La unión escamo-columnar contiene una mayor susceptibilidad a la infección y su
de
persistencia → Principal blanco del HPV asociado al cáncer de cuello

-Factor que explican la mayor susceptibilidad:
• Monocapa estratificada de fácil acceso
• Alteracion de microambiente microbiano y péptidos antimicrobianos como HD5 → ↓ HD5 afecta el ingreso
Pa
viral
• ↑ Krt7 y 19 (proteínas) que estabilizan el mRNA E7 (proteína oncogénica del HPV)
• ↑ CD63 favorece el desnudamiento de viriones
z
• Alteración de la respuesta inmune:

o ↓ células dendríticas
o ↑ T reg
o Sobreexpresión de moléculas inmunosupresoras: TGF-beta, PGE2 y RANKL
➢ Efecto de la integración sobre el gen E2

-La actividad de E2 se relaciona con la represión de genes tempranos.
-La distribución de genes en HPV es diferencial y genotipo-específica.
-La integración celular ocurre evantualmente en genotipos de alto riesgo para el desarrollo de cáncer → Durante este
proceso el gen E2 se pierde
➢ Carcinoma in situ de cuello uterino

-Alteraciones en la polaridad celular, atipias y ausencia de coilocitos.
-Etapa de transformación celular.
➢ Mecanismos de transformación celular:

-E2 se pierde, por lo tanto, también la regulación de los genes tempranos:
• E6: forma complejo con la ubiquitin ligasa E6AP → Estimulando la via degradativa de p53 → Induciendo
transformación celular
• E7: pRb (gen supresor de tumores) → Controla G1 a S → No fosforilada interactua con E2F para la interrupción
del ciclo celular y síntesis del ADN. E7 se une a pRb e induce su degradación ubiquitinsomal → Promoviendo
ciclo celular y transformacion
• E5: proteína de HPV que inhibe la degradación lisosomal del receptor para el factor de crecimiento epidérmico
(EGFR) → incrementa la sensibilidad celular a la transformación.
➢ ¿Qué mecanismos presenta HPV para inducir la transformación celular? (indique verdadero o falso)
a) Los cánceres de cérvix están asociados con infecciones de HPV de alto riesgo.
b) Los HPV poseen en su genoma secuencias con capacidad transformante, los oncogenes E6 y E7.
c) En las lesiones preneoplásicas y cánceres, el ADN viral se encuentra de manera episomal en el núcleo de la célula
infectada.
d) Las proteínas E6 y E7 de los HPV de alto riesgo presentan la capacidad de unirse con alta afinidad y degradar a
proteínas celulares supresoras de tumores p53 y pRb, respectivamente.
e) La proteína E6 de los HPV de alto riesgo es capaz de inhibir la actividad de la telomerasa. f) Las células escamo
columnares de la zona de transformación del tracto genital femenino presentan mayor susceptibilidad a la infección
➢ Respuesta inmune en la infección por HPV

-Respuesta polarizada a Th1 → Control de la infección
-Mediada por reconocimientos de células NK que reconocen a los queratinocitos infectados → En algunos casos
reconocimiento alterado y respuesta inefectiva de las NK
-Las células de Langerhans (CD) tsmbirn pueden poseer una alteración en la maduración → Presentacion antigénica
Ap
defectuosa → Respuesta Th2 + falta de NK → Enfermedad persistente de HPV
➢ La progresión de las lesiones es un fenómeno multifactorial

un
-Factores virales:
• Genotipo
• Carga viral
te
• Variantes
-Factores de riesgo del hospedador
s
• Tabaquismo
• Exposición a mutágenos
de
• Hormonas Inmunodeficiencias
• Predisposición genética (polimorfismo de p53)
• Promiscuidad sexual
Pa
z
Teórico: #19
Microbiología: “Introducción a la virología humana”
Desarrollo:
*Virus
-Agentes infecciosos que carecen de metabolismo propio.
-Son parásitos genéticos intracelulares obligados → Carece del potencial bioquímico y genético para generar su propia
energía
-Pueden cristalizarse
-Partícula inerte en el medio extracelular pero agente activo en el intracelular
-Usa la maquinaria celular para realizar la síntesis de más viriones
-La estructura y composición molecular de los virus influye en su viabilidad, tropismo, sitio de replicación celular,
variabilidad, diversidad, patogenicidad y virulencia.
➢ Generalidades
-Infectar: invadir un ser vivo y multiplicarse en él. No significa enfermedad, eso va a depender de la patogenicidad del
agente
/Patogenicidad: representa el nº de personas enfermas sobre el total de infectados
/Virulencia: gravedad con la que se presenta la enfermedad
-No se pueden multiplicar en medios axénicos (sin célula que le permita su propagación) “Donde hay una célula, hay
Ap
un virus”.
-Solo unos pocos virus son patógenos humanos.
-Todos tenemos genomas virales endógenos en nuestro propio DNA cromosómico
un
-Solo infectan células vivas

-Son parásitos genéticos obligatorios. En el caso del egreso celular de HIV es expresando proteínas NO codificadas por
el genoma celular pero utilizando su maquinaria para sintetizarlas.
te
-No se está de acuerdo si tienen vida o no. Si la tienen es en el medio intracelular

-Síntesis: los virus exhiben 3 características → Requiere de:
• Parasitismo genético → célula para replicarse
s
• Infectividad→ se multiplica
• Antigenicidad→ no lo reconocemos como propio
de
-Viremia: Cuando el virus está presente en sangre:

/Primaria: viremia por 1º vez, de escada cuantificación y de corta duración
/Secundaria: mayor cuantificación y larga duración
Pa
-Carga viral: Se cuantifica el nº de copias genómicas virales/ml de fluido o mg de tejido. Incluso se miden los viriones
defectivos.
-Orden jerárquico viral: Mayor a menor → Especie → Serotipo → mutante(s) → Genotipos → Formas recombinantes
→ Cuasiespecies
z
➢ Genes solapados
Ej: HEPATITIS B (HBV)
-Para ahorrar la extensión nucleotidica que ocuparía albergar el genoma necesario para codificar todas las proteínas
de forma continua →Solapamiento génico
-Solapamiento: en una misma secuencia nucleotidica esta codificado, en fase o fuera de ella, más de un gen. Así el gen
de la polimerasa del virus se superpone con genes de otras proteínas. También pueden compartir el marco de lectura
del activador.
-Porque se solapan genes que permiten la síntesis de más proteínas → Ahorro genético
➢ Priones
-Agentes infecciosos (no infectivo como el virus) de enfermedades definidas que se da por la expresión de isoformas
anomalas (proteínas mal plegados) del gen Prnp (proteína Prp) a partir de mutacion del gen codificante en ausencia
de ácido nucleico.
-La proteína del prion o PrP está ubicada en la superficie celular
-Los priones no se replican, se propagan.
-“Mal de la vaca loca” o encefalopatía espongiforme bovina
Teórico: #20
Microbiología: “Infecciones virales respiratorias”
Desarrollo:
➢ Generalidades de los virus respiratorios:

-Aquellos virus que son transmitidos por las vías respiratorias.
-Pueden replicar en cualquier altura del tracto respiratorio. -Generalmente aquellos agentes que se replican en vías
altas, pueden alcanzar niveles inferiores si las condiciones están dadas.
-Generan infecciones localizadas o diseminadas a otros órganos.
-Relevancia general: causa más frecuente de enfermedad infecciosa.
/Niños: 3-7 episodios /año
/Adultos: 5 episodios/año (en general IRA alta)
/En general son benignas, pero pueden complicar una enfermedad subyacente fundamentalmente
cardiovascular y pulmonar.
-Argentina: principal causa de consulta e internación en todas las edades.
➢ RSV vs. virus influenza

Ap
un
te
-RSV: 63% de los casos en niños.

s
➢ Patogénesis
-Virus con diferentes estructuras y genoma, así como receptores celulares y estrategias de replicación causan
de
síndromes clínicos similares.

-Mecanismos de daño directos e indirectos coexisten. Sin embargo, la mayoría de las secuelas clínicas y el daño a las
células respiratorias resultan de la respuesta inmune.
Pa
➢ Factores asociados a enfermedad:

-Factores genéticos → a partir de los genes involucrados en: tipo de respuesta inmune, magnitud de la respuesta
z
inmune o limitación de la carga viral.

-Factores inmunes: Inmunosupresión/Hiporrespuesta, falta de exposición previa/memoria inmune, respuesta innata
reducida y respuesta adaptativa reducida
-Factores virales: Inhibición de IFN tipo I y mayor exposición al virus.
-Factores físicos (niños): Pequeño tamaño corporal, reservas de energía limitadas y vías aéreas pequeñas.
➢ Defensa en epitelio sano de vías aéreas:

-Aparato mucociliar: movimiento ciliar e uniones estrechas entre células.
-Epitelio:
/Cara apical: síntesis y secreción de INF-tipo I y III, lactoferrina, B-defensinas y ON.
/Cara basolateral: secreta citoquinas para estimular los leucocitos.
-Tool
4 → Proteínas (Ej: VSR).
3 → ARNsc; endosomal.
7/8→ ARNdc; endosomal.
9→ ADNsc; endosomal.
Todos en el núcleo→ Activa Nf-kb que genera citoquinas inflamatorias. Activa vías de INT-tipo I y III
-Helicasas citoplasmáticas: RIG-1 y MDA5 → detectan replicación o productos asociados a la replicación viral citosólica.
Activan INT-tipo I y III.
-Receptores de INF-I y III generan por vía Stat-1/2 la desinhibición de proteínas antivirales, moléculas de CMH, etc.
➢ Epitelio de las vías aéreas afectado por las infecciones virales

-Los virus pueden interferir con los receptores de INF →Evasión viral.
-Disrupción de la barrera y reparación epitelial demorada
-Promoción de la adherencia bacteriana.
-Citotoxicidad celular.
Ap
-Hipersecreción de mucus y mucostasis.

-Respuesta inflamatoria alterada.
un
➢ Bronquiolitis
-Obliteración de los bronquiolos normales por medio de un componente inflamatorio.
-Fisiopatología de la bronquiolitis
te
/Patógeno: virus respiratorio sincicial, Rinovirus virus influenza, metapneumovirus humano, adenovirus
humano
s
/Factores de riesgo: prematurez enf. cardíaca congénita, enf. Pulmonar o inmunocompromiso. Agravan la
situación pero no es condición indispensable para la enfermedad (bronquiolitis).
de
/Ambiente: fumadores en la vivienda, ambiente con hacinamiento o estación invernal

-Secuencia de eventos:
1. TRACTO RESPIRATORIO SUPERIOR:
El virus (más comúnmente RSV) infecta primero las células del epitelio nasal. Rinorrea copiosa es la manifestación
Pa
inicial. Desprendimiento celular.

a. PRODROMO 4-5 días.
b. Respuesta inmune inmadura: en los infantes falla en la limitación en las vías aéreas. Virus se replica y
z
continúa hacia vías inferiores

2. TRACTO RESPIRATORIO INFERIOR
El virus continúa infectando células de las vías bajas. Aparece la tos (respuesta inflamatoria sobre los receptores
de irritación), taquipnea, letargo, pérdida del apetito. Luego deshidratación.
a. CURSO AGUDO 3-7 días
b. Pequeño diámetro de vías aéreas en los infantes predispone a la obstrucción dado que el flujo es
inversamente proporcional al radio de la vía.
3. OBSTRUCCIÓN DE VIAS AÉREAS INFERIORES RSV
Infecta las células de la capa superficial del epitelio respiratorio, pero desde allí se dispara una respuesta
inflamatoria que causa edema peribronquial e infiltrado mononuclear. Desprendimiento celular, mucosidad.
a. Dinámica → es semejante a válvulas de sentido único. Durante la inspiración, la presión intratorácica
negativa permite la apertura de la vía aérea y el aire pasa la obstrucción. Por el otro lado, la obstrucción
cierra la espiración, atrapando el aire en los alvéolos, y deviene la hiperinflación. Las sibilancias son causadas
por la obstrucción parcial y los broncoespasmos tras la respuesta inmuneinflamatoria.
b. Completa →Atelectasia. Detiene la ventilación alveolar. Como los gases son absorbidos en la circulación,
los alvéolos colapsan. Altos niveles del oxígeno inspirado (por ej. Con suplementación externa) puede
predisponer a atelectasias dado que el O2 es rápidamente absorbido.
c. Mismatch: → V/Q.
4. Resolución
Luego del curso agudo, usualmente los infantes se recuperan espontáneamente con medidas de soporte
(hidratación y antifebriles). La recuperación puede tomar 1-2 semanas. Se generan IgG y IgA contra el virus, por
lo que las reinfecciones son en general más leves. 50% de los pacientes tienen sibilancias crónicas residuales que
podrían asociarse a una respuesta Th2 generada contra RSV.
-Patogénesis de la bronquiolitis:
/Durante la etapa aguda ocurre una variabilidad muy alta de eventos en el tracto respiratorio inferior.
/Necrosis epitelial en vías aéreas pequeñas.
/Destrucción de cilios.
/Bronco-constricción.
/Tapones mucosos: fibrina, detritus celulares, edema o inflamación neutrofílica.
*Virus sincicial respiratorio

- Familia Pneumoviridae
• Género Orthopneumovirus
▪ Especies: Virus respiratorio sincicial
• Género Metapneumovirus
▪ Especies: Metapneumovirus humano
➢ Ultraestructura:
Ap
-Virus envuelvo
-Genoma: RNA monocatenario, polaridad negativa.
-Proteínas: 2 no-estructurales (NS1 y NS2) y 8 estructurales:
un
/Glicoproteína de ataque (G): ubicada en la envoltura, protruye al exterior y tiene receptor. Permite
diferenciar los dos tipos de RSV: A y B (cada uno con diversos genotipos).
*Su forma soluble sirve como señuelo de los Acs neutralizantes
te
/Proteína de fusión (F): dirige la fusión entre la envoltura y la membrana citoplasmática de la célula.
s
➢ Replicación viral:
1) Absorción.
de
-Fusión:
/RSV es anclado a la membrana celular tras interactuar su RSV-G con proteoglicanos de heparán sulfato (HSPG)
y CX3CR1 .
/Cambios conformacionales de la primera interacción facilitan que la RSV-F interactúe con TLR4, y nucleolina,
Pa
y ocurra la fusión de membranas.

-Macropinocitosis: RSV activa quinasas celulares, quienes generan un re-arreglo celular de actina con posterior ingreso
por macropinocitosis. Proteolísis de RSV-F en el compartimiento endosomal y fusión de membranas entre ambas.
z
2) Replicación del RSV

-Como es ARN sc (-), requiere de 2 instancias:
a) Transcripción por la propia polimerasa del virus hacia ARN sc (+) que sirve de ARNm codificante para
proteínas de la progenie.
b) Replicación: Generación de nuevos genomas a partir del ARN sc (+) que se usa como molde para sintetizar
el ARN sc (-). Este se une a las neoproteinas formadas para ser un virión listo para salir por brotación.
➢ Respuesta innata y adaptativa del hospedador a la infección por RSV

-Eventos en cascada. ARN viral aumenta su concentración y es reconocido (Helicasas y tool). Dispara la liberación de
mediadores inflamatorios (INF, citoquinas y TNF-Alfa) → Reclutamiento de Nk y PMN → Daño células infectadas para
limitar la replicación.
-El RSV puede infectar células dendríticas → Inmunidad adaptativa por CD4+ y CD8+. Se suma la colaboración de LB.
-Proteínas NS1 y NS2 cumplen rol de evasión inmune en la célula infectada al inhibir al IRF3 (factor regulador de
interferón: IFN-B).
➢ Respuesta inmune del neonato al RSV
-La presencia de IgG maternos puede reducir la carga viral.
-Si la infección se establece, la respuesta inmune innata genera niveles reducidor de citoquinas (Ej: IFN) por lo que
tendrá un respuesta Th1 - CD8+ baja (respuesta antiviral) y Th2 - Th17 alta que facilita la inflamación de la vía aérea.
-La titulación de anticuerpos es baja y son de baja afinidad.
-Puede generar bronquiolitis por la respuesta poco protectiva.
➢ Correlación con la gravedad

-La infección por virus sincicial respiratorio (RSV) en edades muy tempranas favorecen el desarrollo y/o
exacerbación del asma :
/↑[Neutrófilos] en el sitio de lesión, ↑ gravedad y ↑ síntomas. En los infantes (menores de 2 años), hasta
el 90% de las células de la RI en las vías aéreas son neutrófilos.
/Liberación de DNA bicatenario desde los NETs promueven el perfil Th2 y aumento de citoquinas que
reclutan células capaces de exacerbar el asma.
-↑ [T CD8+] hay limitación de la infección, ↓ [Neutrófilos] y síntomas.
➢ Infección de los linfocitos B reguladores (Breg) en el neonato: Mayor producción de IL - 10 en el neonato.

1) Activación del BCR (receptor poli reactivo) por VSR-F. Ésto conlleva la expresión de CXCR1.
2) Interacción CX3CR1 y anclaje de VSR-G.
3) Ingreso y replicación del virus.
4) Secreción de IL-10 → Inhibición de Th1 (capacidad de limitar la infección) y bronquiolitis
Ap
➢ Inflamación neurogénica
-La broncoconstricción se explica por:
un
1. Infección de células del epitelio respiratorio por VSR.

2. Aumento de la expresión del factor de crecimiento neural (NGF).
/Aumenta receptores de Ach (parasimpático) y la secreción de la misma
te
/Aumenta neuroquinina A
3. En conjunto favorecen que el NGF genera → Broncoconstricción y aumento de la inflamación neurogénica
s
(aumento de permeabilidad vascular).

de
➢ Modelo de infección en vías aéreas y modulación de la respuesta inmune: TSLP + IL-33

• La TSLP (linfopoyetina estromal tímica) puede ser inducida por el virus en el epitelio respiratorio vía NFKB e IRF-
3 como una respuesta inmune al virus:
/Induce maduración y activación de CDs → Producción de quimiociocinas que atraen LT CD4 Th2.
Pa
/Migración de CDs a los OLS → Respuesta adaptativa con Il-13 y Il-5 para generar un perfil inflamatorio Th2 →
Ineficiente.
• Liberación de IL - 33 desde células infectadas : impacto en la transmisión de la infección hacia vías bajas y el
z
asma
-IL-33 interactúa con células linfoides de respuesta innata:
/Producción de IL-13 (+IL- 4 e IL-5) y susceptibilidad al asma.
/Desprendimiento de células infectadas por acción de NS2 → Facilita coinfección bacteriana.
/Transmisión del virus desde tracto superior a inferior.
➢ Evasión a la respuesta inmune por el RSV

-Secreción de RSV-G soluble → Antagonismo de TLR y disminución de anticuerpos neutralizantes disponibles.
-RSV-G → Escape de AC neutralizantes.
-NS1 y NS2 → Suprime inducción de INF-Tipo 1.
-Se asocia a una linfopenia sistémica inicial que es más acentuada en niños de corta edad ya que RSV:
/Puede inducir apoptosis de LT CD4 y 8.
/Inhibir activación de LT CD8
/Disminuye la diferenciación de LT CD8 de memoria.
➢ Patogénesis - Celular
-Faringitis →Laringotraqueobronquitis → Bronquiolitis → Neumonía.
-RSV es ejemplo de infección aguda y localizada en el tracto respiratorio.
-Infecta preferentemente las células del epitelio respiratorio de nasofaringe:
/La infección por RSV es detectada por la respuesta inmune→ Inmunopatología → Injuria celular Th2
(acompañada de la limitación de la infección) → Necrosis y detritus intraluminales (células epiteliales e
inflamatorias, mucus) y edema en vías aéreas pequeñas.
/Efecto citopático viral directo → generación de sincicios (células gigantes multinucleadas) ,ya que posee en
su envoltura, proteínas con la capacidad de fusionar celular vecinas.
*Rinovirus (HRV)
-Patógeno subestimado en IRAB (infecciones respiratorias agudas bajas) en niños ya que no está entre los 6 virus que
se buscan por rutina por inmunofluorescencia.
-En niños menores a 5 años supera la incidencia del VSR.
-Familia Picornaviridae.
-Desnudo, RNA (+)
-Tres especies (HRV-A, HRV-B, HRV-C)>170 serotipos (difícil diagnosticar por inmunofluorescencia)
-IRA alta: resfrío común en todo grupo etario.
-Otitis media en niños, sinusitis en adultos
-IRA baja: bronquiolitis.
/Bronquitis, neumonía.
/Exacerbaciones de asma (niños).
/Exacerbaciones de EPOC (adultos).
Ap
/Frecuencia de coinfecciones: Alta
➢ Replicación:
-Receptores del virus: ICAM-1 (mayor grupo) y LDLr (menor grupo). HRV-C → Rc CaderinaDHR3 (basolateral).
un
-En el endosoma genera una poliproteína rápidamente clivada por sus poliproteasas lo que dará lugar a la generación
de sus propias proteínas (Ej: polimerasa). Polimerasa es la responsable de la generación de polaridad negativa → usado
de molde para replicarse, asociarse con las proteínas generadas por la poliproteasa y salir por brotación.
te
➢ Señalización y respuesta inmune:

s
-Reconocido por TLR 2-3-7-8 → Activa Nf-kb y Rig → citoquinas proinflamatorias como INF-Tipo 1 → Recluta células
inmunes.
de
➢ Remodelado de las vías aéreas: rol de los HRV

-Ante la invasión viral y la inflamación generada por leucocitos → Remodelación de vía aérea.
Pa
/Aumento en la producción de mucopolisacárido en las células epiteliales. Contribuyen en la obstrucción de la

vía aérea.
/Diferentes citoquinas asociadas a la membrana basal adelgazada de una persona asmática (Activina A y
Anfiregulina), ante el daño epitelial, comienzan un proceso de reparación.
z
-Puede conducir a la fibrosis de la vía (VEGF y fibroblastos) y eventos asmáticos agravados.
➢ Mecanismos que aumentan la susceptibilidad a infecciones bacterianas tras HRV

-El HRV virión genera:
/Desestabilización de las uniones estrechas en células epiteliales por incrementar la generación de ROS →
Ingreso paracelular de H. Influenzae.
/Aumenta la expresión de Icam-1 → aumenta la endocitosis de S. Aureus en los neumocitos.
/ Aumenta la expresión de PAFR en la célula epitelial → aumenta la adherencia de S. pneumoniae.
/Disminuye la secreción de TNF-Alfa e IL-8 ante el reconocimiento de bacterias por los TLR de los macrófagos.
➢ Factores que favorecen las infecciones graves por HRV en individuos alérgicos:
-Generalmente en individuos alérgicos hay una respuesta desviada hacia Th2:
/↑producción de Il-4 e Il-13 → Incremento de la expresión de ICAM-1 en celulas del epitelio bronquial →
Incrementa la infección por HRV.
/Déficit de IFN e IL-12 causados por el HRV → Deficiente respuesta inmune → Aumenta la replicación del
virus.
-En conjunto: en indivius alérgicos habrá mayor posibilidad de infecciones severas por HRV.
➢ Asociación entre HRV-C y asma
-En un epitelio con función afectada hay más posibilidades de que el HRV tome contacto con su cadherina
basolateral (su receptor): infección con HRV exacerba el asma
-Epitelio intacto → menor unión y replicación → enfermedad leve.
-Epitelio afectado por asma alérgico sumado a mutaciones en el receptor del receptor CDHR3 → conduce a un
incremento de la expresión → Mayor unión y replicación → enfermedad con mayor gravedad.
➢ Comparación de dos modelos de infección viral respiratoria y la reactividad bronquial: RSV y HRV
Ap
un
te
*Adenovirus humanos
s
-Flia. Adenoviridae
-Virus a ADN dc lineal, desnudos.
de
-Nucleocápside icosaédrica
-Género: Mastadenovirus
-Hombre: 7 especies (A-G) con 51 serotipos (>70 genotipos) con tropismo particular.
-Asociados: /Infecciones respiratorias.
Pa
/Oculares nosocomiales.
/Gastrointestinales.
/Persistentes en tejido linfoide y riñón.
z
/Sistémicas (Inmunológico Compromiso).

-Virus estables a pH ácido, secreciones gástricas y biliares.
-Gran variabilidad antigénica (incluyendo fenómenos de recombinación). Respuesta inmune específica de serotipo.
➢ Partícula de adenovirus – Genoma

-Forma Icosaédrica (20 caras triangulares formadas por proteínas llamadas hexones) con protrusión de proteínas en
forma de fibras desde los extremos triangulares que se insertan en la proteína de la base del pentón.
-El ADN tiene dos extremos flanqueantes (5´ y 3´) que no codifican.
-Expresa proteínas con diferente tiempo de expresión:
/Expresión temprana (E)
/Expresión tardía (L) → asociada a las funciones estructurales.
-Transcriptos VA → Vinculados a la evasión de la respuesta inmune.
➢ Estructura de la partícula
-La fibra contiene las proteínas responsables de la adsorción viral por unión a receptores y pueden actuar como
hemaglutinina.
-La proteína del hexón contiene los epitopes de neutralización.
-Las proteínas del hexón y las fibras portan antígenos tipo-específicos → Determinan los serotipos.
-Rc: CAR (Coxsackie-Adenovirus-Receptor) establece la unión inicial. La internalización es cuando la proteínas de la
base del pentón se pone en contacto con las integrinas → Endocitosis → Transporte hasta poros del núcleo celular →
Como es ADN dc necesita de las proteínas del núcleo para la replicación → se desnuda el ADN en el núcleo y se
expresan los Genes tempranos (E) → ARNm migra al citoplasma y se generan las proteínas tempranas. Funciones:
/Controlan la transcripción de genes del hospedador y del virus, y la replicación del DNA /Bloquear la
respuesta inmunológica
/Reingreso al núcleo para:
*Modular el ciclo celular
*Bloquear la apoptosis.
*Impedir el transporte de ARNm del hospedador.
*Replicación del ADN viral.
- Los genes tardíos (L): Codifican para proteínas estructurales y se estimulan por las proteínas virales que reingresan
al núcleo → Salen del núcleo → se traducen en proteínas L que se encargan de la lisis nuclear. A nivel nuclear se
encargan del ensamblaje de nuevos virones.
➢ Patogénesis (organismo)
-Ingreso: microgotas aerosolizadas, Inoculación conjuntival , Fecal-oral o agua de natatorios/fómites.
-Manifestación clínica: difiere por especie:
Especies Infección de localización específica
F–G Gastroenteritis
Ap
B-C-E Neumonía
C Hepatitis
A–B–D Meningoencefalitis
un
B–D Queratoconjuntivitis.
-Infectan:
te
/Primariamente a niños <5 años y, menos frecuentemente, a adultos. Fundamentalmente en invierno.

/Ocurren en adultos y niños con inmunocompromiso.
s
➢ Patogénesis: infecciones diseminadas y latentes

de
-Luego de la replicación local, puede sobrevenir la viremia, con la consecuente diseminación a diferentes órganos.
-El virus exhibe una propensión a establecer infecciones persistentes-latentes en tejido linfoide (y otros), incluyendo
adenoides, amígdalas, placas de Peyer, que puede reactivar en pacientes con compromiso inmune.
-A pesar de que ciertos adenovirus (especies A y B) son oncogénicos en algunos roedores, la transformación de células
Pa
humanas por adenovirus no ha sido observada.

z
-Puede producir infecciones:
/Líticas (ej. células mucoepiteliales)
/Latentes (ej. células linfoides)
/Transformantes (modelo de roedores, NO en humanos).
-Las proteínas de la fibra determinan la especificidad de la célula blanco.
- El virus puede persistir en estado de latencia en muchos tipos celulares tras la infección primaria. Así ocurre en los
linfocitos T del tejido amigdalino (o del GALT) donde es detectado hasta en el 80% de los niños pero que desciende
con la edad. Durante la latencia el virus expresa algunas proteínas pero no genera progenie.
➢ Respuesta inmune
- Las infecciones son (en general) limitadas por la RI innata y adaptativa.
-El virus posee diversas estrategias de evasión a la RI.
-Proteína hexón genera:
/Respuesta humoral neutralizante homotípica (1 solo serotipo).
/Respuesta celular T que da reacciones cruzadas heterotípicas → respuesta contra todos los serotipos
(Generalmente en adultos). Es mas importante.
-Evasión a la respuesta inmune
a) Inhibición de la presentación antigénica por MHC-I:
La proteína temprana E3 del adenovirus interrumpe la presentación en 2 niveles:
/bloquea la tapasina: translocadora de péptidos al endosoma para unión con el CMH-1.
/E3: si está dentro del RER, retiene el CMH-1 dentro de las cisternas.
b) Evitan los adenovirus la señalización inducida por IFN
-E1a → Interrumpe la dimerización del receptor Jack-stat, necesaria para su fosforilación y translocación al núcleo →
No habrá respuesta a unión del Interferón.
c) Evitan la activación mediada por IFN de la PKR
Ap
-Proteínas del gen VA → Interactuan e inhiben el proceso de fosforilación de Protein Kinasa R → Vía inducida por
interferón → encargada de inhibir la síntesis proteica.
-Esto tiene el objetivo de mantener activa la síntesis proteica para la replicación viral.
un
d) Inhibición de la señalización desde DNA sensores

-Proteínas tempranas inhiben a STING, proteína encargada de reconocer ADN foráneo.
e) Producción de metabolitos inmuno-reguladores negativos
te
-Producen proteínas (viroquinas) en las células infectadas donde se anclan a las membranas → luego es secretada al
medio para interactuar con rc celulares de LT y NK → disminución de la activación y promoción de la inhibición de
s
TNF-alfa.
de
Al igual que el virus influenza, pero a diferencia del RSV afecta las células basales en el epitelio respiratorio → mayor
efecto citopático directo.
-Histológicamente, se presenta a nivel celular como una inclusión intranuclear central y densa constituida por
Pa
proteínas y DNA viral (producto de su ensamblaje anómalo).

-Aunque sin presentar agrandamiento celular (citomegalia), estos cuerpos de inclusión se asemejan a los asociados a
la infección por CMV
z
Virus respiratorios localizados

*Parainfluenza
-Familia Paramyxoviridae.
-Género Respirovirus,
Respirovirus 1 (HPIV1) y 3
(HPIV3).
-Género Rubulavirus:
Respirovirus 2 (HPIV 2) y 4
(HPIV4a, HPIV4b).
➢ Nuevos virus respiratorios
1. Metapneumovirus
-Familia Pneumoviridae.
-Partículas pleomórficas.
-Con envoltura, espículas cortas.
-2º lugar como productor de infección respiratoria aguda en niños.
-Cuadro: simil RSV.
-Se asocia a coinfecciones.
2. Bocavirus
-Flia. Parvoviridae.
-Virus desnudo, DNA sc.
-Afecta a todos los grupos etarios, especialmente en niños.
-Neumonía, bronquitis, bronquiolitis y IRA alta.
-Alta frecuencia de coinfecciones con otros virus.
3. Coronavirus
-Familia Coronaviridae.
-Sub-Familia: Coronavirinae.
-Virus Envueltos RNA +
Ap
-Infecciones respiratorias leves (altas):

-hCoV 229-E / hCoV OC43 / hCoV SARS / hCoV NL63
-Infecciones respiratorias graves:
un
-hCoV HKU1 / hCoV MERS : camellos y murcielagos

-SARS-CoV-2 (nCov-2019) : murcielago
-Envuelto.
te
-ARN monocatenario vinculado con la proteína N (nucleocápside).

-Presenta el genoma más largo de los ARN con 30.000 bases. Pueden infectar mamíferos (géneros alfa y beta) y aves
s
(gamma y delta). Genéticamente guardan vinculación entre ellos entre las proteinas no estructurales. La identidad
entre estructurales es menor.
de
-Protruyen desde su envolturas dos proteinas:

/Proteína M
/Proteína S → Protruye en forma trimérica → da aspecto de corona.
-La replicación comienza con la absorción de la proteina S tras la unión al receptor de ECA2 → esto lleva a dos eventos:
Pa
/Fusión de membranas.
/Endocitosis independiente de clatrina.
-El ARN es traducido para generar poliproteinas 1a y 1b → proteínas no estructurales que se encargan de la replicación
z
del virus una vez son escindidas por proteasas propias o exógenas.
-El complejo de replicasa se asocia a membranas del endosoma (vesículas llamadas DMVs) derivadas del retículo
endoplasmático → Desde allí se encargan de:
/Transformar el ARN (+) en ARN (-) para la transcripción y replicación. Además de la traducción de proteínas
estructurales: S , E, M y N.
-Emergen por brotación de la célula infectada los nuevos viriones.
4. Enterovirus D68
-Familia Picornaviridae.
-Exhibe similitudes con los rinovirus.
-Primariamente asociado a infecciones respiratorias agudas.
-Puede producir parálisis fláccida aguda (símil polio)
-Tras replicar en el tracto respiratorio, viremia (infecta leucocitos) diseminándose a diferentes órganos.
-Importante causa de internación por insuficiencia respiratoria en niños de corta edad y adultos mayores
Teórico: #21
Microbiología: “Infecciones transmitidas por arbovirus:
dengue, fiebre amarilla, Chikungunya y Zika”
Desarrollo:
*Infecciones transmitidas por arbovirus

➢ Arbovirus
-Los arbovirus (virus transmitidos por artrópodos) son todos los virus que se transmiten al ser humano o a otros
vertebrados por ciertas especies de artrópodos hematófagos, especialmente insectos (moscas y mosquitos) y
arácnidos (garrapatas)
-No es una especie en particular de virus, sino que comprende múltiples familias virales y los agentes que comprenden
-Mosquito. Ae. aegypti y Ae. albopictus son las 2 especies más distribuidas del mapa.
➢ Vector
• Vector epidemiológico: ser vivo que puede transmitir o propagar una enfermedad, llevando un agente infeccioso
desde un individuo afectado a otro que aún no porta dicho agente
• Vector génico: se encarga de transferir información genética de un organismo a otro
➢ Infección por arbovirus

-Dos especies relevantes en transmisión de arbovirus;
Ap
/Aedes sp: El hábitat preferencial es agua estancada

/Culex sp.
-Luego de replicar en intestino, debe llegar a glándulas salivales para ser transmitido al ser humano.
un
-Las personas infectadas sintomáticas y asintomáticas (durante 4 o 5 dias: max 12) son los portadores y multiplicadores
principales del virus, y los mosquitos se infectan al picarlas.
te
➢ Infección del vector

-Periodo de incubación extrínseca: tiempo entre ingreso viral en el mosquito (pica a individuo con viremia) y
s
eliminación por la saliva (1 semana aprox)

/El mosquito hembra pica al humano para la alimentación de sus huevos, pero no puede subsiguiente e
de
inmediatamente infectar un ser humano → El virus debe cumplir un ciclo de replicación en su interior →
Periodo de Incubacion extrínseco → Luego podrá transmitir el virus durante toda su vida
-Periodo de incubación intrínseca: tiempo entre picadura del mosquito y aparición de los síntomas (1 semana aprox)
-Hembra hematófaga antropofílica (para alimentar sus huevos).
Pa
-Alimentacion diruna: mayor frecuencia por la mañana y atardecer (durante la ovoposición, incrementa frecuencia)
-Preferencia por depósitos de agua artificiales, de vuelos
cortos → predominio urbano.
z
-Viven de 15-30 días.

-Los huevos pueden quedar en estado de diapausa →
estado fisiológico de inactividad para sobrevivir en
condiciones ambientales desfavorables extremas.
-Existe transmición del virus de forma transovárica.
➢ Estaciones y escenarios.
(tabla)
➢ Estímulos para el mosquito

-En función del rango de metros entre el mosquito y el
individuo, hay distintos estímulos que los van llamando:
- Nube de CO2
- Pérdida de pistas (calor-Humedad)
- Aroma de la piel
- Nube de calor
- Suficientes pista del huésped (calor, humedad)
-Triple estrategia sensora del mosquito para seleccionar a quien picar:
1. Olor a CO2 (10-50m)
2. Visión (5-15 m)
3. Temperatura corporal (menos de 1m)
➢ Efecto de las secreciones salivales del Aëdes aegypti sobre células del sistema inmune
-Al picar al humano, el mosquito libera saliva con:
/Anticoagulantes
/Vasodilatadores
/Anestésicos
-Luego picadura → reacción local edematosa y urticante producida por la respuesta inflamatoria local
-Consecuencia de las secreciones salivales:
Inhibición de la liberación de TNF alfa y degranulación de mastocitos
• Reclutamiento de eosinófilos y neutrófilos al sitio de picadura
• Supresión de la producción de IL-2 e IFN-gamma
• Aumento de niveles de IL-4 e IL-10
• Reducción del reclutamiento de LT en el sitio de la picadura
• Inducción de apoptosis de LT CD4+, CD8+ y LB
• Promueve el cambio a un perfil Th2: favorece la replicación local del arbovirus
-Proceso:
1. Desgranulación de los mastocitos
2. Aumento de permeabilidad vascular
Ap
3. Edema
4. Célula dendrítica → ganglios linfáticos → diseminación
➢ Arbovirus = arthropod borne viruses

un
-Genoma a RNA (+).

->600 virus, >80 patógenos para el hombre.
-Todos se multiplican en un artrópodo hematógeno.
te
-Existen diversos reservorios en la naturaleza.

-Distribución mundial.
s
-Incluye diferentes Familias (Flaviviridae, Togaviridae, Bunyaviridae, entre otras) y diversos Géneros virales en ellas.
de
➢ Diferencias entre flavivirus (Flia. Flaviviridae) y alfavirus (Flia. Togaviridae)

Familia Flaviviridae
• Género: Flavivirus
• Transmitidos por garrapatas y mosquitos
Pa
• Grupo dengue: Virus dengue (DENV)

• Grupo de la fiebre amarilla: Virus fiebre amarilla
• Virus ZIKA (grupo no asignado)
z
Familia Togaviridae
• Género: Alfavirus
• Virus chikungunya.
-En ambos casos poseen genoma ARN con un CAP en extremo 5 prima
y regiones flanqueantes no codificantes.
-Punto J entre PS y PNS con región no codificante.
-Diferencias:
/Extension nucleotidica mayor en Alfavirus
/Cola poli AAA en Alfavirus solamente
/Inversion de los genes no estrcuturales y estructurales entre ambos grupos de virus
➢ Patogenesis viral
-Espectro de eventos desencadenados por un virus que conducen al daño hístico y a la enfermedad
-La mayoría de las infecciones por arbovirus son subclínicas (asintomaticas); un grupo hace enfermedad moderada, y
pocas enfermedades graves con mortalidad variable
-Existencia de cuadros clínicos
individuales, atribuidos a virus
específicos. Sin embargo, una
persona con fiebre chikungunya
puede enfermar luego por virus zika,
o dengue y luego zika → No hay
protección cruzada entre respuestas
inmune entre un virus determinado
para con otro virus del mismo o otro
genero.
-Sin embargo, los flavovirus son
antigénicamente parecidos, pero no
idénticos → Dificultad en diagnostico
pero tienen inmunofalcilitacion
mediada por Ac de reactividad
cruzada sin capacidad neutralizante
ante el virus heterologo.
➢ NS1 de los flavivirus - Rol Crucial en la Patogénesis

-NS1: proteína no estructural que se usa como blanco de pesquisa diagnositca de los flavovirus (dengue, zika, fiebre
amarilla) y es responsable principal de la patogénesis y el tropismo.
Ap
- El tropismo está influenciado por la liberación de la respectiva proteína NS1 de cada virus, con especificidad por
distintas localizaciones en el endotelio capilar:
/ En pulmón, placenta, piel, hígado y cerebro→ Promueve la disrupción del glicocalix endotelial → Favorece el
un
derrame endotelial subsiguiente → Enfermedad sistemica

-NS1 → Degradacion de acido sialico y GAGs en endotelio → Liberacion de Heparan Sulfato proetoglicanos →
Aumenta la actividad de la catepsina L y la heparanasa → Perdida de la homesotasis vascular con hiper
te
permeabilización y derrame capilar en cualquiera de los tejidos mencionados.

-En fiebre amarilla el órgano más afectado es el hígado.
s
de
*Virus Fiebre Amarilla

-Aëde aegypti: mosquito con bandas blancas o patrones de escamas en las patas y tórax.
Lugares de mayor riesgo para contraerla:
- África
Pa
- Brasil
- Venezuela
- Colombia
z
➢ Periodos
1. Periodo de incubación:
-3-6 días - Fase febril - Viremia
-Procesos:
/Infecta las células dendríticas
/Diseminación hemática/linfática
/Infecta las células de Kupffer y hepatocitos
/Infección renal, bazo y corazón (respuesta IFN, TNF e IL-2)
2. Periodo remisión:
-2 a 24 horas
-Proceso → Eliminación viral por CD4+ y CD8+
3. Periodo de intoxicación:
-Solo un 15 al 20% evoluciona la segunda fase febril de intoxicación→ Donde:
a. Recuperación
b. 20-50% muerte
-3-8 días
-Proceso: globulo eosinofilico
/Apoptosis de los hepatocitos (Cuerpos de councilman)
/Daño microvascular → hipotensión, fallo renal
/Shock, anoxia y acidosis metabólica
-A medida que aumenta el virus, aumentan transaminasas hepáticas y hay linfopenia y neutropenia
-La vacuna actual anti-fiebre amarilla (cepa 17D) puede producir complicaciones neurológicas (4 de cada 1 millon) en
mayores de 60 años porque es una vacuna atenuada (replica)
*Dengue
-Significa “ataque repentino”
-Cuadro febril con artralgias y exantema, conocida como fiebre “quebranta-huesos”
-Amplio espectro clínico (formas subclinicas, leves, graves y fatales).
-Hay mucho riesgo ambiental en Misiones
-Manifestaciones durante curso dengue
1) Dengue clásico: Fiebre por dengue
/Cefaleas y mialgias asociadas a fiebre inicial
/Exantema (erupción de la piel)
/Equimosis (con hematomas)
/Sangrado de encías
/Epistaxis
Ap
/Puede evolucionar a:
2) Dengue grave: Fiebre hemorrágica por dengue y shock por dengue (12-18 días post infección)
/Shock
un
/Trombocitopenia
/Petequias
te
➢ Caracteristicas
-Genoma ARN, polaridad (+).
s
-Tiene 4 serotipos (DEN 1,2,3 y 4).

-La inmunidad es serotipo específica duradera, y la inmunidad cruzada de corta duración. La infección por un serotipo
de
de dengue confiere inmunidad homotipica practicamenye de por vida, y existe protección heterotipica entre todos los
serotipos de 1 a 3 años. A partir de ese punto, podría existir patologis si se expone a un serotipo diferente al de la
primoinfeccion (potenciación dependiente de anticuerpos)
-El riesgo de enfermedad aumentada es mayor en una segunda infección por un serotipo diferente, y se evanece
Pa
después de estas infecciones secundarias.

-Todos los serotipos pueden causar enfermedad grave y fatal.
-Exhibe variación genetica dentro de cada serotipo existiendo multiples genotipos.
z
-Posee receptores en diferentes tipos celulares:

/Células dendríticas
/Monocito/macrófago
/Endotelio
/Hepatocitos
/Aedes albopictus (vector)
-Son poblaciones de alta tasa replicativa que se adaptan a uno u otro hospedador.
➢ Replicación
-Formas virales dependiendo número de grado de clivaje de proteína precursora de membrana
/Particulas de dengue completamente inmaduras → Contienen set completo de proteínas precursoras de
membrana → No infecciosas
/Viriones maduros → Todas las proteínas de membrana están clivadas → Infectantes
/Existen formas intermedias → Algunas proteínas clivadas y otras no → Infectantes
-Adsorción por los receptores, porción Fc de los inmunocomplejos que contienen al virus se unen al RcFc de la celula
blanco → Ingresa por endocitosis mediada por Receptor.
- La acidificación de la vesícula lisosomal → Cambios conformacionales virion → Trimerizacion irreversible de la
envoltura viral → Expone el péptido de fusión y media fusión entre membranas virales y endosomales → Liberacion
de nucleocápside al citoplasma con ARN viral
-ARN viral en REL es traducido en una poliproteína única → Procesada por proteasas celulares → Se sintetiza complejo
de replicación viral → Cesa traducción
-Sintesis de ARN mediante transcripción de ARN negativo
-Cadenas neosintetizadas de polaridad positivas son empaquetas en la capside → Formación nucleocapside que brotan
sobre la superficie del REG a la luz → partículas virales inmaduras no infecciosas
-Particulas virales transportadas a través del Golgi donde se acidifican → Inducen cambios conformacionales del virion
(maduracion) → Se exponen los sitios de clivaje por la furinaproteasa → Cliva→ Virion liberado en ph neutro
extracelular
-El Virus dengue facilita la formación de gotitas lipídicas, efecto promovido por replicación y la propia capside
-El genoma se circulariza → Facilita ubicación inicial y traslado de ARN polimerasa para avanzar en sentido 5’ → 3’
/Síntesis de la cadena de ARN (-) complementaria a la del genoma viral
/Transferencia de la ARN pol viral desde el SLA (extremo loop A) al extremo 3`del ARN por interacciones ARN-
ARN
-La oresion de selección en la adaptación del genoma viral a células humanas y de mosquito → emergencia de
mutantes con diferencias en el fitness (aptitud replicativa).
➢ Vias de reconocimiento
Via MAVS
-Helicasa (MDA5) reconoce al ARNdc
-RIG 1 extremos 5ÁRNdc
-Via RLR con proteína adaptadora mitocondrial
Ap
MAVS (=VISA o IPS) para ARN → Via promotora de

IFN 1
-Helicasas y RIG son fosforilados y traslocados a la
un
mitocondria → interacciona con MAVS →

promueve la translocación nuclear y activan vías de
citoquinas pro inflamatoriorias e IFN 1 y 3 (via NF-
te
kb; IRF3 y IRF7).

Via STING
s
-Reconocimiento de ADNdc
-Mediada por cGAS (en citoplasma) e IFN-16 (en citoplasma y nucleo) a través de STING en RER
de
-Produccion de IFN 1 y citoquinas pro inflamatorias
➢ Evasión
-El virus dengue inhibe la respuesta inmune innata:
Pa
• Inhibiendo los sensores

• Inhibiendo las vías de señalización del IFN
• Inhibiendo el sistema de RNA interferente celular
z
1) Inhibe la via de señalización de receptores RLR-MAVS → Efecto sinergistico inhibitorio a dos niveles en la via
de las helicasas
-Impide cambios post traduccionales de la helicasa → Inhibición de ubiquitino-ligasas.
-Inhibiendo traslocacion de helicasa por chaperonas → Inhibición de chaperonas
2) Inhibe la via cGAS, IF16 y STING:
-Inhibiendo STING a través de proteasas NS2B y NS3 del dengue → encargadas del clivaje proteolítico de STING → ya
que el dengue es reconocido por ambas vías (ADN y ARN)
-La infección es capaz de percibir el daño del ADN mitocondrial y desencadenar una rta inmune por via STING →
Inhiben este reconocimiento
3) Inhibe la vía de las JAK-STAT= No se produce IFN
- No se forma heterodimero JAK-STAT por proteínas no estructurales → inhibe la síntesis de IFN →promueve su
replicación.
4) RNA subgenomico (sf ARN) inhibe la producción de ARN interferencia celular por la exonucleasa DICER (forma
ARNi)
-Inhibe la respuesta innata por knock down de genes inmunes.
5) Inhibe la fragmentación mitocondrial y la síntesis de IFN → Favorece replicación viral y disminuye los IFNs RIG
dependientes
➢ Dengue grave
• Anticuerpos facilitadores (eventual) → Ac de una primoinfeccion de otro serotipo porque faciltan la entrada a
la celula del virus (inmunocomplejos no neutralizantes que ingresan a células por RcFC)
• Virulencia
• Factores del huesped
-No es indispensable la reinfección para el dengue grave
Respuesta a la infección primaria por DENV-1
-Respuesta con 3 tipos de LT:
Tipo I: Citoquinas infamatorias solamente en infección secundaria (reactividad cruzada)
Tipo II: efectivo porque degranula y puede lisar → Elimina virus
Tipo III: Baja avidez reconocen células infectadas pero no responde
-Las mujeres embarazadas ya infectadas con dengue pueden pasarle el virus al feto durante el embarazo o
alrededor del momento del parto.
/Un neonato podría desarrollar un dengue grave ante la primoinfección por virus dengue-1, si -entre otros
factores su madre hubiera padecido una infección por otro serotipo de dengue durante el 6to. mes de dicho
embarazo.
➢ Respuesta inmune
-Ac reconocen el NS1 del endotelio → activa el complemento y formación de anafilotoxinas → lisis celular → Respuesta
innata degrada endotelio
-Presentación de péptidos por CMH activa LT CD8 específicos o de reactividad cruzada tipo 2 con o sin producción de
Ap
citoquinas
-ADE: Ac de la inmuno-facilitación por ingreso vía RcFC a monocitos donde replica y aumente la carga viral → Células
infectadas + LT tipo 1→ Tormenta de citoquinas → Empeora el derrame plasmático capilar → Hipotensión y
un
trombocitopenia → Shock
/Aumentan: IFN alfa, TNF alfa, IL-6 e IL-10
-Entonces el dengue puede entrar por 3 mecanismos:
te
1- Por interacción con el Receptor específico

2- ADE clásico: Por facilitación Fc mediada
s
3- ADE alternativo: Independiente de Fc pero dependiente de exposición en

superficie de la envoltura del Loop de fusión (proteína de membrana).
de
➢ Inmuno-facilitación mediada por IgG

-Ante una partícula viral madura carente de proteína precursora de membrana
→ AC contra ella no pueden neutralizar el virión
Pa
-Maduración parcial → Baja o nula neutralización dependiente de la

opsonización de la partícula de membrana.
-Partículas inmaduras no infecciosas → Alto grado de opsonización y
z
neutralización/ puede convertirse en una partícula infectante por interacción

con inmunocomplejos y los RcFC
-Anticuerpos facilitadores: aunque no poseen capacidad neutralizante por ser
de la primo-infección hacen que las partículas virales inmaduras pueden
infectar en presencia de Acs vía receptores para Fc (de forma masiva).
➢ Efecto de las re-infecciones por serotipos diferentes del virus dengue

-La interacción de anticuerpos, virus y Receptores para Fc, contribuirían al shock hemorrágico por dengue
-La presencia de Ac heterotípicos específicos facilitan la diseminación viral
-Ante una re infección si el suero es inmune se promueve mucho más la replicación viral por el mecanismo de
anticuerpos facilitadores.
-La gravedad de la enfermedad por virus dengue está determinada por anticuerpos IgG1 con afinidad aumentada para
su unión con el receptor FcγRIIIA
➢ Vacunas
-Son todas atenuadas:
/Quimérica atenuada derivada de vacuna para Fiebre amarilla
/Recombinante atenuada por deleción es en el 3́UT
/Recombinante atenuada derivada de DENV-2
*Chikungunya
-Significa: “enfermedad del hombre retorcido”
-Familia Togaviridae, Genero Alphavirus
-Único serotipo
-Diagnostico presuntivo (triada FEA):
• Fiebre
• Exantema (erupsion cutanea)
• Artralgia (dolores articulares)
o Poliartritis edematosa en manos
o Hinchazón periarticular y derrame articular en rodillas
-Vector Aedes → En agua estancada
-Las infecciones subclínicas constituyen la minoría
-Periodo de incubación extrínseco de 10 dias
-Periodo de incubación intrínseco de 3 a 7 dias
Diferencias con dengue:
/Artralgia solo en CHIK
/Hipotension
o CHIK: pacientes con fiebre y deshidratación
o Dengue: por extravasación
/Hematocrito solo elevado por hemoconcentración en dengue
Ap
/Trombocitopenia:
o CHIK: temprana y leve
o Dengue: tardia e importante
un
➢ Ciclo replicación
-Luego de replicar en macrófagos, C. De Langherhans y fibroblastos → virus transportado a organos linfáticos o directo
te
al tracto sanguíneo → llega viremia al bazo, hígado, musculo, cerebro, riñon, articulaciones
-Poliproteina que luego sufre clivaje proteolítico.
s
-Genoma ARN +
-Receptor: MxRA8 presente en CD; fibroblastos y condrocitos,
de
pero ausente en queratinocitos y células del insecto.

-En citosol, a partir de RNA +:
/Traduccion de proteínas no estructurales
/Se sintetiza hebra negativa, para molde para
Pa
replicación y para obtener un RNA + subgenomico del

cual sintetizaran la capside y la envoltura.
-Ensamblado del virion y brotacion
z
-Principales blancos de infección:

• Fibroblastos
• Cel. Epiteliales
• Cel. Endoteliales
• Mácrofagos
• Cel. Dendríticas
• Cel. Satélite musculares
➢ Patogenia
-2-4 dias exantema maculo papular o petequias/ fiebre
-A la semana, al aumentar el IFN disminuye la carga viral
-Luego de la desaparición de la viremia, persisten en sangre LT que se asocian a la aparición de síntomas → Las lesiones
articulares están producidas por los CD4+
-Infección persistente por meses o años de condrocitos y también de fibroblastos de piel y músculos → RNA de
Chikungunya detectable
-Existe ADE (inmunofacilitacion por Ac) que agrava la enfermedad
*Sintesis infecciones transmitidas por arbovirus
-Los arbovirus son agentes virales que pueden transmitirse al humano a través de artrópodos.
-El virus fiebre amarilla y el virus dengue pueden causar fiebres hemorrágicas.
-La proteína NS1 de los flavivirus desempeña un rol central en la patogénesis, determinando el tropismo viral y
promoviendo el daño celular.
-La fiebre amarilla es producida por un único serotipo viral. Reconoce dos fases, una infecciosa y otra tóxica, con
compromiso vascular, hepático, renal, pulmonar y del SNC
-El virus dengue posee 4 serotipos. Puede producir cuadrosgraves si:
a) las variantes que producen la infección exhiben elevada aptitud replicativa ó
b) acontecen eventos de ADE mediados por IgG1 con alta afinidad por receptores FcɣRIIIA ;ó
c) suceden eventos de ADE alternativa.
-El virus Chikungunya posee 1 serotipo. Puede producir infecciones persistentes e invalidantes en articulaciones, cuya
patogenia involucra a la respuesta T CD4+ y a fenónomenos de ADE.
*Zika
-18 de mayo de 2016: primeros casos confirmado de circulación autóctona en la Argentina
-La infección produce:
• Fiebre
• Exantema Maculo-papular
• Artralgia
Ap
• Conjuntivitis NO purulenta
• Cefalea
• Edema de miembros inferiores
un
• Mialgia y artralgia
-Los síntomas duran 4-7 días y son autolimitados
te
- Las complicaciones (neurológicas, autoinmunes) son poco frecuentes.

-En adultos: ≈80% de infecciones subclínicas; ≈20%: enfermedad leve / moderada, infrecuentemente con compromiso
neurológico (<1% con síndrome de Guillain-Barré). Orquitis, epididimitis y prostatitis asociadas a hematospermia y
s
oligospermia cuya incidencia se desconoce (¿%?).

-Síndrome de Guillain-Barre (polirradiculoneuritis): enfermedad inflamatoria del sistema nervioso periférico y causa
de
más común de paralisis flácida. Mas frecuente en hombres y adultos mayores. Debilidad en miembros inferiores, que
progresa a brazos y musculos de la cabeza, máxima discapacidad a las 2 semanas. Es causado por una respuesta
aberrante de Ac contra el mismo cuerpo en una infección. La incidencia aumenta cuando hay una epidemia como la
Pa
de zika
-Produce Microcefalia congénita (también lo produce el citomegalovirus durante el embarazo)
➢ Transmisión
z
-Ciclo selvático: solo en África entre primates y mosquitos, con enfermedades esporádicas en humanos
-Urbanización: a través de mosquitos peri domiciliarios
-Ciclos urbanos: humano – mosquito –humano
-Transmisión:
• Mediante la picadura del mosquito Aedes (la especie varía dependiendo la zona geográfica)
• Por vía horizontal interhumana:
o Transfusiones de sangre contaminada
o Por contacto sexual:
▪ Transmisión viral de hombre asintomático a su pareja sexual femenina en un 92% de los casos
▪ Tiempo prolongado de permanencia del virus Zika en semen
▪ Transmisión viral de mujer sintomática a su pareja sexual masculina 3,3%
▪ Transmisión entre hombres 3,3%
• Vía vertical interhumana
o A través de la infección placentaria y el pasaje por el canal de parto (connatal)
-Recomendación de la OMS: tener Prácticas sexuales más seguras, al menos 6 meses para asintomáticos/as –
sintomáticos/as que retornan de un área endémica.
-Luego se descubrió:
/El ARN de Zika persiste en semen de algunos individuos sintomáticos más de 6 meses.
/La diseminación de virus infeccioso es menos frecuente y está limitada a unas pocas semanas (≈30 días)
después de la infección.
-El virus Zika “disrumpió el dogma” de la mantención de “los arbovirus” en la Naturaleza!
➢ Patogenia y diagnóstico
-Infección por virus zika:
-Periodo de incubación de pocos días

-Sigue fase inicial de viremia que se torna máxima durante el
periodo de estado de la enfermedad
-La respuesta inmune inicial es IgM segudia de la detección
serológica de IgG especifica.
➢ Lugares donde se encuentra el virus

/Orina
/Suero
/Saliva/lágrimas/sudor
/Semen
/Secreción vaginal
/LCR/SNC
/Secreción láctea (ARN,NO virus)
Ap
/Liquido amniótico/placenta
-El virus infecta los testículos y réplica en el epidídimo → Daño tisular por cambios hormonales → Infección promueve
disminución en niveles de Testosterona e Inhibina B e inhibición de la motilidad del esperma.
un
-Por otra parte la fertilidad en mujeres esta decrecida

-Se observó casos de orquitis, epididimitis, prostatitis, asociado a hemoespermia, oligospermia, con dolor en la
eyaculación y en la secreción peneana.
te
-El virus Zika infecta espermatozoides humanos a través del receptor TYRO3 (en la pieza media) del espermatozoides.
Puede haber infecciones hasta 120 después de disminuir la viremia.
s
-A pesar de estar vacunado, el hombre infectado podría ser capaz de transmitir el virus por vía sexual de todas formas.
-Una vacuna exitosa debería tener IgG subclase 4 para lograr atravesar la barrera y ser capaz de neutralizar al virus
de
dentro de los túbulos seminíferos.
➢ El virus
-Genoma con dos regiones flanqueantes no codificantes en los extremos con estrcutrua secundaria definida, flaquean
Pa
región central con un único marco de lectura abierto.

-Codifica una poliproteína que por proteólisis por clivasas celulares da origen a todas las proteínas del Zika:
• Proteinas estructurales: precursoras de membrana y envoltura
z
• NS1 a NS5 (polimerasa NS5 y helicasa NS3)

-La proteina NS1 es detectada aislada en la circulacion periferica como los viriones pero sin formar parte de ellos. La
NS1, al igual que en otros flavovirus, desempeña un rol central en la patogenesis
-Virosis emergente causada por un único serotipo y 2 linajes genéticos o filogenéticos: uno en Asia y uno de África
➢ Replicacion:
-Virus ingresa luego de interactuar con receptores celulares como DC-SIGN y receptores de fosfatidilserina (ej: AXL,
TYRO3 y TIM) que sensa la apoptosis.
-Endocitosis mediada por receptor
-Fusion de membrana endosomal con la envoltura viral → liberación ARN al citosol
-Genoma ARN + se traduce como poliproteina →se obtiene ARN polimera viral NS5 → comienza a replicar el genoma
(en citoplasma porque es ARN)
-Particulas inmaduras brotan en la luz del RE → Transportadas al Gogli donde sufren clivaje proteolítico → Liberan
progenie viral al exterior
-Células susceptibles: dendríticas, fibroblastos dérmicos y uterinos, queratinocitos, estroma endometrial,
citotrofoblastos, células de Leydig, células de Hofbauer, células progenitoras neurales, células de Sértoli,
espermatozoides y macrófagos
-Receptores de 2 tipos:
-Para carbohidratos en proteína de envoltura (E): receptores lectínicos tipo C, como DC-SIGN
-Para lípidos de la envoltura, sensan la presencia como la fosfatidilserina:
/TIM (T cell Ig mucin: TIM1, TIM3 y TIM4) y
/TAM (receptores tirosina-quinasas : TYRO3, AXL y MER) → Requiere molécula de puente para interacción con
la fosfatildilserina.
/El virus zika realiza un secuestro de estos sensores apoptoticos→ Mimetismo apoptótico → permite infectar
una gran diversidad de células
➢ Infección durante el embarazo

-1º trimestre:
• Aborto
• Mortinato
• Restricción del crecimiento encefálico → Microcefalia congénita por 2 mecanismo propuestos:
o 1 Infección de las células progenitoras neurales y consiguiente muerte apoptótica neuronal.
o 2 Infección de la cresta neural al secretar citocinas (VEGF y LIF) afectan la neurogénesis.
-2º o 3º trimestre: anomalías fetales
-Síndrome de zika congénito:
/Microcefalia
/Desproporción cráneo-facial
/Espasticidad
/Temblores
/Irritabilidad
Ap
/Dificultades de la alimentación
/Anormalidades auditivas y visuales
/ Hallazgos en neuroimágenes: calcificaciones en la plancenta y snc, desórdenes corticales como perdida de
un
fisuras, ventriculomegalias, entre otras.

-Mecanismo de transmisión viral uterino placentario:
• Células invasivas de citotrofoblasto dejan el corion e invaden la pared uterina para remodelar sus arterias
te
• Una vez en contacto con la sangre materna se infectan e infectan células progenitoras del trofoblasto en el
corion y las células epiteliales de la membrana amniotica
s
• Los viriones son liberados en el líquido amniótico infectando las células del feto.
• Las células de hofbauer (células ovaladas encontradas en el estroma de la placenta dentro de la luz de las
de
vellosidades coriónicas) son la principal sustrato de la infección del virus zika en la vellosidad coriónica → Virus
en circulación materno-fetal
• La infección de células progenitoras neurales promueve la detención del ciclo celular, desregulación génica y
Pa
muerte de células → Microencefalia

-En precursores neuronales de fetos infectados con zika se observa un aumento de la caspasa 3, lo que sugiere
inducción de apoptosis neuronal por parte de este virus.
-En embarazo: Axl y Tyro 3 varían según el sitio y la edad gestacional; TIM1 se expresa constantemente
z
-El virus Zika (ZIKV) infecta células de la cresta neural craneana (CNCC) que secretan citoquinas (VEGF y LIF) que afectan
la neurogénesis.
-Hay una respuesta inmune frente a la infeccion de por virus ZIKA en SNC
que también generan daño neuronal principalmente en los casos de
microencefalia fetal:
• Participan CD8+ y CD4+, NK, M1, M2, CPA y células de la glía.
• Predominio de respuesta Th2, pero participación en menor grado
de Th1, Th17, Th9, Th22, Treg.
➢ Evasion de la respuesta inmune

-Al igual que el dengue, inhibe STAT2 a través de una degradación
proteasomica y por consiguiente la señalización del IFN que es via Jack-
Stat.
-Tambien inhibe la síntesis de IFN → Señalizacion entre helicasas
sensoras y la proteína mitocondrial MAVS esta inhibida por NS de Zika → No hay síntesis de IFN
-La propia polimerasa viral inhibe la formación del complejo multimerico ISGF3 (via Jack-Stat) → otra via para inhibir
señalización
➢ ADE (inmunofacilitacion) entre zika y dengue
-Las respectivas respuestas inmunes producidas por las infecciones por los virus dengue y Zika generan eventos de
ADE recíproco con diversa repercusión según el hospedador experimental estudiado
-El virus Zika está más relacionado antigénicamente con el virus Spondweni (hay reacción serologica cruzada con virus
zika) y en menor medida, con el virus dengue que con otros arbovirus
-ADE: Union de Ac al virus, que le permite la entrada a la celula por RcFC → La neutralización parcial, deja parte de la
envolutura descubierta (si hay neutralización total del virion no existe ADE) lo que le permite fusionar membrana con
endosoma y liberar el ARN al citosol para replicarse.
Evolucion de la infección por zika
1. Infección por zika sin anticuerpos previos anti-zika → Produccion de progenia con limitada respuesta de
citoquinas
2. Infeccion por zika con anticuerpos previos anti-zika neutralizantes→ neutralización completa viral y control de
la infección
3. Infeccion por zika con anticuerpos previos anti-dengue → Complejos inmunes no neutralizantes → ADE →
Masiva replicación viral y tormenta de citoquinas
/Hay que tener en cuenta el título de Ac:
* Una alta concentración de Ac- anti dengue → protección ante el virus del zika
*Una baja concentración de Ac-anti dengue → ADE/ inmunofacilitación con gran produccion
de virus zika.
-La infección previa por Zika aumenta la viremia de dengue serotipo 2 y la liberación de citoquinas proinflamatorias
(Aumento de IFN alfa, TNF alfa e IL 6 y 10) en cualquier titulo de anticuerpos.
Ap
-Los LT CD8+ anti-dengue (por reacción cruzada) protegen contra la infección por virus Zika durante el embarazo
-Anticuerpos monoclonales anti-E del virus ZIka inhibien la infectividad en encéfalo y placenta
un
te
s
de
Pa
z
Teórico: #22
Microbiología: “Infecciones persistentes Latentes”
Desarrollo:
*Herpesvirus
-Como modelo de infección persistente latente
-Herpes: significa “serpentear”, descripto por Hipócrates
-Como la culebrilla→ Varicela zóster
➢ Latencia Viral
-Latencia: Mecanismo de persistencia y evasión a la respuesta inmune. Momento en el cual se detiene el ciclo de
replicación y hay una expresión restringida de productos virales dentro de la celula. El virus permanece en su forma
genómica viral encriptado, guardado y no desplegado, con una expresión muy restringida donde pueden producirse
algunos Ag virales, pero no se produce progenie viral. Es un fenómeno reversible: reactivación.
-Genoma latente:
/Arn no codificantes (LATs)
/Proteínas reguladoras (ej: EBNA)
/Ausencia de factores de transcripción
-La de los Herpesvirus es una latencia sincronizada → Pero la latencia viral es una estrategia usada por muchos virus:
/Virus Hepatitis B
Ap
/Virus JC
/Virus Papiloma humano
/Retrovirus (hay fenómenos de latencia aislados pero no es una infección latente).
un
*Todos los modelos de infecciones latentes, son diferentes.
➢ Familia Herpesviridae
te
-Distribucion mundial y muy frecuente

-Transmision de la infección:
• Contecto directo y en ocasiones intimo entre individuos
s
• Via genital: contacto sexual y parto

• Trasplante de órganos
de
• Transfusiones sanguíneas
-Pueden resistir cierto tiempo en el medio exterior y la
infección puede ser vehiculizada por las manos o por los
Pa
objetos contaminados por la saliva, lesiones o secreciones

con viriones (fómites, casi siempre relacionados con
alimentos).
z
-Mucha estabilidad genética

-Genomas muy grandes y complejos (200 genes)
-Acompañan a la humanidad desde tiempos muy remotos
-Se clasifican en 3 grupos:
➢ Distribución mundial y frecuente

No son endémicos y no presentan estacionalidad.
➢ Transmisión
• Contacto directo e íntimo entre individuos
• Vía genital: contacto sexual y parto
• Trasplante de órganos
• Transfusiones sanguineas
Pueden resistir cierto tiempo en el medio exterior así pueden ser vehiculizados por
objetos.
➢ Estructura
-Core: ADNdc con extremos palindrómicos. Disposición:
/Lineal en el virión.
/Circular en el núcleo de la célula → durante la fase de latencia. Se logra gracias a la complementariedad de
sus extremos palindrómicos. No se integra al genoma de la celula por la circularizacion
-Cápside con simetría icosaédrica con capsómeros.
-Tegumento: material amorfo rodeando la cápside. Varia entre la misma especie. Formado por enzimas y proteínas
que ayudan a iniciar la replicación viral.
-Envoltura lipídica con glicoproteínas virales gB, gC, gD, gH y gL → Responsables de la adherencia, fusión de membrana
y el escape de la respuesta inmune. Glicoproteinas con unión a receptores en forma secuencial (mecanismo de entrada
complejo)
-Genoma:
/Tamaño genómico: 150-230 kb.
/Virus grandes: Codifican 80-200 productos génicos.
/Se organiza en dos componentes: L-S con secuencias únicas en su interior, no repetidas y flanqueadas por
repeticiones palindrómicas que permiten reorganizar las regiones codificantes.
➢ Replicación
8- Adsorción: ingreso a la célula epitelial mediante glicoproteínas.
9- Fusión de membranas.
10- Replicación intra y extranuclear.
11- Cápside es transportada hasta la membrana nuclea e ingresa por el poro.
12- DNA se transforma en circular covalentemente cerrado asociado con histonas. La transcripción es en 3 etapas:
-α = inmediato tempranas (IE)
Ap
/Paralizan el metabolismo celular y bloquean las defensas de la célula hospedadora → Silenciamiento

o shut off de la respuesta antiviral de la celula impulsado por los IFNs
/ Disparan la síntesis de los Beta
un
-β = tempranas.
/Sintesis
*Timidino quinasa (TK): enzima necesaria para facilitar la sintesis de acidos nucleicos. Es un
te
blanco de accion de las drogas antiherpeticas (mayormente HSV y CMV)

*DNA polimerasa.
s
/Desencadenan la transcripcion de las gamma

-γ = tardías.
de
/Proteínas estructurales → cápside, tegumento, envoltura.

13- ARNm transportados al citoplasma para ser traducidos de manera secuencial → Proteínas reingresan al núcleo e
intervienen en el ciclo de replicación o ensamblar el virion.
Glicoproteinas son procesadas en RER o Golgi para ser trasladadas a membrana plasmática.
Pa
14- HSV-1 tiene empaquetamiento primario cuando brota de la membrana nuclear interna, luego pierde esa
membrana al fusionarse con la nuclear externa y brota como cápside desnuda → Por ultimo incorpora su envoltura
a partir de vesículas citoplasmáticas que brotarán de la célula.
z
➢ Familia Herpesviridae similitudes y diferencias

• Similitudes
-Morfología: Cápside, tegumento, envoltura
-Estructura: Envueltos, grandes genomas, ADNdc extenso.
-Propiedades biológicas: ADN pol viral, síntesis de ADN y ensamblado en núcleo. latencia, alteración de la respuesta
inmune
-Infección liticos, persistentes latentes y los Delta transformantes.
-Infección productivas con expresión génica
-En general, las primoinfecciones son a edades tempranas (HSV, CMV, EBV, VZV)
-Alta prevalencia en la población general
• Diferencias
-Enfermedades producidas
-Célula blanco de infección producida vs las de infección latente.
-Patogenesis: Infección productiva→ lisis celular (Alfa) vs efectos no líticos (Beta y Delta).
-Estado genómico en la latencia → episomal (todos) vs proviral (HHV6 integracion al genoma)
-Establecimiento y latencia
-Disponibilidad de vacunas y tratamiento antiviral específico.
➢ Periodos de latencia
1. Establecimiento de la latencia
2. Mantenimiento
3. Reactivación de la latencia
*Virus Herpes Simple

-Alfa herpes virus
• Establecimiento:
1. Ingreso en la mucosa oral o genital por microtrumas y replicación activa en el epitelio → Viriones generan daño en
el epitelio
2. Invasión por terminal de un nervios periféricos sensitivos que inervan la zona
3. Progresión intra-axonal retrógrada de subcomponentes.
4. Ubicación en el núcleo neuronal, donde el DNA viral se encuentra en estado episomal → la latencia.
VP16
-Proteína del tegumento → Principal transactivador de los genes de los Herpes en la activación de la replicación viral
→ Recluta factores de transcripción celulares (Oct-1 y HCF) y se une a promotores de genes tempranos (IE) → Síntesis
de proteínas  (ICP0, ICP4, ICP22, ICP47). Diferencias:
/Neurona: El virus infecta las neuronas y se establece el genoma circularizado episomal, pero la VP16 no entra
al núcleo. Así los genes virales inmediatos tempranos (IE) se silencian y queda en estado de latencia y no
Ap
replica.
/Células epiteliales: el VP16 ingresa al núcleo y por eso replica activamente
• Mantenimiento
-Intervienen factores celulares como los factores de crecimiento neuronal → Mantienen la integridad neuronal
un
fisiologicamente (neurotroficos) y facilitan la expresion de LATs

-LATs (transcriptos asociados a la latencia) codifican microARNs que suprimen la expresion de proteinas virales IE.
Caracteristicas:
te
/ARN sin polaridad de mensajero.

/No están asociados a neurovirulencia, aunque sí inhiben la apoptosis neuronal.
s
/Solo se expresan en células neuronales, no epiteliales.

-Las neuronas que no se dividien no requieren un mecanismo para replicar o dividir fielmente los genomas virales.
de
• Reactivación
-Estímulos inespecíficos para la recurrencia: radiación solar, stress, menstruación, hormonales neurectomías, etc.
-Inducen la expresión de novo de VP16 y su reclutamiento en el núcleo (probablemente a través de HCF, facilita
Pa
entrada VP16 al nucleo), para activar la expresión de genes inmediatos tempranos.

-Los subcomponentes virales viajan por el axón hacia la célula epitelial que inerva donde tendrá otro ciclo de
replicación viral.
-Recurrencia de lesiones relacionadas con la puerta de entrada (orales o genitales).
z
-Algunas complicaciones asociadas a recurrencia: queratoconjuntivitis/ que llege a los lóbulos temporales produciendo
una encefalitis herpética (causa más frecuente de encefalitis en adultos inmunocompetentes)
➢ Control epigenetico de la latencia y la reactivación

-Celula en latencia: metilación de histonas → Entorno restrictivo a la trascripcion genica →Celula con expresion
quiescente de sus genes
-Celula de infeccion litica → 2 mecanismos:
/VP16 dependiente: VP16 pueden inforzar mecanismo de represion genica por el reclutamiento de factores
celulares que favorecen la acetilacion y remodelacion de la cromatina → Cromatina laxa → Puede ser transcripta
/VP16 dependiente: La acetilacion de histonas genera el ambiente propicio para la transcripcion sin VP16,
impulsado por la misma celula → remodelacion de la cromatina → Cromatina laxa
➢ Rol de la respuesta inmune celular en la latencia

-Una vez establecida la respuesta inmune celular por LTC8+ por mecanismos no líticos, secreta IFN y GrB → Inhibe
expresion de genes IE y tempranos.
-Permite que haya una mayor cantidad de transcriptos LATs y menos asociados a las proteinas liticas virales
*VZV: Virus-Varicela-Zoster
-Misma estructura y ciclo de replicación en 3 etapas que HSV
-Alfa herpes virus
➢ Infeccion primaria: Varicela

-Infección respiratoria.
-Via de ingreso compromiso de vías aéreas superiores, replicación viral en mucosa respiratoria superior. Infeccion de
linfocitos T → Diseminacion a tejidos, especialmente la piel
-Viremias son recurrentes y se manifiestan con el exantema:
-Cuadro febril, inespecifico, sindome tipo gripal. Luego exantemas en cara, tronco, cuero cabelludo y cuello.
-Lesiones maculo papulares con distinto grado de evolucion que se relaciona con la viremia recurrente durante la
infeccion primaria:
/Papulas
/Vesiculas
/Ulceras y costras
-Los LT CD4+ cumplen un rol importante en la infeccion primaria → principalmente los residentes en la mucosa de las
vias aereas superiores → Donde se inicia la replicacion viral y la diseminacion por via linfatica o hematica a otroos
organos y tejidos (por ejemplo foliculo piloso y cuero cabelludo)
Piel
-Llegada del virus a estratos basales de la epidermis y la infeccion de las celulas inmaduras → Replicacion viral y LT
CD4 infectados generan el fenomeno de sincicios → Celulas gigantes multinucleadas (diagnostico)
Ap
-Entorno alrededor de IFNs llevan a focalizar las lesiones → Se observam como foco de lesiones limitados en la piel
que caracterizan el exantema clinico.
Invasion neuronal
un
a) A partir de la replicación viral en la epidermis se produce la invasión neuronal → Acceso del virus al cuerpo
neuronal del ganglio basal sensitivo.
b) Acceso nervioso por LT infectados donde virion invade el ganglio
te
➢ Latencia
s
• Latencia
-Analogo a HSV
de
-Se transcriben ARN antisentido a ORF61 (proteína con rol similar a ICP0, Activador transcripción viral)
-ORF63: proteína anti apoptotica que junto con los transcriptos antisentidos contribuyen a mantener la latencia
• Reactivacion: Zooster
-Señales provenientes de:
Pa
/Epitelios o piel
/Señales neuronales de ME
-Importancia de la vigilancia inmune T ante señales de reactivación → Relacion de reactivacion
z
con deficiencias inmunitarias (edad avanzada con disminuicion de vigilancia,

inmunodeficiencias)
-Durante la reactivacion el virus migra desde el ganglio:
/Hacia el epitelio por via axonal → Migracion del virus a epidermis → Lesiones similares
a varicela pero de forma localizada (metamero inervado por cordon nervioso → “Culebrilla”) → No hay cuadro clinico
de Varicela por el cuerpo como en primo infeccion → Son lesiones muy dolorosas
/De forma retrograda hacia la medula espinal → Complicaciones posibles:
*Cerebro → Meningoencefalitis
*Medula espinal → Mielitis
*Arterias → Arteritis
*Arterias del cordon espinal → Infarto de cordon espinal
➢ Complicaciones
-En infección primaria o varicela:
• Infecciones bacterianas de la piel y tejidos blandos
• Neumonia
• Encefalitis
-Durante zoster:
• Neuralgia post herpéticas
• Neumonia
• Sordera
• Ceguera
• Encefalitis
• Meningoencefaltisi
• Vaculopatia
• Mielitis
• Pancreatitis
-Vacuna: a virus atenuado de dos tomas:
/Administracion en la infancia para evitar varicela y las complicaciones en niños
/Prevención de compliaciones en adultos mayores por la reactivación de Zooster
*Citomegalovirus: HCMV
-Beta herpervirus
-La mayoría en la infancia o la niñez, sintomática o asintomática pero mayormente subclínica.
-Infeccion de células progenitoras de granulocitos/macrofagos.
-Recurrencia en inmunosuprimidos
-Infeccion primaria: suele ser por mucosa oral, entrada por vías respiratorias superiores . Signos y síntomas de
síndrome mononucleosifoide o asintomático
Ap
-infeccion sistémica que afecta diferentes órganos y tejidos

-Puede ser grave en inmunocomprometidos
-Puede dar enfermedades congénitas:
un
/Hepatoesplenomegalia
/SNC
/Coriorretinitis: inflamacion de la coroide, generalmente en inmunosuprimidos
te
/Exantema
-Patologias asociadas:
/Retinitis
s
/Neumonia
/Hepatitis
de
➢ Transmisión:
• Transmisión vertical (intrauterina y perinatal, y lactancia)
Pa
• Sanguínea (transfusiones)
• Sexual
• Trasplante de órgano hematopoyéticos y sólidos
• Contacto directo (saliva, lágrimas, orina)
z
➢ Infección
-Estructura similar a toda la familia
-La glicoproteína B (gB) del HCMV media el ingreso viral a la célula a través del Receptor PDGFRalfa de las plaquetas
(receptor tirosina quinasa del factor de crecimiento derivado de plaqueta).
Replicacion
-Con 3 etapas como siempre
• Infección productiva:
En macrofagos, CD, musc. liso, epitelio, fibroblasto
/pp71 (similar a VP16): proteína del tegumento facilita la desrepresion de replicación génica y dispara
mecanismos de traducción de IE y tempranos → Activacion de replicacion→ Diseminacion de CMV en individuo
• Latencia:
En celulas pluripotencia hematopoyetica CD34+ y macrofagos
/Proteina viral US28 asociada a señalización del ciclo celular que restringen los mecanismos de apoptosis →
Favorece persistencia del virus
/Restriccion genetica por factores celulares que por mecanismos epigenticos restringen la expresion genetica
/pp71 similar a VP16 → Transactivadora de IE permanece recluida en el citoplasma
/viroquinas: proteinas virales de funcion simil citoquinas (cmvIL-10): secretada con funciones de IL-10 →
Entorno favorable anti-inflamatorio → Evasion de la respuesta inmune
• Reactivacion
-Por stress, perdida de inmunidad T, señales de IL-6, daño ADN
➢ Principales hallazgos clínicos e diferentes condiciones del hospedador
Ap
➢ Patogénesis: hallazgos histopatológicos

-Presencia de células con aspecto ojo de búho o lechuza, son inclusiones intranucleares
asociadas a la infección
un
-Escasa actividad inflamatoria en las lesiones por la regulación en la respuesta inmune

que desarrolla CMV en el huésped → Por mimetismo
Mimetismo molecular: Mecanismo de evasión de la respuesta inmune
te
-Inhibe tanto respuesta innata como adaptativa

-Diferentes mecanismos:
s
• Evasion de células NK
• Homologos virales
de
• Inhibicion de MCH de clase I y II

• Interferencia en la señalización por IFN
• Bloqueante de apoptosis
• Homologos virales: A partir de la secreción de la citoquinasimil IL-10 (viroquina) inhibe la activación de LT CD4
Pa
y CD8, actividad de NK
z
*EBV
-Vias de transmisión: besos. Conocida como “la enfermedad del beso” o “Mononucleosis”.
-Infectan células del epitelio orofaringeo y linfocitos B
-Latencia en LB
➢ Replicacion
-Entrada del virus por saliva
-Infecta el epitelio de la orofaringe y los LB
-Posee 4 estados de latencia:
/Infeccion la celula B de memoria permite la entrada nuclear de ADN viral
/Z→ Induce la proliferación de LB (relación con la clínica de la primoinfeccion)
/BALF1 y BHRF1 inhiben la apoptosis
Mantenimiento:
-La proteína viral EBNA1 permite mantener la latencia durante la división de células B.
-Durante los diferentes tipos de latencia del EBV se expresan otros genes cuya funciones son la inducción de la
proliferación, inhibición de la apoptosis y evasión inmune.
-EBER y BART también se expresan durante la latencia EBER inhibe la proteína quinasa R (PKR) y BART se procesa en
miARNs.
-La metilación del genoma viral inhibe la fase lítica de la expresión génica.
Reactivacion
-La activación por estimulación antigénica del Receptor de células B (BCR), induce la diferenciación de célula B (latente)
en una célula plasmática → Replicacion del virus
*HHV-6/7:
-Beta herpes virus
-Infectan Linfocitos T CD4
➢ HHV-6: 6ta enfermedad exantemática o exantema súbito

-Infeccion primaria por HHV-6
-Afecta a niños (rinorrea, conjuntivitis, etc.) que dura 3 días con fiebre, cae súbitamente la fiebre y aparece el exantema
→ Maculo papular → Infeccion sistemica por diseminacion a organos
-No hay manifestación de su reactivación.
-La población sana sufre eventos de reactivación y elimina el virus por saliva
-Tiene implicancias en pacientes inmunocomprometidos receptores de trasplante o en pacientes con HIV:
/Reactivacion post trasplante de MO: asintomática, erupciones cutáneas, gastroduodenitis, colitis, encefalitis
y neumonía
/Se ha asociado HHV-6 con el rechazo del riñon en niños traplantados
-Transmisión entre personas por contacto cercano y transmisión vertical
Ap
-Son raros los brotes de exantema súbito locales o estacionales

-Se detecta en saliva, tracto genital femenino y cuello uterino.
-Su reactivación es común durante el embarazo.
un
-Se han descripto infecciones trasplacentaria
➢ HHV-7
te
-Transmision es similar a la de HHV-6 con la excepción de que no se han detectado infecciones congénitas.
s
de
Pa
z
Teórico: #23
Microbiología: “Patogénesis del HIV”
Desarrollo:
*HIV
-Familia Retroviridea.
-Genero Lentivirus.
-Origen: está relacionado taxonómicamente y filogenéticamente con el virus de inmunodeficiencia de los simios.
-Clasifican (tipo 1 y 2):
• HIV-1:
o Grupo M (grupo principal) → 99,6 % de los casos.
▪ Subtipos de la A-K.
▪ Recombinantes (en Argentina circula la recombinante B/F)
▪ CRF (forma recombinante circulante).
o Grupo N.
o Grupo O.
o Grupo P.
➢ Vías de transmisión
-Madre a hijo → Transmisión al bebé, durante el embarazo, parto o lactancia.
Ap
-Contacto sanguíneo:
/Compartir agujas, jeringas u otros elementos usados en el consumo de drogas inyectables.
/Compartir hojas de afeitar, cepillos de dientes.
un
/Instrumentos para perforar la piel sin previa esterilización (acupuntura, tatuajes, piercings, etc.)
-Contacto sexual:
/Relaciones sexuales sin protección por contacto directo con fluidos corporales como secreciones vaginales,
te
semen o fluidos preseminales

/Contacto con sangre o lesiones de piel y mucosas.
s
➢ Estructura
-Envuelto (120nm) con glicoproteínas:
de
• Gp120: dominio globular.

• Gp41: dominio fibrilar, más hidrofóbico.
-Matriz (proteína p17): sujeta a gp41
Pa
-Cápside (proteína p24) protegiendo al genoma

-2 hebras de ARN sc (+)→ Característica diploide: son similares
entre sí, no complementarias
z
-Enzimas estructurales:
• Transcriptasa reversa→ Asociada al ARN
• Integrasa → Asociada al ARN
• Proteasa → Suelta en la cápside
-Interacciona con la célula hospedadora mediante CD4 y
Receptor de quimiocinas
➢ Organización genómica
-9700 bases (9,7 kb)
-En los extremos 5ý 3´posee regiones no codificantes (LTR: terminaciones largas repetitivas) pero tienen un rol crucial
en la expresión de los genes en la célula infectada.
-La región en medio de los LTR sí es codificante y origina los distintos genes → 3 marcos de lectura abiertos
característicos de los retrovirus:
• Gag.
• Pol.
• Env.
• Más genes de proteínas reguladoras y accesorias.
-5á 3ÀRN → Transcripción inversa a ADN viral → Traducción → Proteínas (requiere de proteasas para generar
proteínas individuales).
➢ Proteínas
• Proteínas estructurales
-Gag: proteínas de la matriz (p17) y del core (p24).
-Pol: transcriptasa inversa, proteasa e integrasa.
-Env: glicoproteínas de envoltura (gp120 y gp41).
• Proteínas reguladoras
-Tat: transactivador de promotores HIV (y otros, como HHV-8)
-Rev: transportador de ARN al citoplasma
• Proteínas accesorias:
-Vpr: transporte del complejo pre-integración.
-Nef: internalización y degradación de CD4 y CMH I y II.
-Vif: inhibición de las deaminasas células (APOBEC).
-Vpu: Facilitador de la liberación viral por degradación de CD4 .
➢ Replicación viral:
-Adsorción de la partícula viral a la superficie celular mediante gp120 y gp41 → interactúan con los receptores (CD4)
y co-receptores (CXCR4 o CCR5) presentes en la superficie celular → Para que la celula sea susceptible debe poseer
tanto receptor como co-receptor → Por ello, las células blancos principales son los LT CD4+.
-Cambio conformacional de gp41 → Expresa sus péptidos de fusión que se encontraban ocultos → Se ancla a la
membrana
Ap
-Fusión: entre la envoltura del virus y la membrana citoplasmática.

-Translocación de la cápside viral, desnudamiento e ingresa el material genético al citoplasma celular.
-Transcripción inversa: primer evento de variabilidad → enzima transcriptasa inversa (ya viene dotada con ella la
un
partícula viral).
/A partir del ARN sc se genera ADN dc a nivel citoplasmático → se forma un complejo pre-integración
constituido por proteínas celulares y virales por el cual logra traslocarse al núcleo atravesando los poros de la envoltura
te
nuclear como circular (se circulariza e ingresa).

-En el núcleo, el ADN dc interactúa con el genoma de la célula y se integra al mismo por la integrasa viral en sitios
s
aleatorios con estados eucromatínicos.

/Estado proviral: cuando el genoma viral se encuentra dentro del genoma de la célula. Se encuentra como
de
Provirus.
-Transcripciones (una vez integrado):
/ARNm que codifican a las proteínas virales → como poliproteinas que luego se clivan por la proteasa viral.
*Las glicoproteínas → REG + Golgi para proceso de glicosilación → Se insertan en una porción de la
Pa
membrana plasmática
/ARN de extensión completa que serán los genomas de la progenie → se ensamblarán con las proteínas
neosintetizadas formando nuevas partículas virales.
z
-Emergerán por brotación por la porción de membrana en donde se encuentran las glicoproteínas y madurarán
extracelularmente.
➢ Blancos de acción de las drogas anti-retrovirales:

-Antagonistas de correceptores:
/Logran antagonizar a los receptores del tipo CCR5 o CXCR4.
-Inhibidores de fusión:
/Capaces de interactuar con glicoproteínas virales e impedir que se produzcan los cambios conformacionales
de la fusión.
-Inhibidores transcriptasa inversa.
-Inhibidores integrasa.
-Inhibidores proteasas:
/Drogas capaces de interactuar con proteínas virales, que son capaces de clivar poliproteínas para activarlas.
➢ Genoma integrado en la célula:

-Una vez integrado el virus en el genoma perpetua la infección tanto en esa célula como en sus productos de divisiones
hijas.
-El genoma viral integrado, quedara bajo el dominio de la regulación epigenética para su transcripción y expresión:
/Nucleosoma ADN cromatinico podra estar en:
*Estado desacetilado → estado cerrado, no pudiendo
transcribir.
*Estado acetilado → estado eucromatinico, es posible
expresarse por transcripción.
-Célula en estado inactivo → estadio G0 o estado senesente: los
nucleosomas estaran desacetilados y no habra expresion de todos
los genes virales, por lo que no habra progenie viral.
-Célula con el genoma en estado proviral → G1, S, G2, S o M: podrá
expresarse porque la célula esta metabolicamente activa con
nucleosomas acetilados.
-El VIH es un virus que puede hacer latencia fundamentalmente a nivel transcripcional.
/Latencia: el virus permanece en la célula que infecto pero no produce progenie porque la célula no le ofrece
el ambiente necesario (ej: no está activada, el genoma permanece integrado y heterocromatínico), o el virus no
dispone de las proteínas necesarias para replicar eficazmente (ej. Tat).
➢ Variabilidad del HIV

-Transcripción inversa:
/Fuente de variabilidad: Alta tasa de error de la transcriptasa inversa + Alta tasa de fijación de mutaciones.
/No corrige errores (carece de re-lectura) → mutaciones por error se fijan para siempre: crítico para la evasión
del sistema inmune.
Ap
-Recombinación genética:
1. Coinfección de una célula por virus genéticamente
diferentes
un
2. Integración: dos provirus B y F integrados

3. Los genomas B y F salen dentro de una misma partícula
viral
te
4. Durante la transcripción inversa, las cadenas B y F se

recombinan (la polimerasa salta entre ellas)
s
5. El genoma recombinado se integra al genoma celular

6.Los genomas BF recombinados dan origen a proteínas
de
recombinadas que forman «virus recombinantes» que

incluyen las Formas Recombinantes Circulantes (CRFs).
/Más abundante en Argentina: CRF_BF
Pa
-Cuasiespecies virales
/Población que evoluciona genéticamente como una distribución compleja de variantes que están
cercanamente relacionadas y viables, pero no son idénticas.
z
/Es el resultado de los procesos de variabilidad.
➢ Receptores y co-receptores: Tropismo viral

-Ligandos virales Gp120 y Gp41 permiten interactuar
con receptores CD4 y sus correceptores (receptor de
quimiocinas X4 y R5) → son los que definen este
tropismo viral.
-Están involucrados cambios conformacionales que
permiten la fusión.
-Se puede distinguir virus del VIH 2 tipos de tropismo:
/CXCR4 → Virus X4: Naive CD4+ y Memoria
CD4+
/CCR5 → Virus R5: Macrófagos y Memoria
CD4+. Se asocia a la transmisión viral.
-“Evolución del tropismo viral conforme avanza la infección”:
/Al principio de la infección: Virus tropismo R5 →Debido a la cantidad de moléculas CD4 expresadas por las C
de memoria CD4+, serán en primera instancia células susceptible de ser infectadas.
/La evolución de la infección disminuye el número de células disponibles con CCR5 → el virus emprende un
viraje hacia el tropismo X4 → disminuyendo cuantitativamente Virus R5 → aumenta el Virus X4 que puede interactuar
con LT CD4+ naive.
-Interacciones entre Gp120 y receptor CD4 lleva a cambios conformacionales en ambas para permitir que dominios
de Gp41 (ocultos antes del encuentro) expongan dominios hidrofóbicos → faciliten la interacción con la membrana
citoplasmática y se logre favorecer la fusión para X4 o R5.
-Dominios críticos variables de Gp120:
/V1 , V2 y V3
/Son distintos dominios loops que hacen interacciones con dominios claros (hojas Beta) en la molécula CD4.
➢ Células susceptibles: infección por virus libre y por pasaje célula-célula

-Tipos celulares en los que multiplica HIV: vida media de la célula infectada y producción de progenie viral:
-Tiempo 0:
/Individuo con carga viral de 500 mil copias/ml.
-3 meses:
/HAART (terapia antirretroviral altamente activa) → mezcla de drogas con acción antiviral dirigida contra
distintos blancos (Transcriptasa reversa, proteasa, integrasa) que disminuye la viremia por debajo del límite de
detección. Luego de la interrupción del tratamiento antirretroviral los niveles de carga viral aumentan nuevamente ya
que sin la presión del tratamiento la replicación se reactiva en los reservorios.
-1° fase:
/El primer descenso muy marcado es
Ap
fundamentalmente a expensas de una población celular que

bajo la acción de drogas anti-retrovirales son aquellas en las
cuales el virus replica con alta eficiencia → LT que se
un
encuentran en estado activo (le ofrecen al virus un ambiente

favorable para una replicación eficaz).
/La vida media de LT infectado en forma activa por
te
VIH es 24 hs.
-2° fase:
s
/Disminuye la pendiente negativa. Están

involucradas otras estirpes celulares → los macrófagos y LT
de
en un estado G1 (detenidos en el ciclo celular). Allí, estos dos

escenarios no ofrecen estados óptimos de replicación viral
por lo que esta es menor.
/El virus puede perdurar en estas células por mucho
Pa
más tiempo → vida media es de hasta 14 días.

-3° fase:
/Refleja una producción extremadamente baja y crónica de virus de un reservorio estable. Presumiblemente
z
células que constituyen este reservorio mantienen una producción baja y sostenida de virus, mientras que
simultáneamente resisten los efectos citopáticos y la muerte por linfocitos T citotóxicos. Las células T CD4 + o CD en
reposo pueden ser las fuentes de virus en este reservorio encubierto.
/Vida media de 6 meses y tampoco responden al tratamiento retroviral.
-4° fase:
/Célula T en estado G0 (quiescente) o una CD folicular → debido a sus estados particulares son células que
pueden estar infectadas y albergar al virus por periodos de tiempo muy extensos (hasta 44 meses). Esto hace que aun
recibiendo drogas retrovirales el escenario intracelular metabólicamente inactivo de la célula no le permita al virus
replicarse → las drogas que actúan sobre la replicación viral no son efectivas para acabar con ella.
/Estas células permanecerán infectadas hasta tanto podrá ocurrir la activación de la célula y se ocasione una
nueva producción de la progenie viral.
➢ Infección por pasaje célula-célula

-Son “sinapsis virológicas” en las que hay interaccion de la CD con el LT CD4+ , pueden ser de tipo:
/Trans-infección → se transmite el virus no replicado que, por ejemplo, quedó atrapado en un endosoma y
luego es pasado por exocitosis entre células. Mayor eficiencia que Cis.
/Cis-infección → se transmite desde la progenie debido a que la célula es infectada por mecanismos clásicos.
-Proceso por el cual hay infección por traspaso desde una célula a otra. Genera una infección eficaz.
-Ej: ‘Presentación antigénica’: Sinapsis inmunológica transformada en Sinapsis virológica debido a la cercanía entre
ambas (CD → LT).
➢ Patogénesis celular y orgánico

• Propagación inicial y diseminación del virus en mucosa
-Semen principal vector de transmisión en relaciones
sexuales, contiene 3 fuentes de virus infecciosas:
/Viriones libres
/Viriones unidos a espermatozoides
/Leucocitos infectados
-Transferencia de VIH de células dendríticas o macrófagos
a células T en sitios de mucosa.
*(a) Partículas de VIH cruzan la barrera epitelial del tejido
mucoso a través de diferentes mecanismos:
/Lesión física → a través de abrasiones presentes
en los epitelios, inducidas mecánicamente durante el
transcurso de la relación sexual (consentida) o causadas
por infecciones genitales preexistentes (ej: HSV-2
aumentan el riesgo de adquirir HIV)
/Cruzando células epiteliales → Traslocacion
/Siendo capturada por CD de Langerhans → La
Ap
célula dendrítica mediante la interacción de DC-SIGN con la

gp120 viral posibilita una infección productiva de alta eficiencia.
*(b) En los tejidos submucosos, el VIH encuentra varias células diana:
un
/Varios tipos de células dendríticas (células dendríticas mieloides, Langerhans o células dendríticas
intersticiales).
/Macrófagos
te
/Células T.
*(c) Las partículas de VIH unidas a subpoblaciones de células dendríticas pueden:
s
/Trans-infectar directamente a las células T en el sitio submucoso (20% de infección en comparación con el
control) → En estos casos la celula dendrítica alojaba al virus en compartimentos endosomales no degradativos y
de
realiza la presentación antigenica

/Infectar estas células dendríticas vecinas por vía Cis → producirán nuevas partículas virales en el sitio
submucoso; o
*(d) Migrar a los ganglios linfáticos.
Pa
*(e) El VIH unido a los macrófagos infecta estas células y se transfiere rápidamente por mecanismos trans a Células T
vecinas en el sitio de la infección (aproximadamente el 50% de la infección en comparación con el control) asegurando
una propagación local eficaz del VIH.
z
➢ Modelo de la transmisión de HIV en cuello de botella

-Virus fundador: es la variante única que, entre tantas cuasiespecies de VHI, instala una nueva infección en un
individuo receptor susceptible por su ventaja replicativa. En un principio será una viremia homologa a él pero, con el
avance de las replicaciones, se logrará nuevamente una heterogeneidad formada por cuasiespecies de VHI.
/Determinante de esto puede ser el tipo de tropismo: X4 o R5.
/Caracteristicas del fundador:
*Fitness (aptitud replicativa) de alta transmisión (R0>>1)
*Alta capacidad replicativa
*Gran cantidad de proteínas de envoltura e infectividad
*Interacción eficiente con CDs: virus interacciona con DC SIGN de CD
*Resistencia a IFN-I: Evasion de la respuesta inmune innata
*Se selecciona por presiones inmunes o antivirales
-Partícula viral defectiva: transmisión de este tipo de virus con diferentes características:
/Fitness (aptitud replicativa) de baja transmisión (R0<1)
/Baja capacidad replicativa
/Poca cantidad de Env e infectividad
/Interacción pobre con CDs
/Sensibilidad a IFN-I
➢ Infección
-1 de cada 1.000 encuentros genera infección. Factores:
I. Barreras mucosas.
II. Limitada disponibilidad de cel. Permisivas.
III. Acción de la RI innata.
- Personas infectadas por HIV+ por un período superior a los 15-20 años, que mantienen preservados sus recuentos
de células T CD4+ y CD8+, sin tratamiento anti-retroviral. Ellos pueden dividirse en dos grupos:
1. No progresores de largo término (LTNP):
/Infectados: 5 al 8% preservan niveles normales de LTCD4
/Exhiben viremia detectable (cargas virales < 5000 HIV-RNA copias/ml) pero muy bajos niveles.
2. Controladores de élite
/Infectados con CD4 normales
/Niveles de viremia permanecen indetectables (<50 copias/ml) durante el curso de la infección (desde 15 hasta
35 años).
➢ Genética del receptor CCR5

/Wild tipe → Tienen dos copias normales del gen → Progresión estándar de la infección.
/Heterocigota → 1 copia WT + Delta32 (cantidad de deleciones de nucleótidos) → Progresión enlentecida.
/Homocigota → Dos copias de Delta32 del gen CCR5 → Resistente a la infección.
Ap
➢ Depleción inicial de la población linfoide

-Feroz depleción de la población linfoide en el GALT en comparación con la sangre al principio de la infección.
un
➢ Consecuencias de la infección por HIV en el tracto GI:

/Intestino normal:
•Uniones epiteliales ajustadas + mucus → Previene translocación de bacterias comensales.
te
•Péptidos anti-microbianos, Abs, células.

•Mayoría de cells T CD4.
s
•Cross-talk entre microorganismos, células epiteliales e inmunes.

•Mantenimiento del control del crecimiento de bacterias comensales: Th17 (secreción de defensinas y
de
reclutamiento de neutrófilos) e IgA.

/Intestino-HIV
•Disminuye el tamaño de la vellosidad y aumenta el tamaño de la cripta por infiltración de células T CD8 o por
apoptosis de enterocitos.
Pa
•Disminución de secreción de IgA por parte de LB.

•Masiva pérdida de T CD4 (Th17).
•Enteropatía → Traslocación de productos microbianos a submucosa y torrente sanguíneo.
z
•Aumento permeabilidad por ruptura de uniones estrechas.

•Aumento de la Activación inmune sistémica → Favorece la replicación viral.
➢ Tormenta de citoquinas en la infección aguda

-Aumento de citoquinas predominantemente inflamatorias → Activación de CD4 → Infección y muerte de ellas →
perdida de la respuesta inmune celular.
➢ Cinética de los eventos virológicos e inmunológicos
-Síndrome retroviral agudo (primeros 20 días):
/Amplia diseminación del virus.
/Infección de tejidos linfoides.
/Destrucción de GALT y muy abrupta depleción de CD4 en mucosas → Casi el 70% de los LT CCR5+ CD4+ de
memoria se encuentran en los GALT del yeyuno. Efectos:
*Inmunoactivacion aguda: la depleción de la LT CD4 permite la translocación de otros patógenos microbianos
de la mucosa al sistema → Reacción inflamatoria con tormenta de citoquinas → Recluta mas LT CD4 que podrán ser
blanco de infección para HIV.
/Reservorios celulares del HVI se establecen muy temprano.
/Depleción de CD4.
-Fase crónica:
/Set point viral → Estado de equilibrio entre el virus que se produce y el que se elimina. → Producción de AC
/ Variación y escape de la respuesta inmune.
/Inmunoactivación crónica → Consecuencias:
*Disfunción tímica.
*Agotamiento del pool de LT naive y de memoria.
*Fibrosis ganglionar: retención de LT efectores.
*Generación de nuevas células blanco para el HIV lo que permite mantener su propia replicación viral.
*A mayor carga viral, mayor inmunoactivación crónica (de LT)
Ap
➢ Cambios promovidos por la terapia anti-retroviral (TARV) (I)

• Sin tratamiento:
/↑ARN viral en sangre.
un
/CD4 y CD8 controlan efímeramente el nivel de replicación hasta el set point → Dura cierta cantidad de años
hasta que la depleción de la respuesta inmune es elevada y aumenta mucho la carga viral.
/Alta cantidad de cuasiespecies.
te
• Con tratamiento:
/Disminución de la viremia a partir de la inhibición de la replicación en células metabólicamente activas.
s
/6ta a 12va semana se controla la viremia.

/Recuperación de los niveles de CD4 en sangre periférica y sutil mejoría de la [CD4] Galt que nunca alcanza
de
valores normales.
/No son recuperables las células de memoria del GALT.
/Baja cantidad de cuasiespecies principalmente en células de latencia.
Pa
➢ Cambios promovidos por la TARV (II)

-La activación celular es necesaria para le expresión del genoma viral.
-El tratamiento antiviral hace que disminuya la activación inmunológica por dos motivos:
z
/Inhibición propia de la activación inmunológica → disminuir la replicación del virus en forma eficaz (Trans-
Infección).
*Estado activo metabólicamente → hace que el genoma viral se integre → Célula productiva.
*Estado inactivo metabólicamente → Infección con ADN en citoplasma sin integración al núcleo.
*Célula latente infectada → Se obtiene ante la desactivación (G0) de una célula que previamente era
una célula productiva. A diferencia de la inactiva, tiene el ADN viral integrado. Reservorio celular con posibilidad de
re-activación. Ejemplo: LT CD4 de memoria
/Disminución de la carga viral.
➢ Eventos clave asociados con la progresión de la enfermedad del virus

-Durante el VIH agudo, el agotamiento profundo de las células T CD4 + se produce principalmente en el tejido linfoide
asociado al intestino (GALT), que se acompaña de altos niveles de viremia plasmática y diseminación del virus a otros
órganos linfoides. Durante este período se establecen reservorios virales persistentes, tales como LT CD4+ en reposo
con infección latente.
-Durante la fase crónica de la infección, la replicación del VIH también ocurre en todos los OLS, lo que resulta en una
activación inmune generalizada → producción viral sostenida, aumento de células de renovación y, en última
instancia, destrucción del sistema inmunitario del huésped y progresión rápida de la enfermedad.
➢ Naturaleza compleja de los Reservorios
-Localización anatómica de reservorios: SNC, MO,
GALT, Tracto genital, sangre periférica, nódulos
linfáticos, bazo, pulmones, timo.
-Reservorios celulares:
/Principalmente son los LT CD4+ de memoria
/Macrófagos y CD de GALT y SNC
➢ Patogénesis de la enfermedad asociada a la inflamación en adultos

-La infección por VIH causa daño a los tejidos linfoides y de la mucosa, lo que lleva a una inmunodeficiencia progresiva,
niveles excesivos de patógenos (incluido el VIH) e inflamación.
-El VIH también daña la mucosa del intestino, lo que lleva a la translocación microbiana.
-El VIH y su tratamiento también afectan la función hepática a través de una variedad de mecanismos.
Ap
-El efecto colectivo de estos insultos iniciales es la inmunoactivación crónica de monocitos y macrófagos +
hipercoagulación → Estos procesos conducen:
/Directamente a daño vascular, aterosclerosis, daño al tejido del órgano terminal
un
/Multimoribidez: promoción del envejecimiento por presencia de 2 o más enfermedades crónicas. Se

manifiesta con el inicio de una variedad de síndromes geriátricos a temprana edad.
te
➢ HIV en el sistema nervioso central: Ingreso:

-Modelo para la invasión al cerebro por HIV-1 a través de la barrera hematoencefálica. Tres rutas:
s
/La más sustentable → migración de células infectadas (monocitos) desde la sangre (“Modelo del caballo de
Troya”).
de
/Pasaje de virus libre por transcitosis a través de células endoteliales de la microvasculatura cerebral (BMVECs)
/Liberación de virus en el cerebro desde células BMVE infectadas.
-El virus liberado desde los macrófagos perivasculares infectados contribuye a la infección de la microglia,
favoreciendo la diseminación viral en el parénquima cerebral.
Pa
-Una infección limitada de los astrocitos puede darse por contacto con virus libre o con células infectadas.
-La infección de las neuronas y oligodendrocitos es controversial.
z
➢ Mecanismos de muerte de las células células T CD4+

1-Por acción directa del virus en células infectadas productivamente.
2- Y/o por la muerte de las células vecinas (“bystander”).
3- Por acción de los LTCD8+ citotoxicos.
➢ Muerte de células infectadas y bystander

-Mecanismos de muerte de células T CD4 + en infección por VIH no
tratada:
/Proteínas virales pro-apoptóticas: GP120, Vpr, Nef, Vpu,
proteasas. Inducen la apoptosis en células infectadas y en células no
infectadas por efecto bystander.
/Piroptosis (apoptosis por vía inflamatoria).
/Apoptosis de timocitos → disminuye el número de T CD4+
en periferia por mecanismos específicos y no específicos del VHI.
/Apoptosis inducida por receptores en células infectadas y
bystander: FasL. TNF, Trail.
➢ Infección abortiva (piroptosis): un escenario que explica la masiva muerte celular
-Si el virus infecta una célula activada y, por lo tanto, permisiva (5% del total de células T CD4):
/Se produce una infección productiva y la célula muere por una apoptosis mediada por caspasa-3 silenciosa.
-Si el virus infecta una célula en reposo o quiescente, no permisiva (> 95% de las células T CD4 objetivo):
/Infección abortiva:
1) Acumulación de transcripciones de ADN viral citosólico incompletas que son detectadas por IFI16
(detector DNA foráneo como PAMP).
2) Este sensor:
a. Activa la respuesta inmune antiviral que detecta ADN acumulado.
b. Se ensambla en un inflamasoma donde la caspasa-1 se activa, lo que a su vez desencadena la
piroptosis, una forma altamente inflamatoria de muerte celular programada.
c. Habrá liberación de citoquinas proinflamatorias (IL-1B) → Atraen células inmunes sanguíneas a
los ganglios linfáticos → mas infección.
-La piroptosis se desencadena tras la infección masiva y eficaz de una célula luego del contacto íntimo célula-célula
(Trans-infección).
*Las partículas de VIH libres matan solo las células T CD4 que son permisivas, sufren una infección productiva
y mueren por apoptosis mediada por caspasa-3.
*Por el contrario, es la pequeña fracción de células permisivas las que se infectan de manera productiva y
median la diseminación de célula a célula a través de las sinapsis virales que culminan en la muerte pirotótica en las
células T CD4 no permisivas.
-La trans-infección y retención de leucocitos sanguíneos en ganglios es mediada por LFA1 (CD4+) e ICAM (Leucocitos)
Ap
que potencian los efectos virales.
➢ Muerte celular programada: apoptosis

un
-Nef (proteína viral) detiene la apoptosis para seguir replicándose.

-Nef aumenta la expresión en la célula infectada el FAS-L → se generará el contacto de LT CD4 y CD8 específicos e
inespecíficos para HIV con la célula infectada→ morirán por apoptosis mediada por interacción de Fas y Fas-L → Habrá
te
menos control de la infección viral.

s
➢ Respuesta inmune en la infección por HIV

-Respuesta inmune innata:
de
• Activación de poblaciones celulares de la respuesta innata (pDC, NK, otras)

• Tormenta de citoquinas
-Respuesta inmune adaptativa
• Activación de LT CD8+ de memoria específicos por reencuentro con el antígeno → Expansion y citotoxicidad
Pa
por perforinas y granzimas → Apoptosis.

/Diferencias entre progresiones:
*Progresores rápidos: degranulacion con reducida capacidad citotóxica.
z
*No progresores de largo plazo y controladores de Elite: Eficiente degranulacion citotoxica con
perforinas y granzima B.
• Producción de Ac neutralizantes:
/La producción de anticuerpos neutralizantes anti-HIV especificos contra virus autólogo aparecen
recién a las 12 semanas de infección → muy dificil de neutralizar la proteina gp120 por sus caracteristicas
(glicosilacion, epitopes cripticos, complejidad, etc).
/Solo en 20-30% de los pacientes aparecen anticuerpos heterólogos luego de 2-3 años de infección →
Ac heterólogos como posible opcion para una futura vacuna. Son acs ampliamente neutralizantes (capaces de
neutralizar múltiples cepas de HIV) → Reconocen epitopes altamente conservados, que no se ven afectados
por las variaciones virales → Posible vacuna
/Los anticuerpos no neutralizantes son específicas de cada cepa de HIV, reconocen epitopes únicos.
➢ Control vs persistencia:
-Infección aguda
/Caracterizada por:
*Control/disminución de los niveles de antígeno.
*Aumento/estimulación de la funcionalidad de las CPA.
*Rta T efectora potente
/Resulta en: Eliminación del patógeno e incremento de la Memoria inmunológica
-Infección persistente
/Caracterizada por:
*Exceso de antígeno.
*Pobre o inhibida la funcionalidad de las CPA.
*Aumento de los inmunoreguladores negativos.
*Agotamiento de las cel T: ej. LT CD8+ disminuyen su capacidad proliferativa, citotóxica y la producción
de citoquinas inflamatorias
/Resulta en: Persistencia y disminución de la Memoria inmunológica
➢ Resumen: disfunción inmune

1. Progresiva depleción de linfocitos T CD4
I. Menor producción.
II. Mayor destrucción.
a) Efecto directo.
b) Efecto colateral (Bystander).
III. ↓ Th17 y Th22; ↑TFH.
2. Impacto en el GALT
I. Masiva depleción de linfocitos T CD4 activados en TGI.
II. Apoptosis de enterocitos.
III. Profundos cambios en las subpoblaciones T (↓Th17).
IV. Permeabilidad ↑ en la mucosa → mayor [LPS].
Ap
3. Cambios en tejido linfoide

I. Destrucción de la red de células fibroblásticas reticulares.
II. Depósitos de colágeno.
un
III. Acceso restringido a IL-7 (mediadora de supervivencia de LT).
➢ Falla del control inmunológico

te
• Latencia: integración del genoma viral en el genoma celular (provirus)

• Variación antigénica: 1 mutación/genoma/ciclo
s
• Camuflaje: débil respuesta de los Ac a los epitopes de envoltura

• Tropismo celular: ingreso y replicación en LT CD4+
de
• Diseminación célula-célula: escape de mecanismos extracelulares (Antibody).

• Contrarresta la respuesta inmune intrínseca: degrada APOBEC, TRIM5, Teterinas
• Timing de la respuesta inmune adaptativa: “llega tarde” para ser eficaz.
• Otras estrategias de evasión a la RI innata y adaptativa: rol de Nef y Vpu
Pa
o Remodelan la membrana y modulan la RI innata

-Alteran la expresión de factores de restricción del hospedador que contrarrestan la replicación viral →
Favorecen diseminación y establecimiento en etapa aguda.
z
-Vpu → regula negativamente proteínas celulares (BST2) que mantenían al virus anclado a la membrana
para que haya liberación eficiente.
-Exponen factores que disminuye la secreción de IFN-1 por parte de las CD plasmocitoides que toman
contacto con ellas.
-Nef → Down regulación de enzimas que inactivan partículas virales.
-Nef + Vpu → disminuyen la expresión de las proteínas que activan a las NK.
o Remodelan la membrana y modulan la RI adaptativa
-Disminuye expresión de CMH, CD62L (ligando con células endoteliales), receptores de quimiocinas
(CCR7).
➢ Cura
-Esterilizante: Erradicación del virus.
-Funcional: Supresión permanente de la replicación viral sin erradicación.
-Reservorios:
/Erradicar los reservorios.
/Controlar el rebote de la replicación logrando una remisión virológica sostenida tras la terapia
Teórico: #24
Microbiología: “Modelos de oncogénesis viral”
Desarrollo:
*Virus oncogénicos:
-Entre el 15 y 20% de los canceres en humanos a nivel mundial tienen etiología viral: HPV, Epstein-Barr, Virus del
Sarcoma de Kaposi (HHV-8), Virus Hepatitis B, Virus Hepatitis C, HTLV-1, Virus del carcinoma de Merckel, SV40, Virus
JVC y BKV.
➢ Mecanismos de oncogénesis viral:

-Los virus son “necesarios pero no suficientes” para la oncogénesis. Participan en:
• Alteración del ciclo celular
• Inhibición / activación de vías de señalización
• Modulación de la respuesta inmune
• Mimetismo molecular
o Viroquinas (simil-citoquinas)
o V-receptores (recpetores falsos)
o V-ciclinas (alteración de ciclo celular), etc.)
-Otros factores asociados:
• Ambientales y genéticos
Ap
• Inmunodeficiencias primarias o adquiridas

• Trasplantes
• Coinfecciones
un
*EBV Epstein-Barr (HHV-4)

te
-Producen infección latente como todos los herpes, pero con poder transformante.
-Es un gamma herpes virus → las célula blanco de replicación son los linfocitos y latencia en linfocitos B
s
➢ Transmisión
de
-Amplia distribución mundial.

-Prevalencia > al 90% en población adulta.
-La transmisión es principalmente por secreciones orofaríngeas (saliva por contacto directo) → Se la conoce como
“enfermedad del beso”
Pa
-Transfusiones y trasplante de órganos son menos frecuentes.
➢ Primoinfección
z
Puede seguir dos caminos:

/En niños suele ser asintomática.
/En adolescentes y jóvenes puede ser sintomática →Sindrome mononucleosiforme o mononucleosis
infecciosa como etapa clínica inicial en la infección.
-En cualquiera de los casos, el virus ingresará en un periodo de latencia.
/Su latencia es un proceso que permite la expresión de diversos factores virales asociados a la transformación
celular, pero sin producción viral.
➢ Mecanismos de entrada
• Infección por virus libre
-Como toda la familia Herpesvirus, posee una gran cantidad de glicoproteínas de superficie → como gp350/220 y gp42
que interactúan con receptores CD21 y CMH II de las células:
/Linfocitos B → Alta expresión de CD21 → Alta eficiencia de infección en linfocitos
/En células epiteliales → Muy baja expresión de CD21 → Poca infección de estas células → eficiencia 1
• Infección por contacto celular
-Una vez que los LB están infectados con EBV → Se activan y expresan gpBMRF2 → Le otorga la capacidad de infectar
por contacto celular → Union a las células epiteliales que expresan alfa/beta integrinas y con el componente
secretorio de IgA→ eficiencia 1.000 a 10.000
➢ 5 etapas de la infección del EBV
-Ingreso de las secreciones a la orofaringe →
donde el virus réplica eficientemente en los
linfocitos B y a partir de las células del epitelio de
la mucosa orofaringea
-Latencia tipo III: en nódulos linfáticos y centros
germinales hay proliferación y expresión de
factores virales:
/EBNA 1, 2 y 3
/LMP1 y 2
/Se asocia con linfomas
-Latencia de tipo II: en nódulos linfáticos y centro
germinal se diferencia los LB y expresan diferentes
factores virales:
/EBNA 1
/LMP1 y 2
/Se asocia con linfomas, HL y NHL
-Latencia de tipo 0: evento de quiescencia viral absoluta en células que están reposo y de memoria y reposo →
Persistencia
-Latencia de tipo I: Evento de reactivación que llevarán a la expresión de otros factores:
/EBNA 1
Ap
/LMP2
/+- BARF1
/Pudiendo nuevamente el virus replicar y salir al exterior a partir de este las secreciones orofaringeas
un
/Se asocia con BL y cáncer de estomago

-En cada uno de estos tipos de latencia 4 existe una asociación específica con ciertos procesos que se relacionan con
la transformación celular → La expresión de los diferentes factores virales contribuye al desarrollo tumoral (Ej: linfoma
te
de Burkitt en Latencia I)
s
➢ Replicación vs latencia
-Replicación:
de
/ADNdc lineal
/172 kb
/Codifica >80 ORF (proteínas virales diferentes y microARNs)
-Latencia:
Pa
/ADNdc circularizado y episomal (no integrado)

/No hay integración al ADN celular
/Sólo expresa genes asociados a Latencia:
z
*9 proteinas críticas para el desarrollo de proceso de transformación celular

*ARN no codificantes: EBERs y BARFs
*MicroARNs
1) Genes asociados a la replicación
-Inmediatos tempranos:
• BZLF1 y BRLF1 → factores de transcripción, latencia a litico
-Tempranos: transactivadores o enzimas
• BMRF1→ procesividad y replicación
• BHRF1→ analogo bcl-2
• BGLF5, BARF1, BORF2, BALF2, BALF5, BXLF1, BALF2, BLRF2, etc.
-Tardios: proteínas estructurales
• BLLF1→ glucoproteina gp350/220
• BNRF1, BCLF1, BALF4, etc.
2) Genes asociados a latencia
-6 Ag nucleares:
• EBNA1 → episoma, efectos anti-apoptoticos, inhibe p53
• EBNA2 → transactivador celular y viral
• EBNA3A, 3B y 3C → proliferación y transformacion
• EBNALP → interacción con p53 y Rb
-3 proteínas latentes de membrana → A través de fenómenos de mimetismo inducen señales y alteran la señalización
→ Factores contribuyentes de la transformación celular
• LMP1 → oncoproteina, analogo CD40
• LMP2A y 2B → modula vias celulares
-ARN (no traducibles):
• EBERs 1 y 2 → persistencia viral, anti-apoptoticos
• BARFs → persistencia viral
-miARNs
• 22 miARN qué forman un cluster en la region BART del genoma
➢ Latencia
Establecimiento
-Expresion de genes inmediatos tempranos:
/Z → Induce proliferación de los LB → Linfocitosis (manifestación clínica inespecifica)
/BALF1 y BHRF1 - BCL2 “like” → Inhiben eventos apoptoticos
Mantenimiento
-EBNA1 → Proteina nuclear que garantiza el mantenimiento → Metila el genoma viral episomal para que en el proceso
de replicación también se dupliquen esas copias genómicas → Celulas mantienen el genoma viral
-BARTs y EBERS: ARNs no codificantes → inhibición de la replicación y evasión a la respuesta inmune
Ap
-LMPs (Proteinas latentes de membrana

/LMP-1 con sus funciones:
*Símil CD40 → Mimetismo molecular de señalización que favorece la activación de LB (progresión del
ciclo celular), eventos antiapoptoticos y proliferacion LB → ONCOPROTEINA VIRAL
un
*Estimula crecimiento celular.

*Estimula expresión de BCL-2 → Factores anti apoptoticos
*Aumenta expresión de IL-10 → inhibiendo inmunidad local.
te
/LMP-2 A y B:
*Estimula señales de activación.
s
*Inhibe señales desde el BCR producidas por Ags y reemplaza al BCR.

*Inhibe apoptosis en LB que no expresan BCR.
de
Reactivación
-Fenomeno que involucra fisiología normal del LB → Estimulacion antigénica en LB infectado a través de BCR → Dispara
señales de activación → Transformacion en plasmocitos → Reactivacion de replicación viral
Pa
➢ EBV etapas
-Infeccion primaria: Repliacion viral de LB residentes en la mucosa orofaringea → Infeccion de células epiteliales →
Alta replicación viral → Secreciones contagiosas
z
-Un grupo de LB ingresa en Latencia III → Se expresan antígenos virales que tienden a la proliferación de LB →
Inmunidad innata y adaptativa que intentan controlar la infección → Respuesta inmune desencadena Mononucleosis
infecciosa:
/Cuadro clínico con triada clásica
*Fiebre
*Faringitis
*Adenopatías
-Algunas células en Latencia III → Entraran al pool de LB de memoria y en reposo → Latencia 0 → Quiescencia absoltua
en expresión de productos genómicos virales
-La reactivación de la latencia 0 depende de los fenómenos antigénicos → Dispara replicación viral → Celula B infectiva
→ accede a la mucosa orofaringesa, done replica e elimina particular virales al medioambiente pero en menores cargas
virales
-Sin embargo, la proliferación de la Latencia III en este segundo ciclo será muy baja → Debido a la respuesta inmune
adaptativa de memoria controla la proliferación y la carga viral → No hay síndrome mononucleosiforme.
➢ EBV y cancer
• Carcinoma Nasofaríngeo
-A partir de una expansión monoclonal de células del epitelio de la mucosa orofaringea infectadas por EBV
-Infeccion primaria de pacientes con condiciones particulares:
/Perdida de heterocigocidad de los cromosomas 9 y 3→ regiones donde se codifican protienas vinculadas al
ciclo celular
-Se desarrolla Latencia II en las células del epitelio
-Proteinas del EBV en juego:
/EBER (RNAs) →Inhibe a PKR(promueve la apoptosis) → Inhibir apoptosis
/EBNA 1 → Inhibe p53
/BART (microARN) → Inhibe la apoptosis y facilita la persistencia del ciclo latente en la celula infectada
/BARF1 → Inhibe al factor estimulante de colonias de macrófagos
• Enfermedad linfoproliferativa asociada al X (síndrome de Duncan)

-Signos y sintomas
/Múltiples nódulos en cerebro
/Linfoma inmunoblástico en tejido perirrenal
/Detección de Ag EBNA-2 (IF) y EBER (ARN de EBV) en diferentes tejidos
-Las personas afectadas por la enfermedad asociada al X no expresan en sus células la proteínas SAP, que se asocia a
la molecula SLAM → Activadora y estimulatoria de señales de proliferación de LT y NK → Pacientes tendrán falla en la
actividad citotóxica
-En estas condiciones, ante una infección con EBV → No son reprimidas las expansiones B → El entorno de latencia III
→ Pacientes experimentaran:
/Mononucleosis infecciosa fulminante
/Linfomas (25%)
Ap
• Linfoma de Burkitt y Malaria

-Linfoma de Burkitt es un tipo de linfoma no Hodgkin
un
-Asociacion entre Plasmodium falciparum y EBV

-Citidin deaminasa (AID) participan en la variación de heterogeneidad de los anticuerpos por los procesos de Switch
isotípico e Hipermutación somática
te
-AID es inducida por la hemozoina, producto del metabolismo de plasmodium → Aumento de la disponibilidad de la
AID en LB → Favorece el entorno en células infectadas por EBV para producri eventos de traslocacion y daño del ADN
s
→ Linfoma de Burkitt:
/Por la traslocacion t(8; 14) → Desrepresion del oncogen c-myc → eventos de transformación celular → Este
de
fenómeno suele controlarse por la apoptosis celular

/Sin embargo, en pacientes infectados con EBV la apoptosis se encuentra inhibida
Pa
*Virus herpes humano 8 (HVV-8)

-Es el virus del sarcoma de Kaposi
-Familia: Herpesviridae
z
-Subfamilia: Gammaherpesvirinae
-Género: Rhadinovirus
➢ Sarcoma de Kaposi
-Lesiones en la piel, ganglios linfáticos, mucosas oral y nasofaríngea, y otros tejidos que presentan un color púrpura y
están compuestas de células transformadas, endotelios vasculares y células sanguíneas
-Formas de presentación
• Clásica → Fue la primera en ser descripta. Afecta sobre todo a hombres (de 5 a 15 veces más que a las mujeres)
de más de 60 años. Se conoce de las regiones orientales del Mediterráneo, sobre todo las penínsulas Itálica y
Balcánica y las islas griegas.
• Endémica → En África Central y Oriental. Afecta a los hombres de 10 a 15 veces más a menudo que a las
mujeres.
• Postrasplante → Empezó a observarse en los años 1970 en pacientes de trasplante, sobre todo de riñón,
sometidos a tratamientos inmunosupresores.
• Asociada al HIV
➢ Ciclo de vida
-Latencia:
/Antígeno nuclear asociado a la latencia → LANA: promueve el mantenimiento de la latancia similar al EBNA
1. Funciones:
*Facilita la replicación episomal del genoma viral durante la mitosis.
*Interfiere con la replicación viral suprimiendo varias vías de señalización celular.
/vCYC: Homólogo a ciclina D -Promueve la proliferación celular.
/vFLIP: Viral Fas associated inhibitor-protein -Regulador de la apoptosis
/K12/Kaposinas: Promueven incremento de la expresión de citoquinas.
/miRNAs: 18 miRNAs que reprimen la expresión de factores de transcripción celular y viral.
-Replicación:
/RTA: transactivador (IE) que promuve transcripción y replicacion genica
/La reactivación de la replicación contribuye a la transformación celular
/Factores virales asociados a la modulación inmune y patogénesis en la activación de la replicación viral:
Ap
un
te
*Importante rol en transformación

-PAN RNA → RNA nuclear poliadenilado que modula fuertemente la expresión génica regulando:
s
/Metilación de histonas → Represion genética

/Demetilación de histonas → Activacion genética
de
/Disosacion de LANA de la interaccion con genoma episomas

/Reclutador de complejos de polimerasas → Genera la trascripcion continua y repetitiva (alteración del ciclo
celular) de algunas regiones virales → Expresion de genes virales
-La angiogénesis es promovida por un receptor viral → Simil receptor de IL-8 (vIL-8R) → Potencia angiogénesis y
Pa
transformación
z
*Familia Retroviridae
-HIV y HTLV-I son miembros de la familia
-HTLV se asocia a la transformación celular
➢ HTLV-I
-Infeccion de curso lento y progresivo → La mayor parte de los infectados son asintomáticos.
-5 – 8% tienen riesgo de desarrollar alguna enfermedad asociada luego de muchos años
-Asociada a
/Leucemia T del Adulto:
*Enfermedad linfoproliferativa
*Transformación clonal de LT CD4+
/Síndromes inflamatorios:
*Mielopatía / Paraparesia Espástica Tropical
*Uveítis
*Artropatías
➢ Estructura
-Virus envuelto, con nucleocapside que alberga las 2 moléculas de ARN genómico asociadas a la transcriptasa inversa
-Tiene tropismo por receptores de membrana:
/GLUT-1
/Heparán Sulfato
/Neuropilina 1
-Estructura del genoma similar al HIV
-Baja replicación “in vivo” y carga viral prácticamente indetectable
-Transmisión célula a célula → Evade la respuesta inmune
/Induce una MEC, semejante a la producción del biofilm → Facilita la transferencia de celula a celula y evita el
reconocimiento antigénico del sistema inmune
➢ Transformación celular
-Principales factores involucrados en la inmortalización celular:
/Tax → En estado de provirus (genoma viral insertado dentro de la celula), hay dos regiones que codifican para
la proteína transactivadora → Promueve transcripción génica de los provirus para la síntesis de los productos de
la replicación
/HBZ → Moleculas antagonistas de la funcion de tax. Actua como un feed back negativo o de control de la síntesis
viral ya que es sintetizado por el mismo tax y ejerce funciones:
*Inhibe la unión de Tax a las regiones promotoras.
*Promueve la proliferación de LT
Ap
*Facilita la expresión de las telomerasas → Sobrevivencia e inmortalización de las células

*Estas acciones de HBZ son controladas simultáneamente por tax → Mantienen un equilibrio celular
-En un proceso entre 20 y 60 años, el equilibrio entre tax y hbz se rompe:
un
/Mutaciones del gen tax por el proceso de retroranscripcion → Disfuncionalidad → Control de la célula por
HBZ → Expansion de ciertos clones que se transforman → La leucemia T del adulto es monoclonal
/LT atípicos con nucleos multilobulados caracteristicos
te
-Estos fenómenos se observan en HTLV 1 pero no en HTLV 2 → Infección pero sin transformación celular ya que no
presenta HBZ
s
➢ Síndromes inflamatorios:
de
-HTLV promueve un estado pro-inflamatorio e inhibe mecanismo de tolerancia → Enfermedades autoinmunes:

/Mielopatía / Paraparesia Espástica Tropical
/Uveítis
/Artropatías
Pa
➢ Conclusiones
-El desarrollo de cáncer asociado a virus en humanos involucra complejos mecanismos de persistencia y replicación
z
que afectan principalmente a la función celular normal y a la respuesta inmune.

-Factores externos, como genéticos y ambientales, pueden acelerar estos mecanismos.
Teórico: #25
Virología: “Infecciones virales crónicas persistentes HCV”
Desarrollo:
➢ Infecciones agudas vs persistentes

-Diferencias en el tropismo celular de un mismo virus puede determinar que un proceso sea agudo o crónico.
-Il-10 y la expresión de PD-L1 fomenta un proceso crónico.
-La relación entre LT CD8+ (eliminación viral + daño celular) y los LT-reg (persistencia viral + protección contra el daño
celular) determina el curso del proceso.
• Importancia de la IL-21 en el control de las infecciones crónicas:
/Durante una infección aguda los LT CD4+ estimulan la acción de los LT CD8+ efectores para el control viral.
/Sin embargo, durante la infección crónica, luego de una constante producción de LT CD8+, puede ocurrir un
agotamiento parcial de la respuesta inmune efectora → Situación revertida por la secreción de IL-21 por las células T-
Fh, Th17 y NKT que reactivan la respuesta CD8+ para que ejerza un permanente mantenimiento y función → Control
viral.
• Respuesta inmune antiviral mediante LT:
/Vigorosa, policlonal y multiespecífica + LT de memoria polifuncionales y autorrenovables → aguda.
/Débil y oligoclonal + LT regulados negativamente (Ej: LT-Reg) y/o con funcionalidad restringida → Persistente.
• Vías inmunorregulatorias de inhibición de la respuesta T durante la infección crónica
/Receptores inhibitorios sobre superficie T → PD1 y CTLA-4.
Ap
/Citoquinas inmunorregulatorias → IL-10 y TGF-B.

/LT regulatorios → LT-reg natural, LT-reg adaptivo. LB-reg (regulan LT-reg).
/Células presentadoras de antígenos alteradas →Perdida de CD o se afectó su capacidad para ser CPA.
un
Presentación antigénica por células no profesionales.
➢ Patogénesis de las infecciones virales (Síntesis)

te
Algunos ejemplos de factores asociados a la persistencia viral crónica:

-Factores virales:
s
/Cambios en el tropismo por CD.

/Variación Ag (evasión al sistema inmune).
/Ataque al sistema inmune Regulación de la apoptosis.
de
-Factores del hospedador:

/Bases genéticas de la Rta. Inmune.
/Inmunodeficiencia humoral y/o celular.
Pa
/Agotamiento T
*Infección por HCV

z
-La mayoría de los casos cursan con infección crónica.

-Las infecciones autolimitadas presentan transaminasas séricas cuando decae la carga viral.
➢ Estructura y función:
-Partícula esféricas de 55 – 65 nm con finas proyecciones espiculadas.
-ARN (+).
➢ Dinámica viral
*Más similitudes con el HVI que con la HBV.
➢ Genoma
-En la región 5´ hay IRES (sitio externo de ingreso al
ribosoma) → Permite la síntesis de proteínas Cap-
independiente.
-Extremos 5´ y 3´ con regiones no codificantes que
flanquean a la poliproteína precursora del HCV.
Luego es clivada por:
/Genes de proteínas estructurales → Clivados por proteasa de origen celular.
▪ Core.
▪ Envoltura 1.
▪ Envoltura 2.
▪ Viroporina (p7).
▪ Frameshifting ribosomal (proteína con marco de lectura superpuesto y cambiado).
/Genes de proteínas no estructurales → Clivados por viroporina (proteasa viral).
▪ NS2 / NS3 / NS4a / NS4b / NS5a.
▪ NS5b (RNA pol).
➢ Funciones de las viroporinas

1. Alteración de la homeostasis íonica celular y despolarización de membranas.
▪ IAV: virus influenza A (M2)
▪ HCV: virus hepatitis C (p7)
▪ HRSV: virus sincicial respiratorio humano (SH, proteína pequeña hidrofóbica)
▪ HIV-1: virus inmunodeficiencia humana 1 (Vpu)
2. Alteración de la homeostasis del Ca++
▪ El RE pierde Ca++ → Se dirige a la mitocondria → ↑[Ca++]ic → Activa la apoptosis.
▪ HCV: p7
▪ HBV: x
3. Formación de viroplasmas.
Ap
▪ PV: poliovirus (proteínas 2B, 2BC y 3A)

▪ CoV: coronavirus (E)
▪ RV: rotavirus (NSP4)
un
4. Pérdida del gradiente de H+ en Golgi.

▪ HVC
5. Favorecer brotación viral y liberación:
te
▪ HIV-1: Vpu.
-Otros ejemplos de virus con viroporinas:
s
▪ HBV: Proteína X.
▪ HPV-16: E5 (primer Viroporina oncogénica)
de
▪ SARS CoV: coronavirus del SARS –síndrome respiratorio agudo grave- (6V)
➢ Replicación del HCV

1. Partícula viral + lipoproteínas (LDL)
Pa
2. Entrada/interacción con receptores y co-receptores

a. Adhesión basolateral no específica: GAG y LDL-R.
b. Adhesión a receptores específicos: SR-BI y CD81.
z
c. Traslado hasta las uniones estrechas donde interacciona con claudinas y ocludinas.
d. Endocitosis vía clatrina:
i. Factor de entrada: CD81
ii. Cofactor de entrada EGFR
3. Endosoma temprano → acidificación → Fusión de endosoma con envoltura del virus → desnudamiento (Evita la
inmunidad innata) → ARN viral en citosol.
4. Traducción y procesamiento de la poliproteína en ribosomas libres que se insertan en la membrana del RE.
5. Replicación de RNA asociado al RE
6. Ensamblaje del HCV (E1, E2 y C + ARN) y biogénesis de LVP (Proteina lipoviral) vía RE y Golgi.
7. Liberación:
a. Brotación.
b. Exocitosis.
c. Piroptosis o Apoptosis.
d. El HCV puede promover la apoptosis o inhibirla. El delicado balance, dependerá de las proteínas
expresadas en el contexto de la replicación viral y de la respuesta inmune del paciente.
➢ Efecto fundador
-Aguda → Infección hepática (Efecto fundador) → Cambio
menor en el genoma viral → Divergencia genética se
observa en la periferia (linfa y sangre) → Cronicidad.
-El virus no pasa desapercibido en el hepatocito. Todos sus
receptores lo detectan (opuesto al HBV).
➢ Blanco antiviral (DAA): replicación

-Inhibidor:
/NS3/4a: facilita el clivaje de poliproteína.
/NS5a: formación de la membrana, replicación y ensamblaje viral.
/NS5b: Sintetiza RNA polimerasa.
-Inhibir microARN:
/miR122 (celular) promueve la replicación del HCV.
➢ Cuasiespecies del HCV

-El uso de antivirales llevó a que algunas variantes sensibles se vuelvan resistentes mediante:
/Sustituciones asociadas a Resistencia (RAS).
Ap
/Sustituciones asociadas a la aptitud replicativa (fitness).
➢ Tropismo celular:
un
-Hepatocitos, linfocitos B, linfocitos T, macrófagos y SNC.

-Utilización de diferentes receptores celulares y adecuación de E1/E2 viral.
-CD5 es un receptor para HCV en los LT.
te
-CD81 es un receptor para HCV en los LB.

s
➢ miRNAs
-Regulación del ARN en el citosol:
de
o Pri-miRNA por enzima Drosha → Pre-miRNA.

o RNA-ds viral se une al Pre-miRNA por la enzima Dicer y se
forma → siRNA o miRNA.
o miRNA ingresa al complejo RISC (complejo de
Pa
silenciamiento) → Dependiendo la complementariedad

de este con una secuencia interna del mismo se dará:
▪ Perfecta complementariedad → Clivaje del RNA
z
blanco.
▪ Imperfecta complementariedad → Inhibición
traduccional.
▪ Además, puede regular el ADN (histonas,
metilaciones).
o Generan Knock down de genes.
o Solo Herpes virus y retrovirus pueden codificar miRNAs.
o miR122 (celular) estabiliza al material genético del HCV al unirse a él.
➢ HVC y Lípidos
-El HCV aumenta las gotitas de grasa intrahepáticas (esteatosis) vía proteínas del core:
/Aumentando la lipogénesis (↑ factor transcripcional SREBP por core).
/↓ actividad de MTP (proteína de triglicéridos microsomales).
/Aumento de estrés oxidativo mitocondrial.
/Esteatosis conduce a Insulinorresistencia que recíprocamente empeora la misma además de dar resistencia
al interferón (inhibe receptor JAK/STAT).
/Indirectamente TNF-alfa de la respuesta al HCV, creará un ambiente que promueve la Insulinorresistencia →
Diabetes tipo II.
-Brotación hepática del virus del RE como:
/HCV sin unirse a lípidos → alta densidad.
/HCV unido a VLDL → de baja densidad.
➢ Escape de la respuesta inmune

-Modificación de epítopes T y/o B:
/Mutantes de Escape para evitar CTLs y anticuerpos neutralizantes.
/La mayoría de las mutaciones nucleotídicas afectan aminoácidos de la porción más hidrofílica de la envoltura
viral (mas externa), afectando su antigenicidad según la predicción de la nueva estructura secundaria por lo cual los
anticuerpos específicos generados, no reconocen al virión.
-Diversidad del HCV:
/Único serotipo.
/Genotipos 1-7 → Frecuentes en Bs.As → Tipo 1 (50%), Tipo 2 (25%) y mixtas (20%). Puede haber coinfección
de diferentes genotipos/subtipos compartimentalizados entre diferentes órganos o partes del hígado.
/Recombinantes
*Entre genotipos.
*Entre subtipos de un mismo genotipo
/Subtipos: a, b ,c…
/Aislamientos en individuos infectados → población viral.
/Cuasiespecies → genomas con capacidad de ser viables.
-Variabilidad del HCV
Ap
/Cambios menores:
*Errores introducidos por la ARN polimerasa (VHC) → Presión de selección → Cuasiespecies.
/Cambios mayores:
un
*Rta inmune.
*Recombinación.
te
➢ Funciones de las proteínas virales:

-Proteínas no estructurales:
s
/Actividad de la proteasa NS3/4A para evadir la acción del IFN.

/Inhibición de la síntesis proteica celular cap-dependiente → no se presenta vía MHC.
de
/Inhibición del programa antiviral.

/Inhibición del programa pro-apoptóticos: inhibir la PKR.
-Proteínas estructurales:
/Core → Inhibición de Jak/stat mediadora de elementos de respuesta al INF.
Pa
-En conjunto:
1. Inhibición de los mecanismos intracelulares mediados por IFN: IRES / E2 / NS3-4A / NS4B / NS5A.
2. Inhibición de la activación de las NK y las CD: E2 / Core / NS3 / NS4.
z
3. Inhibición directa de los LT : E2 / core.

4. Agotamiento de los LT por alta dosis de antígenos virales por largo tiempo.
5. Sensibilización ineficiente de los LT por las CD.
6. Generación de mutantes de escape → ARN-pol.
➢ Patogénesis del HCV

• Hepática:
*Coinfección con HVI puede promover CHC.

*Puede dar esteatosis (Mecanismo daño directo por acumulación de lípidos), Insulinorresistencia y DBT mellitus II.
*Promoción de la fibrosis – cirrosis por HCV → 70 – 90 % de los HCC se desarrollan en pacientes con cirrosis.
*Los hepatocitos infectados interaccionan con macrófagos de Kupffer y células estrelladas quiescentes mediante
miARN y TGF-B → concluye en la activación de estas células estrelladas que promueve la fibrosis.
• Extrahepática (infección diseminada):

-Crioglobulinemia mixta, vasculitis, poliarteritis nodosa, glomerulonefritis, artritis.
-Linfomas
-Compromiso del SNC: depresión, ansiedad, fatiga crónica.
-Liquen plano.
➢ La importancia de la respuesta de LT CD4+ en la infección por HCV
*A → Infección aguda que evolución a la cronicidad con depleción de LT.

*B → infección aguda que se autolimita.
Ap
➢ Reconocimiento viral:
-ARN es reconocido por:
un
/Vía MAVS (mitocondrial) por los hepatocitos → Activa la síntesis de INF.

/Vía endosomal por TLR3 en hepatocitos → INF.
/Vía endosomal por TLR7 en CDp → Secreción de INF.
te
-Vía de helicasas (MAVS) y TLR3 son inhibidas por NS3/4 (proteasas clivadoras de señales claves en la respuesta al ARN
viral) → Inhibición de la producción de citoquinas proinflamatorias e INF en forma casi total (habrá un mínimo efecto
s
paracrino).
-Aplicarle INF-Alfa exógeno no es una solución viable.
de
➢ HVC aguda autolimitada

Pa
z
➢ HCV crónica:
➢ Daño indirecto mediado por rta inmune:
-NK → Dependientes de anticuerpos.
-LT CD8+ → IL-21 (secretado por Th17) + CD presentadoras del virus.
-LT CD4+ → CD presentadoras del virus.
-LB + LTfh → Anticuerpos.
-NKT → Vigilancia.
-LT CD8+ → Eliminación citolítica de hepatocitos con remanencias virales. Reguladas por:
/T-reg
/Il-10
/LT CD4+
/Escape de LT CD8+ → Variación de epitopes por mutación y agotamiento clonal.
➢ Patogénesis de la Hepatitis C crónica → Síntesis

-LT CD8+ (pocos son específicos).
-LT CD8 + (testigos; dañinos).
-Anergia funcional y agotamiento de LT CD8+.
-Generadores de falta de funcionalidad T:
/IL-10 a partir de cel. De Kupffer, CD y LT CD4+ (Th1 y Th2) , CD8+ , Tr1, ).
/Tregs (CD4 + CD25+ FOXP3+ ) (también en HBV) vía: contacto.
/PD-1 / PDL-1
Ap
➢ Regulación del sistema inmune: galectinas, interleuquinas, células dendríticas y linfocitos T

• Galectina → Balance.
Tipo 1 → Inhibe fenómenos inflamatorios y promueve la respuesta Th2 (ideal para el virus). Promueve
un
tumores hepáticos.
Tipo 9 → es producida por las células de Küpffer. Promueve la producción de citoquinas pro-inflamatorias
hepáticas y un incremento de las células Tregs.
te
Tipo 3 → Promueve fenómenos inflamatorios e Inhibe la respuesta Th2.

s
➢ Inmunopatogénesis molecular de las manifestaciones extrahepáticas

• Crioglobulinemias →son proteínas anormales en la sangre. Pueden agruparse a temperaturas inferiores a 37 ºC.
de
Pueden impedir la circulación de la sangre, lo que puede dañar la piel, las articulaciones, los nervios y los órganos,
especialmente los riñones y el hígado.
Pa
z
• Vasculitis:
-Infección de LB por HCV (rc CD81) → Disminuye su nivel de activación → Aumento en la producción de anticuerpos
→ Formación de inmunocomplejos (HBsAg – anti-HBs con participación del sistema Complemento) que no se une
al sistema de transporte de eritrocitos → Daño glomerular.
• Úlceras por vasculitis asociadas a crioglobulinemia por HCV.
• Nefropatía por vasculitis crioglobulinémica.
• Poliarteritis nodosa.
-Púrpuras y vesículas eritematosas y hemorrágicas. Áreas limitadas de necrosis.
• SNC
-TAC: isquemia talámica en paciente infectado con HCV.
Ap
*HCV y HBV
un
-La infección por HCV no es igual a la del HBV.
➢ Comparación estructural:
te
s
de
Pa
z
➢ Estructura genómica:
➢ Replicación
➢ Diversidad genética comparativa

Ap
un
*HCV: %35 de diferencia entre ellos. HBV: 7% de divergencia.

te
➢ Virología e Inmunología de las infecciones por HBV y HCV

s
de
Pa
z
*ALT = Transaminasas.
➢ Mecanismos de lesión
• Efecto citopático directo:
o HCV: Esteatosis.
o C2 del HBV: fibrosis solo en inmuno suprimidos.
• Patología mediada por la Rta. Inmune
o Humoral (inmunocomplejos):
▪ HBV / HCV: glomerulonefritis membranosa.
▪ HBV: Hepatitis aguda fulminante.
o Celular (citotoxicidad: LTCD8, NK y NKT)
▪ HBV / HCV: Hepatitis aguda crónica
➢ Evolución inmuno-virológica
• HBV replica en el hepatocito sin activar genes ISGs (Genes estimuladores de inferferón)..
Ap
un
• HCV en el hepatocito → No pasa desapercibido. Se sintetizan productos de genes ISG. ALT sérica tipo Yo-Yo.
te
s
de
Pa
z
➢ Hepatocarcinoma por HBV y HCV

• Vías compartidas
o ↑Inflamación – fibrosis – cirrosis
o ↑Señalización Ca++ mediada
o ↑TGF-β
o ↑Estrés oxidativo
o ↓P53
o ↑Wnt / β catenina
• Vías específicas:
o Inestabilidad genómica:
-HBV integración.
-HCV: core NS3, NS5A.
o Activación de oncogenes:
-HBV mutagénesis insercional.
-Proteínas HCV.
o Depósito de Fe → poliproteína HCV.
o Aberraciones cromosómicas → HBV > HCV.
o Metilación del DNA → HCV>HBV.
*HCV Síntesis
-Enfermedad aguda o muy frecuentemente persistente crónica infectocontagiosa causada por 1 único serotipo del
HCV, con 7 genotipos asociados a diferencias en la respuesta a la terapéutica con DAAD.
-La infección es captada por diversos sensores, por lo que se sintetizan ISGs.
-La inmunidad mediada por los LT CD8+ es regulada por los LT CD4+, la que se evanece en quienes evolucionarán hacia
la cronicidad.
-Los anticuerpos neutralizantes perduran períodos breves y protegen frente al virus infectante (autólogo).
-El HCV elabora múltiples estrategias de evasión a la Rta. Inmune innata y adaptativa, tanto humoral como celular.
-Existe compartimentalización de cuasiespecies del HCV en diversos órganos y aún dentro de un mismo órgano.
-Se producen manifestaciones hepáticas y extra-hepáticas con eventual compromiso renal, cutáneo, linfoideo y
raramente del SNC, pudiendo observarse eventos inflamatorios y –en determinados casos- también tumorales.
-El virus promueve mecanismos de daño hístico directos (por ej. la esteatosis) e indirectos (por ej. la hepatitis crónica
mediada por la respuesta T débil, oligoclonal y oligo- o mono-específica-, o la vasculitis o la glomerulonefritis mediadas
por el depósito de inmunocomplejos).
Ap
un
te
s
de
Pa
z
Teórico: #26
Microbiología: “Evasión de la respuesta inmune”
Desarrollo:
*Evasión a la respuesta inmune

-Evitar el reconocimiento.
-Alterar mecanismos de defensas.
➢ Infección aguda
• Estrategias virales
-Rápida replicación.
-Evasión inmune y subversión
-Inmunoprivilegio.
-Daño tisular.
-Adaptación viral (mutación).
• Estrategias de la Rta. inmune
-Inmunidad innata y entrenada.
-Inmunidad adaptativa.
-Presentación Antigénica.
-Expansión clonal de linfocitos.
Ap
-Mecanismos efectores antivirales.

-Interacciones con células regulatorias.
➢ Recuperación vs Rta. inmune

un
• Recuperación
-Eliminación de células dañadas.
te
-Eliminación viral.
-Re-establecimiento del Sist. Inmune.
s
-Re-establecimiento de la homeostasis.
• Estrategias de la Rta. inmune
de
-Eliminación de células efectoras.

-LT de memoria.
-LB de memoria.
-Remodelación de tejidos linfoides.
Pa
➢ Infección crónica vs estrategias virales

• Infección crónica
z
-Producción continua / intermitente de Ag.

-Daño tisular.
-Alteración del Sistema inmune.
-Homeostasis alterada.
• Estrategias virales
-Continua replicación.
-Latencia → Expresión génica restringida reversible
-Genes de evasión.
-Mutación.
-Inmunoprivilegio.
• Efectos inmunes (efecto crónico sobre sist inmune)
-Respuesta alterada.
-Activación crónica.
-Inmunopatología.
-Disfunción linfocitaria.
-Contracción del repertorio.
➢ HBV
-Prácticamente invisible por no ser reconocido por sensores.
-Detección de HBV(virus ADN) en el hígado por sensor RIG-1 debido al proceso de replicación viral donde se reconoce
en el ARNpg (pre genómico) a la estructura en asa bicatenaria de su extremo 5’.
-RIG-1 también actúa inhibiendo la interacción entre la transcriptasa inversa y el ARNpg. (un capo).
-HBV induce moléculas para inhibir las diferentes vías de señalización celular:
/Inhibición de MAVS por → parquin.
/Inhibición de NEMO por → Rubicon.
/Afectando la quinasa TBK1 qué no podra fosforilar a IRF3 por lo que no transloca al núcleo.
/CTHRC1 impide la actividad de las JAK para fosforilar STAT.
-Tiene Mecanismos supresores directos sobre la respuesta inmune:
/En la replicación viral, estimula la expresión de genes como Rubicon, parkin, MMP9, CTHRC1 (Todos
reguladores inhibitorios de la respuesta viral innata mediada por IFN)
/Proteínas individuales virales desarrollan un efecto sinérgico entre ellas. Ej:
*HBx inhibe la expresión de genes como Apobec3B y TRIM22, y forma un complejo inhibitorio con
Smc5/6.
*HBeAg y HBsAg inhiben el complejo MVP/MyD88 ( por lo que no estimulara las IRFs para translocar
al núcleo).
➢ HSV-1
-La infección a células de microglia, es censado por el sistema cGAS-STING que pondrá en marcha la principal
Ap
producción de IFN1 del SNC promoviendo el estado antiviral en las neuronas, y el arranque de los astrocitos.
-Defensa
/TLR ubicados en las membranas celulares, a través de
un
moléculas adaptadoras → promueven eventos de fosforilación

que promoverán la translocación nuclear de factores de
transcripción → favoreciendo la expresión de IFN y citoquinas
te
proinflamatorias.
/Deficiencias de TLR3 (reconoce ARN doble cadena) es
s
relevante para HSV-1 (Virus ADN), por lo que no solo hay que
tratar a los pacientes con inhibidores de la replicación viral, sino
de
también con IFN exógeno para suplantar la falta de producción

endógena.
Pa
➢ Diversidad y variabilidad genética y antigénica.

-Ejemplos:
/Rinovirus (más de 100 serotipos)
z
/Poliovirus (3 serotipos: el 2 erradicado en 2016)

/Dengue (4 serotipos)
/HPV (más de 100 tipos genómicos) → diferentes epítopes en las VLPs tipo-específicas
*HPV 16 y 18 (también 31 y 45, etc) son de importancia médica, por ser considerados de alto riesgo al
promover el cáncer en los epitelios que infectan.
*11, 35 (y varios más) exhiben un bajo riesgo.
-Variación antigénica en infecciones agudas:
/RSV
/Influenza
-Variación antigénica en infecciones persistentes:
/HIV
/HCV
/HBV
➢ Variabilidad de la envoltura de HCV en 8 años

-HBV Pueden generarse mutaciones en el sitio activo de la transcriptasa inversa (blanco terapéutico). También en HBs
Ag, escapando de los Ac neutralizantes, cambiando un solo aa (con diferente polaridad) puede cambiar toda la
estructura espacial de la proteína.
➢ Cinética de la respuesta inmune antiviral: algunos blancos del contraataque viral
Alteración de los mecanismos de defensa
1. Inhibición de la acción de citoquinas
2. Evasión a las células NK
3. Evasión a los Linfocitos T citotóxicos CD8+
4. Evasión a los LT CD4+
5. Evasión a anticuerpos neutralizantes
1. inhibición de la acción de citoquinas

a) Evasión al sistema IFN-I.
/Producción de proteínas homólogas al receptor
(virorreceptores) de interferones alfa y beta (IFNAR) →
Inhibición de la vía de señalización disparada por IFNAR →
Antagonismo de genes inducidos por IFN-I a.
/Señuelos: virorreceptores solubles para las
citoquinas.
-Virus dengue inhibe la Respuesta Inmune innata:
/Inhibiendo los sensores
/Inhibiendo las vías de señalización del IFN
/Inhibiendo el sistema de RNA interferente celular
Ap
-Zika (al igual que el virus dengue) inhibe STAT2 y

consiguientemente, la vía de señalización del IFN:
/Inhibe tanto la síntesis de IFN como la señalización
un
que induce en el interior celular.

-Rotavirus: inhibición del IFN
/Producción de viroplasmas: secuestro RNA viral /
te
NSP5, qué impide el adecuado censado por PKR y las helicasas citosólicas (RIG-1 y MDA5).
/Algunas cepas inhiben la síntesis de IFN con NSP1, al promover la degradación de IRF3 e IRF7 obrando como
s
Ubiquitin Ligasa para su degradación proteasomica.

/También NSP1 actua sobre SCFbeta-TrCP (este media la ubiquitinación y la degradación proteasomica del
de
inhibidor del NFkB)

/La NSP3 inhibe la síntesis de los productos de los genes ISG.
/PKR → responde al ARN dc → fosforilando el eIF2alfa → inhibiendo la síntesis de proteínas. También la PKR
puede promover la producción de IFNbeta.
Pa
-HCV:
/La proteasa NS3/4a inhibe la producción de IFN al afectar la vía de señalización helicasas / TLR → IFN
/Antagonismo del HCV sobre genes inducidos por IFN-I
z
-VSR:
/NS1 y NS2 de RSV inhiben translocación nuclear de STAT2 inducida por IFN.
-Virus rabia:
/Fosfoproteína P inhibe la translocación de STAT1 y STAT2.
b) Síntesis y liberación de una viroquina IL-10 símil
-CMVh
-EBV
2. Evasión a las células NK

-Los virus disminuyen la expresión de CMH-I lo que les permite escapar de la acción de los LT CD8+. La baja expresión
de CMH-I convierte a la célula infectada en blanco de células NK.
-Algunos virus codifican proteínas homólogas a las CMH-I que interactúan con los receptores inhibidores de las células
NK.
-Piroptosis in vivo (por ej. HIV, HCV).
-Hay 3 mecanismos de inhibición de la piroptosis:
/1. Degradación del sensor NLRP3: Parainfluenza humano y Enterovirus 71
/2. Inhibición del ensamblaje y activación del inflamasoma: Influenza A, Sarampión, Nipah, Epstein-Barr
/3. Regulación de las funciones efectoras: Enterovirus 71 y Zika
/Vaccinia virus inhibe la piroptosis (utilizado como vacuna para la viruela).
3. Evasión a los linfocitos T citotóxicos CD8+ e inhibición de la presentación antigénica por HLA-I
1. Inhibición de la expresión de HLA-I en la superficie de la célula.
/Ej: HHV8 disminuye la expresión de HLA-I y HBV de la B2 microglobulina.
2. Inhibir la generación del péptido antigénico.
/Ej: HCV inhibe proteasas del proteasoma
3. Interferir con el procesamiento antigénico.
/Ej: Herpes y HPV expresan proteínas que inhiben las TAP (transportador asociado al procesamiento
antigénico)
4. Inhibir HLA, pero no tanto.
/Ej: HIV inhibe HLA-I clásicas (A y B) pero deja HLA-E
5. Interferencia en la apoptosis desencadenada por LT CD8+
/Sobreexpresión de cIAPs por HBV: inhibición de apoptosis
/↑cFLIP y Serpinas inducidas por HPV inhiben la apoptosis
/Degradación de FAS en la membrana de la célula infectada
/Inhibición por el virus de la viruela bovina
/Proteína 14.7K Inhibición de apoptosis por adenovirus
4. Evasión a los LT CD4+

-Disminución de la expresión de CD4 en superficie por la proteína Nef de HIV.
-Degradación de CD4 neosintetizado inducido por Vpu de HIV.
Ap
-Perjudica la presentación antigénica. Favorece la anergia.

-Utilización de receptores de lectina tipo C → Evitar presentación y facilitar diseminación
un
5. Evasión a anticuerpos neutralizantes

-Mecanismos de escape a los Acs. neutralizantes contra proteínas de superficie:
/Mutación puntual (Ej. RNA virus y/o con transcriptasa inversa)
te
/Camuflaje glucídico (Ej. HIV)

/Camuflaje por asociación con componentes séricos (Ej. HCV)
s
-Posibles mecanismos de interferencia mediados por anticuerpos no-Neutralizantes

/Impedimento estérico
de
/Cambio conformacional del epítope

-Mecanismos de evasión a la respuesta inmune del VSR:
/Cambios antigénicos menores (antigenic drifts).
/Deleciones / codones prematuros de stop en el gen G.
Pa
/Inserciones / repeticiones nt en el gen G.

/Frame shifting (cambio de marco).
/Variable glicosilación de la proteína G.
z
-Variación Antigénica
/Drift antigénico: Acumulación gradual de mutaciones menores en el genoma viral que alteran la
antigenicidad. Tasa: RNA virus >>> DNA virus.
/Shift antigénico: Cambios abruptos y mayores en la antigenicidad debidos a re-asociaciones genómicas entre
virus de subtipos antigénicos diferentes del tipo A.
-Recombinación genética:
Cambios abruptos a nivel genómico con potencial impacto en la antigenicidad, dados por mecanismos que implican la
generación de un templado a partir de copias parentales diferentes (copy choice, strand displacement, etc).
/Ejs.:HIV, HBV, HCV (excepcional), Adenovirus.
-HIV:
/Secreción de monómeros de gp120 y gp41 de HIV o de partículas esféricas y filamentosas del HBV: ¡señuelos!.
Tambien, la forma soluble de la Glicoproteina de ataque G del RSV actua como señuelo.
/Oclusión de dominios conservados dentro del oligómero y exposición de dominios hipervariables (HIV).
/Alto grado de glicosilación (HIV).
-El SARS coronavirus-2
/Induce la expresión de su receptor celular ACE-2, un “nuevo” gen estimulado por el interferón.
1. Las células caliciformes secretorias y los neumonocitos tipo II del aparato respiratorio, así como los
enterocitos expresan aún más ACE-2 en el humano.
2. El SARS CoV-2 y el IFN-I y IFN-II inducen ACE-2.
3. Consiguientemente, ACE-2 es un nuevo ISG (Genes respondedores de interferón).
4. La respuesta inmune mediada por IFN e inducida por el virus podría ser utilizada para favorecer su
replicación.
5. El virus influenza incrementa la expresión de ACE-2.
-Latencia del HSV:
/El virus NO replica ni expresa antígenos en tanto se detecta respuesta inmune celular y humoral sistémicas eficientes
y protectoras.
-miRNAs:
/5 miRNAs derivan de los transcriptos LATs:
*1 inhibe la traducción de ICP0 (alfa 0).
*1 inhibe la expresión de ICP4 en neuronas.
/1 miRNA no derivado de los transcriptos LATs:
* inhibe γ 34.5 (factor de neurovirulencia).
*Preguntas choice
a) Indique la asociación etiológica habitualmente INCORRECTA :
/Encefalitis aguda / virus polio; virus del Nilo occidental; virus rabia; virus parotiditis, virus herpes simplex-1.
/Hepatitis aguda / virus hepatitis A; virus hepatitis B (habitualmente, cuando la infección acontece en adultos);
citomegalovirus humano; virus Epstein-Barr.
/Miocarditis aguda/metapneumovirus humano; virus parainfluenza humano; norovirus humano
/Gastroenteritis aguda / rotavirus; norovirus humano; adenovirus 40 y 41.
Ap
b) Los siguientes grupos de virus exhiben en común la característica mencionada, EXCEPTO :

/Inhibición del sistema interferón y/o de los productos inducidos por él / Zika, dengue, HCV, RSV, rabia.
/Síntesis y liberación de una viroquina IL-10 símil / CMVh, EBV.
un
/Integración del genoma viral en los respectivos tumores / HCV, HPV, HHV-8.
/Síntesis y liberación de señuelos de distracción para evadir la actividad de anticuerpos neutralizantes / HBV,
RSV, HIV.
te
s
de
Pa
z

APUNTES de PAZ - Microbiologia I Cat I 2021 - 2parcial

Cargado por

Información del documento

Derechos de autor

Formatos disponibles

Compartir este documento

Compartir o incrustar documentos

Opciones para compartir

¿Le pareció útil este documento?

¿Este contenido es inapropiado?

Copyright:

Formatos disponibles

APUNTES de PAZ - Microbiologia I Cat I 2021 - 2parcial

Cargado por

Copyright:

Formatos disponibles

• Disformismo. ➢ Teórico 20→ “Infecciones virales respiratorias”

• Hospedero. • Rinovuris (HRV)

• Micosis profundas localizadas: • Parainfluenza

▪ Paracoccidioides brasiliensis. • Fiebre amarilla

@apuntesdepaz @impresiones_cwb 160

-Géneros más relevantes:

forma fusiforme y pared gruesa.

-Clasificacion de dermatofitos según reservorio:

-Especies que comprometen exclusivamente al ser humano, y se pueden transmitir por:

-Involucrados en tinea ungueum, tinea pedís y tinea

-Infectan animales que le pueden transmitir la

-Epidemiología de las dermatofitosis:

@apuntesdepaz @impresiones_cwb 161

-Patogenia de las dermatofitosis

▪ Inmunocomprometidos: tineas extensas e involucrando varios sitios anatómicos.

-Componentes de la inmunidad innata:

• Capa córnea: efecto mecánico

• Queratinocitos y células de Langerhans

@apuntesdepaz @impresiones_cwb 162

-Tinea pedís o onicomicosis

-Causada por: Trichophyton rubrum, T. mentagrophytes var. interdigitale y

/20% de los adultos mayores de 60 años presenta onicomicosis

@apuntesdepaz @impresiones_cwb 163

-Pueden presentar pseudomicelios o clamidoconidios

/Biota normal del intestino (30-50%), mucosa vaginal (20%) y piel.

*Sustancias antimicrobianas(lisosimas, lactoferrina, defensinas, histatinas, etc)

-Candidiasis: factores predisponentes

@apuntesdepaz @impresiones_cwb 164

2) Adherencia a epitelios, catéteres y prótesis.

/Activar proteínas pro inflamatorias.

/Proteinas 4,5 y 6 → actúan a pH altos

-Candidiasis cuadros clinicos

-Orofaríngea: muguet- queilitis

-En mucosas: presencia de parches blancos, usal en diabeticos

@apuntesdepaz @impresiones_cwb 165

-Patogenia en la Pitiriasis Versicolor

-Factores predisponentes de hombre y animales.

@apuntesdepaz @impresiones_cwb 166

-Mortalidad del 25 al 60% → Candida en sangre predice mortalidad.

@apuntesdepaz @impresiones_cwb 167

o Uso de fluconazol (es resistente) y antibióticos.

-Primer caso descripto en Japón 2009

-Tendencia a producir brotes intrahospitalarios

▪ Peritonitis / Infección intraabdominal.

@apuntesdepaz @impresiones_cwb 168

• Ingreso de Candida al torrente circulatorio

/SAP4,5,6 se expresan en seudohifas (Funciona a pH neutros).

-Switching fenotípico → Morfogénesis.

-No se expresan nunca en individuos inmunocompetentes. Estos logran evitar la adherencia/filamentación y

▪ Microcolonias → Formar microfilamentos.

@apuntesdepaz @impresiones_cwb 169

país es la especie que se observa en pacientes coinfectados con el VIH.

/Áreas tropicales y subtropicales. Huecos de árboles. Pacientes inmunocompetentes.

-Corticosteroides ++++ (Desde bajas dosis).

conectivo o Embarazo (inmunosupresión del ultimo trimestre).

➢ Factores de virulencia de neoformans

@apuntesdepaz @impresiones_cwb 170

/Libera polisacárido capsular.

*Evadir respuesta inmune.

➢ Formas tróficas y quísticas de P. jiroveci

@apuntesdepaz @impresiones_cwb 171

➢ Composición de la Pared de P. jiroveci

➢ Adherencia al neumocito tipo 1