EL DIÁLOGO INTERCELULAR MECANISMOS DE ACCIÓN HORMONAL

 Desde que aparecieron las primeras células sobre la tierra, hasta la aparición de
los primeros individuos multicelulares pasaron 2.5 billones de años  debido a
la dificultad para desarrollar un lenguaje adecuado para que las células se
comunicaran entre sí.
 Mecanismos de comunicación entre células dependen de moléculas señal
extracelulares que son producidas por las células y avisan a las vecinas cómo
comportarse Dependen de un sistema de proteínas que cada una contiene y
que le permite responder a un subconjunto de señales en una forma específica.

¿Qué es una señal y cómo es reconocida?

Las señales que usan las células para comunicarse, tienen una naturaleza química
diversa e involucran:
-Proteínas
-Péptidos pequeños
-Aminoácidos
-Nucleótidos
-Esteroides
-Retinoides
-Derivados de ácidos grasos
-Gases disueltos como No y Co

Lo que reconoce la célula RECEPTOR

Receptores intracelulares:

Las moléculas hidrofóbicas se

encuentran en los fluidos
extracelulares unidos a esas
hormonas a proteínas
transportadoras.
Receptores en la superficie celular:
Los receptores en la superficie
celular son proteínas integrales
en la membrana plasmática
atraviesan la doble bicapa
lipídica y que tienen un dominio
extracelular (pueden unir una
molécula en forma específica).

Las señales pueden actuar a distancias cortas o largas del lugar de

producción:

ENDOCRINA:

Célula endocrina célula que produce una señal (HORMONA) que es trasnportada por
el torrente sanguíneo, en el torrente sanguíneo va a ser reconocida por aquellas
células que tienen un receptor (int. o ext.)
PARACRINAS:

Las hormonas paracrinas son

producidas en la célula y
recorren una distancia corta
pero interaccionan con sus
receptores específicos en otra
célula vecina.

NEURONAL:

En el espacio sináptico, las señales no viajan por la sangre, sino que son producidas en
el lugar y actúa sobre la célula target.
CONTACTO-DEPENDIENTE:

Actúan sin ser liberadas de la célula (son dependientes de contacto)

AUTOCRINAS: son producidas por la misma célula que constituye a la diana de la
hormona.
Cada célula está programada para responder a una combinación
específica de señales extracelulares:

INTERACCIONES HORMONA–RECEPTOR
Los receptores son proteínas que se diferencian entre sí por su especificidad por el
ligando y por su localización en la célula.
Hormona + receptor ↔ complejo hormona–receptor

El complejo hormona–receptor experimenta cambios conformacionales a consecuencia de la

interacción con el ligando hormonal, que permiten la interacción posterior con una proteína
transductora (proteína G) a nivel de membrana o la activación a un nuevo estado en el cual los
dominios activos pasan a estar disponibles sobre la superficie del receptor.

La interacción entre hormona y receptor es una función de las concentraciones de los

reactivos, hormona [H] y receptor [R] en la formación del complejo hormona–receptor [RH] y
de las velocidades de formación y rotura del complejo en la reacción:

La reacción puede estudiarse en condiciones, tales como baja temperatura, en las que se
reduzcan reacciones posteriores del complejo hormona–receptor.

El equilibrio puede expresarse en términos de la constante de asociación, Ka, que es igual al

inverso de la constante de disociación, Kd:

-Las concentraciones son concentraciones de equilibrio que pueden expresarse en términos de

las constantes de velocidad de formación y de rotura del complejo, siendo k+1 la de formación
y k-1 la de rotura del complejo  asociación de la hormona con el receptor y disociación
de la hormona con el receptor.
-el equilibrio se determina mediante una curva de progreso de la unión hasta alcanzar la
saturación. La cantidad saturante de hormona se determina utilizando cantidades variables de
hormona libre y midiendo la cantidad unida mediante un ensayo adecuado. La mitad del valor
máximo de una gráfica de hormona unida a receptor (ordenada) respecto a concentración
total de hormona libre (abscisa) se aproxima a la constante de disociación, cuyo valor será una
concentración específica de hormona expresada en molaridad.

En el equilibrio v1=v-1----> k1 [H]. [R]= K-1 [HR]

El efecto biológico será proporcional a [HR]

[HR] CONCENTRACIÓN DE H UNIDA  EN INGLÉS BOUND=B

[H] CONCENTRACIÓN DE H LIBRE EN INGLÉS FREE=F
[R] CONCENTRACIÓN DE R LIBRE EN INGLÉS RECEPTOR=R

[N] = [R] + [HR]= [R] + B

[R]= N – B
Ka= B
F (N – B) Como Kd= 1/ka se puede llegar a:

B= N F Semejante a V= Vmax S
Kd + F Km + S
El análisis de Scatchard permite determinar el número de sitios de unión del receptor
y la constante de asociación para el ligando:

 La mayoría de las determinaciones de Kd se llevan a cabo mediante el análisis

de Scatchard.
 La ecuación presenta varios desarrollos posibles, y también puede considerarse
a partir del análisis de acción de masas de la ecuación mostrada anteriormente.
 En el equilibrio, el número total de posibles sitios de unión (Bmáx) es igual al
número de sitios unidos más sitios libres, de modo que:
Bmáx = R + RH, siendo los sitios libres R = Bmáx-RH.
 Al considerar los sitios libres en la reacción, la ecuación de equilibrio pasa a ser:

 La representación de Scatchard de unida/libre =[RH]+ [H] en ordenadas frente a unida

[RH] en abscisas se ajusta a una recta.

 Cuando la recta se extrapola hasta la abscisa, la intersección da el valor de Bmáx (el

número total de sitios de unión específicos de receptor). La pendiente de la recta
(negativa) es -Ka o -1/Kd
 Cuando hay dos componentes: la recta generalmente se curva a medida que se
aproxima a la abscisa, y se observa una segunda fase, algo asintótica con respecto a la
abscisa, aun manteniendo una pendiente negativa. Para obtener el verdadero valor de
Kd para los sitios de alta afinidad (de mayor pendiente), la curva de baja afinidad ha de
restarse del primer conjunto de datos, por lo que también se corrige el valor
extrapolado de Bmáx. A partir de estos análisis se obtiene información sobre la Kd, el
número de clases de sitios de unión (normalmente uno o dos) y el número máximo de
sitios de receptor de alta afinidad (número de receptores) en el sistema.
Señal = hormona

 HORMONA: un tipo especializado de señal que controla el comportamiento del

organismo como un todo y que es producido por una célula endocrina
(concepto clásico).
 La hormona viaja por la sangre y se distribuye por todo el organismo. Sólo
aquellos órganos que tengan capacidad para reconocerla podrán responder a
ella. Los que tienen RECEPTORES
 Los reguladores paracrinos/autocrinos también podrían ser, aunque no viajen
por la sangre, considerados hormonas si definimos hormona en forma más
general como toda señal del medio capaz de modificar el comportamiento
celular.
 Las hormonas cambian el comportamiento celular por medio de una serie de
eventos bioquímicos y moleculares que ocurren dentro de las células, y estos a
su vez son determinados por los genes que se expresan.
 los mensajes hormonales deben ser convertidos en eventos bioquímicos que
influyan sobre la expresión génica, la velocidad con que ocurren las reacciones
químicas y cambios estructurales, eventos que en su conjunto se conocen
como respuesta hormonal.
 Los receptores hormonales están constituidos por una molécula o complejo de
moléculas que unen a la hormona con gran afinidad y especificidad y que como
consecuencia de esta unión, el receptor cambia de tal manera que se obtienen
una o varias respuestas características.
 Para aquellas hormonas con receptores en la superficie celular, la conversión
de un mensaje hormonal a la repuesta biológica final involucra una serie de
 eventos moleculares denominados señales de transducción y la serie ordenada
de eventos se conoce como cascada o vía de señales.

EL SISTEMA EN CASCADA AMPLIFICA UNA SEÑAL ESPECIFICA

Sistemas hormonales de animales superioresla ruta de la señal se origina en el
cerebro y termina en la célula diana final.

Cascada hormonal de señales desde el SNC hasta la hormona final: La “glándula” diana
indica el último tejido productor de hormona en la cascada que es estimulado por una
hormona adecuada de la hipófisis anterior. Ejemplos: La glándula tiroidea, la corteza
suprarrenal, el ovario y los testículos.
La hormona final ejerce una retroalimentación negativa en aquellos sitios de la cascada en
los que se producen hormonas intermediarias.
El hipotálamo es una región del SNC que va a producir hormonas liberadoras, que van
a actuar sobre la glándula adenohipofisis y eso va a producir hormonas, que van a
actuar sobre glándulas dianas. Esas células dianas va a producir hormonas, que van a
ejercer su acción biológica y por el otro lado, existen “bucles” de retroalimentación,
tanto largos como cortos, para detener esa acción hormonal.

 En el bucle de retroalimentación largo, la hormona final se une a un receptor

específico situado dentro o sobre las células de la hipófisis anterior, el
hipotálamo y el SNC, para impedir la elaboración adicional de hormonas en las
células que intervienen en la cascada.
 El bucle de retroalimentación corto se pone de manifiesto con la hormona
hipofisaria que retroalimenta negativamente al hipotálamo y actúa a través de
un receptor específico.
 En los bucles de retroalimentación ultracortos, el factor de liberación
hipotalámico ejerce una retroalimentación a nivel del hipotálamo para inhibir la
secreción adicional del mismo factor de liberación

 La retroalimentación puede ser negativa o positiva. Es positiva si la glándula

estimula a la hormona o directamente a la enzima para que siga generando
 ese producto. Y es negativa cuando la glándula inhibe a la hormona o a la
enzima para que dejen de producirlo.

Retroalimentación negativa:
 Ocurre cuando un producto causa un efecto para disminuir su propia
producción la glándula inhibe a la hormona o a la enzima para que dejen de
producirlo

Ejemplo: Glándula tiroides:

El hipotálamo secreta la hormona liberadora

de tirotropina (TRH). La TRH estimula
glándula pituitaria para que produzca la
hormona estimulante de tiroides (TSH). La
TSH, a su vez, va a estimular a la glándula
tiroides para que secrete sus hormonas.
Cuando el nivel de hormonas de la tiroides
es lo suficientemente alto, las hormonas
retroalimentan para detener la secreción de
THR en el hipotálamo y la secreción de TSH
en la pituitaria. Por lo tanto sin la
estimulación de la TSH, la glandula tiroides
deja de secretar sus hormonas y el nivel de la hormona de la tiroides comienza
a bajar (hipertiroidismo).

Ejemplo: Testosterona:
La producción de las hormonas
sexuales masculinas como la
testosterona está regulada por
un sistema en el que participan
el testículo, la hipófisis anterior y
el hipotálamo. La hormona
luteinizante (LH) estimula la
producción de testosterona por
las células de Leydig ubicadas en
el espacio intersticial de los
túbulos seminíferos del testículo.
Un aumento excesivo de esta
hormona produce por
retroalimentación negativa a
nivel del hipotálamo una
reducción de la secreción de
 GnRH (factor liberador de hormona luteinizante) y una reducción en la
secreción de LH por la hipófisis.]
Ejemplo: Inhibina:
Las células de Sertoli secretan una sustancia denominada inhibina. Esta es una
glucoproteína que constituye el inhibidor de la secreción de FSH.
Retroalimentación positiva:

 Ocurre cuando un producto causa un efecto para aumentar su propia

producción la glándula estimula a la hormona o directamente a la enzima
para que siga generando ese producto.

Ejemplo: producción de
leche de una madre para
su bebé:
La succión del pezón
durante la lactancia hace
que la glándula pituitaria
secrete prolactina y la
prolactina, a su vez
estimula las glándulas
mamarias para que produzcan leche.
Ejemplo: oxicitocina:
La oxitocina aumenta las contracciones uterinas, y por tanto, la presión sobre el
cuello uterino.Esto causa la liberación de más oxitocin y provoca contracciones
más fuertes.Este ciclo e retroalimentación positiva continua hasta que el bebé
nace.
Visión global de las hormonas de la hipófisis anterior y de su acción junto con
hormonas liberadoras hipotalámicas

 Hormonas principales de la hipófisis anterior:

Hormona del crecimiento (GH),
 Tirotropina u hormona estimuladora de la tiroides (TSH),
 Hormona adrenocorticotrópica (ACTH)
 La β-lipotropina (β-LTH)
 La β-endorfina (de células similares a la pars intermedia)
 La α-MSH
 La β-MSH
 El péptido intermediario similar a corticotropina (CLIP; de células
similares a la pars intermedia)
 La prolactina (PRL)
 La hormona estimulante del folículo (FSH)
 La hormona luteinizante (LH)

 TSH, FH Y LH: son dímeros que comparten una subunidad α idéntica o similar.
 El resto cadenas polipetidicas únicas.
Tiroides: se libera hormona liberadora de tirotropina, que en la glándula hipófisis, va a
liberar una hormona, que va actuar a su vez en la glándula Tiroides esa glándula
tiroides va a producir hormonas T3 y T4 y estas hormonas que ahora se vuelcan a la
sangre y de las cuales hay receptores (prácticamente en todas las células de mi
organismo) produce un aumento de las oxidaciones celulares (un aumento del
catabolismo son hormonas catabólicas.

FSH Y LH: Secretan las gonadotrofinas (FSH Y LH) que actúan sobre el testículo y el
ovario:
-En el ovario se va a producir una hormona esteroidea que es el estradiol
(producida por FSH en la primera fase del ciclo) y también la progesterona (en la
segunda fase del ciclo) pero en respuesta a la LH.
-En el testículo la FSH, actúa sobre las células de Sertoli que producen una acción en
el mantenimiento de la espermatogénesis. La LH genera el desarrollo de las células
intersticiales y regula la producción de Testosterona.

GLANDULA HIPOFISIS:
Produce las hormonas FSH (hormona estimuladora del folículo) y LH (hormona ‘luteinizante '
u hormona luteoestimulante)
Inhibinas son las responsables de la inhibición a nivel de la glándula hipófisis de la
secreción de la FSH.
Testosteronas cuando se elevan sus niveles ejercen un feedback negativo a nivel
hipotalámico, en la secreción de las gonadotrofinas.

Visión global de los controles de secreción y de las acciones de las gonadotrofinas y

liberación de testosterona en el macho:
LA SUPERFAMILIA DE LOS RECEPTORES:

Recetores que están dentro de la célula superfamilia de los receptores nucleares

 Consisten en una sola cadena polipetidica que tiene un dominio de activación

de la trasmisión
 Se unen al ADN en las zonas de regulación de la expresión génica y producen la
expresión de genes
 Estos receptores en condiciones basales (cuando la hormona no está presente)
están unido a un complejo proteico inhibitorio, que ocupa el sitio de unión y
pide que el receptor se una al ADN en condiciones en las que no está presente
la hormona y este permanentemente activando a la rescripción de ese gen.
 Cuando la hormona (ligando) se une al sitio de unión (ligando del receptor),
siempre se produce un cambio conformacional, que se traduce en que se
pierde la afinidad de este sitio el complejo proteico inhibitorio.
 El complejo proteico inhibitorio ahora se “despega” y entonces queda libre del
sitio de unión al ADN.
 Estos complejos hormona-receptor funcionan como
factores de trascripciónporque tienen n dominio de
unión a DNA, algunos tienen unidos proteínas que
inhiben su actividad, cuando se une el ligando se liberan
esos factores inhibitorios y lo que hace es dejar expuesto
el dominio de unión al DNA, de esa manera, una vez en el
núcleo el dominio de unión al DNA, se une y facilita la
transcripción de genes, que después van a formar parte
de la respuesta Biologica.Ejemplos: proteínas que se
necesitan para la proliferación, diferenciación, enzimas.

Receptores presentes en el citoplasma: cuando llega la hormona y entra a la célula se

une al receptor se despega el complejo proteico inhibitorio, la hormona forma el
complejo hormona-receptor se dimerisa (forma un dimero) el dimero entra al
núcleo, a través de poros nucleares y allí se une al ADN (en sectores que se conocen
como HRE) ese dimero “recluta” otras proteínas coactivadoras (Rna polimerasa)
responsables de la síntesis de rna mensajero que van a producir proteínas
responsables del cambio de función de la célula.

Cuando la hormona entra directamente al núcleo: el receptor está unido a un

corepresor, pero cuando la hormona llega se produce la liberación del corepresor.

RECEPTORES DE LA MEMBRANA PLASMÁTICA:

 Una vez que la hormona está unida al receptor de la
membrana plasmática, la transmisión de la señal depende
de un conjunto de proteínas intracelulares y además de
otras moléculas más pequeñas de naturaleza no proteica,
que van a terminar modificando otras proteínas (las
proteínas blanco), cuyo resultado va a ser la expresión
génica modificada, metabolismo modificado, movimiento
forma modificado.

Diferentes clases de proteínas a lo largo de un camino de señales desde la membrana

hasta el núcleo celular:

Dentro la célula hay:

-Proteínas que transmiten la señal
-Proteínas adaptadoras (conectan proteínas)
-Pequeños mediadores intracelulares cuya
concentración se va a elevar adentro de la célula y
como resultado de esto, se van a activar otras
proteínas.
-Proteínas de anclaje: son las que fijan a las
proteínas transmisoras de la señal en un punto
dado de la célula, pueden estar asociadas a
patologías.

Las interacciones entre las proteínas de los sistemas de transducción de señales son
mediadas por dominios en la proteína con capacidad de unión a motivos específicos:
-Muchos receptores tienen una actividad enzimática dentro, que les permite
fosforilarse.
-Enzimas que transfieren un grupo fosfato a un
alcohol son transferasas (quinasas)
-Quinasas van a transferir un grupo fosfato de
la molécula de ATP para que formen un éster
con un grupo alcohol de serina, tirosina y
treonina.
-Hay muchos receptores que dentro de la
porción intracelular, ellos mismos tienen
actividad de tirosinquinasa (Y=símbolo de la
tirosina) por lo tanto, cuando se activan, se
unen a la tirosina un grupo fosfato (P) y esos
grupos de tirosina fosforilados, son reconocidas por otras proteínas que tienen
dominios SH2 (región que reconoce las tirosinas fosforiladas), se une y sufre un cambio
conformacional, y por ejemplo, se puede activar otra zona de la proteína que a su vez
tiene actividad quinasa.
¿Cómo transmiten la señal?:
Lo hacen a partir de tener distintos dominios de unión (tienen capacidad de unir
distintios motivos en otras proteínas o en otras moléculas)
PH: es capaz unir fosfolinoslipidos muy fosforilados
SH2: se unen a proteínas que están fosforiladas en tirosina
SH3: son capaces de unir motivos ricos en prolina
Algunos segundos mensajeros:
-Son moléculas en general, muy pequeñas (no de
naturaleza proteíca) cuya concentración se eleva por un
periodo breve de tiempo dentro de la célula. Ejemplos:

3´,5´ Adenosina monofosfato cíclico (AMPc cíclico)

cuando se eleva dentro de la célula va a activar a una
proteína Kinasa A (PKA): enzima capaz de fosforilar
proteínas

3´, 5´ Guanosina monofosfato (GMP) Activa otra

proteína Kinasa G (PKG).

1,2-Diacilglicerol (DAG) Produce la activación de una

proteína Kinasa que es la proteína Kinasa C (PKC)

Producto de la hidrolisis de un fosfoinositido Inositol

trifosfato (IP3) un azúcar que tiene esterificados 3 de sus
alcholes con grupos fosfatos.

Algunas proteínas intracelulares actúan como interruptores moleculares:

Hay dos mecanismos que son muy comunes para la biología que actúan como “llaves
de luz”, es decir interruptores moleculares.
1)Señalización por fosforilación y desfosforilación:
-Entra la señal, la proteína se fosforila:
-Se le transfiere un grupo fosfato a partir del ATPEl fosfato de la punta es el que se
va a transferir a la proteína y me da ADP (Adenosina di Fosfato) este proceso está
catalizado por enzimas quinasas.
-Se produce la fosforilación y sale la señal.
-Para “apagar” esa señal debemos quitar el grupo fosfato (romper unión éster) esto
va a ser producido por un grupo de enzimas que son las fosfatasas (pertenecientes al
grupo de las hidrolasas).
2)Señalización por proteínas con capacidad de unión GTP/GDP:
-Involucra a las proteínas Gson proteínas que tienen capacidad de unión de
nucleótidos de Guanina.
-Cuando la proteína está unida a GDP (Guanina di Fosfato) la proteína está inactiva.
-Cuando la proteína está unida a GTP (Guanina tri Fosfato)la proteína está activa.
¿Cómo se produce este cambio entre GDP y GTP?
-Lo que ocurre es que cuando entra la señal, la proteína pierde afinidad por GDP y
aumenta su afinidad por GTP.
-Se va el GDP y entra el GTP este proceso es estimulado por un grupo de proteínas
que se las conoce como GEF (Factores intercambiadores de nucleótidos de guanina).
-Cuando se une GTP, la proteína está encendida todas las proteínas G, tienen
además de capacidad de unir el GTP, capacidad de hidrolizarlo y transformarlo en
GDP esa actividad catalítica es aumentada por la presencia de otras proteínas GAP
(Proteína activadora de la actividad GTPasa)

RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEÍNAS G G Protein Coupled Receptors (GPCR)

-Tiene una característica estructural muy particular: es una proteína de
transmembrana que tiene una sola cadena
polipetidica, que atraviesa 7 veces la membrana
plasmática.
-Estos receptores 7 pasos transmembranas, tienen
una región extracelular, donde va a unir al ligando
(hormona)altamente variable.
-En la doble bicapa lipídica se insertan los 25-30
residuos hidrofóbicos de la cadena polipetidica.
-Es muy conservada la zona intracelular que es la que le va a permitir unirse a la
proteína G y a otras proteínas.

-Son el blanco terapéutico de alrededor del 45% de las

drogas que se prescriben en la actualidad. Sus ligandos se
encuentran entre los 100 productos farmacéuticos más
vendidos en el mundo entero.
-Constituyen la superfamilia más grande y diversa de
receptores de membrana (aproximadamente 950 genes),
más del 1% del genoma humano.
-Son receptores que tienen una variación estructural enorme:

¿CÓMO SE TRANSMITE LA SEÑAL?

 Los elementos son: el receptor, la proteína G (es heterotrimerica), que cuando se

activa va a actuar con un efector.
 PROTEÍNA G HETEROTRIMERICAS

-Están constituida por una subunidad α, es la que tiene actividad de unión de los
nucleótidos de Guanina, y además tienen actividad GTPasa (convierten el GTP en GDP).
-Subunidades β y γ: no tienen actividad enzimática y funcionan como una unidad (no
se separan)
-Cuando el ligando se une al receptor, al 7 pasos transmembrana, promueve un
cambio conformacional porque va a unirse a la proteína G heterotrimerica, que hace
que la subunidad α tenga menor afinidad por GDP y aumente su afinidad por GTP (el
GDP se va y entra el GTP) y la subunidad β γ se separa.
-El ligando unido a su receptor funciona como un GEF
-Una vez que la subunidad α está unida al GTP y está activa, va a actuar sobre un
efector.
-Eventualmente va a haber un apagado, que se va a producir por hidrolisis de GTP y las
tres subunidades se van a volver a unir en una proteína G que está en estado inactivo.

20 genes codifican para subunidades α

6 genes codifican para subunidades β
12 genes codifican para subunidades γ
 FAMILIAS DE PROTEÍNAS G

Gs G estimulatioria, aumenta los niveles de AMPc en la célula

Gq aumenta los niveles de diacilglicerol y de inositol tri
fosfato.
Gi inhibitoria

La subunidad β γ abre canales ionicos, activa fosfolipasas.

Existen patologias asociadas a mutaciones que se dan en estas
proteínas.

Gs-ADENILATO CLICASA-AMPc-PKA

-Enzima Adenilato ciclasa a partir de ATP genera AMPc.

-Como consecuencia de la activación del Adenilato ciclasa se elevan los niveles
de AMP cíclico.

Cuando se elevan los niveles de AMP cíclico en una célula:

-El principal blanco va a ser la proteína kinasa A  cataliza proceso
de transferencia de un grupo fosfato del ATP a una proteína, se activa
por AMP cíclico.

Las kinasas y las fofatasas se separan en dos grandes

grupos:

-Las kinasas de serina y treonina

-Las kinasas de tirosina

-También pueden ser responsables de la apertura de canales iónicos: unión de ligandos

intracelulares.

-El AMPc, también puede ser activador de proteínas GEFs (Factores intercambiadores de
nucleótidos de Guanina) que van a tocar a las proteínas G y van a promover que vaya el GDP y
entre el GTP, para que se activen.
 PROTEÍNA KINASA A

Subunidades Regulatorias: RIα, RIβ, RIIα, RIIβ

Subunidades Catalíticas: Cα, Cβ, Cδ

-Es una proteína tetramerica tiene 4 subunidades: 2 unidades regulatorias y dos unidades
catalíticas.

-Las subunidades regulatorias tienen una región de pseudosustrato, que le está tapando el
sitio catalítico a las unidades catalíticas cuando se une el AMPc a las subunidad regulatorias
se produce un cambio conformacional y la región de pseudosustrato desaparece y quedan
libres las subunidades catalíticas.

Y ahora, tiene el sitio catalítico libre y van a producir fosforilación de distintas protínas
que pueden ser enzimas, canales iónicos, factores de transcripción.
¿CÓMO TERMINA LA SEÑAL?
-A nivel del receptor: el receptor se inactiva
por kinasas de GPCR (GRKs) y arrestinas.

-A nivel de proteína G: Actividad GTPasa

-A nivel del AMPc que se generó hay unas

enzimas llamadas fosfodiesterasas (PDE)
que lo rompen para dar AMP.

-A nivel de las proteínas fosforiladas: se

remueve el grupo fosfato por acción de las
Fosfatasas.

Gq-FOSFOLIPASA C β----> DAG – PKC

---->Ca2+ - CaMKII
 FOSFOLIPASA C β

-La molécula señal se une al receptor,

promueve el intercambio de GDP por GTP
en la subunidad α de la proteína Gq esto
activa a la fosfolipasa C β, que cuando esta
activada va a catalizar la hidrolisis del
fosfatidilinositol 4,5 di fosfato y deja libre
el diacilglicerol y el azúcar inositol tri
fosfato, que va a unirse a unos canales que
se encuentran en la membrana del retículo
endoplásmico.
-El calcio  los niveles de calcio en el
citoplasma son bajitos y están altamente regulados en el retículo endoplásmico
existen bombas de Ca, que permanentemente están secuestrando el Ca desde el
citoplsama y metiéndolos ahí adentro del retículo.
-Cuando se produce la libración de IP3 se abren otros canales de calcio y
permite el aumento de Ca en el citoplasma es entonces cuando la combinación
de diacilglicerol con el Ca activa una proteína kinasa C (de serina y treonina).

Cuando se elevan los niveles de Ca intracelular también está:

CALMODULINA KINASA II (CaMKII)
- Cuando se elevan los niveles de Ca en la célula
estos niveles de Ca aumentados se unen a una proteína
bilobular y se forma el complejo Calcio-Calmodulina.
-Este Calcio-Calmodulina regula la actividad de la
proteína Calmodulina kinasa II.

¿CÓMO TERMINA LA SEÑAL?

-A nivel del receptor y proteína G es semejante a la vía AMPc/PKA

-Con respecto a los segundos mensajeros: el Inositol tri fosfato (IP3), su concentración va
disminuyendo por desfosforilación en etapas hasta llegar a inositol.

-El DAG es convertido a ácido fosfatídico por adición de un grupo fosfato y este compuesto
puede regenerar junto con el inositol y fosfatos provenientes de ATP los fosfoinositidos de
membrana.
-Para el Ca2+ existen una serie de bombas dependientes de ATP que lo conducen hacia el
interior del retículo endoplásmico o hacia el exterior de la célula disminuyendo los niveles de
Ca2+ en el citoplasma al estado en reposo.

RECEPTORES CON ACTIVIDAD ENZIMÁTICA:

Son glicoproteínas que presentan el dominio de unión a la hormona en la cara

extracelular, un dominio transmembrana que atraviesa una sola vez la membrana y un
dominio citoplasmático con actividad enzimática intrínseca o capaz de asociarse
directamente a una enzima
Se dividen en 5 grandes grupos:
1)Actividad de tirosina kinasa
2)Asociados a proteínas con actividad de tirosina kinasa
3)Actividad de serina/treonina kinasa
4)Actividad de guanilato ciclasa
5)Actividad de tirosina fosfatasa

1) RECEPTORES CON ACTIVIDAD DE TIROSINA KINASA:

-Median la respuesta a la insulina, a factores de crecimiento tales como EGF, FGF, IGF-
I, PDGF, VEGF, HGF y el factor neurotrófico GDNF.
-La mayoría consisten en una sola cadena proteica, mientras
que otros, como el de insulina e IGF-I, son dímeros
constituidos por dos pares de cadenas polipeptídicas, dos  y
dos .

-Si tiene una sola cadena a unión de la hormona provoca la

dimerización y se produce el proceso denominado
autofosforilación.

-Tienen un dominio extracelular

-Un sector transmembrana

-Un dominio intracelular el que tiene actividad tirosina kinasa, capaz de fosforilar otras
proteínas en el residuo tirosina.

-Cuando el receptor de tipo tirosina quinasa está activado luego de la autofosforilación, el

mismo fosforila residuos tirosina presentes por fuera del dominio catalítico así como residuos
tirosina de otras proteínas que se encuentren unidas específicamente al receptor activo. La
unión de las proteínas señal al receptor fosforilado se produce debido a la presencia en dichas
proteínas de dominios denominados SH2 o PTB (dominios de unión a fosfotirosinas).
INSULINA:

-Es como un dímero son 2 subunidades α y 2 subunidades β, unidas por puentes disulfuro y en
su interior tienen la actividad tirosina kinasa.

Reclutamiento de proteínas señales:

*Teniendo un receptor como EGF

-Cuando la señal se une, estos receptores se dimerizan cuando se unen, se activa la actividad
de tirosina kinasa que tiene el mismo receptorse dice que el receptor se autofosforila.

-Una cadena actúa como catalizador de la fosforilación de la otra cadena polipeptídica.

-Como resultado, de la activación de este receptor con la unión al ligando el receptor

adquiere muchas tirosinas fosforiladas en su dominio intracelular.

-Las proteínas que se unen a dominios de unión SH2 o PTB van a ser activadas

*Caso del receptor de insulina:

-No es el receptor el que recluta a las proteínas para activarlas, sino que fosforila a otra
molécula (sustrato de receptor de insulina).

-Ese sustrato de receptor de insulina que esta fosforilado en tirosinas en varios lugares, el que
va producir la activación en las distintas vías.

-Hay dos grandes vías:

1) Involucra a proteínas G más chiquitas (son monomericas)

2) Activación de la fosfatidil inositol-3 kinasa

Proteínas activadas por mitógenos (MAPK):

-La vía de MAPK es activada luego que la proteína adaptadora Grb-2 con dominios SH2, que se
encuentra unida a la proteína SOS, se une a una tirosina fosforilada del receptor. La proteína
SOS es una GEF Que promueve el intercambio de GDP por GTP en la proteína RAS que se
encuentra en la membrana.

-La proteína RAS activa luego al primer componente de la vía de las MAPK denominado RAF. La
vía de las MAPK es una cascada de proteínas quinasa que se van activando por fosforilación
secuencial, siendo la última quinasa activada la denominada MAPK o ERK
-Si tenemos un dominio SH2 en una proteína adaptadora (ejemplo GRB2), a su vez esa
proteína tiene dominio SH3, que van a reconocer dominios en otras proteínas (ejemplos
proteína SOS, que es una GEF.

-Se desencadena la activación de una cascada de

MAPK hasta que esto se traduce, por un lado en la
activación de ERK que puede regular distintas
proteínas en el citosol o en el citoesqueleto o, que
puede regular también la activación de proteínas que
tienen acción como factores de transcripción de
genes.

Proteínas kinasas activadas por stress (SAPK):

VIA DE FOSFATIDIL INOSITOL 3 KINASA (PI3K):

-Está formada por dos subunidades, una subunidad regulatoria (p85) que posee un
dominio SH2 y una subunidad catalítica (p110) capaz de fosforilar fosfoinosítidos en la
posición 3. La subunidad regulatoria se une a una fosfotirosina en el receptor activado
lo que produce un cambio conformacional de la subunidad catalítica que resulta en su
activación. La PI3K fosforila principalmente al fosfotidilinositol 4,5 bifosfato en la
membrana y lo transforma en fosfotidilinositol 3,4,5 trifosfato. Este fosfolípido es
reconocido por proteínas que poseen dominios PH (dominios de homología a
pleckstrina.
-El fosfatidil inosital4, 5 difosfato enzima PI3K introduce un grupo fosfato en posición 3 de la
molécula de inositol.

-PI3K, tiene dos subunidades y dominios SH2.

-Cuando el receptor con actividad tirosina kinasa se fosforila la proteínas PI3K, se une a esas
tirosinas kinasas y se activa convierte el fostadil inositol di fosfato en fosfatidil inositol tri
fosfato cuando esto ocurre las proteínas que tengan dominio PH que van a unirse a esas
zonas.

Activación de PKB
- Resulta activada como consecuencia de su fosforilación.
-Cuando está activaes capaz de fosforilar diversas proteínas involucradas en
procesos celulares tales como la supervivencia celular, el metabolismo energético y la
síntesis proteica entre muchos otros.
-Cuando se activa la vía de las MAPK proliferación celular
2) RECEPTORES QUE SE ASOCIANA PROTEÍNAS CON ACTIVIDAD
DE TIROSINA QUINASA:

Citoquinasas  Interleuquinas, interferón GM-CSF, G-GSF

Hormonas  GH hormona del crecimiento, Leptina, Prolactina

-No tienen actividad enzimática intrínseca pero se asocian a proteínas con actividad de
tirosina quinasa
-Hay algunos receptores (GH, prolactina) no tienen actividad tirosina kinasa pero se
unen a proteínas que tienen proteínas kinasas (JAK)

La terminación a nivel de las proteínas G

monomericas, se establece por el
estímulos de la actividad intrínseca que
tienen estas proteínas de GTPasa luego
de unión a otras proteínas conocidas
como GAP (proteínas activadoras de
GTPasa).A nivel de la cascada de las
MAPK actúan fosfatasas específicas que
removiendo los grupos fosfatos finalizan
la señal.

-Cuando la hormona se une al recepto el receptor se dimeriza y permite que las JAK
unidas interactúen, se fosforilen unas a otras y de esa forma se active.
-Las JAK ya activas fosforilan al receptor en tirosinas promoviendo la unión al
receptor fosforilado de las proteínas llamadas STATs (proteínas transductoras de
señales y activadoras de la transcripción) a través de los dominios SH2 presentes en las
mismas.
-Cuando las STATs son fosforiladas por las JAKs se desprenden del receptorse
dimerizan y pasan al núcleo en el núcleo regulan la transcripción de genes.
3) RECEPTORES CON ACTIVIDAD DE SERINA/TREONINA QUINASA

-Tiene como ligando a las citoquinasas del factor de crecimiento transformante  (TGF-
) que incluye al TGF1, activinas, inhibinas, hormona antimuleriana (AMH) y
proteínas morfogénicas del hueso (BMPs).
Existen dos clases de estos receptores:
Los receptores tipo I y tipo II, que se encuentran formando heterodímeros. Ambas
clases de receptores poseen en su parte intracelular un dominio con actividad de
serina/treonina quinasa.
↓
-Cuando la hormona llega se une al receptor tipo II y este complejo formado se une al
receptor tipo Iocurre una fosforilación en el dominio intracelular, pero en serina
treonina como consecuencia se fosforilan una proteínas denominadas SMAD
(SMAD-R) se forma un dimero y eso actúa como un factor de transmisión génica.
 ---> SMAD-R (reguladas por receptor)
---> SMAD-CO (comunes)

4) RECEPTORES CON ACTIVIDAD GUANILATO CICLASA:

-Al unirse el ligando al receptor este se dimeriza se activa el dominio

intracelular con actividad guanilato ciclasa con la consecuente síntesis de GMP
cíclico (GMPc) a partir de GTP esto permite la activación n de la proteína
quinasa dependiente de GMPc (PKG).
-Esta quinasa fosforila diversas proteínas en serina y treonina y de esta forma
modifica el funcionamiento célula.
-Lo utilizan ANF (factor natiuretico atrial), BNF.
5) RECEPTORES CON ACTIVIDAD DE FOSFATASAS:

-Remueven grupos fosfatos de tirosinas de proteínas intracelulares.

Lo usan implicados en respuesta inmune.

Receptores acoplados a canales iónicos: incluye a los

receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChRs), a los
receptores de adenosina trifosfato (ATP), de ácido γ-
aminobutírico (GABA), de glutamato, de glicina y de 5-
hidroxitriptamina (5-HT). Estos receptores al activarse a
través de la unión con su ligando funcionan como canales
permitiendo el paso de iones en forma selectiva a través de
la membrana plasmática.