PRODUCCION DE VACUNAS A PARTIR DE PLANTAS, ALCANCES Y

LIMITACIONES
VEGETABLE VACCINE PRODUCTION FROM PLANTS, SCOPE AND
LIMITATIONS
Alejandra María López Movilla
Estudiante Especialización en Biotecnología Agraria
https://orcid.org/0000-0003-2147-6510
Universidad Nacional Abierta y a Distancia UNAD

RESUMEN
Las situaciones de pandemia y con ellas, la persistente imposibilidad para lograr una
importante cobertura de los programas de inmunización a nivel mundial, exigen la búsqueda de
alterativas que promuevan una rápida reacción y una factible accesibilidad a los biológicos. La
integración de nuevas tecnologías y en especial de aquellas relacionadas con las técnicas de
ADN recombinante, viene poniendo en escena la posibilidad de emplear algunos sistemas
productivos agrícolas como biofábricas para la producción de vacunas comestibles, a través del
desarrollo de múltiples investigaciones que han alcanzado importantes etapas de evaluación
clínica. No obstante, se precisa una mayor difusión de la evolución de estas investigaciones para
que las comunidades estén al tanto de los beneficios y posibles implicaciones que comportaría la
liberación comercial de estas vacunas a partir de plantas, por lo que, a través de esta revisión se
describen aspectos relacionados con su producción, incluyendo la descripción de algunos casos
de éxito y las limitaciones que han impedido el licenciamiento de este tipo de productos para su
utilización masiva. El reconocimiento de las ventajas y desventajas de la producción de vacunas
comestibles promoverá la adquisición de posturas frente a su posible autorización, y la
formulación de criterios en torno a la circulación de alimentos modificados capaces de promover
respuestas inmunes en poblaciones objetivo.

Palabras clave: Biofábrica, vacuna, inmunidad, antígeno, ADN recombinante.

ABSTRACT
Pandemic situations and with them, the persistent inability to achieve significant coverage
of immunization programs worldwide, require the search for alternatives that promote a quick
reaction and feasible accessibility to biologicals. Through the development of multiple
investigations that have achieved important stages of clinical evaluation, the integration of new
technologies and especially those related to recombinant DNA techniques, has been staging the
possibility of using some agricultural production systems such as bio factories to produce edible
vaccines, However, communities must be aware of the benefits and possible implications that the
commercial release of these vaccines from plants would entail, meaning a greater broadcasting of
research evolution is required. Therefore, this review, describe aspects related to its production,
including a description of some success stories and the limitations that have prevented the
licensing of this type of product for its massive use. The recognition of the advantages and
disadvantages of edible vaccines production will promote positions against or in favor of its
possible authorization, and the formulation of criteria around the circulation of modified foods
capable of promoting immune responses in target populations are desirable.

Keywords: Bio factory, vaccine, immunity, antigen, recombinant DNA.

1. INTRODUCCIÓN
El empleo de plantas como biofábricas se presenta en la actualidad como una importante
alternativa para la producción a gran escala y de bajo costo, de moléculas de interés para la salud
humana y animal. Como biorreactores, las plantas pueden producir grandes cantidades de
proteínas recombinantes que no estén contaminadas con patógenos de animales o humanos y que
puedan ser almacenadas sin refrigeración (Takeyama et al., 2015). Este proceso es conocido
actualmente como agricultura molecular y abarca tanto el desarrollo de cultivos en plantas o
invernaderos, como el cultivo de células vegetales (Asensio & Centeno, 2016).

La primera vacuna producida en plantas fue desarrollada en los años 1990s por Arntzen y sus
colaboradores sobre tabaco expresando a través de Streptococcus mutants, la proteína antígeno
de superficie del virus de la Hepatitis B (Kurup & Thomas, 2020). Desde entonces se ha
popularizado la idea del empleo de vacunas comestibles, propiciando un interés creciente en el
desarrollo de técnicas para expresar antígenos en diferentes especies vegetales como papa,
tabaco, tomate, lechuga, banana, arroz, maíz entre los más representativos (Govea-alonso et al.,
2014). Hasta ahora muchas plantas transgénicas han sido empleadas para producir 4 tipos de
vacunas: contra bacterias, virus, parásitos y vacunas inmunocontraceptivas (Laere et al., 2016).
Múltiples investigaciones han permitido afinar las técnicas de producción superando importantes
limitaciones como bajos rendimientos, escasa estabilidad y carencia de una dosificación
adecuada, discretas reacciones inmunitarias debido a la generación de tolerancia oral (Govea-
alonso et al., 2014) y un bajo potencial de empleo masivo debido a preocupaciones de
bioseguridad. El haber alcanzado sofisticados avances en el perfeccionamiento del proceso
productivo, y la existencia de estudios en animales y algunos pocos ensayos clínicos en humanos
sin embargo, no ha resultado suficiente para contar hoy con aprobación para el uso masivo de
vacunas producidas a partir de plantas principalmente debido a que son clasificadas como
productos genéticamente modificados, y existen por tanto importantes reservas sobre su
utilización (Kurup & Thomas, 2020). De otra parte, se han generado especulaciones en torno a la
posibilidad de que el uso de estos biológicos pueda llegar a suprimir la autoinmunidad
(Langridge, 1997). No obstante, la posibilidad de contar con un método de inmunización
conveniente, fácil de aplicar y que no requiera agujas para suplir la demanda de vacunas a nivel
mundial, impulsa el desarrollo de investigaciones adicionales que conviertan en realidad esta
alternativa. En este sentido las vacunas a partir de plantas permiten además superar las enormes
limitaciones que representa garantizar la cadena de frio de algunas vacunas sensibles a la
temperatura (Langridge, 1997). Adicionalmente las estadísticas muestran que toda la población
de China, puede necesitar solamente 400 acres de tierra para la producción de una vacuna
comestible contra la hepatitis B (Kurup & Thomas, 2020), lo cual evidencia el potencial de esta
técnica para cubrir los requerimientos de la población. En esta revisión se abordarán algunos
aspectos relacionados con los procesos de elaboración de vacunas a partir de plantas, y se
describirán algunos casos de éxito a partir de la transformación de plantas para la expresión de
antígenos recombinantes. Asimismo, se analizarán los retos que presenta en la actualidad esta
estrategia de vacunación cuyo afrontamiento dará luz a una nueva perspectiva para combatir
enfermedades vigentes y emergentes que amenazan la supervivencia y el bienestar de las
poblaciones en el planeta.

2. PROCESOS DE TRANSFORMACION DE PLANTAS PARA LA OBTENCIÓN DE

VACUNAS
Los métodos de elaboración de vacunas pueden clasificarse de acuerdo con el tipo de
huéspedes a partir de los cuales se obtienen. Las tecnologías convencionales de producción se
basan en la inyección de partículas virales en huevos embrionados y en células, procesos que
requieren de una gran cantidad de unidades reproductivas, así como de un tiempo de incubación
considerable, y en el caso de la utilización de células, de una gran inversión para los procesos de
fermentación. (Laere et al., 2016). Estos enfoques se basan en la atenuación de patógenos, la
inactivación de microorganismos o la utilización de subunidades de ellos (Sahoo et al., 2020). De
otro lado se cuenta con la tecnología de manufactura-investigación que emplea sistemas
biológicos tales como plantas, células de insectos o cultivos bacterianos (Laere et al., 2016). Esta
metodología explota las características estructurales de los patógenos o parásitos para generar
respuestas inmunes con mayor precisión. De esta manera ha sido posible la utilización de
partículas similares a virus (VLP) o de péptidos virales específicos recombinantes que carecen
del material genético necesario para su replicación, y no dependen de la infectividad del virus
original para inocularse y amplificarse en una amplia gama de huéspedes como líneas celulares
de insectos y plantas (Leblanc et al., 2020). Las vacunas recombinantes usando VLPs son más
seguras ya que no contienen patógenos vivos (Takeyama et al., 2015).

La producción de vacunas a partir de plantas, es un proceso basado en la integración de

transgenes en las células vegetales (Laere et al., 2016). Muchos estudios han demostrado que es
posible la expresión de antígenos virales y bacterianos en tejidos comestibles formando proteínas
que promueven la producción de anticuerpos específicos (Cebadera et al., 2020). El proceso
requiere de la selección de la secuencia del antígeno que debe ser integrada en un vector para su
posterior transferencia a un sistema de expresión, en este caso las plantas, de manera estable o
transitoria (Laere et al., 2016). Los métodos de transformación deben permitir un alto nivel de
expresión y la posibilidad de ser diseñados fácil y rápidamente para producir nuevos antígenos
en respuesta a nuevos subtipos del patógeno (Takeyama et al., 2015). Algunos de ellos son la
expresión de vectores virales, los sistemas portadores de plásmido/vector mediado
principalmente por Agrobacterium, los métodos de bombardeo de microproyectiles (Biolística)
(Sahoo et al., 2020), la electroporación y la técnicas de infiltración, entre otros.

Vectores virales de expresión: siguiendo los patrones de la naturaleza, la utilización de

vectores virales nativos que son modificados insertando la secuencia de interés, ha permitido
altos rendimientos en la producción de proteínas en sistemas de expresión vegetales. Para ello se
han empleado entre otros, el virus del mosaico del tabaco (TMV), virus del mosaico del caupí
(CMV), virus X de la papa (PVX), el virus del mosaico de la alfalfa (Laere et al., 2016). En la
producción de vacunas a partir de plantas, estos vectores de primera generación codifican para
casi todos los componentes virales y conservan su infectividad lo que permite su dispersión libre
dentro del cultivo molecular (Takeyama et al., 2015). Esta metodología presenta sin embargo
desventajas como la especificidad de la especie por el huésped que limita su utilización en un
amplio rango de plantas, propagación asincrónica y lento proceso de infección (Asensio &
Centeno, 2016). La evolución de las tecnologías del ADN recombinante ha dado paso a los
vectores de segunda generación o vectores deconstruidos en los cuales se remueven los
componentes virales innecesarios como las proteínas de envoltura, mientras se conservan los
segmentos 5’ y 3’no traducidos y la replicasa. No obstante presentan la limitación de permitir la
integración de un solo gen por vector lo que puede ser problemático para la expresión de
productos multicadena como los anticuerpos (Leblanc et al., 2020).

Sistema portador plásmido/vector: es un método indirecto simple y efectivo para la

integración estable del gen heterólogo empleando la capacidad de las bacterias A. tumefaciens y
A. rhizogenes para inducir tumores por acción de los plásmidos Ti y Ri respectivamente. Para la
producción de vacunas se han removido los genes que codifican para la producción de auxinas y
citoquininas (Kurup & Thomas, 2020), e introducido las secuencias de interés para la creación de
un plásmido recombinante (Figura 1).
Figura 1. Procedimiento de transformación indirecta de plantas mediado por Agrobacterium sp.
para la producción de vacunas. Adaptado de (Sahoo et al., 2020)
La bacteria transformada permitirá la integración del ADNr al ADN genómico nuclear en
la planta huésped (Laere et al., 2016). Este método que sin embargo es lento y genera bajos
rendimientos, ha sido empleado para transformar plantas dicotiledóneas como la papa para
expresar el gen que codifica la subunidad toxina B del virus del Cólera y también la proteína
VP60 de la enfermedad hemorrágica de conejos (Laere et al., 2016).

Biolística: se trata de un método directo que no requiere vectores y que consiste en

recubrir el ARN o ADN con oro o tungsteno e introducirlo a alta presión dentro de la célula
blanco empleando para ello un arma génica accionada con gas helio (Kurup & Thomas, 2020),
implica un alto costo y puede provocar daño en los tejidos vegetales. Esté método puede generar
dos tipos de expresión antigénica: a través del núcleo celular o de los cloroplastos. Estos últimos
han sido ampliamente empleados para la producción de vacunas ya que cuentan con algunas
ventajas como el tamaño de su genoma de entre 100 y 250 genes, mucho menor que el del núcleo
(Takeyama et al., 2015), su capacidad para ser heredado por la línea materna produciendo así la
proteína de manera estable y sin riesgo de fuga de transgenes a través del polen.
Adicionalmente, con estos organelos, es posible eliminar el efecto de silenciamiento génico y
lograr una inserción de sitio específico del transgén (Laere et al., 2016).

Electroporación: Este método consiste en debilitar la pared celular empleando pulsos

eléctricos que permiten la apertura temporal de poros en el plasmalema permitiendo así el
ingreso de ADN foráneo (Sahoo et al., 2020).

Tecnologías de infiltración: Existen otras metodologías recientemente desarrolladas

como la agroinfiltración o la magnifección que pueden llegar a reducir los tiempos de
procesamiento y permiten una expresión transitoria del transgén de interés. En el primer caso se
emplean jeringas que contienen suspensiones de A. tumefaciens para inyectar hojas de plantas de
6 semanas de Nicotiana benthamiana o Arabidopsis (Takeyama et al., 2015) con la ventaja de
que es posible introducir múltiples constructos transgénicos en diferentes secciones de la lámina
foliar, lo que sin embargo, requiere gran experticia para no traspasarla con la aguja. También se
puede realizar agroinfiltración con vacío, lo cual implica sumergir las hojas en una solución
buffer que contiene A. tumefaciens y que luego, en cámara de vacío, es sometida a presión
negativa para liberar el aire de los espacios intracelulares de las hojas y reemplazarlo con la
bacteria transformada (Laere et al., 2016), siendo posible la transformación de una gran cantidad
de unidades, pero requiriendo mayores inversiones en equipo. La magnoporación por otro lado
consiste en infiltrar los tejidos vegetales con varias soluciones de A. tumefaciens conteniendo
vectores virales deconstruidos (Asensio & Centeno, 2016). Es un sistema restringido por el
momento a N. benthamiana, que permite la entrega de ADNc que codifica un vector
deconstruido basado en TMV (Virus del Mosaico del Tabaco) (Takeyama et al., 2015).

3. EJEMPLOS DE VACUNAS PRODUCIDAS A PARTIR DE PLANTAS

Un importante número de vacunas comestibles se han evaluado en las últimas décadas y
algunas de ellas se encuentran en fase de evaluación (Tabla 1). A continuación, se describirán
algunas de ellas.

Tabla 1. Estado de desarrollo de vacunas comestibles en ensayos clínicos. Tomado de (Sahoo et

al., 2020)
Patógeno Antígeno Huésped Enfermedades Estado de ensayo clínico
Vibrio choleare CTB Arroz Cólera Fase 1
Norwalk virus CP Papa Diarrea Fase 1 temprana
E. coli Enterotoxigénica LT-B Papa Diarrea Fase 1 temprana
HBV HBsAg Papa Hepatitis B Fase 1
E. coli Enterotoxigénica LT-B Maíz Diarrea Fase 1 temprana
HBV GP/NP Espinaca Hepatitis B Fase 1 temprana
HBV HBsAg Lechuga Hepatitis B Fase 1 temprana

Influenza: Medicago Inc. entre otras compañías, se encuentra trabajando en una

promisoria vacuna obteniendo candidatos inyectables a partir de la expresión transitoria de la
proteína hemaglutinina (HA) del virus H5N1(Govea-alonso et al., 2014) utilizando vectores no
replicativos que contienen secuencias regulatorias virales transfectados en N. benthamiana
(Rosales-Mendoza et al., 2020). En el año 2019 completó la fase II de un ensayo clínico
utilizando una vacuna contra la influenza tetravalente de partículas similares a virus (VLP)
derivada de plantas y anunció un estudio clínico de fase III en ese año (Criscuolo et al., 2019).
En la misma línea Fraunhofer CMB USA está desarrollando la primera fase de dos ensayos
clínicos para la producción de HA de H1N1 A/California/04/2019 (HAC1) y H5N1
A/Indonesia/05/05 (HAI-05) por agroinfiltración usando A. tumefaciens sobre N. benthamiana
(Takeyama et al., 2015).

Cólera: La subunidad A de la toxina del cólera mutante (mCT-A) y la endotoxina

termolábil LT-B de E. coli en semillas cultivables, cuando se expresan juntas, ha demostrado ser
eficaces y prácticas por administración nasal (Sahoo et al., 2020). Por otra parte, una vacuna oral
libre de purificación desarrollada a partir de la subunidad de Toxina B sobre arroz denominada
MucRice-CTB, está siendo optimizada y se han propuesto programas de buenas prácticas de
manufactura para su producción usando la tecnología de RNA de interferencia para aumentar los
rendimientos de proteína CTB (Kashima et al., 2016). Adicionalmente esta toxina tiene gran
afinidad por el tejido mucoso, lo que le permite obtener mejores respuestas inmunogénicas
cuando se combina con otros antígenos (Gunasekaran & Gothandam, 2020).

Hepatitis B: El antígeno de superficie del virus de la Hepatitis B HBsAg fue expresado

en callos de lupino y plantas de lechuga con los cuales alimentaron ratones y humanos
voluntarios respectivamente, obteniendo altos títulos de anticuerpos para esta proteína
(Gunasekaran & Gothandam, 2020). Criscuolo et al. (2019) han indicado que en 2019 se había
desarrollado un ensayo clínico con el tratamiento GS-4774 para hepatitis B en el cual la fase I
del ensayo crítico mostró resultados positivos, pero en la fase II no se observaron beneficios
clínicos en pacientes no cirróticos con supresión viral y con infección crónica por VHB. Sin
embargo, otros ensayos de seguridad y eficacia continúan en desarrollo.

Helicobacter pilori: Para el tratamiento de esta bacteria se han empleado sistemas de

expresión como plantas de arroz, Nicotiana benthamiana, N. tabacum, callos de zanahoria, entre
otros. La subunidad ureasa fue introducida en plantas de arroz y zanahoria empleando A.
tumefaciens y en el último caso se activó la respuesta inmune en ratones. El consumo de arroz
transgénico logró reducir la expresión de la ureasa que no pudo neutralizar el medio ácido en el
estomago promoviendo la muerte de la bacteria (Barzigar et al., 2020).

SARS Cov-2: Los antecedentes de expresión exitosa en plantas de VLP de virus

envueltos habilitan la posibilidad de construir VLP de SARS Cov-2 y utilizar este sistema de
expresión. De otra parte, existe un enfoque de gran relevancia hacia la construcción de vacunas
multiepitópicas que permitan una respuesta inmune frente a diferentes cepas del virus a partir del
empleo de secuencias conservadas, para lo cual los sistemas vegetales han mostrado gran
habilidad (Figura 2). Se ha considerado la necesidad de emplear coadyuvantes como la CTB o
LT-B como portadores de antígenos no relacionados para potencializar la respuesta inmune
(Rosal es-
Mendoza
et al., 2020).

Figura 2. Pictograma de la producción de una vacuna a partir de plantas para combatir la

enfermedad COVID-19 (Dhama et al., 2020).

Actualmente algunas compañías como Kentucky Bioprocessing Company está

intentando desarrollar una vacuna contra Covid-19 a partir de la expresión de subunidades de
proteína en plantas de tabaco. Por su parte, Medicago intenta desarrollar una vacuna a partir de
VLPs con bases en sus experiencias con el diseño de VPLs usados en sus vacunas para la
influenza (Dhama et al., 2020).
4. LIMITACIONES RELACIONADAS CON LA APROBACIÓN DE VACUNAS A
PARTIR DE PLANTAS
A pesar de los grandes beneficios que ha demostrado la implementación de sistemas de
producción de vacunas a partir de plantas, aún existen importantes limitaciones para su
licenciamiento y comercialización y empleo masivo. Algunas de ellas son:

Selección del sistema de expresión: Considerando la necesidad del consumo de

alimentos crudos para evitar la degradación de las proteínas antigénicas, la expresión heteróloga
debe generarse a partir de plantas que faciliten la ingesta como bananos, tomates, zanahoria,
maní, entre otros. Es posible también que las vacunas orales generen reacciones alérgicas durante
las modificaciones postraduccionales e hipersensibilidad en el caso de las alergias al polen o a
algunos alimentos (Kurup & Thomas, 2020).

Inexactitud en la dosificación: Los estudios han demostrado que las concentraciones de

las proteínas expresadas en los sistemas vegetales varían en función de la edad de la planta y de
la generación productora, así como de la posición del órgano en la planta o incluso de la madurez
del tejido comestible. Esto dificulta el suministro preciso del biológico y sumado a ello es difícil
determinar la dosis que requiere cada paciente ya que los niveles de inmunidad innata y
adaptativa varían entre individuos (Laere et al., 2016), de esta forma se corre el riesgo de generar
respuestas de tolerancia inmunológica por sobredosificación, o una pobre expresión de antígenos
por subdosificación. En este sentido también es preciso poder generar una visible identificación
para diferenciar estos productos de los convencionales. Por lo tanto, las vacunas a partir de
plantas pueden ser mejor aprovechadas a partir del procesamiento de los órganos transformados
permitiendo un control total de la dosificación a suministrar.

Aspectos legales: Existen cuestionamientos en relación con la regulación y el

licenciamiento de las vacunas comestibles, ya que no hay consenso sobre si el objeto que se
notificará será el antígeno, el fruto genéticamente modificado o las semillas de la planta
transgénica (Sahoo et al., 2020). Adicionalmente la regulaciones en torno al uso de organismos
modificados genéticamente exigen protocolos de prueba similares a los convencionales cuyos
resultados deben permitir la aceptación por parte de la comunidad, de este tipo de alimentos-
fármacos.
5. CONCLUSIONES

La producción de vacunas a partir de biofábricas vegetales resulta una aplicación

biotecnológica factible como lo demuestran diferentes investigaciones en curso. Esta
metodología de fabricación es de gran interés por la importante capacidad que poseen los
cultivos para proveer alimentos modificados en cantidades suficientes para soportar un programa
permanente de inmunización a partir de áreas relativamente pequeñas. Adicionalmente la
facilidad de administración y el mantenimiento y distribución sin necesidad de una rigurosa
cadena de frío se presentan como grandes ventajas para reducir los costos de los programas de
inmunización.

Los importantes avances en las técnicas de transformación promueven cada día la

obtención de productos genéticamente modificados con gran precisión, economía y
escalabilidad. Las vacunas a partir de plantas son un alternativa que se explora con éxito para el
control y prevención de enfermedades de alto impacto, siendo en la actualidad SARS Cov-2 e
Influenza AH1N1 algunos de los virus candidatos para tratamiento usando vacunas vegetales.
Estos biológicos alimenticios pueden representar un gran soporte para la implementación
reactiva de programa de inmunización en situaciones de pandemia como la que actualmente se
vive. Sumado a esto, la utilización de VPN o virus deconstruidos resultan enfoques muy
prometedores para promover la estabilidad y durabilidad de los efectos inmunogénicos no sólo
de las vacunas comestibles, sino también de todos los productos originados a partir del enfoque
de investigación-manufactura, impulsando así la producción de vacunas de tercera generación.

Aunque los ensayos clínicos para algunas vacunas a partir de plantas avanzan con relativo
éxito, existen limitaciones sustanciales que deberán ser superadas, siendo una de las más
importantes la manera en que se estabilizará la concentración de proteínas recombinantes en las
plantas modificadas a través de sus diferentes generaciones, y por consiguiente el
establecimiento de patrones de dosificación precisos para los diferentes grupos poblacionales.

6. RECOMENDACIONES

Aunque los estudios sugieren la necesidad de áreas limitadas para la producción de

vacunas a partir de plantas, es preciso evaluar en el futuro la manera en que la seguridad
alimentaria puede ser comprometida especialmente cuando se considera que los programas de
inmunización deban desarrollarse a partir de la ingesta periódica de alimentos transformados. En
este sentido se precisa el fortalecimiento de las investigaciones enfocadas en la producción de
vacunas de gran estabilidad inmunitaria que favorezcan una única dosificación a partir de la
posibilidad de emplear epítopos capaces de promover respuestas inmunes frente a diferentes
cepas infectivas.

Paralelamente, entendiendo que una contingencia como la vivida por la pandemia ha

orientado la observación crítica sobre los procesos de transformación genética y en cierta forma
ha validado la necesidad de avanzar en la búsqueda de soluciones a las problemáticas sanitarias
de los países a partir del empleo de estas herramientas biotecnológicas; es preciso avanzar en
protocolos de etiquetado de estas vacunas comestibles, especialmente cuando se considera la
probabilidad de circulación de este tipo de alimentos cuyo consumo deberá estar restringido a
una población específica. Desde este punto de vista el escepticismo frente a los OGM, éste
seguirá siendo alimentado por la imposibilidad de controlar la distribución de los alimentos
modificados, lo que hará necesaria la generación de protocolos mucho mas rigurosos sobre el uso
vacunas comestibles, aunque esto realmente no sea garantía para una aceptación creciente de su
utilización.

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