TEMA 4:

SINAPSIS.
NEUROTRANSMISORES

David Horcajada
FISIOLOGÍA ANIMAL, 3º DE BIOLOGÍA
TABLA DE CONTENIDO

LA SINAPSIS ......................................................................................................................................................................................... 2
INTRODUCCIÓN: TIPOLOGÍAS DE NEURONAS ................................................................................................................................ 2
CONCEPTO DE SINAPSIS. “ANATOMÍA” DE LA SINAPSIS ................................................................................................................. 2
TIPOS: SINAPSIS ELÉCTRICA Y SINAPSIS QUÍMICA .......................................................................................................................... 3
SINAPSIS ELÉCTRICA .................................................................................................................................................................... 3
SINAPSIS QUÍMICA ...................................................................................................................................................................... 3
MECANISMOS MOLECULARES DE LA LIBERACIÓN DE NEUROTRANSMISORES EN LA SINAPSIS QUÍMICA ..................................... 5
LA UNIÓN NEUROMUSCULAR: UN EJEMPLO ESPECIAL DE SINAPSIS QUÍMICA .............................................................................. 6
LOS NEUROTRANSMISORES ................................................................................................................................................................ 7
¿QUÉ ES UN NEUROTRANSMISOR? REQUISITOS ............................................................................................................................ 7
SUSTANCIAS AGONISTAS Y ANTAGONISTAS ................................................................................................................................... 7
TIPOS: NEUROTRANSMISORES DE MOLÉCULA PEQUEÑA Y DE MOLÉCULA GRANDE .................................................................... 8
ELIMINACIÓN DE LOS NEUROTRANSMISORES DE LA HENDIDURA SINÁPTICA ............................................................................... 9
RECEPTORES DE NEUROTRANSMISORES EN LA NEURONA POSTSINÁPTICA .................................................................................. 9
MODULADORES DE LA ACTIVIDAD SINÁPTICA: OPIÁCEOS NATURALES Y DROGAS ..................................................................... 10
OPIÁCEOS NATURALES Y SINAPSIS AXO-AXÓNICA.................................................................................................................... 10
DROGAS QUE AFECTAN AL SISTEMA NERVIOSO. EL CURIOSO CASO DEL ENDOCANNABIS ..................................................... 11
LA SINAPSIS

INTRODUCCIÓN: TIPOLOGÍAS DE NEURONAS

Podemos clasificar las neuronas en función de su morfología y de su funcionalidad. En este epígrafe elaboraremos una
clasificación mixta:

• Neuronas sensoriales: aquellas neuronas encargadas

de detectar cambios, estímulos, que tienen lugar tanto
en el medio externo como en el medio interno.
o Morfología pseudounipolar: neuronas cuyo
axón se divide en dos ramas, que no deben
ser confundidas con las dendritas. No
presentan dendritas separadas y un proceso
axonal, sino un proceso ramificado que
cumple ambas funciones.
o Morfología unipolar: neuronas con dos
extensiones, un axón y una dendrita.
• Interneuronas: aquellas neuronas que conectan las neuronas sensoriales con las motoneuronas.
o Morfología multipolar: neuronas con múltiples dendritas y un solo axón.
• Motoneuronas: aquellas neuronas encargadas de inducir la activación de un órgano efector, normalmente un músculo.
o Morfología multipolar típica.

Junto a estas neuronas conviven otro conjunto de células nerviosas: las células de la glía. Cada vez es más abundante el
conocimiento que se tiene sobre las mismas; cumplen funciones de “cuidado” neuronal, siendo responsables de la síntesis de las
vainas de mielina, de la comunicación neurona-capilar, del mantenimiento del líquido extracelular, de procesos de regeneración
neuronal, etc. En próximos temas se estudiarán estos tipos celulares con más profundidad.

CONCEPTO DE SINAPSIS. “ANATOMÍA” DE LA SINAPSIS

A principios del siglo XIX, Santiago Ramón y Cajal

desarrolló la idea conocida como “doctrina de la
neurona”, según la cual las neuronas son la
formación básica y funcional del sistema nervioso. En
esta idea se recogía el concepto de sinapsis, es decir
la existencia tanto de una separación física entre
neuronas como de mecanismos de comunicación
entre ellas.

Las sinapsis se establecen entre dos neuronas, una

presináptica y otra postsináptica. Los potenciales de
acción recorren los axones de las neuronas
presinápticas, alcanzando con el tiempo los extremos
terminales o terminales axónicas, que se ensanchan
en el ápice configurando unas estructuras
denominadas botones sinápticos. Cada botón
sináptico está en estrecho contacto con una espina dendrítica, extremo cóncavo de las dendritas de las neuronas postsinápticas,
caracterizada por ser una región densa al microscopio electrónico. Entre cada botón y cada espina existe un espacio
denominado hendidura sináptica (o sinapsis).

La sinapsis permite la comunicación entre neuronas. De una manera u otra, en función del tipo de sinapsis, la neurona
postsináptica acaba siendo “consciente” de la estimulación de la neurona presináptica, de forma que termina también
excitándose, transmitiéndose un potencial electrotónico desde sus dendritas hasta su soma, siendo el cono axónico el
canalizador de potenciales graduados donde se inducirá el disparo de un próximo potencial de acción.

• Apunte: una misma neurona presináptica puede establecer sinapsis con montones de neuronas postsinápticas.
TIPOS: SINAPSIS ELÉCTRICA Y SINAPSIS QUÍMICA

Existen dos tipos de sinapsis en los animales: la sinapsis eléctrica y la sinapsis química.

SINAPSIS ELÉCTRICA
Las sinapsis eléctricas comunican eléctricamente una neurona presináptica con una neurona postsináptica. Si bien sigue
existiendo una hendidura sináptica entre ambas neuronas, estas quedan comunicadas mediante uniones tipo GAP que permiten
un flujo directo de iones desde una neurona a la otra, y por tanto la transmisión de un potencial graduado no interrumpido.

• Las uniones tipo GAP se basan en la presencia de dos conexones, canales de sustrato poco específico (además de iones,
pueden atravesar las uniones aminoácidos, moléculas de glucosa, etc.) que quedan unidos entre sí y a las membranas
plasmáticas de ambas neuronas. Cada conexón es un conjunto de 6 conexinas dispuestas alrededor de un canal
cilíndrico central.
• La transmisión del impulso nervioso en este caso es muy rápida, y además se puede efectuar bidireccionalmente; dicho
de otro modo, los roles de neurona pre y postsináptica pueden invertirse.
• Las sinapsis eléctricas permiten sincronizar actividades eléctricas de un conjunto grande de células. Es por eso por lo
que son frecuentes entre células cardiacas, células de músculo liso y también en circuitos neuronales que tienen que
ver con la respuesta de huida.
• Evolutivamente, son las primeras sinapsis en aparecer. Probablemente permitieron en origen coordinar movimientos
de huida que involucraban toda la musculatura del animal, como los que hoy en día observamos en los cnidarios.

SINAPSIS QUÍMICA
Las sinapsis química son las sinapsis “de toda la vida”. Dos neuronas entre las que se
establece una sinapsis química se comunican mediante la liberación de
neurotransmisores a las hendidura sináptica desde la neurona presináptica, que
posteriormente se unirán a los receptores de membrana de la neurona postsináptica
(zona densa al microscopio de la espina dendrítica), ejerciendo allí un efecto excitador
o inhibidor, dependiendo de la sinapsis que estemos estudiando.

• La transmisión del impulso nervioso en este caso es un poco más lenta que
en la sinapsis eléctrica, puesto que los neurotransmisores deben abandonar
la neurona presináptica, atravesar la hendidura y alcanzar la neurona
postsináptica. Además, en ocasiones la respuesta debe “viajar” desde los receptores de membrana hasta otras
proteínas, por lo que el proceso queda aún más ralentizado (en una escala de milisegundos, evidentemente).
• Las sinapsis químicas se transmiten de forma unidireccional: la neurona pre y postsináptica nunca intercambian sus
roles.
• Evolutivamente más recientes. Se diferencian de la sinapsis eléctrica en su carácter modulable.
A continuación, analizaremos paso a paso qué ocurre en las sinapsis químicas desde que llega el potencial de acción a los
botones sinápticos hasta que se liberan los neurotransmisores a la hendidura.

1. El potencial de acción viaja a lo largo de la neurona presináptica, alcanzando al final los botones sinápticos de las
terminales axónicas.
2. El cambio en el potencial de membrana inducido por la llegada del potencial de acción desemboca a su vez la apertura
de los canales de calcio dependientes de voltaje de los botones. La FEM del calcio tira del ion hacia el interior de la
neurona, por lo que este comienza a entrar masivamente.
3. La invasión citoplasmática del calcio induce a su vez la liberación de vesículas cargadas de neurotransmisores, que
acaban fusionándose con la membrana plasmática y liberando su contenido por exocitosis.
4. Cada vesícula que se fusiona con la membrana libera un cuanto de neurotransmisores a la hendidura.
5. Estos neurotransmisores difunden por el espacio sináptico hasta alcanzar los receptores de la membrana de la neurona
postsináptica. En función del tipo de receptor la respuesta será más o menos directa, pero en todos los casos tendrá
lugar una apertura o un cierre de canales iónicos dependientes de ligando.
6. Suponiendo una apertura de dichos canales, el sodio comenzará a invadir la neurona postsináptica, disparándose un
potencial graduado que en último término alcanzará el cono axónico (tras haber recorrido las dendritas y el soma),
donde inducirá el disparo de potenciales de acción que, al igual que en el punto 1, recorrerán el axón e inducirán la
liberación de neurotransmisores en los botones de la neurona postsináptica (ahora presináptica, pues tomamos como
referencia la siguiente sinapsis).
7. Los neurotransmisores acabarán siendo retirados de la hendidura por endocitosis, en un proceso conocido como
reciclaje de los neurotransmisores.
MECANISMOS MOLECULARES DE LA LIBERACIÓN DE NEUROTRANSMISORES EN LA SINAPSIS QUÍMICA

Un gran porcentaje de los neurotransmisores (los denominados neurotransmisores de molécula pequeña) se sintetizan en las
terminales axónicas de las neuronas.

1. Ciertos grupos de vesículas derivadas de endosomas viajan hacia la membrana plasmática del botón sináptico, donde
quedan retenidas de forma reversible.
2. Una vez allí, estas vesículas experimentan un proceso de cebado, quedando rellenas de neurotransmisores.

3. A continuación, las proteínas SNARE-V vesiculares interactúan con las proteínas SNARE-T de la membrana plasmática,
volviéndose la unión entonces irreversible.

4. El calcio extracelular que entra a la neurona acaba interactuando con otra proteína de la membrana vesicular, la
sinaptotagmina, activándola.

5. La sinaptotagmina activada es la proteína que induce la fusión de la membrana vesicular a la membrana plasmática, y
con esto la liberación de los neurotransmisores por exocitosis.
LA UNIÓN NEUROMUSCULAR: UN EJEMPLO ESPECIAL DE SINAPSIS QUÍMICA

La unión neuromuscular es un ejemplo de sinapsis química muy particular, caracterizada por su enorme tamaño (visible al
microscopio óptico) que se establece entre una motoneurona y una fibra muscular esquelética, en regiones diferenciadas al
microscopio denominadas placas motoras, donde existe una membrana basal que fija ambos tipos celulares. Presenta ciertas
diferencias con respecto a una sinapsis química estándar:

• En la unión neuromuscular, la célula postsináptica (miocito) siempre se excita.

• La liberación de cuantos de neurotransmisores se da en cantidades notablemente superiores a las de una sinapsis
química normal. Esto está relacionado con el tamaño de la sinapsis (el botón sináptico está especialmente ensanchado
en estas uniones) y con el número de interacciones que se establecen (un mismo miocito puede establecer contacto
con montones de botones).
• La membrana del miocito se encuentra replegada múltiples veces bajo el botón sináptico. En estos repliegues conviven
receptores dependientes de ligando (los que se unen a los neurotransmisores) de tipo canal iónico, así como receptores
dependientes de voltaje (responsables del disparo de potenciales de acción) al fondo de las invaginaciones.

¿Cuál es la dinámica de la sinapsis que se establece en la unión neuromuscular?

1. Las neuronas presinápticas siempre liberan el mismo tipo de neurotransmisor: la acetilcolina (aminoácido colina
acetilado).
2. Esta acetilcolina, al unirse a los receptores dependientes de ligando (receptores nicotínicos de 5 subunidades) del
sarcolema (membrana del miocito) induce la apertura de estos (doble rol: receptor y canal iónico). Estos canales
permiten tanto la entrada de sodio como la salida de potasio.
3. Este cambio el potencial de membrana se transmitirá en forma de potencial graduado hasta los canales dependientes
de voltaje, que inducirán entonces el disparo de múltiples potenciales de acción que recorrerán el miocito en ambas
direcciones, induciendo su contracción.

¿Cómo se elimina la acetilcolina de la hendidura sináptica? La enzima acetil-colinesterasa de la membrana del miocito cataliza la
degradación de la acetilcolina a acetil y colina, reciclándose este último metabolito gracias a la existencia de transportadores
para colina en los botones sinápticos de la motoneurona.
LOS NEUROTRANSMISORES

¿QUÉ ES UN NEUROTRANSMISOR? REQUISITOS

Para que una molécula sea considerada, han de cumplirse cuatro condiciones:

1. La molécula debe poder encontrarse en la hendidura sináptica.

2. La célula presináptica debe contener al neurotransmisor dentro de vesículas, y este debe ser liberado cuando el nivel
de calcio de dicha célula aumente en el citoplasma.
3. La molécula debe ser capaz de producir potenciales excitadores o inhibidores en la célula postsináptica cuando es
inyectada en la sinapsis de manera artificial.
4. La molécula debe ser eliminada de la sinapsis mediante degradación enzimática o mediante recaptación permitiendo
que la célula postsináptica vuelva a tener el potencial de reposo.

Se conocen unos 100 neurotransmisores en vertebrados, muchos de los cuales son moléculas tan conocidas como la adrenalina
o la histamina, con otras funciones en el organismo además de la de neurotransmisor.

• Un mismo neurotransmisor puede tener efectos distintos en la neurona postsináptica en función de los receptores de
membrana de dicha neurona.

Los neurotransmisores más estudiados en el ámbito de la fisiología son los siguientes:

SUSTANCIAS AGONISTAS Y ANTAGONISTAS

Teniendo claro el concepto de neurotransmisor, cabe definir dos nuevos conceptos: sustancias agonistas y antagonistas.

• Una sustancia agonista es aquella que es capaz de unirse a un receptor celular y provocar una acción determinada en la
célula generalmente similar a la producida por una sustancia fisiológica.
• Una sustancia antagonista es aquella que es capaz de unirse a un receptor celular y provocar una acción determinada
en la célula generalmente opuesta a la producida por una sustancia fisiológica.
TIPOS: NEUROTRANSMISORES DE MOLÉCULA PEQUEÑA Y DE MOLÉCULA GRANDE

Podemos clasificar a los neurotransmisores en dos grandes familias: los de molécula pequeña y los de molécula grande.

• Los neurotransmisores de molécula pequeña, además de por

su pequeño tamaño, se caracterizan por sintetizarse,
almacenarse y reciclarse en la terminal axónica, lo que facilita y
acelera su liberación a la hendidura.
o Importante: se reciclan; recarga rápida.
o Ejemplos: acetilcolina, catecolaminas (dopamina,
noradrenalina, adrenalina), aminoácidos (glutamato,
aspartato, GABA, glicina), serotonina, histamina, etc.
• Los neurotransmisores de molécula grande son pequeños
péptidos de 3 a 30 aa que se sintetizan en el RE (como
propéptidos), desde donde son exportados dentro de vesículas
hasta el axón gracias al tráfico vesicular sobre los microtúbulos.
Debido a lo anterior, los neurotransmisores de molécula grande
tardan más en liberarse que los de molécula pequeña.
o Importante: no se reciclan; recarga lenta.
o Ejemplos: encefalina.

En general, cada neurona presináptica está especializada en la liberación de un solo tipo de neurotransmisor (principio de Dale).
Es por esto por lo que, normalmente, se utiliza el nombre del neurotransmisor liberado para nombrar a las neuronas
presinápticas:

• Si liberan acetilcolina, son neuronas acetilcolinérgicas.

• Si liberan dopamina, son neuronas dopaminérgicas.
• Si liberan (nor)adrenalina, son neuronas (nor)adrenérgicas.
• Si liberan glutamato, son neuronas glutaminérgicas.
• Si liberan GABA, son neuronas gabaérgicas.
• Si liberan péptidos, son neuronas neuropeptidérgicas.

En ocasiones, una misma neurona puede liberar tanto un

neurotransmisor de molécula pequeña como uno de molécula grande en
caso de que se vea afectada por un tren de potenciales de acción de alta
frecuencia. En ese caso, ambos neurotransmisores actuarán en
consonancia sobre la neurona postsináptica, modulando el de molécula
grande al de molécula pequeña. Además, este primero podrá actuar
sobre otras neuronas adyacentes, como se ve en la imagen.
ELIMINACIÓN DE LOS NEUROTRANSMISORES DE LA HENDIDURA SINÁPTICA

Existen dos vías de eliminación de neurotransmisores en la hendidura:

1. Presencia de una enzima en la membrana postsináptica que catalice la degradación del neurotransmisor hasta
productos sin efectos excitatorios/inhibitorios en la sinapsis, con la posterior captura de dichos productos por parte de
la neurona presináptica. Es el caso del reciclaje de la acetilcolina en la unión neuromuscular.
2. Presencia de transportadores en la membrana presináptica que “capturen” al neurotransmisor desde la hendidura
sináptica y lo introduzcan de vuelta en la neurona presináptica, normalmente gracias a mecanismos de cotransporte
dependientes de sodio. También existen estos transportadores en las células de la glía. Es el caso del reciclaje del
GABA.

RECEPTORES DE NEUROTRANS MISORES EN LA NEURONA POSTSINÁPTICA

Los receptores de neurotransmisores de la membrana postsináptica son de dos tipos:

1. Receptores ionotrópicos: receptores dependientes de ligando que también toman el rol de canal iónico. Cuando el
neurotransmisor se une al receptor, este cambio de conformación, abriéndose (o cerrándose) y, por tanto, permitiendo
(o impidiendo) el disparo de un potencial graduado en las dendritas.
2. Receptores metabotrópicos: receptores dependientes de ligando asociados a proteína G. Cuando el neurotransmisor
se une al receptor, se induce un cambio en la subunidad alfa de la proteína G, que pasa de estar unida a GDP a estar
unida a GTP. Es entonces cuando abandona a las subunidades beta y gamma e induce el desarrollo de una cascada
enzimática (más o menos larga, en función de la sinapsis concreta) que lleva a la apertura o al cierre de otros canales
iónicos.

Cada neurotransmisor puede tener los dos tipos de receptores en la neurona postsináptica. Por ejemplo, la acetilcolina presenta
tanto receptores ionotrópicos (nicotínicos, pues la nicotina es agonista) como metabotrópicos (muscarínicos, pues la muscarina,
metabolito secundario producido por Amanita muscaria, es agonista).
Dentro de los receptores metabotrópicos, cabe hacer una pequeña diferenciación: no en todos los casos la activación del
receptor lleva a una estimulación directa de un canal iónico:

• Por ejemplo, en el caso de los receptores muscarínicos de la acetilcolina, la unión de la AcH al receptor muscarínico
induce la activación de la subunidad alfa de la proteína G, que directamente se desplaza por la membrana plasmática
hasta encontrar un canal de potasio dependiente de ligando, induciendo su apertura.
• En el caso de los receptores de noradrenalina, la cosa se complica un poco. La unión de la noradrenalina al receptor
lleva a la activación de la subunidad alfa de la proteína G, y en este caso esto lleva a una cascada de finalización que
tiene lugar tanto en citoplasma como en núcleo; la fosforilación en cadena de diversas proteínas inducirá, en última
instancia, a la expresión de genes concretos y, por tanto, a la síntesis de ciertas proteínas que actuarán como
moduladores de los canales iónicos preexistentes o como constituyentes estructurales de nuevos canales iónicos de
membrana.

MODULADORES DE LA ACTIVIDAD SINÁPTICA: OPIÁCEOS NATURALES Y DROGAS

OPIÁCEOS NATURALES Y SINAPSIS AXO -AXÓNICA

Se entiende como sinapsis axo-axónica aquella que se produce entre el axón de dos neuronas. Este tipo de sinapsis química es
muy abundante en la vía del dolor, donde la neurona presináptica libera un neurotransmisor peculiar, la encefalina.

• Imaginemos una sinapsis entre una neurona

sensitiva primaria de la vía del dolor y una neurona
receptora de la médula espinal. En caso de que la
primera detecte daños, se activará, propagará
potenciales de acción por su axón y liberará
neurotransmisores (sustancia P) que inducirán la
activación de la neurona receptora, disparándose un
potencial graduado en esta última intenso.
• Si al rato la intensidad del estímulo no ha
disminuido, entonces entrará en juego la sinapsis
axo-axónica establecida entre la neurona sensorial y
una tercera neurona. Esta última liberará el
neurotransmisor encefalina, que se unirá a sus
receptores del cono axónico de la neurona
presináptica, induciendo una menor liberación de
sustancia P en dicho terminal sináptico y, por tanto,
“bloqueando” la sensación de dolor.
DROGAS QUE AFECTAN AL SISTEMA NERVIOSO . EL CURIOSO CASO DEL ENDOCANNABIS
Las drogas afectan al sistema nervioso de maneras muy distintas:

• Algunas actúan como agonistas o antagonistas de ciertos neurotransmisores que se sintetizan de forma natural en el
organismo.
• Otras bloquean las rutas de síntesis de ciertos neurotransmisores, actuando sobre las enzimas que dirigen la ruta
metabólica.
• Otras tienen efectos sobre el reciclaje de los neurotransmisores en el espacio sináptico, como por ejemplo la cocaína o
las anfetaminas, que inhiben la recaptación por parte de neuronas presinápticas noradrenérgicas y dopaminérgicas,
facilitando que los neurotransmisores permanezcan más tiempo ejerciendo su efecto sobre la membrana postsináptica.

Cabe comentar el caso concreto de la síntesis de endocannabis: ciertas

neuronas postsinápticas presentan la capacidad de sintetizar
endocannabis, un inhibidor natural de la sinapsis, sobre todo de sinapsis
cerebrales en las que se libera GABA o glutamato. Esta molécula actúa
uniéndose a los receptores CB1 o CB2 de la membrana presináptica.

1. Cuando los neurotransmisores ejercen un efecto muy intenso

sobre la membrana postsináptica, ciertos canales de calcio
asociados a sus espinas dendríticas se abren, permitiendo la
entrada masiva de calcio a la neurona postsináptica.
2. La entrada de calcio induce la activación de ciertas enzimas
asociadas a la membrana plasmática, que convierten ciertos
fosfolípidos a moléculas de endocannabis, muy lipófilas, capaces
de difundir por la membrana plasmática.
3. Este endocannabis acaba uniéndose a los receptores CB1/CB2 de
la membrana presináptica, receptores metabotrópicos asociados
a proteínas G que desencadenan una cascada de señalización
que termina cerrando los canales de calcio de la neurona
presináptica.

El caso del endocannabis es un ejemplo muy raro de regulación sináptica,

puesto que es la propia neurona postsináptica quien lleva a cabo su
propia regulación, de ahí su interés.