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Capítulo 7
Infl amación Crónica y Estrés Metabólico

Resumen Los macrófagos están asociados con varios tejidos y se derivan de monocitos que
circulan en la sangre o de poblaciones de células embrionarias que se autorrenuevan.
Muestran una gran variedad de funciones específicas de estímulo y tejido, de las cuales los
extremos son macrófagos proinflamatorios de tipo M1 y antiinflamatorios de tipo M2. Los
macrófagos M1 son células clave en el inicio de la respuesta inflamatoria aguda, mientras que
los macrófagos M2 resuelven la inflamación y coordinan la reparación de tejidos. Sin embargo,
la inflamación de los tejidos no solo es causada por una infección bacteriana o una lesión
tisular, sino que también puede derivar de cambios en la concentración de nutrientes y
metabolitos. En este caso, el sistema inmunitario no puede hacer frente al estímulo primario,
por lo que se desarrolla una inflamación crónica. Este estrés metabólico, a diferencia del estrés
infeccioso o traumático, a menudo es causado por una sobrecarga de lípidos en la sangre y
en el tejido adiposo. Esto nuevamente es un sello distintivo de las enfermedades metabólicas
relacionadas con la edad, como la obesidad, la resistencia a la insulina y la aterosclerosis. Por
ejemplo, la hipercolesterolemia (Sección 11.3) provoca estrés en los macrófagos y sus células
asociadas. Además, las perturbaciones de la homeostasis del metabolismo de los nutrientes desregulan las funciones del h
En este capítulo, presentaremos a los monocitos y macrófagos como actores clave en la
inflamación aguda y crónica. Proporcionaremos detalles moleculares y celulares de ejemplos
de estrés metabólico, como la alteración del transporte inverso del colesterol y el estrés del RE.
En este contexto, discutiremos los macrófagos como objetivos terapéuticos importantes.

Palabras clave Monocitos • Macrófagos tipo M1 y M2 • Células dendríticas •

Citoquinas • Infl amación aguda • Infl amación crónica • Cristales de colesterol •
Inflamasoma • Transporte inverso de colesterol • LDL • HDL • Estrés metabólico • Estrés ER •
LXR • PPAR

7.1 El papel central de los monocitos y macrófagos

Los monocitos constituyen hasta el 10 % de los leucocitos circulantes y se producen en la

médula ósea a partir de progenitores mieloides comunes de granulocitos y monocitos,
denominados unidades formadoras de colonias (M­CFU) (fig. 7.1 ) . La diferenciación de los
progenitores mieloides está regulada principalmente por citocinas y orquestada mediante la
acción cooperativa de factores de transcripción, como SPI1, CEBP y AP­1. Después

© Springer International Publishing Suiza 2016 C. 121

Carlberg et al., Nutrigenomics, DOI 10.1007/978­3­319­30415­1_7
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122 7 Infl amación Crónica y Estrés Metabólico

hígado fetal

M­UFC

M­UFC osteoclasto

Hueso
PDM
adulto
médula
Pro­DC

CDP
Pro­monocitos

Sangre

periférica adulta Pro­DC

monocitos monocitos

linfoide
corriente continua

tejido
adulto
Macrófago tisular
Célula microglial Macrófagos asociados macrófago DC derivada
residente: hígado,
célula de Langerhans a tumores inflamatorio de monocitos
pulmón, intestino

Centinela Funciones tróficas macrófago M2 macrófago M1

Funciones tróficas supresión inmune Fibrosis Pro­infamatorio
Función
Cicatrización de la herida antimicrobiano

Antiinfamatorio

Fig. 7.1 Diferenciación de monocitos . Las M­CFU en la médula ósea son los precursores de macrófagos y progenitores
de células dendríticas (MDP). En la médula ósea, las MDP se diferencian en progenitores de células dendríticas
comunes (CDP) o en precursores de promonocitos. Las células de Langerhans en la piel, las células microgliales en el
cerebro y una serie de otros macrófagos residentes en tejidos se desarrollan inicialmente durante la embriogénesis a
partir de M­CFU en el saco vitelino o el hígado fetal. Los macrófagos tisulares restantes se polarizan, según el medio
inflamatorio, en macrófagos M1 o M2 (fig. 7.2 ). Los monocitos también son los precursores de las células dendríticas
derivadas de monocitos.

diferenciación, los monocitos se liberan al torrente sanguíneo y migran en 1 a 3 días a través

del endotelio de los vasos sanguíneos hacia los tejidos. Esta extravasación es estimulada por
la expresión inducida por citocinas y quimiocinas de moléculas de adhesión, como las
selectinas, en la superficie de las células endoteliales. En los tejidos, los monocitos se
diferencian en macrófagos o células dendríticas, es decir, en los componentes celulares
centrales del sistema inmunitario innato (Cuadro 2.2). Por lo tanto, la función principal de los
monocitos es rellenar la reserva de macrófagos y células dendríticas residentes en los tejidos
en estado estacionario y en respuesta a la inflamación.
Los macrófagos residentes en tejidos tienen una amplia variedad de funciones de vigilancia
homeostática e inmunológica que van desde la eliminación de desechos celulares, la respuesta
a la infección y la resolución de la inflamación. Una proporción sustancial de estos macrófagos
se autorrenueva y se deriva durante la embriogénesis del saco vitelino y el hígado fetal. Las
poblaciones de macrófagos residentes en tejidos se encuentran en la mayoría de los tejidos
del cuerpo humano, como las células de Kupffer en el hígado, la microglía en el SNC, los
osteoclastos en el hueso y los macrófagos alveolares en el pulmón. El perfil transcripcional
indica que el mismo tejido a menudo contiene varios subconjuntos de macrófagos
fenotípicamente distintos que tienen funciones específicas del tejido. Sin embargo, el papel
unificador de todos los macrófagos residentes en tejidos es que están en la primera línea del sistema inmunitario.
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7.1 El papel central de los monocitos y macrófagos 123

defensa. En respuesta a su activación por patógenos o metabolitos, los macrófagos secretan una serie de
moléculas de señalización, como citocinas, quimiocinas y factores de crecimiento, que afectan la migración y la
actividad de otras células inmunitarias. Esta respuesta se denomina inflamación aguda, cuando es causada por
una infección o una lesión y, a menudo, se asocia con eritema, hipertermia, hinchazón y dolor. Sin embargo, se
resuelve en unos pocos días o semanas. En cambio, la infl amación crónica de bajo grado, como en la obesidad
(Apartado 8.6), no produce calor ni dolor, pero puede durar meses y años, cuando no se puede resolver el origen
del estímulo (Apartado 7.2 ). .

Para simplificar, los macrófagos a menudo se agrupan en dos clases, macrófagos M1 y M2, que más bien
representan dos extremos de un continuo de perfiles funcionales (Fig. 7.2 ). Las moléculas proinflamatorias, como
los activadores de interferón gamma (IFNγ), TNF y TLR, inducen macrófagos de tipo M1 que, a su vez, secretan
más moléculas proinflamatorias para mantener la reacción inflamatoria. Esta vía clásica de activación de
macrófagos dependientes de IFNγ provoca que el sistema inmunitario adaptativo responda a través de la
proliferación de células T tipo 1 (T H 1)

(Cuadro 7.1 ).

activación clásica ( Inhibidores alternativos

) tipo M1 () tipo M2
LPS
IFNγ

IL13/IL4
TGFB
ROS, NO Quimiocinas IL10 Prolina poliaminas,
enzimas lisosomales IL1, IL12, IL23 TGFB TGFB

Acciones microbianas: Inflamación Antiinflamatorio Reparación de

fagocitosis y muerte heridas, efectos fibrosis

de muchas
bacterias y hongos.

Fig. 7.2 Activación clásica y alternativa de macrófagos . Diferentes estímulos activan

monocitos/macrófagos para convertirse en poblaciones funcionalmente distintas. Los macrófagos
activados clásicamente (tipo M1) son inducidos por citoquinas y productos microbianos, particularmente
IFNγ, y son microbicidas y están involucrados en una inflamación potencialmente dañina. Los macrófagos
activados alternativamente (tipo M2) son inducidos por IL4 e IL13 H 2 células y son importantes en tis
producidos por T sue/reparación de heridas y fibrosis
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124 7 Infl amación Crónica y Estrés Metabólico

Recuadro 7.1 Subgrupos de linfocitos T.

Las células T constituyen hasta el 30 % de todos los leucocitos circulantes y son un
componente importante del sistema inmunitario adaptativo (Cuadro 2.2). Ocurren en varios
subtipos importantes, como las células T colaboradoras (TH ) y las células T citotóxicas.
H Las

células T se caracterizan por la expresión de la glicoproteína CD4 en su superficie y apoyan

a otras células del sistema inmunitario, como la maduración de las células B en células
plasmáticas productoras de anticuerpos y células B de memoria, así como la activación de
células T citotóxicas y macrófagos. . Las células presentadoras de antígenos, como las
células dendríticas, activan las células
H T a través de la presentación de péptidos derivados

de microbios en los receptores del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) II.

H
Las Tcélulas
Dependiendo de su perfil de expresión de citoquinas 1 (IFNγseesubdividen en Tdiferenciarse
IL2), T puede H
en T inhibir H 2 (IL4, IL5 e IL13) y T células
H 17 (IL17) células. Además, T. H
las respuestas inmunitarias células involucradas en la inmunotolerancia y
REGISTRO

excesivas. Las células T citotóxicas (también llamadas células T asesinas) se caracterizan

por la expresión de CD8 y pueden destruir células infectadas por virus y células tumorales.
Se activan mediante la presentación de péptidos (derivados de proteínas intracelulares) en
los receptores MHC I en la superficie de todas las células nucleadas.

Por el contrario, los macrófagos de tipo M2 ejercen un inmunofenotipo casi opuesto.

No producen óxido nítrico (NO) ni los radicales necesarios para matar microbios, pero provocan
inmunotolerancia y respuestas inmunitarias de tipo T H 2 . Los macrófagos de tipo M2 producen
moléculas antiinflamatorias, como el factor de crecimiento tumoral beta (TGFB), IL10 o IL1RN, e
inhiben la secreción de citocinas proinflamatorias.
Esta ruta alternativa de macrófagos es inducida por moléculas antiinflamatorias, como el factor
estimulante de colonias 2 (CSF2), TGFB y las citocinas de tipo T H 2 IL4 e IL13, y ligandos de
receptores nucleares, como los glucocorticoides. El papel principal de los macrófagos de tipo M2 es
la resolución, como la reparación de tejidos, la cicatrización de heridas, la angiogénesis y el depósito
de matriz extracelular. Por ejemplo, los macrófagos de tipo M2 pueden ser inducidos por el receptor
nuclear PPARγ y mantener la función de los adipocitos, la sensibilidad a la insulina y la tolerancia a
la glucosa, lo que previene el desarrollo de obesidad inducida por la dieta y T2D (caps. 8 y 10 ) . Sin
embargo, cuando las señales de peligro asociadas con la obesidad son detectadas por la proteína
del receptor tipo NOD (NLR) (NLRP) 3 en el inflasoma (Cuadro 7.2) , este complejo proteico sirve
como un interruptor molecular que permite que los macrófagos asociados al tejido adiposo cambien
de un fenotipo de tipo M2 a M1.

7.2 Infl amación aguda y crónica

Las respuestas inflamatorias agudas a las agresiones, como lesiones e infecciones, son
fundamentales para la salud y la recuperación del organismo. La infección o el daño tisular se
detectan inicialmente por los PRR, como TLR, NLR, receptores de helicasa similares al gen 1
inducible por ácido retinoico (RIG1), lectinas y receptores depuradores, que se unen a PAMP y DAMP.
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Recuadro 7.2 El inl ammasoma

Los inl ammasomas pertenecen a los componentes clave del sistema de vigilancia
intracelular. El infl amasoma es un gran complejo proteico compuesto por NLRP, la
proteína adaptadora asociada a la apoptosis (ASC) y la caspasa proinfl amatoria (CASP)
1 y CASP5 que se forma en respuesta al aumento de los niveles de varios patógenos.
­patrones moleculares asociados (PAMP) y patrones moleculares asociados al daño
(DAMP) (Fig. 7.3 ).
La activación del inflamasoma requiere una señal de cebado de los PPR, como TLR4, y
una segunda señal que involucra la salida de iones de potasio, el daño lisosomal o la
generación de ROS. Los cristales de colesterol en los lisosomas pueden proporcionar
esta segunda señal, ya sea como resultado de la fagocitosis de cristales de colesterol
extracelulares o mediante la absorción de LDL modificadas y colesterol libre liberado de las LDL.
La activación del inflamasoma conduce a la secreción de las citocinas proinflamatorias
IL1B e IL18. NLRP3 es el NRLP más destacado.

AUTODERIVADOS bacterias
Virus
amiloide­β
atp Activadores derivados de patógenos hongos
Glucosa protozoos

hialuronano
cristales MSU
NLR
cristales de colesterol
activadores estériles
PYD NOCHE
MEDIOAMBIENTALMENTE
DERIVADO
Caspasa­1
Alumbre

Amianto
TARJETA
p20/p10
Sílice
Radiación UV ASC

TARJETA PYD

IL1B
inhibidores del huésped IL18 Inhibidores de patógenos
piroptosis

Resolución de infección y/o

inflamación
inflamación crónica

Homeostasis

Fig. 7.3 Función central del inflamasoma . Durante la inflamación aguda o crónica, los inflamatoriosomas son
activados directa o indirectamente por una amplia gama de DAMP. El evento inicial conduce a la activación
de CASP1, la liberación de IL1B e IL18 y, en ocasiones, a la piroptosis, que es una forma de apoptosis
asociada con las respuestas antimicrobianas durante la inflamación.
La liberación de IL1B e IL18 induce el reclutamiento de poblaciones de células efectoras de la respuesta
inmune y la reparación tisular, es decir, la activación de los inflamasomas da como resultado la resolución
de la infección o inflamación y contribuye a los procesos homeostáticos. Sin embargo, la activación constante
del inflamasoma puede conducir a enfermedades inflamatorias crónicas. Los inhibidores derivados de
patógenos pueden bloquear la activación del inflamasoma y, por lo tanto, la resolución de la infección,
mientras que los inhibidores del inflamasoma derivados del huésped evitarán la inflamación crónica.
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126 7 Infl amación Crónica y Estrés Metabólico

Respuesta infamatoria aguda

MAGNATE

Tejido normal

Reclutamiento de macrófagos/linfocitos

Infección

Resolución y reparación

Resolvenas, TGFs, etc. Eliminación de patógenos

Eferocitosis Daño tisular colateral

reversible
Reclutamiento
de leucocitos

Respuesta infamatoria de bajo grado

estímulo persistente

Fisiopatología primaria

HÚMEDO

Reclutamiento de macrófagos/linfocitos

Enfermedad
inflamatoria crónica

Tejido normal

Amplificación de
respuestas infamatorias
Daño al tejido

Fig. 7.4 Inflamación aguda y crónica . ( un ). La respuesta inflamatoria aguda a la infección se inicia con la presentación
de PAMP a PRR. La erradicación del patógeno elimina el estímulo pero puede causar algún daño tisular colateral pero
reversible. La fase de resolución/reparación conduce entonces a
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7.2 Infl amación aguda y crónica 127

(Figura 7.4a ). Un uso específico de tejido de estos receptores implica que distintos
subconjuntos de macrófagos están involucrados en la activación de la respuesta inmune a los microbios.
Sin embargo, básicamente en todos los casos, los PRR activados por PAMP o DAMP inician
una cascada de transducción de señales que termina en la activación de factores de
transcripción asociados a la inflamación, como NF­κB y AP­1. Los objetivos principales de
estos factores de transcripción son genes que codifican citocinas proinflamatorias, como TNF ,
e IL1B , factores antimicrobianos, como la óxido nítrico sintasa 2 inducible ( NOS2 ), y
quimiocinas reclutadoras de células, como CCL2 y CCL5Otro
. componente importante del
sistema de detección de DAMP es el inflamasoma (Cuadro 7.2 ) que aumenta la producción
y secreción de IL1B. Después del reconocimiento inicial del desafío microbiano, los macrófagos
residentes estimulan la entrada de células de la sangre, como los neutrófilos y los monocitos,
como fuente de macrófagos inflamatorios (Sección 7.1 ) .
La mayoría de las lesiones inflamatorias están inicialmente dominadas por macrófagos
derivados de monocitos. El perfil de expresión modificado de estos macrófagos activa otras
células del sistema inmunitario innato, así como del sistema inmunitario adaptativo. Esto
implica que la respuesta inflamatoria temprana comprende una serie de componentes
redundantes y se amplifica aún más en bucles de realimentación mediados por citoquinas. En
condiciones de reposo, la mayoría de los tejidos contienen solo unos pocos macrófagos
residentes, mientras que en la inflamación aguda, el número de células inmunitarias aumenta
drásticamente y las características de estas células cambian, respectivamente. Por ejemplo,
el tejido adiposo de personas delgadas contiene macrófagos, REGISTRO
células, mientras que dentro del ini
eosinófilos y células T desactivados. En la fase inicial de la inflamación aguda hay una rápida
invasión de neutrófilos seguida por el reclutamiento de macrófagos derivados de monocitos,
células T y células del estroma (Sección 8.6) . .
La acción combinada de las células inmunitarias innatas y adaptativas erradica los
microbios infecciosos, pero también provoca daños colaterales en los tejidos, como la
citotoxicidad debida a la producción de ROS y la degradación de la matriz extracelular a través
de las proteasas. Después de la eliminación de los patógenos y la eliminación de los neutrófilos
apoptóticos por los fagocitos, se produce el reclutamiento o el cambio fenotípico de los
macrófagos al tipo M2, es decir, a un fenotipo favorable a la resolución. Esto da como resultado
una reparación y normalización general de la arquitectura y la función del tejido, incluido el
restablecimiento de la vascularización. La mayoría de estos procesos son activados por
metabolitos, como la prostaglandina E2 (PGE2) y los ácidos grasos ω­3. Estos metabolitos
funcionan como moléculas de señalización que se unen a proteínas de membrana, como
GPR120, o activan directamente receptores nucleares e inician vías intracelulares que
conducen a una respuesta antiinflamatoria. Esto también involucra citocinas antiinflamatorias,
como IL10 y TGFB1, y pequeños mediadores de lípidos, como lipoxinas, resolvinas, protectinas y maresinas que

Fig. 7.4 (continuación) la restauración de la homeostasis tisular normal. ( b ). La inflamación crónica es causada por
procesos fisiopatológicos no inmunes que desencadenan una respuesta inflamatoria estéril inicial que involucra DAMP
y es amplificada por citoquinas y quimioquinas. Sin embargo, esta respuesta no elimina el estímulo inicial, por lo que la
inflamación que no se resuelve persiste y da como resultado un daño tisular continuo.
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128 7 Infl amación Crónica y Estrés Metabólico

son producidos por las enzimas araquidonato 5­ y 15­lipoxigenasa (ALOX5 y ALOX15) a partir
del ácido araquidónico y los ácidos grasos ω­3.
En los seres humanos, la respuesta inflamatoria basal aumenta con la edad y conduce a
una inflamación crónica de bajo grado que es desadaptativa y promueve aún más el proceso
de envejecimiento. Esto puede deberse a (i) la acumulación de células senescentes que
secretan citocinas proinflamatorias, (ii) la mayor probabilidad de que una falla del sistema
inmunitario no elimine eficazmente los patógenos y las células huésped disfuncionales, (iii) la
transcripción hiperactiva factor NF­κB o (iv) una respuesta de autofagia defectuosa. En todos
estos casos, no son los microbios sino el exceso de moléculas endógenas, como lipoproteínas,
SFA o agregados de proteínas, los que inician la respuesta inflamatoria (fig. 7.4b ). Estas
alteraciones dan como resultado una mayor activación del inflamasoma NLRP3 (Cuadro 7.2 )
y otras vías proinflamatorias, lo que finalmente conduce a una mayor producción de IL1B,
TNF e interferones. Dado que la desregulación metabólica acompaña al envejecimiento, las
enfermedades relacionadas con la edad más comunes, como la diabetes tipo 2 y las
enfermedades cardiovasculares, están asociadas con la inflamación crónica. La respuesta
inflamatoria en sí misma puede amplificar la producción de DAMP específicos de la
enfermedad. Esto da como resultado bucles de retroalimentación positiva que aceleran el
proceso de la enfermedad subyacente (Sección 7.3 ). Por ejemplo, la inflamación estimula la
formación de fosfolípidos oxidados que pueden actuar como DAMP en la aterosclerosis
(Sección 11.2). Por lo tanto, una inhibición de la inflamación crónica puede reducir la tasa de
progresión de la enfermedad hasta un punto de beneficio clínico sustancial, aunque no altera el proceso patogénico subya

7.3 Transporte inverso de colesterol e inflamación

El papel protector de los macrófagos frente a sustancias antigénicas, como los microbios
patógenos, les permite reconocer también moléculas lipídicas, como los cristales de colesterol,
cuando se acumulan en los tejidos. Este proceso vincula a los macrófagos con el metabolismo
y asigna a las células funciones críticas en la aterosclerosis y las enfermedades por
almacenamiento de lípidos. Hay una serie de interacciones entre la inflamación y el
metabolismo, como que los patógenos y la inflamación alteran los procesos metabólicos y que
las enfermedades metabólicas conducen a reacciones inmunitarias anormales. Un ejemplo
central es el proceso de transporte inverso del colesterol. Las proteínas transportadoras
ABCA1 y ABCG1 en la membrana de los macrófagos cargados de colesterol interactúan con
la principal proteína HDL APOA1 y median la salida de colesterol de la pared arterial a las
HDL en la circulación (fig. 7.5 ) . La enzima lecitina­colesterol aciltransferasa (LCAT) esterifica
el colesterol libre en las HDL. En el hígado, una parte del colesterol libre o de los ésteres de
colesterilo se capta selectivamente a través de la proteína transportadora SCARB1 sin
degradar las HDL. El hígado recicla el colesterol como componente de las lipoproteínas
secretadas o los excreta como ácidos biliares mediante la acción de los transportadores
ABCG5 y ABCG8. En el plasma, la proteína transportadora CETP transfiere ésteres de
colesterilo de HDL a VLDL y LDL a cambio de triacilgliceroles. Las enzimas LPL y lipasa
hepática (LIPC) hidrolizan el
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7.3 Transporte inverso de colesterol e inflamación 129

INTESTINO PARED ARTERIA

ABCA1

Ácidos biliares 20% ABCG1

MACRÓFAGO
APOAI
ABCA1
producción de APOA1
secreción ABCA1 en hepatocitos
Salida de
ABCG5 y enterocitos
ABCG8 APOAI colesterol
Preb
HDL
75% ABCG1

Colesterol

ABCG5 y ABCG8
Excreción de colesterol

contenido HDL captación de LDL

SCARB1 Amiloide sérico A Formación de células espumosas

LCAT
Colesterol HDL
Fosfolípidos oxidados producción de MPO

LCAT Oxidación e inactivación

HDL
de APOA1
CETP
Inflamación

Expresión CETP HDL

LPL
LPLC

oxidado LDL
producción de VLDL VLDL Liquidación de VLDL LDL
LDL agregar
Actividad LPL

HÍGADO LDL modificada

Fig. 7.5 Transporte inverso de colesterol y efecto de la inflamación . Después de la

secreción de APOA1 del hígado y los intestinos, esta proteína interactúa con ABCA1 en hepatocitos
y enterocitos y se ensambla en pre­βHDL. En los macrófagos, estas lipoproteínas se cargan mediante
la acción de ABCA1 y ABCG1 con colesterol y fosfolípidos y forman HDL. LCAT cataliza la
esterificación del colesterol libre en las HDL. En el hígado, SCARB1 elimina parte del colesterol libre
o ésteres de colesterol de las HDL. En el hígado, el colesterol se recicla en VLDL a través de la
acción de la CETP o se transforma en ácidos biliares que son excretados por los transportadores
ABCG5 y ABCG8. Las VLDL sufren una cascada lipolítica mediada por las enzimas LPL y lipasa
hepática y se transforman en LDL ricas en colesterol. Una pequeña proporción de las LDL acaban
en la pared arterial, donde se modifican por oxidación o agregación y son captadas por los
macrófagos. Esto conduce a la formación de células espumosas de macrófagos (Sección 11.2), la
producción de mieloperoxidasa (MPO) y la inflamación. Los recuadros rojos indicaron cómo la
inflamación afecta negativamente este transporte inverso de colesterol

triacilgliceroles de las VLDL, de modo que principalmente quedan ésteres de colesterilo y las
lipoproteínas se transforman en LDL.
Los niveles elevados de colesterol LDL en la circulación son los principales impulsores de la
aterosclerosis, ya que provoca la acumulación de colesterol y una respuesta inflamatoria en la pared
arterial (fig. 7.5 ). En condiciones saludables, las HDL pueden oponerse a este proceso y pueden
reducir la inflamación al promover la salida de colesterol de las células espumosas. Sin embargo, la
inflamación aguda altera el transporte inverso del colesterol en dos pasos centrales. Por un lado,
regula a la baja la expresión de ABCA1 y ABCG1 en macrófagos, lo que reduce la salida de colesterol
de los macrófagos, y por otro lado, disminuye la expresión hepática de los genes APOA1 CETP,
ABCG5 terol. Además, la inflamación aguda provoca la acumulación de triacilgliceroles ,
, ABCG8 y CYP7A1 , lo que resulta en la excreción reducida de choles
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130 7 Infl amación Crónica y Estrés Metabólico

dentro de las VLDL, lo que conduce a una mayor producción hepática de estas lipoproteínas y
su eliminación reducida de la circulación por la LPL. Los niveles elevados de VLDL mantienen
niveles elevados de lípidos en los tejidos periféricos, con el fin de suprimir la infección y permitir
la reparación tisular. El aumento de los niveles de lípidos puede incluso ser beneficioso, al
menos durante el breve período de una infección microbiana aguda. Sin embargo, durante la
sepsis aguda, las HDL tienen una menor capacidad para mediar en la salida de colesterol de
los macrófagos (fig. 7.5 ). En estas condiciones, las HDL ya no actúan como lipoproteínas
antiinflamatorias que suprimen la adhesión de los monocitos a las células endoteliales, sino
que, por el contrario, favorecen el reclutamiento de monocitos. Además, las LDL oxidadas y
agregadas pueden activar los PPR, como los TLR, en la superficie de los macrófagos y, por lo
tanto, desencadenar directamente la respuesta inflamatoria. Estas LDL modificadas se captan
y provocan la acumulación de colesterol dentro de los macrófagos, lo que a su vez amplifica la
transducción de señales aguas abajo de los TLR. Esto conduce, a través del aumento de la
producción de citocinas y quimiocinas, a la amplificación de la inflamación. En conjunto, en un
mecanismo de avance, la inflamación aguda cambia la homeostasis del colesterol celular, lo
que amplifica aún más la respuesta inflamatoria.
Las infecciones crónicas, como el VIH1, y las enfermedades autoinmunes, como el lupus
eritematoso sistémico, la artritis reumatoide y la psoriasis, a menudo se asocian con niveles
reducidos de colesterol HDL, concentraciones aumentadas de lipoproteínas aterogénicas y
aterosclerosis acelerada. Mecanismos similares también pueden contribuir a otros trastornos
metabólicos. Por ejemplo, en los macrófagos del tejido adiposo de las personas obesas, los
TLR y los NLR se activan mediante lípidos, como las ceramidas o los SFA. Esto puede
provocar inflamación crónica, resistencia a la insulina y NAFLD (Sección 9.4). Durante la
inflamación crónica, los estímulos en las lesiones ateroscleróticas, como los cristales de
colesterol intracelulares que activan el inflamasoma NLRP3 (Fig. 7.4 ), activan la enzima MPO
que oxida APOA1 en las HDL y de esta manera compromete aún más la capacidad de las
lipoproteínas en relación con el colesterol inverso. transporte. En individuos con CHD, los
niveles de APOA1 oxidada se relacionan inversamente con la capacidad de eflujo de ABCA1
y se correlacionan positivamente con la enfermedad aterosclerótica (Sección 11.2).
Por lo tanto, la respuesta inflamatoria de los macrófagos conduce a la inactivación local de
APOA1 en la pared arterial y reduce la salida de colesterol de los macrófagos. A su vez, esto
provoca la acumulación de colesterol en los macrófagos y mejora aún más las respuestas
inflamatorias. Además, los niveles de colesterol HDL disminuyen y su composición cambia, y
a través de la oxidación de APOA1 se vuelven disfuncionales.
Además, en las placas ateroscleróticas progresivas, la interacción de las LDL con las células
espumosas conduce a un aumento de la señalización de los receptores TLR2 y TLR4 y la
proteína de respuesta primaria de diferenciación mieloide 88 de la proteína adaptadora
citosólica (MYD88) que promueve la expresión génica de citocinas y quimiocinas.
La respuesta inflamatoria en los macrófagos que está mediada principalmente a través de
TLR3 y TLR4, regula a la baja la expresión de los genes diana LXR ABCA1 y ABCG1 (Sección
3.4) a través de la inducción del factor de transcripción factor regulador de interferón 3 (IRF3).
Aunque esto reduce la salida de colesterol, promueve la acumulación de colesterol y mejora
la respuesta inflamatoria, los niveles elevados de colesterol dan como resultado concentraciones
más altas de oxisterol y la activación respectiva de LXR. De esta manera, los niveles elevados
de colesterol pueden estimular su propia salida. De este modo,
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7.4 Macrófagos M1 y M2 en tejido adiposo 131

el sistema inmunitario innato puede utilizar cambios en el metabolismo del colesterol para
amplificar la respuesta inflamatoria, pero también para restaurar la homeostasis.

7.4 Macrófagos M1 y M2 en tejido adiposo

Los órganos metabólicos, como el hígado, el páncreas y el tejido adiposo, están formados por
células parenquimatosas y estromales, incluidos los macrófagos. En estado saludable, estos
tipos de células trabajan juntos para mantener la homeostasis metabólica. También en caso
de enfermedad, estos tejidos intentan interactuar para adaptarse a condiciones alteradas, como
el aumento de las necesidades nutricionales de los órganos afectados. Por ejemplo, durante la
infección por microbios, las células inmunitarias activadas tienen un mayor consumo de glucosa,
porque utilizan preferentemente la glucólisis anaeróbica pero energéticamente ineficiente para
la producción de ATP. Por lo tanto, estas células se sustentan mejor cuando las citoquinas TNF,
IL6 e IL1B se producen a través de la respuesta inflamatoria de los macrófagos y, por lo tanto,
inducen una resistencia a la insulina periférica restringida oportunamente (Sección 9.4), para
disminuir el almacenamiento de glucosa . De hecho, muchas enfermedades con respuestas
inflamatorias activas, como la hepatitis C, el VIH y la artritis reumatoide, pueden provocar
resistencia a la insulina. Cabe destacar que la iniciación y el mantenimiento de la inmunidad
consumen energía. Por ejemplo, la fiebre conduce a un aumento del 7 al 13 % del consumo de
energía por cada 1 °C de elevación de la temperatura corporal, y la sepsis puede aumentar la
tasa metabólica humana incluso en un 30 a un 60 %.
Las células del estroma, como los macrófagos, apoyan a los adipocitos en WAT en su
principal función metabólica, el almacenamiento a largo plazo de lípidos. Tanto el número como
el estado de activación de los macrófagos reflejan la salud metabólica del WAT. En personas
delgadas, solo el 10­15 % de las células del estroma son macrófagos y la mayoría son del tipo
M2 (Fig. 7.6 ). Estos macrófagos de tipo M2 secretan IL10 que potencia la acción de la insulina
en los adipocitos, es decir, mantiene o incluso aumenta la sensibilidad a la insulina de estas células.
Durante el desarrollo de la obesidad, al menos en ratones, WAT recluta monocitos que se
diferencian en macrófagos de tipo M1 y finalmente pueden comprender hasta el 60 % de todas
las células del estroma en el tejido. Estos macrófagos de tipo M1 son un importante impulsor de
la resistencia a la insulina en WAT, pero también están involucrados en la remodelación de los
adipocitos en crecimiento. En conjunto, los dos tipos de macrófagos coordinan las adaptaciones
homeostáticas de los adipocitos en el estado delgado y obeso.
Las citoquinas de tipo T H 2 IL4 e IL13 que son secretadas principalmente por los eosinófilos
dentro de WAT son esenciales para polarizar los macrófagos en el tipo M2 (Fig. 7.6 ). El perfil
del transcriptoma de estos macrófagos está controlado por los receptores nucleares PPARδ y
PPARγ y el factor de transcripción similar a Krüppel (KLF) 4. Aunque los adipocitos en personas
delgadas pueden adaptarse fácilmente a cambios agudos en la ingesta de alimentos, una
sobrecarga crónica de nutrientes provoca estrés metabólico. . Como resultado, el WAT en
aumento libera quimiocinas, como CCL2, CCL5 y CCL8, para reclutar monocitos. Estos
monocitos se diferencian en macrófagos que fagocitan los adipocitos muertos. La sobrecarga
lipídica resultante de los macrófagos inicia, a través de los factores de transcripción IRF3 y NF­
κB, la expresión de citocinas proinflamatorias,
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132 7 Infl amación Crónica y Estrés Metabólico

El tejido graso
El tejido graso
contiene 50­60% de macrófagos
CCL2
contiene 10­15% de macrófagos
CCL5
Eosinófilos CCL8

Insulina
Insulina monocitos
sensibilidad
sensibilidad
IL4
IL10
IL13
TNF
Células grasas
IL6 Activación proinfamatoria
La adiponectina y apoptóticas
Activación antiinflamatoria IL1B de M1
los ácidos grasos ω­3 M2
bloquean las vías inflamatorias
Factores infamatorios
liberados

macrófago
activado por M2 macrófago
activado por M1

Fig. 7.6 Los macrófagos M1 y M2 coordinan las adaptaciones homeostáticas de los adipocitos . En
individuos delgados y sanos, los macrófagos del tejido adiposo son principalmente del tipo M2. Estos son importantes
para mantener la sensibilidad a la insulina de los adipocitos, por ejemplo, a través de la producción de IL10. Las H2
citoquinas T, como IL4 e IL13, que pueden ser producidas por una variedad de tipos de células, como los eosinófilos,
son fundamentales para el mantenimiento del fenotipo M2 en los tejidos magros. Por el contrario, durante la obesidad
se reclutan monocitos, lo que aumenta en gran medida el número de macrófagos. Estos macrófagos de tipo M1 son
proinflamatorios, secretan TNF, IL6 e IL1B y disminuyen la sensibilidad a la insulina al mismo tiempo que facilitan el
almacenamiento del exceso de nutrientes. A su vez, la expansión de WAT libera quimiocinas, como CCL2, CCL5 y
CCL8, para reclutar más monocitos inflamatorios que intensifican el proceso.

como TNF e IL6. Aunque la expresión de citoquinas en los tejidos obesos es significativa, a
menudo es bastante modesta y local en comparación con la respuesta inflamatoria aguda
después de una infección o un traumatismo.
Sin embargo, la exposición a largo plazo de los adipocitos con citoquinas proinflamatorias
de macrófagos de tipo M1 puede inducir resistencia a la insulina de WAT (Sección 9.4).
Al igual que en la infección microbiana aguda, esta sensibilidad reducida a la insulina
inicialmente intenta reaccionar a los niveles elevados de nutrientes limitando su
almacenamiento. Sin embargo, la estrategia de inducir resistencia a la insulina se vuelve
desadaptativa en caso de una sobrecarga de nutrientes constante a largo plazo. En conjunto,
las características de la inflamación inducida por la obesidad, a veces también denominada
"metafl amación", son que (i) es una respuesta inflamatoria inducida por nutrientes
orquestada por macrófagos asociados con WAT, (ii) cambia la polarización de estos
macrófagos del fenotipo M2 a M1, (iii) representa una expresión local de grado moderado/
bajo de citocinas inflamatorias y (iv) es crónica sin resolución aparente.
En otros órganos metabólicos, los macrófagos polarizados juegan un papel similar. En el
órgano termogénico primario, el BAT, los macrófagos residentes se diferencian en tipo M2
después de la exposición a temperaturas frías. Estos macrófagos M2 inducen genes
termogénicos en BAT y la lipólisis de los triacilgliceroles almacenados en WAT a través de
la secreción de la catecolamina noradrenalina. Las células de Kupffer, los macrófagos residentes de
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7.5 Respuesta al estrés del RE 133

hígado, permiten las adaptaciones metabólicas de los hepatocitos durante el aumento de la

ingesta calórica. El fenotipo M2 de las células de Kupffer se induce mediante PPARδ y las citocinas
IL4 e IL13 de tipo T H 2 . Bajo la condición de obesidad, los macrófagos M2 regulan la oxidación
de ácidos grasos en el hígado y apoyan de esta manera la homeostasis hepática de lípidos.
Similar a WAT, también en el páncreas la dieta rica en grasas induce la infiltración de macrófagos
de tipo M1. El aumento de la ingesta de lípidos en la dieta da como resultado una disfunción de
las células β, lo que induce la expresión de quimiocinas que reclutan macrófagos inflamatorios
hacia los islotes. La secreción de IL1B y TNF por parte de los macrófagos infiltrantes aumenta
aún más la disfunción de las células β (Sección 9.5).

7.5 Respuesta al estrés del RE

El RE es un orgánulo que tiene un papel vital en el mantenimiento de la homeostasis metabólica

celular y de todo el cuerpo. Aunque el ER tiene una capacidad de adaptación significativa para
manejar los ciclos periódicos asociados con la alimentación, el ayuno y otras demandas
metabólicas de duración limitada, es menos flexible para responder apropiadamente a desafíos
metabólicos crónicos y crecientes. Por lo tanto, la disfunción del RE de las células de los tejidos
metabólicos, como el hígado, el páncreas, el WAT y el músculo, es un contribuyente clave para
la desintegración metabólica y la inflamación crónica (Secciones 8.6 y 9.5). Por ejemplo, los
hepatocitos y los adipocitos de humanos obesos muestran un mayor estrés del RE en comparación
con los controles delgados. Además, múltiples factores de riesgo de enfermedades cardiovasculares,
como la inflamación, la dislipidemia, la hiperhomocisteinemia y la resistencia a la insulina, pueden
conducir al desarrollo de estrés del RE en las lesiones ateroscleróticas.
El RE es el sitio principal del plegamiento tridimensional de todas las proteínas de membrana
y proteínas secretadas que se producen en la célula y también realiza su control de calidad. Una
acumulación de proteínas desplegadas en el RE, así como otros desafíos de las funciones del RE,
como la hipoxia (es decir, la privación del suministro de oxígeno), las infecciones, las toxinas, la
sobrecarga de nutrientes o la privación de energía, pueden desencadenar un mecanismo de
protección adaptativo, el llamado respuesta de proteína desplegada (Fig. 7.7a ).
A nivel molecular, la respuesta al estrés del RE está mediada principalmente por las proteínas
del factor de iniciación de la traducción eucariota 2­alfa quinasa 3 (EIF2AK3), la señalización del
retículo endoplásmico al núcleo 1 (ERN1) y el factor de transcripción activador 6 (ATF6). En
ausencia de una señal de estrés, estas tres proteínas transmembrana se unen a la chaperona
HSPA5 y se mantienen inactivas. Una mayor carga de proteínas, en particular proteínas mal
plegadas, activa EIF2AK3 y ERN1, es decir, se disocian de HSPA5 e inician cascadas de
transducción de señales. EIF2AK3 fosforila el factor de iniciación de la traducción eucariota 2A
(EIF2A) y suprime la traducción de proteínas en general. ERN1 interactúa con el factor 2 asociado
al receptor de TNF (TRAF2) y activa el inhibidor de quinasas del potenciador del gen del polipéptido
ligero kappa en las células B (IKBK) y la proteína quinasa 8 activada por mitógeno (MAPK8,
también llamada JNK). Esto activa los factores de transcripción NF­κB y AP­1 y aumenta la
expresión de citocinas inflamatorias. En tejidos metabólicos, como WAT y
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134 7 Infl amación Crónica y Estrés Metabólico

a Glucosa Insulina Aminoácidos

b

membrana membrana
celular GLUT2 receptor de insulina celular

CITOPLASMA
colesterol libre

akt mTOR
proteína desplegada
IS estresado
respuesta
GOLGI EIF2AK3
Síntesis de proteínas
ERN1
ATF6

Ácidos grasos ES
EIF2AK3
CREB3L3
PAG

metabólico alterado Respuesta IKBK MAPK8

XBP1
PAG

respuesta infamatoria IRS1

PAG

IκB AP­1

NF­κB
CITOPLASMA
ATF6f metabólico alterado

respuesta

Respuesta

infamatoria
ATF6f NF­κB XBP1 AP­1
NÚCLEO

Fig. 7.7 La respuesta de la proteína desplegada y la inflamación . ( a ) El RE responde a múltiples señales asociadas
con nutrientes, como las inducidas por ácidos grasos, glucosa, colesterol libre, insulina y aminoácidos. El estrés del RE
debido a la sobrecarga de nutrientes induce la respuesta de la proteína desplegada, que activa las vías de señalización
inflamatorias que resultan en respuestas metabólicas e inflamatorias alteradas. ( b ) Las tres proteínas transmembrana
del ER EIF2AK3, ERN1 y ATF6 son los mediadores moleculares de la respuesta de la proteína desplegada. A través
de la fosforilación de las quinasas IKBK y MAPK8 (también denominadas JNK), ERN1 activa los factores de transcripción
NF­κB y AP­1, lo que conduce a un aumento en la expresión de genes inflamatorios. Esta respuesta se ve reforzada
por (i) la translocación de ATF6 al aparato de Golgi y el procesamiento allí a un factor de transcripción activo, (ii) la
regulación positiva de la expresión del factor de transcripción XBP1 y (iii) el factor de transcripción CREB3L3.

MAPK8 también fosforila IRS1 dando como resultado una respuesta metabólica alterada. Una integración funcional y
molecular entre los diferentes orgánulos puede mediar en la propagación del estrés.

hígado, la activación de MAPK8 también conduce a través de la fosforilación de serina de IRS1 a

acciones defectuosas de la insulina, como la resistencia a la insulina (Sección 9.4).
Además, ERN1 también tiene actividad de endoribonucleasa y escinde, por ejemplo,
el ARNm del factor de transcripción X­box binding protein 1 ( XBP1 ), lo que da como
resultado la traducción de una forma activada de XBP1 responsable de la regulación
positiva de muchos genes de chaperonas. . Además, ATF6 se traslada del RE al aparato
de Golgi, donde es procesado por proteasas hasta convertirse en un factor de
transcripción activo. Finalmente, el estrés del RE también conduce a la escisión y
activación del factor de transcripción cAMP responsive element binding protein 3­like 3
(CREB3L3), que induce, particularmente en el hígado, la producción de la proteína CRP
de fase aguda. El objetivo de activar los tres brazos de la respuesta proteica desplegada
es restaurar la homeostasis del ER al (i) reducir la síntesis general de proteínas, (ii)
facilitar la degradación de proteínas y (iii) aumentar la capacidad de plegamiento de proteínas (Fig. 7.7b ) .
El entorno lipofílico de la gran membrana del RE cumple importantes funciones en
el metabolismo de los lípidos, en particular de los fosfolípidos y coles.
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7.5 Respuesta al estrés del RE 135

terol. Por ejemplo, la detección de colesterol se inicia en la membrana del RE a través de

SREBF1 (Sección 3.1). Esto indica una conexión directa entre el metabolismo de los lípidos y la
respuesta de la proteína desplegada, como el control de la síntesis de fosfatidilcolina del RE y
la expansión de la membrana del RE por parte de XBP1. Además, el estrés del RE está
relacionado con la producción de mediadores inflamatorios, como la enzima prostaglandina
endoperóxido sintasa 2 (PTGS2, también conocida como COX2) y ROS. Esto altera el
metabolismo de los lípidos y la homeostasis de la glucosa, lo que conduce a una acción
anormal de la insulina, promueve la hiperglucemia a través de la resistencia a la insulina,
estimula la producción hepática de glucosa y suprime la eliminación de glucosa. Cuando la
respuesta de la proteína en desarrollo no puede reconstituir la función adecuada del RE o
cuando continúa el estrés metabólico, se inician vías apoptóticas, es decir, las células afectadas
mueren. Esto sucede, por ejemplo, con las células espumosas de los macrófagos durante la aterosclerosis (Sección 11.2).
En conjunto, las respuestas nutricionales e inflamatorias se integran en la homeostasis
metabólica, pero la disfunción del ER afecta esta integración y da como resultado una
enfermedad metabólica crónica. Por ejemplo, la regulación recíproca entre el estrés del RE y las
vías de señalización de la insulina conduce a un círculo vicioso que explica la interdependencia
de la resistencia a la insulina (Sección 9.4) y la aterosclerosis (Sección 11.2).

Vista del futuro

Para ampliar la ventana beneficio­riesgo de la terapia antiinflamatoria en enfermedades crónicas

en el futuro, se debe averiguar si existe la posibilidad de eliminar los estímulos inflamatorios,
como las LDL en la aterosclerosis o los nutrientes. exceso en la obesidad.
Además, la estrecha conexión entre las vías moleculares de la respuesta metabólica e
inflamatoria plantea las preguntas (i) si es posible en el futuro separar estas dos vías, (ii) habrá
nutrientes no inflamatorios, es decir, ¿pueden los nutrientes desencadenan la inflamación
asociada con el estrés metabólico, (iii) ¿pueden las intervenciones alternativas preservar o
recuperar la salud metabólica a pesar de la presencia de una respuesta inflamatoria y (iv) existen
incluso efectos benéficos de la inflamación asociada con enfermedades metabólicas? Los
activadores muy selectivos de los receptores nucleares LXR y PPAR pueden cambiar los
macrófagos M1 al fenotipo antiinflamatorio M2 e inducir de esta manera un programa dominante
de resolución.

Las futuras terapias de las enfermedades asociadas a la aterosclerosis pueden abordar el

supresor clave de la inflamación, IL10. Para evitar los efectos secundarios sistémicos de un
tratamiento a largo plazo con esta citocina, puede administrarse mediante nanopartículas a las
lesiones ateroscleróticas. Para monitorear las acciones antiinflamatorias o pro­resolutivas de los
fármacos, será importante desarrollar métodos que monitoreen con mínima invasión los
diferentes subconjuntos de macrófagos.

Conceptos clave

• La función principal de los monocitos es rellenar la reserva de macrófagos y células dendríticas

residentes en los tejidos en estado estacionario y en respuesta a la inflamación. • La
inflamación aguda es causada por una infección o lesión y se resuelve en unos pocos días o
semanas, mientras que la inflamación crónica dura meses o años y se origina por un estímulo
que no se puede resolver.
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136 7 Infl amación Crónica y Estrés Metabólico

• La función principal de los macrófagos de tipo M1 es secretar moléculas proinflamatorias para

mantener la reacción inflamatoria, mientras que la función de los macrófagos de tipo M2 es la
resolución, como reparación de tejidos, cicatrización de heridas, angiogénesis y extracelular.
depósito de matriz. • Durante la inflamación
aguda o crónica, los inflamasomas son activados directa o indirectamente por una amplia gama
de DAMP que conducen a la secreción de las citocinas proinflamatorias IL1B e IL18. • En
condiciones de reposo, la mayoría de los
tejidos contienen sólo unos pocos macrófagos residentes, mientras que en la inflamación aguda
el número de células inmunitarias aumenta drásticamente y las características de estas células
cambian.
• La inflamación crónica es causada por procesos fisiopatológicos no inmunitarios que
desencadenan una respuesta inflamatoria inicial que involucra DAMP y es amplificada por
citocinas y quimiocinas.
• Dado que el envejecimiento va acompañado de una desregulación metabólica, las enfermedades
relacionadas con la edad más comunes, como la DT2 y las ECV, están asociadas con la
inflamación crónica. • Hay una serie de interacciones entre la inflamación y el metabolismo, como
que los patógenos y la inflamación alteran los procesos metabólicos y que las enfermedades
metabólicas provocan reacciones inmunitarias anormales.
• En un mecanismo de retroalimentación, la inflamación aguda cambia la homeostasis del
colesterol celular, lo que amplifica aún más la respuesta inflamatoria. • Los niveles
elevados de colesterol pueden estimular su propia salida de los macrófagos y la eventual supresión
de las respuestas inflamatorias mediadas por TLR, es decir, el sistema inmunitario innato
utiliza cambios en el metabolismo del colesterol para amplificar la respuesta inflamatoria y
luego restaurar la homeostasis.
• El número y el estado de activación de los macrófagos reflejan la salud metabólica de
QUÉ.
• Los dos tipos de macrófagos coordinan las adaptaciones homeostáticas de los adipocitos tanto
en el estado delgado como en el obeso. •
Las características de la metaflamación son que (i) es una respuesta inflamatoria inducida por
nutrientes orquestada por macrófagos asociados con WAT, (ii) cambia la polarización de estos
macrófagos, (iii) representa un grado moderado/bajo y local expresión de citocinas inflamatorias
y iv) es crónica sin resolución aparente.

• La disfunción del RE de las células de los tejidos metabólicos, como el hígado, los macrófagos,
el WAT y el músculo, es un factor clave que contribuye a la desintegración metabólica ya la
inflamación crónica.
• La respuesta de la proteína desplegada se desencadena por una acumulación de proteínas
desplegadas en el RE, así como por otros desafíos de las funciones del RE, como hipoxia,
infecciones, toxinas, sobrecarga de nutrientes o privación de energía.
• El objetivo de activar los tres brazos de la respuesta de la proteína desplegada es restaurar la
homeostasis del ER al (i) reducir la síntesis general de proteínas, (ii) facilitar la degradación de
proteínas y (iii) aumentar la capacidad de plegamiento de proteínas. •
Cuando la respuesta de la proteína en desarrollo no puede reconstituir la función adecuada del
RE o cuando continúa el estrés metabólico, se inician las vías apoptóticas.
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Lectura adicional 137

• En la homeostasis metabólica, las respuestas de nutrientes e inflamatorias están integradas,

pero la disfunción del RE afecta esta integración y da como resultado una enfermedad
metabólica crónica.

Lectura adicional
Fu S, Watkins SM, Hotamisligil GS (2012) El papel del retículo endoplásmico en los lípidos hepáticos
homeostasis y señalización del estrés. Metab celular 15: 623–634
Lawrence T, Natoli G (2011) Regulación transcripcional de la polarización de macrófagos: habilitación
diversidad con identidad. Nat Rev Immunol 11: 750–761
Tabas I, Glass CK (2013) Terapia antiinflamatoria en enfermedades crónicas: desafíos y oportunidades.
Ciencia 339: 166–172
Tall AR, Yvan­Charvet L (2015) Colesterol, inflamación e inmunidad innata. Nat Rev Immunol
15:104–116
Wynn TA, Chawla A, Pollard JW (2013) Biología de macrófagos en desarrollo, homeostasis y enfermedad.
Naturaleza 496: 445–455