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Sección 1: Bases genéticas de los efectos de desarro o
Introducción
Las caraclerislica de los eres ,·ivo: (fenotipo) estan
delerminadas por interacciones enlre la infonnacion
genética r el medioambiente. la informa<.:i6n genélica
está contenida en el ONA nuclear }' extranuclear. La
Lotali<lad de la información genética <le un individuo
cons tituye el genotipo. 1 .1:.1 l) A Liene secuencias co-
dificantes (g,enes) y regulati,·as. las codificanles ti~men
inforrnaciún referida a la síntesis de la m::icromolecula
informativa · que participan en l::i regulación del desa-
rrollo de las caraclenslicas básicas de todos lo aparatos
y sislem::is como también ele lm rasgos fenotípicos que
nos diferencian. La información genética se expresa
en el marco de redes de interacciones en las que estan
incluidos los estímulos ambientales. La modificaciún
<le la expresión genJli<.a por factores ambientales es el
campo de e ·ludio de la epigenetica. En el nivel celular,
la noción <le medioambienle incluye molérnlai. prn,·e-
nienles del medio externo y molecula . inletizadas por
oLras células del individuo.
El desarrollo consiste en la generación de un individuo
sexualmente maduro a parLir de la cél ula hue,·o e imolu-
cra la operaci<ín dt- varios CCL) regulados por medio dt-
la inform::ición g,enélica y fa<.tores .unbientales.
La compleiida<l ele) desarrollo se asocia, naturalmente,
a la posibilidad de que ocurran alter::ic1one!> durame su
lranscurso. La mavor parle clt- las enfermedades humana
posee, en cierto grado, un componente ge11élico: desde
los trastornos poco frecuer les ha!>La las enfermedades
consideradas de alta prevalencia como la diabetes, la
hipt-rlensión ar erial o la obt-s1dad.
De acuerdo c:on el paradigma vigente, los factores am-
bientales moclifican la información genética misma (mu-
taciones) o la expresión gent>Lica (fenómeno epigenético).
La información básica está rnclificacla en los genes pero
durantt' su expresion se expone a factores ambientales
que pueden modificarla. Algunas alteraciones genétICas
se expresan aun t-n un ambiente favorable, otr::is sólo lo
hacen en clelermina<las condicione . l'or olro lacio, algu-
U término grnonpo tJmb1én es uSJdo con un st-ntido m.is rcstrin-
~ido p.1rJ dcsign.1r I.J co:,. titu~ on gcndica cr. ur. cicm> locus ( \"<?.!M'
él :nplo d~ lo, a Idos .-\13(1 :-iu~ Jdcl.:rnte t. ldcnticJ \ltuJc1ón -~ pn,,en:a
con el ui-o del término icnotipo que puC'd.:? empl Jrsc cr. sen ido Jm•
plio, como expresión globa, del g<'notipo, o como l.. cxpr-.: ión de un
cierto locus.
nos factores ambientales interfieren gravemente con la
expresión de genes que tienen la información aciemada.
Oesde el punlo de \'Í la medico las int1m:scciones informa-
ción gt-nelica-arnbiente son de fur.damenlal importancia
porque, si bien por el momento no se puede modificar la
constitución ~enélica de un in<li'"i<luo, sí se puede actuar
!>obre los factores ambientales que operan c:omo factores
<le riesgo.
La aplicación de estrategia!> de prevención primaria,
secundaria ten:iaria <.:onsisle en 1::i promocion de con-
<lic:iones adecuadas para un desarrollo 6plimo: el cuidado
del mec.lioambienle, la educación para adquirir hábitos
saludables, l::i prevencion di:' las a<licc.iones (Labaq uismo,
akoholismo drogas ile¡¡.ales, ele:.), la correcta nutrición
<le la embarazada y el nino, el asesoramiento gt-nélico
!>obre riesgo de recurrencia de defeclos congénitos ,. la
correcci(m de éslos, cuando sea posible, a fin de> c>vilar
secuela.:, aún má<; gra\"es.
El avance de l::i Genética sus repercusiones no deben
er lema privalivu de laboratorios del primer mundo o
de expertos; por el conlrario, la inform::icion disponible
permite <lisenar estrale!!,ias ele ::itend6n primaria de' la
salud que mejoren la calidad de '"ida <le la población en
cualquier región dt-1 mundo. l:.s ésla una responsabilidad
estatal. oci::il. familiar e individual.
.l:ste capítulo lrala conceptos basicos de C:ienetica
que scm aplicados ::i lo lorgo ele la obra en rel::iciún con
el de arrollo normal ((itmética <l,d Oesarrollo) v sus
alteraciones. Estos conceptos son <le utilidad para en·
tender la relaci(m t-nlre la Genética Clínica y aspe<.:los
genéti<.os del desarrollo, el impacto de las anomalías
cong~niLas y su t-nfoque desde la Embriología y la 13io-
log.ia del Desarrollo, así como los a pectos <.enlrales ele!
asesoramiento genético de las familias afectadas. Existen
numerosos lc'xlos de Genética, vario::. de c'llos citados
<.:orno bibliografía, que abordan con detalle aspectos de
este capítulo. \'arios <le esos lemas son profundizados
en el sil10 web.
Incidencia de las anoma ías congénitas
su repercusión en la salud úbr ca
La importancia medica y social de las fallas del <lesa •
rrollo deriva de u alta inciden<.i::i como causas de abortos
espontáneos, mortalidad perinalal t' infantil r anomalías
congéni tas.
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Incidencia
• ·e tima qutc' cerca del.,0% <le los
embnraros ·e interrumpe.,- <lías <lespué ·dela fecunda ión
como abortos inaparenles sin haber sido cliagnoslicaclos. Un
J.;to ele los embarazos embara.ms ·a diagnosticados por
ecografía o por pruebas de laboratorio se pitmle entre la •
y 11 ~C:i 2 calculada a partir ele la fecha de la última mer s-
Lruadón I FU. 11) c >mo borlo espontáneo)', de ellos, a.pro·
xirnaclamenle el.:; pr~enla alteraciones cromosómic .
1 sta ta a expresa la relacibn entre
el numero de muertes perinatale. (en lre la 28~ SG y 7 día
pos atales) cada l. 00 recién nadclos vivos. En E lados
Cni<los el 30% de estas muerte · perinatales se debe a
defeclos grave e.le) dtc'sarrollo y se estima que el 8 de
ellas e debe a factores ~enélicos.
> 1 n r 1 <.:
Aproximadamente el b 20% de lo fetos muer-
tos}' na<.idos muertos e debe c1 alteraciones e.le! esarrollo.
1 i E la relación entre el número
de muertes en ninos menore e.le un ano ele eelad en
un cleterrni ado ano y el numero e.le nacidos vivo · en
el mismo ano. para un delermir ado pa1s, territorio o
area geográfica, expre:aclo por l.000 naci<l · ,·irns. En
los paL,;es <les.irrolla<los, la malforma<.iones congénitas
constilU)'en la cau a mas fre<.uenk ele mortalidad infantil
(\'ease apartado anterior) r causan el 2j ,' de las muerte
durante el primer ano e.le \'ida, el 10()¡, de ellas 1asla los
diez año , el 7,:.i , entre los diez y los quince nos.
1 <.: ,n barca desde de-
fecto lt.-ves que o comprometen la sobre\'ida hasla lo más
.'ra,·e · que pn rn ·an la muerte. El 3 de los recién nacidos
presentan anomalías se,·erru. detectadas poco despues del
nac:imie .lo y 10 . anomalías ele carac er le\'e. Este I dice
varía en los di ti los países debido fact >re · tales como: a)
calidad e.le vida de la pobla<.iún (causas ambientales que a lle•
ran el de ·arrollo , b) alencicín primaria <le l salud vacu1 as
para prevenir I rubéola la varic:ela, enfermedades infe ·-
toconlagiosas , e) alidac.l de los registros, d ) estrategias de
dia 0 óst..ico prenatal ecografía, cfüponibili<lad <le estudios
genéticos, ele.), e) la le,¡ ·Jacic" n vigente legali<lac.l de aborto).
CI sificación e las anom lías f otípic s
co g ·n·tas sus desi s desarrollo difereme para diferentes organos (
En la literatura e encuentran designaciones genéric.a ·
tales cumu ~anomal1a fenotípica congénitas~ "defectos
de desarrollo': "defectos e.le n cimiento" birth defi cts,
in el campo de la ob. te ricia. la exprc ión • emJnJs de g :ación·
!'>ü) ~e ·el11.:rc
J la dur:1c1on del cmb.1ra,:o cxpre'1da en • umero de
seman3. l!'an currida. desde la:" ha d1.: la ultima mcnstruacion.
CAPIT\JL016 lfTICA , 1l PAR'lt 465
de uso comun entre anglosajones), "malformaciones
congénitas" ele., que agrupan e Lid de di,·er as. 1 La
investigación en el campo <le la teratología ha llevado a
acunar mu ·hos términ s q ue pretenden pre ·isar la varie-
dad de alteraciones del desarrollo. l:xisten, . i embar¡¡.o,
clis<.usiones :-.obre sus ignificados, r la efaboraci6n de
una terminología apropiada que elimine cliscxepancias
aún e ·ta pet diente.
Un análisis de las desigr aciones utilizadas en d si-
ficacione:-, de anomalfos fe otípic:as realizadas sobre! la
ba:.e dt.- diferentes criterios reune ur a variedad amplia
de lermin s (Cu· dro 16 ).
l ralamo a continuación alguno · términos comur.es
en la lileralura que so us.idos par.i designar diferentes
anomalías con!!-enilas.
Definición de términos
Según la repercusión clínica
l'omanclo como -rilerio la repercusión clínica se fas ha
dasil'icc1do de la s1gu1erüe forma:
n . Son lasque lienen consecuencias
médic:a , co ·mélica funcional . Afectan a alrededor
e.Id 2 % de los nacido · vivos y un 2 % adicional de lo
menores de 5 años (Cuadro 1 2). Ejemplo.: fisura de
labio, fisura de p ladar, age esia renal.
r I r . ·cm consideradas variantes de la
normalidad cuando se presentan en más del 1 de la
pob lación anomalía · meno re · p ropiamente dicha ·
cuando su frecuencia es menor. Su importancia re ic.le
en que la e i ·tencia de dos o má · de ella aumenta la
cha nce de que coexista una anomalía ma or.
Según el momento del desarrollo en el cual
se producen
La <le ignadón c. posee con•
otación morfolo~ica }' alude a allera 'io. es esLruclurnle
o anatómica · prima ia · <le un <Ír 1 a .o o parle de un ir-
gano. C< nsislen e falla · que derivan en la ausen ·ia de
un organo, o parte <le él, o en una morfogénesis, normal
(défü:iL o ex.ce o del crecimiento y otra alterad6n rn r·
fologic:a). Se produc.en durante períodos críticos del
),
pero que, en general, se hallan en un inten·c1lo temporal,
denominado comúnmente organogénico, comprendido
entre la 3 , la 8• SO. El l~rmino malformació n no alude
espeuftcamenle a alteración hislogen~tica, pero en gene·
1 l'r ,for-imos la d.,nommación enéricJ def.:cto d<> d S3rro!lo: "d ,_
f.:c o:.; ong.inito~ o .1nomalia congenitas• en lusar de malformacio-
n<>s con, énita. •. qu.:? alud,:, ,•xc lu i,·ami,nta .1 .1lteraciones morfolog1c.1s.
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466 11 [ (:f; ¡f (AS LOS llO

CUADRO 1 -1 . .::lAS F CA.C-ÓN A, OMA!..A5 - :N01PCASCO G~ ITAS.O ;.,,--_ 3CO -o DIER , :.SCRt :.RlOS

Designaciones de uso
común

~RSOS óRGN,ios ¿ EC
rUMAR

"· ó

ú:ii !!/

11

.Ul.0::0
n ,

Total 30/ 1.000

P. presomíllco
Período embrionario u organogén,co (SD) Período fetal (SO)
tem prano
f<
2 3 4 5 6 7 8 9 16 20-36 38
Defectos del rubo neural Retraso mental S IC

Corazon

Amelia'meromelia Miembro superior

Atrelia maromo 1a ~icmbro in orior

Período con
caoacidad o ·dos mal'orrnados de mplantaclón baja y sordera Oído
regulativa
icro'1almia. coiarata. glaucoma Ojo

H1poplasia ,oc[on esmalte

. DCf'lición

Paladar hendido Paladar

asculinizacloo Gerutales externos

Defectos fisiológicos y
Muer e prenatal Anomalías morfológicas mayores
anomalías mor oló icas menores

1 Las barras ilustran lo; periodos criticas durante los cu \ se prodl.!Cen malformaci~coogéni1as en diferente; órgano aparatos y sistemas. El color rojo
indica el period-0 de mcrorna sensibili · o eratógeno~.
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raJ implica también aJlerac:iones hislologirns. La mayoría
de ellas son de etiología multifactorial aunque hay
algunas en las ·uales puede reconocerse un palr · n de
henmcia menddiano. Como ejemplo podemos c:ilar lo
defectos de c:ierre del tubo neural ( }.
El lermino merece consideraciones s1mi-
laré!s al anlerior. l:.s usad, para situaciones en la · que las
pre ·iones mecanica. lleg na produ ·ir ampulac::iones,
resecciones o íusio es de un segmento corporal como un
miembro ) parle de él. Se usa lambi~n p... ra describir ano-
malms resultantes de una inlerrupción del riego \<al> ·ular
que trae como consecuenc.:ia una alteración analornofun -
cior al. Algunos ejemplo de dü,rupciún on el ·índrome
de bandas amni<>Licas ampu tación) y d síndrome de
Polancl (por. u pre ión del riego vasc ular) ( 3}.
El lkrmino c de!.i~na alteraciones de la forma
debidas a fue1 zas mec::imcas que ac:lúan sobre un úrgano
o una parte del ÍelO que, por lo demas, se desarrolla nor-
malmente. La deformadones ·e producirían en las ullim
·em::mas del de arrollo. ·uelen ser má!> f1ecuentes en el
primer embarazo, upuestamenle debido al mayor L n
muscular del Úlero r lo!> musculos abdominale . Lamb1en
se asocian a oligoamnios, corno por e·emplo la · arlroO'ri -
posi · e<:un<larias a esca ez de líquido amniótico l si<lerado sí <lrome. El riesgo de recurrencia <le~n<le de
Según el tipo de alteración histológica
Los lérmino!> l , e e
general al uder: a al te ademe e distinta intensidad de la
proliferación celular. El término · en general desi. na
déficits t-n la proliferación suficien emente inten_sos ·om >
para que el e bozo de un <'>rgano no crezc •. Por dicho mo-
livo a veces ·e lo a!>oda al termino . Sin embargo.
desde el pur.lo de visla <le la biolog1a celular del desarrollo,
J. . Defectos da: óme del tubo neural to~ogrdfia d recién nacido con defecto de ci 1e del ubo neural (míelomenir,gocelel. Los defectos d;! ciene de tubo
n al constituye une;p trodemalfoonaoonescoog nitascoodisuntogradodegravedad •r tograffade .tomuertocordef-ectodeciem:c. tubore.i {craneo·
rraqu,sq com .tal. Fotografias reprod idas con utorízación de la Ora S. vila..
CAPIT\JL016 lfTICA , 1l PAR'lt 467
el término agené ia de. igna e pecificamente la falla de
formación del esboz por falla en la determinación de éste.
El termino de igna défki l en la proliferación
con deficien te crecimient ><le un ·¡rgano. )' el término J
la situación opuesta con crecimiento en exceso.
El lermino alude a alteraciones hislogenetica
que modifican la organización de un tejido. Pueden alterar
la forma ,/ > íunciún de uno o má órganos. Suelen de·
berse a efectoi. en un unico gen (herer:cia monog.é .ica o
m~ndeliana) ·orno, por ejemplo, la displasía esquelética
acondroplasia o la disostusi_s deidocraneal t 5).
Según los órganos comprometidos
La designacicín se refiere a altera -
ciones que afect,m ur: únic:o órgano o ·islema. Se designa
e1 donando la estructura compromet1<la, por ejemplo
cardiopaüa congénita aislada .
El término , tiene má de veinte definicior.e
desde que fue usado por primera yez por l lip íuale!> )'
Galeno. En el área de la tera tología <lesig a a un conjunto
de anomalías que poseen causa común. t>ara algunos
bas ta una íntima relación etiopatogénic para ser wn -
la cau a. Ejemplo : síndrom e de Down, síndrome de
bandas amniótica .
El término <le igna a l eraciones q ue co-
exis ten con una frecuencia mayor que la esperable
por azar. por lo cual es de au ·a desconocida pero no
ca ual. Los órganos afectado pueden !>er <li!>lante entre
s1. El término alude a anomalía!> múltiples no reconoc:i<las
como defecto de campo, secuencias o síndromes. n
ejemplo da ·ico e la asociacit'>n CHARGE: Coloboma,
defec to cardíaco (Hearl <l efect), Atresia <le coanas, Relar-
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46' 11 [ (:f; 1 (AS LOS
do de cre<:imienlo, anomalía ü enilourinarias, a omalías
auc.lilivas (Ear anomalies). n los ultimos ano: se ha
enconlrado que una rnula<.ión del :en c:oclificanle de la
protema Cü7 produce e le <:uadro y qut! se transmite con
palrón de herencia dominante. E ·te e·en plo ilu Lra cúmo
el av nce del c:ono<.imienlo modifica conceptos: un rnadn
descnlo como asociación con un riesgo de recurrencia
bajo en W poblaciém pa. a a er caracterizado en el nivel
f: miliar com< un síndrome genético produ<.ido por una
muladón punlual co . un riesu dt! recurrt! c:ia del ."50°"<>.
La
radica en que el hallazgo de
u componente de dichas enlic.lades obliga a buscar los
demás: el diagnóstico temprano permite minimizar
secuela ·; diferenciar una malformación aislada de una
·ecut!ncia o de un síndrome permite optimizar recurso
p rala bú queda eliológíc: y t! adecu do a:e ·oramiento
genético.
El termino •t: alude a cuadro en los que ur a
cierta allernc:i<ín primaria desencadena, en forma sucesi-
va, alteraciones en Lros órgano < parlt!S <lt!I embrión .. ·e
diferencia de la malformación en que en ésta cada lesión es
primaria. J:.n lo cas is de oligoamnios, porejempl >, puede
haber compresiones el (el >que producen deformado ,es
(facies aplanada , pie bol, deformat:iones del ace tábulo o
arqueamienlo de lo:, mieml>r ). Cierlas alteraciones pri-
maria. diierentes puede gent!r r secuencias similare . el
oligoamnios, por ejemplo, puede er co St!cuencia de un
agenesia renal (esporadica o consúluyente del síndrome
de i'vle<.:kel-(1ruber, Lrastorno auLosómico rece Í\'O) oa una
váh-ula <le uretra po lerior.
La de ignación o tribuidas a difert.'ntes causas, desde efectos mecánicos
rr 1 , se refiere a lteraciu e que ocurren en e truduras
llO
Oisrupciéo:d _1cieflcia del de;arcollo de la pare<! an.eriOI
a ~ ~ndaria a fffi6menos vast laies. En la imagen ecográftc:a
!.e observa la salida de las as.ls mtesbnales por la ¡l3red an er r fe~
rre~pondeau fetotonga •ro;qU1sisl.GentJ .zadelDs.Gabn Álvarez
¡:.~tal Pro\lllloal de euquenl.
organos o regiones u>rporales) complejas, ·uyo desa -
rrollm se hallan vinculados por contigüidad o pot eft!clo
de interacciones de desarrollo o porque son afectada
simull:íneamenle por un fador leralóg.eno comun, c mo
por ejemplo la accion de fuer1.as mecánicas, de(eclo de
la imgacion, el ·. Eiemplo: microsomía hemifacial, ho-
loprosencefalia ddopía, etcétera.
Pese a que esto términos, de uso común en textos dt!
Genélica ,. üismorfologia , han sido ·oncebi<los para realizar
descripciones preci~s dtc" bs fallas del desarrollo, no t!Vilan
del todo cierla superposición entre catt!goría . A í, por
ejemplo, la holoprosencefalia puede ·er considerada una
set1Jt!ncia o un defecto <le campo morfogenélico: t!I sí drome
de Poland puede ser considerado di.srupcicm o un defe<.:lo de
Qmpo.. lgunas alteraciones del fenotipo put!<len definirse
c:omo síndromes que p1 ese1 tan <lefonnac:iones y maJÍ◄ rma-
ciont! . . Una malforma ·ión renal (agenesia, hipoplasia) puedt!
ser producida por una mutación génica, como en el caso del
índrome de r'\ led el-Gruber, v traer como e msecuencia
oligoamnios que, a ·u vez, o ·a iona una ·ecuencia de P< ller
con defonnacione. faciales ' de miembro inferiores.
~ MIAUTOEVAWACI N
ET OLOG[ DE o L[ S
CO GÉ I AS
~ .
F ctor s ene teos anoma seo énitas
A Lravé · <lelos .!,iglus la anomalías co !!,énitas fut!ron
hasta <.:a ligos di\'inos, pasanc.lo por estados anímicos o
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Defonración ~ndaria a oligoamnios por rotura prematura
ce membrana!.. Fotografia reproduada con aut donde la Dra. S. A~ la.
cmocionale maternos. Con el tiempo, las alleracione
c:ongé, ilas fuero atribuida a c:au el!> genHica o am-
bientales. Esta división clasica es hoy esquema ica pues.
en general, lanto la aparición c:omo la gravedad de las
, nornalías congimila · deptmden, en d1ferenle grad J, de
ambos c:ompcrnente (
El avance en la Bi logia r la Genéuca del l)esarrollo
mo Lraron que el desarrollo consis e en la expresi rn ele un
programa que se ejecuta ep1~eneli ·amer.te. q ue implica
acli"acior e v represione sec:uenciale ele gene organi·
1.adas en cascaelas }' redes r que, tar:.lo las alleracione en
la iníormacion como en su expresión. alteran el desarrollo
del individ uo y lle,·an a la aparicion de anomaltas con·
genilas. Estas abarcan los niveles molec ular, estructural.
funcional, del melabolísmo y del c:omporlamiento.
El fenotipo abarca Lodo · lo · nivel · de organi7.ación del
individuo desde el molecular hasta el anatómico, el fun -
cional e incluso el comporlamiemo. Se estructura desde
los mveles ma · basic:o (nivel molecular) ha la los má
complejos pasando por lodo los nivelei. (celular, tisul ,
rgánico, aparatos o islemas, e le:.) q ue se ilustr,m en la
. El de arrollo implica la ejecuc.:ic n ele un pro·
grama ele desarrollo cifrado en la informac:ion , enélica,
pero su ejec:uciór. e epigenélica, rnedia<lo por lnl c-c. e
in uido por una variedael de faclores ambientales que
involucran variables come la dieta, la ir íec.:c:ión , la edad
que ejercen u efecl c.lireclamenle sobre la expresiún
genética o i.obre sui. mecanismo de regula<:iún.
Genes y cromosomas
Cada célula del organismo posee la i formación nece -
:aria para d elel>llrrol o • mantenimie t c.lel individuo
adulto. La información se transmite de cada célula a la
CAPIT\JL016 lfTICA , 1l PAR'lt 469
célula · hija ' de n individ uo a su descendencia. La in -
formación ger:.étic:a ·e almacena mayormenle er. el D.\!A
nuclear y, en mucho menor medida , en el l) IA milocon ·
drial. Existen sistema de mantenimiento r reparacic"n
del D. ' A que permiler:. la ~ Labilidac.l e.le la información
genética de una generac:ion a otra , mecani mos ue
introducen variabilidad.
l odas las e.dulas ltenen la misma in( >rmac:ión genetica
pero o l ><las la expresan en u totalidad; esto es evidente
al analizar las c:arac.teri ticas de lo di linlos tipo · celu-
lares; existe una expresio d ·Cerenc:ial de la informac.:ión
como respuesta a la regulac:ion que se inicia durante el
de ·arrollo embrionano.
Lai. prolemas son polímeros de aminoac:idos cuva esLruc-
Lura primaria determina su estructura sec undaria, terci ria,
e c:.. u intera · ione · con otras moléculas y, er. co se-
cuencia, su función especifica . E 1.án inv< lucradas directa
o in<lireclam~le en todos los proce o bioló, ico y. por
ende, en el de ·arrollo. l:.xislen prOLeínas e trucluralei., de
trar:sporte, con funciones de senalizac:iún, re.1 la<loras de
la síntesis de otras proteínas, e limuladora · dela expresión
de algunos genes ) silenciadoras de la de otros, etcétera .
f:.n la especie h u mana. aproximadameme un l
del l) A corre ponde a ec uencia · codificanles de
R>-.Am , que son Lra<luc:idos en proleí as} otros varios
tipo:; de R A. L'ales secuencias codiflc.antes son ~er.es
i.e e timan _Q.000 en la e ·pecie humana). El l) . e
a oc:ia a proteínas (j untos forman la cromatina) que i.e
disponen en un org ni7. ción qut:' perrnil la expresión
selectiva de genes en cada ipo celular en momentos
<lefinidoi. ele! elesarrollo. Las proteínas que interaclúan
urn el D A por un lado le permiten modos parlic:ulares
de empaquetamiento que induren vario · do minios de
ple~amienl de complejidael creciente. Por olru lado,
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470 11 [ (:f;¡ (AS LOS
' Expresión radiológica en un p;¡cien'e con displ esqt.re 'tica deidocra al Radiografía de tórax con ag,:oe /aplasia de cla\tÍCulas Rc!diograíía de
cr neo de frente de un mdividuo ad o en que se obsen la ¡:<esenoa de hu sos 1•iormiar.o> y la persistencia e fontanelas permeables. :cg · s rep(Oducidas con
autonzacíoo de la ()a_ S. Avila.
la r!?,anizac.icín de la c:romalina depende del eslado de
de.sarrollo • las fa e del delo c:elular por los que lrans-
c:urren las celulas ', por otr , en el eslado inlerfásico,
las proteínas reguladoras posibilllan una expresion
selec.tiva · finamente re~ulada de la expresión genic:a.
Para una descripción <le la Biología , !ole ·ular de la
regulación dt> la expresión genetic:.i, recomendamos
Lext s de Biolog1a ,\lolec.ular.
La secuen ·ia <le bases dtd D:--.. no se lradu ·e direcla-
rnen e en la sec.:uenc:ia de aminoac:idos de una proteína
sine que se lran cribe en un P. r A denominado tran ·-
cripto primario; éste e proée ·aclo , -e ·onvierle en el
H A mensajero que es transporl:ido al citoplasma donde
:e traduce en la s<c'cuenc:ia <le minoác:i<los <le la prot<c'in .
Lo · ~enes se h:illan estruclurados en sec.:uencia codifi-
cantes o exones e ·pec:ifi ·an secuencias de aminoácidos
de protem.is) y ecuenc.ia · no -codific.:antes u inlr nes
(in teractúan con otras sec.uencias próximas o distantes
que regu lan la expresic,n, ).
Se considera gen a toda secuencia de O. •A que cocli-
fic:i la smtesis de un R. ' . Son gtmes las secuencias que
codifican R, ' A mensajero, ribosomicos, transferencia
)' 1 s <li\'erso Lipos de l{ A 4ue c.:urnple funcio e
regulaturim,.
. e disti guen ge .es estructurales (coclifican proteína
que intervienen en el metabolismo, la estruclura celular
o la biosmtesis) \' reguladores (codifican R. A o proteí-
nas 4ue regulan la transcripción del O, ·A)_ Los genes
e tructurales codifican las proteínas que inlerviener:
diret.Lamente en tocios los procesos \'it.ales (incluidas las
llO
que meclian l.i intesis del D A) y los genes regulaclc res
codifican las prolema que re 1 ulan la· canLidades de cada
una de las especies de prolemas · ).
los genes que un esenc.iales para el desarrollo y
manlenirnienlo de las funciones vitales de las ce lula ,
en ge eral se hallan con ·ena<lol>, e decir, on poca
\'ariación e s tructural en las iferentes especies.
Ello debe a que l:is variaciones en su secuencia
·on incompatibles ·on el rnanltmirniento de l:i vida.
)Lros ge es, e cambi >, a ·umula \·ariaciones que no
entranan pérdida o cambio de función. E ta ituación
·e denomina polimorfismo v con ·titu 'e la base de la
diversidad genéti ·a enlre las e pecies y los individuos
de u .a especie.
Rasgos yenfermedades dominantes y recesivas
determinados por genes
Las diversas \'ariantes de un gen existentes en una
poblacion se denominan alelo s. Las diferencias en
la secuencia de bases <le los alelos de un gen generan
<liferenc.ia · en el fenotipo. E especie <liploide ·, los
indi iduo · di ponen de un par de alelos de cada gen; los
alelo:, de un gen . ubican en lo ·i correspcmditmle!> de
cromosom homologo . Lo · indi\'icluos que poseen dos
lelos similares de un gen se llaman homocigoto para
dicho gén. Si los alel son difere les se Uama hetero ~
cigoto para dicho gen.
." e denominan rasgos recesi os (c aractensticas
fenotípicas o enfenneda<le recesiva ·) :iquello qu~ se
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.aesquelTld ilustra la im¡:ortanoa Espina bifida::...._ _ _ _canccr
relati a de faaores amble t- ygenétic:os
en la patogen de di -ersas enfame<iaé-es
algunos rasgos normales y anomalias del
fenotipo. La 1mport.inda de factores am-
bientales es mromaenel extremoizqui€fCO
: ctco ymínillló en el derecho. Lo uwerso
ocur1e con los factores genéticos (modifica.
ood Ferre. · l.
Alca zado
por un rayo ___
100%
a bic tal
expresan en individuo homoc:igolm,. Vale decir, ra gos
c:uyn expresiún requiere que el alelo que lo determina se
halle en doble do!>is .. e denomina ra go dominantes
aquello!> que se ex pre an en indi, iduos heterngicotos.
Vale decir, basta que el alelo que lo determina se halle en
simple do!>Ü, para que se exprese el ras~o.
Analicemos , como ejemplo, c >mo se expre!>a td
c:ara<-ler fenotíptc:o denominado "grupo sanguineo~
Esle rasgo esta determinado por tres alelos diferentes
denominados A, 13 y O que codifica las proteínas que
sintetizan lm, foctore de grupo sangumeo {azucare:.) del
mism nombre. La muestra C<Ímo se ex.pre!>a
el carac:ter grupo anguíneo e individuos de dis inta
constituc.1ún genética.
El ejemplo mencionado es util para entender cómo se
expresan algu o · ras. o · determinado por genes que
poseen alta inllut!ncia delerminanle en la expresion de
un rasgo ', además. po!>een poco:. alelo . Estos rasgos se
denomi a monogénicos. l:.n sentido estricto, el témino
mon >génico significa determinado por un ge .. Sin embar-
go, son pocos los rasgos normale · determinados por un
par <le alelos corre. pondiente · aun únicc gen (herencia
monogéni<:a) ~' sólo alrededor del 7% de las anomalías
congénita . on monogéníc:a ·.
Es habitual que, para u rasgo reces1vo dado, en la
poblac:it>n existan vario alelos que lo determinan (p.
ej., a 1, a2, a3. a,t, e! <..). ·1, ind1,·i<luos que expresan un
rasgo recei,in> n< nect! ariamente on hornoc:igoto!>;
pueden po!>eer diferentes combinaciones de alelo que
determinan el rasgo en cues lion (p. ej., al /a 2, o a L/a3, o
a2 /a3, ele.). l:,sws indi, 1duo:. son denominado:. helero -
' Lo· an:i enos del ¡¡.rupo ABO son .uúcarcs. Lo :ik!lo.. cur.:t loc:1-
h1.ació;, ~.,, ')q.¾ 1-q½.2. cod:fican l:'r.zi:na, quc- son slucosiltrJnsf,ra -
sa . Ls:as enzimas. in1e•i1.;n Jos a:mg,•:,os A · 8 en lo. ¡tlóbulos mios.
t.o, a Ido. A,. ü difi.:r.-.n ,m - b.1 s (<;U. ti:ucion de nucl,:,otido~) ,. esio
llt'\'J .:t que la, nzi:na~ pos an -. .?minoJcidos diferente. ,. ~i:-itctic~'ll
:11.u ar~s di.crcnw,. l-.1 alelo O di:'iere dd aldo ,\ por b delcción di:' un
nucleci:1do. hta d1clccion produce un cambio en el mJrco ¿., lcc•ur.1 v
como consccuenci.; '" g.:nt:cr.1 u n.1 protdnl sin ac h·idad enzima ic.1.
CAPIT\JL016 lfTICA , 1l PAR'lt il
Grupo sangui oo
Sexo
Si drome de Down
Fíbrosis Quísiica
00%
gonóica
c:igoto compuesto. ·e u a la desig ación hemicigolo
para aludir a los genes ubicados en un único cromosoma
X en lo:. rnmnes.
Alteraciones en la secuencia del DNA: mutaciones
génicas y aberraciones cromosómicas
. ' e denomina alelo ·ilveslre, natural o salvaje wild
lype) de un gen a aquel que posee alta frecuencia en
la poblad )n (en general e trata de uno o <los alelos
predurninanle:. y, arbitrariamente, las variantes mino-
ritaria:. on c.onsidera<la:. muL.aciones. La:. mutaciones
son carnbtm, heredables de la mformacion genética.
Este c:onc.:epLO aplica en dos niveles: la transmision de
una célula a u:. descendientes (durante la proliferación
celular} y de un individuo a u desc.endenc:ia durn le la
reproducción). Las mulac:iones inLroduc:en variabilidad
genética ,. constituyen el principal factor de la ernlu-
ciún. Cuando son r.ociva ·, a nivel individu::il , familiar,
son c1us de pal ,logias. las mUlacione:. pueden >currir
en <:élula omática · o germi ale ·; ·u ndo ocurren en
uHulas gt!rmin le pueden ser transmitidas a la siguienle
generac.ión. En Genélica Clínica, el nombre mutación
desiuna alelos que provoc n fenotipos patológicos
, el nombre polimorfismo designa arianes que no
produ en patología.
l li tóri<:amente, la · mula<:io e fueron da:.ilkada
en (aberraciones uomos6mit:a ·) y
(cambio en la secuencia del l) tA que a(ec.t.a a un olo
gen) :.egún podían :.er observadas o no al micro ·copio
<'>ptico cariot1po . La!> muta ·iones que se producer. e
ecuenda!> codificantes pueden alterar la se<.uenc:ia y,
eventualmente, la fundon de una pr ,Leí na, en c.uyo cas
repercuten en el ·omportamient celular , , si se trata
de proteínas involuc.r <la!> en el de arrollo, conducir a
alteraciones del fenotipo. Las mutac:10nes que asienlan
en secuencias reguladora pueden alterar la ta a <le sm-
lesis dt> la proteína, alteran la con<.:entraci<ín y eficacia
funcional de la proleína en t uesti6n , Lambié pueden
produc.ir alLeracione fenotípicas.
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4i2 11 [ (:f;¡f (AS LOS llO

.
-.
FENOTIPO

t
HISTOGÉNESIS. MORFOGE ESIS.
CRECIMIE TO

UJ
1-
z
u -. t
INTERACCIÓN
CELUI.AITEJIDO
2i
~
g
ow
~
.. t
PROPIEDADES CELULARES
(COMPORTA 11ENTO. ADHESIVIDAD.
FORMA, o c.)

... t
t
P AOTEINAS

GEN ES
.¡.

1 7 La mformacioocifrada en la seoJ ncia d~ noses delosg n sse raduce en la ~en - deaminoácido;de laspro•eínas. bwreg n propied'3des ycomp:>r-
tamien os celul res de desarrollo. sin eracáones de cel sen a:1a1rollo permiter ~u mtegración en fenómenos histogenétit05 y morlogenéticos.. ~ aspee os más
ger.eralesde etme e.xprean anatom1ca }' fi.moonalmen .e e lllduso en et com¡:o,tam1ento. En el ni ~ mas bás o (molewiarl, 1~ mteracciore de protemas y~ noas
reguladoras del D ' posibilitan la reg-Jlación de la ~esión genébca. os factores amb1entale, i u~en modificando la expresión de los geres en todos los ruvele; en
q.ie se ()(garnza fenotipo (modificado ae Fenetti, 0061.

'n grupo especial de mutac:iones , n las llamadas
o diferentes, se denomina
r (''' 'rinudeoti e repeat
expansio disorders' . · tas sec:ue das pueden expandirse
entre una generación.· la siguiente, por ello~ las denomina
dinamic:as; o h.1y c:ambios en la se ·uenc:ia de la · repe-
lic:iones sino en su número. lgunas de eslas se ·uem.ia
repetida eswr. en egmento no-c:o<lificanle: de un gen
pero pueden silen ·iar u expresión (p. ej., ·índrome de
fragilidad del cromo orna X). l:.n otros caso , la repeti-
dón <le! Lrinucle<'>Lido está en un segmem > codi(kante de
un gen y c:o<lifkan un aminoáddo, por ejemplo glutamina;
en ~le c:aso d aumento de ·u númer ocasiona acúmulos
intracelulares de proteínas con exceso de ~lutamina que
culminan en la muerll' neuronaJ ejemplos: eníerme<lade!>
neurodegenerativas c:omo la c:ore.i de l lunl i g on )' algunas
alaxias espinoc:erebelosas).
Se denominan t: la mula-
c:ic nes exlens.is que pueden ·er delectado · por medi del
análisis del c:ariotip .. i no procluc:en c:ambios en el fenotipo
se denominan ; si causan efectos en el fenotipo
se llaman
Cuando los rasgo e.stán determinado por un solo !?,en
(un par de alelo ) e denominar. o Se denominan enfermedades
. Lo rasgos , normales u patológico , en cu a
determinación p rtic:ipan \ arios genes diferer:les (varios
pares de alelos , que pueden estar siluados en c:romosomas
1 1 • En e tos rasgo
puede exisür una fuerte inlluenc:ia del medioambiente por
1, q e, en estec:aso, e llaman multifactoriale ·.La ma or
parte <le los rasgo · normale · c:omo c:olor de piel, de ojos,
talla, perímetro c:efálic:o, ele. dependen de la expresión de
múltiples genes \', en general, están influidos por fat.:Lore!>
ambiental e . ·e Lrat.a de rasgo · rnultifac:toriales. Algo similar
uc:e<le ·on la roa 1or parle de los rasgos patológicos o
enfermedades de base ge ,füc:a: cáncer, hipertensi · n arte-
rial, diabdes, obesidad, etc:elera.
Genes, cromosomas enfermedades genéticas
Las en erme<la<les de causa ¡!.enétic:a se dasifican, se~ún
la extensión de la mula<.ión qut- la provoc:a, en enfer-
medade · génica cromo ·ómicas. La enfermeclade
( • 1) debidas a alterac:io es del l)NA nuclear
se de ominan monogénicas, poligénicas o multifacto-
riale . La. que resullan de alteraciones del D. 'A mito-
c:ondrial se denominan genéric:amente milocondriaJes.
aquella · en
1 s que la alterac:it' del DNA es tan extensa que m dific:a
el numero o la estructura de los c:rurnosum. s.
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CAPIT\JL016 lfTICA , 1l PAR'lt 47.:.

Ge (DA)

Tra scripto primario (R A) ' Tra scripc16n

Tra scripto maduro (A An }

f Procesamie o

Proteína
f Traducción

Modelo simplifieado de la etructura básica de l.ffl gen eucaríon.e. Se ilustran: el p1omoto1, exooes (1 ) e introoes t 1-3) 11tertalados er la seclla1Óa del ge
ta lr21ru(ripcióo ciEl gen proouce un trdnsu,p o pnmano qu contiene co s ~ exones e intrcr.es. El procesamiento d este ultimo, consistente en ~mi oón d las
secuff. ias no-codifica tes correspoolien es a los inuones, lle-,a a la formación de ur R Am. Éste, una vez ransportado alc~oplasma, a uavés del PfOCeso de traduccióo,
dele na la ~enoa de a1T11noacidos de una proteína epccific.a 'o~ mduy n er esquema las secuencias 1eguladolas del gEf\ para factote.>de transcrípóón espe-
áficos de po celular.

Rev isemos los con<.:eplos ba i ·os referidos a e La:
enfermedades.
Patrones de herencia de enfermedades génicas
na herramient.i indispensable en la Genética Clínica
es la confección }' an.ilisi del árbol genealúgirn o pe-
dip.rí. Existen araclerí ·ticas genea16gicas que define
diferente · palrnnes de herencia. Cua do el fenolipo esta
determinado por alelos <le u único ge , se denomina
monogé ni<::o o mendeliano (corno en el ejemplo que
menc:ionamo · an es del ~rupo anguíneo Al30). Si lrn.
alelos Sé hallan en cromosoma autosómi<:os, podran
transmitirse la desc:en<len<.ia tanlo por vía materna
como por v1a paterna, >' el fer.olipo seguirá un patr6n
de heren ia auto sómico. Si el rasgo se expre a en
indi\ i<luos ·on genotipo heterocigota, el fenolipc• e-
guirá un paln n de herencia auto óm.ica dominante
(genealogía 1 .. ºi el ra <> e expre solo en individu
c:on genotipo hornocigola, vale decir, si el alelo deter-
minante del r.isgo se halla en doble dosii., el fenotipo
seguirá un patrón de herenc:i aulosómic:a rece iva
(genealogía 2 ).
Enfermedadesde herencia monogénica
Herencia autosómica
El rasgo :e transmite con u
patrón vertical {aparece en todas las generacio nes,
). \'arone y mujere · lo expresan e la mi ·ma
proporción. Los indi\"iduos de sexo masculino pueden
transmitirlo a sus hijoi. varones lran ·misión varón -
varón). Cuando un mdividuo lo expre a, la prohabili ad
de lran mí ·i >n es del .,O, . 1la ' variabilidad en la ex-
presión {diferentes grados de afección e, lo diferentes
indi,·iduos)->v en algunas enfermedade se observa pene-
tranda redu ·ida (individuo.- que porlan el, en pero que
o lo exprei.an . l:.stos aspectos puede ser explicado · por
la inlerac<.ion <le los genei. cau ·,in es de la enfermedad}'
el resto del genotip< del individuo a ·í como el medioam-
bienle en el cual ·e expresa.
La predicci6n del fenotipo e.le un indi,·iduo a partir de
u genotipo pla lea dud s r controversias en 1 .- silu -
ciones clínicas reales. Como ejemplo podemos c.:it.ar el
·m<lrome de \ -'aarde burg lipo I debido a una mutadón
del gen PAX 3 que produce una haploinsuficienc:ia de
éste pérdida de la cantidad nece!.aria <.ltd producto ·o-
clificado). El impacto fenoltpico de l mul ción consiste
en allera<..10 es de la pigmentad(, cutanea (iecoderrnia
congénita), heterocromta del iril>, mechón blanrn e. el
1-.xpr i,·idad. 1:-.. 1.1 ,mcn:idad en ;¡ m:mií tacion de un icnonpo.
L.1 "cxprc. h·idad \'.J riabl~ en :1lu:i n .J ur. '"notipo patoló:_>ico St rcfier
al sr Jdo d~ su ~:-;;vcd,ld.
l' netrancia . l:..s el porcentaje de individuos con un dct rminado
f:C:1o•ipo que 'xpr, a 1fenotipo prc,·i,t . I...J p.:r.c·rrncia incomplc a·
d~ un feno ip p:uolo¡;ico r 11cre,. u cxprc. ión J niv,J poblacion ..l.
1an:o pcncr:-.1nc1a como exprc,1,id.1d. o:, r, ~ultante~ d~ 13 intt>r.1caon
dd ~enoupo del indinduo ~- , mcdio,1mbicn1L.
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474 11 [ (:f; 1 (AS LOS llO

Proteinas con ·unciones

Genes reguladoras (!actores de Go es Pro:ainas
reguladores estructurales os ruc urates
a cripcion generales y
(maes ros) do lujo de lujo
ospeci cos de tipo celu lar)

Proteínas con unciones

Ge es
i!
Pro 0 1 as
reguladoras Cactores do
reguladoros anscripcion generales y es ructurafes do es crurales do
(maesros) man enimio to man e imier. o
especi cos de tioo celu lar

Genes
Pro einas con funciones
Go es
i!
Pro elnas
reguladoras ( actoros de
reguladores estructurales os ruc uralos
ranscripción generales y
(maesros) do lujo de lujo
especi ,cos do tipo celular)

• La figura ilustra drversos nrl'eles en los que se regula epigene· : te lo ex¡;mión genética. os elemen:os que op:>Jcl en el mismo o en d~1in.os ni\'e se
integran en ~ áe meracoon pro em -prot 11d protem~DN;;, pro:e,r · etc. as redes operan en el mel lra~npciooal del procesamiento de trar.5Cnptos.de
kl lraducciooy po,:rcldJCuonalmente. Cada uno cielos le.s meric,ooados pue<le ser mfündopor ÍalOmenos generados ir.temamerte en la celu o como consecuencia
aeac · cion devt~de serulrzaaoo 1maadas por senalesex r.icelulares.

cabello, presencia ele htpoacusia neurose1 sorial }' facies
carac:leríslic:a .. 'in embargo. no lodo!> los miembros de
una familia que poseen la mutación presenlan el mi ·mo
cuadro (exprt! ·iviclacl variable) } alguno · no pre enlan
ningu síntoma (penelrancia eslimacla en 8.J% .
·• , El rasgo se ransmite siguiend
un palrón horizontal aparece emre hermanos; vea e
). \'arones mujeres lo expresan en la misma
proporción. L padre · ele un imlh·i<luo que mueslra el
rasgo on portad >res <lel alelo aur que o Ju expreso:! .
Cuando una pareja ha len.ido un hijo que muestra un
rasgo reces1vo, la probabili<lacl ele tener un ·egur.do hiio
con fenolipo ·imilllr (ries. o de re urre da) ·e eslima en
2.:; · . E frecuenle enc:onlra1 ·01 ·ang,uinidad entre los pa-
dres o I pertenencia a p blac:iones encl >gárnica aislacl;:i ·
geográfü:. o cu luralmenle. Come ejemple podemo dlar
el albinismo oculocutaneo.
Herencia ligada al sexo
El patrón de expresión <le ras~os <leterminaclos por
soma \, por el conLrario. se t!xpresa nen varones de Lodas
la generaciones. En la mujeres, la herencia ligada al sexo
involucra sólo al cromosoma X. Si el rnsgc e e.xpre a e
eslaclo ele heLerocigota dosis simple) e dominante, }' d
palr<Ín de herencia se denomina
c . Si, en cambio, el rasgo se expresa en estado
homocigota (dosis doble , posee un p;:ilrón <le here da
1 r, r
f:xisten caraclerí tica gt!nealúgica que permiten
idenli(kar patrones ele herencia ele r sgos ligados a los
cromosomas sexuales.
r • 1:'.I ras¡o ·e expresa
en ambos se. os pero el número de mujerei. afectada
duplica al de varones. Las mujer<! · reciben cromosoma
X ele sus dos progenitores; los varones sólo por vía ma·
terna. La lran mi ·ion sigue un palrón ertical, imitar
al de la herencia autosomic d irnin nle, pero no e. hte
Lransmisi{m varón -varón. El rie go de recurrenda es clel
.>Oºú para los hijo · de ambos sexos de mujeres afectada ·.
para el 1 ' de las hija~ <le varo es afectado . Ejemplos:
1 <lrome di:! Aicar<li, mclromt! ele Goltz o mutación clel

alelos ubicados en cromosomas exualt!s difiere el ele
los ubicados en aulosomlls. Los \'arones expresa prac-
Licamenle todo: los rasgos determinados por alelos dtd
cr imosoma X. É los no e lransmilen de p;:iclre a hijo ya
qui:! el . súlo t!S lran ·miticlo ;:i los hiios p r, ia malerna.
Los ra gos determinados por genes ubicados t!n el cromo-
gen clt! la fil mina véase 1 , ).
r . El rasgo se expresa pre-
dominan lemente en varones r excepcionalmente l:!n
m ujere . 1lay individuo afectados e todas las generacio-
nes (palrón en tablero de ajedrez o dameru ). La escasa
ele muierl:!S afee.Ladas se debe a que las humoci ,ota son
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CAPIT\JL016 lfTICA , 1l PAR'lt 4¡5

Genotipo: Alelos A y O (heterocigota)

Feno ipo: Grupo sanguineo A
Locus

Los individuos he orocigotos cuyo genotipo correspondo a los

alelos A y O oxprosan el grupo sangumeo A. El rasgo " grupo A"
es dominante respecto del O pues sa oxprosa o individuos
ne orocigotas. El grupo sangumoo A se expresa :arrb1en en
individuos homocigo os A A.

Genottpo: Alelos 8 y O (heteroc,gota)

eno ipo: Grupo sanguíneo B
Locus

Los individuos he orocIgo1os cuyo genotipo correspo do a los

alolos 8 y O oxprosan el grupo sangumeo B. EJ rasgo "grupo B"
es dominante respecto del O pues se expresa on indiv-duos
he erocigo os. El grupo sangumeo 8 se expresa :arr b1ón en
tndi iduos homocigo os B B.

Genottpo: Alelos O y O {homocigota reces,vo}

Fenotipo: Grupo sanguineo O
Locus

Los individuos hO ocigotos para ol alelo O (poseen dos alelos O)

e prosa el grupo sanguíneo O. El rasgo '"grupo O" es receslvo
oues sólo so expresa en individuos homocigo os.

Genottpo: Alelos A y B heterocigota)

Feno ipo: Grupo sanguineo AB (fenotipo intermedio)
Locus

Los individuos he orocigotos cuyo genotipo corrospo do a los

alelos A y B expresan el grupo sa'1guineo AB. EJ rasgo "grupo
AB " resul:a dol hcc o de que ambos rasgos A B se expresa
e individuos hctorocigotos. Esta situacié so donom i a
codominancia.

f° 16- 1 Ilustra la expresión del rasgo grupo sanguineo en individuos de " tmta constitución genética.
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476 11 [ (:f;¡f (AS LOS
NUCLEARES
G NICOS <
CROMOSÓ ICOS
TRASTORNOS
GE ÉTICOS
CX 1RA UCLEAR S __. 1 TOCON RJAL S
exc:epcionales y, para que una mujer helerocigota e té
,ife lada , debería inactivarse prc'Íerentemente el cromoso-
ma X c:on el alelo normal (pr viene sólo <le un progenitor .
La:; hijas <le un varon afeda<lo son siempre portado a ·
aunque no 1o expre:en (vease 1. .
1 • El rasgo se
expresa e n varones de todas la · .,ene ra iones (patrón
verlkal . ~on poco los rasgo que se lran ·miten en este
lipo de herencia ya que la mayor parte <le los genes que
se enc::uen ran en el cromosoma Y estan , inculados a la
determinación del sexo v la espermatoge esis. Ejemplos:
alteracione · en el e ·malk dentario por el gen de la ame-
logenina), presenc:ia de pelos en el borde de las orejas
(,·ea ·e 1 ).
Herencia mitocondrial
Las , n e
deben a mutac:ione: del 1) A miloc:ondrial. Deben
:er <listin~uidas de la enfermedades mitocondriale
hereditari s debidas a mutaciones ele gene ubicados
en el 1) A nu ·lea r. Como ejemplo puede citarse la
oflalmoplejía hereditaria por alteración <le la D:--..' A
polimera ·a (es codificada en el núdeo pero tiene ex-
presiún en la miwc:ondria). Er. este c:aso el patrón de
herenda es mendeliano. Las mito ·ondrias Lienen ario
(.:; a 20) l) A circulare ·; se hallan expuesloJ> a radicales
libres ( mutá~enos) ' Gtrece de sistema de reparac:ion.
üurante la división celular, )~ miloc:ondria · se trans-
miten al azar a las célula · hiia , de ahí la variab'lida<l
en el numero de mitocondnai. con D A alterado y
en la expresión <le I alterador en <liferenles tejidos )'
diferentes individuos. La enfermedad puede afectar un
único úrgano o sbtema atrofia oplic:a, encefalopatía)
o vario · órganos }' i temas (enudalopalía , miopalía,
hepalopalía, cardiopatía). Ello diíic:ulta el diagmhlic:o y
el asesoramiento genético. :e acepta que las mitoc:on-
llO
MONOGÉNICOS (herencia mendeliana)
POUGÉNICOS _.. MULTIFACTORIALES
Gasificación de enh>m-i,IIÚ><.cau-
sadas por alteraciones gérucas.
dría . on lransmiti<las al embrión s6lo por \'Ía materna
(,·éase .. ).
La des -ripdón reaHzada eJ> <li<láclica }' está dirigida a
!a c.:omprensi(m ge er I del lema. En la practica dmica,
mulLiples circ:unsta cías dilkul an identificar el patrón
de herem.ia. Alguno fac:tore cm.
• lmposibilicfad de realizar análisi completo del pe-
digrí {personas adoptadas, paternidad inderla , a. ig-
nación errnnea de la paternidad, desc:cmocirnien o,
ocullam1ento, migrac:ion).
• Rasgos dominante que e expresan mínimamente
e el fenotipo (expresividad variable) o que no e
expre:.an (penelranda inc.:umplela).
• Rasgos dominantes qu cm influido por el J>éxo
del I dividuo.
• Errores diagno ic:o en lai. generador es ameriore .
Enfermedades genéticasmultifactoriales
üepencle de ,·arios genes, gtmeralmente con el con-
curso <le fa<.lores ambiemales. La ·uanlific:ación <le
características t.1les c:omo peso, talla, perimetro cefálico,
color de piel. de ojos, etc: .. mueslra que iguen una dis -
Lribudc n gaus i na. Tal es el palrún ele transmisión e: e
los ra gos multiíac:toriJ!ei.. Las enlt-rmedacle'> de mayor
prevalencia en la poblac:i<'>n como Ja hiperlension arte·
nal, la diabeLes , ele:., la a nomalia c:on~erulas defectos
de cierre del tubo neural, <lisplasia de cadera, fisura <le
labio y paladar, e lenosis pilcírica, etc:.) son multifac:L >-
riale!-t. Estas e fermedades mue ·tran la eÜ,lenda de
un efecto umbral: genes de predisposición determinan
efecLOs aditivos <le susc:eptibili<lad que, al superar una
cantidad, pruduc:e la aparición de la enfermedad. se
umbral puede variar según el sexo. los antecedentes
familiares, fact( res toxico. y mbientales (nulric:iún,
acti\'i<lad físic:a, ele.).
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CAPIT\JL016 lfTICA , 1l PAR'lt 77

Hay tsanse sion varon•YaJó'I

Patrón VE!f"tical
DOMINANTE
Afecta a varo, y n-&Jj es

Riesgo r rrSJcia : 50%

2 3 4 5 6 7 8 9

Consa11gu1111dad
11
Padres sanos ponadores
de alelo • ~talb

RECESIVA iron ho-izontai

111
Afecta a varc:;nes y
rTll.,i!réS

911r.,go recurr . 25%

IV

~ o hay IJéll"srns.-ón varó,-vai6n

w Patrón vertí~
ce
UJ Afecta predornnanterneme a m , réS
:e 11
DOMINANTE
Todas las · as ITllje1es d
varón afectado án afectadas

111 Riesgo IE!Cl.llE!Oaa. 50%

X
_,
<
<
~
C)
::::;
¡!!Ces po11ado·as

tiay transm,són varón-varón

RECESIVA 11 Patrón e, damero

Aleda pcacotn1rtar1tamente a va;ones

111
3 4 5

Transmisióo varon-vaióo exctuswa

11 P'<l r6n ve• cal

Af&ooón exd usiva dé va,o

111
2 3 4

g. 1 1 PatrON:S deh enciade en _ medad d herenoa mooog a.

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47' 11 [ (:f; 1 (AS LOS
Aberraciones cromosómicas
"La ito~enéti<:a dínica e · el es ludio de lo cro-
mosomas ·u estruc.tura y su herencia aplicada a la
pradica de la gene lica médica" fl hompson). Oescle
que se clescubrio un cromosoma t'Xlra t'n t>I mdrome
de Down, ·e ·abe que los cambim visibles al micros·
copio pueden prod ucir feno tipos palologico . Lo ·
lrastorn< s cromosómi<:o se dt>léc lan por me<li< del
cariotipo~ ( 3). L s cromosomas son clasifica -
dos segun tamano, posición relativa del centromt'ro
y p.i l r<Ín dt> banda . Los crommomas puede ttc-ner
un braz > corto "p" (pelit, peq uen< en francés ) y un
brazo largo q, un centromeru >co :-.tric:ciém pnmar'a
y los telómeros , que son los ex remos del cr mosoma
( •1 ). El tratamiento de los cromo orna con 1
enzima tripsina · su ulterior tinciún con diíe1enles co·
!orantes permite revelar patrones de bandas caractensli-
cos para cada cromosoma. En ·:ida brazo e pueden dis -
tinguir regiones, bar.el s , sub-banda · y sub- ub -band s
dependiendo de la resoluc.:i6n de la Léc:nica. Exi Le una
nomendatura e landar que re ·ume Lodos estos dato
} permite' <lesi~nar con precisión localizac.:ione en los
cromo ornas: a ·í, la expresión Xq2I.3 al ude a un locus
ubi<.:ado en la sub -banda 3. ele la banda 1, de la región 1
del braw largo dc un cromosoma X, el loc us del gen de
la fibrosís quística, por ejempl , se designa 7q3 l.2 , lo
que indica q ue se halla en la sub -banda 1, de la banda
1, de la regiur. 3 del b1 azo largo del cromosoma 7. La
nomendatura e e tablece por convención :e publica
peric'>d icamenlc' e un catálogo llamado J<;C (Interna -
cional Sy tem for l luman Cytogenelk lornenclat ure.
'it> de 1gnJ con e: no mbr, de cano tipo el coniunto de a rac e•
n ~ cJ s que per mnen id nci fi ca r el co nj unt o de cromosoma dl un 2
.-specie. lcntl17 1ak CJr.1c i:-n. tica. e inclu ·e n nu:nno d, c romoi;o .
us . de 11pos d e cromo<;0 mas , IJ existenc ia de cromo · ma. sexual
sus u m añm, la posic1on de lo~ cen:romero. , la prt>scncia de SJtéli " ,
etc. t.n medicina s, u1il1:r.a el anahs1. del c.;rio ttpo con d b_ 1c10 de
de~ c:ar al:cra~ ·onc , n lo, ·ro:no o:nas d u n p;;c ii'ntc producida
en u tipo pan icula r de cd u a. 1-. n ¡;cn.: ral. la obtencion del cario:1po
de un i1.dividuo rcquterc .ma li1ar c~lulas e n p~olii ración ,. cromo o-
m a en di , into. estados d e compactactón. La .:iplicac ión de u nciones
especia le · pcrmn" a¡;rq;ar datos sob~c la or¡;.1 n1 z3c10:1 m tern .1 de lo.
cro mosoma, (r.:, 10:ws, b.1nda. , sub-bandas . .- c.).
e d enonuna c..mo::ram a la pr e:s1tacion ¡;raficJ ordenada (imág -
""· de d ivr r<;<> 1ipo de c romosomas de un individuo) d~ lo. cro:noso-
mas , to:n.Jndn en cnn~idH :1cm:-. la s caract, n sti c.1~ c1t.1d.1s, de acuerd o
con parj m ero d ccomparacio:- cs•.m dari zado . .
e den m ina idiotipo el p.;tró. ,:,orico q ue r ·sumt.' IJJ caracteris•
ricas del cario-i po d un.1 c~pcci •. , o co rrr spond .- a in!-'ll indwiduo
de la especie en pa r icu !Jr ~mo una r¡op~cscntación ,squc matica idcJ •
li z.;d.:i.
e dc nomm.:i for mu la crom ommic.1 13 cr:'1ndacion dd nurn.ro o-
tal d cromo. ornas se, u1do d.: IJ de lo cromosom as exuale . l:.n el
caso de la cx i tencia d( ahcr.:ic io nc-; tJ. se i. ch.11-en n la fó rmul.;
crom O!.om ic.a si, uíC'r:do ,.o:.n.1 s t? 1and.1 ri::adas .
llO
Las enfermedades cromosómicas pueden involucrar
keraciones en el número (aberraciones numéricas}
o e' la est uc:tura aberraciooe estructurale: ) de los
cromosomas }.
l Pueden con. istir en la
prese c.:ia de juegos cromosumicus extras (
como la lriplodía (3n}, te traploidía n ). Ra1 amen·
Le e presentan en re<.:ién nacidos vivo · pues ca usan
bortos. l' mbién exi ·ten alteraciones en el .úmero
} d~bido a la alter ci6n de algún ero
osoma en panicular. La existencia de un cromo urna
extra se denomina tr isomía. lo · casos mas frecue Les
en nacido · ,ivo: son las trisomia X, , 21 (síndrome
de l)own) , 13 y l, y, excepc.:ionalme te, 22. La falta
de un cromosoma se denomina monosomía; la única
c< mpalible co la vid cs monosom1a de X. El meca -
ísmo m.is frec:u cnte de produccion de aneuploid1.1s
es la no -dis •uncitín meiótirn falla en la separac.:i6n de
cromos< ma apareado · durante la meiosis. Se estima
q ue las aneuploidí s afectan 1 5 , de todas las gesta -
ciones re<:onoc:ida .
1 r La· alteraciones estr uc-
turalcs res ultan de roturas c.romosómicas seguidas de
reordenamientos anómalo . Afee.tan 1 e cada 00
naddos vivos. Pueden ser equilibradas lbalan<:ea<las) o
desequilibradas {cl esbalan<.:eadas).
Traoslucaciooes . Consi. ten en eJ <le plazamienl< <le
un segmento de un cromosoma a otro cromosoma. A
los intercambios de segmentos entres do · cromosoma~
no homolú~o se denominan recíprocas. En general
s n balanceadas salvo que los puntos dc corle interrum -
p n, por ejemplo, la ec uenc.:ia de un ~en o e genere
un nuevo gen por fusión ele do e ·uenc1a ·itua<las
anteriormente en dos cromosomas diferentes . . e de-
nomin n Lran locaciones robertsoniana a aquellas
que invol uc: 1an a do c.romosomas acrocén l rico ·. E
principal riesgo de Ll Lran ·loc..ic.:iores es la produ ·c.:ión
de :1 ameta anómalas re ·ullante de la alteración d la
se~reuación de estos cromo!>omas durante la me1osi .
Las gamelas desequilibrada origina embrione · con
ini rrnaciún ~enélica de balanceada que provoca ano-
mahas cong~nila:-. o pérd ida ge!>lJ ·io nale ·.
Deleciooes duplicaciooe . Consisten en la pérdida o
ganan ·ia de material cromo ·omi<.:o. Puede ser terminales
:ublelomé tc.:a ) o i11 lersti ·i les. lJepe d iendodel lama
no de la alteración cromosúmi<:a, pueden er detectadas
por le nicas de bandeo en c:r >mosoma rnelafásicos o
requerir e bandeo de alta resoluciú (prornetafásic:o ) o
técnicas de c.:ito¡,tenéti<.:a rnolcc.:ular o de mi<:roarreglos de
1) A. En estos ú1 imos casos se denomman microdele-
cio nes o microcluplicacio nes.
lo ersione ·. Con isten en la prod ucción de dos punto
de rotura de lro de un mism< cromosoma, la rotación dc
l 80~del egmen lo involucrado y la posterior unión .. "i el
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CAPIT\JL016 lfTICA , 1l PAR'lt 479

Cromosomas me-
tafásicos coo té<n,ca cL bandeo G
(gen leza Dra. María E. Ponce Zaldua. A
osp1tal Provincwl de 'le,1quén).
Cauograma de un va1óo. Los ao-
l11050IN~ son p,ei.entaoosen formc1
ordemda,apareados y numerados de
aeuerdo con criterios eStandc1ri:zac:ios.
Se c1predan la morfología y elpatrón
&: bandas de ICY.; pares de au o-
somas y del par seX1.Jol. fotogr afias
reproducidas con a.itorizdaón d la
Dra.S.Ávia

1 2 3 4 5

6 7 8 9 10 1 12

13 14 15 16 - 17 18

19 20 21 22 X y
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4,0 11 [ (:f; 1 (AS LOS llO

C mbios n
2:2.3
222
epigenética
2:2. 1
2 1.3 l lislórí<.amenle, el fenotipo iue concebido como éXpre-
1.2 Brazo cor o (p) ·iún de la informa<..ión genetica. Sin embargo, la secuen-
21.1
1.11
cia de bases del ü A no explica la expresión o iaJla de
.3 expresion de lo gene ·. Emer}' (- 006) define la epigenéti ·a
1.23
11 Z2 c:omo el conjunto de modificaciones químicas del 1) IA
21
.1 Cen rómero y de las proleina!> re~ula<l r asociadas (melilaciones
.1
1.2 del D:-.. A, de las hiswna.-, acetilado. es}' fosíurilac:ior.es
12
3 de las hi ·to as, aclivacit>n , ·upresión de melilasas y
olra enzima: que afectan la expre ·it'm de lo gtmei. i.in
21.1 alterar su i.ecuencia dé bases. Estas moclific:acione suele1
21 2
Xq2 1.3 - 21.3
er aJelo-especificas, se establece durante el desarrollo
2:2. 1 en l.is c.:élulas omáli ·as y son reversibles en las i::élulas
22.2 germinalt!s. La · alterac.:ione en estos mecanismos de
22.3 Brazo largo {q)
23 regulación de la expresiún genética alteran diversos
21
c.:ornporlamienlos celulares qué afec.:lan, entre otro. , el
25
eur(){lésarrollo.
26 Un ejemplo de rnodificac.:ión epigenélirn. cor.o ·ido
Z7 de de hace muchos anos, es la inacti,·adón de u <.ro -
28
oso1 a X en la mujer durante el desarrollo temprano.
La i .acliva<.ión del crome soma X luego se lransmile en
forma donal a la células hijas. Dad que la inac:tivación es
X al azar, algunos clone · expresan el cromosoma de origen

Representación esql.lffllática d crorrosoma Xhumano fidiograma)

r
aterno otros el <le origen paterno c:onslilu ·en<lo un
osaicisrno. La mac: ivac:ió , que 1mplic:a una metilac:ion
obsei-•,ado por ll',e(JJO ce la técniu1 c!e bandeo G.
del D. A, e revierte cluranle la gametogenesis de modo
que i::ualquiera de lo cromosomas X que ·e transmiter
1O\'(Kilo está ac:li\'O.

·egrnenlo in\'olu -rado umliene al cenlromero, se de omi- lmprinting

na peric.é lrica, de loco. lrario se denomina paracenlrica.
AJ igual que e el caso <le las lr n locaciones, suelen er
lraslornos equilibrado pero pueden originar garnetas
deseq ili rada!> porla<lora de deleciones o cluplicacio es.
Mosaicismo
El t~rmino mosai ·ismo alude a la ·oexisltmcia de líneas
celulares con <lislinta dotad · n cromosómica o :iénii::a. En
el coexisten, pur ejemplo,
una linea i::elular con uomosomas normales}' una con
lnsomía ( i clrnme de üown 46,XX / 1J7,XX~2 . t>uede
aft:>clar 1,ólo a algún lip celular o a un tejido y no a olro .
Por dio, puede .-er no dele<.:table en ·aric tipos de rutina
realizado i::on linfocitos de sangre periiérica y sí detecta -
Se 11am &<: la expresión dife-
rencial de I s genes según ean heredados del padre o
<le la madre. La maror parle de loi. genes aulosómi<.01>
de m míferns se expre an de modo bialélico expres n
los alelos heredados de ambos progenitores . Pero
existen aproximadamente cien gene que expre ·an el
ale! de un olo progenilor, materno o paterno ·egun
<le qué ger: se trate. El si!enciamiento ele los genes
e produce fundamentalmente p r metilación. Esta
1eLilación se revierte en las célula germinales y se
reproµrama st:'gun se rate de la gamel<>!!,e .esi ma.-cu-
lina u femenina. Es un fen<'imeno epigenélic:o en t:>sle
·enliclo ·imilar JI que su ·ede en el i::1omo orna X de las
hembrai. pero su exten ió n e1, menor. 1~C Con e plo

ble en ·ullivos de fibroblastos; e describen mosaicismos
confinado. a placenla y o deteclables en el embrion. El
t 1 <>eneralmente e debe a mutaciones
que ocurren en céluJas somalicas pre<.ursc ra de un tejido
y no en el re lo (p. ej., indrnme de t. cCune -A bright ).
de impri11ti11~ ~t:'netic:o Las gamt.>la · masculi na • femé-
.ina so . no-t.> qu iv lemes y n>mp le me nt nas d esde el
pun to de vista de la inform acwn genetica que Jporta n;
":; se G e nes pasible s de sufrir impri11tittg. Fun<.iune
ele la metiladon en t'l imprinting). En general, los gene
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CAPÍTULO 16 J GENÉTICA YTERATOLOGIA 481

Fig. 16-15. Clasificación de enfermedades cromosómicas.

EUPLOIDÍA < TRIPLOIDÍA

TETRAPLOIDÍA

NUMÉRICAS
MONOSOMÍA

ANEUPLOIDÍA TRISOMÍA

TETRASOMÍA, etc.
ENFERMEDADES
CROMOSÓMICAS
DELECIÓN

DUPLICACIÓN
ESTRUCTURALES
TRANSLOCACIÓN

INVERSIÓN

con imprinting están vinculados con vías que regulan Factores ambientales y anomalías
el crecimiento y el desarrollo neurológico (Fig.16-16).
Existen síndromes debidos a alteración de genes sujetos
congénitas
a imprintir; - ,r .. · -'--- ' , . "' ·'- -h . _ _ ~ión puede deberse a Muchos elementos ambientales tales como infecciones
deleciones, microdeleciones, por la herencia de dos cro- intrauterinas, agentes químicos, medicamentos, agentes
mosomas de un mismo progenitor (disomía uniparental), físicos como calor y radiación y desórdenes metabó-
por mutaciones de genes vinculados al establecimiento licos maternos como la diabetes alteran el desarrollo.
del imprinting, etcétera. Además de la intensidad de la exposición materna, las
Existen líneas de investigación sobre la variación interin- características químicas y la dosis del agente teratógeno,
dividual y la influencia del ambiente en estas alteraciones y existen factores intrínsecos del embrión que influyen en
la posibilidad de desarrollar estrategias terapéuticas. la severidad del daño como el período del desarrollo y la

CUADRO 16·3, EJ EMPLOSDES[NDROMESQUE INVOLUCRAN A GENESSUJETOSA IMPRINTING

Síndrome de 1lp15.5 11 p 15.5 (paterno): 20% KvDMRLOM Translocación 11 p 15.5 CDKNIC 20%
Beckwith- (materno): 50% H19 (materna): < 1% (materno): 5%
Wiedemann GOM (materno): 5% Duplicación 1lp15.5
(paterno): < 1%

Síndrome de 15ql 1-q13 15ql 12-q13 1Sq 11.2-q 13 GOM: Deleción 1Sq 11.2-q 13 No identificado <1%
Prader-Willi (materno): 7% <1% (paterno): 70%
Rearreglo 1Sq 11.2
(paterno): 1%

Síndrome de 15ql 1-q13 Sq 11.2-q 13 (paterno): Defecto de Deleción 1Sq 11.2-q 13 UBE3A: (materno) 10%
Angelman 7% imprinting 3% (materno): 70% 11%
Rearreglo (TI & inv): 1%

Síndrome de 7pll.2'y 7 (materno): 10% R H19 (cromosoma ·7 ·7 65%

l· l·
Russell-Silver 1lplS.S 11) LOM (paternal):
25%R

OMR: reglones dlferencialmente metiladas; LOM: pérdida de la metilación; GOM: ganancia de met,ladón

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UBE31\
J ·oc
PEG3
013
q13 ZJ ~2
9 20

q32
Compor;amiomo Crecimiento
5 Crcoir.·o toy comportarr·o to
14

1· ~ustrael mapa de ubicación de gen su;e·os a rmori mg quecodif,can RNA (codifiCDrES de pro:eí 5 y R ApeqU€00s regulatorios yantisentido) relacionados
con el comportamiento}' oedmienta. Se ilustra su loe.al cióo en elaommoma ysi se ei¡presa preferencial mente el alelo matemo(ro;ol o el paterr<> azull. Bgen GNAS
posee un pa ron de impnnting comple¡o ycoarfica trdnsrnptos que se expresan prefaer. ialmente a partir del alelo materno, el pa•err.<> o armos.

susc:eplibilidacl gen~tic:a. Los foclores ambientales pueden
producir mulac:i mes o allerar el proceso ele expre ión <le
1 in~ >rmación genélica {fenómeno epigenéLico).
1 Se distinguen lrc períodos prin-
cipales. preimplanlatorio, embrio ario y fetal. El período
preimplantalorio (clo primeras semanas posíecundación)
se c:omidera como período refrac ario ,·a que en el 1
expo icion no ha podido ser vmcula<la c:on :m malías
c:o g~nit.as. En c:on <man<.ia c:on esta i terpret.acicín esla
la consideración ele que durante estas clapas Lempranas
el embrió aún posee capacidad regulaliva y :e<.:011 ·idera
que se comporta respecto de los a!'!,enles lerató~er.os con
una respue la de "tod< o nada"; la le ión es lan gra,·e que
rnnc.luce a la muerle dd embrión seguido de aborto, o el
embrión ·e recupera. debido a su capacidad regula tiva, '
no apare<.e dano ulterior. De. <le el punlo de vi La ·!mico,
esas dos primeras semanas c:orresponden a una epoca e
la cual la m ujer aún no ha tenido un elraso en u período
men trua! por I que el embarazo Lodavía se desconoce.
Cualquiera sea el caso, la vinculación entre exposi ·ión
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a agemes Leralógenos y aparic.:i6n de malformacione
c;ong~nit.as e · signifi ·at1vamenle ah.a entre la 3, la 8 . IJ,
períoc.lu denominado embrionario.
Se co si<lera que en etapas más tardías prevalecen las
deformaciones (anticuerpos anticolineslerasa maternos
que prornc:an h1pom0Lilidad fetal y trogriposis múltiple)
y la · disrupc:1ones (agemes v somolore que provocan
hipoílujo en la wnn: en desarrollo ).
Ma · larde aún ·e producen retraso del desarrollo in -
lraulerir o agentes \'asoactivo.} ,. Lrnstornos fun 'ionalei.
(alc:ohol , ci~arrillos). U leratógeno puede causar <l1fe-
re .Les e(eclos segun la e<la<l ge!>tacional en la que aclúa :
por ejemplo, la t.alidomida produce microtia cuando actúa
alrededor de los 33 días y digitalización de los pulgares
c: uando actúa a los .:;5 d1as.
. Algun s sustancias, como el c1ci<lo relinoico, so
leratogenas er: dosis mu · ba ja que uperen los valores
normales. En oLros cas< s, como el aci<lo valprmco, la
accion teratog~nica depende más de la concen tración
máxima (pico de rnm.entraciém) que <le la durat.ión <le la
expos1<:ión. 1:n tros casos, el efecto depende prir:cipal-
mente de la duración de la exposición (tiempo durante
el cual la concentración del Leralógeno se manliene por
encima de la concenlraci<>n umbral efectiva ).
Los agente · leratógenos actuan alterand( diversos
c mporlamientos celulares de desarrollo: muerte celular,
alteracion del cretimienlo de un tejido (aplasia, hipo-
plasia, hiperplasia ), intt>rferenc1a co la diferenciación
celular u otro proceso morfogenetico {p. ej .. disrupción
de un <>rgano, falla de rec:irniento del feto). La exposicit>n
a teralógeno: put><le causar un t> más de estos efectos y
en general en más de un órgan .
n l. Alguna mutadones aumen -
tan la susceptibilidad o predisposicion a sufrir alleradones
del de ·arrollo. Por ejemplo, las mut.iciones en dos genes
rnitoco driale (O.MJM. M J'N 'lV, -61000 y. f"COI,
.516030) generan sensibilidad para la hip a<:.usia neurosen -
sorial producida por a<lminislración de aminogluc:ósi<los.
La propieda<le · fisic:o -
químicas de susLanc1as del medio poseen gran inílue .cia
·obre su posible acción teratogénica ya que de dichas
propie ade · depende su Lran porte a través del c.:orion
·u acceso I embrión.
Existen base de datos de tonsult.i profesiona , de
aclualizad(m permanente, obre efectos <le <lroµas sobre
el embriún o el feto (vea ·e Consultas a bases de datos v
Págir.a. rt!rnmendacia. ). Exi len clasificacione de drogas
según ·u potencial lerat6~e .o et modelos deexperimen -
laci<ín y feto!> expuesto . El alcohol es la droga quema ror
cantidad de defectos l.<mgenilos produce ( m<lromt'
akoholico fetal ).
También existen su tanti s r ).
corno el ádc.l f' lico, que c.lisminu en la ·u ·ceptibilidad o
el riesgo de pr i<lucción <le fallas del cierre del tubo r.eural
CAPITULO 16 • , CA YTE~TOüX:i• 483
a<lminis rada periconcepcionalmenle en una do ·i de
O,l mg/dia. El efecto protector es más marca<lo para el
mielumeningot.ele que para la anencefalia. 1:.n el c:aso de
mu jeres que ya tuvieron un hijo malíorrnado o qut> loman
medicación que interfiere c:on el metabolismo del ácido
fúlico, la dosi deber. er mayor , mg ld1a ).
La diabetes en el embaraw comprende la
3-:., de lus embarazos en países desarrolla-
dos) v la · r 0,2 -0, 1·%). Se discute el
polencial leratogénico ele la d iabetes 0 estacional, pero se
estima que el riesgo de malformaciones es de 2 a 8 veces
mavor que en la poblacion general. Se ha propue:Lo que el
efecto se debe a hipoglucemia, hi¡.,ergluc:emia, celoac:ido -
sis, radi alei. libres, alteracione · ele la vía de 'onic Jledgog,
compromiso vascular, elcélern.
De lo descrito resulta ·lar que la implt!menlac:ión de
medidas de alenci ,n primaria de la salud podna reducir
si~nificativamenLe la incidencia de las anomalia: congé-
nit.as. Entre estas medidas e recomiendan:
• Programación de lo embarazos
• Con ulta preconcepcio al
• Administración de á ido fálico periconcepcional
• Inmunización de las mujeres en edad ferlil
• Control de la diabetes
• Evitar el consumo de alcohol en la. mujert's én
edad fértil
• Cuidado e higiene e.le los alimentos
• Pre\'ención de las enfermedades <le lransmision
sexual
• Educación para la reproducci<ín
• A<lminisLrar fármaco olo si la relación riesgo/
beneficio lo justifk .
Dia óstico prenatal
1:1 <liagnú:tic< pren tal consiste en un con junto <le
procedimitmlos r analisi mediante los cuales se pueden
detectar pa ologi..is en difere les etapas del desarrollo
felal.
En el pasado, la inditación del diagnóstico prenatal e
ba ba en la edad materna ,!\'anzada (mas de 3:; anos),
el antecedente <le hijos afectados o anlecec.lentes en la
familia. Sin embargo, el 0% de lo ni nos rnn alLeraciones
c.romusomícas tienen madres menores de 3., ar.os )' sólo
el 1, de las parejas Liene an tecedentes patologicos.
En la actualidad, la · indicaciones han cambiad > r . e
dispone ele una t-ombir:aci<in <le marcadores bioqutmicos
,. ecográfko que facilitan el c.liagn6 tico. tus métodos
permilen:
• En caso de re!>ultado favorable, una rnaror seguridad
r biene lar a la familias con riesgo. enélico.
• La prepara ·ión psicológica de la familia ante la po-
ibilidad e.le un hi jo enfermo pt r nac.er.
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4 '4 11 • rs , as tOSC':1tL e.a i:
• J::n caso de un nilio con pawlogia, programar la
alenci · n peri natal. especialmente en los cas()s
que requieran intervención quirúr;ic:.1 o terapia
intensi\'a neonatal. l:slo brinda mayor seguridad al
recién nacido v evita los peligro de una medicina
impro\'is da.
Métodos de diagnóstico prenatal
Existe. métoclc s a) bioquímicos, b) imagenolúgicos y
e) genet..icos (nomosómic:o, molecular).
a) Estudios bioquímicos
Las detcrmina ·iones bioqu1micas en n!!,re ele la madre
(proteína plasmática A asoc:iada al embarazo, PAPP_A,
ÍI cciém libre ele la subunidad beta de la gonadotroÍlna co-
rionica humana, FP, esmol, combinadas segun se dosen
en el primero o ·egundo trimestre permiten estimar el
riesgo ele que el feto presente una anomalía <.romosómi -
ca p. ej., :indrome de l)own) o un defecto ele c:ierre del
tubo nt:!ur 1 (p. ej., espina bd}da}. Estas dt:!termi aciones
se hacen en el primero y lo en el e¡;undo trimest.J e de
~estacion. Se asocian ·on los parámetro ecográfkos y con
los antecedentes <le la embarazada para estimar el riesy.o
e tad1stirn de anomalia en mo ómic.:1 e complicación
obstétri ·a. Se~ún el riesgo signado se puede optar por
la realización de pruebas diagnósticas invasivas.
b) Imágenes: ultrasonografía y resonancia
magnética
La ultra:mnografia en tiempo re,11 se usa como m~to-
<lo <liagnú ·tico de patología fetal o para la eslimac:iún
del ries 0 o de anomahas congénilas por la deleccicín de
·ig os t!c:ográficos. l)esde el primer trimestre permile
d 'agnoslic:ar la a •or parle de las anomalías a atúmic:as
sen:>1 as, per la polcmda diagnó tic., e.s superior en el
segundo trimestre. Lo:; signos ecograficos se identifican
desdt! la 11 - 13 • G , están asociados a nes¡?.o de cromo-
·omop tía, <le defec:tos congénitos) dé' riesgo obstétrico,
los má!> sig ificalivos son la lranslucencia nuca) (por
encima del percentilo 9:;), la alteración de la onda del
ductus la au ·en ia de hue os na ·ale · ( 1 1 ). Se
p e<le combinar el cálculo <le rie!>go c:on el resullado
de la:. prueba. bioqu1mirns (se logra una sen ibilidad
del 9 para síndrome de l)own). La ecogmf ía permite
determinar la edad g.estac:ional, d númen de fetos, su
mm·ili<la<l, estudiar su <le rrollo a .alómic:u · e timar
su cre<:imienlo a través de la medi ·ion <le paramelrn
ntropometicos como diámetro biparietal, c1rcunferen<.ia
cefálica, longitud femoral (y otro hue:os largos), c:i c:un -
l'"eren ·ia abdominal, etc:. La R es útil, principalmente,
para el e ludio de anomalías del cerebro.
• uo
e) Estudios genéticos
Los estudios citogenHic.:m permiten diagno ti ·ar altera-
dones cromos ímic:as numerica · (las más frecuentes en la
población general} r alterado es e tructural~ balarn.:ea<las
· no -b lanc.eadas. Pueden hacerse partir de células o ele
vellosi<la escoriales (biopsia} desde la 12· SCi, cdulas del
líquido amniótico (amnioc:ente is) desde la 15~SG o linfo-
cito· de ngre cld cordón (a parlir de la semana 18). Las
vellosicla<les ce riales derivan e.id maci:w celular externo del
bias ods o r el embrión , del maüw <.elular interno, por lo
que su estudio se considera rt:'presenla ivo de ésle. En el
·aso de las células del liquido amniótico, estas pro,·ienen
fun amenlalmente de la de ·camacion de la piel y de la
mucosa dt:'I fe o. Son t:'studi >s laboriosos in umen 1-3
emanas) r de alto <.:osto.
Las tecnicas <le biolog1a molec.ular (hibridiz, c:ión in
sil u I FISI 11, PCR cuantitativa) abrt:'n 1.uevo honzomes.
Permiten delectar nomalías <.romo ómirns e idenlificar
la mayoría ele las t:'nferrnedades genéticas conocidas (más
ele IO.O ) ~· cm rápidas y ec:onómias.
Lo métodos Multiplex Ligation -dependenl Probe
mplification {. ILPA), microarreglo: ele 1) A basados
en hibridizaci6n !!,enómi<.:a comparada, ·ecuenciac:ion de
última generación y ·ecuenciaciú <le exornas brindan
informaci6n ·obre las anomahas ·romusómicas y también
obre zo as extensas del genoma. Son de alto costo y com-
plejidad pem su uso ma ivo parece sólo cueslion de tiempo.
Los procedimiento invasivos mene.ion <lo: (biopsia
de vellosidades coriales, anmiocentesis }' cordocentesis)
t..ienen un riesgo de pérdida de e baraw ele 0,2 a 1%. El
hallazgo reciente de células fetales células roja · nudeadas
· células trofoblásti<.as) en circu ación materna con la
posibilidad de obtener 1), 'A fetal)' el uso de técnicas de
biología molecular permiten el empleo ele método · no
invasivos de altu sensibilidad.
La m yor dificultad del s reening prenatal t::' prop< r-
·ionar información y contenci(m fas familias que lo
necesilan. Cuando el diagn<hlico se limila a grupos pe-
quenos, la así lenc.:ia del obstetra de cabecera, el ge etisla
)' el especiali ·ta en alud me tal es ·u11ciente. L pli<.a-
ciún masiva requiere infraeslruc:lura recur ·o humano
apropiad . Para la <lifusiór. de inform ciún ·obre e tas
e Lrategia.s <le <liagnó. Lic:o se ha propue:lo el di:eno de
materiales didácticos, texto · escritos, videos, línea · tele -
fónica . blo~s ele. 'Jale · estrategias, sin embargo, deben
estar complementadas por el abordaje per e naliza<lo que
esle lema tan sensible requiere.
So re familias ya o n · itas
t 1:1 abordaje de una familia con u
pacie te que tiene una anomalí, congénita es una ·itua-
ción <.ompleja que req uiere la participadc'm de un equipo
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1 Imagen ecogrdfica de perfil delffl felocle 1 SG. Seob5er,anloshue·
sos na5alo y tra.n~luc€1'l(ia nuc.al. ¡Cortesí.3 d Cta. Celeste M taner. Hosp, al
Provir.cial de · uén).
integrado por médicos de diferente!> e ·pecialidade!>) ·
profesionales de diferente!> especialidades, in en.:onsultas,
c n ·ulla · a texto· <le DismorC logia, bases de dalos y un
seguimiento clínico ele varios anos.
La detec:ción prc>nalal, o er. un re<.:ién na<.:ido, ele una
anomalía <.:ongénita requiere determinar: la gravedad <lel
<.ua<lro, supo ible correcc:ión, su génesi y la posibilidad de
una reincidencia en la familia. Por otro lado, el hallazgo de
una anomalfa obli. a a buscar otras; ur a anomah con!:!,é-
nila indica una alteracion del desarrollo que podría haber
afeclado a otro <>r!!,ano au no es u<liado. De un clia~nosLico
preciso y pre<.:oz depende u . Lrat.amienlo adecuado •opor-
tuno. El <liagnúsli<.:o pren.ilal permite prepar r la familia
para lo. e\'enlos futuros v elegir un centre de<.:< mplejidad
apropiada para el tralamicmto. Acle :ís, permite asesorar
a la familia sobre el pronosli<.:o, el riesgo de recurrenc.:1a, y
p omover el contacto con a:ociaciones de padres o gru -
po · <le e ludio de la patología. lo pasos por e:uir para
abordar c:orr!:!<.Lame le e Las situaciones requieren extrema
alenci<>n !>obre algunas parlicularidade!>.
1h r 1 Debe ser mu deta llad a e induir el
esquema del arbol gene log.ko con al meno lre · ~enera -
ciones. Deben con!>ignar e todos los dato referid s a ano-
malia1> congénitas y a a burlo:,; e ·pontáneo · u óbito rnn su
respec.ti\'as cau s. Debe anotarse si ha 1 consanguini<lad, la
procedencia <le los miembros (h y Iteraciones vinculadas
con determinada:,; dnias o con determinada· poblaciones
aisl.i<las ¡;eográfica o culturalmente). Indagar rnidado a-
mente sobre enfermedade!> crónicas, Lratamiento farma -
c:oló~icos, exp< sición a posibles teraLógenos. La c.:onfec<.:i6n
de una hi!>toria runa 11 enealogía corre<.:larnente realizada
demanda tiem po y a vece insume varia· enlre,·bLas. Es
frernenle que las familias omitan <latos impor ame por
negació , oh-ido y, a vece!>, por falta ele empalia con el
equipo tra ante. ~e debe examinar a los padres, hermano ·
y. de !>er posible, tomar registro!> fo op,rálko!>.
CAPITULO 16 • , CA YTE~TOüX:i• 485
Debe ser detallado. acompanado de folo-
graíías y registro de parámeLros antropométricos basi ·o
peso, talla, perímetro cefolico).
t En el ca o de realizar ·e
ecografía prenatal. el i forme debe ser detallado (des-
cripción de parámetro!> habilu les y también numero
de <ledos <le mano r pie . pre encia de hemivertebras,
alteraciones orbitarias, imelría corporal, etc.; 1 ).
La [{¡\ 1 aporta i fot rnación adicional sobre la anatomía
dd ,', C y la ecocardiograf 1a sobre la pres en ·ia de a nu-
malía cardíacas. En el caso <le u re<.:i~n nacido, debe
realizarse un escaneo de toda la analorma del neonato
con ullra ·cmograf ia y, según el ca ·o, ·cm tomografía
computarizada o R. l espec.ialmenle cuando e sospecha
compromiso del ·i!>tema nerviosos <.:entral. La ra<liograíia
cld <.uerpo enler es e ·enc.:i¡¡) ·uando se de ea estudiar
una di:plasia esquelética ( 1 ' }. Xo debe desatender-
se la posibilidad de la presencia de errore!> cong~nilos
del metabolismo; algunos de ellos presenlan anomalías
anatómicas¡¡ \"!:!<.:es se,·eras (síndrome de Zelweger, aci-
<lemia!> glul.ári ·as, ac.idemia melilmalonica dependiente
ele vil mma U,J
Si el palron de la anomalía permite reconoc.:er un ·m-
drome, con causa conocida, deben realizarse estudios
!!,enelicos dia:nó ti<.:u!> indirndos espe<.:ificamenle para
dicha patología síndrome de De wn: cariotipo; !>índrome
de DiGeorge: FISI 1 > 1LPA específico para la banda 2 de
l.1 re~iún 2 del brazo lar1t,o del c.:romosoma 12; ·oulhern
Blol pa gen de distrofia miolómca tipo I en el caso de
neonato hipot6nico con arlrogriposi en el que se desea
<lescarLJr enfermedad de. ·teinert).
Si el patrón ele la omalía no tiene cau conocida ·e
reali7..a un cariolipoc.:omo estudio ini ·ial (número y eslru<.:-
tura cromosúmicos, bandeo) y, cuando sea posible, estu -
dio · ele secuenc:iaciún de exones o del genoma completo.
En el caso ele detección ecografka de anomalía c<>n"1,e·
nila debe brindarse a I familia la opción de realizar e u-
dio cromo ·úmico o de Genetica ~l le<.:ular por pun ·icín
de vello i<lades c.:oriales o ele líquido amnitílirn, segun la
p:uologta que se estudie}' los antecedentes familiares.
En caso <le óbi lo fetal o del neonalo e debe ofre<.er a la
familia, como recurso para el diagno!>Lirn, la realizaci6n
de una ne<.:ropsia.
La descripcicín de lo. hallazgos, la preservación de 1 .
muestras del)¡ A, los registros fotogr:ificos, ele. permi-
ten inlerconsulla con centros especializados nacionales
e internacional
1:.n <.:a.sos en los que no es posible hacer el diagn<>stico
de modo inmediato, el eguimiento del nino durante u
-recimiento es esencial para lograr el <liagnús li ·o, ya
que pueden aparec.:er nuevos rasgos fenol1pi<.:os. A modo
de ejemplo, un neonato, primer hijo de una parejas na,
no c nsanguí ea, con hipot nía y cataratas congénitas,
con anle<.:edeme de poli hidra io · presenta al n ci-
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486 11 • rs , as tOS0:1tL
1 D:teccióo imagenolégica d;! anomalías del fenotipo. . !Rtección de polidactiha por ecografia
Fotogra ,as reproouodas.con au orizac16f! de ()a_ S. Avila.
mienlo vario diagno ticos d iferenc·ates posibles¡ pero
los eis meses presenta síndn me de f nconi, deleri< ro
nutricio al · neu rologico }' la sospecha diagnóslica se
dirige hacia el ín<lrome de Lowe {úculo- ·erebro-renal).
Desde el ano 2007 se pu:o en marcha en la Repuhlica r-
~enlina el Regí. tro . aciona1 de Anomalías Congénilas
en Argentina (Comisión . 'a 'ion.il de Gemilica) con la co•
or<l ina<.:ion de expertos del Cenlro. 1a<.:ional <le Genétit;a v
la participación de referente de tod~ la. provi das del pab
con fines epiderniol6gicos, asistenciale · y ed u ·acionales.
Cons lt s b s s de d tos p·gi s
re<:om ndad s
Exiskn vanas base de datos de difusion mundial a
lrave: de I ternet. Alp_unas de ell s de acceso resen•ado
para cen tro especializados como la • London L)ysmor-
pilolog, Oat.iba es' (~ inter- ~arailser 1) sm rpholog •
Dal base, http;// 1 v1t.lmdataha e:.. om). Otras on e
acceso libre, permiten realizar búsqued s por nomalías
anatomic.u.. por síndrome ¡¡,enHico conocido como la
~( nlrne ·le .. delian Jnhe11Lam.e .n ~IJr." (O, 11 . l: J1llp:II
www.11t:bi.11lm nih.;m omim o la "Orphanel (http:/1
11·111w.urphn. 11eJ /cunsor/ca1-bi11l mdex.php). l:.stas ba es
ofrecen bibliografía con acluali1.ación permanente q ue
i du •e los rnelo<lo diagnosticos di ·ponibles. su sensibih-
<la<l, espedfkidad, !islas de laboralorios cerlHkados y los
que realizan la reas <le investigación, maleríales didácticos
para padres y com unidad, ele. Exi len también ba ·es de
d lo que pueden ser con ultadas para ase · >ramiento en
e.a i: • uo
la radiologia pone de manifiñto las al raci005 oseas.
caso de exposici<,n a teraLógeno ·: corno "1 LRIS • (J, lµ:/1
depfa.wasli111gto11.1:du ~ leri:.1 •ebl teris /tndex.Jttml) y
"J' l:.PR( )TOX" (/1Up:llwww.repmtvx.org).
or m· no
El consejo genélic:o es un proceso de comunicad ,n que
lrnl. los problema.,; humanos asociados ·on la ocurrencia
o recummc:ia de un lra ·torno genético en una familia
197.>, American So<.iely J lu man Genelics). liene como
objelivo brindar información o bjetiva a la pareja que desea
corwc:er el riesgo de aparici6n (ocurrencia) o <le reiteración
recurrencia de una alteración de etiología genética en
su descendt>nc:ia. Es un proceso que ayuda al individuo y
a la familia con riesgo de aie ·cion genélic:a que c< mbina
. lt>di<.ina Genética, educac.i6n y con ·ejo psicosocial.
La ocurrencia de una anomalia congenita plan lea a la fa-
milia iluac.iones delicada: <le extrema c:ompleii<lad, q ue im-
plican sentimiento de ne¡¡.a ·i{m, angustia, dolor, culpa, re-
c:hazo, etc., v u borda je exige un trabajo interdi ·ciplinario.
1:.1 asesoramiento genético permi le inform r la fa -
milia sobre la naluraJt>za de.l trastorno y la probabilidad
de re ·urrenc:ia en u1 a nueva geslacion. l{ealizarlo ade-
·ua<lamenle requiere te d >s los pa os que mencionamo
anteriormente. C uando se trala de lraSL< rnos infrec uenles
o poco co ocidos, el medico geneli ta a menudo debe
asesorar al eq uipo <le alud sobre la naturaleza gent>lica
del trastorno. El seguimienlO el nino, q ue su~le ser d1f 1<.i
implementar, involucra a \'arios profesio les; en e. le
aspecto, la coordinación del equip debe e lar a cargo
del pediatra.
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l , Imagen radiogrcifica de ruapo a-tero de recién nacido c.on plasia
e>que· a tanatofónca. Se omerva acortamie11to s ro de hue;os largos, torax
estrecho ti>poodd!d, fém1Ke,curvos. Fotografías ret)rodJC1dascOI' dUtonz.ación
Ge Dra. S. Ávila.
Sección 2: ases e· la es y
y ef cto del desar ollo
•·1 tesis Concepluale relacionada con ba e. de la Genética y defectos del <lesJrrollo di ·ponibles en el ·ilio web.
Pueden ·er utilizadas <:orno material de le tura para resolver las acli\'1<la<les de aprendizaje <le esle capítulo u otras
d1senadas e impleme ladas por el docente.
JI,- ~C C once pto ele 1mpri11ling ~enel.Jco. Las game L s mascu ina v fe menina so n r.o· equi\•.¡lemes · complemelllJrias
desde el punto <le \ La de la informac.ion gen~tica q ue aportan
CAPITULO 16 • , CA YTE~TOüX:i • 487
El p pel d IEstado n dº seño y plic ción
d un lític d ºón I s
• Dada la complejidad ele lo. tem s expue ·Los, la nece-
sidades en infrae lrU<.:tura (cent os asi tenc.iales ade -
cuados p ra diagnó:tko )' lralamiento}, la necesidad
<le recurso h um anos y de presupuestos adecuado
a los ga ·tos que estas tareas in!>umen. e e\·idenk la
respcmsabilidacl del Estado nacional y los ~obiemos
provinciales}' 1 eces1dad deque dediquen esfuer-.ws
para mejorar la silua ·ión sanitaria, en general, y t.im-
bién espedfü:amenle relacionada con las anomalías
congénitas. El Estado debe involucrarse ·<:!riamenle
en planific.ar no sólo la. nece ·idades de alenci6n t!n
sal ud, sino lambien las educadonale: y las laborales
puc!S, insistimos, se t ata de una ·iluación que ·e
puede modificar y, ,:>n con ecuenc:ia, se debe a tu ar:
• cambiando d ·onceplo
<le lo irrt-versible p, r lo prevenible.
• 1 realizando los estudios
nec.~sarios par.i arribar a diagnóslic.os adecuad) con
loi. meiores recun,os para delectar Lernpranamenle
las anom.ilías )' brindar Lratamiento · oportuno. a
lodas ellas.
• 1 1 para brindar la ei.tructura
de rehabilitación q ue permita minimizar el impacto
de lai. secuelas e mlegrar la persona a la c:omumda<l.
Las anomalías c.ongénilas pueden ser poco irec.uenles
de modo indi\ idual pero alcanzan una ire ·mmcia signifi-
cativa c uando la consideramos en conjunto. La sociedad
tiende a .. negarlas" •, por ende, también el Estado. De ahí
la importancia de ·<mocerlas )'deponerlas en los foros en
los que se <lis ·uten v deciden políticas de sal ud pública.
sd la Gené •ca