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Neurobiología del trastorno de estrés postraumático

Article in Revista Mexicana de Neurociencia · March 2019

DOI: 10.24875/RMN.M19000023

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2 authors:

Jonathan Adrián Zegarra Valdivia Brenda Chino

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Revista Mexicana de Neurociencia

Artículo de revisión

Sin contar con el consentimiento previo por escrito del editor, no podrá reproducirse ni fotocopiarse ninguna parte de esta publicación.   © Permanyer 2019
Neurobiología del trastorno de estrés postraumático
Jonathan A. Zegarra-Valdivia1 y Brenda N. Chino-Vilca1,2
1Universidad Nacional de San Agustín de Arequipa; 2Universidad Católica San Pablo, Arequipa, Perú

Resumen
A lo largo de la vida, las personas suelen estar expuestas a situaciones traumáticas, lo que en muchas ocasiones provoca
la aparición del trastorno de estrés postraumático (TEPT), cuya prevalencia alcanza del 5 al 10% a nivel mundial. Sin em-
bargo, pese a la gran cantidad de investigaciones que abordan el trastorno, la evidencia científica respecto a los procesos
neurobiológicos aún no es concluyente. La presente revisión busca profundizar en el conocimiento de las características
neurobiológicas más relevantes de los pacientes con TEPT. Se realiza una descripción de las áreas cerebrales involucradas
y los efectos del TEPT en su funcionamiento, incluyendo un análisis del compromiso activo del eje hipotálamico-hipofisia-
rio-adrenal, la hiperactivación y excesiva respuesta adrenérgica en el sistema nervioso autónomo, además de una breve
descripción de los modelos animales más usados en las investigaciones. Se debe de tener en cuenta que la mayoría de
los trastornos neuropsiquiátricos no comportan la alteración específica de una red neural, área o sistema, sino que en su
conjunto presentan una alteración de distintos sistemas simultáneamente, que se solapan, y a su vez se hacen evidentes
con endofenotipos neurocognitivos relativamente específicos, que apoyados en la investigación básica y la utilización con
modelos animales proporcionaría los conocimientos de la alteración celular y molecular relacionada, aspectos significativos
en la evaluación, tratamiento y seguimiento de los pacientes.

Palabras clave: Estrés. Trastorno de estrés postraumático. Neurobiología. Modelos animales. Revisión.

Neurobiology review of post-traumatic stress disorder

Abstract
Throughout life, people are often exposed to traumatic situations, causing the onset of post-traumatic stress disorder (PTSD),
whose prevalence reaches 5-10% worldwide. However, despite the large amount of research that addresses the disorder, the
scientific evidence regarding neurobiological processes is not yet conclusive. The present review seeks to deep in the
knowledge of the most relevant neurobiological characteristics of patients with PTSD. A description is made of the brain
areas involved and the effects of PTSD on its functioning, including an analysis of the active commitment of the hypothala-
mic-pituitary-adrenal axis, hyperactivation and excessive adrenergic response in the autonomic nervous system, as well as
a brief description of the animal models most used in research. It must be taken into account that the majority of neuropsy-
chiatric disorders do not involve the specific alteration of a neural network, area or system, but as a whole they present an

Correspondencia:
Jonathan A. Zegarra-Valdivia
Universidad Nacional de San Agustín de
Arequipa
Venezuela Avenue, s/n Fecha de recepción: 26-06-2018 Disponible en internet: 20-03-2019
C.P. 04000, Cercado, Arequipa, Perú Fecha de aceptación: 23-12-2018 Rev Mex Neuroci. 2019;20(1):21-28
E-mail: jzegarrav@unsa.edu.pe DOI: 10.24875/RMN.M19000023 www.revmexneurociencia.com
1665-5044/© 2019. Academia Mexicana de Neurología A.C. Publicado por Permanyer México. Este es un artículo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND
(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

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 Rev Mex Neuroci. 2019;20
alteration of different systems simultaneously, which overlap and in turn become evident with relatively specific neurocogni-
tive endophenotypes that, supported by basic research and use with animal models, would provide knowledge of the related
cellular and molecular alteration, significant aspects in the evaluation, treatment, and follow-up of patients.
Key words: Animal models. Post-traumatic stress disorder. Neurobiology. Review. Stress.
Introducción
Vivimos una época inestable, caracterizada por ser
altamente estresante y demandante. Percibimos distin-
tos acontecimientos traumáticos de forma directa o
indirecta (guerras, terrorismo, problemas económicos,
robos/secuestros, accidentes de tráfico, violencia
familiar o de pareja, feminicidios, e incluso catástrofes
sobrenaturales y cambios climáticos, etc.), los cuales
provocan secuelas y marcas emocionales que impac-
tan en el desarrollo psicológico de las personas que
los sufren. Entre los diversos trastornos que aparecen
en la literatura, el más frecuentemente asociado al
trauma es el trastorno de estrés postraumático (TEPT)1.
El TEPT es un problema de salud pública, cuya pre-
valencia alcanza entre un 5 y un 10%2 y se eleva con-
siderablemente en poblaciones en riesgo (personal
militar/policial, madres maltratadas o niños en situación
de peligro/abuso, etc.). Recientemente, la Organización
Mundial de la Salud desarrolló un estudio con la parti-
cipación de más de 24 países, en el cual determinó
que el 70.4% de los evaluados sufrían experiencias
traumáticas a lo largo de su vida, con un riesgo y per-
sistencia de TEPT de 77.7 años por persona de cada
100 sujetos3. Solo en Perú, la prevalencia del TEPT se
sitúa entre el 14.6 y el 48.4%, variando en función de
los grupos evaluados4,5.
El trastorno tiene lugar después que el individuo se
enfrenta con un estrés severo o evento traumático que
implica la amenaza de muerte o daño significativo a
uno mismo o a un ser querido. Es el único trastorno
neuropsiquiátrico que puede ser relacionado directa-
mente con un evento desencadenante al cual los pa-
cientes responden con miedo y angustia intensos4. Ha
sido especialmente estudiado en veteranos de guerra
y supervivientes a accidentes automovilísticos, además
de reportes en violencia, abandono infantil, maltrato y
abuso sexual5,6. Sin embargo, no todos los individuos
que experimentan un acontecimiento traumático desa-
rrollan TEPT.
Se asocia con altos niveles de discapacidad social,
laboral y física7 y ocasiona considerables costes eco-
nómicos y alta utilización médica. Los pacientes con
TEPT suelen tener peor salud y mayores limitaciones
en la vida diaria en comparación con otros cuadros
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Sin contar con el consentimiento previo por escrito del editor, no podrá reproducirse ni fotocopiarse ninguna parte de esta publicación.   © Permanyer 2019
mentales8,9, y existe una mayor presencia de intentos
de suicidio y enfermedades físicas10.
Características clínicas del trastorno de
estrés postraumático
El TEPT se caracteriza por la reexperimentación del
trauma, comportamiento de evitación, alteraciones
cognitivas y del estado del ánimo, así como por un
incremento del arousal, que se manifiesta con irrita-
ción, hipervigilancia, sobresalto, alteraciones del sueño
y pobre concentración7,9. Los pacientes muestran, ade-
más, sentimientos de ansiedad intensos y pueden
revivir el evento traumático a través de los recuerdos
intrusivos, flashbacks y pesadillas, por lo que evitan
cualquier aspecto que les recuerda el trauma7. El tras-
torno posee una relación directa con el estatus meta-
bólico, dado que suele presentar una alteración del eje
hipotalámico-pituitario-adrenal (HPA) después del
evento traumático11.
La comorbilidad en el TEPT es frecuente, así como
la presencia de patología dual. Los trastornos mentales
más prevalentes relacionados con el cuadro son la
ansiedad, la depresión y el consumo de sustancias
(alcohol, alucinógenos y psicotrópicos), los cuales al-
canzan una comorbilidad de hasta un 50%, incluso 10
años después del primer diagnóstico de TEPT12.
Las variaciones individuales en la presentación clíni-
ca y/o preclínica del TEPT dependen de factores ge-
néticos13, neurobiológicos, neuropsicológicos, cambios
epigenéticos y de las influencias ambientales14. Sin
embargo, a pesar de la perspectiva clínica fenomeno-
lógica y el incremento de la investigación básica de las
últimas décadas, los procesos neurobiológicos subya-
centes no se comprenden del todo15,16, siendo el obje-
tivo de la revisión profundizar en el conocimiento de
las características neurobiológicas más relevantes de
los pacientes con TEPT.
Se realizaron búsquedas en diferentes artículos origi-
nales, incluidos estudios experimentales, clínicos y de
revisión, en las bases de datos MEDLINE, PubMed y
Science Direct, publicados después del año 2000. Las
palabras clave de búsqueda fueron: «trastorno de estrés
postraumático», «estrés postraumático», «neurobiolo-
gía», «neurociencia» y «modelos animales», siendo
 J.A. Zegarra-Valdivia, B.N. Chino-Vilca: Neurobiología del trastorno de estrés postraumático
seleccionados únicamente aquellos estudios relevantes
en el análisis de la neurobiología del TEPT.
Desarrollo
Neurobiología del trastorno de estrés
postraumático
Como otros trastornos neuropsiquiátricos, el TEPT
representa un estado de enfermedad multifacético17, en
el cual distintas variables juegan un papel en su desa-
rrollo y neurobiología. Diversas áreas como la corteza
cerebral, el hipocampo, la amígdala o el hipotálamo se
muestran alteradas en el TEPT18 y se interconectan
para formar circuitos neuronales que median distintas
funciones como la adaptación al estrés, la toma de
decisiones y el miedo condicionado. A continuación re-
visaremos brevemente algunas de estas estructuras.
Corteza prefrontal
La corteza prefrontal dorsal, la corteza prefrontal
medial (mPFC) y el área cingulada anterior (CAA) están
implicadas en una variedad de funciones, entre las que
se señalan los procesos cognitivos de alto nivel, como
la función ejecutiva, la cognición social, la regulación
emocional y la regulación del eje HPA19,20. Los estudios
de cambios neurofisiológicos del TEPT se han centra-
do principalmente en el mPFC, ya que jugaría un papel
significativo al mediar la inhibición de la amígdala18 y
la modulación de la respuesta neurohormonal al es-
trés21. Respecto a lo último, se ha reportado que las
neuronas de la mPFC contraen sus dendritas y mues-
tran una menor ramificación19,22, además de mostrar
potenciales a largo plazo alterados23. Los hallazgos se
correlacionan con un menor rendimiento en pruebas
de memoria de trabajo y función ejecutiva24, y esto
jugaría un papel clave en el aprendizaje de extinción
de miedo25. Un posible mecanismo que media estos
cambios involucra la exposición excesiva a glucocorti-
coides y glutamato19, explicado en otro apartado.
Los estudios de neuroimagen han identificado tam-
bién alteraciones funcionales y estructurales asociadas
al trastorno. Por ejemplo, en un estudio realizado con
veteranos de guerra diagnosticados con TEPT, se ob-
servó un espesor cortical frontal reducido en ambos
hemisferios26. Además, la evaluación de memoria de
trabajo y activación de la corteza prefrontal, utilizando
espectroscopia funcional de infrarrojo cercano, ha en-
contrado que los pacientes tenían una menor actividad
frontal durante los procesos de codificación y
recuperación27 ante las tareas de memoria. En las mis-
ma línea, los estudios con resonancia magnética fun-
cional muestran peor conectividad frontoparietal, que
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se relaciona con una peor ejecución de tareas con
componente atencional y de funciones ejecutivas en
estos pacientes16.
Amígdala
La amígdala es una estructura vinculada con la emo-
ción, con un papel crucial en la detección de amenazas
y eventos emocionales28 relacionados con la adquisi-
ción y expresión del miedo condicionado. Esta estruc-
tura es capaz de perpetuar una respuesta de estrés
mucho después de que un trauma ha terminado18,29,
como se evidencia en un estudio realizado con ratas
expuestas al olor de un depredador donde las células
piramidales de la amígdala basolateral (BLA) mostra-
ron una mayor longitud, número de dendritas y espi-
nas30. Se ha observado también un incremento del
flujo sanguíneo en la amígdala relacionada con una
mayor ansiedad y síntomas de TEPT durante la adqui-
sición del miedo, así como una activación incrementa-
da ante la reexposición a estímulos con contenido
traumático21,31.
Hipocampo
El hipocampo es una importante estructura relacio-
nada con la memoria, el aprendizaje y la emoción. Es
el principal objetivo neural para los glucocorticoides
por las altas concentraciones de sus receptores32. Los
glucocorticoides hacen sensible al hipocampo a eleva-
dos niveles de estrés, aceleran el envejecimiento y la
atrofia del área, lo que sumado a la reducción de fac-
tores neurotróficos se relaciona con menor neurogéne-
sis, perdida de la ramificación neuronal, perdida de
espinas dendríticas y atrofia21,30,32,33.
Estudios con humanos muestran menores volúme-
nes de hipocampo en personas diagnosticadas con
TEPT21. Así, un estudio con imagen de resonancia
magnética y con tomografía por emisión de positrones
mostró que las mujeres que sufrieron abuso sexual en
la infancia y desarrollaron TEPT tenían menor volumen
del hipocampo (–16%) y menor activación del área
asociada a la memoria declarativa (–19%,) en compa-
ración a mujeres que sufrieron abuso pero no desarro-
llaron el trastorno34.
La disfunción de las subregiones del hipocampo me-
diaría la sobregeneralización del miedo y los recuerdos
intrusivos7,35; es el caso del hipocampo anterior,
23
 Rev Mex Neuroci. 2019;20

relacionando la disminución de la conectividad funcio-

nal con la corteza prefrontal y CAA con una mayor
presencia de sintomatología de TEPT36. Hipotálamo

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Hipotálamo e hipófisis Cortisol-

El hipotálamo inicia distintos ejes de regulación meta-

CRH+
bólica y homeostática de gran importancia y compleji-
dad, además de mediar la respuesta al estrés por medio
del eje HPA37. Frente a un estresor, el núcleo paraven-
tricular del hipotálamo sintetiza la hormona liberadora de
corticotropina (CRH). La CRH se libera hacia los vasos Hipófisis
portales que acceden a la hipófisis anterior para unirse Cortisol- anterior
a su receptor e inducir la liberación de la hormona adre-
nocorticotropa (ACTH). El objetivo principal de la ACTH
circulante es la corteza suprarrenal, donde estimula la
síntesis de glucocorticoides al unirse a los receptores de ACTH+
mineralocorticoides en la corteza adrenal38.
El producto final de la actividad del eje HPA es el
cortisol en humanos o la corticosterona en roedores39.
Glándula
El cortisol tiene una influencia directa en los circuitos
Suprarrenal
cerebrales implicados en la homeostasis de la emo-
ción, y a su vez controla la actividad del eje HPA. La
respuesta al estrés ligada a la regulación del feedback Figura 1. Eje hipotalámico-hipofisiario-adrenal en el TEPT.
negativo en el HPA estaría mediada por los receptores
de glucocorticoides, mientras que los receptores de
mineralocorticoides se encargarían de los estados ba-
sales del eje HPA (Fig. 1). que sufrieron violencia doméstica. Datos similares se
han encontrado en sujetos que sufrieron abuso sexual
en la infancia43, así como en veteranos de guerra
El eje hipotalámico-hipofisario-adrenal en el diagnosticados47.
TEPT Lo referido sugiere que la alteración del eje HPA es
La actividad normal del eje HPA conduce a la libe- una característica predominante de la fisiopatología del
ración rítmica y episódica de glucocorticoides supra- trastorno. Existen una amplia gama de condiciones
rrenales, proceso esencial para la homeostasis del que pueden alterar el eje HPA48 o sus receptores49,
cuerpo y la supervivencia durante el estrés, además como polimorfismos genéticos, cambios en la expre-
de promover las respuestas de regulación de vías me- sión de genes por factores epigenéticos y condiciones
tabólicas, cardiovasculares, actividad inmunológica y ambientales, entre otras50.
neuroendocrina42. Los glucocorticoides cumplen la fun-
ción de liberar sustratos de energía y así asegurar su
Test de supresión de dexametasona
disponibilidad en la oxidación mitocondrial para la res-
puesta de lucha o huida. Su sobreexposición altera el La dexametasona es un glucocorticoide sintético con
metabolismo afectando la acción de la insulina y ge- acciones agonistas a los glucocorticoides, tiene una
nerando su resistencia41. afinidad entre 20-30 veces mayor al cortisol y la corti-
Por otro lado, estudios iniciales mostraron discrepan- costerona. Su mecanismo de acción incluye la supre-
cias sobre los niveles de cortisol en el TEPT42. La sión de la CRH y la ACTH51 por medio de la unión a
evidencia señala niveles reducidos de cortisol durante los receptores de glucocorticoides y provoca la activa-
el día y niveles elevados al anochecer43-45; es el caso ción del feedback negativo sobre la liberación de cor-
del estudio desarrollado por Griffin, Resick y Yehuda46, ticosterona. Además, muestra un limitado acceso al
donde los niveles de cortisol basales a las 9 a.m. mos- cerebro debido a la barrera hematoencefálica52. Su dis-
traron una reducción significativa en mujeres con TEPT tribución y acción selectiva se da especialmente en la
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 J.A. Zegarra-Valdivia, B.N. Chino-Vilca: Neurobiología del trastorno de estrés postraumático
hipófisis, a través del sistema portal. En el TEPT, una
supresión mayor del cortisol en respuesta a la dexame-
tasona refleja un aumento de la respuesta de inhibición
del eje HPA y sería reflejo del incremento en la sensi-
bilidad de sus receptores48,53.
El test de supresión de dexametasona (TSD) ha sido
ampliamente utilizado para evaluar el eje HPA en di-
versos trastornos psiquiátricos52. Es reconocido como
medida para la detección de alteraciones funcionales
en el sistema HPA por su fácil uso y su capacidad de
detección de cambios fisiopatológicos. Ha sido usado
en cuadros como la esquizofrenia, depresión y ansie-
dad, además de actuar como marcador biológico para
el pronóstico de la respuesta del TEPT frente a la psi-
coterapia. Es el caso de Nijdman, et al., quienes repor-
taron un incremento de los niveles de supresión de
cortisol, que se relacionan con mayor sintomatología y
peor pronóstico, siendo las medidas de sensibilidad del
eje HPA predictoras de la respuesta clínica positiva54.
También se han observado los efectos del TSD fren-
te al miedo condicionado. Sus resultados sugieren que
la supresión transitoria de la función HPA puede redu-
cir el miedo exagerado en pacientes con TEPT55. Dosis
bajas de dexametasona producen una activación se-
lectiva de los receptores de glucocorticoides en la hi-
pófisis mientras que no muestran una acción similar en
el tejido cerebral52. Este uso concuerda con la idea de
emplear glucocorticoides o inhibidores del receptor de
glucocorticoides para potenciar la actividad del eje
HPA como tratamiento en el TEPT53.
Alteración del sistema nervioso autónomo
en el TEPT
Distintos estudios han abordado las alteraciones del
sistema nervioso simpático (SNS) enfocando su
atención en la hiperactivación y excesiva respuesta
adrenérgica en el TEPT28. Las proyecciones noradre-
nérgicas que parten desde el locus cerúleo hacia la
corteza prefrontal, la amígdala, el hipocampo y el hi-
potálamo, muestran una actividad incrementada ante
un estresor56. Esta actividad moviliza recursos energé-
ticos para la respuesta de lucha o huida. La noradre-
nalina, por ejemplo, aumenta la frecuencia cardíaca y
el flujo de sangre a los músculos esqueléticos, y pro-
voca la liberación de la glucosa. A su vez, desde el
hipotálamo lateral, el sistema orexinérgico promueve la
activación del locus cerúleos, propiciando cambios en
la regulación de estado de sueño/vigilia, la emoción y
la cognición en respuesta al miedo57.
En el TEPT, el SNS se caracteriza por una excesiva
actividad noradrenérgica y esto se relaciona con mayor
incidencia de enfermedad cardiovascular, mayor pre-
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sencia de síntomas de TEPT y síndrome metabólico58.
Además de asociarse a un respuesta de hipervigilan-
cia, atención selectiva e hiperarousal59. La noradrena-
lina tiene un papel sustancial en la memoria a través
de los glucocorticoides. Cuando la actividad noradre-
nérgica aumentada se asocia a la reducción de los
glucocorticoides en la BLA, la respuesta al miedo
condicionado se incrementa60. El eje HPA influencia
también la actividad de la noradrenalina, mediante el
incremento de CRH56. Esta respuesta implica el
mantenimiento de los síntomas del TEPT como hipe-
ractivación del SNS, refuerzo del miedo condicionado,
pesadillas, flashbacks, etc.
Sistemas de neurotransmisión implicados
en el TEPT y el estrés
Se ha observado que distintos sistemas de neuro-
transmisión se encuentran alterados en el TEPT. La
presencia de un estresor impredecible durante el de-
sarrollo aumenta los comportamientos de ansiedad en
la edad adulta y se producen cambios en genes rela-
cionados con la neurotransmisión de glutamato, ácido
gamma aminobutírico (GABA), noradrenalina y seroto-
nina, así como en sus respectivos receptores61. El con-
dicionamiento y extinción al miedo se encuentran alte-
rados en el TEPT y son mediados por el receptor de
N-metil-d-aspartato (NMDA), en la amígdala y la
mPFC62. Las alteraciones de la plasticidad sináptica,
retracción dendrítica y pérdida de espinas en la mPFC
están asociadas con un exceso de activación de los
receptores de NMDA por el aumento de los niveles de
glutamato63; efectos similares se encontraron en el
hipocampo de roedores sometidos a estrés agudo y
severo64.
El glutamato en exceso en el cerebro provoca una
amplia respuesta proinflamatoria y excitotoxicidad. En
sujetos con TEPT se encontraron mayores niveles de
glutamato en suero, menores ratios de glutamina/gluta-
mato, asociados inversamente con la sintomatología del
trastorno, y menores niveles de cortisol en saliva65. Sin
embargo, el glutamato no se libera de forma aislada,
algunos sistemas como el de la orexina lo utilizan de
cotransmisor (actividad de orexina/glutamato, además de
orexina/neurotensina, orexina/dinorfina, etc.), para gene-
rar una respuesta ante eventos de pánico, miedo o la
regulación de la percepción del dolor y la analgesia66.
25
 Rev Mex Neuroci. 2019;20
Por otro lado, un desequilibrio entre el GABA y el
glutamato provocarían una serie de cambios en la ex-
presión de síntomas del TEPT. El incremento del gluta-
mato puede promover la apoptosis en neuronas del
hipocampo y la mPFC propiciando la patogénesis del
TEPT64. Así mismo, los niveles disminuidos de GABA
en suero67 podrían relacionarse con el estrés, la hipe-
rexcitabilidad sináptica y la aparición de crisis convul-
sivas psicogénicas68,69.
Modelos animales en el estudio del TEPT
Para un estudio más detallado de las alteraciones
neurobiológicas del TEPT se realizan distintos mode-
lamientos del trastorno en animales, utilizando para tal
fin la exposición a diversos estresores (inmovilización,
nado forzado, footshock, inestabilidad del alojamiento,
separación materna, etc.). No obstante, el abordaje de
los mecanismos implicados en el desarrollo del TEPT
requiere el estudio de modelos animales específicos
que incorporen validez aparente y de constructo. Di-
chos modelos reflejan la sintomatología del TEPT de
acuerdo con los hallazgos y características teóricas ya
encontradas, así como las alteraciones neurobiológi-
cas y neuroendocrinas, permitiendo una mayor com-
prensión de su fisiopatología28.
Dentro de los modelos animales específicos de
TEPT destacan la exposición a depredador (ED), el
estrés prolongado único (SPS, single prolonged stress)
y el choque eléctrico con estresores adicionales28,70,
los cuales mimetizan mejor las distintas características
del TEPT. A continuación, describiremos cada uno de
ellos:
– En el modelo de ED, los animales son expuestos a
un depredador natural o a su olor en un medio en el
que no pueda escapar28, reflejando el daño potencial
al que se ven expuestos las personas que desarrollan
TEPT70. Los animales sometidos a los eventos simu-
lan diversos criterios diagnósticos de TEPT, entre los
que se observan una mayor ansiedad, una respuesta
de sobresalto exagerada y déficits de memoria50,
además de freezing y conducta de evitación17. Los
síntomas persisten en el tiempo algunas semanas o
incluso meses13. El modelo de ED refleja también las
alteraciones en hipocampo, amígdala y mPFC,30 así
como la desregulación del eje HPA, del sistema ner-
vioso simpático17 y del sistema inmunitario, mostran-
do un incremento de la respuesta inflamatoria, con
mayores niveles de TNF-α, IL-6 y CD45 (un marcador
de actividad microglial) en hipocampo e
hipotálamo71.
26
– El SPS, contrariamente a su nombre, implica el uso de
múltiples estresores, como la inmovilización durante
dos horas, nado forzado durante 20 minutos y la ex-
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posición a éter hasta la pérdida de consciencia. Este
modelo reproduce la alteración del eje HPA, con una
disminución de los niveles de corticosterona, así como
una sobreexpresión de los receptores de glucocorti-
coides70. Se ha observado que representa también
otros síntomas asociados al TEPT como la hiperexci-
tación, freezing y ansiedad19.
– El modelo de footshock con estresores adicionales
utiliza un único episodio de descarga eléctrica aso-
ciado a un estímulo condicionado o recordatorios
contextuales28. Dicho modelo muestra un incremento
de la respuesta de sobresalto, hipersensibilidad
noradrenérgica, disminución de la conducta social,
inmovilidad, neofobia, etc. El uso de recordatorios
contextuales incrementa la agresividad y la respuesta
de sobresalto, además de disminuir la conducta
exploratoria71.
Finalmente, los modelos animales del TEPT permiten
realizar un estudio detallado de las alteraciones neu-
robiológicas del trastorno, neurológicas, del sistema
inmunitario, endocrinas y metabólicas, donde estas
últimas estarían ligadas a la alteración de factores neu-
rotróficos, en relación a la actividad regulatoria del
hipotálamo72.
Conclusiones
En esta breve revisión se han abordado los aspectos
más relevantes ligados a la neurobiología del TEPT, un
trastorno muy particular en la clínica debido a su dis-
tintiva característica de ser rastreable hasta un evento
traumático en la vida del paciente. Este hecho es una
herramienta única, debido a que se pueden estudiar los
cambios en el cerebro con investigación en
neurociencia básica y el modelamiento del trastorno en
animales. Los mismos que, sumados a los datos apor-
tados por pacientes, confirman una marcada alteración
de la actividad prefrontal y cingulada (reducción de la
corteza cerebral, disminución de dendritas e hipoacti-
vación), de la amígdala (hiperactivación) y el hipocam-
po (especialmente atrofia).
Los cambios producto del TEPT se relacionan direc-
tamente con la actividad neurocognitiva de los pacien-
tes, quienes muestran principalmente una alteración de
las funciones ejecutivas (atención, memoria de trabajo,
planificación, etc.) y de la regulación del estado del
ánimo. Sin embargo, la alteración provocada por el
trastorno no se limita a los procesos cognitivos y a sus
 J.A. Zegarra-Valdivia, B.N. Chino-Vilca: Neurobiología del trastorno de estrés postraumático
estructuras subyacentes. Existen además zonas
como el hipotálamo, relevante para el control de la ho-
meostasis metabólica y endocrina del sujeto, que
muestra cambios por medio de la actividad disfuncional
del eje HPA, de los glucocorticoides (cortisol en sangre
o saliva) y sus respectivos receptores (resistencia o
disminución de receptores disponibles en áreas regula-
doras como el hipocampo o el hipotálamo). Los cam-
bios metabólicos alteran a su vez la capacidad de con-
servación y protección del cerebro, modificando el
funcionamiento de distintos factores neurotróficos, mu-
chos de ellos ligados al correcto funcionamiento del
hipotálamo.
Se debe de tener en cuenta que la mayoría de los
trastornos neuropsiquiátricos no comportan la altera-
ción específica de una red neural, área o sistema, sino
que en su conjunto presentan una alteración de distin-
tos sistemas simultáneamente, que se solapan y a su
vez se hacen evidentes con endofenotipos
neurocognitivos relativamente específicos (funciones
ejecutivas, toma de decisiones, teoría de la mente, co-
herencia central, cognición social, etc.). Sin embargo,
su aproximación neurocognitiva aportará luces sobre
los sistemas neurobiológicos alterados, y la investiga-
ción básica y la utilización con modelos animales
proporcionaría los conocimientos de la alteración celu-
lar y molecular relacionada, aspectos significativos en
la evaluación, tratamiento y seguimiento de estos
pacientes.
Los actuales acontecimientos que sufre nuestra so-
ciedad marcan la pauta de la salud mental de la pobla-
ción. Es por ello que debemos tener en cuenta el papel
multifacético de los trastornos mentales (biopsicosocial)
y cómo alteran las distintas actividades de la vida diaria
de quienes sufren directa o indirectamente cada uno de
estos problemas. A menudo, la población general pre-
senta sintomatología subclínica que pasa desapercibi-
da en atención primaria y que no recibe tratamiento
oportuno durante años. Dicha situación genera un des-
borde de la capacidad de control mental y regulación
emocional, soportando una problemática psicosocial
relacionada (revictimización, violencia, desajuste so-
cioemocional, suicidio, etc.). Por ello es importante la
intervención multidisciplinaria, así como el desarrollo de
políticas de salud pública en el ámbito socioemocional
que lleguen a las poblaciones más vulnerables; un as-
pecto que desde la psiquiatría y la psicología socioco-
munitaria, y de intervención en emergencias, es nece-
sario promover.
Declaración de conflictos de interés
Los autores declaran que no existen conflictos de
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interés relevantes para este artículo de revisión.
Fuentes de financiamiento
No existió una fuente de financiamiento particular
para este informe científico.
Bibliografía
1. Herrera-Lopez V, Cruzado L. Estrés postraumático y comorbilidad aso-
ciada en víctimas de la violencia política de una comunidad campesina
de Huancavelica, Perú. 2013. Rev Neuropsiquiatr. 2014;77(3):144.
2. Gillespie C, Bradley B, Mercer K, Smith A, Conneely K, Gapen M, et al.
Trauma exposure and stress-related disorders in inner city primary care
patients. Gen Hosp Psychiatry. 2009;31(6):505-14.
3. Kessler RC, Aguilar-Gaxiola S, Alonso J, Benjet C, Bromet EJ, Cardoso
8, et al. Trauma and PTSD in the WHO World Mental Health Surveys.
Eur J Psychotraumatol. 2017; 8(sup5):1353383.
4. Alani B, Maghsoudi N, Khatibi A, Noureddini M, Asefifar F, Shams J.
Study of the variations in apoptotic factors in hippocampus of male rats
with posttraumatic stress disorder. Adv Biomed Res. 2013;2(4):42.
5. Elzinga BM, Schmahl CG, Vermetten E, van Dyck R, Bremner JD. Higher
cortisol levels following exposure to traumatic reminders in abuse-related
PTSD. Neuropsychopharmacology. 2003;28(9):1656-65.
6. Aguirre P, Cova F, Domarchi MP, Garrido C, Mundaca I, Rincón P, et al.
Estrés postraumático en mujeres víctimas de violencia doméstica. Rev
Chil Neuropsiquiatr. 2010;48(2):114-22.
7. American Psychiatric Association. Diagnostic And Statistical Manual Of
Mental Disorders, Fifth Edition; American Psychiatric Association Publi-
shing; 2013.
8. Vermetten E, Lanius R a. Biological and clinical framework for posttrau-
matic stress disorder. Handb Clin Neurol. 2012;106:291-342.
9. Yehuda R, Hoge CW, McFarlane AC, Vermetten E, Lanius RA,
Nievergelt CM, et al. Post-traumatic stress disorder. Nat Rev Dis Primers.
2015;1:15057.
10. Davidson JR, Hughes D, Blazer DG, George LK. Post-traumatic stress
disorder in the community: an epidemiological study. Psychol Med. 1991;
21(3):713-21.
11. Daskalakis NP, Lehrner A, Yehuda R. Endocrine aspects of post-trauma-
tic stress disorder and implications for diagnosis and treatment. Endocri-
nol Metab Clin North Am. 2013;42(3):503-13.
12. Arbanas G. Patients with combat-related and war-related posttraumatic
stress disorder 10 years after diagnosis. Croat Med J. 2010;51(3):209-14.
13. Goswami S, Rodríguez-Sierra O, Cascardi M, Paré D. Animal models of
post-traumatic stress disorder: Face validity. Front Neurosci. 2013;7:1-14.
14. Zannas AS, Provencal N, Binder EB. Epigenetics of posttraumatic stress
disorder: Current evidence, challenges, and future directions. Biol Psy-
chiatry. 2015;78(5):327-35.
15. Averill LA, Purohit P, Averill CL, Boesl MA, Krystal JH, Abdallah CG.
Glutamate dysregulation and glutamatergic therapeutics for PTSD: Evi-
dence from human studies. Neurosci Lett. 2017;649:147-55.
16. Liberzon I, Abelson JL. Context processing and the neurobiology of
post-traumatic stress disorder. Neuron. 2016;92(1):14-30.
17. Whitaker A, Gilpin N, Edwards S. Animal models of post-traumatic stress
disorder and recent neurobiological insights. Behav Pharmacol. 2013;
18(9):1199-216.
18. Koenigs M, Grafmann J. Post-traumatic stress disorder: The role of
medial prefrontal cortex and amygdala. Neuroscientist. 2009;15(5):540-8.
19. Moench KM, Wellman CL. Stress-induced alterations in prefrontal den-
dritic spines: Implications for post-traumatic stress disorder. Neurosci
Lett. 2014:1-5.
20. Zegarra-Valdivia J, Vilca BC. Mentalización y teoría de la mente. 2017;
80(3):189-99.
21. Bremner JD, Elzinga B, Schmahl C, Vermetten E. Structural and functio-
nal plasticity of the human brain in posttraumatic stress disorder. Prog
Brain Res. 2008;167(07):171-86.
22. Radley JJ, Sisti HM, Hao J, Rocher AB, McCall T, Hof PR, et al. Chronic
behavioral stress induces apical dendritic reorganization in pyramidal
neurons of the medial prefrontal cortex. Neuroscience. 2004;125(1):1-6.
23. Maroun M. Medial prefrontal cortex: multiple roles in fear and extinction.
Neuroscientist. 2013;19(4):370-83.
24. Hains AB, Vu MA, Maciejewski PK, van Dyck CH, Gottron M, Arnsten AF.
Inhibition of protein kinase C signaling protects prefrontal cortex dendritic
27
 Rev Mex Neuroci. 2019;20
spines and cognition from the effects of chronic stress. Proc Natl Acad
Sci U S A. 2009;106(42):17957-62.
25. Lisieski MJ, Eagle AL, Conti AC, Liberzon I, Perrine SA. Single-prolonged
stress: A review of two decades of progress in a rodent model of
post-traumatic stress disorder. Front Psychiatry. 2018;9:196.
26. Geuze E, Westenberg HGM, Heinecke A, de Kloet CS, Goebel R, Ver-
metten E. Thinner prefrontal cortex in veterans with posttraumatic stress
disorder. Neuroimage. 2008;41(3):675-81.
27. Tian F, Yennu A, Smith-Osborne A, Gonzalez-Lima F, North CS, Liu H.
Prefrontal responses to digit span memory phases in patients with
post-traumatic stress disorder (PTSD): A functional near infrared spec-
troscopy study. NeuroImage Clin. 2014;4:808-19.
28. Pitman RK, Rasmusson AM, Koenen KC, Shin LM, Orr SP, Gilbertson MW,
et al. Biological studies of post-traumatic stress disorder. Nat Rev Neu-
rosci. 2012;13(11):769-87.
29. Arnsten AFT, Raskind MA, Taylor FB, Connor DF. The effects of stress
exposure on prefrontal cortex: Translating basic research into successful
treatments for post-traumatic stress disorder. Neurobiol Stress. 2015;
1:89-99.
30. Cohen H, Kozlovsky N, Matar MA, Zohar J, Kaplan Z. Distinctive hippo-
campal and amygdalar cytoarchitectural changes underlie specific pat-
terns of behavioral disruption following stress exposure in an animal
model of PTSD. Eur Neuropsychopharmacol. 2014;24(12):1925-44.
31. Liberzon I, Taylor SF, Amdur R, Jung TD, Chamberlain KR,
Minoshima S, et al. Brain activation in PTSD in response to trauma-re-
lated stimuli. Biol Psychiatry. 1999;45(7):817-26.
32. Sapolsky RM, Uno H, Rebert CS, Finch CE. Hippocampal damage as-
sociated with prolonged glucocorticoid exposure in primates. J Neurosci.
1990;10(9):2897-902.
33. Mcewen BS, Bowles NP, Gray JD, Hill MN, Hunter RG, Karatsoreos IN
and Nasca C. Mechanisms of stress in the brain. 2015;18(10):1353-63.
34. Bremner JD, Vythilingam M, Vermetten E, Southwick SM, McGlashan T,
Nazeer A, et al. MRI and PET study of deficits in hippocampal structure
and function inwomen with childhood sexual abuse and posttraumatic
stress disorder. Am J Psychiatry. 2003;160(5):924-32.
35. Carrion VG, Wong SS. Can traumatic stress alter the brain? Understan-
ding the implications of early trauma on brain development and learning.
J Adolesc Heal. 2012;51(2 SUPPL.):S23-8.
36. Malivoire BL, Girard TA, Patel R, Monson CM. Functional connectivity of
hippocampal subregions in PTSD: relations with symptoms. BMC Psy-
chiatry. 2018;18(1):129.
37. Mcewen BS. Physiology and neurobiology of stress and adaptation :
Central role of the brain. Physiol Rev. 2007;87(3):873-904.
38. Smith S, Vale W. The role of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in
neuroendocrine responses to stress. Dialogues Clin Neurosci. 2006;
8(May):383-95.
39. Hayes AS, Essex MJ, Oler JA, Davidson R J, Ruttle PL, Molloy EK, et al.
Developmental pathways to amygdala-prefrontal function and internali-
zing symptoms in adolescence. Nat Neurosci. 2012;15(12):1736-41.
40. Torres E, Aguilera G, Herman J, Fiedler J, Deak T, Cordeiro M. Novel
aspects of glucocorticoid actions. J Neuroendocrinol. 2014;26(9):557-72.
41. Geer EB, Islam J, Buettner C. Mechanisms of glucocorticoid-induced
insulin resistance: Focus on adipose tissue function and lipid metabolism.
Endocrinol Metab Clin North Am. 2014;43(1):75-102.
42. Pitman RK, Lasko NB, Paulus LA, Yehuda R, Carson MA, Metzger LJ,
et al. Basal and suppressed salivary cortisol in female Vietnam nurse
veterans with and without PTSD. Psychiatry Res. 2008;161(3):330-5.
43. Stein MB, Yehuda R, Koverola C, Hanna C. Enhanced dexmethasone
suppression of plasma cortisol in adult women traumatized by childhood
sexual abuse. Biol Psychiatry. 1997;42(96):680-6.
44. Morris MC, Rao U. Psychobiology of PTSD in the acute aftermath of
trauma: Integrating research on coping, HPA function and sympathetic
nervous system activity. Asian J Psychiatr. 2013;6(1):3-21.
45. Kallarackal AJ, Kvarta MD, Cai X, Cammarata E, Bailey AM,
Thompson SM, et al. Chronic stress induces a selective decrease in
AMPA receptor-mediated synaptic excitation at hippocampal temporoam-
monic-CA1 synapses. J Neurosci. 2013;33(40):15669-74.
46. Griffin MG, Resick PA, Yehuda R. Enhanced cortisol suppression fo-
llowing dexamethasone administration in domestic violence survivors. Am
J Psychiatry. 2005;162(6):1192-9.
47. Yehuda R, Boisoneau D, Lowy MT, Giller EL. Dose-response changes
in plasma cortisol and lymphocyte glucocorticoid receptors following
dexamethasone administration in combat veterans with and without
posttraumatic stress disorder. Arch Gen Psychiatry. 1995;52(7):
583-93.
28
View publication stats
48. Yehuda R. Status of glucocorticoid alterations in post-traumatic stress
disorder. Ann N Y Acad Sci. 2009;1179:56-69.
49. Xiong F, Zhang L. Role of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in
developmental programming of health and disease. Front Neuroendocri-
Sin contar con el consentimiento previo por escrito del editor, no podrá reproducirse ni fotocopiarse ninguna parte de esta publicación.   © Permanyer 2019
nol. 2013;34(1):27-46.
50. Zovkic IB, Sweatt JD. Epigenetic mechanisms in learned fear: implica-
tions for PTSD. Neuropsychopharmacology. 2013;38(1):77-93.
51. Koerner KM. Establishing a protocol for dexamethasone suppression
testing in mice. Honor Theses. 1997;Paper 205.
52. Cole MA, Kim PJ, Kalman BA, Spencer RL. Dexamethasone suppression
of corticosteroid secretion: Evaluation of the site of action by receptor
measures and functional studies. Psychoneuroendocrinology. 2000;
25(2):151-67.
53. Yehuda R, Golier J. Is there a rationale for cortisol-based treatments for
PTSD? Expert Rev Neurother. 2009;9(8):1113-5.
54. Nijdam MJJ, van Amsterdam JGCGC, Gersons BPRPR, Olff M. Dexa-
methasone-suppressed cortisol awakening response predicts treatment
outcome in posttraumatic stress disorder. J Affect Disord. 2015;184:205‑8.
55. Jovanovic T, Phifer J, Sicking K, Weiss T, Norrholrn S, Bradley B, et al.
Cortisol suppression by dexamethasone reduces exaggerated fear res-
ponses in posttraumatic stress disorder. Psychoneuroendocrinology.
2011;36(10):1540-52.
56. Strawn JR, Geracioti TD. Noradrenergic dysfunction and the psychophar-
macology of posttraumatic stress disorder. Depress Anxiety. 2008;
25(3):260-71.
57. Flores Á, Saravia R, Maldonado R, Berrendero F. Orexins and fear: Im-
plications for the treatment of anxiety disorders. Trends Neurosci.
2015;38(9):550-9.
58. Wilson CB, Ebenezer PJ, McLaughlin LD, Francis J. Predator exposure/
psychosocial stress animal model of post-traumatic stress disorder mo-
dulates neurotransmitters in the rat hippocampus and prefrontal cortex.
PLoS One. 2014;9(2):e89104.
59. Lipov E, Kelzenberg B. Sympathetic system modulation to treat post-trau-
matic stress disorder (PTSD): A review of clinical evidence and neuro-
biology. J Affect Disord. 2012;142(1-3):1-5.
60. Tempesta D, Orsolini L, Fornaro M, Tomasetti C, Bartolomeis A,
Sepede G, et al. Targeting the noradrenergic system in posttraumatic
stress disorder: A systematic review and meta-analysis of prazosin trials.
Curr Drug Targets. 2015;16(10):1094-106.
61. Sarro E, Sullivan R, Barr G. Unpredictable neonatal stress enhances
adult anxiety and alters amygdala gene expression related to serotonin
and GABA. Neuroscience. 2014;31(258):147-61.
62. Davis M. Translational research. NMDA Recept fear extinction Implic
Cogn Behav Ther. 2011;(13):463-74.
63. Nishi D, Hashimoto K, Noguchi H, Hamazaki K, Hamazaki T,
Matsuoka Y. Glutamatergic system abnormalities in posttraumatic stress
disorder. Psychopharmacology (Berl). 2015;232(23):4261-8.
64. Gao J, Wang H, Liu Y, Li Y, Chen C, Liu L, et al. Glutamate and GABA
imbalance promotes neuronal apoptosis in hippocampus after stress.
Med Sci Monit. 2014;20:499-512.
65. Heidenreich JO, Seifert F, Bubner M, Colla M, Schubert F, Luborzewski A,
et al. Glutamate as a spectroscopic marker of hippocampal structural
plasticity is elevated in long-term euthymic bipolar patients on chronic
lithium therapy and correlates inversely with diurnal cortisol. Mol Psychia-
try. 2009;14(7):696-704.
66. Inutsuka A, Yamashita A, Chowdhury S, Nakai J, Ohkura M, Taguchi T,
et al. The integrative role of orexin/hypocretin neurons in nociceptive
perception and analgesic regulation. Sci Rep. 2016;6.
67. Vaiva G, Thomas P, Ducrocq F, Fontaine M, Boss V, Devos P, et al. Low
posttrauma GABA plasma levels as a predictive factor in the development
of acute posttraumatic stress disorder. Biol Psychiatry. 2004;55(3):250-4.
68. Montel S, Cohn A, Donne C, Schwan R, Hingray C, El-Hage W, et al.
Link between psychogenic nonepileptic seizures and complex PTSD:
A pilot study. Eur J Trauma Dissociation. 2017;1(2):131-6.
69. Maguire J, Salpekar JA. Stress, seizures, and hypothalamic-pituitary-adre-
nal axis targets for the treatment of epilepsy. Epilepsy Behav. 2013;
26(3):352-62.
70. Liberzon I, Khan S, Young E, Cohen H, Matar M, Joseph Z. Animal
models of post-traumatic stress disorder. En: Steckler T, Kalin N, Reul J,
editores. Handbook Stress Brain. 2013;15:388-409.
71. Barnum CJ, Pace TWW, Hu F, Neigh GN, Tansey MG. Psychological
stress in adolescent and adult mice increases neuroinflammation and at-
tenuates the response to LPS challenge. J Neuroinflammation. 2012;9(1):9.
72. Zegarra-Valdivia JA. Insulin-like growth factor type 1 and its relation with
neuropsychiatric disorders. Medwave. 2017;17(07):e7031.