Moxifloxacino

sulfisoxazol
Levofloxacino

sulfacetamida
Gemifloxacino

Sulfadiazina
Besifloxacino

Sulfadiazina de plata

Finofloxacino
Sulfametoxazol

Penicilina G benzatina
Sulfasalazina

Penicilina G procaina
Trimetoprim

Penicilina V
Acido nalidixico

Oxacilina
Cinoxacina

Dicloxacilina
Norfloxacino

Flucoxacilina
Ciprofloxacino

Gatifloxacino Nafcilina
 ticarcilina

Ampicilina

Sulbactam
Amoxicilina

Tazobactam

Pivampicilina,
talampicilina, bacampicilina Piperacilina

Carbenicilina Avibactam

Relebactam
Carfecilina

Vaborbactam

Ticarcilina

Carindacilina
Cefazolina sódica

Temocilina

Cefotiam
Acido clavulanico

Primera Generación
 cefalexina

Cefuroximo axetil

cefadroxilo

Segunda generacion

Cefoperazono

Cefaclor

Cefprozilo Cefpiramido

Tercera generación

Cefpimizol
Cefradina

Cefotaxima
Cefroxadino

Cefamandol Ceftriaxona

Cefonicido Cefpodoxima

Cefsulodino
Cefditoren pivoxil

Cefuroximo
 Ceftarolina
Cefepima

Ceftolozane

Cefotaxima

Ceftobiprole

Cefixima

cefepima

Ceftazidima
Cefpiroma

Ceftolozane/tazobactam

Cefclidin

Cefozopran

Cefoxitina

Cefpiroma
Cefotetan

Cefbuperazono
Cefquinoma

Cefmetazol
 imipenem

eritromicina y claritromicina
meropenem

ertapenem

telitromicina

doripenem

penipenem
azitromicina

biapenem

diritromicina
tebipenem pivoxil

aztreonam (sal sódica)

lincomicina

tigemonan

clindamicina/clindamicina
carumonam
fosfato

tetraciclina y
Estreptomicina
derivados

tetraciclina
demeclociclina

ramiplanina

minociclina

doxiciclina dalfopristina

tigeciclina

quinupristina

Vancomicina

linezolid

oritavancina
eperezolid

televancina ranbezolid

daptomicina

sutezolid

teicoplanina

radezolid
 nicotinamida

posizolid
pirazinamida

tedizolid

Forma comun de
antifungicos

cloranfenicol
amfotericina b

isoniazida inh Nistatina

natamicina
rifampicina/rifapentina

rifabutina

Caspofungina,
Anidulafungina y Micofungina
estreptomicina

etambutol
 voticonazol

miconazol, econazol,
sulconazol, sertaconazol, tioconazol
posaconazol

luliconazol
naftifina

oxiconazol
terbinafina

butoconazol

butenafina

clotrimazol
tolnaftato

ketoconazol griseofulvina

itraconazol

5- flucitosina / 5-
fluorocitosina
fluconazol / fosfluconazol

amorolfina
terconazol
 Diferencias entre células bacterianas y
eucariontes • La pared
celular bacteriana
ciclopirox permite que el
microorganismo
mantenga su forma. •
La pared celular
acido undecilenico proporciona soporte
estructural para resistir
los cambios en la
Fármacos Antimicrobianos presión
osmótica.
• Los antibióticos son metabolitos
microbianos o análogos sintéticos inspirados
en ellos que, en pequeñas dosis, inhiben el
Clasificación de
crecimiento y la supervivencia de los las bacteria: •
microorganismos sin toxicidad grave para el
Gram-positivas:
huésped.
Se tiñen de color azul oscuro por el
• La toxicidad selectiva es el concepto clave.
procedimiento de tinción de Gram. • Gram-
• Los antibióticos se encuentran entre los
negativas: No absorben el colorante cristal
medicamentos más prescritos hoy en día, violeta, pero absorben el colorante de
aunque la resistencia microbiana debido a las
contraste (safranina) en lugar, se tiñen
presiones evolutivas y el mal uso pone en
rosadas en el procedimiento de Gram.
peligro su eficacia.
• En muchos casos, la utilidad de los Composición membrana en bacterias gram
antibióticos naturales se ha mejorado a (+)
través de la manipulación química de la
estructura original, lo que lleva al espectro
antimicrobiano más amplio, mayor potencia,
menor toxicidad, administración más
conveniente, y ventajas farmacocinéticas
adicionales.
Composición membrana en bacterias gram(-
• Las sustancias sintéticas que no están
): Representación esquemática del
relacionados a los productos naturales, pero
lipopolisacárdo (LPS) en la membrana
que todavía inhiben o destruyen los
externa de una bacteria Gram-negativa LPS
microorganismos se conocen como agentes
tiene 3 componentes: el segmento variable
antimicrobianos.
O-antigen, un nucleo más conservado
dividido en segmentos exterior e interior y la
porción del lípido A.

Mecanismos de acción de fármacos

antimicrobianos: Los antimicrobianos se
agrupan de acuerdo a su mecanismo de
acción molecular, aunque no compartan una
estructura química similar. Para que puedan
ejercer su función, requieren que las
bacterias se encuentren en división activa y
que el fármaco encuentre su blanco
terapéutico. Algunos actúan sobre la síntesis
de las envolturas bacterianas, membrana o
pared (beta-lactámicos, glicopéptidos,
polimixinas…) otros sobre el proceso de
replicación del ADN (quinolonas…), de
transcripción (rifampicina..), el aparato de
biosíntesis de proteínas (tetraciclinas,
eritromicina, lincomicina, estreptomicina,
cloranfenicol…) o sobre el metabolismo
(sulfonamidas).
La resistencia a los antibióticos es hoy una de
las mayores amenazas para la salud mundial,
la seguridad alimentaria y el desarrollo. La
resistencia a los antibióticos es un fenómeno
natural, aunque el uso indebido de estos
fármacos en el ser humano y los animales
está acelerando el proceso. Cada vez es
mayor el número de infecciones (Ej
neumonía, tuberculosis, otros) cuyo
tratamiento se vuelve más difícil debido a la
pérdida de eficacia de los antibióticos. La
resistencia a los antibióticos prolonga las
estancias hospitalarias, incrementa los costos
médicos y aumenta la mortalidad.
• Efecto antimicrobiano – Bactericida: es
cuando el antimicrobiano destruye al
germen, son bactericidas típicos las
betalactamasas y los aminoglucósidos. –
Bacteriostático: es cuando el antimicrobiano
inhibe temporalmente el crecimiento o
multiplicación del germen, para ser destruido
el germen debe ser ayudado por el sistema
inmunológico del huesped. Son
bacteriostáticos el cloranfenicol, tetraciclinas
y sulfonamidas.
• Espectro de acción – Espectro reducido:
antibióticos activos sobre un número muy
pequeño de especies – Espectro intermedio:
Eficaces contra gram (+) y un grupo reducido
de gram (-) – Amplio espectro: Activo contra
múltiples grupos de gérmenes
(grampositivos, gramnegativos, rickettsias,
espiroquetas)
¿Cuáles bacterias son importantes
clínicamente?
Bacterias Gram-positivas de Importancia
Clínica: Staphylococci – Staphylococcus
aureus – Staphylococcus epidermidis-
Streptococci – Streptococcus pneumoniae –
Streptococcus pyogenes – Streptococcus
agalactiae – Streptococcus viridans-
Enterococci – Enterococcus faecalis –
Enterococcus faecium- Listeria
monocytogenes- Bacillus anthracis
Bacterias Gram-negativas de Importancia
Clínica: Enterobacteriaceae – Escherichia coli,
Enterobacter, Klebsiella, Proteus, Salmonella,
Shigella, Yersinia, etc. Pseudomonas
aeruginosa- Neisseria – Neisseria
meningitidis and Neisseria gonorrhoeae-
Curved Gram-negative Bacilli –
Campylobacter jejuni, Helicobacter pylori,
and Vibrio cholerae -Haemophilus Influenzae
-Bordetella Pertussis- Moraxella Catarrhalis -
Acinetobacter baumannii
Bacilos de Importancia Clínica: • Gram-
positive anaerobic bacilli – Clostridium
difficile – Clostridium tetani – Clostridium
botulinum • Gram-negative anaerobic bacilli
– Bacteroides fragilis
Bacterias Atípicas de Importancia Clínica: §
Chlamydia § Mycoplasma § Legionella §
Brucella § Francisella tularensis § Rickettsia
Espiroquetas de Importancia Clínica: •
Treponema pallidum • Borrelia burgdorferi •
Leptospira interrogans
Mycobacterias de Importancia Clínica:
Mycobacterium tuberculosis §
Mycobacterium avium § Mycobacterium
leprae
Agentes antimicrobianos sintéticos
Agentes antimicrobianos sintéticos no se han
modificado a partir
de ningún
producto natural,
por lo que no
pueden ser
correctamente
llamada
"antibióticos".
Algunos sintéticos son muy eficaces para el
tratamiento de infecciones y se utilizan
ampliamente. Muy pocos antibióticos
funcionan exactamente de la misma manera
que estos agentes en su acción
antibacteriana.
Las sulfonamidas
Las sulfonamidas son bacteriostáticas
cuando se administran a seres humanos en
dosis normales. Inhiben la enzima
dihidropteroato sintasa, enzima necesaria
para la biosíntesis de derivados del ácido
fólico y, en última instancia, la timidina
requerida para el ADN. Compiten por el sitio
activo con el ácido p-aminobenzoico (PABA),
un componente estructural normal de
derivados del ácido fólico. PABA se incorpora
de otro modo en la molécula de ácido
tetrahidrofólico en desarrollo por
condensación catalizada por la enzima con 6-
hidroximetil-7,8-dihydropterin-pirofosfato
para formar 7,8-dihidropteroato y
pirofosfato.
Relaciones Estructura-Actividad
Sulfonamidas La base de la semejanza
estructural de sulfonamidas de PABA es
clara. El grupo funcional que difiere en las
dos moléculas es el carboxilo del PABA y el
resto de sulfonamida de sulfanilamida. El
nitrógeno de la sulfonamida debe tener un
hidrógeno unido con un pKa similar al del
PABA (∼6,5). La sustitución en N1 con un
grupo acetilo (por ejemplo, acetilo de
sulfisoxazol) debe hidrolizarse en el intestino
para liberar el fármaco activo. La amina
aromática debe estar sin sustituir y localizada
en la posición 4 del anillo aromático. No se
permite ninguna sustitución adicional en el
anillo aromático.
Farmacocinética
La escasa solubilidad en agua produce
cristalización de vez
en cuando en la
orina (cristaluria) y
da paso a daño
renal debido a que
las moléculas no
están ionizadas a
valores de pH de orina. Mal toleradas en
administración por vía IV, sales usadas dañan
los tejidos. Variación estructural entre las
sulfonamidas clínicamente útiles se limita
principalmente a la modificación de diversos
sustituyentes aromáticos heterocíclicos en el
nitrógeno de la sulfonamida. Las
sulfonamidas son parcialmente desactivadas
por acetilación en N-4 y glucuronidación del
nitrógeno anilino en el hígado. Desarrollo de
resistencia mediada por plásmidos es común,
sobre todo entre los microorganismos gram-
negativos
Aplicaciones terapéuticas
Sulfisoxazol, que se utiliza en combinación
con eritromicina. Tiene actividad de amplio
espectro in vitro, especialmente contra
gram-negativos. Organismos susceptibles:
Enterobacteriaceae (E. coli, Klebsiella y
Proteus) y Streptococcus pyogenes,
Streptococcus
pneumoniae y
Haemophilus. El
sulfametoxazol en
combinación con
trimetoprim es
utilizado y las otras sulfonamidas no se
utilizan de forma sistémica. Sulfadiazina en la
forma de su sal de plata se utiliza por vía
tópica para el tratamiento de quemaduras y
es eficaz contra una gama de bacterias y
hongos. Sulfacetamida se utiliza
oftálmicamente para el tratamiento de
infecciones de los ojos causadas por
organismos susceptibles. La Sulfasalazina no
se absorbe en el intestino, por lo que la
mayoría de la
dosis se entrega al
intestino distal.
Además, es un
profármaco que
se metaboliza por
las bacterias reductoras de en la sulfapiridina
y ácido 5-aminosalicílico (mesalamina), un
agente anti-inflamatorio. Este agente se
utiliza para tratar la colitis ulcerosa y
enfermedad de Crohn. La administración
directa de salicilatos es de otra manera
irritante para la mucosa gástrica.
Inhibidores Dihidro Folato Reductasa DHFR
• Un paso más en la vía que conduce desde
los pteroatos a ácido fólico y a bases de ADN
requiere de la enzima dihidrofolato
reductasa. • El ácido fólico exógeno debe ser
reducido paso a paso a ácido dihidrofólico y
luego a ácido tetrahidrofólico, cofactor
esencial para la biosíntesis de timidina y en
última instancia para la síntesis de ADN. La
misma enzima reduce dihidrofolato
producido. • Trimetoprim fue desarrollado
en 1969 por George Hitchings y Gertrude
Elion (Premio Nobel por este y otros aportes
a la quimioterapia 1988). • Este inhibidor
evita que el ácido tetrahidrofólico sea
biosintetizado, lo que resulta en
bacteriostasis. • La enzima bacteriana es más
sensible a la inhibición por trimetoprim en
concentraciones hasta 100.000 veces más
baja que la usada para inhibir la enzima de
vertebrados.
Aplicaciones terapéuticas Trimetoprim: •
Trimetoprim tratamiento oral de las
infecciones del tracto urinario no
complicadas causadas por bacterias sensibles
(predominantemente adquirida en la
comunidad) E. coli y otros bacilos
gramnegativos). • Se usaproporción de 1:5
con sulfametoxazol. Esta combinación es
sinérgica y induce menos resistencia
bacteriana. La combinación se usa por vía
oral en el tratamiento de infecciones del
tracto urinario, la shigelosis, la otitis media,
la diarrea del viajero, neumonía adquirida en
la comunidad por Staphylococcus aureus
meticilino-resistente (MRSA), y
exacerbaciones agudas de la bronquitis
crónica por Pneumocystis. • Los efectos
secundarios más frecuentes de trimetoprim-
sulfametoxazol son erupción cutánea,
náuseas y vómitos. Discrasias sanguíneas son
menos comunes, como es la colitis
pseudomembranosa (causada por
anaerobios intestinales oportunistas no
sensibles a antibióticos, a menudo
Clostridium difficile). • La resistencia
bacteriana al trimetoprim es cada vez más
común. En infecciones neumocócicas, una
mutación de un solo aminoácido (Ile100Leu)
en la enzima DHFR puede disminuir la
eficacia. La sobreexpresión de la DHFR por
Staphylococcus aureus también ha sido
reportado en cepas resistentes.
Antimicrobianos derivados Quinolonas
• Los antimicrobianos derivados quinolona
comprenden una familia de derivados que
presentan común un anillo N-1-alquil-3-
carboxipirid-4-ona fusionado a otro anillo
aromático, que a su vez lleva otros
sustituyentes. • La primera quinolona en ser
comercializada fue el ácido nalidíxico, que
desde entonces ha sido descontinuado. El
ácido nalidíxico fue clasificado como una
quinolona de primera generación en base a
su espectro de actividad y propiedades
farmacocinéticas. • El espectro de actividad
se limita a un pequeño número de
organismos gram-negativos. • Las quinolonas
tuvieron poca importancia clínica hasta que
el descubrimiento de que la adición de un
grupo fluoro en la posición 6 del núcleo
básico aumentó en gran medida la actividad
biológica.
Mecanismo de acción 4-Fluroquinolonas: Las
quinolonas son bactericidas, inhiben la ADN
girasa y la topoisomerasa IV, enzimas
bacterianas clave que determinan la
conformación del ADN. Usando la energía
generada de la hidrólisis del ATP, el ADN se
enrolla sobre sí misma progresivamente en
un superenrollamiento positivo. En la
ausencia de ATP, se invierte el proceso, y hay
relajación de la molécula. Esto requiere
cambios conformacionales reversibles de
manera que el ADN pueda almacenarse
adecuadamente, desenrollarse, replicarse,
repararse, y transcribirse bajo demanda. La
ADN girasa altera la conformación del ADN
catalizando cortes transitorios de doble
filamento, pasando la parte sin cortar a
través del surco, volviendo a sellar. De esta
manera, la ADN girasa altera el grado de
torsión de ADN mediante la introducción de
ADN superhebra negativa liberarando el
estrés tensional en la molécula. La ADN
topoisomerasa IV, por otra parte, decatena
(desata) moléculas de ADN producidos a
través de la replicación de ADN circular.
Relaciones Estructura-Actividad Quinolonas:
Las características estructurales de las
quinolonas influyen fuertemente en las
propiedades antimicrobianas y
farmacocinéticas de esta clase de fármacos.
El farmacóforo
esencial para la
actividad es el
núcleo 4-carboxipiridona. El ácido carboxílico
y la cetona están implicados en la unión al
sistema ADN/ADN-girasa. La reducción del
enlace doble 2-3 o el grupo 4-ceto inactiva la
molécula, y la sustitución en C-2 interfiere
con la formación de complejos con la
enzima-sustrato. Sustitución con flúor en la
posición C-6 mejora la actividad
antimicrobiana mediante el aumento de la
lipofilia, que a su vez mejora la
permeabilidad del fármaco a través
de la pared celular bacteriana. C-6
fluoro también aumenta la actividad
inhibitoria frente a ADN girasa /
topoisomerasa IV. Un grupo fluor
adicional en C-8 mejora aún más la
absorción del fármaco y la vida
media, pero también aumenta la
fotosensibilidad inducida. La sustitución con
grupo -OCH3 en C-8 reduce la
fotosensibilidad (moxifloxacina y
gatifloxacina).
Relaciones Estructura-Actividad Quinolonas:
• Sustitución heterocíclico en C-7 mejora el
espectro de actividad, especialmente contra
los organismos gram-negativas. El
piperazinilo (ciprofloxacina) y pirrolidinilo
(moxifloxacino) representan la mejora
antimicrobiana más significativa. • Grupo
piperazinilo en C-7 también aumenta la paso
al SNC y receptores GABA, que media los
efectos secundarios. Sustitución con alquilo
en el nitrógeno de la piperazina (ofloxacino y
levofloxacino) disminuye la unión a GABA. •
La sustitución ciclopropilo en N-1 parece
ampliar la actividad de las quinolonas para
incluir actividad contra bacterias atípicas
incluyendo Mycoplasma, Chlamydia, y
especies de Legionella. La sustitución de un
2,4-difluorofenil en N-1 también mejora la
potencia antimicrobiana, pero los agentes
con esta sustitución (trovafloxacina y
temafloxacina) han sido retirados del
mercado debido a los efectos adversos
graves. • La introducción de un tercer anillo
al núcleo de las quinolonas da lugar a la
Ofloxacino, que tiene un carbono asimétrico
en la posición C-3 '. El isómero S(-)-
(levofloxacino) es dos veces más activo que
el ofloxacino y de 8 a 128 veces más potente
que el isómero R(+), producto de una mayor
unión a la ADN girasa. • Todas las quinolonas
pueden quelar iones metálicos polivalentes
(Ca2+, Mg2+, Zn2+, Fe2+, Al3+,) produciendo
una disminución de la solubilidad y la
reducción de la absorción del fármaco. La
quelación se produce entre el metal y los
grupos cetona del acido 3-carboxílico y 4-
ceto.
Propiedades Farmacocinéticas Quinolonas: •
Las fluoroquinolonas son bien absorbidas por
administración oral, con una excelente
biodisponibilidad. • La concentración
plasmática máxima se alcanza generalmente
a las pocas horas, y las drogas se une
moderadamente a las proteínas plasmáticas,
lo que comparativamente alarga la vida
media. • Quinolonas primera generación se
excretan rápidamente en la orina, lo que
limita su aplicación terapéutica a las
infecciones del tracto urinario, mientras que
los nuevos medicamentos se distribuyen a
los macrófagos alveolares, mucosa
bronquial, fluido del revestimiento epitelial y
la saliva, la mejora de la utilización de
diversas infecciones sistémicas.
Espectro de Actividad Quinolonas: Las
quinolonas terapéuticamente caen en una de
cuatro clasificaciones. Medicamentos
específicos dentro de cada clasificación
incluyen el ácido nalidíxico y cinoxacina
como agentes de primera generación,
utilidad limitada infecciones del tracto
urinario no complicadas. • Las quinolonas de
segunda generación incluyen norfloxacina y
ciprofloxacina. La norfloxacina se utiliza
principalmente para las infecciones del
tracto urinario (Enterobacter, Enterococcus,
Pseudomonas aeruginosa o), prostatitis, y la
gonorrea, mientras que el ciprofloxacino se
utiliza también para las infecciones del tracto
respiratorio superior, infecciones óseas,
septicemia, endocarditis por estafilococos y
Pseudomonas, la meningitis y las infecciones
de ántrax. • Las quinolonas de tercera
generación incluyen levofloxacina,
gatifloxacina, y gemifloxacin. Estos agentes
encuentran uso en el tratamiento de la
exacerbación bacteriana de la bronquitis
crónica y neumonía adquirida en la
comunidad. Levofloxacina también se usa
para tratar infecciones respiratorias causadas
por Legionella, Chlamydia y Mycoplasma, así
como otras neumonías nosocomiales.
Indicaciones adicionales para la levofloxacina
incluyen infecciones de la piel y la estructura
de la piel y la sinusitis aguda causada por
Streptococcus pneumoniae, Haemophilus
influenzae y Moraxella catarrhalis. • Las
quinolonas de cuarta generación incluido el
moxifloxacino tienen un espectro de
actividad que incluye Bacteroides fragilis. La
moxifloxacina y levofloxacina también se
recomiendan como agentes de segunda línea
para la tuberculosis como un uso off-label.
Antibióticos β-Lactámicos La reticulación de la pared celular es esencial
para la integridad de las paredes celulares de
El descubrimiento de los β-lactámicos a fines
las bacterias grampositivas y gram-negativas
de la década de 1930 representa un hito en
y sin esta reticulación, la célula bacteriana se
la terapia con medicamentos, que condujo al
destruye. Los β-lactámicos son sustratos
desarrollo de penicilinas (penams),
suicidas de las PBP. Las PBP están presentes
cefalosporinas (cefemas), carbapenémicos y
en la membrana plasmática de bacterias
ácidos clavulánicos (clavams, complementos
grampositivas y gramnegativas. La eficacia de
de los β-lactámicos). El β-lactámico (anillo de
los β-lactámicos como agentes bactericidas
azetidinona) sustituido con anillos
se debe a que el anillo β-lactámico imita
adicionales influye en el espectro de
estructuralmente la porción de D-alanina-D-
actividad de los β-lactámicos. El anillo β-
alanina de la pared celular del peptidoglicano
lactámico también es el sitio de acción
con la que normalmente reacciona la
asociado con el
transpeptidasa
desarrollo de
(una proteína de
resistencia bacteriana.
unión a
El anillo de β-
penicilina [PBP]).
lactámico intacto de
las penicilinas, Barreras en la acción de los antibióticos β-
cefalosporinas y otros lactámicos: (1) Penetración (2) Porinas (3)
derivados similares es el farmacóforo Bombas de eflujo (4) Penicilinasas (β-
esencial para la acción antimicrobiana. La lactamasas) (5) Proteínas de unión a
naturaleza altamente forzada del anillo de penicilinas (PBPs) (6) Peptidoglicano.
βlactámicos resulta de su pequeño tamaño.

Mecanismo de acción antibióticos b-

Lactámicos: Existe un mecanismo de acción
común para las penicilinas, cefalosporinas y
carbapenémicos, e implica la acetilación
irreversible de la transamidasa de la pared
celular bacteriana (también conocida como
transpeptidasa), que lleva a cabo la Preparación de Análogos de Penicilinas:
reticulación de la pared celular. Propiedades de la Penicilina G: • Activa
Normalmente, una nueva subunidad de contra bacilos Gram + y algunos cocos Gram
ácido Nacetilmurámico (NAMA) y disacárido – • No tóxica • Rango limitado de actividad •
N-acetilglucosamina (NAGA) con una cadena No es activa por vía oral - debe ser inyectado
lateral de péptido adjunta se une a un • Sensible a β-lactamasas (enzimas que
peptidoglicano ya existente. Esto ocurre por hidrolizan el anillo β-lactámico) • Algunos
unión covalente de un puente de glicina de pacientes son alérgicos • Inactiva contra
una cadena lateral de péptido a otro a través estafilococos
de la acción enzimática de una proteína de
unión a penicilina (PBP). Los antibióticos β-
lactámico interfieren con este proceso.
 Farmacomodulación:
Objetivos 1) Aumentar la
estabilidad química à
administración oral 2)
Aumentar la resistencia a β-
lactamasas 3) Aumentar el
rango de la actividad
Problema 1 – Sensibilidad a medio ácido
Motivos para la sensibilidad • Rigidez anillo •
Grupo carbonilo β-lactámico no se comporta
como amida terciaria • Cadena lateral acílica
del grupo vecino participa en el mecanismo
de hidrólisis Estrategia Variar el grupo lateral
de acilo (R) para que la atracción de
electrones para reducir el
nucleófilia del oxígeno del
carbonilo
• Mejor estabilidad en
ácido y activo por vía
oral • Sin embargo,
sensible a las β-
lactamasas • Un poco
menos activa que Penicilina
G • Problemas de alergia con
algunos pacientes
Penicilinas semisinteticas exitosas Ej.
Ampicilina, Oxacilina.
Espectro de actividad
Penicilinas primera
generación
Relaciones Estructura-Actividad antibióticos
β-lactámicos: • La subclase de los
antibióticos β-lactámicos penicilinas se
caracteriza por la presencia de un anillo de
tiazolidina de cinco miembros sustituido,
fusionado al anillo de β-lactama. • Esta
fusión y la quiralidad resultante en el anillo
de β-lactama hace que la molécula adopte
una conformación en forma de "V“. • Esto
interfiere drásticamente con la planaridad
del enlace lactama e inhibe la resonancia del
nitrógeno de lactama con su grupo carbonilo
. • Por consiguiente, el anillo de β-lactama es
mucho más reactivo y por lo tanto más
sensible al ataque nucleófilo cuando se
compara con amidas planas normales. •
Amida y ácido carboxílico están implicados
en la unión a las PBPs • El ácido carboxílico
se une como carboxilato • Mecanismo de
acción inhibitoria reside en el anillo β-
lactámico • Actividad relacionada con la
tensión del anillo β-lactámico (estabilidad) •
Sistema bicíclico aumenta la tensión del
anillo β-lactámico • No es posible mucha
variación en la estructura, limitándose a la
cadena lateral (R) .
Problema 2 – Sensibilidad a β-Lactamasas:
Sobre las β-Lactamasas • Son enzimas que
inactivan penicilinas por apertura del anillo
β-lactámico. • Permite que las bacterias sean
resistentes a la penicilina. • Transferible
entre las cepas bacterianas (es decir, las
bacterias pueden adquirir resistencia). •
Mecanismo de acción para β-lactamasas es
idéntico al mecanismo de la inhibición de la
enzima PBP, pero el producto se elimina de
manera más eficiente desde el sitio activo β-
lactamasa.

Estrategia • Bloquear el acceso de penicilina
al sitio activo de la enzima mediante la
introducción de grupos voluminosos a la
cadena lateral para actuar como escudos
estéricos. • Tamaño de
escudo es crucial para inhibir
la reacción de penicilinas con
β-lactamasas, pero no con la
enzima PBP (transpeptidasa).
Los grupos metoxi bloquean β-lactamasas,
no transpeptidasa o Activa contra algunas
cepas resistentes a
penicilina G (por
ejemplo,
Staphylococcus) o
Sensible medio ácido (sin GEA), solo vía IV. o
Menor actividad actividad frente a bacterias
sensibles a PenG (menor acceso a
transpeptidasa) o Bajo espectro de actividad
o Baja actividad frente a algunos
estreptococos o Inactiva frente a Bacterias
Gram (-). • Activas por vía oral, resistentes al
medio ácido • Resistentes a las β-lactamasas
• Activas frente a Staphylococcus aureus,
Inactivas Gram (-) • Sustituyente influencia
absorción y UPP (variable) • Cloxacilina se
absorbe mejor que Oxacilina • Flucloxacilina
tiene menor % UPP, mayores niveles de
fármaco libre.
Problema 3 - Rango de Actividad: Factores •
La pared celular, puede limitar acceso a la
célula • Aumento expression transpeptidasa
• Enzima transpeptidasa resistente • La
presencia de β-lactamasas • Transferencia de
β-lactamasas entre las cepas • Mecanismos
de eflujo Resultado de variar R en la
Penicilina G1. Grupos hidrofóbicos dan
una elevada actividad
frente a las bacterias
Gram (+) y poca
actividad frente a bacterias Gram (-) 2.
Aumento hidrófilia poco efecto sobre
bacterias Gram (+), pero aumenta la
actividad Gram (-) 3. Grupos hidrofílicos en
posición α (por ejemplo, NH2, OH, CO2H)
aumentan actividad frente a bacterias Gram
(-)
Las penicilinas antiestafilocócicas incluyen
Nafcilina y Amoxicilina (parenteral), así como
Dicloxacilina (oral)
Aminopenicilinas (1964): Propiedades •
Activas contra bacterias Gram (+) y Gram (-)
que no producen β-lactamasas • Resistentes
al medio ácido, activas por vía oral •
Aumento de la polaridad debido al grupo
amino adicional • Baja absorción GI, con
alteración de la flora intestinal puede
producir diarrea • Inactivas frente
Pseudomonas aeruginosa
• Aumento de la permeabilidad a través de la
membrana cellular • Grupo ácido carboxílico
polar está enmascarado por el éster, al ser
metabolizado por las esterasas da el fármaco
libre. • Producto hidrolizado es
químicamente inestable y se degrada • Éster
de metilo de la ampicilina no se hidroliza.
Ejemplos de Penicilinas de Amplio
Espectro: Carfecilina= profármaco de
carbenicilina • Activos frente una gama más
amplia de bacterias Gram (-) que Ampicilina
• Activas frente a Pseudomonas aeruginosa •
Resistente a la mayoría de β-lactamasas •
Menos activas frente a las bacterias Gram (+)
• Sensibles a medio ácido, solo
administración vía IV • Estereoquímica en la
posición ⍺ es
importante • CO2H en
posición a está ionizado
a pH sanguíneo
Ejemplos de Penicilinas de Amplio Espectro:
Carindacilina sódica, se absorbe por vía oral,
indicada para infecciones resistentes del
tracto urinario. La carendacilina oral no es
eficaz para el tratamiento de infecciones
fuera del tracto urinario. Ticarcilina se usa
por vía IV, espectro antibacteriano igual a
carbenicilina, pero con dosis menores, y
menos efectos
secundarios. Mayor
actividad contra gram (-).
Más eficaz frente a
Pseudomona aeruginosa,
al combinar con ácido
clavulánico Temocicilina se utiliza para el
tratamiento de la septicemia y las
infecciones urinarias y del tracto respiratorio
inferior causadas por microorganismos gram
(-) susceptibles. • Administración IV • Más
activas que carboxipenicilinas frente a cepas
de estreptococos y especies de Haemophilus
• Tienen una actividad similar frente a Gram
(-) aeróbicas • Más activas vs otras bacterias
Gram (-) • Azlocilina es eficaz frente a
Pseudomona aeruginosa • La Piperacilina
puede ser administrada junto con
tazobactam
Inhibidores de β-Lactamasas
Acido Clavulánico (Beecham 1976), se obtuvo
de Streptomyces clavuligerus • Débil
actividad antibacteriana. • Inhibidor
irreversible de β-lactamasas. • Se usa para
proteger a la ampicilina. •
Augmentin=Amoxicilina + Ac. Clavulánico •
Permite usar menos amoxicilina por dosis y
tiene espectro de actividad mayor. •
Timentin=Ticarcilina + Ac. Clavulánico.
• Sustratos suicidas
para las enzimas
βlactamasas •
Sulbactam tiene un
espectro más
amplio de actividad frente a β-lactamasas
que el ácido clavulánico, pero es menos
potente. • Unasyn =
ampicilina + sulbactam •
El tazobactam tiene un
espectro más amplio de actividad frente a β-
lactamasas que el
ácido clavulánico, y
tiene una potencia
similar. • Tazocin =
piperacilina +
tazobactam
Inhibidores de β-Lactamasas no β-
Lactámicos: Ceftazidime-avibactam: Adición
de avibactam a ceftazidima amplía el
espectro de actividad para incluir la mayoría
de las enterobacterias. Eficacia similar a
imipenem para la infección complicada del
tracto urinario y, cuando se combina con
metronidazol, eficacia es similar a
meropenem para las infecciones
intraabdominales. Meropenem-
vaborbactam: Adición de vaborbactam a
meropenem reduce las CMI a meropenem
entre las Enterobacteriaceae productoras de
carbapenemasa clase A. Vaborbactam no
mejora la actividad clínica de meropenem
contra P. aeruginosa o Acinetobacter spp
resistentes a carbapenémicos. Imipenem-
cilastatina-relebactam: el relebactam es un
inhibidor de betalactamasas de amplio
espectro que inhibe
las carbapenemasas
de clase A (incluidas
las carbapenemasas
de K. pneumoniae
[KPC]). La función
principal de este agente es el tratamiento de
enterobacterias productoras de KPC.
Efectos Adversos Penicilinas Las reacciones
de hipersensibilidad son el efecto adverso
más común asociado a las penicilinas (0,7% a
4%). Las indicaciones incluyen erupción
maculopapular, fiebre, broncoespasmo,
dermatitis, síndrome de Stevens-Johnson, y
la reacción más grave es la anafilaxia. Las
reacciones de hipersensibilidad se asocian
con la formación de hapteno resultante de
un producto de descomposición proteína/β-
lactama.
Antibióticos β-lactámicos: Cefalosporinas
El núcleo químico fundamental de las
cefalosporinas y las cefamicinas es el núcleo
cefem, econstituido por un anillo b-lactámico
fusionado al heterociclo dihidrotiazina. Los
aspectos químicos esenciales en la
interacción de las cefalosporinas con las
PBPs, y que permiten la unión covalente
suficientemente estable son: • Anillo beta
lactámico intacto • Estereoquímica de la
molécula (6R, 7R) • Grupo carboxílato libre
en C2
• Grupos
químicos sobre
C3, dan
farmacocinéticas
que influyen en
la actividad
antibacteriana • Sustituciones en C7 del
núcleo cefem, junto con otorgar un espectro
antibacteriano específico (afinidad a PBPs y
estabilidad a beta lactamasas), también
proporcionan un comportamiento
farmacocinético particular.
• Guiseppe Brotzu (1948), aisló el hongo
Cephalosporium acremonium, a partir del
agua de mar obtenida cerca de una cloaca de
la costa de Cerdeña. • El filtrado del cultivo
de este hongo contenía diversos antibióticos.
Se estableció que algunos de estos
antibióticos antibacterianos exhibían el
núcleo activo, el Ácido 7-
AminoCefalosporánico (Cefalosporina C,
Cefalosporina P y Cefalosporina N). • Sin
embargo, sólo la Cefalosporina C alcanzó a
utilizarse clínicamente.
Mecanismo de Acción Cefalosporinas
• El mecanismo de acción de las
cefalosporinas es similar al de las penicilinas.
• Debido a la menor tensión de anillo en el
sistema cefem, las cefalosporinas son menos
reactivas a la transpeptidasa (Kb más lento)
que las penicilinas. • El grupo Z en C3, que
actúa químicamente como un grupo saliente,
mejora la tasa de acilación de la
transpeptidasa (Kb)
Clasificación por espectro antibacteriano
Generaciones de Cefalosporinas
Cefalosporinas de primera generación tienen
actividad contra bacterias gram (+) como S.
aureus y varios Streptococcus, varios cocos
gram (-) como Neisseria gonorrhorae y
Neisseria meningitidis, así como varias
enterobacterias (E. Coli, K. pneumoniae, P.
mirabilis). Ejemplos Cefadroxilo, Cefazolina y
Cefalexina. Cefalosporinas de segunda
generación muestran actividad contra bacilos
aeróbicos y anaeróbicos como E. coli, K.
pneumoniae, Proteus, H. influenza,
Enterobacter, Bacteroides fragilis y gram (-)
N. gonorrhorae. Mayor eficacia sobre los
bacilos gram (-), manteniendo acción sobre
los gram (+), de la primera generación.
Ejemplos Cefradina,
Cefroxadina
Cefalosporinas de
tercera generación
muestran actividad contra N. gonorrhorae,
H. influenzae y diversas enterobacterias
gram (-), incluidas E. coli, K. pneumoniae,
Proteus, Enterobacter, con efectos variables
sobre P. aeruginosa. Ejemplos Cefotaxima,
Ceftriaxona Cefalosporinas de cuarta
generación exhibe actividad contra
Staphylococcus productores de β-lactamasa,
Streptococcus, una amplia variedad de
aerobios gramnegativos y algunos
anaerobios. Ejemplo Cefepima Las
cefalosporinas de quinta generación tiene
actividad contra SAMR productor de β-
lactamasa y Streptococcus pneumoniae".
Ejemplo Ceftarolina.
Relaciones Estructura-Actividad en
Cefalosporinas
Modificación grupo 7b-acilamino (R1)
Variación estructural sustituyente apoyado
en C3 (R2). Substitución del
átomo de H7a (3)
Transformación del núcleo
cefem en oxacefem (4)
Cefalosporinas con Ca No Sustituido
• Las primeras cefalosporinas tienen en
común la característica química-estructural
de exhibir una cadena lateral 7b–acilamínica
de tipo Arilmetílica, es decir, con Ca no
sustituido. • Si el anillo aromático es de 5 o 6
vértices, le confiere al b–lactámico una: –
Alta afinidad por la PBP3 de
microorganismos Gram (+), excluyendo los
enterococos. – Limitada estabilidad a b–
lactamasas de bacterias Gram (-). – Escasa
absorción desde el tracto gastrointestinal, vía
de administración parenteral.
Cefazolina sódica (48,3 mg/g de Na). pH
solución reconstituida es de 4,5 a 6.
Administración IM o IV, Cmax 65-185 µg/mL
@1g + Vd 0,12 L/Kg, UPP 85%, aumentan su
eficacia y penetración tisular. Excreción
renal, t1/2 de 1,8 hr > Cefalotina y Cefradina.
Infecciones por gram (+), acción moderada
sobre bacilos gram (-) como E. coli, P.
mirabilis y Klebsiella. Profilaxis en cirugía
cabeza y tórax, cardiovascular, ortopédica,
gastrointestinales, gineco-obstétricas..
Grupo 2-aminotiazol-4-il alta afinidad por la
PBP-1A y PBP-3 de bacterias gram (-); pero
no incrementa la actividad frente a bacterias
gram(+) ni anaerobios. Limitada estabilidad a
b–lactamasas de bacterias gram (-). Escasa
absorción desde el tracto gastrointestinal
Cefotiam
En general, cualquier sustitución que se
efectúe sobre el Ca conlleva a una
disminución de la afinidad por la PBPs de
Gram–positivos, y será necesariamente
menos activo contra bacterias Gram–
positivas que un cefem con Ca no sustituido
- Amino Cefalosporinas: Estructura general
de Cefaloporinas activas por vía oral
• Baja absorción gastrointestinal. • Sensibles
al medio ácido, y a pH intestinal predomina
ampliamente la forma Zwitterion. • Ambas
situaciones contribuyen a su pobre
biodisponibilidad cuando son administradas
por vía oral. La absorción G.I. de las
Cefalosporinas está relacionada con la
presencia de un: • Grupo amino sobre el Ca
de la cadena lateral 7b–acilamínica • Radical
de tamaño molecular pequeño y sin carga
sobre la posición 3 del núcleo cefem
Primera Generación
cefalexina
cefadroxilo
Segunda generacion
Cefaclor
Cefprozilo
Tercera generación
Cefradina
Cefroxadino
CEFADROXILO (t1/2 1,1 – 2) CEFAZOLINA 1,2
–2,2 CEFALEXINA (0,5 – 1,2) CEFRADINA (0,7
– 2) CEFACLOR (0,5 – 1) CEFPROZILO (1,3)
CEFUROXIMO1 – 2 CEFIXIMA (2,4 – 4)
CEFOPERAZONO 1,6 – 2,6 CEFOTAXIMA 0,9 –
1,7CEFTAZIDIMA1,4 – 2 CEFTIZOXIMA 1,4 –
1,9 CEFTRIAXONA 5,4 – 10
Hidroxi Cefalosporinas
• La sustitución de uno de los átomos de H
del Ca de la cadena
lateral 7b–acilamínica
por un grupo hidroxilo,
le confiere al
antibiótico
cefalosporínico un
incremento en la estabilidad a ciertas b-
lactamasas de Gram-negativos. • Sin
embargo, la estabilidad es menor que la
conferida por la agrupación metoxi-imino.
Cefamandol
Cefonicido
Sulfo Cefalosporinas Grupo a-SO3H (sulfo) le
confiere a Cefsulodino: Alta afinidad por la
PBPs esenciales de P. aeruginosa y S.aureus
Meticilino–Sensible Escasa afinidad por la
PBPs de Enterobacterias Limitada
penetración a través de la pared celular de
Gram (–) Þ Espectro reducido
Cefsulodino
Metoxi imino Cefalosporinas Grupo metoxi-
imino provee una alta estabilidad a b–
lactamasas (S. Aureus y las TEM, SHV-1, OXA
y PSE), enzimas descritas en
Enterobacteriáceas y P. aeruginosa. Además,
otorga estabilidad a la hidrólisis de b–
lactamasas cromosomales. Inestables a b–
lactamasas de Bacteroides y b–lactamasa
tipo Ic Richmond–Sykes (Cefuroximasa).

Cefuroximo
Tratamiento parenteral de infecciones del
tracto respiratorio
(superior e inferior),
tracto urinario, piel
y tejidos blandos,
causadas por cepas
sensibles. Profilaxis
perioperatoria.
Cefalosporinas Ca Sustituido - Acilamino C•
Otro grupo importante de cefalosporinas de
3ª generación, lo constituyen las
Acilaminocefalosporinas • Exhiben una mejor
actividad antipseudomona que las metoxi-
imino cefalosporinas; pero a su vez su acción
frente a Enterobacteriáceas es menor.
Cefoperazono
Cefpiramido
Cefpimizol
• En relación a los sustituyentes de la cadena
lateral 7b–acilamínica, los grupos más
relevantes, de las utilizadas hasta el
momento, en la obtención de las
cefalosporínas semisintéticas son: – 2-amino-
4-tiazolil – Metoxi-imino (conformero Z) • La
incorporación simultánea del grupo 2-amino-
4- tiazolil y del radical metoxi–imino ha sido
utilizada en las denominadas cefalosporinas
de 3ª y 4ª generaciones. • En efecto, estas 2
agrupaciones forman parte de la cadena
lateral 7b–
acilamínica de las
Aminotiazolil
Metoxi-imino
Cefalosporinas
Aminotiazolil
metoxi-imino Cefalosporinas
Mayor estabilidad frente a la cefalosporinasa
(β-lactamasa), siempre que se utilice el
isómero Z del grupo metoxi-imino. Esto se
atribuye al impedimento estérico en torno al
carbonilo de la β-lactama. Los profármacos
resultantes de la sustitución del ácido
carboxílico C2 dan lugar a cefalosporinas
activas por vía oral. El profármaco se
hidroliza en la pared intestinal y genera la
cefalosporina activa.
Cefotaxima
Ceftriaxona
Cefpodoxima
Cefditoren pivoxil

Cefepima
Cefotaxima
• Mejora actividad
sobre bacilos gram (-),
que las cefalosporinas
de primera y segunda
generación. • Buena actividad sobre
enterobacterias (E. coli, Klebsiella,
Enterobacter, Proteus, Morganella,
Providencia, Citrobacter, Serratia Salmonella
y Shigella), incluso las resistentes a las
primeras cefalosporinas, penicilinas o
aminoglicósidos. • Es de uso preferencial en
algunas meningitis bacterianas,
especialmente por bacilos gram–negativos
(E. coli, Klebsiellas, Proteus pero NO en las
ocasionadas por P. aeruginosa). • En la
meningitis por H. influenzae, aún en las
cepas resistentes, se usa como alternativa a
la Ampicilina y Cloramfenicol. • Es activa en
infecciones por H. influenzae, N. meningitidis
y S. pneumoniae • Vía administración IV
Ceftriaxona
• Se utiliza en la
infección gonocócica,
resistente a penicilina
en una dosis simple de 250 mg, además en
gonorreas no complicadas y en prostatitis de
este origen. La Ceftriaxona no tiene actividad
sobre la C. trachomatis. • Se emplea en
meningitis, producidas por H. influenzae, N.
meningitidis y S. Pneumoniae • La P.
aeruginosa, L. monocytogenes y Enterococo
son resistentes. • Como monoterapia, se usa
en infecciones por bacilos gram–negativos de
localización respiratoria, urinaria complicada,
intra–abdominales, ginecológicas, piel,
hueso, articulaciones y bacteremias
resistentes a penicilinas, cefalosporinas o
aminoglicósidos. • La mayor ventaja de la
ceftriaxona, respecto a la cefotaxima, es su
vida media de eliminación más prolongada.
Cefixima, primera cefalosporina de tercera
generación activa por vía oral.
Biodisponibilidad oral alta (40-50%).
Tratamiento de diversas infecciones de las
vías respiratorias y
otitis media, ITU no
complicadas y gonorrea
por cepas productoras de
lactamasa. La Ceftazidima tiene cobertura
frente a Pseudomonas aeruginosa.
Ceftolozane/tazobactam (2:1), es una
combinación utilizada para el tratamiento de
infecciones complicadas tanto del tracto
urinario como intraabdominales en adultos.
• Grupo dimetil carboximetiloxi-imino, –
Incrementa la estabilidad a b–lactamasa, –
Disminuye la capacidad inductora de b–
lactamasa, – Reduce la actividad inhibidora
de b–lactamasa, – Disminuye la actividad
sobre gram–positivos • Es de elección para el
tratamiento de infecciones por P. aeruginosa
y por otros bacilos gram-negativos aerobios.
• Uso en infecciones respiratorias, urinarias
complicadas, de la piel y tejidos blandos,
huesos y articulaciones; infecciones intra-
abdominales y gineco-obstétricas. En las
infecciones intra-abdominales es
conveniente destacar que el B. fragilis es
resistente a la ceftazidima. • Esta indicación
es importante en el medio hospitalario en el
cual se producen infecciones por
microorganismos resistentes a penicilinas,
cefalosporinas y
aminoglicósidos. • Es
de elección en
meningitis por P.
aeruginosa, siendo
una alternativa de las penicilinas
antipseudomonas.

Aminotiazolil alquil oxi-imino Cefalosporinas: Ceftobiprole

Propiedades Farmacocinéticas Muchas de Cefalosporinas: Formulaciones profármacos
las cefalosporinas administradas por vía
parenteral tienen vidas medias cortas y
deben administrarse con más frecuencia en
pacientes con función renal normal. La
cefazolina y la ceftriaxona tienen t1/2 más
larga, por lo que no es necesario
administrarlas con tanta frecuencia. La
Aminotiazolil metoxi imino Cefalosporinas y
ceftriaxona es la única cefalosporina cuya
bioisósteros de 4ª generación
dosis no necesita modificarse en presencia
de insuficiencia renal. Pacientes con I-renal y • La adición de un grupo
I-Hep, la dosis diaria recomendada no debe αamino (α = NH2, α’ = H),
superar los 2 g. similar a lo que se observa
en las penicilinas, da lugar
Cefalosporinas de 4ta y 5ta generación
a la actividad por vía oral. • Si se convierten
en una oxima, aumenta la estabilidad frente
a la β-lactamasa (isómero Z). Esto se atribuye
a un impedimento estérico alrededor del
Cefozopran carbonilo β-lactámico.

• Las cefalosporinas de cuarta generación

(CEFEPIMA, CEFPIROMA y CEFCLIDIN) se
caracterizan químicamente por la presencia
de un grupo metoxi–imino aminotiazolil en
Cefpiroma R1 del núcleo cefem (similar al que
presentan las moléculas de tercera
generación: Cefotaxima, Ceftriaxona,
Ceftizoxima, Cefodizima, etc.), excepto
Cefclidin que presenta un radical muy
similar: aminotiadiazolil, isóstero del anillo
Cefquinoma
aminotiazolil y especialmente por la
presencia de un nitrógeno cuaternario en R2.

• Este grupo se mantiene cargado

Ceftarolina positivamente tanto en condiciones de pH
ácido como alcalino. • La asociación de esta
carga neta positiva con una carga negativa
en C4 del núcleo Cefem hace de estos
Ceftolozane antibacterianos moléculas zwitteriónicas, es
decir, moléculas con un balance entre sus
cargas positivas y negativas en los rangos de
pH encontrados in vivo. • Esta característica
químico-estructural explica la penetración a
través de las porinas, superior a sus
congéneres de tercera generación, lo que
permite alcanzar altas concentraciones en el
espacio periplásmico de bacilos Gram
negativos. 2.- Radical Piridiniometil
Cefalosporinas con C7a Sustituido:
Cefamicinas: • Las cefalosporinas que
contienen un grupo 7 a-metoxi se les
denomina Cefamicinas. • El radical 7a-metoxi
le confiere una alta estabilidad a b-
lactamasas. • Sin embargo, las Cefamicinas 3.- Radical Triazina dioxo tiometil
se caracterizan por ser excelentes inductores
de b-lactamasas mediadas
cromosómicamente.

4.- Radical N-metil tetrazol tio metil

Cefalosporinas con C7a Sustituido:

Cefamicinas

Cefoxitina
5.-Radical N-Carboximetil tetrazoltiometil y
N-Sulfometil tetrazoltiometil
Cefotetan

Cefbuperazono

Cefmetazol 6.- Radical Oniometil

Variaciones estructurales sustituyentes
posición C3 núcleo Cefem

Cefalosporinas: reacciones adversas •

Respecto a las reacciones adversas de las
Radical 1.- Radical Acetiloximetil cefalosporinas, es importante, destacar los
siguientes: • Alergia y reacciones de
hipersensibilidad. Alteraciones de la piel, Este problema se soslayó con cambios
eritema difuso o maculopapular, estructurales en la tienamicina, que llevaron
acompañado de fiebre o eosinofilia, después a la obtención de Imipenem. Inclusión de
de algunos días de tratamiento. • Las grupo (4β-Me). Ej Meropenem, disminuye el
reacciones inmediatas como urticaria, metabolismo vía dehidropeptidasa1 renal
eritema, anafilaxia, mediadas por lgE, son (DHP-1)
poco frecuentes. • Aunque existe semejanza
de estructura química entre penicilinas y
cefalosporinas, no existe una
imipenem
hipersensibilidad cruzada absoluta, sino
parcial. En alérgicos a penicilinas sólo 5-10%
de los tratados con cefalosporinas presentan
reacciones adversas. • No existe, en general
meropenem
una contraindicación absoluta para su uso
cruzado, salvo en aquellos pacientes que
tienen antecedentes de una reacción
inmediata grave producidas por penicilinas. ertapenem

• Las cefalosporinas producen reacciones

gastrointestinales: pirosis, náuseas, vómitos
y diarrea. • Con escasa frecuencia pueden doripenem
ocasionar sobre-infección por C. difficile. •
Algunas de las cefalosporinas, especialmente
las que tienen en su estructura el grupo
penipenem
tetrazol tiometil producen, cuando se
administran simultáneamente con el alcohol,
reacciones del tipo Disulfiramo. • Por último,
las cefalosporinas son irritantes y producen biapenem
dolor en el sitio de la inyección o flebitis
cuando se usan por vía IV.

Carbapenems tebipenem pivoxil

• En los 70s se § En la actualidad, existen otros

descubrió la carbapenems como Ertapenem, Doripenem,
Tienamicina, un potente Panipenem, Biapenem, Tebipenem. § Los
antimicrobiano carbapenems tienen un amplio espectro
derivado del antibacteriano, resultando de utilidad contra
Streptomyces cattlea, agentes aerobios y anaerobios, tanto Gram (-
con acción ) como Gram (+). § Ninguno de los
antibacteriana y además capaz de inactivar a carbapenems es activo por vía oral. § Todos
las β-lactamasas; aunque en concentraciones los carbapenems son solubles a pH alcalino,
útiles clínicamente, a Tienamicina induce su lo que permite su administración por vía
propia inactivación química. intravenosa.

Carbapenems: Usos Terapéuticos

• Estos agentes no coinciden del todo en
cuanto a su espectro antimicrobiano, por lo
que podrían reconocerse al menos dos
grupos diferentes: • Grupo 1: Carbapenems
de amplio espectro, con actividad limitada
contra bacilos Gram–negativos no
fermentadores. Estos se indicarían
particularmente para el tratamiento de
infecciones comunitarias severas y el
prototipo sería el ertapenem. • Grupo 2:
Carbapenems de amplio espectro, con buena
actividad contra bacilos Gram (-) no
fermentadores. Estos agentes serían
especialmente adecuados para el
tratamiento de infecciones nosocomiales y
los representantes típicos serían el
meropenem y la combinación
imipenem/cilastatina. • Un tercer grupo
incluiría agentes con actividad contra cepas
de Staphylococcus aureus resistentes a la
meticilina (en estas cepas las resistencia está
mediada básicamente por la existencia de
PBP2a, una proteína fijadora de peniclinas
por la cual los beta-lactámicos en general
presentan muy baja afinidad). • Aunque su
frecuencia aún no es lo suficientemente
importante como para que tenga significado
clínico, se ha detectado importante actividad
adquirida de carbapenemasas (beta-
lactamasas de clase molecular B) en ciertos
patógenos infrecuentes (Stenotrophomonas
maltophilia, Aeromonas spp, Flavobacterium
spp., Legionella gormanii, Bacillus cereus y
un pequeño sub-grupo de Bacteroides
fragilis).
Carbapenems: Metabolismo
• Imipenem se administra por vía parenteral,
union a proteínas plasmáticas entre 13-21%,
con vida media de 1 hora (la vida media del
meropenem es similar, pero la del
ertapenem es de 4 horas). • El imipenem se
excreta renalmente entre 70 y 80% y puede
ser degradado por la enzima renal
dehidropeptidasa 1, por lo que debe ser
administrado conjuntamente con un
inhibidor de esta enzima (Cilastatina sódica)
para el tratamiento de infecciones urinarias
• Las reacciones adversas similares a otros β-
lactámicos y puede existir reacción alérgica
cruzada. • Aparte de la hipersensibilidad, los
efectos más reportados son: nauseas,
vómitos, diarreas, alteraciones
hematológicas y de la función renal. • Se ha
reportado interacción con el ácido valproico,
disminuyendo las concentraciones de este
anticonvulsivante, un efecto que se
produciría sobre todo en el paciente anciano.
Monobactams • Fermentación de
Chromobacterium violaceum permitió
obtener β–lactámicos monocíclicos con gran
actividad sobre bacterias Gram (-). La acción
del aztreonam es especialmente utilidad
sobre la PBP-3. • Aztreonam se administra
solo por vía parenteral, absorción GI errática.
Amplia distribución y eliminación renal y
hepática (excreción biliar) en una relación de
2: 1; vida media es de 1,5 - 2 horas. • El
espectro antibacteriano del aztreonam
puede considerarse como muy semejante al
de los aminoglucósidos, pues abarca
especialmente bacterias Gram (-). Entre las
bacterias sensibles a Aztreonam se
encuentran las siguientes: Escherichia Coli,
Klebsiella, Serratia marcescens, Proteus,
Salmonella, Haemophilus Influenzae,
Neisseria Gonorrhoeae y Pseudomonas
Aeruginosa. • Dado este espectro
antimicrobiano y el hecho de que un 67 %
del aztreonam se excreta inalterado por vía
renal, este fármaco puede resultar
especialmente útil para el tratamiento de
infecciones urinarias. • Efectos adversos de
Aztreonam similar a β-lactámicos, sobre todo
desde el punto de vista de los trastornos
gastrointestinales, pero su carencia de
estructura bicíclica hace que no se produzca
hipersensibilidad cruzada con los mismos.
aztreonam (sal sódica)
tigemonan
carumonam
Inhibidores de la síntesis de proteínas
Los antimicrobianos que actúan a nivel
ribosomal son básicamente agentes que
inhiben la síntesis proteica y por eso en
general debería corresponderse a drogas con
acción bacteriostática, pues solo afectarían a
formas microbianas metabólicamente
activas, inhibiendo su desarrollo. § Hay
excepciones importantes, incluyendo
algunos agentes que pueden ser
bacteriostáticos o bactericidas dependiendo
de las condiciones y/o de la especie
bacteriana que cause una condición
particular. § Los antimicrobianos de acción
ribosomal son químicamente heterogéneos y
ubican su blanco en diversas subunidades
ribosomales.
Subunidad 30saminoglucosidos
(amikacina), tetraciclina (oxitetraciclina)
Subunidad 50sMacrolidos (eritromicina),
cetolidos (telitromicina), cloranfenicol,
estreptograminas
(quinupristina/dalfopristina),
Subunidad 50s-70S oxazolidinonas
(linezolid)
Síntesis de proteínas en bacterias: Los cuatro
pasos principales durante la síntesis de
proteínas por el ribosoma son la iniciación, la
elongación, la terminación y el reciclaje.
Inhibidores de la síntesis de proteínas
Mecanismos de Acción Molecular y
Resistencia
aminoglusidos
• El primer aminoglucósido, la
estreptomicina, se aisló desde Streptomyces
griseus en 1943 y se coemnzó a usar
clínicamente en 1944. • Uso principal para el
tratamiento de las infecciones causadas por
bacilos gram-negativos. • Los
aminoglucósidos son aminoazúcares unidos
por enlaces glucosídicos a un alcohol cíclico
hexagonal con grupos amino (aminociclitol).
• Aminoglucósidos son moléculas básicas
policatiónicas, una característica influye en
sus efectos biológicos, ya estos sitios
cargados positivamente proporcionan una
alta afinidad por el ARN procariótico, se unen
a la unidad 16S dentro de la subunidad
ribosomal 30S. • El carácter policatiónico de
los aminoglucósidos es también el
determinante fundamental de los aspectos
más importantes de la farmacocinética de
estos compuestos. • El aminociclitol de los
aminoglucósidos puede ser
desoxiestreptamina o
estreptadina (solo
estreptomicina). • La
espectinomicina es un
“aminoglucósido” que presenta solamente el
componente aminociclitol
estreptomicina
• Mecanismo de acción comienza con la
interacción inicial del fármaco con la
superficie externa de la membrana celular
bacteriana, transporte a través de la
membrana interna y, finalmente, la unión a
la subunidad 30S de los ribosomas, la cual es
crucial para la lectura de alta fidelidad del
material gené@co. Aunque todos los
aminoglucósidos se unen a la subunidad 30S,
la interacción es diferente para agentes de
diferentes grupos químicos. • Los
aminoglucósidos con desoxiestreptamina
aumentan la tasa de error ribosomal
permi@endo que se incorporen aminoácidos
erróneos; además, inhiben el ensamblaje de
la subunidad 30S. La estreptomicina actuaría
básicamente estabilizando un estado
conformacional específico del ribosoma, que
se conoce como estado de ambigüedad
ribosomal o estado ram (ribosomal
ambiguity
Propiedades fisicoquímicas y
farmacociné=cas • Los aminoglucósidos son
bastante hidroIlicos y, por tanto, solubles en
agua. • Debido a la naturaleza hidroIlica de
estos fármacos, no se absorben por vía oral.
• Los aminoglucósidos administrados por vía
oral presentan efectos anLbacterianos a nivel
local en el tracto gastrointesLnal. • Los
fármacos Lenen un pKa elevado y forman
sales ácidas en un nitrógeno básico. • La
principal vía de eliminación es el riñón a
través de la filtración glomerular (los
pacientes con insuficiencia renal presentan
un potencial de nefrotoxicidad - acumulación
de aminoglucósidos). Metabolismo • Los
aminoglucósidos se excretan generalmente
sin cambios. • La resistencia bacteriana está
asociada a la aceLlación en una amina
primaria del anillo I o II o a la adenilación en
un alcohol secundario en la tobramicina o la
gentamicina. • La efecLvidad de los
aminoglucósidos se basa en niveles séricos
máximos, no en Lempo de exposición. Se
recomienda usar la máxima dosis tolerable
por hasta una semana. Tienen un efecto
post-anLbióLco notable y son efecLvos
principalmente contra bacilos Gram-
negaLvos. La estreptomicina es úLl para la
tuberculosis. • Su eficacia aumenta al
combinarse con beta-lactámicos como las
penicilinas, pero no deben mezclarse en la
misma solución. Aunque tóxicos para los
riñones, su dosis puede ajustarse en
pacientes con problemas renales.
Reacciones Adversas • Los aminoglucósidos
son bien tolerados por vía intravenosa e
intramuscular y no suelen provocar reacción
inflamatoria local, pero todos pueden
provocar trastornos importantes a nivel
renal, ótico y, menos frecuentemente, a nivel
neuromuscular. Menor toxicidad de los
derivadosà menor eficacia clínica. Ej.
Espectinomicina, un aminociclitol puro que
carece prácticamente de nefrotoxicidad y
ototoxicidad, posee una baja eficacia clínica.
• Nefrotoxicidad. Con una frecuencia del 5 -
25%, aparece en forma de una insuficiencia
renal no oligúrica, con aumento gradual de la
creatinina sérica y disminución paulatina de
la osmolaridad urinaria. Esto ocurre por
acumulación de los aminoglucósidos en las
células epiteliales del túbulo proximal, lo que
puede conducir a necrosis de las mismas
(necrosis tubular aguda). • Aunque
reversible, la toxicidad renal puede hacerse
irreversible con tratamientos largos, por lo
que no se recomiendan. El riesgo de
nefrotoxicidad aumenta con la edad
avanzada, la hipovolemia, la deshidratación,
antecedentes previos de nefropatía, uso de
esquemas de multidosis, y el uso
concurrente de otros fármacos nefrotóxicos.
• Ototoxicidad. Muy frecuente (hasta 50 %
de los pacientes). La toxicidad ótica puede
ser irreversible e incluir manifestaciones
vestibulotóxicas y cocleotóxicas. Las
alteraciones auditivas ocurren por
destrucción de las células ciliadas del órgano
de Corti, mientras que las vestibulares se
presentan por lesiones en las células ciliadas
de de los conductos semicirculares.
 Macrolidos
Los macrólidos son bases débiles,
compuestas de lactonas de 14 - 16
miembros, unidas a azúcares aminadas o
neutrales por medio de enlaces glicosídicos.
La Eritromicina, que es el agente proto@po,
se deriva de Streptomyces erythaeus §
Mecanismo de acción. Los macrólidos son
fármacos bacteriostáticos. Los macrólidos se
unen al 23S del ARN ribosómico (ARNr)
dentro de la subunidad ribosómica 50S de las
bacterias que participan en la síntesis de
proteínas procariotas. Interfieren con la
peptidil transferasa, impidiendo la
elongación de las proteínas §
Farmacocinética. Los macrólidos son
rápidamente inactivados en medios acídicos
como el del contenido gástrico, por lo que se
administran como ésteres inactivos. § Por
ejemplo, en el caso de la eritromicina, se
cuentan con preparados en forma de
estearato, etilsuccinato y estolato (estos
preparados también ayudan a ocultar el
sabor amargo de estos agentes).
• Los macrólidos semi-sintéticos como
claritromicina y azitromicina resisten medios
ácidos y se distribuyen ampliamente excepto
en el meninges. • Varían en vida media y,
salvo azitromicina, se metabolizan en el
hígado y se eliminan por la bilis. • La
metilación del alcohol C6 mejora la
estabilidad en medio ácido sin reducir la
actividad biológica. • Aminación reductiva de
la cetona C9 con la incorporación del amino
en C9 y el alcohol C11 en un acetal de anillo
da diritromicina, un profármaco que se
metaboliza in vivo al aminoalcohol activo
eritromicina. • La eliminación del azúcar C3
cladinosa de la eritromicina no reduce la
actividad (telitromicina).
• La adición del grupo de
cadena lateral en C9-C11
aumenta la unión de la
telitromicina al dominio
II del ARNr bacteriano, lo que reduce el
potencial de resistencia bacteriana.
Macrólidos: Usos Terapéuticos El principal
uso clínico de los macrólidos los implica
como alterna@vas para el tratamiento de
infecciones diversas en pacientes alérgicos a
los beta-lactámicos, especialmente a las
penicilinas. Entre las en@dades en las que
este uso alterna@vo es correcto, se
encuentra el tratamiento de la faringi@s
estreptocócicas . Otros usos de los
macrólidos son los que siguen: 1. Profilaxis
antes de intervenciones buco-dentales, del
tracto respiratorio superior, esofágicas o
gastrointes@nales en general. 2. Neumonía
comunitaria, sobre todo por C. pneumoniae,
B. pertussis, H. influenzae, S. pneumoniae, S.
aureus. En realidad, las cefalosporinas serían
de primera elección en estos casos, pero si se
sospecha la infección por Micoplasma, los
macrólidos pueden agregarse o usarse como
agentes únicos (en este caso, serían de
elección los agentes más recientes, como la
azitromicina). 3. O@@s media: Entre los
agentes causales más importantes se
encuentran S. pneumoniae, H. influenzae y
M. catarrhalis. En general, los beta -
lactámicos son de elección, pero pueden
u@lizarse combinaciones como
eritromicina/sulfasoxazol o trimetoprim-
sulfametoxazol en el caso de pacientes
alérgicos o en áreas con alta frecuencia de
cepas productoras de beta-lactamasas. 4.
Infecciones por Campylobacter jejuni: En
general se asocian a procesos
gastroenterí@cos, con diarrea, dolor
abdominal, fiebre, etc. El tratamiento de
elección es la eritromicina. 5. Infecciones por
Chlamydia trachoma=s: Dependiendo de la
edad del paciente, puede elegirse el uso oral
de doxiciclina, con la eritromicina o
azitromicina como alterna@vas. Debe
recordarse la importancia del despistaje y
tratamiento de la pareja sexual del paciente.
6. Otras: Infecciones por Legionella
pneumophila (enfermedad del legionario),
enfermedad de Lyme, infecciones por
agentes del complejo de Mycobacterium
avium, infecciones por Ureaplasma
urealyticum
Macrólidos: Reacciones
Adversas • Los macrólidos
están entre los
an0microbianos menos
tóxicos, siendo los
trastornos
gastrointes0nales su
reacción adversa más
frecuente, aunque ocurren
menos con los agentes
más recientes (no afectan
al receptor de mo0lina). • Los macrólidos
pueden generar aumento transitorio de las
transaminasas y aunque ha habido casos de
hepa00s colestá0ca, estos solo han ocurrido
con estolato de eritromicina. • Como
manifestaciones raras de hipersensibilidad,
puede haber rash, fiebre y eosinofilia. • Se
han reportado trastornos audi0vos
reversibles. • Todos los macrólidos 0enen la
capacidad de inhibir la enzima CYP3A4 del
complejo citocromo P450, pero esta
capacidad varía con el agente: – Eritromicina
≥ Troleandomicina > Claritromicina >
Azitromicina ≥ Diritromicina • Algunas de las
interacciones de los macrólidos, como por
ejemplo la de la eritromicina con cisapride o
carbamazepina pueden llegara a causar
arritmias cardiacas fatales. • En general, el
perfil de seguridad de los macrólidos más
recientes es mejor que el de la eritromicina.
Lincosamidas
• En 1962 se obtuvo un antibiótico a partir
del Streptomyces lincolnensis, que fue
llamado lincomicina; posteriormente se
obtuvo la clindamicina, un derivado
semisintético. • La clindamicina es un
inhibidor de la síntesis proteica gracias a su
capacidad de unirse a la subunidad
ribosomal 50S, en un sitio que se solapa con
el de los macrólidos, los cetólidos y el
cloranfenicol. • Dado que la clindamicina no
es sustrato para las bombas de efusión de
macrólidos, la misma puede ser útil contra
ciertas cepas resistentes, pero en general su
espectro es similar al de la eritromicina. •
Debe destacarse, no obstante, que la
clindamicina tiene una actividad mayor
contra anaerobios (especies de Bacteroides,
Fusobacterium, Peptostreptococcus,
Peptococcus, Clostridium), siendo su uso
clínico más importante el tratamiento de la
infección por estos agentes. • En particular,
clindamicina se utiliza para el tratamiento
tópico de Propionibacterium acnés
tetraciclina
La familia de fármacos de la tetraciclina se
deriva de un antibiótico natural compuesto
por un sistema de cuatro anillos lineales
fusionados de seis miembros
Las tetraciclinas son inhibidores reversibles
(bacteriostá@cos) de la síntesis de proteínas.
Se unen al ARNr en la porción del ARNr 16S
de la subunidad 30S impidiendo la posterior
unión del ARNt. La primera tetraciclina fue la
clortetraciclina, aislada en 1948 a par@r de
un cultivo de Streptomyces aureofaciens;
otras tetraciclinas se derivan también de
especies de Streptomyces (demeclociclina,
oxitetraciclina), y otras son derivados
semisintéyicos (tetraciclina, metaciclina,
doxiciclina, minociclina). De estos agentes, el
más usado es la doxiciclina
 Genera Representantes
cion
Primera Clortetraciclina, oxitetraciclina,
tetraciclina (ag. Naturales
Segund Doxiciclina, minociclina,
a demeclocilina, metaciclina,
rolitetraciclina, guameciclina,
etamociclina,tiaciclina,mepicicli
na,terramicina, limeciclina,
clomociclina, penimociclina
tercera Tigilciclina, glicilciclinas
Tetraciclinas: Mecanismo de Acción • Las
tetraciclinas atraviesan la membrana externa
de las bacterias por medio de porinas
(difusión pasiva) y llegan al citoplasma por un
mecanismo dependiente de energía. Dentro
del citoplasma, inhiben la síntesis bacteriana
de proteínas por medio de la unión a la
subunidad ribosomal 30S, previniendo el
acceso del aminoacil-RNAt al si[o aceptor del
complejo ribosomal. • Las tetraciclinas
entran a las bacterias gram-nega[vas por
difusión pasiva y a las gram-posi[vas por
mecanismos ac[vos. • Forman quelatos con
dis[ntos iones metálico, interfiriendo con la
acción de enzimas necesarias para la síntesis
proteica (esta capacidad implica posibles
problemas de absorción oral). • Las
tetraciclinas pueden inhibir también la
síntesis proteica en el huésped, pero la
magnitud de este efecto es muchísimo
menor porque las células eucarió[cas carecen
del mecanismo ac[vo para captar estos
an[microbianos. • Existen algunas
tetraciclinas (anhidrotetraciclina,6-
[atetraciclina) capaces de causar disrupción
de las membranas bacterianas; estas
moléculas se conocen a veces como
tetracícilinas atìpicas.
SAR Tetraciclinas - El grupo dimeLlamino en
posición C4 con la estereoquímica α es
esencial para la acLvidad, pero este grupo no
parLcipa en la unión al ARNr. - La unión en el
lugar de acción requiere los grupos de C1 a
C3 y de C10 a C12, así como el anillo D. - La t-
buLl-glicina de la Lgeciclina es importante
por su eficacia contra organismos resistentes
con bombas de eflujo que expresan genes.
tetraciclina
demeclociclina
minociclina
doxiciclina
tigeciclina
Tetraciclinas: Metabolismo - La absorción
oral de tetraciclinas varía y es afectada por la
comida y ciertos productos como sales
metálicas. - Deben tomarse alrededor de las
comidas. Hay formas parenterales y tópicas. -
Se distribuyen ampliamente en el cuerpo,
con alta concentración en ciertos tejidos. -
Principalmente se eliminan por vía urinaria,
con poco metabolismo hepático. - Las
tetraciclinas son de naturaleza anfótera con
basicidad asociada a la amina α-terciaria C4 y
acidez asociada a la funcionalidad enol-ceto
en C1 a C3 y enol-ceto-fenol en C10 a C12
(pKa = 2,8 a 3,4, 7,2 a 7,8 y 9,1 a 9,7,
respectivamente). - Las sales de tetraciclinas
solubles en agua (por ejemplo, los
clorhidratos), si se dejan reposar en solución,
son inestables debido a la epimerización que
se produce en C4. - Debido a la conjugación
prolongada, varias tetraciclinas pueden
causar una reacción fototóxica en la piel
expuesta a la luz solar.
glicopeptidos
• Aunque no son agentes beta-lactámicos,
los glicopépLdos son anLbióLcos que también
actúan sobre la pared bacteriana. Son
moléculas complejas que conLenen un
oritavancina
heptapépLdo como estructura central. Los
agentes más importantes son la Vancomicina
(aislada a parLr de Amycalaptosis orientalis)
y la Teicoplanina (obtenida de Ac4noplanes
teichomice4cus). • Estos agentes se uLlizan
básicamente por vía parenteral (vancomicina
no debe administrarse por vía intramuscular, televancina
produce necrosis muscular); y aunque se
distribuyen ampliamente, carecen casi por
completo de la capacidad de atravesar la
barrera hematoencefálica, por lo que pueden daptomicina
llegar a administrarse por vía intratecal. •
Solo cuando se uLlizan para el tratamiento
de infecciones intraluminales del tracto
gastrointesLnal pueden administrarse por vía
oral. La eliminación fecal de los glicopépLdos, teicoplanina
cuando se administran por vía parenteral, es
escasa, por lo cual en la diarrea por C.
difficile es preferible la administración del
glicopépLdo por vía oral. • Los glicopépLdos
son agentes bactericidas acLvos frente a ramiplanina
cocos y bacilos gram posiLvos (estafilococos,
estreptococos), incluyendo algunos Glicopéptidos: Aplicaciones Clínicas
anaerobios. Básicamente actúan sobre la En los úlLmos 15 - 20 años han aparecido
segunda fase de la síntesis de la pared numerosos reportes de enterococos con
bacteriana, inhibiendo la formación del elevado grado de resistencia ante los
pepLdoglicano. Los glicopépLdos también glicopépLdos; desde hace una década,
alteran la permeabilidad de la membrana también se reportan casos resistencia en
citoplasmáLca de los protoplastos y pueden otras bacterias, como S. aureus resistente a
alterar la síntesis del ARN. Estos mecanismos vancomicina (VRSA) Indicaciones clínicas •
de acción múlLples pueden explicar la aún Los glicopépLdos son anLbióLcos de uso
baja tasa de resistencia en la mayoría de restringido. Sus principales indicaciones son:
microorganismos Gram-positivos. – Tratamiento de infecciones graves por
gram-posiLvos con resistencia a beta-
lactámicos. – Tratamiento de infecciones
graves por gram-posiLvos en pacientes con
Vancomicina alergia inequívoca a los agentes beta-
lactámicos. – ColiLs pseudomembranosa por
C. difficile, como alternaLva al Metronidazol,
que es de elección. – Profilaxis de
endocardiLs en paciente alérgico a beta- Estreptograminas
lactámicos. – Profilaxis de implantación de
• Los anLmicrobianos de la familia de
cuerpos extraños (sólo en hospitales con una
estreptograminas se obLenen de
tasa de incidencia de infecciones por MRSA
Streptomyces prisLnaepiralis e incluyen
muy elevada). • Aunque los glicopépLdos se
compuestos como prisLnamicinas y
han considerado los fármacos de elección
virginiamicinas. • La combinación
para las infecciones por MRSA, deben
quinupris=na-dalfopris=na es representaLva,
realizarse una serie de consideraciones sobre
con acción sinérgica en la inhibición de la
su uLlización en esta indicación. • Los
síntesis proteica. Ambos fármacos se unen al
glicopépLdos son la alternaLva a los beta-
ARNr 70S y la dalfoprisLna crea un siLo de
lactámicos en el tratamiento de infecciones
unión de alta afinidad para que la
estreptocócicas y enterocócicas. Se ha
quinuprisLna inhiba la síntesis de proteínas •
demostrado sinergia con aminoglicósidos,
Estos compuestos están relacionados
por lo cual se ha uLlizado esta asociación en
químicamente y farmacológicamente con
el tratamiento de la endocarditis.
macrólidos y lincosamidas, comparLendo
Glicopéptidos: Reacciones Adversas • incluso algunos mecanismos de resistencia. •
Vancomicina: Su infusión rápida puede Su uso clínico principal se dirige a tratar
desencadenar el “síndrome del hombre infecciones severas, especialmente aquellas
rojo”, que se caracteriza por la aparición de causadas por enterococos resistentes a
prurito y eritema de predominio en cuello y vancomicina o estafilococos resistentes a
parte alta del tronco, junto con hipotensión y meLcilina. • La resistencia a
hasta paro cardíaco; el síndrome es causado estreptograminas puede ser tanto natural
por liberación de histamina de los basófilos y como adquirida, con mecanismos que
mastocitos. • La aparición de flebiLs es incluyen modificación del siLo de unión y
frecuente (10%) si se administra el fármaco eflujo activo de los agentes.
por una vía periférica. Se han reportado
casos de nefrotoxicidad, ototoxicidad,
trombopenia y/o neutropenia. •
Teicoplanina: Es menos tóxica que la
vancomicina. La flebiLs es poco frecuente y el dalfopristina
síndrome del hombre rojo, la ototoxicidad y
la nefrotoxicidad, excepcionales. También
puede producir neutropenia y/o
trombopenia reversibles al reLrar el
anLbióLco. • El margen terapéuLco de estos quinupristina
fármacos es estrecho, por lo que se aconseja
Estreptograminas
monitorización de niveles en pacientes con
insuficiencia renal, en ancianos, en pacientes Farmacocinética • Luego de su
críLcos, en obesos, en pacientes con administración IV, la vida media de la
anasarca, en la insuficiencia hepáLca y quinupristina y sus metabolitos es de unas
siempre que se uLlicen dosis elevadas. • No tres horas, mientras que la vida media de la
se considera que los glicopépLdos sean dalfopristina y sus metabolitos es de
seguros en el embarazo. alrededor de una hora. La eliminación de
estos compuestos y sus metabolitos es
básicamente hepática y biliar, aunque Estos agentes pueden usarse por vía oral y su
también se produce un 15 - 20 % de espectro es muy amplio: Cocos gram-
eliminación urinaria. Reacciones Adversas • positivos, resistentes o no (neumococo,
Se trata de fármacos generalmente bien enterococo, estafilococo), anaerobios, (B.
tolerados, siendo sus reacciones adversas fragilis, C. perfringes, flavobacterium,
más importantes las relacionadas con el peptococcus, etc.) y M. tuberculosis
dolor y la inflamación en el sitio de inyección. multirresistente.
También se describen otras manifestaciones
diversas, aunque la frecuencia no suele
superar el 10 %. Entre estas manifestaciones
se encuentran: Artralgias, mialgias, náusea - linezolid
vómitos, rash, cefaleas. • Se han reportado
trastornos hepáticos leves y transitorios, y
aunque se ha probado la inhibición in vitro
del citocromo P450-3A4, hasta ahora no hay eperezolid
informes sobre interacciones importantes. Se
ha reportado que la superinfección por Gram
- positivos puede ocurrir hasta en 20 % de los
pacientes. Espectro Antimicrobiano • Se ha ranbezolid
comprobado la eficacia de quinupristina-
dalfopristina contra distintas bacterias gram-
positivas, incluyendo E. faecium, S. aureus, y
S. epidermidis, pero su actividad contra E.
faecalis es mínima. • También se ha sutezolid
reportado actividad contra H. influenzae, K.
pneumoniae y especies de Micoplasma,
Legionella y Clostridium. La resistencia a
quinupristina-dalfopristina es aún baja (< 5
%). radezolid

Oxazolidinonas

• Las oxazolidinonas son una clase

relativamente nueva, con estructura química
única y buena actividad contra bacterias posizolid
gram-positivas, no mostrando resistencia
cruzada con otros agentes. • Los prototipos
de este grupo son el linezolid, el eperezolid y
el ranbezolid. • Entre los agentes que tedizolid
inhiben la función ribosomal, probablemente
sean las oxazolidinonas las que actúan a nivel • Eficaces contra el SARM, la neumonía
más precoz, impidiendo eventos previos a la nosocomial, la neumonía adquirida en la
traslación (efecto en las unidades 50S y 70S à comunidad, las infecciones complicadas y no
Inhibición del complejo de iniciación). à Su complicadas de la piel y de las estructuras
acción es básicamente bacteriostática. • cutáneas, y las infecciones por E. faecium
resistente a lVancomicina. • Hasta ahora no
hay reportes importantes de resistencia a las
oxazolidinonas. • Las oxazolidinonas se
absorben bien por vía oral (biodisponibilidad
del 90% al 100%). • El fosfato disódico de
tedizolid es un profármaco, que se hidroliza
rápida y completamente al metabolito acLvo
por las fosfatasas localizadas en la
membrana del borde en cepillo del intesLno.
• Las oxazolidinonas se toleran bien, aunque
se han observado casos graves de discrasias
sanguíneas reversibles en el caso del
linezolid.
AnEmicrobianos para usos Especiales:
Cloranfenicol
• El cloranfenicol fue el primer
antimicrobiano de amplio espectro del que
se dispuso en la práctica clínica (1948).
Aunque posteriormente se logró también
exitosamente su síntesis química como
derivado nitrobencénico, fue aislado por
primera vez a partir de Streptomyces
venezuelae. • Debido a toxicidad grave
asociado a la clase de fármacos del anfenicol,
hoy en día sólo está disponible el succinato
sódico de cloranfenicol, un profármaco. El
fármaco activo resulta de la eliminación
hidrolítica del cloranfenicol que genera el
succinato. • Lugar y mecanismo de acción de
los anfenicoles similar a clindamicina y
macrólidos -> unión reversible a la subunidad
ribosomal 50S. El cloranfenicol es también
capaz de inhibir hasta cierto punto la síntesis
proteica en células eucarióticas
(especialmente la síntesis proteica
mitocondrial). • El uso clínico limitado
incluye el tratamiento de la fiebre tifoidea,
Haemophilus e infecciones por rickettsias
cuando no se dispone de otros fármacos.
AntiEmicrobianos para usos Especiales:
Cloranfenicol: • El cloranfenicol se
administra oralmente o mediante
preparaciones parenterales. Tiene una
absorción gastrointesLnal amplia y su
distribución es extensa, alcanzando incluso el
sistema nervioso central. Sin embargo, se
uLliza de manera limitada en casos
específicos como fiebre Lfoidea o infecciones
por Haemophilus debido a su toxicidad. • El
fármaco presenta varios efectos secundarios,
incluida la toxicidad gastrointesLnal y el
riesgo de anemia y leucopenia,
especialmente con tratamientos
prolongados. • En neonatos, puede causar el
Síndrome del Bebé Gris, que incluye
problemas respiratorios y gastrointesLnales
seguidos de hipotonía e hipotermia. • Es
crucial monitorear los niveles del fármaco en
plasma y evaluar la función hepáLca en
pacientes vulnerables como neonatos y
ancianos. • El cloranfenicol inhibe CYP450, lo
que puede llevar a interacciones
medicamentosas con fármacos como
fenitoína y anLcoagulantes. •
Manifestaciones de hipersensibilidad son
poco frecuentes pero posibles, y en casos
raros pueden surgir trastornos oculares y
parestesias digitales. Debido a su perfil de
riesgo, el uso del cloranfenicol se reserva
para casos muy específicos y debe ser
manejado con cuidado.
Antimicobacterianos
• Micobacterias son un género de bacilos
ácido-resistentes pertenecientes a la familia
Mycobacteriaceae, que incluyen los
organismos responsables de la tuberculosis y
la lepra, así como un número de otras
enfermedades, menos comunes. •
Característico de micobacterias es que estos
organismos tienden a ser de crecimiento
lento y difícil de teñir y, cuando se tiñen lo
hacen con un colorante básico. • Las
características de tinción se refieren a la
anormalmente alto contenido en lípidos de
la pared celular. De hecho, la pared celular o
célula envolvente de la micobacteria guarda
el secreto de muchas de las características de
este género de organismos. • La envoltura
celular es única tanto en estructura y
complejidad. Se ha sugerido que la envoltura
celular es responsable de patogenicidad o
virulencia de Mycobacterium, resistencia a
múltiples fármacos, la permeabilidad celular,
inmunorreactividad, y la inhibición de la
capacidad de respuesta del antígeno, así
como la persistencia de la enfermedad y la
recrudescencia.
Además de la capa de peptidoglicano y la
membrana plasmática comunes a otras
bacterias, la capa externa de la envoltura
celular de las micobacterias es rica en lípidos
(ácido α-micólico) y polisacáridos (poli α-D-
arabinosa, poli β-D-galactano y poli α-D-
manano). Los ácidos micólicos son la base de
esta capa protectiva y por eso los fármacos
que alteran su síntesis y/o su composición
suelen ser útiles en el tratamiento de la
tuberculosis.
Antituberculosos: • La tuberculosis es una
enfermedad infecciosa y contagiosa,
producida por el Mycobacterium
tuberculosis, bacteria que es también
conocida como Bacilo de Koch, en honor a
Robert Koch, quien lo descubrió en 1882. •
Esta enfermedad se transmite por vía aérea y
se caracteriza por la formación de tubérculos
en órganos y tejidos y afecta de preferencia a
los pulmones, por lo que, aparte de ciertas
manifestaciones más o menos inespecíficas
(fiebre, malestar, etc.) los pacientes
muestran cobre todo manifestaciones
respiratorias como disnea, tos con
expectoración purulenta. • Aunque el M.
tuberculosis causa más del 90 % de los casos
de tuberculosis, esta enfermedad puede ser
causada también por otras micobacterias
(micobacterias atípicas), como el M. bovis, a
pesar de que especies como esta parecen
haber evolucionado de manera
independiente. • Las micobacterias en
general se desarrollan de manera muy lenta,
por lo que el tratamiento farmacológico
debe realizarse por un período de tiempo
relativamente prolongado, habitualmente
con más de un fármaco.
antituberculosos
• La Isoniazida, desarrollada en 1952, es un
profármaco utilizado en el tratamiento de la
tuberculosis. • Se convierte en un compuesto
activo en el cuerpo, que afecta la síntesis de
ácidos micólicos en la pared de M.
tuberculosis. La Isoniazida ataca los ácidos
micólicos, componentes clave de la capa
protectora. • La catalasa-peroxidasa
bacteriana activa la Isoniazida, y las
mutaciones en su gen se relacionan con la
resistencia al fármaco. • La Isoniazida es
efectiva solo contra bacilos en replicación
activa. • Se absorbe bien por vía oral,
alcanzando concentraciones máximas en 1-2
horas. • Puede causar hepatotoxicidad y
neuritis periférica, pero la piridoxina puede
prevenir esta última. • Se asocia
comúnmente con la rifampicina en el
tratamiento de la tuberculosis.
Rifamicinas: La rifampicina, introducida en
1967, es parte del grupo de rifamicinas, que
incluye a rifabutina, rifapentina, rifalazil y
rifaximina. • Estas inhiben la síntesis de
ARNm al unirse a la polimerasa de ARN
dependiente de ADN, teniendo efectos
bactericidas contra M. tuberculosis y
actuando también contra bacterias en
latencia. • La rifampicina se absorbe
rápidamente del tracto gastrointestinal,
penetra bien en células y tejidos, pero su
paso a través de las meninges es limitado.
Aunque posee baja toxicidad, puede causar
molestias gastrointestinales, hepatotoxicidad
e interactuar con otros fármacos debido a su
efecto inductor en enzimas del citocromo P-
450. • La rifabutina y la rifapentina,
relacionadas químicamente con la
rifampicina, son ligeramente superiores en
potencia y eficacia, y tienen regímenes de
administración reducidos en pacientes
immunocompetentes. Sin embargo,
presentan resistencia cruzada con
rifampicina y se deben administrar con otros
medicamentos como la Isoniazida. • La
absorción se ve afectada por los alimentos
(disminuye con la rifampicina y aumenta con
la rifapentina). • Altamente unido a las
proteínas plasmáticas (rifampicina 89%,
rifabutina 85%, rifapentina ∼98%). •
Biodisponibilidad variable (rifampicina
∼90%, rifabutina ∼20%, rifapentina depende
de la comida)
Inhibidores síntesis de ácidos nucleicos
micobacteria Rifamicinas
• Las rifamicinas bloquean la ARN polimerasa
dependiente de ADN bacteriana DDRP, lo
que provoca la inhibición de la síntesis de
ARN. • La unión de las rifamicinas a la DDRP
se produce a través de la unión π-π entre el
naftaleno y los aminoácidos aromáticos de la
DDRP. • La quelación se produce entre los
grupos fenólicos C1 y C8 del fármaco y el ion
zinc, un componente de la DDRP. • El enlace
de hidrógeno se produce entre los alcoholes
C21 y C23 con la DDRP
• La estreptomicina es aminoglucósido que
inhibe la síntesis proteica bloqueando la
traducción del ARNm tanto en su inicio como
en la incorporación de nuevos aminoácidos a
la cadena polipeptídica. El mecanismo de
resistencia micobacteriana implica la
alteración del target por mutaciones
cromosómicas. • Se obtienen
concentraciones pico de estreptomicina
aproximadamente una hora después de su
administración intramuscular. Su
penetración tisular es buena, aunque pasa al
líquido cefalorraquídeo solo cuando si hay
inflamación meníngea. • Como ocurre con
todos los aminoglucósidos, la estreptomicina
se asocia con trastornos auditivo vestibulares
y renales (precaución al administrar en
pacientes con trastornos renales), que
usualmente dependen de la dosis y duración
del tratamiento.
• El etambutol (etilen-diamino-dibutanol) es
un derivado de la etilendiamina, con gran
actividad frente a M. tuberculosis (esta
actividad requiere el crecimiento activo de
las células susceptibles). • El etambutol
inhibe la biosíntesis de la pared
micobacteriana, por lo que la posible
resistencia al mismo se asocia con cambios
genómicos relacionados con la síntesis de
componentes de la pared como el
arabinogalactano y el lipoarabinomanano. •
Las concentraciones pico de etambutol se
logran 2-4 horas después de la ingestión.
Tiene buena disposición tisular y sus niveles
pueden aumentar notablemente en
pacientes con trastornos renales. Aunque las
reacciones adversas son poco frecuentes
(neuritis óptica). • Deben darse instrucciones pueden aparecer exantema y
al enfermo para que comunique fotosensibilidad.
inmediatamente cualquier disminución de la
agudeza visual o dificultad para distinguir los
colores rojo y verde. Debido a la dificultad de
monitorizar la agudeza visual no se Agentes Antituberculosos de Segunda Linea
recomienda utilizar etambutol para el
Son poco utilizados, ya que suelen ser menos
tratamiento de la tuberculosis infantil.
eficaces y/o más tóxicos que los agentes de
nhibidores síntesis ácidos micólico de primera línea. Usualmente, su indicación
Pirazinamida se hace cuando aparece resistencia
micobacteriana a las drogas de primera línea
• Es un derivado sintético de la nicotinamida,
y/o cuando fracasa la terapia convencional.
con potente efecto esterilizante sobre
bacilos tuberculosos latentes en los Agente Mec Tox
macrófagos; de hecho, es su uso en acción
asociación con rifampicina e isoniazida el que Paraaminosali Inhibición Intolerancia
permitió reducir la duración de los cilato de la GI
tratamientos de 9 - 12 a 6 meses; sintests
lamentablemente, su actividad es buena solo de folato
contra M. tuberculosis. • Como la isoniacida, Cicloserina Inhibicion Neuropatia
la pirazinamida es un profármaco, que se de periférica
enzimas
convierte a su forma activa (ácido
D- alanil d
pirazinoico) por la pirazinamidasa
alanina
micobacteriana. El ácido pirazinoico se sintetesa,
acumula en la micobacteria, alterando la alanina,
síntesis de ácidos micólicos tanto de manera recemasa
directa como indirecta (disminuye el pH y alanina
intracelular). Muchos casos de resistencia a permeasa
pirazinamida dependen de mutaciones en el Etionamida Inhibe Intolerancia
gen estructural o en el promotor de la síntesis digestiva,
pirazinamidasa. • La absorción de acidos hepatitistoxic
gastrointestinal de la pirazinamida es casi micolicos idad
completa, lográndose picos de concentración y
en 2 h. La penetración tisular de la estimula
reacción
pirazinamida es excelente, incluyendo el
redox
Sistema Nervioso Central. • La pirazinamida
Aminoglucosi Union a la ototoxicidad
se tolera bastante bien, generando más que
dos subunida
nada alteraciones gastrointestinales como (amikacina, d
anorexia o náuseas. Puede causar aumento kanamicina) ribosomal
de los niveles de ácido úrico con o sin 30 s con
artralgias. La pirazinamida puede causar inhibición
hepatotoxicidad dosis-dependiente, que es de la
poco frecuente con los esquemas síntesis
terapéuticos actuales. Excepcionalmente proteinca
 Tioacetazona Altera la Trastorno levaduras y mohos. Las levaduras, tales como
sisntesis gastrointesti los patógenos oportunistas Candida albicans
de los nales, y la levadura del panadero Saccharomyces
acidos ictericia, cerevisiae, por lo general crecen como
micolicos mielodepresi células ovales individuales y se reproducen
de la on por gemación. • C. albicans y otras levaduras
pared reversible,
patógenas también pueden crecer en
celular reacc.
cadenas pluricelulares llamados hifas. Los
cutaneas
sitios de infección pueden contener tanto la
Fluoroquinolo Inhibicion Trastornos
nas de la gastrointesti levadura como la formas de hifas del
(ciprofloxacin topoisom nales, microorganismo. Mohos, tales como
o, ofloxacino, eras II y hipersensibili Trichophyton rubrum, uno de los agentes
levofloxacino, adn dad causantes de la tiña, crecen en racimos de
esparfloxacin girasa hifas llamadas micelios. • La patología
o) dermatológica representa un 5-10% de los
Oxazolidina Impdir l Mielosupresi motivos de consulta en atención primaria.
(linezolid) sitesis on Por ello, es imprescindible que el
proteica (trombocitop farmacéutico pueda manejar los problemas
por enia) cutáneos más corrientes, incluyendo las
inhibición reversible infecciones superficiales por hongos,
de la
incluyendo las dermatomicosis, las
formació
onicomicosis.
n del 70s
• Estas patologías son identificadas por la
historia clínica y la presencia de lesiones
Fármacos Antimicóticos y/o Antifúngicos
típicas, pero la confirmación suele requerir
• El descubrimiento de que algunas de estudios adecuados, como el examen de
enfermedades infecciosas podían atribuirse a preparaciones en fresco con KOH, el cultivo
hongos en realidad ocurrió varios años antes micológico o incluso la realización de
del trabajo pionero de Pasteur y Koch con biopsias. • Cada día aumenta la resistencia a
bacterias patógenas. • Dos microbiólogos, los agentes “clásicos”, favoreciéndose la
Schönlein y Gruby, estudiaron el hongo incorporación de nuevos tipos de agentes,
Trichophyton schoenleinii en 1839. El mismo como los triazoles, las alilaminas y los
año, Langenbeck informó sobre el antimicóticos peptídicos (¡hasta 1956 las
microorganismo similar a la levadura micosis se trataban con Yoduro de Potasio!).
responsable de la candidiasis (C. albicans). • • Los avances vienen marcados también por
La mayoría de los hongos no son patógenos la preferencia por los agentes orales, de
para los humanos, algunos tienen elección incluso en el tratamiento de micosis
propiedades infecciosas • Los pacientes superficiales (especialmente en la tiña capitis
inmunodeprimidos son más susceptibles a y la tiña unguium).
las infecciones fúngicas sistémicas (p. Ej.,
Trasplantes, VIH, pacientes con cáncer) . Infecciones superficiales dermatofitos,
agentes causales de micetomas, sporothrix
• La mayoría de las infecciones por hongos
son causadas principalmente por diversas
Infecciones profundas no oportunistas 
coccidioides, histoplasma, blastomyces,
paracoccidioides
Infecciones oportunistas candida
cryptococcus, aspergillus, zigomicetos
Mecanismos de acción fármacos
antimicóticos
• Las especies de Candida y Aspergillus más
involucradas en patología humana son C.
albicans y A. fumigatus. • Con una baja
frecuencia, se han reportado casos de
micosis oportunistas causadas por agentes
“emergentes”, incluyendo los géneros
Fusarium, Paecilomyces, Bipolaris,
Exserohilum, Exophiala, Trichosporon e
incluso también de los géneros Malassezia,
Penicillium, Pythiosis y Pseudallescheria. •
Mecanismo de acción de la mayoría se
relaciona, directa o indirectamente, con la
función del ergosterol, análogo fúngico del
colesterol presente en células de mamíferos.
• Pared celular compuesta de quitina y β-1,3-
D-glucanos (1,3-β-enlaces de polisacáridos
de D-glucosa). • Membrana celular está
compuesta por ergosterol y zimosterol en
lugar del colesterol que se encuentra en las
células humanas.
Polienos Antifúngicos
Lactonas macrocíclicas con cuatro o más
alquenos conjugados (polieno). - Los
fármacos poseen regiones lipofílicas e
hidrofílicas (anfóteras), y suelen tener una
toxicidad sistémica grave. - Se unen al
ergosterol en la membrana celular del hongo
a través de la porción lipofílica del polieno.
Forman un poro en la membrana,
involucrando la porción hidrofílica del
fármaco, produciendo fuga de iones y
muerte celular. - No se absorben por vía oral
(cremas y lociones de uso tópico - nistatina).
- Formulaciones IV para uso sistémico
(anfotericina B). - Alta unión a las proteínas
plasmáticas. Baja penetración al SNC.
Espectro Actividad (Anfotericina B) Activo
contra levaduras: Candida albicans (tópica y
sistémica), Cryptococcus neoformans;
micosis: Histoplasma capsulatum,
Blastomyces dermatitidis, Coccidioides
immitis; moho: Aspergillus fumigatus;
hongos filamentosos: Fusarium solani.
Forma comun de
antifungicos
amfotericina b
Nistatina
natamicina
parte de efectos locales por la inyección, la
Anfotericina B puede causar cefaleas,
problemas gastrointestinales, fiebre,
escalofríos y malestar. Toxicidad renal
(aumento de creatinina, uratos y pérdida de
K+ y Mg2+. Esta toxicidad renal puede llevar
a anemia por disminución de la síntesis de
eritropoyetina. Nefrotoxicidad potencial
asociada con nefrotoxicidad de anfotericina
B: C-AMB> ABLC> L-AMB> ABCD; fiebre y
escalofríos, anemia, dolor de cabeza,
náuseas, vómitos y pérdida de peso A pesar
de su alta toxicidad renal, la Anfotericina B es
el referente para tratar micosis profundas.
Versiones más tolerables manteniendo su
eficacia y entrega más selectiva a través
complejos liposomales y lipídicos, disminuye
la toxicidad y mejorar penetración tópica en
el sitio de la infección.
Equinocandinas Antifúngicas: Los péptidos
antimicóticos se dividen en dos grupos según
su mecanismo de acción: péptidos líticos, que a concentraciones terapéuticas la
que provocan la ruptura celular, y aquellos enzima humana es poco afectada.
que interfieren en la síntesis de
componentes celulares como glucanos o
quitina. • Las candinas son lipopéptidos que
afectan la síntesis de la pared fúngica al
actuar sobre la 1,3-beta-Dglucano-sintetasa,
lo que reduce la síntesis de ergosterol y
aumenta el contenido de quitina, haciendo a
las células más sensibles osmóticamente. •
Caspofungina, Anidulafungina y Micofungina miconazol, econazol,
son los principales representantes. Su blanco sulconazol, sertaconazol, tioconazol
celular no está presente en mamíferos, lo
que podría implicar menos toxicidad. • Las
equinocandinas son principalmente
beneficiosas para el tratamiento de la luliconazol
candidiasis profundamente invasiva

oxiconazol

butoconazol
Caspofungina,
Anidulafungina y Micofungina

Azoles Antifúngicos: • Los azoles (imidazoles) clotrimazol

son agentes antifúngicos que previenen la
síntesis de ergosterol, componente vital de la
membrana plasmática de los hongos. •
Inhiben la enzima 14-α-desmetilasa de
lanosterol dependiente de CYP450,
generándose una depleción de ergosterol y
una acumulación de esteroles 14-metilados.
• La ausencia de ergosterol afecta su función
estructural en la membrana, el transporte de
nutrientes y la síntesis de quitina, inhibiendo
el crecimiento del hongo. • El ergosterol
también tiene una función pseudo-hormonal
en el hongo (estimula el crecimiento y
proliferación),que solo se ve afectada si la
depleción es mayor al 99%. • La enzima 14-
α-desmetilasa está presente en mamíferos,
pero los azoles presentan hasta 250 veces
mayor afinidad por la forma fúngica, por lo
ketoconazol
Ketoconazol • El ketoconazol fue el primer
antifúngico oral eficaz contra dermatofitosis,
candidiasis y pitiriasis versicolor. • Se
absorbe bien oralmente, pero su distribución
es limitada y no penetra mucho en el SNC.
Alcanza niveles significativos en
queratinocitos, líquido vaginal y leche
materna, y se une en más del 90% a las
proteínas plasmáticas. • El ketoconazol llega
al estrato córneo de la piel a través de la
secreción ecrina y sebácea, siendo adecuado
para tratar dermatomicosis. • Puede causar
reacciones adversas como alteraciones
hepáticas y es teratogénico en animales, por escualeno epoxidasa resulta en una
lo que se desaconseja en embarazadas. disminución en el contenido total de
esteroles de la membrana celular de los
• El mecanismo de acción de los triazoles es
hongos. En segundo lugar, hay acumulación
similar al de los imidazoles, pero con mayor
de escualeno dentro de la célula fúngica, que
afinidad hacia enzimas fúngicas y menos
es en sí mismo tóxico en cantidades
toxicidad. • El itraconazol y el fluconazol son
anormalmente altas. • Tolnaftato, una droga
fundamentales en el tratamiento de micosis
mucho más antigua, es químicamente un
profundas. El fluconazol es seguro, eficaz y se
tiocarbamato pero tiene el mismo
excreta mayoritariamente por la orina. •
mecanismo de acción que las alilaminas. •
Nuevos agentes como Voriconazol y
Estos medicamentos tienen un espectro más
Posaconazol presentan mejor eficacia y
limitado de actividad que los azoles y sólo
seguridad, siendo útiles en pacientes
son eficaces contra dermatofitos. Por lo
inmunocomprometidos. • Los avances han
tanto, se emplean en el tratamiento de las
llevado a nuevas formulaciones, esperando
infecciones micóticas de la piel y las uñas.
reemplazar polienos por triazoles en micosis
profundas. • El ketoconazol y el itraconazol
requieren un pH estomacal bajo para su
absorción por vía oral.
naftifina

itraconazol
terbinafina

fluconazol / fosfluconazol

butenafina
terconazol

tolnaftato
voticonazol

posaconazol
Alilaminas Antifúngicas
• Alilaminas incluyen estrictamente sólo
Naftifina y Terbinafina, pero Butenafina y
Tolnaftato se consideran, ya que tienen el
mismo mecanismo de acción, la inhibición de
la esqualeno epoxidasa. • La inhibición de la
griseofulvina
• Aislada en 1939, se trató del primer agente
con actividad antimicótica importante desde
el punto de vista clínico, comenzándose su
uso desde 1958. Se deriva del Penicilium
Griseofulvum. • Dado que el mecanismo de
acción implica la detención de la mitosis del
hongo al interaccionar con los microtúbulos,
puede considerarse que la griseofulvina es
básicamente fungistática; sin embargo, la
misma es captada activamente por los
dermatofitos, lo cual, junto a su especial
afinidad por los tejidos ricos en queratina,
favorece su acción específica. • La reacción
adversa más frecuente de la griseofulvina es
la cefalea intensa, que puede aparecer hasta
en 15 - 20 % de los pacientes; sin embargo,
también puede inducir otras manifestaciones
relacionadas con el SNC, como neuritis
periférica, letargo, confusión, fatiga, síncope,
vértigo, visión borrosa; también puede
aumentar los efectos depresores del alcohol.
• A nivel gastrointestinal puede provocar
trastornos diversos, como náuseas, vómitos,
diarrea, flatulencia, boca seca y estomatitis
angular; también se le ha asociado a
hepatotoxicidad. La griseofulvina también se
ha asociado con trastornos hematológicos
(leucopenia, neutropenia, basofilia,
mononucleosis), cutáneos (Eritema,
erupciones, liquen plano, fotosensibilidad,
angioedema) y renales (albuminuria,
cilindruria); además, puede inducir las
enzimas microsomales, por lo que reduce la
eficacia terapéutica de la warfarina y de los
anticonceptivos orales.
5- flucitosina / 5-
fluorocitosina
• También conocida como 5-Flucitosina, se
trata de una pirimidina fluorada,
originalmente desarrollada como
antimetabolito para el tratamiento de la
leucemia. • La 5-Flucitosina es desaminada a
5-Fluoracilo por la citosina deaminasa
fúngica, incorporándose al ARN del hongo, lo
cual causa alteración de la síntesis proteica;
además, el 5-Fluoracilo puede convertirse
también en monofosfato de 5-
fluorodeoxiuridina, un potente inhibidor de
la timidilato sintetasa, una enzima crucial en
la síntesis de ADN y la división celular. • Un
aspecto importante de la flucitosina es que la
misma es incorporada a la célula fúngica
gracias a la acción de la una permeasa (la
citosina permeasa). • La 5-fluocitosina puede
producir depresión de la médula ósea,
leucopenia, anemia y trombocitopenia. Son
frecuentes además los trastornos
gastrointestinales diversos, como naúseas,
vómitos y diarreas. • Un 5-10 % de los
pacientes puede presentar hepatotoxidad,
que desaparece con la suspensión del
fármaco.
 Nuevos Agentes Antifúngicos
• Existen muchos prospectos de interés en la
terapia antimicótica. Entre los más
prometedores están los nuevos agentes
peptídicos, como las nikkomicinas (inhiben la
síntesis de quitina), las sordarinas (inhiben la
síntesis proteica, por acción en un factor de
elongación) y los péptidos catiónicos, como
las cecropinas, las dermaseptinas, la
indolicina, las histatinas, el factor bacteriano
de incremento de permeabilidad, la
lactoferrina, las defensinas y la dolastatina
10 (unión a ergosterol en la membrana
celular y/o a las tubulinas intracelulares). •
También hay nuevos inhibidores de la
síntesis de ergosterol: Nuevos congéneres de
la anfotericina (como el SPA-S-843.). •
Morfolinas (como la amorolfina): Acción
sobre C-8 esterol isomerasa y C-14 esterol
reductasa. • Agentes con nuevos
mecanismos de acción se tiene a las
pradimicinas y benanomicinas, que muestran
una unión calcio - dependiente a las
manoproteínas de la pared. • Otro blanco
farmacológico está dado por las bombas de
extrusión, cuya función en los hongos es
facilitar el eflujo de citotóxicos desde el
citoplasma: La inhibición de estas bombas
favorecería la permanencia intracelular de
los antimicóticos, por lo que drogas con este
mecanismo mostrarían gran sinergismo con
otros agentes. • Otros posibles avances en la
farmacología antimicótica incluirían el uso
extenso de combinaciones de antimicóticos y
la quimioprofilaxis, que sería indicada en
poblaciones con riesgo epidemiológico de
infección micótica igual o superior al 10 %.
También se baraja la posibilidad de la
combinación de antimicóticos con diversos
inmunoterápicos, buscando la
inmunoreconstitución en el paciente.
• Antifúngicos morfolina como la Amorolfina,
inhiben la biosíntesis de ergosterol actuando
sobre las enzimas Δ14-Δ8 reductasa y, Δ7-
isomerasa. La inhibición de estas enzimas
resultados en la incorporación en las
membranas celulares de los hongos de
esteroles de retención un enlace doble Δ14,
un doble enlace Δ8, o ambos.
amorolfina
• El ciclopirox es un piridinona hidroxilado
que se emplea para las infecciones por
dermatofitos superficiales, principalmente la
onicomicosis. Ciclopirox tiene un mecanismo
de acción único a través de la quelación de
cationes polivalentes, tales como Fe3+, lo
que provoca la inhibición de un número de
enzimas dependientes de metales dentro de
la célula fúngica.
ciclopirox
• El ácido undecilénico es ampliamente
empleado, con frecuencia como la sal de
zinc, en preparaciones OTC para el
tratamiento tópico de las infecciones por
dermatofitos. El ácido undecilénico es un
fungistático que actúa a través de una
interacción no específica con los
componentes de la membrana celular de los
hongos.
acido undecilenico
Antifúngicos Tópicos
Alylamina  butenafina, naftifina,
terbinafina, tolnaftato
Imidazoles  butoconazol, clotrimazol,
econazol, seraconazol, ketoconazol,
miconazol, oxiconazol, sulconazol,
tioconazol.
Trazolesterconazol
Pollyene nistatina, natamicina
Miscelaneus  ciclopirox, haloprogin, acido
undecilenico
Antifúngicos Sistémicos
Alilamina terbinafina
Azoles (imidazoles) ketoconazol
Azoles (triazoles)  fluconazol, voriconazol,
itraconazol, posaconazol
Echinocandins  caspofungina,
anidulafungina, micafungina
Pilyene  anfotericina b
Micelaneos  flucitocina, griseofulvina