Biosíntesis, metabolismo y mecanismo de acción

de hormonas Speroff

La definición clásica de una hormona es una sustancia que se produce en

un tejido especial, desde el cual se libera al torrente sanguíneo y viaja a
células sensibles distantes en las que la hormona ejerce sus efectos
característicos. Lo que antes se pensaba como un simple viaje ahora se
aprecia como una odisea que se vuelve más compleja a medida que se
desentrañan nuevas facetas del viaje en los laboratorios de investigación de
todo el mundo. De hecho, se ha cuestionado incluso la noción de que las
hormonas son productos únicamente de tejidos especiales.

Se han descubierto hormonas complejas y receptores de hormonas en

organismos unicelulares primitivos, lo que sugiere que las glándulas
endocrinas son un desarrollo tardío de la evolución. Las hormonas deben
haber aparecido incluso antes de que las plantas y los animales divergieran
porque hay muchas sustancias vegetales similares a las hormonas y los
receptores hormonales. La capacidad generalizada de las células para
producir hormonas explica los desconcertantes descubrimientos de
hormonas en lugares extraños, como las hormonas gastrointestinales en el
cerebro y las hormonas reproductivas en las secreciones intestinales.
Además, debido a que cada célula contiene los genes necesarios para la
expresión hormonal, no es sorprendente que las células cancerosas
desdiferenciadas puedan descubrir la expresión génica y, en lugares y
momentos inadecuados, producir hormonas.

Las hormonas, por lo tanto, son sustancias que proporcionan un medio de

comunicación y ahora deben considerarse en general como agentes
reguladores y de señalización químicos. Las hormonas endocrinas clásicas
viajan a través del torrente sanguíneo a sitios distantes, pero la
comunicación celular también es necesaria en los sitios locales. Paracrino,
autocrino e intracrino representan una forma de comunicación más
inmediata. En comparación con los sitios distantes de acción de las señales
endocrinas, paracrino se refiere a la comunicación intercelular que implica
la difusión local de sustancias reguladoras desde una célula a células
cercanas (contiguas). Por el contrario, autocrino e intracrino se refieren a
formas de comunicación intracelular; el primero involucra sustancias
secretadas que actúan sobre receptores en la superficie de la misma célula,
mientras que el segundo utiliza sustancias no secretadas para comunicarse
a través de receptores dentro de la misma célula.
Sigamos una molécula de estradiol a lo largo de su carrera y, al hacerlo,
obtengamos una visión general de cómo se forman las hormonas, cómo
funcionan las hormonas y cómo se metabolizan las hormonas. El estradiol
comienza su ciclo de vida con su síntesis en una célula especialmente
adecuada para esta tarea. Para que tenga lugar esta biosíntesis, la
capacidad enzimática adecuada debe estar presente junto con los
precursores adecuados. En la mujer humana adulta, las principales fuentes
de estradiol son las células de la granulosa del folículo en desarrollo y el
cuerpo lúteo. Estas células poseen la capacidad de activar la
esteroidogénesis en respuesta a estímulos específicos. Los agentes
estimulantes son las gonadotropinas, la hormona estimulante del folículo
(FSH) y la hormona luteinizante (LH). El paso inicial en el proceso que dará
lugar al estradiol es la transmisión del mensaje de los agentes estimulantes
a los mecanismos productores de esteroides dentro de las células.

Los mensajes que estimulan la esteroidogénesis deben transmitirse a través

de la membrana celular. Esto es necesario porque las gonadotropinas, que
son glicopéptidos grandes, no suelen entrar en las células, pero deben
comunicarse con la célula uniéndose con receptores específicos en la
membrana celular. Al hacerlo, activan una secuencia de comunicación. Se
ha dedicado una cantidad considerable de investigación a determinar los
métodos por los cuales se lleva a cabo esta comunicación. E. W. Sutherland,
Jr., recibió el Premio Nobel en 1971 por proponer el concepto de segundo
mensajero.

La gonadotropina, el primer mensajero, activa una enzima en la membrana

celular llamada adenilato ciclasa. Esta enzima transmite el mensaje
catalizando la producción de un segundo mensajero dentro de la célula, la
adenosina cíclica 3 ', 5'-monofosfato (AMP cíclico). El mensaje pasa de la
gonadotropina al AMP cíclico, como un testigo en una carrera de relevos.

El AMP cíclico, el segundo mensajero, inicia el proceso de esteroidogénesis,

que conduce a la síntesis y secreción de la hormona estradiol. Esta noción
de transmisión de mensajes se ha vuelto cada vez más compleja con la
apreciación de conceptos fisiológicos, como la heterogeneidad de las
hormonas peptídicas, la regulación hacia arriba y hacia abajo de los
receptores de la membrana celular, la regulación de la actividad de la
adenilato ciclasa y las funciones importantes para factores reguladores
autocrinos y paracrinos.

La secreción de estradiol en el torrente sanguíneo sigue directamente a su

síntesis. Una vez en el torrente sanguíneo, el estradiol existe en dos formas,
unido y libre. La mayor parte de la hormona se une a los transportadores de
proteínas, la albúmina y la globulina transportadora de hormonas esteroides
sexuales. La actividad biológica de una hormona está limitada al unirse a la
sangre, evitando así reacciones extremas o repentinas. Además, la unión
evita un metabolismo excesivamente rápido, lo que permite que la hormona
exista durante el tiempo necesario para garantizar un efecto biológico. Este
mecanismo similar a un reservorio evita picos y valles en los niveles
hormonales y permite un estado más estable de acción hormonal.

Los efectos biológicos y metabólicos de una hormona están determinados

por la capacidad de una célula para recibir y retener la hormona. El estradiol
que no está unido a una proteína, pero que flota libremente en el torrente
sanguíneo, ingresa fácilmente a las células por difusión rápida. Sin embargo,
para que el estradiol produzca su efecto, debe ser captado por un receptor
dentro de la célula. El trabajo de el receptor ayuda en la transmisión del
mensaje de la hormona a la transcripción de genes nucleares. El resultado
es la producción de ARN mensajero que conduce a la síntesis de proteínas
y una respuesta celular característica de la hormona.

Una vez que el estradiol ha cumplido su misión, finalmente se libera de nuevo

al torrente sanguíneo. Es posible que el estradiol pueda cumplir su función
varias veces antes de ser eliminado de la circulación por el metabolismo.
Por otro lado, muchas moléculas se metabolizan sin tener la oportunidad de
producir un efecto. A diferencia del estradiol, otras hormonas, como la
testosterona, pueden funcionar directamente o se metabolizan y alteran
dentro de la célula en la que se produce el efecto.

En el último caso, se libera un metabolito en el torrente sanguíneo como

compuesto inactivo. El aclaramiento de los esteroides de la sangre varía
según la estructura de las moléculas. Las células que son capaces de
eliminar el estradiol de la circulación lo logran por medios bioquímicos
(conversión a estrona y estriol, estrógenos moderadamente efectivos y muy
débiles, respectivamente) y conjugación a productos que son solubles en
agua y se excretan en la orina y la bilis (sulfo y bilis). glucuroconjugados).
Por lo tanto, una hormona esteroide tiene una carrera variada
empaquetada en una vida corta. En este capítulo, revisaremos los
segmentos importantes de esta vida con mayor detalle, así como
exploraremos los mecanismos por los cuales las hormonas tropicales regulan
las hormonas esteroides.
NOMENCLATURA DE HORMONAS ESTEROIDES

Todas las hormonas esteroides son de estructura básicamente similar con

diferencias químicas relativamente menores que conducen a alteraciones
notables en la actividad bioquímica. La estructura básica es la molécula de
perhidrociclopentanfenantreno. Está compuesto por tres anillos de 6
carbonos y un anillo de 5 carbonos. Un anillo de 6 carbonos es benceno, dos
de los anillos de 6 carbonos son naftaleno y tres anillos de 6 carbonos son
fenantreno; agregue un ciclopentano (anillo de 5 carbonos) y tendrá la
estructura de perhidrociclopentanfenantreno del núcleo de esteroides.

Los esteroides sexuales se dividen en tres grupos principales según la

cantidad de átomos de carbono que poseen. La serie de 21 carbonos
incluye los corticoides y las progestinas, y la estructura básica es el núcleo
pregnano. La serie de 19 carbonos incluye todos los andrógenos y se basa
en el núcleo de androstano, mientras que los estrógenos son esteroides de
18 carbonos basados en el núcleo de estrano.
Hay seis centros de asimetría en la estructura básica del anillo y hay 64
isómeros posibles. Casi todos los esteroides activos y de origen natural son
casi planos, y los sustituyentes por debajo y por encima del plano del anillo
se denominan alfa (α) (línea de puntos) beta (β) (línea continua),
respectivamente. Los cambios en la posición de un solo sustituyente pueden
conducir a isómeros inactivos. Por ejemplo, la epitestosterona es
considerablemente más débil que la testosterona; la única diferencia es un
grupo hidroxilo en la posición α en C-17 en lugar de en la posición β.
La convención de nombrar esteroides usa el número de átomos de carbono
para designar el nombre básico (por ejemplo, pregnano, androstano o
estrano). El nombre básico está precedido por números que indican la
posición de los dobles enlaces, y el nombre se modifica de la siguiente
manera para indicar uno, dos o tres dobles enlaces: -eno, -dieno y -trieno.
Después del nombre básico, los grupos hidroxilo se indican por el número de
unión de carbono, y uno, dos o (Figura 1.3) tres grupos hidroxilo se
denominan -ol, -diol o -triol. Los grupos cetónicos se enumeran al final con el
número de enlaces de carbono y uno, dos o tres grupos designados como -
uno, -diona o -triona. Las designaciones especiales incluyen desoxi
(eliminación de oxígeno), nor- (eliminación de carbono) y Δ- (ubicación
deldoble enlace).
 ESTEROIDOGENESIS

La producción de los tres grupos principales de esteroides sexuales se logra

a través de una vía común, que comienza con la molécula de colesterol. En
esta sección, discutiremos esta biosíntesis a partir de la producción y
absorción de colesterol a través de la síntesis de cada uno de los esteroides
sexuales.

LIPOPROTEÍNAS Y COLESTEROL
El colesterol es el componente básico de la esteroidogénesis. Todos los
órganos productores de esteroides, excepto la placenta, pueden sintetizar
colesterol a partir del acetato. Las progestinas, andrógenos y estrógenos, por
lo tanto, pueden sintetizarse in situ en los diversos compartimentos de tejido
ovárico a partir de la molécula de acetato de 2 carbonos a través del
colesterol como esteroide común.mprecursor. Sin embargo, la síntesis in situ
no puede satisfacer la demanda y, por lo tanto, el principal recurso es el
colesterol sanguíneo que ingresa a las células ováricas y puede insertarse
en la vía biosintética o almacenarse en forma esterificada para su uso
posterior. La entrada celular de colesterol está mediada por un receptor de
la membrana celular para la lipoproteína de baja densidad (LDL), el
transportador sanguíneo del colesterol.

Las lipoproteínas son moléculas grandes que facilitan el transporte de grasas

apolares en un solvente polar, el plasma sanguíneo. Hay cinco categorías
principales de lipoproteínas según su carga y densidad (flotación durante la
ultracentrifugación). Se derivan unos de otros en la siguiente cascada de
tamaño decreciente y densidad creciente.

Quilomicrones
Partículas grandes que transportan colesterol (10%) y triglicéridos (90%) que
se forman en el intestino después de una comida grasosa.

Lipoproteínas de muy baja densidad

También llevan colesterol, pero sobre todo triglicéridos; más denso que los
quilomicrones.

Lipoproteínas de densidad intermedia (IDL)

Formado (para una existencia transitoria) con la eliminación de algunos de
los triglicéridos del interior de las partículas de lipoproteínas de muy baja
densidad (VLDL).

Lipoproteínas de baja densidad

Los productos finales del catabolismo de las VLDL, que se forman después
de una mayor eliminación de los triglicéridos dejando aproximadamente un
50% de colesterol; los principales portadores (dos tercios) de colesterol en el
plasma (y por lo tanto existe una fuerte relación entre los niveles elevados
de LDL y las enfermedades cardiovasculares).

Lipoproteínas de alta densidad

La más pequeña y densa de las lipoproteínas con mayor contenido de
proteínas y fosfolípidos; Los niveles de lipoproteínas de alta densidad (HDL)
están inversamente asociados con la aterosclerosis (los niveles altos son
protectores). El HDL se puede dividir en una fracción más ligera (HDL2) y una
fracción más densa (HDL3).

Las lipoproteínas contienen cuatro ingredientes: (1) colesterol en dos formas,

colesterol libre en la superficie de la molécula de lipoproteína esférica y
colesterol esterificado en el interior de la molécula; (2) triglicéridos en el
interior de la esfera; (3) fosfolípido; y (4) proteína en sustancias cargadas
eléctricamente en la superficie de la esfera y responsable de la miscibilidad
con plasma y agua. Las proteínas de superficie, llamadas apoproteínas,
constituyen los sitios que se unen a las moléculas receptoras de lipoproteínas
en la superficie celular. La principal proteína de superficie de LDL es la
apoproteína B y la apoproteína A-1 es la principal apoproteína de HDL.

Los lípidos para los tejidos periféricos son proporcionados por la secreción
de VLDL por el hígado. Los triglicéridos se liberan de VLDL por la lipoproteína
lipasa ubicada en las células endoteliales capilares, así como por una
enzima lipasa ubicada en las células endoteliales en los sinusoides
hepáticos. En este proceso, los componentes de la superficie (colesterol
libre, fosfolípidos y apoproteínas) se transfieren a HDL. Finalmente, la VLDL se
convierte en LDL, que desempeña un papel importante en el transporte de
colesterol a las células de todo el cuerpo. La enzima lipasa hepática es
sensible a los cambios de esteroides sexuales; es suprimido por estrógenos
y estimulado por andrógenos.
El LDL es eliminado de la sangre por receptores celulares que reconocen una
de las apoproteínas de superficie. La lipoproteína unida al receptor de la
membrana celular se internaliza y degrada. Los niveles intracelulares de
colesterol están regulados en parte por la regulación hacia arriba y hacia
abajo de los receptores de LDL de la membrana celular. Cuando estos
receptores de LDL están saturados o son deficientes, las células
"depuradoras" (muy probablemente derivadas de macrófagos) de otros
tejidos, en particular la íntima arterial, absorben el LDL. Por tanto, estas
células pueden convertirse en el nido de las placas ateroscleróticas.

La HDL es secretada por el hígado y el intestino o es producto de la

degradación de las VLDL. Las moléculas de éster de colesterilo se mueven
para formar un núcleo en una pequeña partícula esférica, la partícula HDL3.
Estas partículas aceptan colesterol libre adicional, quizás mediado por
receptores que reconocen la apoproteína A-1. Con la absorción de
colesterol, el tamaño de las partículas aumenta para formar HDL2, la
fracción que refleja los cambios en la dieta y las hormonas. Los niveles de
HDL3 se mantienen relativamente estables. Los restos de proteínas de las
partículas de lipoproteínas están estrechamente relacionados con el riesgo
de enfermedad cardiovascular y las anomalías genéticas en su síntesis o
estructura pueden dar lugar a afecciones aterogénicas. Las lipoproteínas
son una de las principales razones de la disparidad en el riesgo de
aterosclerosis entre hombres y mujeres. Durante la edad adulta, el nivel de
colesterol HDL en sangre es aproximadamente 10 mg / dL más alto en las
mujeres y esta diferencia continúa durante los años posmenopáusicos. Los
niveles de colesterol total y LDL son más bajos en las mujeres
premenopáusicas que en los hombres, pero después de la menopausia
aumentan rápidamente. La naturaleza protectora de las HDL se debe a su
capacidad para recoger el colesterol libre de las células u otras
lipoproteínas circulantes. Este HDL rico en lípidos se conoce como HDL3, que
luego se convierte en la partícula más grande y menos densa, HDL2. Por lo
tanto, el HDL convierte las células depuradoras ricas en lípidos (macrófagos
que residen en las paredes arteriales) a su estado bajo en lípidos y transporta
el exceso de colesterol a sitios (principalmente hígado) donde se puede
metabolizar.

Otro método mediante el cual el HDL elimina el colesterol del cuerpo se

centra en la absorción de colesterol libre de las membranas celulares. El
colesterol libre se esterifica y se traslada al núcleo de la partícula HDL. Por lo
tanto, el HDL puede eliminar el colesterol mediante la entrega de colesterol
a los sitios para su utilización (células productoras de esteroides) o
metabolismo y excreción (hígado).

Para una buena salud cardiovascular, la concentración sanguínea de

colesterol debe mantenerse baja y debe evitarse su escape del torrente
sanguíneo. El problema del transporte de colesterol se resuelve esterificando
el colesterol y empaquetando el éster dentro de los núcleos de las
lipoproteínas plasmáticas. El suministro de colesterol a las células, a su vez,
se resuelve mediante receptores de lipoproteínas. Después de unir la
lipoproteína con su paquete de colesterol esterificado, el complejo se libera
en la célula por endocitosis mediada por receptores (que se describe más
adelante en este capítulo), en la que los lisosomas liberan colesterol para
que lo utilice la célula.

La mayor protección contra la aterosclerosis depende de la alta afinidad

del receptor por el LDL y la capacidad del receptor para reciclarse varias
veces, lo que permite administrar grandes cantidades de colesterol mientras
se mantiene un nivel bajo de LDL en sangre saludable. Las células pueden
controlar su absorción de colesterol aumentando o disminuyendo el número
de receptores de LDL de acuerdo con los niveles de colesterol intracelular.
Por lo tanto, una dieta alta en colesterol influye en el hígado para reducir la
cantidad de receptores de LDL en sus células, lo que provoca un nivel
elevado de LDL en sangre. Las estatinas protegen contra la aterosclerosis al
reducir la biosíntesis del colesterol, aumentar los receptores de LDL en el
hígado y reducir los niveles circulantes de colesterol LDL.
VÍA BIOSINTÉTICA ESTEROIDES

La ruta general de biosíntesis de esteroides que se muestra en la Figura 1.5

se basa principalmente en el trabajo pionero de Kenneth J. Ryan y sus
colaboradores.1,2 Estas rutas siguen un patrón fundamental mostrado por
todos los órganos endocrinos productores de esteroides. Como resultado, no
debería sorprendernos que el ovario humano normal produzca las tres clases
de esteroides sexuales: estrógenos, progestinas y andrógenos. Se aprecia la
importancia de los andrógenos ováricos, no solo como precursores
obligatorios de los estrógenos, sino también como productos secretores
clínicamente importantes. El ovario se diferencia del testículo en su
complemento fundamental de enzimas críticas y, por tanto, en su
distribución de productos secretores. El ovario se distingue de la glándula
suprarrenal en que es deficiente en las reacciones de 21-hidroxilasa y 11β-
hidroxilasa. Por tanto, los glucocorticoides y mineralocorticoides no se
producen en el tejido ovárico normal.
Durante la esteroidogénesis, el número de átomos de carbono en el
colesterol o cualquier otra molécula de esteroide se puede reducir pero
nunca aumentar. Pueden producirse las siguientes reacciones:

1. Escisión de una cadena lateral (reacción de desmolasa)

2. Conversión de grupos hidroxi en cetonas o cetonas en grupos hidroxi
(reacciones deshidrogenasa)
3. Adición de grupo hidroxi (reacción de hidroxilación)
4. Creación de dobles enlaces (eliminación de hidrógeno)
5. Adición de hidrógeno para reducir dobles enlaces (saturación)

La visión tradicional de la esteroidogénesis era que cada paso estaba

mediado por muchas enzimas, con diferencias de tejido a tejido. Una
simplicidad fundamental del sistema surgió cuando se clonaron los genes y
los ADN complementarios responsables.3,4,5 Las enzimas esteroidogénicas
son deshidrogenasas o miembros del grupo de oxidasas del citocromo P450.
El citocromo P450 es un término genérico para una familia de enzimas
oxidativas, denominado 450 debido a un cambio de absorbancia del
pigmento (450) cuando se reduce. Las enzimas P450 pueden metabolizar
muchos sustratos; por ejemplo, en el hígado, las enzimas P450 metabolizan
toxinas y contaminantes ambientales. El genoma humano contiene genes
para 57 enzimas del citocromo P450; Siete de estas enzimas se localizan en
las mitocondrias y 50 en el retículo endoplásmico (el sitio principal para el
aclaramiento metabólico). Las siguientes enzimas P450 distintas están
implicadas en la esteroidogénesis: P450scc es la enzima de escisión de la
cadena lateral del colesterol; P450c11 media la 11-hidroxilasa, 18-hidroxilasa
y 19-metiloxidasa; P450c17 media 17-hidroxilasa y 17,20-liasa; P450c21 media
la 21-hidroxilasa; y P450arom media la aromatización de andrógenos a
estrógenos (cuadro 1.1). Las marcadas diferencias en la organización exón-
intrón de los genes P450 son compatibles con un origen antiguo; por tanto,
la superfamilia de genes P450 divergió hace más de 1.500 millones de años.

TABLA 1.1 Enzimas del citocromo P450

El conocimiento estructural de las enzimas P450 que se ha derivado de
estudios de secuenciación de aminoácidos y nucleótidos demostró que
todos los pasos entre el colesterol y la pregnenolona estaban mediados por
una sola proteína, P450scc, unida a la membrana mitocondrial interna. Los
datos de clonación revelaron que esta proteína está codificada por el gen
CYP11A1 en el cromosoma 15. Estos experimentos indicaron que múltiples
pasos no requerían múltiples enzimas. La actividad diferente en diferentes
tejidos puede reflejar modificaciones postraduccionales. Además, los genes
que codifican P450 contienen secuencias promotoras específicas de tejido,
que es otra razón por la que los mecanismos reguladores pueden diferir en
diferentes tejidos (p. Ej., Placenta y ovario). Las mutaciones de CYP11A1 son
muy raras, producen alteración de la esteroidogénesis tanto en las glándulas
suprarrenales como en las gónadas y provocan un desarrollo sexual anormal
e insuficiencia suprarrenal.6

La conversión de colesterol en pregnenolona implica hidroxilación en las

posiciones del carbono 20 y 22, con posterior escisión de la cadena lateral.
La conversión de colesterol en pregnenolona por P450scc tiene lugar dentro
de las mitocondrias. Es uno de los principales efectos de la estimulación de
la hormona tropical, que también provoca la captación del sustrato de
colesterol para este paso en el ovario. Las hormonas trópicas de la hipófisis
anterior se unen al receptor de la superficie celular del sistema de proteínas
G, activan la adenilato ciclasa y aumentan el AMP cíclico intracelular. La
actividad del AMP cíclico conduce a la transcripción de genes que
codifican las enzimas esteroidogénicas y las proteínas accesorias. En un
proceso que es más rápido que la transcripción de genes, el AMP cíclico
estimula la hidrólisis de los ésteres de colesterilo y el transporte de colesterol
libre a las mitocondrias. El colesterol utilizado para la síntesis de esteroides se
deriva de las LDL circulantes, seguido de la movilización y el transporte de
las reservas intracelulares.5,7,8 Colesterol LDL los ésteres se incorporan a la
célula mediante la estimulación de la endocitosis por hormonas tropicales a
través de fosas recubiertas de clatrina (un mecanismo que se analiza más
adelante en este capítulo). El colesterol se almacena en la célula en forma
de éster o como colesterol libre. De hecho, el paso que limita la velocidad
en la esteroidogénesis es la transferencia de colesterol desde la membrana
mitocondrial externa a la membrana mitocondrial interna donde P450scc
completamente activo espera el sustrato. La transferencia limitante de la
tasa de colesterol hidrófobo a través del espacio acuoso entre las
membranas mitocondriales externa e interna está mediada por la
activación de proteínas estimulada por la hormona trópica. La
esteroidogénesis crónica a largo plazo requiere transcripción de genes y
síntesis de proteínas, pero las respuestas agudas a corto plazo ocurren
independientemente de la síntesis de ARN nuevo (aunque la síntesis de
proteínas todavía es necesaria, específicamente las proteínas que regulan
la transferencia de colesterol a través de la membrana mitocondrial). Se han
caracterizado y propuesto varias proteínas como reguladoras de la
transferencia de colesterol intracelular aguda. La proteína transportadora
de esterol 2 (SCP2) es capaz de unirse y transferir colesterol entre
compartimentos dentro de una célula. Otro candidato es una molécula
pequeña, polipéptido activador de la esteroidogénesis (SAP), y otro más es
el receptor periférico de benzodiazepinas (PBR), que afecta el flujo de
colesterol a través de una estructura de poros. Pero la proteína más
estudiada y favorecida como reguladora de la transferencia aguda de
colesterol es la proteína reguladora aguda esteroidogénica (StAR).
9,10,11,12,13 El ARN mensajero StAR y las proteínas se inducen de forma
concomitante con la esteroidogénesis aguda en respuesta a la estimulación
del AMP cíclico. La proteína StAR aumenta la producción de esteroides y se
importa y se localiza en las mitocondrias.

La hiperplasia suprarrenal lipoide congénita (un trastorno autosómico

recesivo) es un fallo en la esteroidogénesis suprarrenal y gonadal debido a
una variedad de mutaciones en el gen StAR14,15. Con varias de estas
mutaciones, es posible un nivel bajo de esteroidogénesis, incluso
permitiendo la feminización en pubertad, pero la estimulación hormonal
tropical continua da como resultado una acumulación de depósitos de
lípidos intracelulares que destruyen la capacidad esteroidogénica.16 Las
mutaciones del gen StAR son el único trastorno hereditario de la
esteroidogénesis que no está causado por un defecto en una de las enzimas
esteroidogénicas. StAR es necesario para la esteroidogénesis suprarrenal y
gonadal (para la cual interviene en el transporte de colesterol a la
mitocondria) y, por lo tanto, es necesario para la diferenciación sexual
masculina normal. StAR mueve el colesterol de la membrana mitocondrial
externa Una vez que se forma la pregnenolona, la síntesis adicional de
esteroides en el ovario puede proceder por una de dos vías, ya sea a través
de Δ5-3β-hidroxiesteroides o mediante la vía de Δ4-3-cetona. La primera (la
vía Δ5) procede a través de pregnenolona y dehidroepiandrosterona
(DHEA) y la segunda (la vía Δ4) a través de progesterona y 17a
hidroxiprogesterona. La conversión de pregnenolona en progesterona
implica dos pasos: las reacciones 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa y Δ4-5
isomerasa que convierten el grupo 3 hidroxilo en una cetona y transfieren el
doble enlace de la posición 5-6 a la posición 4-5.

La enzima 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa cataliza las reacciones de

deshidrogenación e isomerización y existe en dos formas (tipo I y tipo II),
codificadas por dos genes separados en el cromosoma 1 (el gen tipo I se
expresa en la placenta, la mama y otros genes no glandulares). tejidos,
mientras que el gen tipo II se expresa en las gónadas y las glándulas
suprarrenales). Una vez que se forma la cetona Δ4-5, la progesterona se
hidroxila en la posición 17 para formar 17α hidroxiprogesterona. La 17α-
hidroxiprogesterona es el precursor inmediato de la serie de andrógenos C-
19 (19 carbonos) en esta vía. Mediante la formación de peróxido en C-20,
seguida de la epoxidación de los carbonos C-17, C-20, la cadena lateral se
separa, formando androstenodiona. La 17-cetona se puede reducir a un
17β-hidroxi para
formar testosterona mediante la reacción de la 17β-hidroxiesteroide
deshidrogenasa. Ambos esteroides C-19 (androstenediona y testosterona)
se pueden convertir en los correspondientes estrógenos esteroides fenólicos
C-18 (estrona y estradiol) mediante reacciones microsomales en un proceso
denominado aromatización. Este proceso incluye la hidroxilación del grupo
19-metilo angular, seguida de oxidación, pérdida del carbono 19 como
formaldehído y aromatización del anillo A (deshidrogenación). Como
alternativa, la pregnenolona se puede convertir directamente en el
esteroide Δ5-3β-hidroxi C-19, DHEA, mediante 17α-hidroxilación seguida de
escisión de la cadena lateral. Con la formación de la Δ4-3-cetona, la DHEA
se convierte en androstenediona.

Las cuatro reacciones involucradas en la conversión de pregnenolona y

progesterona en sus productos 17-hidroxilados están mediadas por una sola
enzima, P450c17, unida al retículo endoplásmico liso y codificada por el gen
CYP17A1 en el cromosoma 10q24.32. Históricamente se pensó que la 17-
hidroxilasa y la 17,20-liasa eran enzimas separadas; sin embargo, estas dos
funciones diferentes de la enzima P450c17 única no son genéticas ni
estructurales, sino que representan el efecto de factores de influencia
postraduccionales.17 En la vía de la glándula suprarrenal hacia el cortisol, se
expresa muy poca actividad 17,20-liasa. En las células de la teca ovárica,
las células de Leydig testiculares y la reticularis suprarrenal, se expresan las
actividades de 17-hidroxilasa y 17,20-liasa, dirigiendo la vía esteroidogénica
a través de la DHEA. En el cuerpo lúteo, la vía principal es la progesterona.
La hidroxilación de progesterona y 17α-hidroxiprogesterona está mediada
por la proteína P450c21, también conocida como 21-hidroxilasa. La
caracterización de esta proteína y la clonación de genes indican que su
gen codificante, CYP21, se encuentra en el cromosoma 6p21.3. Un
pseudogén inactivo, CYP21P, está cerca. Muchas de las mutaciones que
afectan a CYP21 y causan hiperplasia suprarrenal congénita son
conversiones de genes que involucran recombinaciones entre CYP21 y
mutaciones inactivadoras en CYP21P.

La aromatización está mediada por P450arom que se encuentra en el

retículo endoplásmico.18,19 El citocromo P450 de la aromatasa está
codificado por el gen CYP19A1 (citocromo P450; familia 19, que denota
oxidación del grupo metilo C-19; subfamilia A; polipéptido 1) en el
cromosoma 15q21. 1. La aromatización en diferentes tejidos con diferentes
sustratos es el resultado de la única enzima P450arom codificada por este
único gen. La deficiencia de aromatasa debido a una mutación inactivante
de CYP19A1 es muy rara; sólo se han notificado unos pocos casos.20 Las
mujeres afectadas presentan virilización al nacer porque la placenta no
puede convertir los andrógenos suprarrenales fetales en estrógenos; por lo
tanto, también suele estar presente la virilización materna durante el
embarazo.

La transcripción de aromatasa está regulada por varios sitios promotores que

responden a citocinas, nucleótidos cíclicos, gonadotropinas,
glucocorticoides y factores de crecimiento.21 La expresión específica de
tejido está regulada por promotores específicos de tejido que permiten los
extremos de expresión altamente regulada en el ovario en respuesta a AMP
cíclico y gonadotropinas, expresión en tejido adiposo estimulada por
prostaglandina E2, y expresión no regulada en placenta y tejido adiposo. Se
han desarrollado inhibidores muy específicos de P450arom, llamados
"inhibidores de la aromatasa", que permiten un bloqueo intenso de la
producción de estrógenos, con aplicaciones clínicas que incluyen el
tratamiento del cáncer de mama (por ejemplo, anastrozol y letrozol) y la
inducción de la ovulación. El complejo de aromatasa también incluye
NADPH-citocromo P450 reductasa, una flavoproteína ubicua involucrada en
reacciones de reducción.
Las reacciones de 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa y 5α-reductasa
están mediadas por enzimas distintas de P450. La 17β-hidroxiesteroide
deshidrogenasa se une al retículo endoplásmico y la 5α-reductasa a la
membrana nuclear. El 17β-hidroxiesteroide
Las enzimas deshidrogenasas convierten la estrona en estradiol, la
androstenediona en testosterona y la DHEA en androstenediol, y viceversa.
Se han clonado y caracterizado ocho isoenzimas diferentes.22 La enzima
tipo 1 es activa en las células de la placenta y la granulosa, convirtiendo la
estrona en estradiol. Las enzimas de tipo 2 y 4, que se encuentran en muchos
tejidos, forman androstenediona y estrona a partir de testosterona y
estradiol, respectivamente. Las enzimas de tipo 3 y 5 en los testículos reducen
la androstenediona a testosterona. La enzima tipo 6 puede encontrarse solo
en roedores, y las enzimas tipo 7 y 8 están muy extendidas, pero tienen una
actividad limitada. Por tanto, los tipos 1, 3 y 5 forman estrógenos y
andrógenos activos, mientras que los tipos 2 y 4 producen productos más
débiles, una forma de inactivación. Esto es importante, por ejemplo, para
proteger al feto contra la testosterona y el estradiol en la circulación
materna. La producción celular específica de cada una de estas isoformas
es un método para regular la concentración local de estrógenos y
andrógenos.

ESTROGENOS

Los andrógenos son los precursores de los estrógenos. La actividad de la 17β-

hidroxiesteroide deshidrogenasa convierte la androstenediona en
testosterona, que no es un producto secretor principal del ovario normal. Se
desmetila rápidamente en la posición C-19 y se aromatiza a estradiol, el
principal estrógeno secretado por el ovario humano. Este proceso involucra
el bien caracterizado “sistema de dos celdas” descrito en detalle en el
Capítulo 5, (Figura 1.6). El estradiol también surge en gran medida de la
androstenediona a través de la estrona, y la estrona misma se secreta en
cantidades diarias significativas. El estriol es el metabolito periférico de la
estrona y el estradiol y no un producto secretor del ovario. La formación de
estriol es típica de la "desintoxicación" metabólica general (es decir, la
conversión de material biológicamente activo en formas menos activas)
(Figura 1.7).
La conversión de esteroides en tejidos periféricos no siempre es una forma
de inactivación. Los andrógenos libres se convierten periféricamente en
estrógenos libres, por ejemplo, en la piel y las células adiposas. La ubicación
de las células adiposas influye en su actividad. Las mujeres con obesidad
central producen más andrógenos.23 El trabajo de Siiteri y MacDonald24
demostraron que se puede derivar suficiente estrógeno de los andrógenos
circulantes para producir sangrado en la mujer posmenopáusica. En la
mujer, la glándula suprarrenal sigue siendo la principal fuente de
andrógenos circulantes, en particular androstenediona (Figura 1.8). En el
hombre, casi todos los estrógenos circulantes se derivan de la conversión
periférica de andrógenos. Los andrógenos precursores consisten
principalmente en androstenediona, DHEA y sulfato de
dehidroepiandrosterona.

Por lo tanto, se puede ver que el patrón de esteroides circulantes en la mujer

está influenciado por la actividad de varios procesos fuera del ovario.
Debido a la contribución periférica a los niveles de esteroides, el término tasa
de secreción se reserva para la secreción directa de órganos, mientras que
la tasa de producción incluye la secreción de órganos más la contribución
periférica a través de la conversión de precursores. La tasa de aclaramiento
metabólico (MCR) es igual al volumen de sangre que se elimina de la
hormona por unidad de tiempo. La tasa de producción de sangre (PR) es
igual a la MCR multiplicada por la concentración de la hormona en la
sangre.
En la mujer normal no embarazada, el estradiol se produce a una velocidad
de 100 a 300 μg / día, pero circula y funciona dentro de las células en
concentraciones de pg / ml. La producción de androstenediona es de
aproximadamente 3 mg / día, y la conversión periférica (aproximadamente
1%) de androstenediona en estrona representa aproximadamente el 20-30%
de la estrona producida por día.

Debido a que la androstenediona se secreta en cantidades de miligramos,

incluso un pequeño porcentaje de conversión a estrógenos resulta en una
contribución significativa a los estrógenos, que existen y funcionan en la
circulación en cantidades de picogramos. Por lo tanto, los estrógenos
circulantes en la mujer son la suma de la secreción ovárica directa de
estradiol y estrona, más la conversión periférica de precursores de C-19.
PROGESTERONA

La conversión periférica de esteroides a progesterona no se observa en

mujeres no embarazadas; más bien, la tasa de producción de
progesterona es una combinación de secreción de las suprarrenales y los
ovarios. Incluyendo la pequeña contribución de las suprarrenales, la tasa
de producción sanguínea de progesterona en la fase preovulatoria es
inferior a 1 mg / día. Durante la fase lútea, la producción aumenta a 20-30
mg / día.

En la fase preovulatoria en mujeres adultas, en todas las mujeres

prepúberes y en el hombre normal, los niveles sanguíneos de progesterona
se encuentran en los límites inferiores de sensibilidad del inmunoensayo:
menos de 1 ng / ml. Después de la ovulación, es decir, durante la fase
lútea, la progesterona varía de 3 a 15 ng / mL. En la hiperplasia suprarrenal
congénita, los niveles de progesterona en sangre pueden ser hasta 50
veces superiores a lo normal. Pregnanediol y Pregnanetriol son metabolitos
de progesterona que se excretan en la orina (Figura 1.10).
ANDRÓGENOS

Los principales productos andrógenos del ovario son la DHEA y la

androstenediona (y solo un poco de testosterona), que son secretados
principalmente por el tejido estromal derivado de las células de la teca. Con
una acumulación excesiva de tejido estromal o en presencia de un tumor
productor de andrógenos, la testosterona se convierte en un producto
secretor importante. En ocasiones, un tumor que no funciona puede inducir
la proliferación del estroma y una mayor producción de andrógenos. La
acumulación normal de tejido estromal en la mitad del ciclo da como
resultado un aumento en los niveles circulantes de androstenediona y
testosterona en el momento de la ovulación.

La corteza suprarrenal produce tres grupos de hormonas esteroides: los

glucocorticoides, los mineralocorticoides y los esteroides sexuales. Los
esteroides sexuales suprarrenales representan subproductos intermedios en
la síntesis de glucocorticoides y mineralocorticoides, y la secreción excesiva
de los esteroides sexuales ocurre solo con células neoplásicas o en
asociación con deficiencias enzimáticas. En circunstancias normales, la
producción de esteroides sexuales por las glándulas suprarrenales es menos
significativa que la producción gonadal de andrógenos y estrógenos.
Aproximadamente la mitad de la producción diaria de DHEA y
androstenediona proviene de la glándula suprarrenal. La otra mitad de la
androstenediona es secretada por el ovario, mientras que la otra mitad de
la DHEA se secreta casi por igual desde el ovario y los tejidos periféricos. La
tasa de producción de testosterona en la mujer normal es de 0,2 a 0,3 mg /
día, y aproximadamente el 50% proviene de la conversión periférica de
androstenediona (y una pequeña cantidad de DHEA) en testosterona,
mientras que el 25% es secretado por el ovario y el 25% por las suprarrenales.

La reducción de la insaturación Δ4 (una vía irreversible) en la testosterona es

muy significativa, produciendo derivados muy diferentes en su configuración
espacial y actividad. Los derivados 5β no son androgénicos y esta no es una
vía clínicamente importante; sin embargo, el derivado 5α (una vía muy
activa) es extremadamente potente. De hecho, la dihidrotestosterona
(DHT), el derivado 5α, es la principal hormona androgénica en una variedad
de tejidos diana y se forma dentro del propio tejido diana.

En los hombres, la mayor parte de la DHT se deriva de la testosterona que

ingresa a la célula diana y se convierte mediante la 5α-reductasa. En las
mujeres, debido a que la tasa de producción de androstenediona es mayor
que la testosterona, la DHT se deriva principalmente de la androstenediona
y en parte de la DHEA.25 Así, en las mujeres, la producción de DHT en la piel
está influenciada predominantemente por la androstenediona. La DHT es,
por definición, una hormona intracrina, que se forma y actúa dentro de los
tejidos diana.26 La enzima 5α-reductasa existe en dos formas, tipo I y II, cada
una codificada por un gen separado, con la enzima tipo I que se encuentra
en la piel y la enzima tipo II reductasa expresada predominantemente en
tejidos reproductivos. La DHT se metaboliza en gran parte intracelularmente;
por lo tanto, la DHT en sangre es sólo una décima parte del nivel de
testosterona circulante. En los tejidos sensibles a la DHT (que incluye los
folículos pilosos), solo la DHT ingresa al núcleo para proporcionar el mensaje
de andrógenos. La DHT también puede realizar acciones androgénicas
dentro de las células que no poseen la capacidad de convertir la
testosterona en DHT. La DHT se reduce aún más por una 3α-ceto reductasa
a androstanodiol, que es relativamente inactivo. El metabolito del
androstanodiol, glucurónido de 3α-androstanodiol, es el principal
metabolito de la DHT y puede medirse en el plasma, lo que indica la
cantidad de conversión de testosterona en DHT en el tejido diana (Figura
1.11).
No todos los tejidos sensibles a los andrógenos requieren la conversión previa
de testosterona en DHT. En el proceso de diferenciación masculina, el
desarrollo de las estructuras del conducto de Wolff (epidídimo, conducto
deferente y vesícula seminal) depende de la testosterona como mediador
intracelular, mientras que el desarrollo del seno urogenital y el tubérculo
urogenital hacia los genitales externos masculinos, la uretra y la próstata
requieren la conversión de testosterona en DHT.28 El desarrollo muscular está
bajo el control directo de la testosterona. La testosterona también se
aromatiza en gran medida en el cerebro, el hígado y la mama y, en algunas
circunstancias (p. Ej., En el cerebro), los mensajes androgénicos pueden
transmitirse a través del estrógeno.

TRANSPORTE DE SANGRE DE ESTEROIDES

Mientras circulan en la sangre, la mayoría de los principales esteroides

sexuales (es decir, estradiol y testosterona) se unen a una proteína
transportadora conocida como globulina transportadora de hormonas
sexuales (SHBG), que se produce principalmente en el hígado. Además, el
30% está débilmente unido a la albúmina y un porcentaje muy pequeño se
une a la globulina transportadora de corticosteroides, dejando
solo alrededor del 1% sin consolidar y gratis. El hipertiroidismo, el embarazo y
la administración de estrógenos aumentan los niveles de SHBG, mientras que
los corticoides, los andrógenos, las progestinas, la hormona del crecimiento,
la insulina y el factor de crecimiento similar a la insulina I (IGF-I) disminuyen la
SHBG.

El nivel circulante de SHBG está inversamente relacionado con el peso

corporal y, por lo tanto, un aumento de peso significativo puede disminuir la
SHBG y producir cambios importantes en los niveles libres de esteroides
sexuales. Además, los niveles circulantes de SHBG se reducen en el contexto
de resistencia a la insulina e hiperinsulinemia29,30; esto, de hecho, puede ser
el
mecanismo principal que media el impacto del aumento de peso corporal
en la SHBG. La relación entre los niveles de insulina y SHBG es tan fuerte que
las concentraciones de SHBG son un marcador de resistencia a la insulina
hiperinsulinémica, y un nivel bajo de SHBG es un predictor del desarrollo de
diabetes mellitus tipo 2.

La distribución de la grasa corporal también tiene una fuerte influencia en

los niveles de SHBG. La grasa androide o central se localiza en la pared
abdominal y localizaciones visceral-mesentéricas. Esta distribución de grasa
se asocia con hiperinsulinemia, hiperandrogenismo y niveles reducidos de
SHBG32. El mecanismo común de estos cambios es probablemente el
hiperinsulinemia.
Si bien la SHBG es una glicoproteína homodimérica compuesta por dos
monómeros, contiene un único sitio de unión para andrógenos y estrógenos.
Su gen codificante se ha localizado en el brazo corto del cromosoma 17.33
Los estudios genéticos han revelado que el gen SHBG también codifica la
proteína de unión a andrógenos presente en los túbulos seminíferos,
sintetizada por las células de Sertoli34,35.

Se cree que la dimerización es necesaria para formar el único sitio de unión

a esteroides. No se han informado anomalías genéticas específicas con
SHBG disminuida o anormal. La expresión del gen SHBG ahora se ha
identificado en otros tejidos (cerebro, placenta y endometrio), aunque no
se ha determinado una importancia biológica.

Como se mencionó anteriormente, los andrógenos disminuyen la SHBG; por

tanto, la capacidad de unión en los hombres es menor que en las mujeres
normales. El nivel de globulina de unión en mujeres con mayor producción
de andrógenos también está deprimido. Los efectos androgénicos
dependen de la fracción libre que puede moverse libremente desde el
compartimento vascular a las células diana. Los ensayos de rutina
determinan la concentración total de hormonas, unidas más libres. Por lo
tanto, una concentración total de testosterona puede estar en el rango
normal en una mujer hirsuta, pero debido a que el nivel de globulina de
unión está deprimido por el andrógeno efectos, se eleva el porcentaje de
testosterona libre y activa. La transcortina, también llamada globulina
fijadora de corticosteroides, es una glicoproteína plasmática que se une al
cortisol, progesterona, desoxicorticosterona, corticosterona y algunos de los
otros compuestos corticoides menores. Normalmente, alrededor del 75% del
cortisol circulante se une a la transcortina, el 15% está débilmente unido a la
albúmina y el 10% está libre o no unido.

La progesterona circula en los siguientes porcentajes: menos del 2% no

unido, 80% unido a la albúmina, 18% unido a la transcortina y menos del 1%
unido a la SHBG. La unión en la circulación sigue la ley de la acción de
masas: la cantidad de hormona libre no unida está en equilibrio con la
hormona unida. Por tanto, la capacidad de unión total de una globulina de
unión influirá en la cantidad libre y no unida.

Los efectos biológicos de los principales esteroides sexuales están

determinados en gran medida por la porción libre, conocida como
hormona libre. En otras palabras, la hormona activa no está unida y está
libre, mientras que la hormona unida es relativamente inactiva. Este
concepto no está exento de controversia. El complejo hormona-proteína
puede estar involucrado en un proceso de captación activo en la
membrana plasmática de la célula diana36,37,38. La fracción de esteroides
unida a albúmina también puede estar disponible para acción celular
porque esta unión tiene baja afinidad. Debido a que la concentración de
albúmina en plasma es mucho mayor que la de SHBG, la contribución de la
fracción unida a albúmina puede ser significativa. Los ensayos de rutina
determinan la concentración total de hormonas, unida más libre, y se
requieren pasos especiales para medir el nivel libre activo de testosterona,
estradiol y cortisol.

LA IMPORTANCIA DE LA PRODUCCIÓN LOCAL DE HORMONAS SEXUALES

Si bien el transporte sanguíneo de los esteroides sexuales es un mediador

clave de sus efectos biológicos, es importante señalar que los niveles
circulantes de hormonas sexuales no siempre reflejan las concentraciones
en las células diana. En las mujeres premenopáusicas, los tejidos diana
sintetizan y metabolizan la mayor parte de la testosterona producida. Así, en
las mujeres, la testosterona funciona como una hormona paracrina e
intracrina. En los hombres, la secreción abundante de testosterona crea
niveles circulantes que son suficientes para permitir que la testosterona
funcione como una hormona clásica. En las mujeres, la misma descripción
se aplica al estradiol. El estradiol funciona como una hormona circulante
clásica hasta la menopausia, después de lo cual las actividades tanto del
estradiol como de la testosterona se deben a la síntesis local del tejido diana,
utilizando precursores derivados de la circulación. Las intervenciones clínicas
después de la menopausia, por lo tanto, están dirigidas a la producción
local de hormonas, por ejemplo, el uso de inhibidores de la aromatasa para
tratar el cáncer de mama.

EXCRECIÓN DE ESTEROIDES

Los esteroides y metabolitos activos se excretan como sulfo y

glucuroconjugados. La conjugación de un esteroide convierte un
compuesto hidrófobo en uno hidrófilo y generalmente reduce o elimina la
actividad de un esteroide. Sin embargo, esto no es completamente cierto,
porque la hidrólisis del enlace éster puede ocurrir en los tejidos diana y
restaurar la forma activa. Además, los conjugados de estrógeno pueden
tener actividad biológica y se sabe que los conjugados sulfatados se
secretan activamente y pueden servir como precursores, presentes en la
circulación en concentraciones relativamente altas debido a la unión a
proteínas séricas. Normalmente, sin embargo, la conjugación por el hígado
y la mucosa intestinal es un paso en desactivación preliminar y esencial para
la excreción en orina y bilis (Figura 1.12).
EXCRECIÓN DE ESTEROIDES

Los esteroides y metabolitos activos se excretan como sulfo y

glucuroconjugados. La conjugación de un esteroide convierte un
compuesto hidrófobo en uno hidrófilo y generalmente reduce o elimina la
actividad de un esteroide. Sin embargo, esto no es completamente cierto,
porque la hidrólisis del enlace éster puede ocurrir en los tejidos diana y
restaurar la forma activa. Además, los conjugados de estrógeno pueden
tener actividad biológica y se sabe que los conjugados sulfatados se
secretan activamente y pueden servir como precursores, presentes en la
circulación en concentraciones relativamente altas debido a la unión a
proteínas séricas. Normalmente, sin embargo, la conjugación por el hígado
y la mucosa intestinal es un paso en
desactivación preliminar y esencial para la excreción en orina y bilis (Figura

1.12).

Por ejemplo, el destino metabólico de la progesterona, expresado por sus

numerosos productos de excreción, es relativamente complejo.
Aproximadamente 10 a 20% de la progesterona se excreta en forma de
pregnanodiol. El glucurónido de pregnanediol está presente en la orina en
concentraciones inferiores a 1 mg / día hasta la ovulación. La excreción de
pregnanodiol después de la ovulación alcanza un pico de 3 a 6 mg / día,
que se mantiene hasta 2 días antes de la menstruación. El análisis de
pregnanodiol en la orina tiene ahora poca utilidad clínica. El pregnanetriol
es el principal metabolito urinario de la 17α-hidroxiprogesterona y tiene
importancia clínica en la hiperplasia suprarrenal congénita, en la que un
defecto enzimático (con mayor frecuencia 21-hidroxilasa) produce
acumulación de 17α-hidroxiprogesterona y aumento de la excreción de
pregnanetriol (figura 1.10). Sin embargo, el análisis de 17α-
hidroxiprogesterona en plasma o suero es un índice más sensible y preciso
de esta deficiencia enzimática que la medición de pregnanetriol.
 MECANISMO DE ACCIÓN PARA LAS HORMONAS ESTEROIDES

La especificidad de la reacción de los tejidos a las hormonas esteroides

sexuales se debe a la presencia de proteínas receptoras intracelulares. Los
diferentes tipos de tejidos, como el hígado, los riñones y el útero, responden
de manera similar.

El mecanismo incluye (1) difusión de hormonas esteroides a través de la

membrana celular, (2) unión de hormonas esteroides a una proteína
receptora, (3) interacción de un complejo hormona-receptor con ADN
nuclear, (4) síntesis de ARN mensajero (ARNm), (5) transporte del ARNm a los
ribosomas y, finalmente, (6) síntesis de proteínas en el citoplasma que da
como resultado una actividad celular específica (Figura 1.13).

Los receptores de hormonas esteroides afectan principalmente la

transcripción de genes, pero también regulan eventos postranscripcionales
y eventos no genómicos. Los receptores de esteroides regulan la
transcripción de genes a través de múltiples mecanismos, no todos los cuales
requieren interacciones directas con el ADN.
Cada una de las principales clases de hormonas esteroides sexuales,
incluidos los estrógenos, las progestinas y los andrógenos, actúa de acuerdo
con este mecanismo general. Los receptores de glucocorticoides y
mineralocorticoides, cuando están libres, residen en el citoplasma y se
mueven hacia el núcleo después de la unión del receptor de hormonas. Los
estrógenos, progestágenos y andrógenos se transfieren a través de la
membrana nuclear y se unen a sus receptores dentro del núcleo.

Las hormonas esteroides se transportan rápidamente a través de la

membrana celular por simple difusión. Se desconocen los factores
responsables de esta transferencia, pero la concentración de hormona libre
(no unida) en el torrente sanguíneo parece ser un determinante importante
e influyente de la función celular. Una vez en la célula, las hormonas
esteroides sexuales se unen a sus receptores individuales. Durante este
proceso, se produce la transformación o activación del receptor. La
transformación se refiere a un cambio conformacional del complejo
hormona-receptor que revela o produce un sitio de unión que es necesario
para que el complejo se una a la cromatina. En el estado libre, el receptor
está asociado con proteínas de choque térmico que estabilizan y protegen
al receptor y mantienen una forma conformacional que mantiene la región
de unión al ADN en un estado inactivo. La activación del receptor es
impulsada por la unión de hormonas que provoca una disociación del
complejo receptor-proteína de choque térmico.

El complejo hormona-receptor se une a sitios específicos del ADN

(elementos que responden a las hormonas) que se encuentran aguas arriba
del gen. La unión específica del complejo de receptores de hormonas con
el ADN da como resultado el inicio de la transcripción de la ARN polimerasa.
La transcripción va seguida de la traducción y la síntesis de proteínas
mediada por ARNm en los ribosomas. La principal acción de las hormonas
esteroides es la regulación de la síntesis de proteínas intracelulares mediante
el mecanismo del receptor.

La actividad biológica se mantiene solo mientras el sitio nuclear está

ocupado por el complejo hormona-receptor. La tasa de disociación de la
hormona y su receptor y la vida media del complejo unido a la cromatina
nuclear son factores en la respuesta biológica porque los elementos de
respuesta hormonal son abundantes y, en condiciones normales
condiciones, están ocupadas sólo en pequeña medida39. Por lo tanto, un
principio clínico importante es el siguiente: la duración de la exposición a
una hormona es tan importante como la dosis. Una razón por la que sólo es
necesario que haya pequeñas cantidades de estrógeno en la circulación
es la larga vida media del complejo de estrógeno-hormona-receptor. De
hecho, un factor importante en las diferencias de potencia entre los diversos
estrógenos (estradiol, estrona, estriol) es el tiempo que el complejo
estrógeno-receptor ocupa el núcleo. La mayor tasa de disociación con el
estrógeno débil (estriol) puede compensarse mediante la aplicación
continua para permitir una unión y actividad nuclear prolongadas. El cortisol
y la progesterona deben circular en grandes concentraciones porque sus
complejos receptores tienen semividas cortas en el núcleo.

Una acción importante del estrógeno es la modificación de sus propias

actividades y de otras hormonas esteroides al afectar las concentraciones
de los receptores. El estrógeno aumenta la capacidad de respuesta del
tejido diana a sí mismo y a las progestinas y andrógenos al aumentar la
concentración de su propio receptor y la de los receptores intracelulares de
progestina y andrógenos.

La progesterona y el clomifeno, por otro lado, limitan la respuesta del tejido

al estrógeno al bloquear este mecanismo, disminuyendo así con el tiempo
la concentración de receptores de estrógeno. Pequeñas cantidades de
depleción de receptores y pequeñas cantidades de esteroides en la sangre
activan el mecanismo.

La síntesis de los receptores de esteroides sexuales obviamente tiene lugar

en el citoplasma, pero para los receptores de estrógeno y progestina, la
síntesis debe ser seguida rápidamente por el transporte al núcleo. Hay un
tráfico nuclear asombrosamente extenso.40 La membrana nuclear contiene
entre 3000 y 4000 poros. Una célula que sintetiza ADN importa alrededor de
un millón de moléculas de histonas del citoplasma cada 3 minutos. Si la
célula está creciendo rápidamente, se transportarán aproximadamente tres
ribosomas recién ensamblados cada minuto en la otra dirección. La célula
típica puede sintetizar entre 10.000 y 20.000 proteínas diferentes. ¿Cómo
saben adónde ir? La respuesta es que estas proteínas tienen señales de
localización.

En el caso de las proteínas receptoras de hormonas esteroides, las

secuencias señal se encuentran en la región bisagra. Los receptores de
estrógeno y progestina salen continuamente del núcleo al citoplasma y son
transportados activamente de regreso al núcleo. Este es un transbordador
constante; la difusión en el citoplasma está equilibrada por el transporte
activo al núcleo. Esto plantea la posibilidad de que algunas enfermedades
se deban a un mal control del tráfico. Esto también puede ser cierto para
algunas enfermedades adquiridas (por ejemplo, el síndrome de Reye, un
trastorno adquirido de la función de la enzima mitocondrial).
El destino del complejo hormona-receptor después de la activación del gen
se conoce como procesamiento hormonal-receptor (figura 1.14). En el caso
de los receptores de estrógeno, el procesamiento implica la degradación
rápida de los receptores no unidos al estrógeno y una degradación mucho
más lenta de los receptores unidos después de la transcripción de genes. La
rápida renovación de los receptores de estrógenos tiene importancia
clínica. La presencia continua de estrógenos es un factor importante para la
respuesta continua.

El mejor ejemplo de la importancia de estos factores es la diferencia entre

estradiol y estriol. El estriol tiene sólo 20 a 30% de afinidad por el receptor de
estrógeno en comparación con el estradiol; por lo tanto, se elimina
rápidamente de una célula. Pero si la concentración efectiva se mantiene
equivalente a la del estradiol, puede producir una respuesta biológica
similar.41 En el embarazo, cuando la concentración de estriol es muy alta,
puede ser una hormona importante, no solo un metabolito.

El agotamiento de los receptores de estrógenos en el endometrio por

agentes progestacionales es la razón fundamental para agregar progestinas
a los programas de tratamiento con estrógenos. Las progestinas aceleran el
recambio de receptores preexistentes, y esto es seguido por la inhibición de
la síntesis de receptores inducida por estrógenos. Utilizando
inmunocitoquímica de anticuerpos monoclonales, esta acción se ha
identificado con la interrupción de la transcripción en genes regulados por
estrógenos. El mecanismo es diferente para los efectos antiestrógenos
andrógenos. Los andrógenos también disminuyen los receptores de
estrógeno dentro de los tejidos diana, especialmente en el útero.

La superfamilia de receptores nucleares

Las técnicas de ADN recombinante han permitido el estudio de las

secuencias de genes que codifican la síntesis de receptores nucleares. Los
receptores de hormonas esteroides comparten una estructura común con
los receptores de la hormona tiroidea, 1,25-dihidroxivitamina D3 y ácido
retinoico; por lo tanto, estos receptores se denominan superfamilia (figura
1.15) .44,45 Cada receptor contiene dominios característicos que son
similares e intercambiables. Por lo tanto, no es sorprendente que las
hormonas específicas puedan interactuar con más de un receptor de esta
familia.
El análisis de estos receptores sugiere una historia evolutiva compleja
durante la cual se produjo la duplicación de genes y el intercambio entre
dominios de diferentes orígenes. Esta familia ahora incluye cientos de
proteínas, presentes en prácticamente todas las especies, desde gusanos
hasta insectos y humanos. Algunos se denominan receptores huérfanos
porque no se han identificado ligandos específicos para estas proteínas,
pero el número de receptores huérfanos está disminuyendo gradualmente
("desorfanización"). Se ha argumentado de manera convincente que los seis
receptores de esteroides se originaron en un gen receptor ancestral
común46.

La identificación de receptores de esteroides en la lamprea marina data de

hace más de 450 millones de años, y la caracterización de un receptor que
funciona como un receptor de estrógeno en el molusco sugiere que el
receptor de esteroides sexuales antiguo e inicial era un receptor de
estrógeno. del genoma humano completo ha confirmado que hay 48
receptores nucleares en esta superfamilia.
Los receptores de estrógeno

Se han identificado dos receptores de estrógeno, designados como receptor

de estrógeno-alfa (ER-α) y receptor de estrógeno-beta (ER-β) (Figura 1.16)
.48,49 El receptor de estrógeno-α se descubrió alrededor de 1960, y el
aminoácido La secuencia se informó en 1986.50,51,52 El receptor de
estrógeno-α se traduce de un ARNm de 6.8 kilobase derivado de un gen que
contiene ocho exones en el brazo largo del cromosoma 6.53 Tiene un peso
molecular de aproximadamente 66 kDa con 595 aminoácidos . La semivida
del receptor α es de aproximadamente 4 a 7 horas; por tanto, el receptor de
estrógeno-α es una proteína con un rápido recambio.

El receptor de estrógeno-β descubierto más recientemente, una proteína

con 530 aminoácidos, está codificado por un gen localizado en el
cromosoma 14q23.2, muy próximo a genes relacionados con la enfermedad
de Alzheimer54,55. cinco de longitud completa formas.
Se han identificado receptores huérfanos que están relacionados con los
receptores de estrógeno. Han sido designados como receptores
relacionados con los estrógenos (ERRα, ERRβ y ERRγ). ERRα puede estar
regulado por proteínas coactivadoras e interactúa con las vías típicas de
señalización de esteroides56,57.
Estos receptores huérfanos se expresan en la mayoría de los tejidos y
pueden estar implicados en actividades típicas de los estrógenos, como la
proliferación y diferenciación de células diana en el hueso y en la mama.

Sin embargo, no se unen a los estrógenos y todavía no se ha identificado

ningún ligando endógeno. La historia se complica aún más con el
reconocimiento de que los miembros de la superfamilia de receptores
nucleares están asociados cada uno con múltiples isoformas.58 Esto
aumenta el número de posibles vías de señalización en fisiología y
enfermedad. En esta discusión, mencionaremos solo las isoformas
biológicamente más importantes.

El ER-β es 96% homólogo en la secuencia de aminoácidos con el receptor

alfa de estrógeno en el dominio de unión al ADN y 60% homólogo en el
dominio de unión a hormonas. La comparación completa se muestra en la
Tabla 1.
Las características de unión a hormonas del ER-α y del ER-β son similares, lo
que indica que responden de manera comparable a las mismas
hormonas. Por lo tanto, ambos receptores se unen al elemento de
respuesta al estrógeno con una afinidad similar, y la afinidad de estradiol
para cada receptor es similar. Sin embargo, existen diferencias; por
ejemplo, los fitoestrógenos tienen una mayor afinidad por ER-β que por ER-
α. En otras palabras, los agentes estrogénicos demuestran una unión
preferencial para uno u otro receptor.

Pueden producirse diferentes mensajes genéticos no sólo debido a

diferencias en la afinidad de unión, sino también a través de variaciones
en los mecanismos que se discutirán, en particular diferencias en la forma
conformacional y los contextos celulares. Además, debido a que los
dominios reguladores difieren en los dos receptores, la capacidad de ER-β
para activar la transcripción génica por medio de AF-1 se ve afectada
(discutido más adelante).

Los receptores de estrógeno se dividen en seis regiones en cinco dominios,

etiquetados de A a F.

Región A / B, el dominio regulador El terminal de aminoácidos es el más

variable en la superfamilia de receptores nucleares, y su tamaño varía de 20
aminoácidos (en el receptor de vitamina D) a 600 aminoácidos (en el
receptor de mineralocorticoides). En el ER-α, contiene varios sitios de
fosforilación y la función de activación de la transcripción llamada AF-1. AF-
1 puede estimular la transcripción en ausencia de unión hormonal. El
dominio regulatorio es considerablemente diferente en los dos receptores
de estrógeno; en ER-β, AF-1 está significativamente modificado o ausente.

Región C, el dominio de unión al ADN

El dominio medio se une al ADN y consta de 100 aminoácidos con nueve

cisteínas en posiciones fijas, los dos dedos de zinc (Figura 1.17). Este dominio
es esencial para la activación de la transcripción. La unión hormonal induce
un cambio conformacional en las tres hélices que permite la unión a los
elementos que responden a las hormonas en el gen diana. Este dominio es
muy similar para cada miembro de la superfamilia de receptores de
esteroides y tiroides; sin embargo, el mensaje genético es específico para la
hormona que se une al dominio de unión a la hormona. El dominio de unión
al ADN controla qué gen será regulado por el receptor y es responsable de
la especificidad del gen diana y de la unión al ADN de alta afinidad. La
especificidad de la unión del receptor a su elemento sensible a hormonas
está determinada por la región del dedo de zinc, especialmente el primer
dedo. El mensaje específico se puede cambiar cambiando los aminoácidos
en la base de los dedos. Las sustituciones de aminoácidos en las yemas de
los dedos provocan la pérdida de función. La especificidad funcional se
localiza en el segundo dedo de zinc en un área designada como cuadro d
(distal). Las diferentes respuestas se deben a la diferente expresión genética
de cada célula diana (es decir, la actividad única de la constitución
genética de cada célula permite el comportamiento individual).
Región D, la bisagra

La región entre el dominio de unión al ADN y el dominio de unión a la

hormona contiene un área de señal que es importante para el movimiento
del receptor al núcleo después de la síntesis en el citoplasma. Esta señal de
localización nuclear debe estar presente para que el receptor de estrógeno
permanezca dentro del núcleo en ausencia de hormona. Esta región
también es un sitio de rotación (de ahí la designación de bisagra) para lograr
un cambio conformacional.

Región E, el dominio de unión a hormonas

El extremo carboxilo del receptor de estrógenos α es el dominio de unión a

hormonas (tanto para estrógenos como para antiestrógenos), que consta
de 251 aminoácidos (residuos 302 a 553). Contiene 12 hélices con un patrón
de plegado que forma un bolsillo donde se unen las hormonas. El bolsillo es
aproximadamente un 20% más pequeño en ER-β. Además de la unión a
hormonas, esta región contiene los sitios para la unión del cofactor, es
responsable de la dimerización y alberga la función de activación de la
transcripción llamada AF-2. Este es también el sitio de unión de las proteínas
de choque térmico (específicamente hsp 90); cuando se unen, las proteínas
de choque térmico evitan la dimerización y la unión al ADN. A diferencia de
la actividad de AF-1, AF-2 depende de la unión de hormonas para una
actividad completa.
Región F

La región F de ER-α es un segmento C-terminal de 42 aminoácidos. Esta

región modula la transcripción génica por estrógenos y antiestrógenos,
teniendo un papel que influye en la eficacia de los antiestrógenos para
suprimir la transcripción estimulada por estrógenos.62 La conformación del
complejo receptor-ligando es diferente con estrógenos y antiestrógenos, y
esta conformación es diferente con y sin la F región. La región F no es
necesaria para la respuesta transcripcional al estrógeno; sin embargo,
afecta la magnitud de la actividad del receptor unido al ligando. Se
especula que esta región afecta la conformación de tal manera que
influyen las interacciones de las proteínas. Por tanto, es apropiado que los
efectos del dominio F varíen según el tipo de célula y el contexto de la
proteína. La región F afecta las actividades de AF-1 y AF-2, que es lo que
cabría esperar si el efecto es sobre la conformación.

Mecanismo de acción del receptor de estrógeno

Actividad nuclear dependiente de ligando

Los receptores de la familia de esteroides se encuentran

predominantemente en el núcleo incluso cuando no están unidos a un
ligando, excepto los receptores de mineralocorticoides y glucocorticoides
(para los cuales la captación nuclear depende de la unión de hormonas).
Sin embargo, el receptor de estrógeno se somete a lo que se llama
transporte nucleocitoplasmático (figura 1.18). El receptor de estrógeno
puede difundirse fuera del núcleo y ser transportado rápidamente de
regreso o sufrir metabolismo.

Cuando este transporte se ve afectado, los receptores se degradan más

rápidamente. Los agentes que inhiben la dimerización (p. Ej., Los
antagonistas de estrógenos puros) previenen la translocación nuclear y, por
tanto, aumentan la degradación citoplásmica.
En ausencia de estrógeno (el ligando), el receptor puede asociarse con el
elemento de respuesta al estrógeno en un gen, una señal para un proceso
que conduce a la degradación del proteasoma a través de la vía de la
ubiquitina.64 El receptor se une a su ligando, el estrógeno, se somete al
mismo proceso, pero a un ritmo mucho más lento que el receptor sin liga,
dando tiempo para la transcripción de genes. Este recambio cíclico permite
que la célula diana sea muy sensible a la concentración del ligando
(estrógeno) dentro de la célula.

Antes de unirse, el receptor de estrógeno es un complejo inactivo que

incluye una variedad de proteínas chaperonas, incluidas las proteínas de
choque térmico. La proteína de choque térmico 90 parece ser una proteína
crítica, y muchas de las otras están asociadas con ella. Esta proteína de
choque térmico es importante no solo para mantener un estado inactivo
sino también para provocar un plegado adecuado para el transporte a
través de las membranas. La "activación" o "transformación" se produce con
la disociación de la proteína de choque térmico 9065 (Figura 1.19)

Uno puede imaginar el receptor de esteroides desocupado como una

proteína móvil, poco compactada, complejada con proteínas de choque
térmico. La familia de receptores de esteroides existe en este complejo y no
puede unirse al ADN hasta que la unión con una hormona esteroide libera
las proteínas de choque térmico y permite la dimerización. El cambio
conformacional inducido por la unión de hormonas implica un proceso de
disociación para formar un empaquetamiento más apretado del receptor.
El dominio de unión a hormonas contiene hélices que forman un bolsillo.66
Después de unirse con una hormona (o con fármacos diseñados para este
propósito), este bolsillo sufre un cambio conformacional que crea nuevas
superficies con el potencial de interactuar con proteínas coactivadoras y
correpresoras. La forma conformacional es un factor importante para
determinar el mensaje exacto transmitido al gen.

La forma conformacional es leve pero significativamente diferente con

cada ligando; El estradiol, el tamoxifeno y el raloxifeno inducen cada uno
una conformación distinta que contribuye al mensaje final de agonismo o
antagonismo. El tamoxifeno y el raloxifeno, ambos antagonistas de AF-2,
provocan un reposicionamiento estérico, alrededor de una rotación de 90
grados, de una hélice. (la hélice AF-2) que luego ocupa el sitio de unión de
un coactivador en aquellos tejidos donde dicho coactivador es un requisito
para la actividad de AF-2. La débil actividad estrogénica del estriol se debe
a su forma conformacional alterada cuando se combina con el receptor de
estrógeno en comparación con el estradiol.69

El dominio de unión a hormonas de los receptores de estrógeno contiene

una cavidad (la bolsa) rodeada por una estructura en forma de cuña, y es
el encaje en esta cavidad lo que influye tanto en el mensaje genético final.
El tamaño de esta cavidad en el receptor de estrógeno es relativamente
grande, mayor que el volumen de una molécula de estradiol, lo que explica
la aceptación de una gran variedad de ligandos. Por tanto, estradiol,
tamoxifeno y raloxifeno se unen cada uno en la misma cavidad dentro del
dominio de unión a hormonas, pero la forma conformacional de cada uno
no es idéntica.

La forma conformacional es un factor importante para determinar la

capacidad de un ligando y su receptor para interactuar con coactivadores
y correpresores. Las formas conformacionales no están simplemente
"activadas" o "desactivadas", sino que son posibles conformaciones
intermedias que proporcionan un espectro de actividad agonista /
antagonista. La forma conformacional específica de un receptor permite o
evita el reclutamiento de coactivadores y correpresores que finalmente
producen diversas respuestas biológicas.

Los miembros de la subfamilia de receptores de ácido retinoico y tiroides no

existen en complejos inactivos con proteínas de choque térmico. Pueden
formar dímeros y unirse a elementos de respuesta en el ADN sin ligando; en
este contexto, actúan como represores de la transcripción. Se pueden crear
mutantes del receptor de estrógeno que no pueden unirse al estradiol. Estos
mutantes pueden formar dímeros con receptor de estrógeno natural (tipo
salvaje) y luego unirse al elemento de respuesta de estrógeno, pero no
pueden activar la transcripción.70 Esto indica que la transcripción depende
del resultado después de la unión del estradiol al receptor de estrógeno, un
estrógeno dependiente cambio estructural. La dimerización por sí sola no es
suficiente para conducir a la transcripción; tampoco es suficiente la unión
del dímero al ADN.

El modelado molecular y los cálculos de energía física indican que la unión

del estrógeno con su receptor no es un simple mecanismo de llave y
cerradura. Implica la conversión del complejo de estrógeno-receptor a una
geometría preferida dictada en gran medida por el sitio de unión específico
del receptor. La respuesta estrogénica depende de la conformación unida
final y de las propiedades electrónicas de los grupos funcionales que
aportan energía. La función de transactivación final depende de estas
variables. Los receptores de estrógenos, progesterona, andrógenos y
glucocorticoides se unen a sus elementos de respuesta como dímeros, una
molécula de hormona a cada una de las dos unidades del dímero. El
receptor de estrógeno α puede formar dímeros con otros receptores α
(homodímeros) o con un receptor de estrógeno β (heterodímero). De
manera similar, el receptor de estrógeno-β puede formar homodímeros o
heterodímeros con el receptor α. Esto crea el potencial de muchas vías para
la señalización de estrógenos, alternativas que aumentan aún más por la
posibilidad de utilizar varios elementos de respuesta en genes diana que
expresan solo uno de los receptores de estrógenos responderían a los
homodímeros; las células que expresan ambos podrían responder a un
homodímero y un heterodímero.

La secuencia de aminoácidos similar de los dominios de unión al ADN en

esta familia de receptores indica la conservación evolutiva de los segmentos
homólogos. Una parte importante del patrón conformacional consiste en
múltiples unidades de repetición de cisteína que se encuentran en dos
estructuras, cada una sostenida en forma de dedo por un ión de zinc, los
llamados dedos de zinc.71 Los dedos de zinc en los diversos receptores
hormonales no son idéntico. Estos dedos de aminoácidos interactúan con
patrones complementarios similares en el ADN. Los cambios dirigidos
(mutaciones experimentales) indican que la conservación de los residuos de
cisteína es necesaria para la actividad de unión, al igual que la utilización
de zinc.

El dominio de unión al ADN es específico para un sitio potenciador (el

elemento que responde a hormonas) en el promotor del gen, ubicado en la
región flanqueante 5 '. La actividad del elemento que responde a hormonas
requiere la presencia del complejo hormona-receptor. Por tanto, esta región
es la parte del gen al que se une el dominio de unión al ADN del receptor.

Hay al menos cuatro elementos diferentes que responden a hormonas, uno

para glucocorticoides / progesterona / andrógeno, uno para estrógeno,
uno para vitamina D3 y uno para tiroides / ácido retinoico.72 Estos sitios
difieren significativamente sólo en el número de nucleótidos intervinientes.
La unión del complejo hormona-receptor a su elemento que responde a las
hormonas conduce a muchos cambios, de los cuales sólo uno es una
alteración conformacional en el ADN. Aunque los elementos que responden
a hormonas para los glucocorticoides, la progesterona y los andrógenos
median todas estas respuestas hormonales, existen diferencias sutiles en los
sitios de unión y hay secuencias adicionales fuera de los sitios de unión al
ADN que influyen en la activación por las tres hormonas diferentes. La
clonación de ADN complementarios para receptores de esteroides ha
revelado un gran número de estructuras similares de función desconocida.

Se cree que los productos proteicos de estas secuencias están involucrados

en la regulación del inicio de la transcripción que ocurre en la caja TATA.
Hay tres ARN polimerasas diferentes (designadas I, II y III), cada una
dedicada a la transcripción de un conjunto diferente de genes con
promotores específicos (el sitio de inicio de la transcripción de la
polimerasa). Los factores de transcripción son polipéptidos, acomplejados
con la enzima polimerasa, que modulan la transcripción en el sitio del
promotor o en una secuencia más arriba del ADN.73 Los receptores de
hormonas esteroides, por lo tanto, son factores de transcripción. El complejo
de factor de transcripción de la polimerasa se puede desarrollar de forma
secuencial con el reclutamiento de polipéptidos individuales, o la
transcripción puede resultar de la interacción con un complejo completo
preformado. El efecto puede ser positivo o negativo, de activación o
represión.

Por tanto, en la mayoría de los casos, el receptor de hormonas esteroides

activa la transcripción en asociación con varios grupos de polipéptidos73:

1. Otros factores de transcripción: péptidos que interactúan con la enzima

polimerasa y el ADN.

2. Coactivadores y correpresores: péptidos que interactúan con las áreas de

FA del receptor, también llamadas proteínas adaptadoras o correguladores.
Estos reguladores, considerados anteriormente proteínas nucleares, también
pueden tener funciones dentro del citoplasma.
3. Factores de cromatina: cambios organizativos estructurales que permiten
una arquitectura adecuada para la respuesta de transcripción.

El complejo de esteroides-receptor regula la cantidad de transcripciones de

ARNm que emanan de genes diana. El receptor ocupado por estrógenos se
une a los elementos de respuesta a los estrógenos en las regiones
flanqueantes 5 'de los genes regulados por estrógenos, lo que permite una
inducción eficaz de la transcripción de ARN. Esto puede ocurrir por unión
directa al ADN e interacción con el elemento de respuesta al estrógeno o
por interacciones de proteínas con coactivadores entre el receptor de
estrógeno y los sitios del ADN. Los coactivadores y correpresores son
proteínas intracelulares, reclutadas por receptores hormonales, que activan
o suprimen las áreas de FA actuando enzimáticamente sobre los receptores
o sobre el ADN.

La mayoría de los genes regulados por estrógenos responden dentro 1 a 2

horas después de la administración de estrógenos. Solo unos pocos
responden en minutos. Este requerimiento de tiempo puede reflejar la
necesidad de sintetizar proteínas reguladoras.80 Se ha identificado un gran
número (más de 300; una lista actual está disponible en www.nursa.org) de
proteínas coactivadoras y correpresoras, lo que sugiere que existe un
proceso involucrado con estas proteínas, que provocan selección,
activación, formación de colas y coordinación.81 En general, las proteínas
correpresoras se unen a los receptores hormonales en ausencia de un
ligando y suprimen cualquier actividad de transcripción basal. La
investigación activa de este paso indudablemente permitirá comprender las
respuestas patológicas y los nuevos desarrollos farmacológicos porque ya se
reconoce que estas proteínas influyen en los fenotipos de las enfermedades
humanas82.

Así como los correguladores pueden conducir a diferentes respuestas a las

mismas hormonas en diferentes tejidos, existe evidencia de que las
modificaciones postraduccionales de los correguladores pueden diversificar
los efectos reguladores. La actividad de una proteína correguladora puede
verse alterada por modificaciones como la fosforilación o metilación. La
respuesta a una hormona específica, por lo tanto, puede ser compleja,
difiriendo en varios tejidos según lo indiquen los correguladores presentes en
ese tejido y cómo se modifican los correguladores. La diversidad de un
tejido a otro es, por tanto, muy compleja, pero incluso dentro de una sola
célula, la diversidad impresionante es la norma. Debido a que las diferencias
genómicas entre varias especies son sorprendentemente pequeñas (1% o
menos), las diferencias evolutivas en la forma en que actúan los genes,
incluida la compleja historia de corregulación, hacen una contribución
importante a las diferencias fenotípicas y de comportamiento en las formas
de vida, especialmente en los humanos. Además, los correguladores
proporcionan otro reservorio evolutivo que puede producir la adaptación a
nuevos desafíos y tensiones ambientales.

La concentración de coactivadores / correpresores puede afectar la

respuesta celular, y esta es otra explicación de las fuertes respuestas de
pequeñas cantidades de hormona. Con una pequeña cantidad de receptor
pero una gran cantidad de coactivador / correpresor, la célula puede
responder muy bien a una señal débil.

Uno de los aspectos de la activación del receptor de estrógeno, por

ejemplo, es un aumento de la afinidad por el estrógeno. Esta es una acción
del estrógeno y es mayor con estradiol y menor con estriol. Esta acción del
estradiol, la capacidad de unirse a un sitio para afectar a otro, se llama
cooperatividad. Un aumento en la afinidad se llama cooperatividad positiva.
La ventaja biológica de la cooperatividad positiva es que aumenta la
capacidad del receptor para responder a pequeños cambios en la
concentración de la hormona. Una de las acciones antiestrógeno del
clomifeno es su propiedad de cooperatividad negativa, la inhibición de la
transición de un estado de baja afinidad a un estado de alta afinidad.

La duración relativamente larga de la acción que exhibe el estradiol se

debe al estado de alta afinidad alcanzado por el receptor. La AF (función
de activación) es la parte del receptor que activa la transcripción de genes
después de unirse al ADN. La unión del ligando produce un cambio
conformacional que permite que las AF realicen sus tareas. AF-1 puede
estimular la transcripción en ausencia de hormona cuando se fusiona con el
ADN; sin embargo, también promueve la unión del ADN en el receptor
intacto. La AF-2 se ve afectada por el ligando unido y el receptor de
estrógeno depende de la unión de estrógeno para una actividad completa.
AF-2 consta de una serie de elementos dispersos que se unen después de la
unión de los estrógenos. Las actividades de AF-1 y AF 2 varían según los
promotores en las células diana. Estas áreas pueden actuar de forma
independiente o entre sí. De hecho, los compuestos de estrógeno clásicos
(p. Ej., Estradiol) producen una forma conformacional que permite que AF-1
y AF-2 reaccionen de manera sinérgica.

Por lo tanto, las actividades diferenciales de los AF explican diferentes

actividades en diferentes células. Además de la unión del receptor de
esteroides dimerizado al elemento de respuesta del ADN, la actividad de la
hormona esteroide está modulada por otras vías (otros factores de
transcripción de proteínas y coactivadores / correpresores) que influyen en
la activación de la transcripción83,84. Este concepto de contexto celular es
importante. uno.
La misma hormona puede producir diferentes respuestas en diferentes
células según el contexto celular de los reguladores de proteínas, y las
respuestas pueden alterarse mediante modificaciones postraduccionales
de las proteínas correguladoras.

Actividad nuclear independiente de ligando

La fosforilación de sitios receptores específicos es un método importante de

regulación, así como la fosforilación de otros péptidos que influyen en la
transcripción de genes. La fosforilación puede ser regulada por los
receptores de la membrana celular y la unión de ligandos, estableciendo
así un método para que los ligandos unidos a la membrana celular se
comuniquen con genes receptores de esteroides.

Las vías del AMP cíclico y de la proteína quinasa A aumentan la actividad

transcripcional del receptor de estrógeno por fosforilación. En algunos casos,
la fosforilación modula la actividad del receptor; en otros casos, la
fosforilación regula la actividad de un péptido específico o coactivador /
correpresor que, a su vez, modula el receptor. La fosforilación sigue a la
unión de esteroides y ocurre tanto en el citoplasma como en el núcleo. Por
tanto, la fosforilación mejora la actividad del complejo receptor de
esteroides (figura 1.20).

La fosforilación del receptor aumenta la potencia de la molécula para

regular la transcripción. Los factores de crecimiento pueden estimular la
fosforilación de la proteína quinasa que puede producir una activación
sinérgica de genes o incluso una actividad independiente del ligando.
El factor de crecimiento (EGF), IGF-I y el factor de crecimiento transformante
alfa (TGF-α) pueden activar el receptor de estrógeno en ausencia de
estrógeno, a través del dominio AF-1. Esta respuesta a los factores de
crecimiento puede ser bloqueada por antiestrógenos puros (lo que sugiere
que un antagonista fuerte bloquea el receptor en una conformación que
resiste ligando independiente vías). Se desconoce el mecanismo exacto de
activación del factor de crecimiento, pero se sabe que un receptor de
esteroides puede activarse mediante una señal química (una cascada de
fosforilación) que se origina en la membrana plasmática. El reclutamiento
de la actividad quinasa es específico para ligandos específicos; por tanto,
no todos los ligandos estimulan la fosforilación.

Otra explicación de las fuertes respuestas de pequeñas cantidades de

esteroides es una relación de retroalimentación positiva. El estrógeno activa
su receptor, la expresión génica estimula los factores de crecimiento (EFG,
IGF-I, TGF-α, factor de crecimiento de fibroblastos [FGF]) y los factores de
crecimiento de forma autocrina activan aún más el receptor de
estrógeno.85 Activación del receptor de estrógeno independiente de
ligandos. puede ser un mecanismo importante donde los niveles de
estrógeno son bajos, como en el hombre.
Diferentes roles para ER-α y ER-β

Se han desarrollado ratones machos y hembras que son homocigotos para

la alteración de los genes del receptor de estrógeno, los "ratones knockout
del receptor de estrógeno" 59,87,88. ratones como ratones βERKO o BERKO
(tabla 1.3)
La espermatogénesis en el macho αERKO se reduce y los testículos sufren
una atrofia progresiva, como resultado de la función testicular de los
estrógenos, porque los niveles de gonadotropinas y la esteroidogénesis
testicular permanecen normales. El comportamiento de montaje sexual no
se altera, pero se reducen la intromisión, la eyaculación y los
comportamientos agresivos. Las hembras con el gen del receptor alfa de
estrógeno alterado no ovulan y los ovarios no responden a la estimulación
con gonadotropinas. Estas hembras tienen altos niveles de estradiol,
testosterona y LH. La síntesis de la subunidad β de FSH aumenta, pero la
secreción de FSH se encuentra en niveles normales, lo que indica diferentes
sitios de acción para el estrógeno y la inhibina. El desarrollo uterino es normal
(debido a la falta de testosterona en los primeros años de vida), pero el
crecimiento se ve afectado. El desarrollo ductal y alveolar de la glándula
mamaria está ausente. Los ratones hembra con ausencia de actividad del
receptor alfa de estrógeno no muestran comportamientos receptivos
sexuales. Esta línea de ratones modificada genéticamente demuestra
actividades esenciales para el receptor alfa de estrógeno. El desarrollo fetal
y temprano relativamente normal sugiere que el receptor beta de estrógeno
juega un papel principal en estas funciones. Por ejemplo, la glándula
suprarrenal fetal expresa niveles altos de ER-β y niveles bajos de ER-α.90 Sin
embargo, las acciones no genómicas de los estrógenos también son
posibles y pueden explicar algunas de las respuestas estrogénicas en un
modelo knockout. Los resultados de los ratones con inactivación del
receptor de estrógeno y de los ratones con alteración de la enzima
aromatasa indican que el estrógeno es esencial para la fertilidad, pero no
para el desarrollo del tracto reproductivo o para la supervivencia.91

Estos experimentos genéticos con ratones también destacan la importancia

del estrógeno para prevenir el desarrollo del síndrome metabólico. Los
modelos knockout para los receptores de estrógeno, así como el modelo
knockout para la enzima aromatasa, producen ratones con hiperinsulinemia
y aumento de la adiposidad visceral, con una reversión lograda por el
tratamiento con estrógenos.

La expresión diferencial de los receptores α y β está presente en varios

tejidos (p. Ej., ER-β es el receptor de estrógeno predominante en ciertas
áreas del cerebro y el sistema cardiovascular), lo que da como resultado
respuestas diferentes y selectivas a estrógenos específicos.

Las células de la granulosa humana del folículo ovárico contienen solo

ARNm de ER-β; la mama humana expresa tanto ER-α como ER-β, pero ER-α
participa principalmente en el desarrollo y la función mamarios. Algunas
partes del cerebro de rata contienen solo ER-β, otras solo ER-α, y algunas
áreas contienen ambos receptores.94 Los tejidos diana que se han
considerado clásicamente como sensibles al estrógeno (como el útero y la
mama) expresan principalmente ER- α. Pero, los modelos knockout han
simplificado demasiado las funciones de ER-α y ER-β, al menos en el tejido
mamario; sus roles son dinámicos y cambiantes, no una simple expresión de
siempre uno u otro.

Dos estrógenos de uso común, 17β-estradiol y etinilestradiol (el componente

de estrógeno de los anticonceptivos esteroides), se unen igualmente bien a
los receptores de estrógeno alfa y beta. Sin embargo, ER-β juega un papel
menor en los tejidos diana afectados por estos dos estrógenos,
específicamente el útero, la mama, los huesos, el hipotálamo y la pituitaria.
ER-β puede tener un papel regulador. En algunos tejidos, ER-β reduce la
transcripción génica regulada por ER-α, aunque en ausencia de ER-α, ER-β
puede funcionar como un receptor de estrógeno. ER-β actúa como un
supresor natural de estrógeno (ER-α ) actividad en el tejido mamario, y la
disminución de las concentraciones de ER-β se asocian con tumores más
agresivos y menor sensibilidad al tamoxifeno.

El colon contiene solo ER-β, y la reducción del riesgo de cáncer de colon

asociado con la terapia con estrógenos posmenopáusicos puede reflejar
una actividad antiproliferativa del receptor β. Se han observado
disminuciones en la expresión de ER-β en cánceres que ocurren en el
endometrio, ovario, colon y próstata.

La historia de los estrógenos se complica aún más por el hecho de que la

misma unión de estrógenos a los receptores α y β puede producir efectos
opuestos. Por ejemplo, el estradiol puede estimular la transcripción génica
con ER-α en un sitio determinado del elemento de respuesta al estrógeno,
mientras que el estradiol inhibe la transcripción génica con ER-β en este
mismo sistema.En otros tejidos, el escenario opuesto puede ocurrir con
estradiol aumentando la expresión de ER-β. Por lo tanto, se pueden
determinar mensajes diferentes y únicos mediante la combinación
específica de (1) un estrógeno particular, (2) el receptor α o β, y (3) el
elemento de respuesta dirigido. Hasta cierto punto, las diferencias con ER-α
y ER-β están influenciadas por la activación de AF-1 y AF-2; los agentes que
son capaces de mezclar el agonismo y el antagonismo de los estrógenos
producen mensajes agonistas a través de AF-1 con ER-α, pero debido a que
ER-β carece de un AF-1 similar, tales agentes pueden ser antagonistas puros
en células que responden solo a ER-β. 97 ER-α y ER-β afectan el contexto
peptídico de una célula, especialmente los coactivadores y correpresores,
de manera diferente. Al menos un componente de este comportamiento
diferente es el hecho de que los dos receptores no se unen al ADN en el
mismo sitio exacto, y las ubicaciones tienen propiedades diferentes que
podrían explicar algunas de las diferencias en los efectos producidos por
cada receptor; específicamente, cada uno de los dos receptores puede
activar regiones de un gen, pero algunas regiones responden
selectivamente a uno u otro.

Actividad dependiente de ligando, independiente de ERE

Hemos descrito tres vías que median la actividad de los estrógenos:

1. Actividad nuclear dependiente de ligando: el mecanismo clásico que

involucra a los receptores de estrógenos con la unión a los elementos de
respuesta de los estrógenos del ADN
2. Actividad nuclear independiente del ligando: activación de la vía del
receptor de estrógeno a través de segundos mensajeros, que implica la
fosforilación de los receptores de estrógeno y las proteínas correguladoras.

3. Actividad del receptor extranuclear de la membrana celular de ligando:

respuestas rápidas mediadas por receptores de estrógeno en las
membranas celulares Existe al menos una vía más, evidente a partir de
estudios con ratones mutantes: la vía nuclear independiente de ERE,
dependiente de ligando.105 En estos animales, formas mutantes del
receptor de estrógeno no puede unirse a ERE, el elemento de respuesta de
estrógeno en el ADN, y sin embargo, se pueden demostrar algunas acciones
fisiológicas de los estrógenos, como la inhibición por retroalimentación
negativa de la secreción de LH, lo que indica una mediación hormonal de
una respuesta celular, pero no a través de la vía clásica .

El receptor de progesterona

El receptor de progesterona es inducido por estrógenos a nivel

transcripcional y disminuido por progestinas tanto a nivel transcripcional
como traduccional (probablemente a través de la fosforilación del
receptor) .106,107 El receptor de progesterona (de una manera similar al
receptor de estrógeno) tiene tres formas principales, denominadas el
Receptores A, B y C, de los cuales A y B son los más relevantes para la
señalización de progesterona. El receptor C es el más pequeño y carece de
la capacidad de iniciar la transcripción, e incluso puede funcionar en
algunos tejidos como un inhibidor del receptor B (figura 1.21) .108 Las tres
isoformas son expresadas por un solo gen en el cromosoma 11 en q22-23. ;
las tres formas son una consecuencia de la transcripción de promotores
claramente diferentes, en un sistema complejo de regulación de la
transcripción.109 Cada forma está asociada con proteínas adicionales, que
son importantes para el plegamiento del polipéptido en una estructura que
permite la unión hormonal y la actividad del receptor.110 El peso molecular
de PR-A es 94 kDa, mientras que el peso molecular de PR-B es 114 kDa, que
contiene 933 aminoácidos (164 más que PR-A). El receptor B tiene un
segmento ascendente único (128-165 aminoácidos, según la especie)
denominado segmento B ascendente (BUS).
En el receptor de progesterona, AF-1 se encuentra en un segmento de 91
aminoácidos justo corriente arriba del dominio de unión al ADN. AF-2 se
encuentra en el dominio de unión a hormonas. Un fragmento al que le falta
el dominio de unión a hormonas activa la transcripción a niveles
comparables a los de los receptores B activados por hormonas de longitud
completa, y más altos que los del receptor A, por lo tanto más allá de los de
AF-1 solo. En las células apropiadas, por lo tanto, BUS contiene un tercer
dominio de activación, AF-3, y puede activar de manera autónoma la
transcripción, o puede sinergizar con las otras AF. En ausencia de unión
hormonal, la región C-terminal del receptor de progesterona ejerce un
efecto inhibidor sobre la transcripción.

Los agonistas de progesterona inducen un cambio conformacional que

supera la función inhibidora inherente dentro de la cola carboxi del
receptor. La unión con un antagonista de la progesterona produce un
cambio estructural que permite mantener las acciones inhibidoras.

Los agentes progestacionales pueden provocar una variedad de respuestas

determinadas por la producción de tejido diana y la actividad de las dos
formas receptoras con dimerización como AA y BB (homodímeros) o AB
(heterodímero).
Los receptores de progesterona funcionan en el mecanismo compartido por
esta superfamilia de receptores: un complejo libre con proteínas de choque
térmico, unión de hormonas, dimerización, unión de ADN a un elemento de
respuesta de progesterona y modulación de la transcripción por
fosforilación y varias proteínas.

PR-A y Las PR-B se expresan en cantidades variables en líneas celulares de

cáncer de mama y cáncer de endometrio. Los estudios indican que los dos
receptores se pueden regular de forma independiente; por ejemplo, los
niveles relativos difieren en el endometrio durante el ciclo menstrual.114 La
especificidad del tejido con el receptor de progesterona está influenciada
por qué receptor y qué dímero está activo; Además, las actividades
transcripcionales de PR-A y PR-B dependen de las diferencias de las células
diana, especialmente en el contexto del promotor. Sin embargo, en la
mayoría de las células, PR-B es el regulador positivo de genes que responden
a la progesterona y PR-A inhibe la actividad de PR-B.

Las mutaciones dentro del término carboxi de PR-B afectan su actividad

transcripcional. Pero las mutaciones en PR-A no tienen ningún efecto sobre
su actividad inhibidora transcripcional. Esto indica dos vías separadas para
la activación y represión de la transcripción por parte del receptor de
progesterona. Por tanto, la represión de la actividad transcripcional del
receptor de estrógeno humano (así como la transcripción de
glucocorticoides, mineralocorticoides y andrógenos) depende de la
expresión de PR-A.115,116.

Los receptores de progesterona A y B tienen diferentes funciones

moleculares, afectando diferentes genes y, por lo tanto, la respuesta del
tejido diana a la progesterona estará influenciada por la expresión
diferencial de cada receptor y la proporción de sus concentraciones, así
como el contexto del tejido diana del adaptador. proteínas.

La amplia actividad de PR-A con respecto a todos los esteroides sugiere que
regula la inhibición de la acción de las hormonas esteroides dondequiera
que se exprese. El PR-A no forma un heterodímero con el receptor de
estrógeno ni evita que el receptor de estrógeno se una al ADN. PR-A no
cambia la estructura del receptor de estrógeno. Por lo tanto, PR-A compite
con el receptor de estrógeno por una proteína crítica (en este caso, PR-A
inhibiría el receptor de estrógeno solo en las células que contienen el factor
crítico), o el objetivo es una proteína crítica, nuevamente una transcripción
esencial. activador 110,114

La progesterona comparte con el estrógeno (y probablemente con todas

las hormonas esteroides) la capacidad de ejercer actividad en la
membrana celular, independientemente del receptor de progesterona.119
Por ejemplo, la progesterona o un metabolito de progesterona pueden
prevenir las contracciones uterinas al unirse al receptor de la proteína
oxitocina G en el cuerpo. membrana celular e inhibiendo su función.120 Los
ratones PRKO (que carecen de los receptores de progesterona A y B) no
pueden ovular debido a una falla en la expulsión de un ovocito maduro en
un folículo completamente desarrollado, específicamente una falla en la
ruptura de un folículo inducida por LH .121 Cuando solo el PR-A es deficiente,
la ovulación se altera gravemente, pero no se reduce totalmente, lo que
indica que ambos receptores contribuyen a la ovulación, pero el PR-A es
esencial para la función normal.

Al igual que el estrógeno, se han identificado receptores acoplados a

proteína G para la progesterona, que proporcionan una vía para la
activación de la progesterona de varias cascadas de señalización
involucradas en las funciones celulares, incluida la expresión génica.122 Se
ha propuesto un papel para un receptor de membrana para las acciones
antiapoptóticas de la progesterona en los ovarios. células de la granulosa.

El receptor de andrógenos

El mecanismo celular es más complejo para los andrógenos (Figura 1.22).

Los andrógenos pueden actuar de tres formas:

1. Por conversión intracelular de testosterona en dihidrotestosterona (DHT),

actividad intracrina
2. Por la propia testosterona, actividad endocrina
3. Por conversión intracelular de testosterona en estradiol (aromatización),
actividad intracrina
Los tejidos que operan exclusivamente a través de la vía de la testosterona
son los derivados del conducto de Wolffian, mientras que los folículos pilosos
y los derivados del seno urogenital y el tubérculo urogenital requieren la
conversión de testosterona en DHT. El hipotálamo convierte activamente los
andrógenos en estrógenos; por tanto, la aromatización puede ser necesaria
para ciertos mensajes de retroalimentación de andrógenos en el cerebro.
En aquellas células que responden solo a DHT, solo DHT se encontrará dentro
del núcleo que activa la producción de ARN mensajero. Dado que la
testosterona y la DHT se unen al mismo receptor de andrógenos de alta
afinidad, ¿por qué es necesario tener el mecanismo de la DHT? Una
explicación es que este es un mecanismo para amplificar la acción de los
andrógenos, porque el receptor de andrógenos se unirá preferentemente a
la DHT (mayor afinidad). Los antiandrógenos, incluidos el acetato de
ciproterona y la espironolactona, se unen al receptor de andrógenos con
aproximadamente un 20% de la afinidad de la testosterona.124 Esta afinidad
débil es característica de la unión sin activación de la respuesta biológica.

El receptor de andrógenos, al igual que el receptor de progesterona, existe

en forma B de longitud completa y en forma A más corta (figura 1.23) .125
Es probable que las formas A y B del receptor de andrógenos tengan
diferencias funcionales. La secuencia de aminoácidos del receptor de
andrógenos en el dominio de unión al ADN se parece a la de los receptores
de progesterona, mineralocorticoides y glucocorticoides, pero más
estrechamente a la del receptor de progesterona.126 Los andrógenos y las
progestinas pueden reaccionar de forma cruzada con sus receptores, pero
solo lo hacen. cuando está presente en concentraciones farmacológicas.
Las progestinas compiten no solo por los receptores de andrógenos sino
también por la utilización metabólica de la enzima 5α-reductasa.

La dihidroprogesterona que se produce, a su vez, también compite con la

testosterona y la DHT por el receptor de andrógenos. Por tanto, una
progestina puede actuar tanto como antiandrógeno como antiestrógeno.
La expresión génica que responde a los andrógenos también puede ser
modificada por los estrógenos; Se sabe desde hace años que los
andrógenos y los estrógenos pueden contrarrestar las respuestas biológicas
de los demás. Estas respuestas de los tejidos diana están determinadas por
interacciones genéticas con los complejos hormona-receptor, el andrógeno
con su receptor y el estrógeno con su receptor. La respuesta biológica última
refleja el equilibrio de acciones de las diferentes hormonas con sus
respectivos receptores, modificados por varios reguladores de la
transcripción.

El síndrome de insensibilidad a los andrógenos representa una anomalía

congénita en el receptor intracelular de andrógenos (con varios cientos de
mutaciones únicas identificadas) 127,128

El gen del receptor de andrógenos se localiza en el cromosoma X humano

en Xq12, el único receptor de hormonas esteroides que se encuentra en el
cromosoma X.129 Por tanto, la insensibilidad a los andrógenos es un trastorno
ligado al cromosoma X. La correlación genotipo-fenotipo puede
conceptualizarse como un aumento progresivo de la acción del receptor
de andrógenos. En un extremo, hay una ausencia total de unión a los
andrógenos: insensibilidad total a los andrógenos. En el medio hay un
espectro de presentaciones clínicas que representan diversos grados de
receptores anormales y unión. En el otro extremo, alrededor del 25% de los
hombres infértiles con genitales normales y antecedentes familiares
normales tienen azoospermia debido a un trastorno del receptor de
andrógenos.130,131 El receptor de andrógenos también juega un papel en
la fisiología de las neuronas motoras, porque una mutación específica en el
receptor de andrógenos es responsable para la enfermedad de Kennedy
(atrofia muscular espinobulbar ligada al cromosoma X), una afección
asociada con la degeneración de las neuronas motoras.

ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE HORMONAS ESTEROIDES

Mientras que los agonistas son sustancias que estimulan una respuesta
cuando se unen a un receptor, los antagonistas inhiben las acciones de un
agonista. La actividad antagonista se caracteriza por el bloqueo del
mensaje del receptor o la falta de transmisión del mensaje. La mayoría de
los compuestos usados de esta manera que se unen a los receptores
nucleares hormonales tienen una combinación de respuestas agonistas y
antagonistas, dependiendo del tejido y el medio hormonal. Los ejemplos de
antagonistas incluyen tamoxifeno, mifepristona (RU-486) y antagonistas del
receptor de andrógenos.

Antagonistas de acción corta

Los antagonistas de acción corta, como el estriol, son en realidad una

combinación mixta de agonismo y antagonismo según el tiempo. Las
respuestas de estrógeno a corto plazo pueden producirse porque el estriol
se une al receptor nuclear, pero no se producen respuestas a largo plazo
porque esta unión es de corta duración. El antagonismo se produce cuando
el estriol compite con el estradiol por los receptores. Sin embargo, si se
puede mantener una presencia constante de la hormona débil, estriol,
entonces es posible la ocupación a largo plazo y se puede producir una
potente respuesta estrogénica.

Antagonistas de acción prolongada

El clomifeno y el tamoxifeno son agonistas y antagonistas de estrógenos
mixtos. El endometrio es muy sensible a la respuesta agonista, mientras que
la mama es más sensible al comportamiento antagonista. La acción
antagonista es el resultado de la unión del receptor nuclear con una
alteración en el procesamiento normal del ADN del receptor y el eventual
agotamiento de los receptores hormonales.

Antagonistas fisiológicos
Estrictamente hablando, una progestina no es un antagonista del estrógeno.
Modifica la acción de los estrógenos al provocar un agotamiento de los
receptores de estrógenos. También hay evidencia de que una progestina
puede inhibir la activación de la transcripción por el receptor de
estrógeno.Además, las progestinas inducen la actividad enzimática que
convierte el potente estradiol en el impotente sulfato de estrona, que luego
es secretado por la célula. Los andrógenos bloquean las acciones de los
estrógenos. , también agotando los tejidos diana de los receptores de
estrógenos.

Antiestrógenos
Actualmente, hay dos grupos de antiestrógenos: antiestrógenos puros y
compuestos con actividades tanto agonistas como antagonistas (Figura
1.24). Los compuestos agonistas-antagonistas mixtos incluyen tanto los
derivados de trifeniletileno (los parientes de estrógenos no esteroideos tales
como clomifeno y tamoxifeno) como los agentes que contienen azufre no
esteroideos (los benzotiofenos, tales como raloxifeno). Los antiestrógenos
puros tienen una cadena lateral voluminosa que, con solo un poco de
imaginación, puede describirse como una obstrucción para los cambios
conformacionales apropiados. Un antiestrógeno ideal tendría las siguientes
propiedades:

1. Un compuesto que sería un antagonista puro de las células de carcinoma

de mama en proliferación.
2. El desarrollo de resistencia sería raro o requeriría una exposición
prolongada.
3. Alta afinidad por el receptor de estrógenos para que se puedan alcanzar
fácilmente dosis terapéuticas.
4. No interfiere con las acciones beneficiosas de los estrógenos.
5. Sin efectos tóxicos o cancerígenos.
El antiestrógeno tamoxifeno

El tamoxifeno es muy similar al clomifeno (en estructura y acciones), siendo

ambos compuestos no esteroides estructuralmente relacionados con el
dietilestilbestrol. El tamoxifeno, al unirse al receptor de estrógeno, inhibe
competitivamente la unión de estrógeno. In vitro, la afinidad de unión al
estrógeno por su receptor es 100 a 1000 veces mayor que la del tamoxifeno.
Por lo tanto, el tamoxifeno debe estar presente en una concentración de
100 a 1000 veces mayor que el estrógeno para mantener la inhibición de las
células del cáncer de mama. Los estudios in vitro demostraron que esta
acción no era citocida, sino citostática (por lo que su uso debe ser a largo
plazo).

El complejo receptor de tamoxifeno-estrógeno se une al ADN, pero si

predomina un mensaje agonista, estrogénico o antagonista,
antiestrogénico está determinado por qué elementos promotores
(coactivadores) están presentes en tipos celulares específicos. Si el
mecanismo es citostático, ¿por qué un período de tratamiento de 5 años
brinda protección contra la enfermedad recurrente durante al menos 10
años? Se ha sugerido que la exposición al tamoxifeno sensibiliza a las células
a los efectos apoptóticos de los propios niveles de estrógeno de la
mujer135,136.

Se han realizado muchos ensayos clínicos con tratamiento adyuvante del

cáncer de mama con tamoxifeno, y muchos aún están en curso.137,138,139
En general, el impacto del tratamiento con tamoxifeno sobre el cáncer de
mama se puede resumir de la siguiente manera: la supervivencia sin
enfermedad es prolongada. Hay una mayor supervivencia después de 5
años de tratamiento y 10 años de seguimiento de aproximadamente el 26%,
más evidente en mujeres mayores de 50 años. Las tasas de respuesta en el
cáncer de mama avanzado son del 30 al 35%, más marcadas en pacientes
con tumores que son positivos para los receptores de estrógenos,
alcanzando el 75% en tumores altamente positivos para los receptores de
estrógenos.
Los cambios en las proteínas séricas reflejan la acción estrogénica (agonista)
del tamoxifeno. Esto incluye disminuciones en la antitrombina III, el colesterol
y el colesterol LDL, mientras que los niveles de SHBG aumentan (al igual que
otras globulinas de unión). La actividad estrogénica del tamoxifeno (cuando
se toma como 20 mg diarios) es casi tan potente como 2 mg de estradiol
para reducir los niveles de FSH en mujeres posmenopáusicas, 26% versus 34%
con estradiol.140 Las acciones estrogénicas del tamoxifeno incluyen la
estimulación de la síntesis del receptor de progesterona. , un mantenimiento
óseo similar al estrógeno y efectos estrogénicos sobre la mucosa vaginal y el
endometrio. El tamoxifeno causa una disminución de la antitrombina III, y se
ha observado un pequeño aumento en la incidencia de tromboembolismo
venoso en pacientes tratados con tamoxifeno en comparación con los
controles141,142,143.

Con demasiada frecuencia, se presenta la acción antagonista y

antiestrogénica del tamoxifeno y se ignora la acción estrogénica y agonista.
Hay aproximadamente un aumento de cuatro veces en el cáncer de
endometrio que ocurre en mujeres que reciben tratamiento con
tamoxifeno.143,144,145 Además, el tamoxifeno se ha asociado con brotes
importantes de endometriosis. Tamoxifeno,
por lo tanto, tiene una variedad de efectos secundarios que indican tanto
actividad estrogénica como actividad antiestrogénica. ¿Cómo puede el
tamoxifeno ser tanto un agonista de estrógenos como un antagonista de
estrógenos?

Mecanismo de acción del tamoxifeno

Las áreas AF-1 y AF-2 pueden activar la transcripción, pero AF-2 activa la
transcripción solo cuando está unida por estrógeno. Las capacidades
transactivadoras individuales de AF-1 y AF-2 dependen del promotor y del
contexto celular. La capacidad agonista del tamoxifeno se debe a la
activación de AF-1; su actividad antagonista se debe a la inhibición
competitiva de la activación de AF-2 dependiente de estrógenos (Figura
1.25).

Una proteína asociada al estrógeno, un coactivador, se une al lado derecho

de AF-2. La unión de estrógenos induce la unión de esta proteína, que luego
activa la transcripción. Esta proteína reconoce solo una conformación
activada del receptor de estrógeno, el resultado de la unión del estrógeno.
La unión del tamoxifeno al área de AF-2 no activa este dominio porque, en
al menos una explicación, el cambio conformacional no permite la unión de
la proteína asociada al estrógeno, el factor activador.74,146 El antagonismo
de la actividad de AF-2 se ve reforzado por el reclutamiento de
correpresores después de que el tamoxifeno se une al dominio de unión a
hormonas.84
La actividad de AF-2 es insignificante en presencia de tamoxifeno. En las
células donde AF-1 y AF-2 funcionan de forma independiente entre sí, el
tamoxifeno sería principalmente un antagonista en las células donde
predomina AF-2 y un agonista donde predomina AF-1, y en algunas células
es posible una actividad mixta147. Los sitios de contacto de los estrógenos y
los antiestrógenos con el receptor de estrógenos no son idénticos.148
Cuando un antiestrógeno se une al receptor de estrógenos, los cambios
conformacionales que se inducen alteran la capacidad del complejo
receptor de estrógenos-antiestrógeno para modular la actividad
transcripcional. La actividad agonista-antagonista relativa está
determinada por la conformación específica lograda por el antiestrógeno
específico.

Aunque el tamoxifeno puede bloquear la transcripción estimulada por

estrógenos de muchos genes, su grado de actividad antagonista varía entre
diferentes animales, diferentes tipos de células y diferentes promotores
dentro de las células individuales. Estas diferencias se deben a diferencias
en las actividades relativas de los FA. Por lo tanto, la medida en que un
antiestrógeno inhibe una respuesta mediada por estrógenos depende del
grado en que esa respuesta está mediada por la actividad de AF-2 en
oposición a la actividad de AF-1, o actividad mixta.149 En algunas líneas
celulares, AF-1 es dominante en otros, ambos son necesarios. Aún no se han
identificado células en las que AF-2 sea dominante.

En la mayoría de los tipos de células, la AF-1 es demasiado débil para activar

la transcripción por sí sola, pero, por supuesto, existen excepciones bien
conocidas: endometrio, hueso e hígado. En estos tejidos, el contexto del
promotor es correcto. El tamoxifeno es un activador importante de la
inducción mediada por receptores de estrógenos de promotores que están
regulados por el sitio AF-1.
Tratamiento del cáncer de mama con tamoxifeno

El tratamiento con tamoxifeno logra su mayor efecto (reducción del 50% en

la enfermedad recurrente) en los tumores con receptor de estrógeno
positivo, pero también es eficaz en los tumores con receptor de estrógeno
negativo. Lo más importante es que ahora se reconoce que finalmente se
desarrolla la resistencia adquirida. Por tanto, hay dos cuestiones importantes.
¿Por qué es eficaz el tratamiento con tamoxifeno en tumores con receptores
de estrógeno negativos? ¿Cómo se desarrolla la resistencia al tamoxifeno
(figura 1.26)?

Metabolismo diferencial

Pueden producirse cambios en la farmacología y el metabolismo del

tamoxifeno de modo que las células adquieran la capacidad de
metabolizar el antagonista a una mayor actividad agonista. Algunas
pacientes con cáncer de mama desarrollan tumores que retroceden
cuando se retira el tamoxifeno. Sin embargo, no se han identificado
metabolitos estrogénicos del tamoxifeno. La resistencia al tamoxifeno se
produce porque, esencialmente, el receptor de estrógeno no es el
mecanismo dominante involucrado en el crecimiento de estas células. La
evidencia apoya la estimulación del factor de crecimiento y la fosforilación
de quinasas como los sistemas predominantes en las células resistentes al
tamoxifeno. Estas células son hipersensibles al estrógeno y responden al
tamoxifeno como agonista161.

Los ensayos aleatorizados han demostrado la superioridad de los inhibidores

de la aromatasa en comparación con el tamoxifeno para el tratamiento del
cáncer de mama temprano sensible a las hormonas. Esto incluye una mejor
supervivencia sin enfermedad, una reducción de nuevos tumores primarios
contralaterales y un mayor tiempo hasta la recurrencia. Debido a esta
superioridad, el estándar ha pasado del tamoxifeno a los inhibidores de la
aromatasa para mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama ER +
(como se describe en el capítulo 16). Sin embargo, el tamoxifeno hizo una
contribución importante a la comprensión molecular de la acción hormonal.

Los antiestrógenos puros

Los antiestrógenos puros son derivados del estradiol con largas cadenas
laterales hidrofóbicas en la posición 7 (Figura 1.24). La unión con los
antiestrógenos puros evita la unión del ADN. Debido a que el sitio
responsable de la dimerización se superpone con el sitio de unión a la
hormona, se cree que los antiestrógenos puros interfieren estéricamente con
la dimerización y por tanto inhiben la unión al ADN. Además, estos
compuestos aumentan la renovación celular del receptor de estrógenos, y
esta acción contribuye a su eficacia antiestrógeno. Uno de estos
antiestrógenos, el fulvestrant (ICI 182, 780), se usa para tratar el cáncer de
mama metastásico que no ha respondido a la terapia endocrina
habitual162. El receptor de estrógeno combinado con fulvestrant se
inmoviliza en la célula y se degrada rápidamente163,164. -la vida del
receptor de estrógenos cuando está ocupado con estradiol es de
aproximadamente 5 horas; cuando está ocupado con un antiestrógeno
puro, es menos de 1 hora (Figura 1.27).
 Agonistas / antagonistas de estrógenos (también conocidos como
moduladores selectivos del receptor de estrógeno, SERM)

Esta clase de compuestos sintéticos se caracteriza por un principio

fundamental: la forma conformacional producida después de unirse al
receptor da como resultado una acción modificada, influenciada por el
contexto celular de las proteínas adaptadoras (reguladoras) y cuáles de
estas proteínas se seleccionan. El tamoxifeno pertenece legítimamente a
esta familia y su uso estimuló la búsqueda de un fármaco relacionado que
no estimularía el endometrio. Agentes como el raloxifeno y lasofoxifeno
tienen actividad antiestrogénica tanto en el útero como en la mama y al
mismo tiempo ejercen efectos agonistas en determinados tejidos diana136.
El raloxifeno inhibe la resorción ósea y mejora los lípidos (aunque no tiene
efecto sobre el colesterol HDL). En virtud de las variaciones en los cambios
conformacionales en el complejo fármaco-receptor y el contexto celular de
tejidos específicos, se pueden desarrollar fármacos como estos para
producir efectos beneficiosos en determinados sistemas diana (como el
hueso) y evitar acciones no deseadas (como el endometrio). estímulo). La
forma conformacional única que produce el raloxifeno cuando se une al
receptor de estrógeno previene la participación de una proteína
coactivadora requerida en el sitio AF-2. En los tejidos diana que responden
principalmente a la transcripción del gen AF-2, estos agentes carecerán de
actividad estrogénica; sin embargo, en tejidos con el contexto celular
apropiado de proteínas, la transcripción de genes estrogénicos puede
ocurrir a través del mecanismo AF-1. En tejidos que responden
principalmente al receptor de estrógeno-β que carece de actividad de AF-
1 o cuando los tejidos diana carecen de proteínas coactivadoras que
interactúan con AF-1, estos agentes serán antagonistas de estrógenos puros.

Antiprogestinas

Tanto la progesterona como las antiprogestinas, como la mifepristona (RU-

486) y la onapristona, forman complejos de elemento-receptor que
responden a hormonas que son similares, pero el complejo de
antiprogestina tiene un cambio conformacional ligeramente diferente (en el
dominio de unión a hormonas) que evita la activación genética.165 RU-486
tiene cierta actividad agonista debido a su capacidad para activar ciertas,
pero no todas, las funciones de activación de la transcripción en el receptor
de progesterona; la respuesta biológica final está modulada por el contexto
del tejido diana de los coactivadores y correpresores. Si bien la mifepristona
es más conocida por su actividad abortiva, la combinación de sus acciones
agonistas y antagonistas se puede aprovechar para muchos usos, incluidos
la anticoncepción, el tratamiento médico de la endometriosis, inducción del
trabajo de parto, tratamiento del síndrome de Cushing y, potencialmente,
tratamiento de varios cánceres. La búsqueda de inhibidores de la unión de
la progesterona comenzó hace muchos años, a fines de la década de 1960,
pero no fue hasta principios de la década de 1980 cuando los científicos de
Roussel Uclaf, una compañía farmacéutica en París, produjeron
mifepristona, la primera antiprogestina exitosa. La mifepristona es un
derivado de la 19-nortestosterona. La cadena lateral (dimetilaminofenil) en
el carbono 11 es el factor principal en su acción antiprogesterona. Tres
características principales de su acción son importantes: una larga vida
media, alta afinidad por el receptor de progesterona y metabolitos activos.

La afinidad de la mifepristona por el receptor de progesterona es cinco

veces mayor que la de la hormona natural. En ausencia de progesterona,
puede producir un efecto agonista (progesterona). No se une al receptor
de estrógenos, pero puede actuar como un antiandrógeno débil debido a
su unión de baja afinidad al receptor de andrógenos. La mifepristona
también se une al receptor de glucocorticoides, pero se requieren dosis más
altas para producir efectos. La afinidad de unión de la mifepristona y sus
metabolitos por el receptor de glucocorticoides es muy, muy alta. La razón
por la que se necesita una dosis tan alta para producir un efecto a través
de este receptor es porque el nivel circulante de cortisol es tan alto, 1.000
veces más alto que el de la progesterona. Estas propiedades de unión al
receptor permiten la titulación de los efectos clínicos mediante ajustes de
dosis.
Tanto la progesterona como la mifepristona inducen cambios
conformacionales con el receptor de progesterona, especialmente en el
dominio de unión a hormonas.167,168 Por tanto, la antiprogestina no solo
compite con la progesterona por el receptor de progesterona, sino que
después de unirse al dominio de unión a hormonas, la estructura del receptor
se altera. en semejante
forma en que se inhibe la actividad de transcripción del receptor de
progesterona B. En las células en las que se expresa el receptor de
progesterona A, la unión de antiprogestina estimula la inhibición inducida
por el receptor A de la actividad de transcripción para todos los receptores
de hormonas esteroides (esto explicaría la actividad antiestrógeno de la
mifepristona).

Otro modulador del receptor de progesterona clínicamente útil es el

acetato de ulipristal. Debido a su acción principalmente antiprogestágena,
es útil como agente anticonceptivo de emergencia (al retrasar la ovulación
y, probablemente, al alterar la receptividad endometrial) y para el
tratamiento de leiomiomas sintomáticos. Al igual que la mifepristona, el
acetato de ulipristal se une a los receptores de glucocorticoides y
andrógenos a altas concentraciones.

Antagonistas de andrógenos

Los dos antagonistas de andrógenos más utilizados son el acetato de

ciproterona y la espironolactona. La ciproterona y la espironolactona se
unen al receptor de andrógenos y ejercen una mezcla de agonismo-
antagonismo. En presencia de niveles significativos de andrógenos,
predomina el antagonismo y estos agentes son efectivos para el tratamiento
del hirsutismo. La flutamida es un antiandrógeno puro no esteroideo que
bloquea eficazmente la acción androgénica en los sitios diana mediante
inhibición competitiva.

OTROS MECANISMOS DE ACCIÓN HORMONAL

Las acciones de las hormonas tropicales son fundamentales para la
regulación de la síntesis y liberación de hormonas esteroides. Las hormonas
trópicas incluyen las hormonas liberadoras que se originan en el hipotálamo
y una variedad de péptidos y glicoproteínas secretadas por la glándula
pituitaria anterior y la placenta. Para comprender sus mecanismos de
acción, es importante considerar primero las formas generales en que las
hormonas no esteroides pueden activar los receptores. Los diferentes tipos
de receptores pueden organizarse en las siguientes categorías básicas.

Receptores de proteína G
Estos receptores están compuestos por una sola cadena polipeptídica que
atraviesa la membrana celular. La unión a una hormona específica
conduce a la interacción con proteínas G que, a su vez, activan segundos
mensajeros. Los ejemplos incluyen receptores para hormonas tropicales,
prostaglandinas, luz y olores. Los segundos mensajeros incluyen la enzima
adenilato ciclasa y el sistema de fosfolipasa.

Canales de puerta de iones

Estos receptores de superficie celular están compuestos por múltiples
unidades que, después de unirse, abren canales iónicos. La entrada de iones
cambia la actividad eléctrica de las células. Un ejemplo de este tipo es el
receptor nicotínico de acetilcolina.

Receptores con actividad enzimática intrínseca

Estos receptores transmembrana tienen un componente intracelular con
actividad tirosina o serina quinasa. La unión conduce a la autofosforilación
y la actividad del receptor. Los ejemplos incluyen los receptores de insulina
y factores de crecimiento (tirosina quinasa) y los receptores de activina e
inhibina (serina quinasa).

El sistema de internalización
Los receptores que no se ajustan a las categorías anteriores incluyen los
receptores de LDL, prolactina, hormona del crecimiento y algunos de los
factores de crecimiento. Estos receptores permiten la entrada de sus
ligandos en las células mediante el proceso de endocitosis (que se analiza
más adelante en este capítulo).

MECANISMO DE ACCIÓN PARA LAS HORMONAS TROPICAS

La especificidad de las hormonas tropicales depende de la presencia de un
receptor en la membrana celular del tejido diana. Las hormonas tropicales
no ingresan a la célula para estimular eventos fisiológicos, sino que se unen
con un receptor en la superficie de la célula.

La proteína receptora en la membrana celular puede actuar como el

agente activo y, después de unirse, operar como un canal iónico o
funcionar como una enzima, como se describe en los mecanismos generales
anteriores. Alternativamente, la proteína receptora se acopla a un agente
activo, un mensajero intracelular. Las principales moléculas mensajeras
intracelulares son AMP cíclico, 1,4,5-trifosfato de inositol (IP3), 1,2-
diacilglicerol (1,2-DG), ion calcio y guanosina cíclica 3 ′, 5′-monofosfato
(GMP cíclico). ). Debido a que los receptores de proteína G juegan un papel
importante, vale la pena observar más de cerca su estructura y función
general.
El sistema de proteína G
El Premio Nobel de Medicina y Fisiología de 1994 fue otorgado a Alfred G.
Gilman y Martin Rodbell por el descubrimiento y descripción de las proteínas
G. La adenilato ciclasa se compone de tres unidades proteicas: el receptor,
una unidad reguladora de nucleótidos de guanilo y una unidad
catalítica169. se llama proteína de unión a GTP o proteína G para abreviar.
170,171 La unidad catalítica es la enzima misma que convierte el ATP en AMP
cíclico. El receptor y la unidad reguladora de nucleótidos están
estructuralmente unidos, pero inactivos hasta que la hormona se une al
receptor. Tras la unión, el complejo de hormona, receptor y unidad
reguladora de nucleótidos se activa, lo que lleva a una captación de GTP
por la unidad reguladora. La activación y captación de GTP dan como
resultado una enzima activa que puede convertir ATP en AMP cíclico. Este
resultado puede verse como el resultado del acoplamiento de la unidad
reguladora con la unidad catalítica, formando una enzima completa
intacta. La actividad enzimática se interrumpe luego mediante la hidrólisis
del GTP a guanosina 5'-difosfato (GDP) que devuelve la enzima a su estado
inactivo. La acción rápida y el control agudo de la adenilato ciclasa están
asegurados porque la proteína G es una GTPasa que se autoactiva al unirse
a GTP.
La proteína G se ha purificado. A partir de la secuencia de aminoácidos, se
han producido clones de ADN complementarios. Estos estudios han
indicado que existe una familia de proteínas G que acopla receptores a
ligandos activos, desempeñando funciones en la transducción de señales,
el transporte intracelular y la exocitosis. Se cree que la capacidad del
complejo hormona-receptor para funcionar a través de un mensajero
común (AMP cíclico) y producir acciones contrastantes (estimulación e
inhibición) se debe a la presencia tanto de proteínas G reguladoras de
nucleótidos estimulantes como de proteínas G reguladoras de nucleótidos
inhibidores (Figuras 1.28 y 1.29) 172,173 Sin embargo, el sistema de proteína
G no se limita a la señal de AMP cíclico, sino que puede activar otras enzimas
generadoras de mensajeros, así como canales iónicos.
Las proteínas G están compuestas por subunidades α, β y γ, cada una de
las cuales es producto de muchos genes distintos.174 Las subunidades β y γ
no son todas iguales y exhiben selectividad para
ligandos. De hecho, existen varios cientos de receptores de proteína G,
con una estructura común pero lo suficientemente diferentes para ser
activados por diferentes ligandos. Cada proteína G tiene una subunidad α
única y hay 16 genes de la subunidad α de mamíferos. Según las similitudes
de aminoácidos, se agrupan en cuatro subfamilias: Gsα, Gqα, Giα y Gi2.
Las proteínas Gs y Gq median eventos estimulantes como la secreción de
hormonas, mientras que las proteínas Gi ejercen inhibición. El papel del
grupo Gi2 aún no está claro. Estas múltiples subunidades permiten que se
exprese una gran variabilidad en la función mediante muchas
combinaciones diferentes que producen cambios conformacionales
vinculados a la transmisión de mensajes.

En el estado inactivo, el PIB está unido a la subunidad α. La interacción y la

unión de la hormona-receptor cambian la conformación de la subunidad
α. GTP reemplaza a GDP en la subunidad α, liberando las subunidades β y
γ, lo que permite que la subunidad α de GTP se una a la unidad catalítica
de adenilato ciclasa, formando la enzima activa. La subunidad α de GTP
también puede activar otros mensajeros, como los canales iónicos. La
actividad intrínseca de la GTPasa hidroliza rápidamente la GTP-α en GDP-
α, lo que conduce a la reasociación con las subunidades β y γ,
reformando el complejo de proteína G para una mayor activación. La
especificidad funcional se debe a la subunidad α, que difiere para cada
proteína G y, por lo tanto, existen muchas subunidades α diferentes
codificadas por genes diferentes.

Los receptores de proteína G

Los más de 200 receptores vinculados a las proteínas G se derivan de una
familia de supergenes; los 800 genes presumiblemente se originaron a partir
de un gen ancestral común.175 El receptor de gonadotropina contiene
una región transmembrana que tiene las características estructurales de un
receptor que se acopla con la proteína G y un gran dominio
extracelular.176 Los receptores que utilizan las proteínas G se insertan en las
membranas y consisten en una cadena polipeptídica larga que se pliega
en siete hélices; los bucles de aminoácidos que conectan las hélices se
extienden hacia el citoplasma o hacia el espacio extracelular. El extremo
amino se extiende fuera de la célula y el extremo carboxilo se extiende
hacia el interior de la célula. El segmento extracelular grande es el sitio
para el reconocimiento y la unión específicos de gonadotropinas. La unión
cambia la conformación (que está asociada con la fosforilación), lo que
lleva a la interacción con las proteínas G, que a su vez activan segundos
mensajeros, ya sean enzimas o canales iónicos.

Éstas son proteínas antiguas; por ejemplo, las levaduras las utilizan para
detectar feromonas de apareamiento (quizás por eso esta proteína es la
estructura básica para la vista y el olfato en organismos superiores; la
rodopsina es una proteína G ubicada en la varilla sensible a la luz de la
retina). Así, los receptores G pueden ser activados por hormonas,
neurotransmisores, crecimiento
factores, olores y fotones de luz.

La LH y la hCG se unen a un receptor común, codificado por genes en el

cromosoma 2p21. El receptor de LH / hCG está muy conservado en
mamíferos; el receptor humano es muy similar al de los receptores de rata y
bovino177. Es probable que la expresión del receptor de LH / hCG esté
regulada por muchos factores, incluidos los mecanismos endocrinos,
paracrinos y autocrinos, pero el requisito principal es la FSH. Además de la
vía de la proteína G, la activación del receptor de LH / hCG estimula el
sistema mensajero de calcio.

El receptor de FSH es muy similar al receptor de LH / hCG, pero es

estructuralmente distinto.178,179 Apropiadamente (por especificidad), el
segmento extracelular contiene la principal divergencia de secuencia. El
gen del receptor de FSH se encuentra en el cromosoma 2p21-16, cerca del
gen del receptor de LH / hCG. El receptor de FSH también está regulado
por su entorno hormonal, especialmente por FSH y estradiol. Otros
miembros de esta familia incluyen receptores para la hormona estimulante
de la tiroides (TSH), catecolaminas, vasopresina, angiotensina II y
dopamina.

Mutaciones en el sistema de proteínas G

Las mutaciones raras que alteran la estructura y la actividad de las proteínas
G pueden provocar enfermedad.171,174,180,181,182,183 Pérdida de la
función Las mutaciones de una proteína G o de un receptor dado darán
como resultado síndromes de deficiencia hormonal, por ejemplo, el receptor
de TSH e hipotiroidismo, el receptor de LH y el hombre.
pseudohermafroditismo y pseudohipoparatiroidismo debido a una
mutación Gsα. La activación de la hormona liberadora de gonadotropina
(GnRH) en la pubertad está mediada por la kisspeptina 1, un ligando que se
une a su receptor de proteína G en las neuronas GnRH; una mutación
inactivante en este receptor causa hipogonadismo y pubertad retrasada o
ausente. Se han identificado mutaciones en el receptor de proteína G para
GnRH que son responsables del hipogonadismo familiar. El síndrome de
McCune-Albright (precocidad sexual, displasia fibrosa poliostótica,
pigmentación café con leche y funcionamiento autónomo de varias
glándulas endocrinas) se debe a
actividad no regulada (ganancia de función) del sistema de adenilato
ciclasa debido a una mutación en el gen Gsα. También se han encontrado
mutaciones en la proteína Gsα en tumores suprarrenales y ováricos,
adenomas hipofisarios secretores de hormona del crecimiento y adenomas
tiroideos. Es posible que las alteraciones en el sistema de la proteína G
puedan explicar en última instancia anomalías en las funciones endocrino-
metabólicas, así como mutaciones oncogénicas172,173,184. fisiología o
enfermedad. Se están identificando polimorfismos de un solo nucleótido
(SNP) asociados con estos receptores y se están estableciendo
correlaciones con los riesgos y resultados de las enfermedades.185 Esta es
una vía de investigación genética que seguramente revelará explicaciones
para algunos casos de infertilidad o problemas de diferenciación sexual.
(Cuadro 1.4). TABLA 1.4 Algunas enfermedades genéticas debidas a
mutaciones específicas del sistema.

El mecanismo de AMP cíclico

El AMP cíclico es el mensajero intracelular de FSH, LH, gonadotropina

coriónica humana (hCG), TSH y ACTH. La unión de una hormona tropical con
su receptor de proteína G de la membrana celular activa la enzima
adenilato ciclasa dentro de la membrana celular que conduce a la
conversión de adenosina 5′-trifosfato (ATP) dentro de la célula a AMP cíclico.
La especificidad de la acción y / o la intensidad de la estimulación pueden
alterarse por cambios en la estructura o concentración del receptor en el
sitio de unión a la membrana celular. Además de los cambios en la actividad
biológica debidos a las alteraciones de las células diana, los cambios en la
estructura molecular de la hormona trópica pueden interferir con la unión
celular y la actividad fisiológica.

El mecanismo de la célula para detectar las bajas concentraciones de

hormona trópica circulante es tener un número extremadamente grande
de receptores, pero solo requiere un porcentaje muy pequeño (tan poco
como el 1%) para estar ocupado por la hormona trópica. El AMP cíclico
liberado se une específicamente a una proteína receptora del citoplasma,
y este complejo de proteína receptora de AMP cíclico activa una proteína
quinasa. La proteína quinasa está presente en forma inactiva como un
tetrámero que contiene dos subunidades reguladoras y dos subunidades
catalíticas. La unión del AMP cíclico a las subunidades reguladoras libera las
subunidades catalíticas, quedando las subunidades reguladoras como un
dímero. Las subunidades catalíticas catalizan la fosforilación de residuos de
serina y treonina de proteínas celulares como enzimas y proteínas
mitocondriales, microsomales y de cromatina. El evento fisiológico sigue a
este evento productor de energía mediado por AMP cíclico. El AMP cíclico
es luego degradado por la enzima fosfodiesterasa en el compuesto inactivo,
5'AMP.
Lo más notable es que el genoma contiene elementos sensibles que se unen
a proteínas fosforiladas por las unidades catalíticas, lo que conduce a la
activación de la transcripción genética. El elemento cíclico de respuesta al
AMP (CRE) funciona como un elemento potenciador aguas arriba del sitio
de inicio de la transcripción de un gen.186 Una gran familia de factores de
transcripción
interactuar con la CRE, creando una importante unidad reguladora para la
transcripción de genes.

El AMP cíclico activa un factor de transcripción específico, la proteína de

unión al elemento regulador de AMP cíclico (CREB); la unión de CREB a CRE
activa muchos genes. Este sistema también puede involucrar secuencias de
ADN aguas arriba del sitio CRE. El sistema AMP cíclico puede considerarse
como un ejemplo de conservación evolutiva. En lugar de desarrollar nuevos
sistemas reguladores, se han preservado ciertos reguladores críticos desde
las bacterias hasta los mamíferos. ¿Cómo es posible que un solo mediador
intracelular pueda regular diferentes eventos? Esto se logra activando
diferentes procesos bioquímicos gobernados por diferentes expresiones
génicas en células individuales. Además, la enzima adenilato ciclasa existe
en varias isoformas, que responden con estimulación o inhibición a varios
sistemas y agentes.

El sistema AMP cíclico proporciona un método para amplificar la débil señal

hormonal que nada en el mar del torrente sanguíneo. Cada molécula de
ciclasa produce mucho AMP cíclico; las proteína quinasas activan un gran
número de moléculas que a su vez conducen a un número aún mayor de
productos. Ésta es una parte importante de la sensibilidad del sistema
endocrino, una de las principales razones por las que solo es necesario
ocupar un pequeño porcentaje de los receptores de la membrana celular
para generar una respuesta.

Las prostaglandinas estimulan la actividad de la adenilato ciclasa y la

acumulación de AMP cíclico. A pesar del efecto sobre la adenilato ciclasa,
las prostaglandinas parecen sintetizarse después de la acción del AMP
cíclico. Esto implica que la estimulación de la hormona tropical del AMP
cíclico ocurre primero; El AMP cíclico activa la síntesis de prostaglandinas y,
finalmente, la prostaglandina intracelular se desplaza hacia la membrana
celular para facilitar la respuesta a la hormona trópica. Además de las
acciones mediadas por AMP cíclico, las prostaglandinas también pueden
operar a través de cambios en las concentraciones intracelulares de calcio.
Las prostaglandinas y el GMP cíclico pueden participar en un mecanismo
de retroalimentación negativa intracelular que gobierna el grado o la
dirección de la actividad celular (p. Ej., La extensión de la esteroidogénesis
o el cierre de la esteroidogénesis después de que se alcanza un pico de
actividad). En otras palabras, el nivel de función celular puede determinarse
mediante la interacción entre prostaglandinas, AMP cíclico y GMP cíclico.
Existen diferencias entre las hormonas tropicales. La oxitocina, la insulina, la
hormona del crecimiento, la prolactina y el lactógeno placentario humano
(hPL) no utilizan el mecanismo de la adenilato ciclasa. Los receptores de
prolactina, la hormona del crecimiento y varias citocinas (incluidas la
eritropoyetina y las interleucinas) pertenecen a una sola familia de
receptores de dominio transmembrana.188 Los estudios de esta familia de
receptores indican que la prolactina opera a través de varios mecanismos
de transducción de señales, incluidos los canales iónicos y la activación de
la quinasa nuclear.

El sistema mensajero de calcio

La concentración de calcio intracelular es un regulador de los niveles de

AMP cíclico y GMP cíclico.189 La activación del receptor de superficie abre
un canal en la membrana celular que permite que los iones de calcio
ingresen a la célula, o el calcio se libera de las reservas internas (este último
es especialmente el caso en el músculo). Este flujo de calcio es un
importante mediador intracelular de la respuesta a las hormonas,
funcionando como un segundo mensajero en el sistema nervioso y en el
músculo.

El sistema mensajero del calcio está ligado a la función del receptor de

hormonas por medio de una enzima específica, la fosfolipasa C, que
cataliza la hidrólisis de polifosfatidilinositoles, fosfolípidos específicos en la
membrana celular. La activación de esta enzima por unión hormonal a su
receptor conduce a la generación de dos mensajeros intracelulares,
trifosfato de inositol (IP3) y diacilglicerol (DAG), que inician la función de las
dos partes del sistema del calcio. La primera parte es una proteína quinasa
activada por calcio, responsable de las respuestas celulares sostenidas, y la
segunda parte involucra un regulador llamado calmodulina, responsable de
las respuestas agudas. Estas respuestas son secundarias a alteraciones en la
actividad enzimática, especialmente proteínas quinasas y factores de
transcripción.

Se ha identificado calcodulina en todas las células animales y vegetales que

se han examinado. Por tanto, es una proteína muy antigua. Es una cadena
polipeptídica única de 148 residuos de aminoácidos cuya secuencia y
propiedades estructurales y funcionales son similares a las de la troponina C,
sustancia que se une al calcio durante las contracciones musculares,
facilitando la interacción entre actina y miosina. La molécula de
calmodulina tiene cuatro sitios de unión al calcio y la unión con el calcio da
una conformación helicoidal, necesaria para la actividad biológica (figura
1.30). Una célula animal típica contiene más de 10 millones de moléculas de
calmodulina, que constituyen aproximadamente el 1% de la proteína celular
total. Como proteína reguladora del calcio, actúa como receptor de calcio
intracelular y modifica el transporte de calcio, la actividad enzimática, la
regulación del calcio del metabolismo de nucleótidos cíclicos y glucógeno,
y procesos como la secreción y la motilidad celular. Por tanto, la
calmodulina cumple una función análoga a la de la troponina C, al tiempo
que media las acciones del calcio en los tejidos no contráctiles, y el AMP
cíclico actúa junto con el calcio y la calmodulina en la regulación de la
actividad metabólica intracelular.
La GnRH es un ejemplo de un receptor que depende del calcio en su
mecanismo de acción, que utiliza IP3 y 1,2-DG como segundos mensajeros
para estimular la actividad de la proteína quinasa. Estas respuestas requieren
una proteína G y están asociadas con la liberación cíclica de iones de
calcio. de las reservas intracelulares y la apertura de los canales de la
membrana celular para permitir la entrada de calcio extracelular.

Receptores de quinasa

Los receptores de la membrana celular de insulina, factor de crecimiento

similar a la insulina, EGF, factor de crecimiento derivado de plaquetas y FGF
son tirosina quinasas. Todos los receptores de tirosina quinasa tienen una
estructura similar: un dominio extracelular para la unión del ligando, un
dominio transmembrana único y un dominio citoplásmico (Figura 1.31). Las
secuencias de aminoácidos únicas determinan una conformación
tridimensional que proporciona especificidad de ligando. Los dominios
transmembrana no están muy conservados (por lo tanto, difieren en su
composición). Los dominios citoplásmicos responden a la unión del ligando
experimentando cambios conformacionales y autofosforilación. La
estructura de los receptores para la insulina y el factor de crecimiento similar
a la insulina es más complicada, con dos subunidades α y dos subunidades
β, formando dos dominios transmembrana conectados extracelularmente
por puentes disulfuro. Los receptores de los importantes factores autocrinos
y paracrinos, activina e inhibina, funcionan como proteína quinasas serina
específicas.
La activación de la quinasa requiere secuencias distintivas; por tanto, existe
una homología considerable entre los receptores de quinasas en el dominio
citoplasmático. Muchos de los sustratos para estos las quinasas son las
enzimas y proteínas en otros sistemas mensajeros, por ejemplo, el sistema
mensajero del calcio. Por lo tanto, los receptores de quinasa pueden
interrelacionarse con otros sistemas regulados por receptores que involucran
a las proteínas G.

REGULACIÓN DE LA ACCIÓN DE LAS HORMONAS TROPICAS

La modulación del mecanismo de la hormona peptídica es un sistema

biológico importante para mejorar o reducir la respuesta del tejido diana. La
regulación de la acción de las hormonas tropicales se puede dividir en
cuatro componentes principales:

1. Factores de regulación autocrina y paracrina

2. Heterogeneidad de las hormonas tropicales
3. Regulación hacia arriba y hacia abajo de los receptores
4. Regulación de la adenilato ciclasa

Factores de regulación autocrina y paracrina

Los factores de crecimiento son polipéptidos que modulan la actividad en

las células en las que se producen o en las células cercanas; por tanto, son
reguladores autocrinos y paracrinos. Los factores de regulación de este tipo
(otra familia biológica más) son producidos por la expresión génica local y
la traducción de proteínas, y operan uniéndose a los receptores de la
membrana celular. Los receptores suelen contener un componente
intracelular con actividad tirosina quinasa que se activa mediante un
cambio conformacional inducido por la unión que induce la
autofosforilación. Sin embargo, algunos factores funcionan a través de otros
sistemas de segundos mensajeros, como AMP cíclico o IP3. Los factores de
crecimiento están involucrados en una variedad de tejidos.
funciones, incluyendo mitogénesis, diferenciación celular y tisular, acciones
quimiotácticas y angiogénesis. Los factores de crecimiento involucrados en
la fisiología reproductiva incluyen activina, inhibina, hormona antimülleriana
(AMH), IGF-I, IGF-II, TGF-β, FGF y EGF. Además de los factores de crecimiento,
varios factores inmunes, especialmente las citocinas, modulan la
esteroidogénesis ovárica. Estos factores, que incluyen la interleucina-1, el
factor de necrosis tumoral y el interferón, se encuentran en el líquido folicular
humano y, en general, inhiben la estimulación de la esteroidogénesis por
gonadotropinas.
Para que ocurra la mitogénesis, las células pueden requerir exposición a una
secuencia de factores de crecimiento, con importantes limitaciones en la
duración y las concentraciones. Los factores de crecimiento son importantes
para la dirección del crecimiento y desarrollo embrionario y fetal. En la
diferenciación celular, los factores de crecimiento pueden operar de
manera cooperativa, competitiva o sinérgica con otras hormonas. Por
ejemplo, IGF-I más FSH, pero no IGF-I solo, aumenta el número de receptores
de LH, la síntesis de progesterona y la actividad de aromatasa en las células
de la granulosa.191 La activina y la inhibina son dímeros unidos por enlaces
disulfuro compuestos de subunidades peptídicas (una α- subunidad y dos
subunidades β) como se muestra en la Tabla 1.5.192

Cada una de las subunidades está codificada por genes separados que
producen proteínas precursoras que se escinden para formar las
subunidades. Además, se pueden secretar las subunidades libres y los
productos monoméricos relacionados. A pesar de la similitud estructural
entre la activina y la inhibina, funcionan como antagonistas en algunos
sistemas (p. Ej., La activina estimula y la inhibina inhibe la secreción de FSH).
Las activinas, inhibinas y TGF-β provienen de la misma familia de genes, que
también incluye AMH. La actividad de la activina está regulada por la unión
a proteínas, específicamente a la folistatina. La folistatina es un péptido
glicosilado de cadena simple, estructuralmente no relacionado con la
inhibina y la activina, que regula el sistema activina-inhibina. La señalización
por esta familia de péptidos se logra mediante varias isoformas de receptor
que son serina quinasas transmembrana.

El TGF-β puede estimular o inhibir el crecimiento y la diferenciación,

dependiendo de la célula diana y la presencia o ausencia de otros factores
de crecimiento. En el ovario, TGF-β promueve la diferenciación de las células
de la granulosa al mejorar las acciones de FSH (especialmente en la
expresión de los receptores de FSH y LH) y antagonizar la regulación
negativa de los receptores de FSH. El TGF-β y los factores de crecimiento
similares a la insulina son necesarios para el mantenimiento de la masa ósea
normal. EGF es un análogo estructural de TGF-α y participa en la mitogénesis.

En el ovario, el EGF, secretado por las células de la teca, es importante para

la proliferación de las células de la granulosa, una acción a la que se opone
el TGF-β (que también es secretado por las células de la teca). Los mitógenos
más potentes son las dos formas de FGF. Las funciones adicionales del FGF,
secretado por la granulosa, incluyen la modulación de la actividad
enzimática implicada en el acto físico de la ovulación y la función
angiogénica durante el desarrollo del cuerpo lúteo.

Los factores de crecimiento similares a la insulina

Los factores de crecimiento similares a la insulina (llamados somatomedinas
en el pasado) son polipéptidos monocatenarios que se asemejan a la
insulina en estructura y función.191 Estos factores están muy extendidos y
participan en el crecimiento y la diferenciación en respuesta al crecimiento
hormona y como reguladores locales del metabolismo celular. IGF-II es más
prominente durante la embriogénesis, mientras que IGF-I es más activo
postnatalmente. Solo el hígado produce más IGF-I que el ovario. Según
estudios en animales, tanto el IGF-I como el IGF-II son secretados por las
células de la granulosa. IGF-I amplifica la acción de las gonadotropinas y
coordina las funciones de las células de la teca y la granulosa. Los
receptores de IGF-I en la granulosa aumentan con FSH y LH y aumentados
con estrógeno. En la teca, IGF-I aumenta la esteroidogénesis.

En la granulosa, el IGF-I es importante para la formación y el aumento del

número de receptores de FSH y LH, esteroidogénesis, secreción de inhibina
y maduración de ovocitos. Cabe señalar que el factor de crecimiento
endógeno similar a la insulina en el folículo ovárico humano es el IGF-II tanto
en la granulosa como en las células de la teca.193 Los estudios que indican
la actividad del IGF-I en el tejido ovárico humano pueden explicarse por el
hecho de que ambos Las actividades de IGF-I e IGFII pueden estar
mediadas por el receptor de IGF de tipo I que es estructuralmente similar al
receptor de insulina.
Las células de la granulosa también contienen receptores de insulina, y la
insulina puede unirse al receptor de IGF-I. El receptor de IGF-I es un
heterotetrámero con dos subunidades α y dos β en una estructura similar a
la del receptor de insulina. La insulina puede unirse al dominio de unión al
ligando de la subunidad α y activar la subunidad β, que es una proteína
quinasa. Por tanto, la insulina puede modular las funciones celulares ováricas
mediante su propio receptor o mediante el receptor de IGF-I.

La potencia biológica y la disponibilidad de los factores de crecimiento

similares a la insulina se modulan aún más mediante una colección de
proteínas de unión a IGF que se unen a factores de crecimiento similares a
la insulina circulantes y también alteran la capacidad de respuesta celular.
Se han detectado seis proteínas de unión al factor de crecimiento similar a
la insulina (IGFBP-1 a IGFBP-6) en suero y varios tejidos194. El IGF-I y el IGF-II
circulan en la sangre en una concentración 1000 veces mayor que la
insulina; sin embargo, en gran parte todos los IGF circulantes están unidos a
los IGFBP. Las múltiples IGFBP y sus proteasas proporcionan un mecanismo
para las actividades específicas de tejido de los IGF. Los distintos IGFBP
difieren en sus acciones y expresión individual, dependiendo del tipo de
célula y tejido específicos. El principal IGFBP que regula la disponibilidad
biológica de IGF puede variar según los cambios metabólicos. Hay muchas
permutaciones posibles porque las IGFBP no son simplemente proteínas de
transporte; existen IGFBP inhibitorias y estimulantes que inhiben o potencian
las acciones de IGF. La regulación específica de tejido de la actividad de la
proteasa IGFBP puede cambiar la biodisponibilidad de los IGF en sitios
específicos. Además, se ha demostrado que los IGFBP tienen efectos
directos propios, independientes del IGF. Por lo tanto, este es un sistema
regulador complejo que proporciona tanto señales endocrinas como
funciones autocrinas y paracrinas.

Receptores implicados en la esteroidogénesis

El factor esteroidogénico-1 (SF-1) y DAX-1 (un nombre que representa la

región crítica de hipoplasia suprarrenal congénita de reversión sexual
sensible a la dosis en el cromosoma X) son receptores nucleares para los
cuales no se han identificado ligandos específicos ("receptores huérfanos" ).
SF-1 influye en la expresión de genes que codifican enzimas
esteroidogénicas, y cuando la expresión genética de SF-1 se interrumpe en
ratones, las gónadas y las glándulas suprarrenales no se desarrollan.195,196
Además, SF-1 regula la transcripción del gen StAR.197

La pérdida parcial de SF-1 causa una reducción de la actividad ovárica e

infertilidad.198 Las mutaciones inactivadoras en el gen DAX1 dan como
resultado hipoplasia suprarrenal ligada al cromosoma X, que también se
asocia con hipogonadismo hipogonadotrópico.199 Se cree que el DAX-1
actúa con el SF-1 en la regulación el desarrollo y la función de los tejidos
productores de esteroides, así como la regulación de las
gonadotropinas.200 El SF-1 regula los genes que codifican las subunidades
de las gonadotropinas, así como el receptor de GnRH.196 Por lo tanto, SF-1
y DAX-1 están involucrados a todos los niveles : el hipotálamo, la pituitaria y
los órganos productores de esteroides. Estas proteínas funcionan como
factores de transcripción (al igual que los receptores de hormonas nucleares
tradicionales, como el receptor de estrógeno) en los complejos mecanismos
que los biólogos moleculares están desentrañando.

Heterogeneidad de las hormonas tropicales

Las glicoproteínas, como FSH y LH, no son proteínas únicas, sino que deben
considerarse como una familia de formas heterogéneas de actividad
inmunológica y biológica variable.201 Las diversas formas (isoformas) surgen
de diversas maneras, incluidas diferentes acciones promotoras del ADN,
alteraciones en Empalme de ARN, mutaciones puntuales y cambios de
carbohidratos postraduccionales.202 El impacto de las variaciones es alterar
la estructura y el aclaramiento metabólico, lo que afecta la unión y la
actividad. Las isoformas tienen diferentes pesos moleculares, vidas medias
circulantes y actividades biológicas. A lo largo del ciclo menstrual, la
asombrosa cantidad de al menos 20-30 isoformas de FSH y LH están
presentes en el torrente sanguíneo.203 La actividad general de una
glicoproteína, por lo tanto, se debe a los efectos de la mezcla de formas
que alcanzan y se unen al tejido objetivo.

Las subunidades precursoras no glicosiladas de las hormonas glicoproteicas

se sintetizan en el retículo endoplásmico, seguido de la glicosilación. Las
subunidades glicosiladas se combinan y luego se transportan al aparato de
Golgi para el procesamiento adicional del componente carbohidrato. Las
unidades se combinan para formar un heterodímero compacto. El resto de
proteína se une a receptores de tejido diana específicos, mientras que el
resto de carbohidrato juega un papel crítico en el acoplamiento del
complejo hormona-receptor a la adenilato ciclasa (quizás determinando la
estructura conformacional necesaria). La precisión de la composición
química de las hormonas tropicales es un elemento esencial para
determinar la capacidad de la hormona para aparearse con su receptor.
Los glicopéptidos (FSH, LH, TSH y hCG) son dímeros compuestos por dos
subunidades polipeptídicas glicosiladas, las subunidades α y β. Las
subunidades α y β están estrechamente unidas en una asociación no
covalente. La estructura tridimensional y la conformación activa de las
subunidades se mantienen mediante enlaces disulfuro internos.204 Todos los
glicopéptidos de la especie humana (FSH, LH, TSH y hCG) comparten una
cadena α común, una estructura idéntica que contiene 92 aminoácidos.
Las cadenas β (o subunidades β) difieren en el contenido de aminoácidos y
carbohidratos, lo que confiere la especificidad inherente a la relación entre
las hormonas y sus receptores (figura 1.32). Por lo tanto, la actividad
biológica específica de una hormona glicopéptido está determinada por la
subunidad β; Se ha informado hipogonadismo debido a la sustitución de un
solo aminoácido en la subunidad β de la LH.
La β-hCG es la subunidad β más grande, que contiene un resto de
carbohidrato más grande y 145 residuos de aminoácidos, incluida una cola
carboxilo terminal única de 29 grupos de aminoácidos.

Es esta parte única de la estructura de la hCG la que permite la producción

de anticuerpos altamente específicos y la utilización de ensayos
inmunológicos muy específicos. La secuencia extendida en la región
carboxilo-terminal de β-hCG contiene cuatro sitios para la glicosilación
(Figura 1.32); por tanto, la hCG se glicosila en mayor medida que la LH, una
diferencia que es responsable de la vida media circulante más prolongada
de la hCG.

Estas diferencias en la estructura están asociadas con un promotor diferente

y un sitio transcripcional que se localiza corriente arriba en el gen de la
subunidad β de hCG en comparación con el sitio en el gen de la subunidad
β de la LH. El sitio de transcripción del gen de la subunidad β de hCG no
contiene un elemento de respuesta hormonal, lo que permite que la
secreción de hCG escape a la retroalimentación
regulación por los esteroides sexuales, en contraste con la FSH y la LH. El paso
que limita la velocidad en la síntesis de gonadotropinas y TSH es la
disponibilidad de subunidades β, porque se puede encontrar un exceso de
subunidades α en la sangre y en los tejidos.

Además, la estructura tridimensional de la subunidad β, que se logra

mediante el plegado de la subunidad mediante la formación de enlaces
disulfuro, es un paso conformacional importante que es esencial para el
ensamblaje con la subunidad α.206 Este cambio conformacional no es
completado hasta que las subunidades estén completamente unidas para
producir la hormona completa final. La vida media de la α-hCG es de 6 a 8
minutos y la de la hCG completa de la placenta es de aproximadamente
24 horas. Todos los tejidos humanos parecen producir hCG como una
molécula completa, pero la placenta es diferente por tener la capacidad
de glicosilar la proteína, reduciendo así su tasa.
del metabolismo y dando su actividad biológica a través de una larga vida
media.

Los componentes de carbohidratos de las glicoproteínas están compuestos

de fructosa, galactosa, manosa, galactosamina, glucosamina y ácido
siálico. Aunque los otros azúcares son necesarios para la función hormonal,
el ácido siálico es el determinante crítico de la vida media biológica.
Eliminación
de residuos de ácido siálico en hCG, FSH y LH conduce a una eliminación
muy rápida de la circulación.

La FSH consta de la subunidad α de 92 aminoácidos y una subunidad β de

118 aminoácidos. Tiene cuatro cadenas laterales de carbohidratos, dos en
cada subunidad. La subunidad β de la LH consta de 121 aminoácidos. La LH
tiene tres cadenas laterales de carbohidratos con un solo sitio de
glicosilación (con menos de la mitad del ácido siálico en la FSH). La vida
media inicial de la LH es de aproximadamente 20 minutos, en comparación
con la vida media inicial de la FSH de 3 a 4 horas.

Los genes de las hormonas trópicas contienen regiones promotoras y

potenciadoras o inhibidoras ubicadas en las regiones flanqueantes 5 'aguas
arriba del sitio de transcripción. Estos sitios responden a segundos mensajeros
(AMP cíclico), así como a esteroides y otros reguladores aún desconocidos.
Los núcleos proteicos de las dos subunidades de glicoproteínas son el
producto de genes distintos.207 Mediante la tecnología del ADN
recombinante, se ha demostrado que existe un solo gen humano para la
expresión de la subunidad α. El gen de la subunidad α compartida por FSH,
LH, hCG y TSH se encuentra en el cromosoma 6q12.21. Un solo sitio promotor
sujeto a múltiples señales y hormonas regula la transcripción del gen α tanto
en la placenta como en la pituitaria. El gen de la subunidad α se expresa en
varios tipos de células diferentes, pero los genes de la subunidad β están
restringidos en el tipo de célula. El gen TSH β se expresa solo en tirotropos
regulados por la hormona tiroidea; el gen β de la FSH se expresa en
gonadótropos regulados por GnRH, activina, inhibina y esteroides
gonadales; el gen LH β, también expresado en gonadótropos, está regulado
por GnRH y no se ve afectado por activina e inhibina.

El gen de la subunidad α requiere la activación de distintos elementos

reguladores en las células tirotrópicas y gonadotrópicas, así como en la
placenta. Es la activación de estos elementos específicos de las células lo
que produce la especificidad del tejido para la expresión de un gen. En los
gonadótropos, la vía de señalización de GnRH para la transcripción de un
gen utiliza la estimulación con fosforilasa de diacilglicerol (DAG) y trifosfato
de inositol (IP3) que conduce a la liberación de depósitos de calcio
intracelular. La GnRH también estimula la entrada de calcio en la
membrana celular. DAG, IP3 y calcio trabajan juntos para estimular la
actividad de la proteína quinasa C. La regulación de la proteína quinasa del
promotor α es una parte principal del mecanismo general. Este proceso
pituitario está influenciado por múltiples factores, incluidos los factores de
crecimiento y los esteroides gonadales. En la placenta, el mecanismo
también utiliza elementos reguladores específicos, pero la señal primaria
está mediada por la vía de la proteína quinasa A de AMP cíclica.

El gen de la subunidad β de la FSH se encuentra en el cromosoma 11p13. En

la hipófisis, su expresión está marcadamente influenciada por la
activina.209,210 Aunque tanto la FSH como la LH requieren estimulación con
GnRH, el gen β de la FSH es único en cuanto a que la respuesta a la GnRH
depende de la activina.211 Con el aumento de la estimulación de la GnRH,
el papel de la activina es cada vez más reprimido por su proteína de unión,
folistatina, cuya secreción también es estimulada por GnRH y activina. La
activina es antagonizada aún más por la inhibina, el primero de estos
factores que se reconoce que suprime la secreción de FSH212.

Los genes que codifican las subunidades β de LH, hCG y TSH se encuentran
en un grupo en el cromosoma 19q13.32. Hay seis genes para la subunidad β
de la hCG y solo uno para la β-LH.213 La transcripción de los seis genes de
la hCG, cada uno con una actividad promotora diferente, varía, y no se
sabe con certeza por qué la hCG requiere expresión multigénica (tal vez,
esto es necesario alcanzar el nivel extremadamente alto de producción al
comienzo del embarazo). Se cree que la β-hCG evolucionó relativamente
recientemente a partir de la β-LH, y la extensión terminal de aminoácidos
única de la β-hCG surgió por una mutación de lectura completa del codón
de terminación de la traducción en el gen de la β-LH; las secuencias de ADN
de los genes β-hCG y β-LH son 96% idénticas.213 Se ha demostrado que solo
los primates y las especies equinas (caballo, burro y cebra) tienen genes
para la subunidad β de la gonadotropina coriónica. A diferencia de la
gonadotropina coriónica humana, la gonadotropina coriónica equina
ejerce actividades tanto de LH como de FSH en muchas especies de
mamíferos porque contiene secuencias de péptidos en su subunidad β que
son homólogas a las de las gonadotropinas pituitarias de otras especies.

El gen de la β-gonadotropina coriónica equina es idéntico al gen de la β-LH

equina, y aunque el gen de la β-hCG de los primates evolucionó a partir del
mismo gen de la β-LH ancestral, el gen de la gonadotropina coriónica del
caballo evolucionó de forma diferente hace unos 50 millones de años .214
El gen de la β-LH no se expresa en la placenta.

Una variante inmunológica específica de LH es relativamente común. Esta

variante se debe a dos mutaciones puntuales en el gen de la subunidad β
de la LH y es más común en personas de ascendencia del norte de Europa,
alcanzando una frecuencia de portadores del 41,9% en los lapones del norte
de Finlandia.215 Se desconoce la importancia clínica de esta mutación; sin
embargo, los inmunoensayos de rutina pueden proporcionar lecturas
falsamente bajas porque no se detecta esta variante. Los trastornos
hereditarios debidos a alteraciones en las secuencias codificantes tanto de
LH como de FSH son, de hecho, bastante raros.216
La expresión específica de placenta de β-hCG se debe a varias diferencias
en las secuencias de ADN entre los genes β-hCG y β-LH.208 La potenciación
del promotor β-hCG mediada por AMP cíclico está influenciada por varias
proteínas reguladoras. El estudio de los genes de la subunidad β se ha visto
obstaculizado por las dificultades para mantener líneas celulares
productoras de glicoproteínas. La disponibilidad de líneas celulares de
coriocarcinoma, sin embargo, ha permitido una mayor investigación de los
genes de β-hCG. Aunque la subunidad β especifica la actividad biológica
de una glicoproteína individual, la combinación de las subunidades α y β es
necesaria para la expresión hormonal completa. Además, la subunidad α
también juega un papel importante en el logro de la activación y unión
normal del receptor.217,218 Ninguna subunidad por sí sola puede unirse de
manera efectiva al receptor con alta afinidad o ejercer un efecto biológico.
En otras palabras, la unión y la activación ocurren solo cuando la hormona
está en la forma combinada α-β. Además, la subunidad α influye en la
bioactividad general de las hormonas glicoproteicas.219 Por lo tanto, las
alteraciones estructurales en la subunidad α o la subunidad β podrían alterar
las respuestas del tejido diana.
Variaciones en carbohidratos
Las hormonas glicopéptidas se pueden encontrar en la pituitaria en una
variedad de formas, que difieren en su composición de carbohidratos
(oligosacáridos). La mezcla de isoformas de gonadotropinas está
influenciada tanto cuantitativa como cualitativamente por la GnRH y la
retroalimentación de las hormonas esteroides, produciendo modificaciones
de carbohidratos postraduccionales220,221. -vidas y bioactividad.

Ciertas condiciones clínicas pueden asociarse con alteraciones en la

estructura química habitual de los glicopéptidos, lo que provoca una
interferencia con la capacidad de unirse a los receptores y estimular la
actividad biológica. Además de la desglicosilación y la formación de
antihormonas, se pueden producir gonadotropinas con un mayor contenido
de carbohidratos. Un ambiente bajo en estrógenos en la glándula pituitaria,
por ejemplo, favorece la producción de las llamadas gonadotropinas
grandes, gonadotropinas con un componente de carbohidratos
aumentado y, como resultado, una actividad biológica disminuida222. El
inmunoensayo en estas situaciones puede no revelar el biológico. situación;
un inmunoensayo ve solo un cierto conjunto de moléculas, pero no todas.

Los niveles bioactivos de FSH y LH son muy bajos en mujeres que reciben
anticonceptivos orales y durante las fases lútea y folicular tardía. Los valores
más altos se dan durante el pico de mitad del ciclo y en mujeres
posmenopáusicas (incluidas las mujeres con insuficiencia ovárica
prematura) .223 Los niveles de FSH bioactiva son paralelos a los de FSH
inmunoactiva con una proporción constante durante todo el ciclo. La
mayor bioactividad de la FSH en la mitad del ciclo se asocia con isoformas
menos sialiladas y de vida más corta.

Estos cambios son efectos tanto de la GnRH como del estrógeno.

El componente de carbohidratos, por lo tanto, afecta la respuesta del tejido
diana de dos maneras: (1) aclaramiento metabólico y semivida y (2)
actividad biológica. La vida media circulante de una gonadotropina es
principalmente proporcional a la cantidad de ácido siálico presente.224 El
mayor contenido de ácido siálico en FSH en comparación con LH explica la
eliminación más rápida de LH de la circulación (la vida media de FSH es
varias horas; la vida media de la LH es de aproximadamente 50 minutos). La
hCG está muy sialilada y, en consecuencia, tiene una vida media de cinco
a seis horas. Sin embargo, el aclaramiento de gonadotropinas medido por
vidas medias no se explica totalmente por las diferencias de carbohidratos.
Las diferencias en las secuencias de aminoácidos también contribuyen, y lo
más importante, la estabilidad de la hormona completa (que resiste la
disociación en las subunidades rápidamente eliminadas) es un factor
importante. La actividad biológica está determinada tanto por la unión
como por la activación del complejo hormona-receptor. Los datos
experimentales indican que las cadenas de carbohidratos no tienen ningún
papel en la unión de las gonadotropinas a sus receptores.225 Sin embargo,
la eliminación del resto de carbohidratos de cualquiera de las subunidades
disminuye la actividad gonadotrópica.

Por lo tanto, el componente de carbohidratos afecta la actividad biológica

del complejo de receptores de hormonas después de la unión. Estudios
específicos indican que el componente de carbohidratos juega un papel
crítico en la activación (acoplamiento) del sistema de adenilato ciclasa.

Heterogeneidad de la prolactina

En la mayoría de las especies de mamíferos, la prolactina es un polipéptido

monocatenario de 199 aminoácidos, un 40% de estructura similar a la
hormona del crecimiento y al lactógeno placentario.227 Se cree que las tres
hormonas se originaron en una proteína ancestral común hace unos 400
millones de años. Muchas hormonas, factores de crecimiento y
neurotransmisores afectan el gen de la prolactina.

Las mediciones simultáneas de prolactina mediante bioensayo e

inmunoensayo revelan discrepancias. Al principio, se observaron diferencias
en la prolactina según el tamaño, lo que llevó al uso de términos como
pequeño, grande y, el término maravillosamente sofisticado, gran prolactina
grande. Otros estudios químicos han revelado modificaciones estructurales
que incluyen glicosilación, fosforilación y variaciones en la unión y la carga.
Esta heterogeneidad es el resultado de muchas influencias en muchos
niveles: transcripción, traducción y metabolismo periférico228,229.
La prolactina está codificada por un solo gen en el cromosoma 6, que
produce una molécula que en su forma principal se mantiene en tres bucles
por enlaces disulfuro.227 La mayoría, si no todas, las variantes de prolactina
son el resultado de modificaciones postraduccionales (Figura 1.33). La forma
predominante, poca prolactina, resulta de la deleción proteolítica de
aminoácidos.

La prolactina grande tiene poca actividad biológica y no reacciona de

forma cruzada con anticuerpos contra la forma predominante de
prolactina. Las denominadas grandes variantes de prolactina se deben a
moléculas separadas de prolactina que se unen entre sí, ya sea de forma no
covalente o mediante enlaces disulfuro intercatenarios. Algunas de las
formas aparentemente más grandes de prolactina son moléculas de
prolactina complejadas con proteínas de unión. Los niveles altos de
prolactina relativamente inactiva en ausencia de un tumor pueden deberse
a la creación de macromoléculas de prolactina por los autoanticuerpos
antiprolactina230,231.

Existen otras variaciones de prolactina. La escisión enzimática de la

molécula de prolactina produce fragmentos que pueden tener actividad
biológica. La prolactina que ha sido glicosilada continúa ejerciendo
actividad; las diferencias en los restos de carbohidratos pueden producir
diferencias en la actividad biológica y la inmunorreactividad. Sin embargo,
el no glicosilado
forma de prolactina es la forma predominante de prolactina secretada en
la circulación.233

La modificación de la prolactina también incluye fosforilación,

desamidación y sulfatación. El receptor de prolactina está codificado por
un gen en el cromosoma 5 que está cerca del gen del receptor de la
hormona del crecimiento. Sin embargo, existe evidencia de más de un
receptor, dependiendo del sitio de acción (p. Ej., Decidua y placenta) .234
El receptor de prolactina pertenece a la familia de receptores que incluye
muchas citocinas y algunos factores de crecimiento, lo que respalda una
función dual de la prolactina como una hormona clásica y como una
citocina. La señal de prolactina está mediada a través de una vía
citoplasmática de tirosina quinasa. En cualquier momento, la bioactividad
(por ejemplo, galactorrea) y la inmunorreactividad (nivel circulante por
inmunoensayo) de la prolactina representan el efecto acumulativo de la
familia de variantes estructurales. Recuerde, los inmunoensayos no siempre
reflejan la situación biológica (p. Ej., Un nivel normal de prolactina en una
mujer con galactorrea).

Regulación ascendente y descendente de los receptores

La modulación positiva o negativa de los receptores por hormonas

homólogas se conoce como regulación hacia arriba o hacia abajo. Se sabe
poco sobre el mecanismo de regulación al alza; sin embargo, hormonas
como la prolactina y la GnRH pueden aumentar las concentraciones de sus
propios receptores en la membrana celular.

Teóricamente, la desactivación del complejo hormona-receptor podría ser

logrado por disociación del complejo o pérdida de receptores de la célula,
ya sea por desprendimiento (externamente) o por internalización de los
receptores en la célula. Es el proceso de internalización el principal
mecanismo biológico por el cual las hormonas polipeptídicas regulan
negativamente sus propios receptores y, por lo tanto, limitan la actividad
hormonal. Como regla general, una concentración excesiva de una
hormona tropical, como LH o GnRH, estimulará el proceso de internalización,
lo que provocará una pérdida de receptores en la membrana celular y una
disminución de la respuesta biológica. Ahora entendemos que la razón
principal de la secreción episódica (pulsátil) de hormonas es evitar la
regulación a la baja.
y para mantener, si no regular al alza, sus receptores. La frecuencia del pulso
es un factor clave, por lo tanto, en la regulación del número de receptores.
Este concepto es la base de la farmacología de la acción agonista de
GnRH. La alteración química de la molécula de GnRH ha producido tanto
agonistas como antagonistas farmacológicos. GnRH es un decapéptido; los
antagonistas tienen
sustituciones en múltiples posiciones, mientras que los agonistas tienen
sustituciones en las posiciones 6 o 10. Las moléculas agonistas de GnRH
primero estimulan la glándula pituitaria para secretar gonadotropinas;
luego, debido a la estimulación constante, se produce la regulación
negativa y la desensibilización de los receptores de la membrana celular, y
la secreción de gonadotropinas se apaga literalmente. Las moléculas
antagonistas de GnRH se unen al receptor de la membrana celular y no
transmiten un mensaje, por lo que son inhibidores competitivos. Se utilizan
varios agonistas y antagonistas de GnRH para tratar la endometriosis, los
leiomiomas uterinos y la pubertad precoz, y también son componentes
clave de la mayoría de los protocolos de hiperestimulación ovárica
controlada que se utilizan para la fecundación in vitro (consulte el capítulo
28 para obtener más información).
detalles).

Se cree que los receptores se insertan aleatoriamente en la membrana

celular después de la síntesis intracelular. Se puede considerar que el
receptor tiene tres segmentos importantes: un sitio de unión externo que es
específico para una hormona polipeptídica, la región transmembrana y un
sitio interno que juega un papel en el proceso de internalización. Cuando el
receptor se une a una hormona polipeptídica y cuando hay altas
concentraciones de la hormona en la circulación, el complejo hormona-
receptor se mueve a través de la membrana celular en un proceso llamado
migración lateral. La migración lateral lleva el complejo a una región
especializada de la membrana celular, el hoyo recubierto. Cada célula de
los tejidos diana contiene de 500 a 1500 fosas recubiertas. La migración
lateral, por lo tanto, concentra los complejos hormona-receptor en el hoyo
recubierto (agrupamiento), lo que permite una mayor internalización del
complejo a través del mecanismo especial de endocitosis mediada por
receptor.235 El curso temporal de este proceso (minutos en lugar de
segundos) es demasiado lento para explicarlo. las respuestas inmediatas
inducidas por hormonas, pero otros eventos celulares pueden estar
mediados por este mecanismo que elude al mensajero intracelular, AMP
cíclico.
El hoyo recubierto es una vesícula lipídica que cuelga de una canasta de
proteínas específicas, llamadas clatrinas (del latín “clathra” que significa
“enrejado”). La unidad es una red de hexágonos y pentágonos, por lo que
parece una pelota de fútbol (Figura 1.34). El margen interno del pozo tiene
un borde de cepillo, de ahí el nombre pozo revestido. La red de proteínas
de clatrina sirve para localizar los complejos hormona-receptor al unirse al
sitio de unión interno del receptor.
Cuando está completamente ocupado, el hoyo recubierto se invagina, se
pellizca y entra en la célula como una vesícula recubierta, también llamada
receptosoma (Figura 1.35). La vesícula recubierta se entrega a los lisosomas
en los que la estructura luego se degrada, liberando la sustancia (por
ejemplo, una hormona polipeptídica) y el receptor. El receptor puede
reciclarse; es decir, puede reinsertarse en la membrana celular y volver a
utilizarse.

Por otro lado, el receptor y la hormona pueden metabolizarse, disminuyendo

así la actividad biológica de esa hormona. Las hormonas internalizadas
también pueden mediar la respuesta biológica al influir en orgánulos
celulares como el aparato de Golgi, el retículo endoplásmico e incluso el
núcleo. Por ejemplo, las membranas nucleares de los ovarios humanos se
unen a hCG y LH, y sigue una respuesta enzimática que participa en la
transferencia de ARNm del núcleo al citoplasma.

Un proceso similar, llamado potocitosis, utiliza invaginaciones de membrana

ricas en colesterol llamadas caveolas (mucho menos en número y más
pequeñas en estructura que las fosas cubiertas de clatrina) para la
internalización de pequeñas moléculas e iones.237 Este es otro método de
señalización intracelular en respuesta a hormonas, y se han detectado
muchas proteínas implicadas en la señalización celular en caveolas, por
ejemplo, proteínas G, quinasas y receptores de factores de crecimiento. La
caveolina es el principal componente estructural proteico de las caveolas.
El óxido nítrico, importante mediador de los eventos vasculares, reside en las
caveolas y está regulado por la fosforilación de la tirosina y la interacción
con la caveolina.238,239 Las caveolas también facilitan la endocitosis y
exocitosis de sustancias, por el reciclaje de caveolina entre la superficie
celular y la red de Golgi240. regulación a la baja de los receptores de
hormonas polipeptídicas, el proceso de internalización se puede utilizar para
otros eventos metabólicos celulares, incluida la transferencia a la célula de
sustancias vitales como el hierro o las vitaminas. De hecho, este es el
mecanismo para transportar moléculas grandes a través de la membrana
celular hacia el interior.

Los receptores de la membrana celular se pueden distribuir aleatoriamente

en la membrana celular y transmitir información para modificar el
comportamiento celular.241 Para estos receptores, la internalización es un
método de regulación negativa por degradación en lisosomas. Debido a
esta degradación, el reciclaje no suele ser una característica de esta clase
de receptores. Las hormonas que utilizan esta categoría de receptores
incluyen FSH, LH, hCG, GnRH, TSH, TRH e insulina. En el caso de estas
hormonas, el hoyo recubierto puede verse como una trampa para
inmovilizar complejos hormona-receptor. Sin embargo, el destino de la
hormona puede variar de un tejido a otro. En algunos tejidos diana, la hCG
se internaliza y el complejo hCG-receptor se transfiere intacto desde la
vesícula recubierta a los lisosomas para su disociación y degradación. En
otros tejidos, especialmente en la placenta, se cree que el complejo hCG-
receptor se recicla a la superficie celular como un medio para transportar
hCG a través de la placenta hacia las circulaciones materna y fetal.

Los receptores de la membrana celular, ubicados en las fosas recubiertas,

cuando se unen a ligandos conducen a la internalización, proporcionando
así a la célula los factores necesarios, la eliminación de agentes nocivos del
líquido biológico que baña la célula o la transferencia de sustancias a través
de la célula (transendocitosis) . Estos receptores no sufren degradación y
pueden reciclarse. Ejemplos de esta categoría incluyen LDL, que suministran
colesterol a las células productoras de esteroides; cobalamina y transferrina,
que suministran vitamina B12 y hierro, respectivamente; y la transferencia de
inmunoglobulinas a través de la placenta para proporcionar inmunidad
fetal.

Una mirada más cercana al LDL y su receptor es informativo porque es el

prototipo de este sistema. La partícula de LDL es una esfera. Contiene en su
centro alrededor de 1.500 moléculas de colesterol que se unen como
ésteres a los ácidos grasos. Este núcleo está contenido por una membrana
lipídica bicapa. Las proteínas de unión a proteínas (las apoproteínas) se
proyectan sobre la superficie de esta membrana, y son estas proteínas las
que el receptor debe reconocer.
Recuerde, esta es una historia importante, porque todas las células que
producen esteroides deben utilizar el colesterol como componente básico.
Estas células no pueden sintetizar suficiente colesterol y, por lo tanto, deben
llevar el colesterol a la célula desde el torrente sanguíneo. LDL es el principal
mensajero que transporta el colesterol. Sin embargo, la evidencia
experimental indica que tanto el colesterol HDL como el LDL pueden
proporcionar colesterol a las células productoras de esteroides.243 De
hecho, las células de la granulosa ovárica humana utilizan el colesterol HDL
en un sistema que difiere de la vía del colesterol LDL: las lipoproteínas no se
internalizan, sino que , los ésteres de colesterilo se extraen de las lipoproteínas
en el
superficie celular y luego se transfiere a la celda.244

Los diferentes receptores y proteínas de la superficie celular contienen

partes estructurales similares.245 Por ejemplo, el receptor de LDL contiene
una región que es homóloga al precursor de EGF y otra región que es
homóloga a un componente del complemento. El receptor de LDL es una
"proteína mosaico". Hay regiones de proteínas derivadas de los exones de
diferentes familias de genes. Este es un ejemplo de una proteína que
evolucionó como una nueva combinación de unidades funcionales
preexistentes de otras proteínas.

El receptor de LDL se sintetiza como precursor de 860 aminoácidos. El

precursor incluye 21 aminoácidos que constituyen una secuencia señal
hidrófoba que se escinde antes de su inserción en la superficie celular. Esta
secuencia de señal presumiblemente dirige la proteína a dónde ir en la
célula. Esto deja una proteína de 839 aminoácidos que tiene cinco
dominios reconocibles:

1. NH2 terminal de 292 aminoácidos, compuesto por una secuencia de 40

aminoácidos repetida con alguna variación siete veces. Este dominio es el
sitio de unión de las LDL y está ubicado en la superficie externa de la
membrana celular.
2. Aproximadamente 400 aminoácidos 35% homólogos al precursor de EGF.
3. El sitio vinculado al azúcar.
4. 22 aminoácidos hidrofóbicos que atraviesan la membrana celular. La
supresión de la secuencia señal transmembrana (que se encuentra en una
mutación natural) da como resultado un receptor de LDL que es secretado
por la célula en lugar de insertarse en la membrana.
5. Cola citoplasmática de 50 aminoácidos que se localiza internamente y
sirve para agrupar los receptores de LDL en fosas recubiertas (Figura 1.36).
Cuando el hoyo recubierto está completamente ocupado con LDL, se
entrega una vesícula recubierta a la célula en el proceso llamado
endocitosis. La vesícula se mueve hacia el sistema de Golgi y luego es
encaminada por un mecanismo desconocido (aunque parece estar
involucrado un sistema de hoyo recubierto similar en el Golgi) a los lisosomas
en los que la estructura sufre degradación, liberando ésteres de colesterol y
el receptor. El receptor puede reciclarse o degradarse.

El nivel intracelular de colesterol libre influye en las siguientes actividades

importantes: la enzima limitante de la velocidad para la síntesis de colesterol,
la reesterificación del exceso de colesterol para su almacenamiento en
forma de gotitas de lípidos y la síntesis de los receptores de LDL. El colesterol
derivado del proceso de transporte de LDL puede tener cualquiera de los
siguientes destinos: utilización en la mitocondria para esteroidogénesis,
reesterificación para almacenamiento, uso en estructuras de membrana o
excreción246. Excreción (liberación de colesterol libre a la circulación por
medio de la Mecanismo de HDL) involucra las caveolas de la superficie
celular.237,240
Por lo tanto, la entrada se realiza a través de hoyos recubiertos (endocitosis)
y la salida del retículo endoplásmico a la membrana celular se realiza a
través de caveolas (exocitosis). La síntesis e inserción de nuevos receptores
de LDL son una función de la LH en las gónadas y de la ACTH en las
suprarrenales. Este proceso es relativamente rápido. Se ha calculado que el
sistema de fosas recubiertas gira una cantidad de superficie celular
equivalente a la cantidad total de membrana plasmática cada 30 a 90
minutos.246 El receptor de LDL realiza un viaje de ida y vuelta cada 10
minutos durante su vida útil de 20 horas durante un total de varios cientos de
viajes.247 Los defectos genéticos en los receptores de LDL conducen a una
falla en la internalización e hiperlipidemia.

Regulación de la acción de las hormonas tropicales

Una forma en la que se regula la acción de la hormona tropical es mediante

acciones estimulantes e inhibidoras a nivel de la adenilato ciclasa a través
del acoplamiento. La LH estimula la esteroidogénesis en el cuerpo lúteo y
actúa mediante el acoplamiento de unidades reguladoras estimulantes con
las unidades catalíticas de adenilato ciclasa. La prostaglandina F2a es
directamente luteolítica e inhibe la esteroidogénesis lútea a través de un
mecanismo que sigue a la unión a receptores específicos.

Esta acción luteolítica puede ejercerse a través de una unidad reguladora

inhibidora que conduce al desacoplamiento con la unidad catalítica,
interfiriendo así con la acción de las gonadotropinas. Las concentraciones
crecientes de hormonas trópicas, como las gonadotropinas, están
directamente asociadas con la desensibilización de la adenilato ciclasa
independientemente de la internalización de los receptores. La
desensibilización es un cambio rápido y agudo sin pérdida de receptores en
en contraste con el proceso más lento de internalización y verdadera
pérdida de receptores. El proceso de desensibilización después de una
exposición prolongada a un agonista implica la fosforilación del receptor
(que desacopla el receptor de la proteína G). El receptor de LH / hCG, un
miembro de la familia de proteínas G, sufre desensibilización /
desacoplamiento en respuesta a LH o hCG en un proceso que involucra la
fosforilación del C-terminal cola citoplasmática del receptor.248,249 La
disminución de la secreción de gonadotropinas en presencia de
estimulación continua prolongada de GnRH es una respuesta de
desensibilización que puede ocurrir seguida de recuperación dentro del
marco de tiempo de un pulso secretor de GnRH endógeno normal.250

La desensibilización también puede seguir alteraciones enzimáticas que

afectan las proteínas intracelulares clave que regulan la esteroidogénesis.
La activación del sistema de proteína quinasa activada por mitógenos
(MAPK) aumenta los niveles de SF-1, que a su vez atenúa la expresión de
StAR, que es esencial para el transporte de colesterol en las células
gonadales productoras de esteroides251.