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¿Qué se necesita para formar el coágulo perfecto?

Dougald M. Monroe y Maureane Hoffman
Arterioscler. Trombo. Vasc. Biol.2006;26;41-48; publicado originalmente en línea el 27 de octubre
2005;
DOI: 10.1161/01.ATV.0000193624.28251.83
Arteriosclerosis, trombosis y biología vascular es una publicación de la Asociación Estadounidense del Corazón.
7272 Greenville Avenue, Dallas, TX 72514
Copyright © 2006 Asociación Estadounidense del Corazón. Reservados todos los derechos. ISSN impreso: 1079-5642. En línea
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 ATVB en foco
Regulación de la coagulación
Editor de series: Yale Nemerson

Breve reseña anterior de esta serie:

• Jesty J, Beltrami E. Retroalimentación positiva de la coagulación: su papel en la regulación del umbral. 2005;25:2463–2469.

¿Qué se necesita para formar el coágulo perfecto?

Dougald M. Monroe y Maureane Hoffman

Abstracto—Se ha conceptualizado que el proceso de coagulación depende principalmente de niveles adecuados de

Proteínas de coagulación. Este concepto se basó en la clara relación entre la tendencia al sangrado y los niveles de factor en la hemofilia.
El campo está evolucionando ahora hacia la conceptualización de la coagulación como algo regulado activamente por los componentes
celulares especializados del proceso. En lugar de concebir la coagulación sólo como una "cascada" de reacciones proteolíticas, las
reacciones de coagulación ocurren como pasos superpuestos en las superficies celulares. Se puede considerar que los componentes de
las antiguas vías de coagulación “extrínsecas” e “intrínsecas” participan en el inicio y la propagación de las reacciones de coagulación,
respectivamente. Por lo tanto, estas vías no son redundantes como se describen en el modelo en cascada, sino que desempeñan
funciones distintas y complementarias. Nuestra comprensión de cómo características celulares específicas controlan los procesos de
hemostasia y trombosis se está desarrollando rápidamente. Esta revisión analiza algunos aspectos del control celular de la coagulación.(
Trombo Arterioscler Vasc Biol. 2006;26:41-48.)

Palabras clave:hemostasia - tiempo de tromboplastina parcial - plaquetas - tiempo de protrombina - factor tisular

oh Nuestro objetivo al escribir esta breve reseña es discutir aspectos

del proceso de coagulación en los que el campo ha mostrado
avances significativos en su comprensión en los últimos años. Nos
hemos centrado especialmente en áreas que han sido influenciadas
por la idea de que las células, en lugar de las proteínas de la
coagulación, dirigen y controlan el proceso de coagulación. Hemos
centrado nuestros comentarios en conceptos que creemos que son
especialmente importantes para comprender la coagulación como un
fenómeno de la superficie celular. Esto significa que, hasta cierto
punto, esta reseña es también un “editorial” que refleja nuestras
opiniones sobre qué temas son especialmente importantes. Aunque
muchísimos trabajadores han contribuido a estas áreas,
necesariamente hemos sido selectivos en nuestra discusión y citas de
la literatura. Esto garantiza que habremos ofendido a casi todos los
trabajadores en el campo hasta cierto punto cuando terminemos. Nos
compleja ya que la hemostasia funciona como debería. El coágulo
hemostático perfecto se forma en el lugar de la lesión, a veces una lesión tan
pequeña que resulta completamente invisible. Sella el vaso lesionado para
detener el sangrado pero no se propaga a través del árbol vascular. Por
tanto, el “coágulo perfecto” no interrumpe innecesariamente el flujo
sanguíneo a otros tejidos. Además, el coágulo forma la estructura sobre la
que se produce la cicatrización de la herida y es lo suficientemente lábil
como para eliminarse durante la cicatrización. Teniendo en cuenta todos
estos requisitos, es sorprendente que la hemostasia se produzca alguna vez
de forma adecuada.
La “cascada de coagulación” no lo explica
Cómo se controla la hemostasia
A la mayoría de los lectores de esta revisión probablemente se les enseñó acerca

disculpamos de antemano por los muchos temas y contribuciones que de la hemostasia mediante una modificación de la cascada de coagulación.1

hemos pasado por alto en este esfuerzo. o “cascada”2Modelos propuestos en los años 1960. Estos modelos fueron
Elegimos el título: "¿Qué se necesita para formar el coágulo perfecto?" avances conceptuales importantes, porque propusieron el concepto de que
debido a nuestra sensación de asombro de que un proceso como una serie de reacciones proteolíticas podrían actuar como un

Original recibido el 16 de junio de 2005; versión final aceptada el 19 de octubre de 2005.

Del Servicio de Patología y Medicina de Laboratorio (MH), Centro Médico de Asuntos de Veteranos de Durham y Departamento de Patología, Centro Médico de la
Universidad de Duke, Durham, y Centro de Biología Cardiovascular y Departamento de Medicina de Carolina (DMM, MH), Universidad de Carolina del Norte, Chapel Hill ,
Carolina del Norte.
Correspondencia a Maureane Hoffman, Servicio de Patología y Medicina de Laboratorio (113), Centro Médico de Asuntos de Veteranos de Durham, 508 Fulton St, Durham,
NC 27705. Correo electrónico maureane.hoffman@med.va.gov
© 2005 Asociación Estadounidense del Corazón, Inc.

Trombo arterioscler Vasc Biol.está disponible en http://www.atvbaha.org DOI: 10.1161/01.ATV.0000193624.28251.83

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42 Trombo arterioscler Vasc Biol. enero de 2006
Amplificador biológico: un paradigma ahora bien reconocido que
subyace a muchos procesos fisiológicos. En las versiones
modernas de la cascada de coagulación, las interacciones de las
proteínas se describen en un esquema en forma de Y, con
distintas vías “intrínsecas” y “extrínsecas” iniciadas por el factor XII
(FXII) y FVIIa/factor tisular (TF), respectivamente. . Las vías
convergen en una vía "común" en el complejo FXa/FVa
(protrombinasa). Generalmente se observa que los complejos de
coagulación requieren fosfolípidos y calcio para su actividad. En
realidad, este esquema no se propuso como modelo literal del
proceso hemostático in vivo. Sin embargo, la falta de cualquier
otro concepto claro y predictivo de hemostasia significó que la
mayoría de los médicos y estudiantes de coagulación de facto
vieran la cascada como un modelo de fisiología.
Ciertas observaciones clínicas ponen de relieve las limitaciones de la
cascada de coagulación como modelo del proceso hemostático. Los
pacientes con deficiencia de los componentes iniciales de la vía
intrínseca (FXII, cininógeno de alto peso molecular o precalicreína)
tienen un tiempo de tromboplastina parcial activada prolongado pero
no tienen tendencia a sangrar. A pesar de este hecho, los componentes
de la vía intrínseca deben tener un papel importante en la hemostasia,
porque los pacientes con deficiencia de factor VIII o IX tienen una
tendencia hemorrágica grave, aunque la vía extrínseca esté intacta. De
manera similar, los pacientes con deficiencia de FVII también tienen
una tendencia hemorrágica grave, aunque la vía intrínseca está intacta.
Por lo tanto, las vías intrínseca y extrínseca no pueden operar como
vías independientes y redundantes in vivo como lo hacen en el modelo
en cascada.
Las células controlan el proceso de coagulación in vivo
y regular la cantidad y el ritmo de
Generación de trombina
Es ampliamente reconocido que las reacciones de coagulación ocurren
en superficies celulares específicas in vivo en lugar de en vesículas de
fosfolípidos como sucede en los ensayos de tiempo de protrombina y
tiempo de tromboplastina parcial activada. Hace unos 15 años, nuestro
grupo planteó la hipótesis de que la clave para comprender el proceso
hemostático era la incorporación correcta de las funciones de las
células en un modelo conceptual.
La hemostasia requiere la formación de un tapón impermeable de
plaquetas y fibrina en el sitio de la lesión, pero también requiere que las
potentes sustancias procoagulantes activadas en el proceso permanezcan
localizadas en el sitio de la lesión. Esto se logra localizando las reacciones
procoagulantes en superficies celulares específicas. Diferentes células
desempeñan diferentes funciones en el proceso de coagulación, porque
poseen diferentes propiedades procoagulantes y anticoagulantes. Por
ejemplo, está claro que las plaquetas sanguíneas desempeñan un papel
importante en el apoyo a las reacciones procoagulantes y que las células
endoteliales vasculares desempeñan un papel clave en el mantenimiento de
las propiedades anticoagulantes de la vasculatura.
Comenzamos a desarrollar un modelo conceptual de hemostasia basado
en células mediante el desarrollo de un modelo experimental basado en
células.3–7Basándonos en gran medida en los datos obtenidos en ese sistema
modelo, propusimos que la hemostasia ocurre en pasos distintos, pero
superpuestos: iniciación, amplificación y propagación.8El proceso requiere la
participación de 2 tipos de células: células portadoras de TF y plaquetas. Un
medio clave para regular el proceso es mantener los tipos de células
separados hasta que una lesión haga deseable la activación de la
coagulación.
Descargado deatvb.ahajournals.orgpor el 17 de enero de 2008
Fase de Iniciación
El paso de iniciación se localiza en las células que expresan TF, que
normalmente se encuentran fuera de la vasculatura. El complejo FVIIa/
TF activa pequeñas cantidades de los factores IX y X. Luego, el factor Xa
se asocia con FVa para formar complejos de protrombinasa en las
células portadoras de TF.4El FVa para el ensamblaje de la
protrombinasa puede provenir de una de varias fuentes. Las plaquetas
se adhieren al colágeno y otros componentes de la matriz extracelular
en el lugar de la lesión. El proceso de adhesión activa parcialmente las
plaquetas y promueve la secreción de FV parcialmente activado desde
sus-gránulos.9Zymogen FV también puede ser activado por FXa10o por
proteasas no coagulantes.11
El factor Xa localizado en la superficie celular está relativamente
protegido de la inactivación por inhibidores de proteasa plasmática. Sin
embargo, cualquier FXa que se disocia de la célula portadora de TF es
rápidamente inhibido en la fase líquida por el inhibidor de la vía del TF
(TFPI) o la antitrombina (AT). Por tanto, la presencia de inhibidores
localiza eficazmente la actividad del FXa en la superficie en la que se
formó. Por el contrario, FIXa puede pasar de la célula portadora de TF a
través de la fase líquida a una plaqueta cercana u otra superficie
celular, porque no es inhibido por TFPI y AT lo inhibe mucho más
lentamente que FXa.
Probablemente se produzca en todo momento un bajo nivel de
actividad de la vía TF en el espacio extravascular. Las proteínas de la
coagulación abandonan la vasculatura, se filtran a través de los tejidos
y se encuentran en la linfa aproximadamente en proporción a su
tamaño molecular.12,13Por lo tanto, es probable que el FVII esté unido al
TF extravascular incluso en ausencia de lesión, y los factores
extravasculares X y IX pueden activarse a medida que atraviesan los
tejidos. Esta idea es consistente con el hallazgo de que en la sangre de
individuos normales hay niveles bajos de péptidos de activación de
factores de coagulación.14,15A esto se le ha llamado coagulación “basal”
o “inactiva”.dieciséisEste proceso no conduce a la formación de coágulos
en circunstancias normales, porque los componentes realmente
grandes del proceso de coagulación, es decir, las plaquetas y el FVIII
formando complejos con el factor von Willebrand (vWF), se mantienen
secuestrados en el espacio vascular. La coagulación sólo se produce
cuando el daño a la vasculatura permite que las plaquetas y el FVIII/
vWF se derramen hacia los tejidos extravasculares.
Fase de amplificación
La pequeña cantidad de trombina generada en las células portadoras
de TF tiene varias funciones. Una función importante es la activación de
las plaquetas. Aunque las plaquetas ya se han adherido al sitio de la
lesión y se activan parcialmente, la adición de trombina puede inducir
un nivel mayor de actividad procoagulante que las interacciones
adhesivas solas.17Otra función de la trombina formada durante la fase
de iniciación es la activación de los cofactores V y VIII en la superficie de
las plaquetas. La trombina también activa el FXI en la superficie de las
plaquetas.18,19Al final de la fase de amplificación, el escenario está
preparado para la generación de trombina a gran escala en la fase de
propagación.
Fase de propagación
La fase de propagación ocurre en plaquetas activadas. Sus
características clave incluyen los siguientes conceptos: (1) FIXa activado
durante el inicio se une al FVIIIa en la superficie de las plaquetas; (2) el
FIXa adicional es suministrado por el FXIa unido a plaquetas; (3)

debido a que el FXa no puede moverse eficazmente desde la célula
portadora de TF a las plaquetas, el complejo FIXa/VIIIa debe proporcionarlo
directamente en la superficie de las plaquetas; y (4) el FXa se asocia
rápidamente con el FVa de la superficie plaquetaria y produce una ráfaga de
generación de trombina de magnitud suficiente para coagular el
fibrinógeno.
Las plaquetas son probablemente la única célula en la que puede
producirse eficazmente la propagación de la coagulación. La superficie
plaquetaria está especializada en coordinar el ensamblaje de los complejos
tenasa (FIXa/VIIIa) y protrombinasa (FXa/Va). Además, se pueden reclutar
grandes cantidades de plaquetas en el sitio de la lesión para proporcionar
suficiente superficie para la generación de trombina a gran escala.
Un modelo basado en células explica algunos aspectos de
la hemostasia que un modelo en "cascada" no explica
El modelo de coagulación basado en células sugiere que
existen vías intrínsecas y extrínsecas en el proceso de
coagulación, pero debemos modificar un poco nuestra
definición de estas vías. La vía extrínseca o TF consta del
complejo FVIIa/TF y el complejo FXa/Va. Opera en la célula
portadora de TF para iniciar el proceso de coagulación como
se ilustra en la Figura 1.
La vía intrínseca no incluye FXII ni sus cofactores, precalicreína y
cininógeno de alto peso molecular, que no parecen ser necesarios
para la hemostasia. Por lo tanto, podemos considerar que la vía
intrínseca está formada por FXI(a), el complejo FIXa/VIIIa y el
complejo FXa/Va. Actúa sobre la superficie de las plaquetas
durante la fase de propagación para generar
la superficie de las plaquetas se canaliza hacia complejos IIasa, lo que provoca una explosión de generación de trombina. Debido a que el factor XI es activado en la
superficie de las plaquetas por la trombina (ver Figura 3), PK, HK y el factor XII no son necesarios para la generación de trombina en este modelo.
Descargado deatvb.ahajournals.orgpor el 17 de enero de 2008
Monroe y Hoffman El coágulo perfecto 43
Figura 1.La vía extrínseca se produce en las
células portadoras de TF. A, Proteínas de la
vía extrínseca clásica con el
secuencia de activación procedente de TF. La
deficiencia de estas proteínas prolonga el ensayo
del tiempo de protrombina. B, el factor VIIa
unido a TF activa tanto el factor X como el factor
IX. El factor Xa formado por el factor VIIa/TF se
une al factor Va en esa célula y convierte una
pequeña cantidad de protrombina en trombina.
una ráfaga de trombina como se ilustra en la Figura 2. Por lo tanto,
ambas vías son necesarias para la hemostasia, porque operan en
diferentes superficies y desempeñan funciones distintas.
La hemofilia es una falla en la generación de trombina en la
superficie de las plaquetas
El modelo conceptual descrito anteriormente deja claro lo que falla en
la hemofilia. La adhesión plaquetaria en el sitio de la lesión ocurre
normalmente en la hemofilia, al igual que la producción de FXa y
pequeñas cantidades de trombina en las células portadoras de TF
durante la etapa de inicio de la coagulación. Sin embargo, la activación
del FX de la superficie plaquetaria por FIXa/FVIIIa se suprime y, por lo
tanto, falla la generación de trombina en la superficie plaquetaria. El
complejo FVIIa/TF no puede sustituir eficazmente al complejo FIXa/VIIIa
porque produce FXa en la superficie "incorrecta". Aunque es posible
que algo de FXa se difunda desde su sitio de producción en las células
portadoras de TF a través de la fase líquida hasta la superficie de las
plaquetas, la presencia de AT y TFPI es una barrera importante para
este proceso. Además, la cantidad de FXa producida por el complejo
FVIIa/TF puede estar limitada por TFPI.20Finalmente, la adhesión
plaquetaria en el sitio de la lesión "cubre" los sitios de expresión de TF,
proporcionando una barrera esencialmente insuperable al movimiento
de FXa y otros factores activados.21
Examen histológico de coágulos en pacientes hemofílicos.22
revela que la periferia del tapón de plaquetas inicial está estabilizada
por una red de fibrina, mientras que la porción interna del tapón de
plaquetas muestra poca o ninguna formación de fibrina. El
Figura 2.La vía intrínseca se produce en las
plaquetas activadas. A, Las proteínas de la vía
intrínseca clásica se muestran con la secuencia
de activación procedente del cininógeno (HK) de
alto peso molecular y de la prekalekreína (PK). La
deficiencia de cualquiera de estos factores
prolonga el ensayo del tiempo de
tromboplastina parcial activada. Sin embargo, la
deficiencia de HK, PK o factor XII no se asocia
con ninguna tendencia hemorrágica en
humanos. B, En la superficie de una plaqueta
activada, el factor IXa formado en la célula
portadora de TF puede incorporarse a un
complejo Xasa. El factor de adición IXa está
formado por el factor XIa unido a plaquetas. El
factor Xa se formó en
44 Trombo arterioscler Vasc Biol. enero de 2006

Los autores concluyen que "estas observaciones sugieren que la

formación de fibrina en la periferia del tapón depende menos del factor
VIII que en las áreas centrales". En otras palabras, las porciones del
coágulo cercanas a los tejidos que expresan TF muestran evidencia de
generación de trombina. Estos datos sugieren que la trombina
generada cerca de la actividad de FVIIa/TF puede favorecer la
producción de una pequeña cantidad de fibrina en la hemofilia. Sin
embargo, esa fibrina tiene una cantidad y distribución limitadas y es
insuficiente para mantener la hemostasia normal.

El factor XI actúa como un "refuerzo" de la

generación de trombina
Este esquema también aborda el papel del FXI en la coagulación. La función
del FXIa es mejorar la cantidad de FIXa en la superficie de las plaquetas. FIXa
adicional aumenta el suministro de FXa de la superficie plaquetaria y, por lo
tanto, mejora la generación de trombina. Por tanto, aunque el FXI no es
esencial para la generación de trombina en la superficie plaquetaria, sirve
como mecanismo de refuerzo.
Nuestros datos pueden explicar, al menos parcialmente, por qué la
tendencia hemorrágica en la deficiencia de FXI es tan variable. Las
plaquetas de diferentes individuos muestran capacidades muy
variables para apoyar la actividad "tenasa" y protrombinasa, incluso en
presencia de niveles idénticos de proteínas procoagulantes y
anticoagulantes.23Las plaquetas de diferentes individuos también
muestran una gran variabilidad en el grado en que el FXI mejora la
generación de trombina.24Es interesante que aquellos con la menor
generación de trombina en ausencia de FXI no siempre muestran el
mayor aumento al agregar FXI. Especulamos que es poco probable que
los individuos que producen grandes cantidades de trombina en
ausencia de FXI tengan manifestaciones hemorrágicas de deficiencia
de FXI, mientras que los individuos cuyas plaquetas producen niveles
Figura 3.Funciones de la trombina producida en la célula portadora de TF. El
exosito 1 de trombina se une a un sitio de reconocimiento en el PAR-1 plaquetario,
y la trombina unida escinde PAR-1, exponiendo un nuevo amino terminal que se
une a un sitio de reconocimiento dentro del dominio 7 transmembrana. La
activación de PAR-1 indica una serie de cambios plaquetarios, incluida la
degranulación de-gránulos, cambios en la composición de fosfolípidos de la
superficie y señalización de adentro hacia afuera que activaron la glicoproteína
plaquetaria IIb/IIIa. La trombina también escinde el factor VIII del vWF, liberándolo
para que se una a la superficie de las plaquetas, y la trombina activa el factor XI,
que está unido a la superficie de las plaquetas, probablemente a través de GP Ib.
Mientras que la trombina producida en la superficie de las plaquetas al
principio del curso de la coagulación puede inicialmente escindir
sustratos en la superficie de las plaquetas y continuar amplificando la
respuesta procoagulante, también abandona las plaquetas y actúa
para promover la estabilización del tapón de plaquetas en una red de
fibrina. Por tanto, la trombina producida por las plaquetas tiene
múltiples acciones además de coagular el fibrinógeno. También
estabiliza el coágulo al: (1) activar FXIII;29(2) activar el inhibidor de
fibrinólisis activable por trombina (TAFI);30(3) escindir el receptor
plaquetario PAR-4;31y (4) incorporarse a la estructura del coágulo.

bajos de trombina en ausencia de FXI tendrían más probabilidades de

exhibir una tendencia a sangrar debido a Deficiencia de FXI.
La cantidad y el patrón “correctos” de
Se debe generar trombina
La trombina desempeña dos funciones muy distintas en el proceso de
coagulación, dependiendo de cuándo y dónde se genera.
La trombina generada en la célula portadora de TF
amplifica la señal procoagulante
(Fase de amplificación)
La pequeña cantidad de trombina producida en las células portadoras
de TF es fundamental para amplificar la respuesta procoagulante y
garantizar que el inicio de la coagulación sea exitoso (Figura 3). Una vez
formada, la trombina puede pasar de la célula portadora de TF a las
plaquetas cercanas, donde se une a su receptor de alta afinidad, GPIb.
25 Esta proteína sirve como andamio que facilita la interacción de la
trombina con sustratos en la superficie de las plaquetas, que incluyen:
(1) escisión de la proteína 1 activada por proteasa (PAR-1),26que juega
un papel clave en la activación plaquetaria; (2) activar el FVIII y liberarlo
del vWF;27y (3) activar FXI.28Estas actividades preparan el escenario para
la posterior generación de trombina en la superficie de las plaquetas a
gran escala.
La explosión de trombina generada en la superficie de las
plaquetas produce una estructura de coágulo estable (fase
de propagación)
La gran cantidad de trombina generada en las plaquetas es
responsable de producir un coágulo hemostático estable (Figura 4).
Parte de la literatura sugiere que es la cantidad de trombina
generada durante la hemostasia la que determina si la coagulación es
efectiva, por un lado, o si se produce trombosis, por otro. Los estudios
in vitro muestran muy claramente que la estructura y estabilidad de un
coágulo de fibrina están estrechamente relacionadas con la cantidad
de trombina añadida a una solución de fibrinógeno para iniciar la
coagulación. Sin embargo, in vivo, la trombina responsable de la
formación de coágulos no se "vierte" toda de una vez en el sistema.
Más bien, la generación de trombina aumenta a medida que los
factores activados y los cofactores se acumulan en la superficie de las
plaquetas. Por tanto, la cantidad de trombina en el sistema es
Figura 4.Funciones de la trombina producida en la superficie de las
plaquetas. La trombina escinde los fibrinopéptidos A y B del fibrinógeno
(que se muestran unidos a la glicoproteína IIb/IIa), exponiendo los sitios de
reconocimiento que polimerizan el fibrinógeno en hebras de fibrina. La
trombina se une a la fibrina y se incorpora al coágulo en crecimiento. La
fibrina actúa como plantilla para acelerar la activación de TAFI por trombina.
Además, la trombina escinde el factor XIII, liberando las 2 cadenas B de las 2
cadenas A activadas que tienen actividad transglutaminasa. Además, la
trombina se une y escinde PAR-4, exponiendo un nuevo amino terminal que
se une a un sitio de reconocimiento dentro del dominio transmembrana 7.

Descargado deatvb.ahajournals.orgpor el 17 de enero de 2008


cambiando constantemente durante el proceso de formación del coágulo. La
tasa de generación de trombina es un determinante importante de la
estructura final del coágulo.32Además, mientras que la formación del coágulo
comienza después de que se ha producido sólo una pequeña cantidad de
trombina, la estructura del coágulo evoluciona y se remodela en respuesta a
los niveles de trombina alcanzados después de que ha comenzado la
polimerización de la fibrina. Por tanto, es probable que la estructura final del
coágulo sea una función compleja del patrón de generación de trombina y
no sólo de la cantidad total producida.
¿Cómo puede asegurarse de obtener suficiente
trombina para la hemostasia, pero no demasiada?
Como se señaló anteriormente, parece que la cantidad de trombina
generada no es el factor principal para determinar si la hemostasia es
efectiva. Más bien, la tasa y el nivel máximo de actividad de la trombina
parecen ser los más importantes. No está tan claro qué parámetros
están más asociados con el riesgo de trombosis. La imposibilidad de
limitar o localizar adecuadamente la generación de trombina durante
el proceso hemostático parece ser un mecanismo que puede conducir
a la trombosis. Por tanto, es importante contar con mecanismos
eficaces para adaptar el sitio y la cantidad de trombina producida al
grado de lesión.
Localización de plaquetas y reacciones de
coagulación en el lugar de la lesión.
Es un delicado acto de equilibrio mantener la sangre en un estado
fluido hasta que se produzca una lesión, producir de manera eficiente
un coágulo hemostático y luego evitar que el coágulo se extienda y
cause un compromiso vascular no deseado. La forma más segura de
producir niveles locales suficientemente altos de procoagulantes
activados para la formación de coágulos es asegurar que la producción
de factores activados se concentre en el sitio donde se desea un
coágulo. Esto se logra mediante la localización (adhesión) rápida y
eficaz de las plaquetas en el lugar de la lesión. Este proceso acerca la
superficie de las plaquetas a las células iniciadoras, que normalmente
son extravasculares, eliminando así una barrera al movimiento de
proteasas procoagulantes desde la superficie de las células iniciadoras
a la superficie de las plaquetas.
Dos mecanismos principales tienden a localizar las reacciones de
coagulación en las proximidades de una lesión. En primer lugar, los
inhibidores de proteasas plasmáticas son mucho menos eficaces para
inactivar las proteasas de la coagulación en la superficie de las células
que cuando las proteasas están en solución. Por tanto, los factores
activados que se difunden fuera de la ubicación celular apropiada son
susceptibles a una inhibición rápida. En segundo lugar, una serie de
mecanismos antitrombóticos tienden a prevenir la propagación de la
coagulación en el endotelio sano e intacto. Estos mecanismos incluyen
el sistema de trombomodulina endotelial (TM)/proteína C/proteína S
que inactiva los factores Va y VIIIa;33una ecto-ADPasa que suprime la
amplificación de la activación plaquetaria mediante la liberación de
ADP;34y heparanoides de la superficie endotelial que pueden unirse y
mejorar la actividad de la AT plasmática.35El nivel de expresión de estos
diferentes mecanismos antitrombóticos varía según el lecho vascular.36
y puede ser modulado por estímulos inflamatorios y patología vascular.
Activación plaquetaria graduada
A medida que se adhieren a las proteínas de la matriz extracelular en el
lugar de la lesión, las plaquetas se activan hasta cierto punto. El
Descargado deatvb.ahajournals.orgpor el 17 de enero de 2008
Monroe y Hoffman El coágulo perfecto 45
La trombina producida en la célula iniciadora también es un potente
agonista plaquetario. Sin embargo, la combinación de unión al
colágeno y estimulación con trombina da como resultado la activación
de las plaquetas a un estado procoagulante mucho más potente que la
activación con cualquiera de los estímulos solos.37Estas plaquetas
altamente activadas se han denominado plaquetas “activadas por
colágeno y trombina”. Aunque los muchos tipos de colágeno difieren
en su potencia, la mayoría de los tipos de colágeno pueden participar
en la activación plaquetaria.38Los colágenos están presentes en la
membrana basal vascular, la pared de los vasos y el estroma
extravascular. Por lo tanto, parece probable que las plaquetas unidas a
un sitio de lesión vascular se activen al estado activado por colágeno y
trombina. Nuestra hipótesis es que este es un mecanismo por el cual la
forma más procoagulante de plaquetas activadas se produce
inicialmente en el sitio de una lesión. A medida que se acumulan
plaquetas adicionales, la capa intermedia de plaquetas impide su
interacción con el colágeno y, por lo tanto, la actividad procoagulante
de la superficie disminuye a medida que se “pavimenta” la capa inicial
de plaquetas altamente activa.
Niveles adecuados de factores de coagulación
Aunque las plaquetas son fundamentales para la formación del tapón
hemostático primario, no se puede formar un coágulo eficaz sin niveles
adecuados de factores procoagulantes. Los niveles de factores de
coagulación en el plasma de individuos normales varían ampliamente
(generalmente entre el 50% y el 150% del nivel en plasma normal
combinado). Esto sugiere que una amplia gama de niveles de factor es
compatible con una función hemostática normal. Sin embargo, incluso
dentro del rango normal, las variaciones pueden afectar la velocidad y
el grado de generación de trombina.39
El efecto de los niveles de factores de coagulación sobre el patrón de
generación de trombina es complejo. Para la mayoría de los factores de
coagulación, cambiar el nivel entre 50% y 150% tiene poco efecto sobre
la velocidad y el patrón de generación de trombina.39,40
La disminución del nivel de los factores VIII, IX o XI -50% da como resultado una
disminución modesta en la generación de trombina, con una disminución
dramática solo después de que los niveles caen por debajo del 10% al 20% de lo
normal. Por lo tanto, el amplio rango de niveles encontrados en la población
normal probablemente tiene poco efecto sobre la generación de trombina y, por lo
tanto, poco efecto sobre la función hemostática.
El patrón con FX es un poco diferente a los factores mencionados
anteriormente. Nuevamente, los cambios entre el 50 % y el 150 %
esencialmente no tienen ningún efecto sobre la generación de trombina. Sin
embargo, la generación de trombina se mantiene hasta niveles de FX tan
bajos como entre el 1% y el 5% en experimentos in vitro antes de caer
bruscamente.7,40Por lo tanto, la variación en los niveles de FX probablemente
contribuye poco al patrón de generación de trombina a menos que se
combine con una deficiencia de otros factores.
La relación entre los niveles de protrombina y la generación de
trombina es sorprendentemente diferente de la de otros factores de la
coagulación. En el caso de la protrombina, la tasa de generación de
trombina, la actividad máxima alcanzada y la cantidad total de
trombina producida son proporcionales al nivel de protrombina.39La
tasa de generación de trombina y la actividad máxima alcanzada
durante la formación del coágulo afectan significativamente la
estructura y estabilidad del coágulo de fibrina resultante.32Esto significa
que cualquier variación en el nivel de protrombina se refleja en el
patrón de generación de trombina y podría tener un efecto sobre la
eficacia hemostática del coágulo resultante. La relación entre
46 Trombo arterioscler Vasc Biol. enero de 2006
El nivel de protrombina y la generación de trombina se mantienen
incluso para concentraciones de protrombina supernormales. Por
tanto, la protrombina plasmática elevada conduce a un aumento en la
velocidad y cantidad de generación de trombina. Esta puede ser la
razón por la que los niveles elevados de protrombina se correlacionan
con el riesgo de trombosis arterial y venosa.41y también por qué la
depresión del nivel funcional de protrombina es el parámetro más
estrechamente asociado con una anticoagulación eficaz con coumadin.
42Los niveles de FVIII y FXI por encima del rango normal dan como
resultado un aumento modesto en la tasa de generación de trombina,
y también se ha informado que los niveles elevados de estos factores
están asociados con el riesgo de trombosis.43,44
¿Es necesario “apagar” la generación de trombina en la superficie de
las plaquetas una vez que se ha logrado la hemostasia?
¿Esta completo?
Normalmente, la MT en las células endoteliales se une a la trombina
que se escapa del sitio de formación del coágulo apropiado o se forma
de manera inapropiada en las proximidades de células endoteliales
sanas. Defectos en el sistema de proteína C, como deficiencia de
proteína C o S y FVLeiden(resistencia a la proteína C), se han asociado
claramente con el riesgo de trombosis.45,46En muchas revisiones, se
hace referencia al sistema de proteína C como un mecanismo para
"apagar" la coagulación. Sin embargo, los datos sugieren que esto no
es estrictamente cierto. La proteína C activada (aPC) tiene una
capacidad mucho más limitada para inactivar el FVa en la superficie de
las plaquetas que en vesículas de fosfolípidos de composición similar o
en células endoteliales.19,47Esto puede deberse a una propiedad
protectora de la superficie plaquetaria y/o modificaciones del FVa
plaquetario que impiden su inactivación por aPC. Debido a que la
proteína C normalmente es activada por el complejo trombina/TM en
las células endoteliales,48parece más probable que la función fisiológica
de la aPC sea actuar sobre la superficie endotelial para limitar la
actividad de la protrombinasa (FXa/FVa). Este mecanismo garantizaría
que las reacciones de coagulación no se propaguen a las paredes de
los vasos sanos y ilesos.
Entonces, ¿qué es lo que pone fin a las reacciones de coagulación y
previene la oclusión vascular en cualquier sitio de lesión? Creemos que, de
hecho, puede que no sea necesario "terminar" enzimáticamente el proceso
de coagulación. Datos recientes sugieren que un sitio de inicio de la
coagulación puede ser "pavimentado" mediante el depósito de plaquetas y
fibrina. Los factores activados formados en la superficie donde las células
iniciadoras entran en contacto con las plaquetas unidas a colágeno no
pueden difundirse a través de la capa de coágulo suprayacente.21Por lo
tanto, el agotamiento de los factores zimógenos y el secuestro de los
factores activados dentro de un coágulo hemostático puede ser todo lo que
se requiere para terminar apropiadamente la generación de trombina.
¿Qué pasa con toda la trombina producida?
¿Después de que comienza a formarse el coágulo?
En la mayoría de los modelos de coagulación, la formación del coágulo de
fibrina se produce (o al menos comienza) al inicio de la fase de propagación,
cuando la generación de trombina en la superficie de las plaquetas apenas
está comenzando. En consecuencia, -95% de la cantidad total de producción
de trombina tiene lugar después de la formación inicial del coágulo.49
Se ha propuesto que este “exceso” de trombina activa el TAFI,
50protegiendo así el coágulo contra la proteólisis. Cómo-
Descargado deatvb.ahajournals.orgpor el 17 de enero de 2008
Sin embargo, también parece tener otras funciones importantes, como se describe
a continuación.
La trombina activada después de la formación del
coágulo participa en la remodelación continua de la
estructura del coágulo
Aunque se forma un coágulo casi tan pronto como comienza la
generación de trombina en la superficie plaquetaria, la estructura del
coágulo continúa evolucionando. Si la tasa inicial de generación de
trombina es lenta, el coágulo tiene una estructura laxa compuesta de
fibras gruesas de fibrina con baja rigidez estructural. Por el contrario,
los coágulos formados por una fuerte explosión de generación de
trombina desarrollan estructuras más rígidas y compactas y son más
resistentes a la alteración mecánica y enzimática. Aunque no podemos
estar seguros de si es la tasa o el nivel máximo de actividad de
trombina lo que determina la estructura del coágulo, está claro que
estos parámetros son más importantes que la cantidad total de
trombina producida.
La trombina activada después de la formación de
coágulos activa TAFI
TAFI es una carboxipeptidasa que elimina los residuos de lisina
terminales de la fibrina, eliminando así posibles sitios de unión para
enzimas fibrinolíticas y mejorando la resistencia de los coágulos a la
fibrinólisis.51Se necesitan mayores niveles de actividad de trombina
para activar TAFI que para formar un coágulo de fibrina. Se cree que la
falla en la activación de TAFI contribuye significativamente a la
tendencia hemorrágica en la hemofilia.52Los pacientes con hemofilia a
menudo dejan de sangrar inmediatamente después de una lesión, sólo
para experimentar un resangrado severo y tardío. Esto es consistente
con un escenario en el que se forma un tapón de plaquetas inicial y se
estabiliza con una pequeña cantidad de fibrina alrededor de la periferia
de la herida. La trombina para formar esta fibrina depende de la
actividad de FVIIa/TF. Sin embargo, esta trombina no es suficiente para
activar cantidades significativas de TAFI. El resangrado ocurre cuando
la fibrina, que no está protegida por la actividad TAFI, se elimina
mediante fibrinólisis.52
La presencia de FXI, que aumenta la tasa de generación de trombina
y el nivel máximo de actividad de trombina, también aumenta la
activación de TAFI y mejora la resistencia de los coágulos a la
fibrinólisis.53Este fenómeno puede no sólo tener relevancia para los
trastornos hemorrágicos, sino también para la trombosis, porque los
niveles altos de TAFI están asociados con el riesgo de trombosis.54,55
Por tanto, el nivel máximo de actividad de trombina (que se alcanza mucho
después de que se forma el coágulo) parece ser un determinante importante
de la resistencia del coágulo a la fibrinólisis a través de sus efectos sobre la
activación de TAFI.
La trombina activada después de la formación de un coágulo escinde el
PAR-4 plaquetario
Las plaquetas contienen dos receptores de trombina activados
proteolíticamente: PAR-1 y PAR-4. Ambos receptores PAR contribuyen a
la activación completa de las plaquetas humanas.31Sin embargo, PAR-4
requiere niveles más altos de trombina para su activación. Por lo tanto,
parece probable que se active durante la fase de propagación de la
coagulación y no antes en el proceso, durante el inicio. Esto puede
contribuir a garantizar la desgranulación y retracción completa de las
plaquetas activadas.

La trombina activada después de la formación del
coágulo permanece unida al coágulo
Está claro que la trombina activa permanece asociada con los coágulos
de fibrina/plaquetas y está protegida de la inhibición por la AT. Aunque
no hay datos sobre el papel biológico de este exceso de trombina,
especulamos que proporciona una reserva de actividad procoagulante.
Si el coágulo se rompiera por un trauma físico, la sangre entraría en
contacto con la trombina secuestrada, reforzando así el coágulo
mediante una activación plaquetaria adicional y una acumulación de
fibrina.
La trombina activada después de la formación del coágulo
participa en la inflamación y la cicatrización de heridas
La trombina no sólo participa en los procesos hemostáticos, sino que también tiene
actividades similares a las citoquinas y al factor de crecimiento que parecen
desempeñar un papel en la inflamación y la cicatrización de heridas.56,57
Además, los agonistas del receptor de trombina pueden acelerar la
cicatrización de heridas.58,59Es posible que el exceso de trombina
desempeñe un papel más importante en los procesos que siguen a la
hemostasia que en el proceso de formación del coágulo en sí. Nuestros
datos sugieren que la curación de las heridas cutáneas se retrasa en
ratones hemofílicos, incluso cuando el sangrado no es excesivo.60
En resumen, aunque la cascada de la coagulación es un modelo
útil de las interacciones de las proteínas de la coagulación, la
hemostasia es una actividad metabólica y homeostática activa
llevada a cabo por las células dentro de un organismo vivo y es
una parte integral e inseparable de la respuesta general a la
lesión. Las proteínas de la coagulación son componentes
necesarios de esta respuesta, pero las células controlan su
duración, intensidad y localización.
Expresiones de gratitud
Este trabajo fue apoyado por la subvención RO1 HL48320 de los Institutos
Nacionales de Salud y por el Departamento de Asuntos de Veteranos (MH) de
EE. UU.
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