CAPÍTULO 26

Farmacología de los AINE

M. Á. Paladino

SUMARIO DEL CAPÍTULO

Introducción 238 Contraindicaciones y precauciones 245
Principios generales de analgesia 239 Síntesis de farmacología de los AINE más utilizados 246
Criterios de selección y evaluación de fármacos Aspirina o ácido acetilsalicílico 246
empleados en el tratamiento del dolor 239 Ketoprofeno 246
Origen del dolor 239 Indometacina 247
Dolor agudo 239 Ibuprofeno 247
Premisas en el enfoque terapéutico del dolor crónico 241 Naproxeno 248
Farmacología básica de los analgésicos no opioides 241 Diclofenaco 248
Mecanismo de acción 241 Ketorolaco 248
Acción periférica 241 Paracetamol 249
Acción central 241 Dipirona 249
Farmacología clínica de los AINE 242 Valor económico del tratamiento 250
Efectos colaterales 242 Consideraciones farmacoeconómicas 250
238 Efectos renales 242 Planteamiento de un objetivo 250
Efectos gastrointestinales 243 Medición de costes y beneficios 250
Helicobacter pylori y AINE 245 Conclusiones y síntesis 251
Reacciones de hipersensibilidad 245 Bibliografía 251
Coagulación 245
Otros efectos adversos 245

ción es importante pensar en su utilización racional con crite-

INTRODUCCIÓN
Las decisiones terapéuticas y la elección de las drogas se cuen-
tan entre las decisiones más difíciles en la práctica médica y
constituyen una parte esencial de la medicina. Por consiguien-
te, sería ideal poder contar con fármacos para llegar a ese fin con
un mínimo de efectos indeseables o elegir combinaciones ade-
cuadas entre las drogas de que disponemos con un conocimien-
to a fondo de la farmacología de las mismas.
¿Qué debemos hacer para afrontar este problema? La educa-
ción para el uso más racional de las drogas es el camino. Es con-
veniente que nos detengamos un instante a pensar lo que suce-
de en el paciente con las drogas que estamos administrando.
Debemos conocer un poco más de farmacología clínica. En ella,
el principal actor es el paciente y no la droga. Es importante evaluar
los efectos de un agente dentro del contexto individual de cada
paciente tomando como marco de referencia los efectos adver-
sos, la satisfacción del enfermo y los tiempos de recuperación
total. Es importante considerar la relación precio/beneficio de
las drogas. Muchas veces, los medicamentos más caros pueden
ser reemplazados por otros más económicos, igualmente útiles,
usados con criterio farmacocinético claro.
La realidad diaria indica que debemos tener en cuenta que
la respuesta clínica es individual y en ella hay que incluir el
grado de eficacia terapéutica y el de tolerabilidad. Para su elec-
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rio definido.
Los analgésicos con propiedades antipiréticas y antiinflama-
torias de carácter no esteroideo constituyen un grupo de fárma-
cos que cubren un número importante de indicaciones terapéu-
ticas, tanto en el dolor agudo como en el crónico.
El término «criterio» tiene su origen en un vocablo griego que
significa «juzgar». El criterio es el juicio o discernimiento de una
persona sobre algo (cuadro 26-1). El criterio, por lo tanto, es
una condición subjetiva que permite concretar una elección. Se
Cuadro 26-1 DEFINICIÓN DE «CRITERIO»
TOMADA DEL DICCIONARIO DE LA LENGUA
ESPAÑOLA (ESPASA-CALPE, 2005)
Criterio
1. Norma, regla o pauta para conocer la verdad o la falsedad de
una cosa.
2. Juicio para discernir, clasificar o relacionar una cosa: ese no
es un buen criterio de clasificación.
3. Capacidad o facultad que se tiene para comprender algo
o formar una opinión: me baso en mis propios criterios.
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 CAPÍTULO 26
Farmacología de los AINE

trata, en definitiva, de aquello que sustenta un juicio de valor.

Una misma situación puede entenderse de formas distintas se- Cuadro 26-2 ASPECTOS DEL PLAN
gún el criterio. TERAPÉUTICO QUE DEBE CONOCER
Un criterio también es un requisito que debe ser respetado
para alcanzar un cierto objetivo o satisfacer una necesidad. En EL PACIENTE
este sentido, es decir, partiendo de dicha acepción, nos encon- O Nombre del medicamento.
tramos con una gran variedad de importantes criterios.1 O Motivo de que se le prescriba y otras posibilidades de
Debido a que no existen diferencias importantes en la efica- tratamiento, farmacológicas o no.
cia, en el momento de elegir un fármaco del grupo de antiinfla- O Cuándo y cómo tomarlo.
matorios no esteroideos (AINE), y para disminuir la morbimor- O Cómo saber si es eficaz y qué hacer si no lo es.
talidad, la selección racional se debe basar en algunos principios O Riesgos de no tomar la medicación y qué hacer si olvida
básicos: alguna toma.
O Cuánto tiempo debe tomar la medicación.
O Su dosificación adecuada. O Cuáles son las reacciones adversas más frecuentes o graves y
O El uso de la dosis eficaz más baja y durante el menor tiempo qué hacer si aparecen.
posible. O Medicamentos que pueden ser tomados o deben ser
O La consideración de si la aplicación tiene fines analgésicos o evitados.
eminentemente antiinflamatorios. O Fecha en que debe acudir para revisión del tratamiento.
O Su toxicidad relativa.
O El fármaco y sus interacciones con otras drogas y la fisiopa-
tología del paciente.
O La consideración de si su uso va a ser agudo o crónico. CRITERIOS DE SELECCIÓN Y EVALUACIÓN
O La patología previa del paciente que pueda condicionar el
empleo de uno u otro. DE FÁRMACOS EMPLEADOS
O El valor económico del tratamiento. EN EL TRATAMIENTO DEL DOLOR
Consideremos que existen prescripciones médicas basadas Origen del dolor
en la experiencia previa y, en varios casos, motivadas por las La farmacología del dolor es la rama de la medicina que estudia
campañas de publicidad. Sin duda, esta no es la estrategia más los medicamentos útiles en la prevención, el diagnóstico y el tra-
adecuada. tamiento de las enfermedades que causan dolor en el ser huma-
No es posible calcular con anticipación para un paciente no. Como es conocido, el dolor se clasifica, según el tiempo en
la relación «efecto tóxico/efecto terapéutico», por lo que de- que esté presente, en agudo y crónico.
berá determinarse empíricamente en cada caso a lo largo del En el cuadro 26-3 se muestran las estrategias terapéuticas.
tratamiento. No pueden ignorarse, sin embargo, las diferen- 239
cias que pueden existir en la «toxicidad media» de diversos Dolor agudo
compuestos, porque, si uno es doblemente tóxico que otro, El dolor agudo es, tal como lo define la International Associa-
su empleo solo estaría justificado si su eficacia es también tion for the Study of Pain (IASP), la constelación compleja de
doble. Por tanto, la toxicidad del compuesto marcará la dife- sensaciones desagradables, de experiencias perceptuales y emo-
rencia y será un factor de decisión. Recurrir de manera exclu- cionales, con cierta asociación autonómica involuntaria como
siva a los AINE en el dolor crónico significa fracasar terapéu- respuesta, sumada a reacciones conductuales y psicológicas cau-
ticamente, dado que se introduce el riesgo de la toxicidad sadas por daño tisular inducido por la enfermedad, por lesiones
crónica.1-3 sufridas en un accidente, por procedimientos quirúrgicos y otras
medidas terapéuticas o diagnósticas realizadas. Es necesario in-
sistir en que, en el dolor agudo, el síntoma es una manifesta-
PRINCIPIOS GENERALES DE ANALGESIA ción de la existencia de una anomalía en el organismo. Es una
Existen varias consideraciones básicas para la elección racional señal de alarma que ha de ser controlada por las posibles com-
de la terapéutica. Las más importantes pueden ser:1 plicaciones que se generarán si se permite su persistencia. De-
bemos señalar, además, que el envolvimiento psicológico es
O Conocimiento de la farmacología de los analgésicos.
O Tratamiento individualizado.
O Preferiblemente vía oral.
O Establecimiento de pauta, evitación de administración a de-
manda. Cuadro 26-3 ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS:
Prescripción de analgésicos de rescate. PLANTEAMIENTO GENERAL
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O
O Evitación de asociaciones fijas.
O Tratamiento etiológico.
O Huida del tratamiento insuficiente o incorrecto.
O Elección de los analgésicos.
O Si se utilizan grupos diferentes de drogas, por ejemplo, AINE
O Elección de los coadyuvantes.
+ opioides, adecuación de las dosis y los horarios de admi-
O Plantear la adyuvancia de bloqueos nerviosos.
nistración.
O Plantear la adyuvancia de métodos físicos.
O Tratamiento de síntomas colaterales, como la ansiedad y el
O Plantear la adyuvancia de tratamiento psicológico.
insomnio asociados. O Plantear la posibilidad de tratamientos intervencionistas; por
O Profilaxis y tratamiento de efectos secundarios. ejemplo, lisis de adherencias, desnervación por
radiofrecuencia, viscosuplementación, crioneurólisis, técnica
Para una buena adherencia al plan terapéutico es necesario de inyección regenerativa, corticoterapia epidural,
que el paciente reciba una explicación adecuada por parte del neuroestimulación de cordones posteriores, infusión intratecal
médico. Algunos de los puntos importantes se recogen en el de fármacos, neuroestimulación de nervios periféricos, etc.
cuadro 26-2.

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 SECCIÓN 4
Farmacología en medicina del dolor
menor si se compara con el dolor crónico. En la actualidad, la
Joint Commission on Accreditation of Healthcare Organiza-
tions (JCAHO) otorga suma importancia al control del dolor a
nivel de las facilidades acreditadas y por acreditar bajo su égida.
Así, su determinación se considera como el quinto signo vital.
Esta nueva visión sobre el dolor tiene tanta importancia que se
obliga a estas instituciones a producir y servirse de guía de los
protocolos correspondientes, advirtiendo de las complicaciones
en caso de no atención, sobre todo del dolor agudo, como es de-
bido y dado su impacto en la salud en general.
Los pacientes llegan a las instituciones hospitalarias o de ser-
vicios médicos ambulatorios con dolor de diferente origen. Una
gran parte acude con dolor producido por traumatismo, sobre
todo múltiple, o con dolor precordial, por isquemia o por infar-
to agudo del miocardio. Ya hospitalizados, los pacientes some-
tidos a procedimientos quirúrgicos o exámenes invasivos
desarrollan dolor en el período postoperatorio; también llegan
con dolor como único síntoma para ser diagnosticados a través
de las salas de emergencias o urgencias. Se han determinado los
cambios fisiológicos que se producirán si no se controla el do-
lor adecuadamente: vasoconstricción periférica, aumento del
trabajo del miocardio y complicaciones respiratorias. Estos cam-
bios generan consecuencias severas: isquemias o infartos del
miocardio, taquicardias y/o arritmias ventriculares (si esta con-
dición fuera el origen del dolor, llevaría al agravamiento de la
misma), atelectasias, fenómenos tromboembólicos, náuseas y
vómitos, así como hipoxia.
Tomaremos el dolor postoperatorio como ejemplo del dolor
agudo. El tratamiento del dolor postoperatorio ha sido durante
mucho tiempo descuidado por los médicos. En realidad, sostene-
mos que no se debe hablar de «tratamiento del dolor postoperatorio»,
sino empezar a hablar de «prevención».
Aún hoy es común que el dolor se trate en forma inadecua-
240 da y muchos pacientes sufran de forma innecesaria y evitable.
Una causa de que esto suceda es la aceptación de que el dolor
es una compañía inevitable de la enfermedad y una consecuen-
cia aceptable de la cirugía por parte de los pacientes y del equi-
po de salud. Otra causa es el temor que tienen médicos y enfer-
meras al uso de drogas analgésicas durante el postoperatorio.
Está muy difundido el temor a la depresión respiratoria produ-
cida por opioides y a la adicción que puede despertar en los pa-
cientes.
El dolor postoperatorio debe ser correctamente prevenido y
tratado para asegurar confort al paciente y por los cambios me-
tabólicos, hemodinámicos, respiratorios, endocrinos, del medio
interno y del sistema nervioso que su persistencia produce. Gran
parte de la respuesta sistémica al trauma quirúrgico está media-
da por metabolitos de la cascada del ácido araquidónico.
Los AINE han sido usados durante años en el tratamiento de
las enfermedades reumatológicas y fueron después introducidos
para la analgesia poscirugía odontológica. Más tarde, su uso se
extendió al tratamiento del dolor postoperatorio, hace aproxima-
damente 30 años. Hoy en día cumplen una importante función
en la analgesia postoperatoria. Se utilizan en el tratamiento del
dolor de intensidad leve a moderada como únicos agentes y en
el dolor severo como complemento de un régimen analgésico
más amplio. Se presentan como una alternativa segura, ya que no
producen depresión respiratoria, constipación, sedación y, en ge-
neral, tampoco náuseas y vómitos. Tampoco presentan riesgo de
adicción para integrantes del equipo de salud ni para los pacien-
tes. Además, son menos costosos que otras alternativas que exis-
ten para analgesia (bombas de infusión, catéteres, etc.), aunque
no las reemplazan. No hay que olvidar que la analgesia produci-
da por estos agentes tiene un efecto techo, por lo que hay que eva-
luar de forma cuidadosa la intensidad y el tipo de dolor que se va
a tratar. La eficacia de estos agentes depende del tipo de cirugía,
de la vía de administración y del momento en que se administra.
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Se plantean controversias con respecto al momento de la ad-
ministración de los AINE. Se sabe que el lapso de tiempo para
lograr el equilibrio de la droga en biofase oscila entre 30 min y
3 h, según la droga. Este dato farmacocinético debe ser tenido
en cuenta para calcular el comienzo del efecto analgésico, como
también el hecho de que los AINE no afectan a las prostaglan-
dinas (PG) ya sintetizadas.
Desde hace unos años se presta atención al concepto de anal-
gesia preventiva. Se sabe que la llegada de estímulos nocicepti-
vos al asta posterior de la médula espinal desencadena un cam-
bio funcional denominado wind up, que determina ampliación
de campos receptivos y disminución del umbral de excitación
de las neuronas de amplio rango dinámico. Si el estímulo tiene
la suficiente duración e intensidad, puede desencadenar cam-
bios en la expresión de genes y segundos mensajeros que pro-
longarán los cambios en el sistema nervioso, aunque el estímu-
lo haya desaparecido. Todo esto, que se manifiesta con alodinia,
hiperalgesia y dolor espontáneo en el sitio de la lesión y en zo-
nas adyacentes, posibilita la instalación de dolor persistente. Si
se interfiere en la llegada del estímulo nocivo a la médula espi-
nal, todo este fenómeno puede evitarse. Esa es la base de la anal-
gesia preventiva. Al bloquear el estímulo en la periferia, en la
conducción o a nivel central antes de que se produzca, se dismi-
nuye toda la experiencia dolorosa, y la necesidad de analgési-
cos, en consecuencia, será menor.1,4
Se ha propuesto que los AINE juegan un papel importante
en la analgesia preventiva. La administración de estos fármacos
con anticipación al estímulo lesivo, en este caso la herida qui-
rúrgica, disminuye la liberación de sustancias que estimulan a
los receptores y, en consecuencia, disminuye la andanada noci-
ceptiva al asta posterior. Además, atenúa la respuesta inflamato-
ria que normalmente se produce tras el trauma quirúrgico. En
este sentido, el analgésico debería ser administrado antes de la
cirugía y con suficiente anticipación como para permitir que se
equilibre su concentración en biofase. Hay que tener en cuenta
que el estímulo desencadenante del fenómeno de wind up pue-
de producirse en cualquier momento del postoperatorio y no
solamente en el de la incisión.
A pesar de lo atractivo de esta teoría, hay pocas investiga-
ciones que avalan su aplicabilidad. Un estudio demostró que
la administración de 1 mg/kg de diclofenaco antes de la inci-
sión quirúrgica disminuyó el dolor postoperatorio, pero no
fue comparado con la administración posquirúrgica. En otro
estudio se utilizó ketorolaco 60 mg en forma intravenosa y se
comparó su administración pre- y postincisional, con la con-
clusión de que la administración preincisional disminuyó el
dolor en las primeras 6 h de postoperatorio. Pero hay muchas
investigaciones que demuestran lo contrario. Se ha utilizado
diclofenaco, ketorolaco e ibuprofeno para distintos tipos de
cirugías. El problema metodológico es que la mayoría no com-
para la misma droga y dosis administrada antes y después de
la agresión quirúrgica y con la suficiente anticipación para per-
mitir que sea efectiva. Además, en vista de que el estímulo con-
tinúa durante el postoperatorio tardío, probablemente una
sola dosis administrada en el prequirúrgico no sea suficiente.
Tampoco se tiene en cuenta el desarrollo de dolor patológico,
que puede cronificarse y que se evitaría con la analgesia pre-
ventiva. Se necesitan más investigaciones correctamente dise-
ñadas para dilucidar si en realidad los AINE producen analge-
sia preventiva.4
Estas consideraciones conducen a destacar la importancia de
la analgesia equilibrada. Intentar aliviar el dolor postoperatorio
con una sola droga seguramente será inefectivo y se facilitará la
aparición de efectos adversos. Pero con la combinación de dife-
rentes fármacos administrados en el momento oportuno se po-
drá disminuir las dosis de cada uno de ellos, aprovechar al máxi-
mo sus efectos terapéuticos y disminuir la aparición de efectos

indeseables. En este sentido, los AINE adquieren su valor real
para tratar dolor postoperatorio, como analgésico principal en
algunos casos o como adyuvante de opioides y anestésicos lo-
cales en otros, pero siempre en el contexto de la analgesia equi-
librada.
En la tabla 26-1 se pueden ver otros principios que han de
tenerse en cuenta, cuyo centro es el tratamiento etiológico del
dolor o, lo que sería ideal, llegar al conocimiento fisiopatológi-
co del mismo.
Premisas en el enfoque terapéutico del dolor
crónico
El dolor crónico es difícil de diagnosticar. El intento tradicional
de investigar una enfermedad orgánica oculta suele ser infruc-
tuoso.
El paciente con dolor crónico a menudo está emocionalmen-
te angustiado. La evaluación psicológica y los procedimientos
terapéuticos dirigidos al dolor como emoción suelen ser útiles.
Existe una serie de factores que generan o perpetúan el dolor
crónico:
O Enfermedad característicamente dolorosa e incurable en el
momento actual: cáncer, artritis, jaqueca, fibromialgia, neu-
ropatía diabética.
O Factores de cronicidad que se inician con la enfermedad y
perduran una vez curada esta: lesiones de nervios sensitivos,
contracciones musculares reflejas dolorosas.
O Procesos psicológicos que pueden agudizar o incluso origi-
nar el dolor.
FARMACOLOGÍA BÁSICA
DE LOS ANALGÉSICOS NO OPIOIDES
Este grupo de fármacos incluye diversos productos de distinto
origen químico, como el ácido acetilsalicílico, el paracetamol
y las drogas antiinflamatorias no esteroideas. En general, coin-
ciden en algunas acciones farmacológicas, pero hoy está pro-
bado que muchos de estos fármacos tienen algunos mecanis-
mos de acción diferentes entre ellos, tanto a nivel central como
periférico. Los analgésicos no opioides ocupan un lugar cada
vez más sólido en el control de este tipo de dolor en niños.
Cuando se utilizan en combinación con otras drogas como
parte de esquemas terapéuticos combinados, se demuestra re-
ducción del 20 al 60% en los requerimientos de opioides.
TABLA 26-1 Criterios de selección y evaluación
de fármacos empleados
en el tratamiento del dolor
Origen Evolución Mecanismo
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Oncológico Agudo Somático
Neuropático
No oncológico Crónico Psicógeno
El manejo inadecuado puede ser por:
O Conocimiento insuficiente en la evaluación y farmacológico
O Poca investigación de calidad de los fármacos
O Drogas adecuadas en dosis ineficientes
O Preocupación exagerada por efectos secundarios y adicción
O Centrarse demasiado en el diagnóstico y el tratamiento
de la enfermedad de base, infravalorando el tratamiento
sintomático
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CAPÍTULO 26
Farmacología de los AINE
MECANISMO DE ACCIÓN
Los AINE forman un grupo numeroso de fármacos que com-
parten algunas acciones terapéuticas y efectos adversos. Tienen
múltiples efectos centrales y periféricos, una gran cantidad de
los cuales están mediados por la inhibición de la síntesis
de prostaglandinas (PG). El efecto analgésico se basa en el blo-
queo de la producción periférica y central de PG; a nivel cen-
tral impiden la sensibilización de las neuronas medulares y su-
pramedulares, lo que permite la modulación (inhibición)
central del dolor. Las investigaciones realizadas en el sistema
nervioso central (SNC) sobre la actividad de células inflama-
torias, la liberación de enzimas y radicales libres derivados de
oxígeno y otros mecanismos revelan que los efectos de los
AINE pueden ser independientes de la síntesis de PG. Tenien-
do en cuenta estos hechos, y al observar que los inhibidores de
la ciclooxigenasa (COX) pueden ser útiles y reducir marcada-
mente el componente algésico e inflamatorio, son, por tanto,
fármacos completamente necesarios para controlar el dolor
agudo y crónico, al impedir o disminuir la partida de impul-
sos nociceptivos administrados antes y después de la lesión de
tejidos.5
Acción periférica
Al bloquear de forma reversible la ciclooxigenasa, con excepción
del ácido acetilsalicílico, que produce un bloqueo irreversible,
los AINE inhiben la formación de prostaglandinas. De esta ma-
nera disminuyen la respuesta a la inflamación y el trauma, con
disminución de la sensibilización periférica.
Las prostaglandinas están implicadas en muchos procesos
hemostáticos y son mediadores importantes de la inflamación.
La ciclooxigenasa es una enzima bifuncional que cataliza la oxi-
dación del ácido araquidónico a endoperóxido cíclico PGG2, y
la reducción peroxidativa de la PGG2 a PGH2. La PGH2 es con- 241
vertida luego a una variedad de prostaglandinas y otros com-
puestos por sintetasas celulares. La inhibición de la ciclooxige-
nasa puede explicar muchos de los efectos farmacológicos y de
los adversos de los AINE.
La variabilidad en las propiedades inhibitorias de los AINE
en los diferentes tejidos del cuerpo y las aparentes discrepancias
entre la eficacia clínica de ciertos AINE y su potencia inhibito-
ria sobre la ciclooxigenasa sugirió que podrían existir diferentes
formas de la isoenzima. Los cambios en la producción de pros-
taglandinas no siempre se asociaron, por ejemplo, con cambios
similares en la síntesis de prostaglandina ARNm. Este punto se
aclaró cuando en 1991 se describieron dos tipos distintos de la
enzima ciclooxigenasa: la COX-1 y la COX-2.
La COX-1 es la forma constitutiva responsable de la produc-
ción de prostaglandinas comprometidas en las señales de célu-
la a célula y en las funciones celulares de mantenimiento,
como la regulación de la homeostasis vascular y la coordinación
de las acciones de las hormonas circulantes. La COX-2 es indu-
cida en células activadas por la exposición a mediadores de la
inflamación, como citocinas y endotoxinas, y es responsable de
la producción de prostanoides que median la inflamación, el
dolor y la fiebre. La COX-2 se expresa también constitutivamen-
te en los riñones y en regiones del SNC.
Después de la lesión o inflamación de los tejidos periféricos,
las prostaglandinas sintetizadas por la COX-2 sensibilizan re-
ceptores periféricos por medio de activación de los nocicepto-
res localizados en las terminaciones nerviosas periféricas. Esto
da como resultado un comportamiento exagerado frente al do-
lor, que incluye hiperalgesia y alodinia.
Acción central
Los AINE son analgésicos efectivos con dosificaciones insufi-
cientes para bloquear la síntesis de prostaglandinas. Más aún, el
 SECCIÓN 4
Farmacología en medicina del dolor
paracetamol tiene propiedades analgésicas sin afectar a la sínte-
sis de prostaglandinas periféricas.
Tanto el paracetamol como otros AINE producen depresión
dependiente de la dosis de la descarga talámica en el ingreso de
aferencias nociceptivas. El paracetamol y otros AINE previenen el
aumento de prostaglandinas en el LCR. La administración intra-
tecal de ketorolaco produce inhibición dependiente de la dosis
de la respuesta primaria (dolor inmediato) y secundaria (hiperal-
gesia diferida) en el test de formalina. El paracetamol podría ac-
tuar, en parte, a través de controles inhibitorios descendentes.
El ibuprofeno y el ketorolaco intratecal disminuyen de libe-
ración de mediadores dolorosos (sustancia P, péptido relacio-
nado con la calcitonina, etc.) presinápticos y limitan el desarro-
llo de hiperalgesia. También inhibían prostaglandinas a nivel
medular.
El diclofenaco podría interactuar en el receptor N-metil-D-
aspartato y con receptores morfínicos no solo en este nivel, sino
en la sustancia gris periacueductal. No se debe descartar una ac-
ción sobre la serotonina.
FARMACOLOGÍA CLÍNICA DE LOS AINE
Las drogas antiinflamatorias no esteroideas bloquean la produc-
ción de prostaglandinas, responsables de los efectos adversos.
Tienen efectos antitérmicos, antiinflamatorios y analgésicos.
Asimismo, presentan efectos independientes del bloqueo de la
ciclooxigenasa, como la inhibición de la migración de neutrófi-
los y la respuesta de los linfocitos en territorios inflamados, que
contribuyen a sus efectos antiinflamatorios y analgésicos.
Ya que no tienen toxicidad aguda importante como los opioi-
des, su uso como preventivo debería ser la regla. La vía de admi-
nistración de elección es la oral. Dentro de las vías sistémicas para
administrar fármacos analgésicos, la intravenosa es la vía paren-
242 teral más rápida y eficaz que permite alcanzar la concentración
plasmática deseada rápidamente y con relativa exactitud. En la
actualidad, es la vía de elección para el alivio del dolor agudo.
Las ventajas y desventajas de la utilización de la vía intrave-
nosa se pueden ver en el cuadro 26-4. Si fuera necesario, se pue-
de utilizar la vía intravenosa en goteo lento de 10 a 20 min. En
general, la vía intramuscular es errática.
Independientemente de la vía utilizada, el efecto máximo se
alcanza lentamente, por lo que los AINE deben utilizarse en fun-
ción preventiva. El efecto máximo de la dipirona se alcanza en-
tre los 5 y 10 min, el del ketorolaco entre los 30 y 40 min, el del
ibuprofeno entre los 45 y 60 min, y el del diclofenaco entre los
60 y 120 min.
La aplicación intravenosa evita las irregularidades en la ab-
sorción que se observan con las vías intramuscular y subcutá-
nea. El empleo de bolos intermitentes puede producir «picos»
plasmáticos en la concentración del fármaco que pueden dar lu-
gar a la aparición de efectos secundarios y momentos en los cua-
les el paciente puede volver a presentar dolor. Por esta razón, es
preferible administrarlos en forma de infusión continua para
tratar de mantener una concentración plasmática estable prece-
dida por una dosis de carga, aplicada en 10 a 20 min en una in-
fusión con un volumen adecuado.
Los estudios que comparan analgesia intermitente intra-
muscular frente a infusión continua muestran un mejor con-
trol del dolor con la infusión intravenosa. Esta forma tiene la
desventaja de no facilitar variaciones inmediatas ante la apari-
ción de dolor incidental, por lo que sería necesario ajustar la
velocidad de infusión con regularidad conforme la historia na-
tural del dolor.
Otra modalidad intravenosa es mediante la analgesia con-
trolada por el paciente (ACP-intravenosa), con la cual las dife-
rencias interpersonales en los requerimientos de analgésicos
pueden quedar satisfechas. En este caso, el paciente puede o
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Cuadro 26-4 VENTAJAS E INCONVENIENTES
ASOCIADOS A LA UTILIZACIÓN DE LA VÍA
INTRAVENOSA
Ventajas
O Elimina la variabilidad de la absorción de las sustancias, los
picos plasmáticos y el tiempo necesario para alcanzar
concentraciones plasmáticas terapéuticas.
O Rapidez de instauración de la analgesia. Suele iniciarse a los
1-3 min y alcanza el máximo a los 15 min.
O Produce una analgesia superior con dosis inferiores a otras
vías sistémicas.
O Permite reducir los efectos irritantes y administrar grandes
volúmenes.
Inconvenientes asociados a la utilización de la vía
intravenosa
O Requiere la presencia de un catéter intravenoso y de un
sistema para la administración del fármaco.
O Requiere una cualificación del personal que lo maneje y una
monitorización adecuada.
Inconvenientes relacionados con la sustancia
O Duración relativamente corta de la analgesia. Implica
administrar bolos repetidos para mantener los niveles
terapéuticos estables o mantener una infusión.
O Mayor incidencia de efectos secundarios, con posibilidad de
reacciones graves (especialmente, cuando la administración
es muy rápida y se alcanzan grandes concentraciones).
O La posología de los fármacos analgésicos administrados a
través de la vía intravenosa no suele variar según
consideremos su administración en situaciones de dolor
agudo o dolor crónico, ya que su indicación es para remitir
dolores agudos.
no recibir una infusión constante del analgésico y, además, do-
sis de rescate que se autoadministra mediante infusores espe-
ciales.
Los AINE modernos se incluyen en los tres escalones tera-
péuticos como adyuvantes de casi todos los métodos analgési-
cos actuales. Son capaces de controlar adecuadamente el dolor
leve a moderado cuando se prescriben regularmente, lo que
permite que alcancen su efecto máximo. Su eficacia clínica de-
pende del tiempo y de la vía de administración, y del procedi-
miento quirúrgico para el que se indican. Ya que permiten dis-
minuir los requerimientos de opioides, su eficacia también se
evidencia en la menor aparición de náuseas, vómitos y depre-
sión respiratoria cuando se utilizan esquemas combinados de
analgesia.
EFECTOS COLATERALES
Efectos renales
La incidencia de los efectos colaterales renales es muy baja, me-
nos del 1%, y son previsibles y evitables. Se ha demostrado que
las PG renales (en especial, la PGE2) participan en muchos pro-
cesos fisiológicos renales importantes, como la autorregulación
del flujo sanguíneo y la filtración glomerular, la modulación de
la liberación de renina y la regulación renal de agua y sodio.
Casi todos los efectos más deletéreos de los AINE sobre la
función renal se producen en un contexto de hipovolemia, con
un volumen intravascular efectivo disminuido y altos niveles de
renina. La contracción del volumen activa los mecanismos va-
sopresores, como el sistema adrenérgico y el sistema renal de

renina-angiotensina. La angiotensina II, un potente vasocons-
trictor, estimula la secreción de aldosterona desde la corteza su-
prarrenal, lo cual, a su vez, aumenta de forma apropiada la reab-
sorción renal del sodio. La angiotensina II (así como la
vasopresina y las catecolaminas) también estimula la síntesis re-
nal de PGE2 en estas condiciones, la cual, por su actividad va-
sodilatadora y natriurética, contrarresta las influencias
vasoconstrictoras y antinatriuréticas de la angiotensina II. En
este punto, el flujo sanguíneo y la excreción de sodio renales ba-
sales son mantenidos en gran medida por la continua produc-
ción de la PGE2 renal. La inhibición de las síntesis de las PG por
parte de los AINE en esta situación puede reducir el flujo san-
guíneo renal basal por debajo de los niveles críticos para el man-
tenimiento de la función normal, lo que conduce a azoemia,
oliguria y necrosis tubular aguda.
A nivel renal, la inhibición de PGE2 y PGI2 ocasiona los
trastornos renales asociados a los AINE. Con el uso a corto pla-
zo, como es el caso del tratamiento del dolor postoperatorio,
los efectos renales son los que adquieren mayor importancia.
Se produce una disminución del flujo plasmático renal, debi-
do probablemente a la vasoconstricción de la arteriola aferen-
te del glomérulo, con la consiguiente disminución del filtrado
glomerular y de la diuresis. Disminuye la eliminación de so-
dio, con la consecuente acumulación en plasma. Disminuye la
secreción de renina y, en consecuencia, la aldosterona, lo cual
desemboca en retención de potasio. Aumenta la secreción de
hormona antidiurética, con su efecto de retención de agua li-
bre. Todo este cuadro se puede manifestar clínicamente como
una insuficiencia renal aguda, cuya aparición es muy infre-
cuente en personas normales y sanas, pero más habitual en an-
cianos, pacientes hipovolémicos, con daño renal previo o con
la administración de altas dosis de AINE o combinación de
ellos. Lo cierto es que se demostró que, aun en personas sanas,
se produce una disminución del clearance de creatinina que
debe ser tenida en cuenta.
El otro cuadro renal, menos común, asociado con el con-
sumo de AINE es la necrosis papilar, que se produce probable-
mente por la redistribución del flujo sanguíneo renal hacia la
corteza, con la consiguiente isquemia medular. Este cuadro ha-
bitualmente se vincula al consumo prolongado de AINE, y más
aún si se asocian dos o más.
En consecuencia, los pacientes con función renal alterada,
insuficiencia renal, abundante sangrado intraoperatorio, hipo-
natremia posthemodiálisis, insuficiencia cardíaca congestiva,
daño hepático, sepsis, uso de drogas nefrotóxicas o que requie-
ren cuidados en unidades especiales se encuentran en riesgo de
desarrollar falla renal aguda inducida por AINE.6
Efectos gastrointestinales
La frecuencia de complicaciones graves a este nivel en el trata-
miento agudo es muy escasa en pacientes sin antecedentes de
enfermedad gastrointestinal. Estas complicaciones incluyen dis-
pepsia, dolor epigástrico, náuseas, vómitos, flatulencias, calam-
bres abdominales que pueden asociarse con úlcera péptica y he-
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morragia gastrointestinal masiva. Estos efectos adversos pueden
prevenirse con el uso de ranitidina u omeprazol cuando se ad-
ministran por lo menos 12 o, con más seguridad, 24 h antes,
pues la administración contemporánea no asegura el efecto blo-
queante efectivo.
El efecto adverso más común con el uso prolongado es la le-
sión de la mucosa gastrointestinal, que se produce por dos me-
canismos. Cuando se administra un AINE por vía oral, la irrita-
ción local permite la retrodifusión de ácido hacia la mucosa y
produce daño tisular. Pero, cualquiera que sea la vía de admi-
nistración, la inhibición de prostaglandinas, especialmente la
PGE2 y la PGI2, que cumplen función de protección de la mu-
cosa gástrica a través del estímulo para la formación y secreción
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CAPÍTULO 26
Farmacología de los AINE
de mocos, la disminución de la secreción ácida y el aumento de
la irrigación, hace que la mucosa de todo el tubo digestivo, des-
de el esófago hasta el intestino, pero principalmente del estó-
mago, sea más susceptible de dañarse. Los mecanismos patóge-
nos de las lesiones gastroduodenales asociadas a los AINE
actuales se pueden ver en el cuadro 26-5.
La aparición de lesión aguda en la mucosa gástrica parece de-
pender de un efecto tóxico directo sobre el epitelio por efecto
del atrapamiento iónico, la inhibición de la síntesis de prosta-
glandinas y el aumento de la adhesión de los leucocitos al en-
dotelio vascular gástrico.5 Todos estos mecanismos han sido
ampliamente demostrados en animales, pero su importancia en
el humano es menos clara, puesto que los mecanismos de daño
agudo no han de estar necesariamente involucrados en la apa-
rición de lesiones ulcerosas crónicas y menos aún en las com-
plicaciones.
La inhibición de la síntesis de prostaglandinas dependientes
de la isoenzima COX-1 afecta a varios componentes de defen-
sa de la mucosa gástrica. La inhibición de la otra isoenzima, la
COX-2, impide la síntesis de prostaglandinas que median fenó-
menos de inflamación, siendo este el efecto buscado por los
nuevos AINE selectivos para la inhibición de esta isoenzima. Sin
embargo, y a la luz de nuevos datos experimentales, parece que
esta visión es demasiado simplista. Ratones deficientes en
COX-1 no desarrollan de manera espontánea lesiones gástricas
y ratones deficientes en COX-2 continúan desarrollando fenó-
menos de inflamación. Además, a nivel experimental, al menos
algunos de los nuevos AINE selectivos para la COX-2 parecen
eficaces como antiinflamatorios en dosis que también inhiben
la COX-1, induciendo daño gástrico. El óxido nítrico y los fos-
folípidos de la capa de moco parecen otros factores importan-
tes de defensa mucosa, habida cuenta de que la administración
de AINE que contienen estas moléculas reduce de manera nota-
ble el daño gástrico. 243
Cuadro 26-5 MECANISMOS PATOGÉNICOS
DE LAS LESIONES GASTRODUODENALES
ASOCIADAS A LOS AINE
Acción directa
Acumulación intracelular del fármaco:
O Atrapamiento iónico.
O Aumento de la permeabilidad-retrodifusión de hidrogeniones.
Inhibición de la fosforilación oxidativa y del transporte iónico.
O
Estimulación de la secreción de ácido y pepsina.
Acción indirecta
Dependientes o relacionados en alguna medida con la inhibición
de la síntesis de prostaglandinas.
A nivel preepitelial:
O Disminución de la secreción de moco y su viscosidad.
O Disminución de los fosfolípidos tensioactivos de la membrana
y reducción de la hidrofobicidad de la mucosa.
O Disminución de la secreción de bicarbonato.
A nivel epitelial:
O Reducción de la proliferación celular epitelial.
O Inhibición de la liberación de factores de crecimiento
plaquetario.
A nivel postepitelial:
O Descenso del flujo vascular de la mucosa gástrica.
O Lesión endotelial por la adhesión leucocitaria.
O Aumento de radicales libres.
O Aumento en la síntesis de leucotrienos.
 SECCIÓN 4
Farmacología en medicina del dolor
El desarrollo de úlcera péptica por los AINE representa el fra-
caso del fenómeno de adaptación de la mucosa gástrica a la
agresión, o bien una reactivación de una úlcera inducida por He-
licobacter pylori. Los mecanismos involucrados en el fenómeno
de adaptación en el humano no se conocen con exactitud, aun-
que se sabe que son más bien independientes de la inhibición
de la síntesis de prostaglandinas. Algunos de los factores seña-
lados recientemente incluyen la infección por H. pylori y un fra-
caso de los mecanismos dependientes de factores de crecimien-
to o el flujo mucoso.7 La interacción con los factores de
crecimiento podría ser uno de los mecanismos que retrasan la
cicatrización, una vez desarrollada la úlcera.
Desde un punto de vista práctico, y según su importancia clí-
nica, podemos clasificar las lesiones gastroduodenales asocia-
das a la ingesta de AINE en clínicamente irrelevantes (grados I y II)
y clínicamente relevantes (grados III y IV). Las primeras, que in-
cluyen petequias, equimosis y erosiones, son habitualmente
asintomáticas y desaparecen con la utilización continuada del
fármaco, en un proceso conocido como adaptación mucosa.
A efectos clínicos, estas lesiones no son importantes y no presu-
ponen el desarrollo ulterior de lesiones más severas, como la
aparición de úlceras gástricas o duodenales, que pueden com-
plicarse con hemorragia y perforación. Existen datos, no obstan-
te, que sugieren que la aparición de erosiones duodenales en su-
jetos infectados por H. pylori y que consumen AINE tienen una
mayor frecuencia de úlcera duodenal.
Estudios recientes con seguimiento clínico y endoscópico
han demostrado que un 25% de los pacientes que toman AINE
de manera crónica refieren dolor y malestar en el epigastrio, y
que un 10-30% desarrollan úlceras pépticas en un período de
6 meses. La significación clínica de estos hallazgos endoscópi-
cos es dudosa, pues solo un 1% de los pacientes presenta una
complicación durante ese período de tiempo. Este dato señala
244 que la mayoría de las úlceras pépticas son asintomáticas y que
se complican con poca frecuencia. Por otra parte, la sensibilidad
de los síntomas para predecir la existencia de lesiones en la mu-
cosa es pobre y se sitúa por debajo del 25%.
Otro dato muy importante es que las complicaciones apa-
recen muchas veces en pacientes sin síntomas previos o con
síntomas leves (hasta en un 50-80% de los casos), lo que to-
davía refuerza más la poca utilidad de la clínica para identifi-
car a los pacientes con riesgo de lesiones significativas o com-
plicaciones.
El riesgo de padecer una complicación hemorrágica entre
los sujetos que utilizan AINE está multiplicado por un factor
que oscila entre 2 y 13 según los diferentes estudios, si bien la
mayoría lo sitúa alrededor de 3-5. En términos absolutos,
la magnitud del problema es más evidente, pues hasta el 60%
de los pacientes que ingresan en el hospital con hemorragia di-
gestiva han tomado recientemente uno o más AINE, que en la
mitad de los casos no fue prescrito por ningún facultativo. La
determinación objetiva de ácido acetilsalicílico en sangre ha se-
ñalado que esta cifra puede ascender hasta el 80%.8
Recientemente se ha demostrado que la utilización de ácido
acetilsalicílico en dosis bajas, como las usadas en la profilaxis
de la patología cardiovascular y cerebrovascular (80-300 mg), se
asocia también con un riesgo dependiente de la dosis de desarro-
llo de hemorragia digestiva alta. Este riesgo se incrementa con
la asociación simultánea de anticoagulantes.
La asociación de AINE con perforación gastrointestinal está
menos documentada que en el caso de la hemorragia. Sin em-
bargo, estudios recientes llevados a cabo en nuestro país seña-
lan que el riesgo de padecer esta complicación se multiplicó por
un factor de 3,6 en el caso del ácido acetilsalicílico y por un fac-
tor de 6,6 para los pacientes que tomaban otros AINE.
Otra entidad en la que los AINE están involucrados es la úl-
cera refractaria al tratamiento médico y quirúrgico. En estos ca-
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sos, la utilización del AINE puede ser subrepticia y debe inves-
tigarse mediante test objetivos, como la determinación del AINE
más frecuentemente consumido en sangre, o la determinación
de la actividad plaquetaria, que se encuentra inhibida por estos
fármacos, sobre todo por el ácido acetilsalicílico. Otras lesiones
del tubo digestivo inducidas por AINE, menos conocidas pero
descritas cada vez con mayor frecuencia, afectan a la mucosa del
esófago, el intestino delgado o el intestino grueso.
Es evidente que no todas las personas que consumen AINE
presentan efectos secundarios gastrointestinales, y que solamen-
te una pequeña proporción de ellos desarrolla lesiones ulcero-
sas y otra más pequeña aún todavía presenta complicaciones.
Los datos actuales señalan que la única población que podría
beneficiarse de esta prevención sería la de alto riesgo, ya que la
opción de dar profilaxis a todos los pacientes que consumen es-
tos fármacos resulta irracional desde el punto de vista coste-
beneficio.9 Desde una perspectiva clínica, los factores de riesgo
para sufrir una úlcera péptica o complicación por utilización de
AINE están bien definidos.
De todos los factores de riesgo considerados, el más importan-
te es la existencia de una diátesis ulcerosa previa o una compli-
cación hemorrágica. La edad, otro factor ampliamente acepta-
do, y la presencia de una enfermedad cardiovascular han sido
confirmadas en el estudio Misoprostol Ulcer Complication Outcomes
Safety Assessment (MUCOSA). como factores de riesgo importan-
tes para padecer complicaciones asociadas al consumo de AINE.
El riesgo de padecer una lesión digestiva por AINE aumenta con
la edad mayor de 60 años, historia de enfermedad ulcerosa o gastri-
tis, consumo de alcohol e irritantes gástricos, ingesta prolongada y do-
sis elevadas de AINE, combinación de AINE o coadministración con
corticoides, y uso de AINE de vida media prolongada, en especial pi-
roxicam.
El paracetamol no produce daño digestivo porque no inhi-
be PG periféricas. Además, se ha de recordar que el riesgo de su-
frir complicaciones está también asociado en tratamientos con
dosis bajas de ácido acetilsalicílico utilizadas para la profilaxis
cardiovascular y cerebrovascular.
Con todos los AINE, el riesgo de complicaciones es mayor
con dosis altas que con dosis intermedias o bajas. Además, no
todos los tipos de AINE incrementan el riesgo de manera idén-
tica. Goldstein estableció los riesgos más altos para el piroxicam,
la tolmetina y el meclofenamato, y los más bajos para el ibupro-
feno, la indometacina y el naproxeno.7
Los fármacos con inhibición preferente de la ciclooxigenasa
inducible (COX-2), como la nabumetona, el etodolaco o el me-
loxicam parecen presentar un mejor perfil. Los datos disponi-
bles parecen confirmar que el riesgo de padecer lesiones y com-
plicaciones gastroduodenales con estos fármacos es menor que
con los AINE más clásicos, si bien se carece de estudios compa-
rativos amplios entre ambos grupos. No obstante, el tiempo ha
definido exactamente el riesgo de los nuevos fármacos, ya que
las funciones de la COX-2 en la mucosa gastroduodenal se han
ido conociendo, al igual que los efectos colaterales de la COX-2
a nivel cardiovascular y de la coagulación.
Basándonos en la evidencia disponible, el factor de riesgo
más importante para el desarrollo de complicaciones es la pre-
sencia de historia ulcerosa o de hemorragia digestiva previa.
Otros factores que parecen importantes son la toma concomi-
tante de AINE o incluso la infección por H. pylori. La propia con-
dición de padecer una enfermedad cardiovascular parece ser un
factor de riesgo independiente para desarrollar hemorragia. Bajo
estas premisas, el paciente que tenga uno o, mejor, varios de los
factores de riesgo mencionados debería recibir profilaxis. De
igual manera, la existencia de enfermedad grave concomitante
puede ser motivo suficiente para añadir profilaxis gastroduode-
nal, pues el desarrollo de una hemorragia, por leve que esta fue-
ra, podría poner en peligro la vida del enfermo.

Helicobacter pylori y AINE
Se ha sugerido la necesidad de tratar la infección por H. pylori
en sujetos que toman AINE. Los datos de los que dispone-
mos en el momento actual no respaldan esta conducta. Los pa-
cientes infectados por H. pylori tienen mayores niveles de pros-
taglandinas en la mucosa gastroduodenal, lo cual puede, de
alguna manera, reducir el efecto de los AINE y potenciar el efec-
to antiulceroso de los antisecretores. Los estudios de interven-
ción disponibles hoy señalan que la eliminación de la infección
no es mejor que la ausencia de tratamiento en la prevención de
recidiva ulcerosa o de síntomas severos. Un único estudio ha
puesto de manifiesto que la curación de la infección por H. pylo-
ri fue más eficaz que el placebo en reducir la frecuencia de úlce-
ra péptica en sujetos tratados con AINE sin historia previa ulce-
rosa. Por otra parte, la cicatrización de úlceras ya establecidas es
más eficaz en los sujetos infectados que toman AINE y son tra-
tados con antisecretores. En resumen, podemos decir que, en es-
pera de más información, en el momento actual solo puede re-
comendarse la abstención de la erradicación de H. pylori en
aquellos sujetos que, teniendo o habiendo tenido una úlcera
péptica, precisen tomar AINE y su profilaxis vaya a efectuarse
con omeprazol. Si el paciente tiene historia ulcerosa o ha pre-
sentado una úlcera coincidiendo con la toma de AINE, está in-
fectado por H. pylori y no precisa AINE de forma crónica, pare-
ce razonable tratar la infección.8,9
Reacciones de hipersensibilidad
Se han descrito otros efectos adversos, como hipersensibilidad,
que se manifiesta como reacciones dermatológicas benignas,
hasta eritema polimorfo, síndrome de Stevens-Johnson o sín-
drome de Lyell. Discrasias sanguíneas, como anemia aplásica o
agranulocitosis, son poco frecuentes. La frecuencia de compli-
caciones graves a este nivel es muy rara y en pacientes con ante-
cedentes.
La demostración del desarrollo de reacciones anafilácticas
agudas raras, pero importantes, con colapso cardiorrespiratorio
con un AINE es una contraindicación absoluta para el uso de
cualquier otro, porque las reacciones de hipersensibilidad cru-
zadas son comunes. Los AINE pueden producir también rash,
prurito, urticaria, fotosensibilidad, angioedema y alopecia, vi-
sión borrosa, tinnitus y alteración del sabor.
Un punto aparte merece el síndrome de Reye, una enferme-
dad rara pero frecuentemente fatal que se presenta en niños,
aunque se han comunicado algunos casos en adultos tratados
con ácido acetilsalicílico, durante o inmediatamente después de
una enfermedad viral y que consiste en insuficiencia hepática y
encefalopatía. Por ello, el uso de AINE no está recomendado en
menores de 14 años.1
Coagulación
Los AINE que inhiben la enzima COX-1 inhiben la formación
de tromboxano A2, que es un potente agente agregante. El alar-
gamiento del tiempo de sangría es moderado. La inhibición de
la ciclooxigenasa es definitiva por acetilación con ácido acetil-
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salicílico (acción de 7 a 10 días, lo que es igual a la duración de
la vida de las plaquetas); con los otros AINE, la inhibición es
temporal, según el producto. Este efecto se compensa por una
acción de inhibición de la síntesis de PGI2 del endotelio vascu-
lar, que inhibe la agregación plaquetaria.
Sobre el sistema de coagulación, la inhibición de la síntesis
de tromboxano A2 (TXA2), que interviene en la agregación pla-
quetaria, da como resultado el efecto antiagregante de estas dro-
gas. Por otro lado, la PGI2 del endotelio vascular es un antiagre-
gante plaquetario, por lo que su inhibición tiene efectos
contrapuestos con el anterior. Pero el endotelio sí tiene capaci-
dad para generar ciclooxigenasa, por lo que el efecto neto será
un aumento del tiempo de coagulación. Aprovechando este
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CAPÍTULO 26
Farmacología de los AINE
efecto, se utiliza el ácido acetilsalicílico en dosis bajas como pro-
filáctico de trastornos tromboembólicos.
Con los anticoagulantes orales y la heparina se debe tener
precaución por aumento del riesgo de hemorragias por la inhi-
bición de la función plaquetaria u otras acciones en la coagula-
ción. Si se decide utilizarlas, se deben realizar controles clínicos
y de laboratorio.10
Otros efectos adversos
Los AINE pueden inhibir en forma selectiva las PG broncodila-
tadoras, lo cual permite la mayor canalización del ácido araqui-
dónico hacia los leucotrienos broncoconstrictores.
En el pulmón, la inhibición de PGE2, que tiene efecto bron-
codilatador, y la inclinación de la cascada del ácido araquidóni-
co hacia los leucotrienos, que producen broncoconstricción y
aumento de secreciones bronquiales, pueden desencadenar ata-
ques asmáticos en pacientes sensibles y con historia de asma,
aunque no queda claro si es ese el mecanismo o se trata de reac-
ciones de hipersensibilidad.
Los AINE pueden provocar hipertensión arterial o empeora-
miento de hipertensión preexistente, para contribuir al aumen-
to de la incidencia de eventos cardiovasculares. Los pacientes
que toman tiacidas o diuréticos de asa pueden tener disminu-
ción de la respuesta a estas terapias cuando toman AINE. Estos
fármacos pueden producir retención de líquidos, edema, reten-
ción de NaCl, oliguria y elevación del nitrógeno ureico sérico y
la creatinina.
En el aparato reproductor femenino, la PGF2a es un poten-
te constrictor del útero y tiene participación en el trabajo de par-
to y en la contracción uterina posmenstrual, por lo que su inhi-
bición se relaciona con retardo en la iniciación y mayor duración
del trabajo de parto, con el riesgo de mayor hemorragia duran-
te el mismo. Además, puede producir aumento del sangrado
menstrual, tanto de la cantidad como de la duración. Por otro 245
lado, durante la menstruación, la liberación de PG en el endo-
metrio puede ser la causa de la dismenorrea, por lo cual, para
tratarla, se utiliza este tipo de drogas.1
El daño hepático causado por estas drogas es raro. Pueden
producir una hepatitis tóxica o colestasis en forma aguda o una
necrosis hepatocelular en forma crónica. También pueden pro-
ducirse aumentos de las enzimas hepáticas en forma asintomá-
tica que se descubren de forma casual. Los AINE a los que se
asoció con daño hepático son indometacina, sulindaco, diclo-
fenaco y fenilbutazona. El paracetamol se asoció con necrosis
hepatocelular aguda, que puede ser fatal cuando se administra
una sobredosis masiva aguda.
Su asociación con los inhibidores de la enzima convertidora, los
diuréticos y los inhibidores de la angiotensina II es merecedora
de cuidado, ya que reducen la compensación renal en los pa-
cientes deshidratados o hipovolémicos, lo que aumenta el ries-
go de fallo renal. Se recomienda en estos pacientes que aumen-
ten el aporte de líquidos para asegurar una correcta diuresis
horaria, cercana a 1 ml/kg/h.
Los pacientes que toman litio tienen la posibilidad de ver in-
crementada su concentración sanguínea por disminuir su excre-
ción renal. Se debe aumentar la vigilancia sobre la litemia.
En la tabla 26-2 se puede ver una síntesis de los principales
efectos adversos de estos fármacos.
CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES
La mayoría de las contraindicaciones es compartida por el resto
de las drogas inhibidoras de la prostaglandina sintetasa.
No es aconsejable su uso en los pacientes con:
O Asma.
O Úlceras gastroduodenales activas.
 SECCIÓN 4
Farmacología en medicina del dolor

ción de la PG a nivel renal puede condicionar una caída del fil-

TABLA 26-2 Efectos adversos por AINE trado glomerular, en circunstancias en que estas sustancias
cumplen una función crítica para mantenerlo (estados de des-
Aparato reproductor Aumento del sangrado menstrual
hidratación, insuficiencia cardíaca, síndrome nefrótico, ascitis,
femenino Retardo del trabajo de parto
uso de diuréticos y enfermedades renales, como glomerulopa-
Hígado Hepatitis tóxica tías crónicas).
Colestasis En el nivel gastrointestinal, los inconvenientes que produce
Necrosis hepatocelular se relacionan con la inhibición de PG que tienen acción citopro-
tectora y efectos irritantes locales (por ser ácido débil, por libe-
Pulmones Broncoconstricción
ración local de radicales libres y enzimas liposomales).
Aumento de secreciones bronquiales
El ácido acetilsalicílico disminuye la agregación de las pla-
Reacciones de Hipersensibilidad quetas, con prolongación del tiempo de sangría, que puede per-
hipersensibilidad Discrasias sanguíneas sistir hasta 7 días después de la suspensión. Este efecto se debe
Síndrome de Reye a la inhibición irreversible de la ciclooxigenasa, con la consi-
Rash guiente disminución de la formación de tromboxano A2. El uso
Prurito, urticaria, angioedema crónico condiciona una disminución de la captación de yodo
Fotosensibilidad
por la glándula tiroidea, debido al desplazamiento de T3 y T4
Alopecia
Visión borrosa de las proteínas séricas.
Tinnitus Sobre el ácido úrico favorece la retención renal del mismo
Alteración del gusto para competir con su excreción en dosis de 1-2 g. Sin embargo,
en dosis de 5 g/día aumenta la eliminación de ácido úrico por
Riñón Disminución del filtrado glomerular disminuir su reabsorción. Las dosis entre 2-3 g no producen
Insuficiencia renal aguda cambios en la uricosuria.
Necrosis papilar Se metaboliza en el hígado por mecanismos saturables. Se
Sistema de coagulación Antiagregación plaquetaria administra preferentemente por vía oral. La dosificación habi-
tual, variable, es de 10 a 50 mg/kg/dosis (como analgésico); 3 a
Tubo digestivo Gastropatía 5 mg/kg/día parecen suficientes como antiagregante plaquetario
Enteropatía

Sistema cardiovascular Hipertensión arterial

Indicaciones. Analgesia para dolores leves o moderados. Anti-
Edema pirético, antiinflamatorio, antiagregante plaquetario pre- y
postoperatorio.

Efectos adversos más frecuentes. Irritación gastroduodenal

246
O Insuficiencia hepática severa.
O Insuficiencia renal.
O Gestación tras el sexto mes de embarazo.
SÍNTESIS DE FARMACOLOGÍA
DE LOS AINE MÁS UTILIZADOS
Describiremos brevemente las características de los principales
fármacos encasillados en este grupo. Alguno de ellos en reali-
dad no son AINE, como el paracetamol, la dipirona o metami-
zol y el ketorolaco.1
Aspirina o ácido acetilsalicílico
Inhibe la acción de la enzima ciclooxigenasa, con la consiguien-
te disminución de la síntesis de PG. El efecto analgésico ocurre
a nivel periférico, al bloquear la generación de los impulsos do-
lorosos. La inhibición de las síntesis de PG parece ser el meca-
nismo principal, ya que dichas sustancias actúan como «sensi-
bilizantes» de las terminaciones nerviosas para el dolor. Así
logra un aumento del umbral del dolor. El efecto antipirético se
produce por inhibición de la síntesis de PG en el centro termorre-
gulador, ante los pirógenos.
La inflamación es suprimida no solo por su acción sobre las
PG, sino por los efectos adicionales mal conocidos sobre otros
procesos celulares e inmunológicos en los tejidos mesenquima-
tosos y conjuntivos. Esto podría explicar que, si bien los distin-
tos AINE tienen diferente capacidad de inhibición de la ciclooxi-
genasa, todos poseen efectividad antiinflamatoria similar.
En el SNC, en dosis terapéuticas elevadas, se produce una
estimulación del centro respiratorio con la consiguiente alca-
losis respiratoria, que será compensada con un aumento de la
eliminación renal de bicarbonato, sodio y potasio. La inhibi-
por cualquier vía en que se administre. Disminución de la fun-
ción renal en pacientes deshidratados, hiponatrémicos o con
función renal alterada, situación que puede ser frecuente en un
postoperatorio de ancianos, sépticos, cirróticos e insuficientes
cardíacos tratados con diuréticos. Rash cutáneo, broncoespas-
mo, urticaria y hasta muerte por anafilaxia; el mecanismo res-
ponsable es el desplazamiento de la cascada del ácido araqui-
dónico hacia los leucotrienos. Por lo tanto, cualquier AINE
puede presentar reacciones cruzadas. El paracetamol tiene me-
nos posibilidades de ocasionar anafilaxia.
Contraindicaciones. Pacientes con antecedentes de úlceras di-
gestivas. Pacientes deshidratados o con fallo renal. Debe usarse
con suma precaución en asmáticos, alérgicos, pacientes anti-
coagulados e hipertensos.
Interacciones. Anticoagulantes orales: aumentan sus efectos
por desplazarlos de las proteínas plasmáticas. Además, el ácido
acetilsalicílico en dosis altas inhibe la síntesis de protrombina.
Disminuye la acción de los hipotensores por retener sodio y
agua. Puede aumentar la cantidad de tiopental libre en plasma,
aunque no tendría importancia práctica.
Ketoprofeno
El ketoprofeno es un derivado del ácido arilcarboxílico, perte-
neciente al grupo de los propiónicos. El mecanismo de acción
se relaciona con la disminución de la síntesis de prostaglandi-
nas mediante la inhibición de la vía de la ciclooxigenasa. Es dia-
lizable. Está contraindicado en pacientes con úlceras gastroin-
testinales, hemorragias gastrointestinales o con insuficiencia
cardíaca grave.
Está contraindicado durante el tercer trimestre de embarazo,
porque puede cerrar el ductus arterioso, producir hipertensión
pulmonar, retrasar el parto y prolongar el embarazo, como el

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resto de los fármacos inhibidores de las prostaglandinas. Se ex-
creta en bajas cantidades en leche; es preferible en cualquier
caso sustituir por paracetamol cuando sea posible.
Pueden producir empeoramiento de la función renal y reten-
ción hidrosalina, por lo que, en general, se recomienda evitar su
uso o reducir la dosis inicial y mantener a estos pacientes con la
mínima dosis efectiva.
Los pacientes con insuficiencia hepática deben ser cuidado-
samente monitorizados y mantenidos con la mínima dosis efec-
tiva. Los ancianos pueden sufrir una mayor incidencia de reac-
ciones adversas a los AINE, y concretamente hemorragias y
perforación gastrointestinales, que pueden ser mortales.
En mujeres con dificultades para concebir o que están siendo
sometidas a una investigación de fertilidad, se debería conside-
rar la suspensión de este medicamento, como el resto de los fár-
macos de este grupo. Puede producir, como otros AINE, rash,
reacciones anafilácticas, síndrome de Stevens Johnson y necróli-
sis epidérmica tóxica, prurito, urticaria, angioedema y alopecia,
visión borrosa, tinnitus, alteración del gusto y aumento de peso.
Por el riesgo de fotosensibilización, se recomendará al pa-
ciente que evite exponerse al sol o a los rayos ultravioletas arti-
ficiales.
Se debe advertir al paciente que el ketoprofeno puede causar
efectos débiles o moderados sobre la capacidad de conducción
y el uso de maquinaria, debido a la posibilidad de aparición de
mareos o somnolencia similares a los producidos por el diclo-
fenaco, posiblemente relacionado con su mecanismo de acción
central.11
Indometacina
Se une al 90% a proteínas. Se metaboliza en el hígado y se ex-
creta por el riñón. Las vías de administración recomendables
son la oral y la rectal. Las dosis recomendadas son de 0,5-1 mg/
kg.
Para administrarla por vía intravenosa, se diluyen 0,8 a 1 mg/
kg en 200 ml de solución fisiológica o dextrosa al 5% y se in-
funden en 20 min.
Indicaciones. Como analgésico puede ser muy efectivo en el
cólico renal y hepático, en los dolores matinales de la artritis
reumatoide y en la dismenorrea. Se ha postulado su uso en el
síndrome de Bartter y para intentar el cierre de un ductus per-
meable en recién nacidos.
En resumen, la indometacina ha demostrado ser una droga
muy efectiva, pero por su toxicidad debe reservarse para situa-
ciones donde otros AINE de mejor tolerancia no hayan sido
efectivos. No se recomienda el uso simultáneo con otros AINE,
ya que no se logran mayores beneficios que con la indometaci-
na sola.
Sus efectos adversos son frecuentes y a veces muy peligrosos.
El 25-50% de los pacientes presenta cefalea frontal y sensación
de «cabeza vacía». También pueden presentarse mareos, vérti-
gos, astenia y depresión. Son más raras la confusión mental, las
alucinaciones, la neuropatía periférica y las convulsiones.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
El 3-9% de los pacientes refieren epigastralgias, náuseas, ano-
rexia y dolor abdominal. Pueden observarse gastritis erosivas y
úlceras gástricas; en general, los test de sangre oculta en materia
fecal son positivos aun en pacientes asintomáticos. Menos fre-
cuentemente puede ocurrir diarrea o constipación. En algunos
pacientes puede observarse estomatitis, úlceras esofágicas o in-
testinales, y perforación de lesiones colónicas previas, como di-
vertículos o neoplasias. Prolonga el tiempo de sangría, debido
a su acción antiplaquetaria. Rara vez pueden ocurrir agranulo-
citosis, trombocitopenia y, excepcionalmente, aplasia medular
retiniana.
En algunos casos ocurre rash cutáneo, eritema nudoso y vas-
culitis cutáneas; se han descrito casos de edema anginoneuróti-
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CAPÍTULO 26
Farmacología de los AINE
co, hipotensión y broncoespasmo. Excepcionalmente puede
ocurrir hepatotoxicidad.
Contraindicaciones. Pacientes con alteraciones psiquiátricas,
parkinsonismo o epilepsia. Enfermedades hemorragíparas y
tratamientos anticoagulantes. Antecedentes de enfermedad
ácido-péptica o enfermedad activa, en especial cuando existen
otros factores de riesgo (alcohol, tabaco, etc.), deshidratación o
insuficiencia renal. Hipertensos tratados y no tratados. Pacien-
tes con demostrada hipersensibilidad al ácido acetilsalicílico y
otros AINE. Embarazo y lactancia. Niños menores de 14 años.
Interacciones. En pacientes en tratamiento crónico con fenil-
propanolamina, la administración de indometacina puede pro-
ducir hipertensión arterial y cefalea.1
Ibuprofeno
Es un derivado del ácido propiónico. Se administra por vía oral
con absorción de 30-60 min y por vía rectal con paso a sangre
algo más lento. Llega a su efecto máximo entre 60 y 100 min. La
vida media plasmática es de aproximadamente 2 h. La dosis de
carga oscila entre 30 y 40 mg/kg, y la de mantenimiento es de
10 mg/kg/dosis cada 4 a 6 h. Los efectos adversos son semejan-
tes a los otros AINE.1 El ibuprofeno se absorbe rápidamente en
el tracto gastrointestinal, con aparición de picos de concentra-
ciones plasmáticas 1-2 h después de la administración. Su vida
media de eliminación es de unas 2 h aproximadamente. El ibu-
profeno se une fuertemente a las proteínas plasmáticas.
El ibuprofeno se metaboliza en el hígado, para dar lugar a
dos metabolitos inactivos que, junto con el ibuprofeno, se ex-
cretan por vía renal, bien como tales o como metabolitos con-
jugados. La excreción renal es rápida y completa. La farmacoci-
nética de los gránulos de ibuprofeno es comparable a la de los
comprimidos, por lo que no debe haber diferencias en la pauta 247
de utilización clínica de ambas presentaciones. La forma farma-
cológica en perlas, con la droga en forma líquida, es de acción
más rápida.
El ibuprofeno debe administrarse con precaución en pacien-
tes que estén en tratamiento con alguno de los fármacos que se
citan a continuación, ya que en algunos pacientes se han noti-
ficado interacciones:
O Antihipertensivos: reducción del efecto hipotensor.
O Diuréticos: disminución del efecto diurético. Los diuréticos
pueden aumentar el riesgo de nefrotoxicidad por AINE.
O Glucósidos cardíacos: los AINE pueden exacerbar la insufi-
ciencia cardíaca, reducir la tasa de filtración glomerular y
aumentar los niveles de los glucósidos cardíacos.
O Litio: disminución de la eliminación de litio.
O Metotrexato: disminución de la eliminación de metotrexato.
O Ciclosporina: aumenta el riesgo de nefrotoxicidad con los
AINE.
O Mifepristona: los AINE no deben administrarse en los
8-12 días posteriores a la administración de la mifepristona,
ya que estos pueden reducir los efectos de la misma.
O Otros analgésicos: se evitará el uso concomitante con otros
AINE.
O Corticoesteroides: aumento del riesgo de sangrado digestivo.
O Anticoagulantes: aumento del efecto anticoagulante.
O Quinolonas: datos derivados de la experimentación animal
indican que los AINE asociados a las quinolonas pueden au-
mentar el riesgo de convulsiones.
Toxicidad. En los estudios de toxicidad, los efectos tóxicos ob-
servados coinciden con los de otros AINE. El ibuprofeno no
resultó teratogénico en diferentes especies animales. Asimismo,
tanto los estudios de mutagénesis como los de cancerogénesis
 SECCIÓN 4
Farmacología en medicina del dolor
dieron resultados negativos. El ibuprofeno se clasifica dentro
de la categoría C de riesgo en el embarazo.
Naproxeno
Se administra por vía oral. La vida media de eliminación es de
14 h, lo que permite administrar 10 mg/kg cada 8 o 12 h. Se me-
taboliza en el hígado, y un 10% de la droga se excreta de forma
libre por el riñón. Se une en un 99% a las proteínas plasmáti-
cas. Es mejor tolerado por el aparato digestivo que el ácido ace-
tilsalicílico y la indometacina. Puede producir somnolencia, ce-
falea, mareos, sudoración, depresión y ototoxicidad. Rara vez
pueden presentarse prurito e ictericia.1
Diclofenaco
Es un derivado del ácido fenilacético. Se administra general-
mente por vía oral. Se absorbe por vía digestiva y alcanza su ac-
ción máxima entre las 2 y 3 h. La dosis es de 1 a 3 mg/kg/dosis
cada 6 u 8 h. En el 15% de los pacientes aumentan las transa-
minasas. Tiene efectos adversos sobre el SNC, como la indome-
tacina, y otros efectos comunes a los AINE.12
Los inhibidores selectivos COX-2 fueron desarrollados en la
década de los noventa, y las primeras pruebas mostraron que en
dosis similares de eficacia analgésica, los coxibs tienen menos
toxicidad gastrointestinal que los AINE tradicionales. Por des-
gracia, sin embargo, los ensayos controlados con placebo pos-
teriores también mostraron de manera inequívoca que los co-
xibs se asociaron con un mayor riesgo de eventos vasculares
aterotrombóticos. Un metaanálisis, de nuevo para analizar los
efectos vasculares y gastrointestinales de los AINE, lo que inclu-
ye inhibidores selectivos de la COX-2, también conocidos como
coxibs, así como los AINE tradicionales, como el diclofenaco y
el ibuprofeno, muestra que los riesgos vasculares asociados con
diclofenaco en dosis altas y, posiblemente, el ibuprofeno son si-
248 milares a los asociados con los coxibs establecidos.
El naproxeno en dosis altas, sin embargo, se asoció con un
menor riesgo vascular que los otros AINE. Un análisis más de-
tallado sugiere que estos riesgos se pueden predecir para los in-
dividuos.
Mientras que los AINE aumentan el riesgo vascular y gas-
trointestinal en un grado variable, si se analizan los efectos de
diferentes regímenes en pacientes concretos se pueden predecir,
lo que puede ayudar a los médicos que eligen entre los regíme-
nes de AINE alternativas a sopesar qué tipo de AINE es más se-
guro en diferentes pacientes.
La Food and Drug Administration (FDA) de EE. UU. re-
quiere que todos los AINE tengan un aviso de alerta sobre los
riesgos de enfermedades cardiovasculares, mientras que el Co-
mité de la Agencia Europea de Medicamentos de Uso Huma-
no decidió que los coxibs, pero no a los AINE, deberían estar
contraindicados en pacientes con enfermedad coronaria o ac-
cidente cerebrovascular y utilizarse con precaución en pacien-
tes con factores de riesgo para la enfermedad cardíaca corona-
ria.13
En Argentina, la mayoría de los coxibs no se comercializan
por recomendación del ANMAT, el organismo que controla los
medicamentos y los alimentos.1
Ketorolaco
El ketorolaco (también llamado trometamina ketorolaco) es un
AINE de la familia de los derivados heterocíclicos del ácido acé-
tico, con frecuencia usado como analgésico, antipirético (reduc-
tor de la fiebre) y levemente antiinflamatorio. Es un eficaz AINE
que inhibe la ciclooxigenasa, aunque no se descarta un meca-
nismo de acción complementario. No se han descrito casos de
habituación; hasta 1991, la FDA permitía su uso por vía i.m. y
evaluaba su administración por vía i.v. Su máxima concentra-
ción en plasma se consigue después de 45 a 60 min cuando se
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administra por vía i.m. La tasa media plasmática es de 4,5 h, y
el mantenimiento es de 10-20 mg cada 6 h; la duración del tra-
tamiento no debe superar los 5 días.
Existe una forma comercial como comprimidos sublingua-
les. La dosis inicial es de 10 mg. La de mantenimiento es de
10-20 mg cada 6 h; la duración del tratamiento no debe supe-
rar los 5 días. El comprimido deberá ser colocado debajo de la
lengua y retenido durante por lo menos 5 min sin tragar ni
masticar. Su comienzo de acción es más rápido que por vía
oral.
En ancianos, pacientes con hepatopatías o pacientes nefró-
patas, la vida media de eliminación se prolonga a 7, 5,4 y 9,6 h,
respectivamente. La principal vía metabólica es la conjugación
con ácido glucurónico en el hígado y la excreción renal. Se ha
observado un ligero incremento en la pCO2 arterial. No afecta
a los parámetros hemodinámicos.
En estudios comparados en dolor postoperatorio, el ketoro-
laco, comparado con un placebo, disminuye los requerimien-
tos de morfina en un tercio. Su acción analgésica es prolonga-
da: 0,4 a 0,8 mg/kg proveen 4 a 6 h sin dolor. Se aconsejan
dosis altas al comienzo para luego proseguir con el 50% de la
misma por vía parenteral. Por vía oral, las dosis van de 0,1 a
0,3 mg/kg cada 6 a 8 h.
Algunos efectos adversos de la droga recuerdan a los morfí-
nicos. Puede provocar sedación, somnolencia, náuseas, vómi-
tos, boca seca, sudoración y palpitaciones. No es muy dolorosa
su inyección i.v. o i.m. Las dosis mayores a 90 mg/dosis duran-
te un corto tiempo de administración pueden producir erosio-
nes gastroduodenales, por lo que se aconsejan dosis de mante-
nimiento no superiores a los 30 mg.
El ketorolaco afecta a la agregación plaquetaria. Se debe te-
ner precaución en pacientes que tienen trastornos de la coagu-
lación (hemorragia cerebrovascular, diátesis hemorrágica, he-
mostasia incompleta o alto riesgo de sangrado). Los pacientes
tratados con dosis terapéuticas o profilácticas de anticoagulan-
tes tienen un mayor riesgo de complicaciones de sangrado si
se administra ketorolaco al mismo tiempo. Por lo tanto, se ha
de administrar la terapia concomitante con precaución extre-
ma. Se debe tener especial precaución con el uso de ketorola-
co pre- o intraoperatorio, ya que puede producir hematomas
y sangrado de las heridas quirúrgicas. En el postoperatorio se
debe administrar con precaución. En algunos pacientes trata-
dos con AINE se ha descrito el desarrollo de anemia, lo que
puede deberse a la retención de líquidos o a la pérdida de san-
gre gastrointestinal, ya sea oculta o grave, o a un efecto sobre
la eritropoyesis.1
En la embarazada, el fármaco está considerado de categoría
de riesgo C; en el tercer trimestre es de categoría D.
Los estudios en animales no han registrado efectos teratóge-
nos, aunque sí embriotóxicos (distocia y retardo en el parto).
No existen estudios adecuados y bien controlados en humanos.
El uso crónico durante el tercer trimestre podría producir, teóri-
camente, cierre prematuro del conducto arterioso del feto, por
inhibición de la síntesis de prostaglandinas. También puede
producir un efecto antiagregante plaquetario, que podría com-
plicar o prolongar la hemorragia materna. Antes del parto pue-
de reducir e incluso anular la contracción uterina, retrasando el
parto y prolongando la gestación.
El ketorolaco se excreta en la leche materna. A causa de los
posibles efectos en el sistema cardiovascular del recién nacido,
no se recomienda su uso en madres lactantes.
Además, tiene todos los efectos colaterales por su acción so-
bre las PG. Estudios realizados demuestran que 10 mg de keto-
rolaco i.v. obtienen, después de 1 h, igual o mejor respuesta
analgésica que 4 mg i.v. de morfina.
Importante: El ANMAT, órgano de control de medicamentos en
Argentina, en un boletín especial circunscribió el uso del ketorolaco

para el dolor agudo. No deberá extenderse su uso más allá de los
7 días y no se deberá utilizar la vía i.v. en bolo.1
En el cuadro 26-6 se puede ver la incidencia y frecuencia de
los efectos adversos de los AINE en general.
Interacciones medicamentosas. Este medicamento podría
interactuar con: probenecida, metotrexato, litio, otros AINE
(p. ej., ácido acetilsalicílico, piroxicam, diclofenaco, ibuprofe-
no, etc.), diuréticos (p. ej., furosemida, etc.), antihipertensivos
(p. ej., enalapril, etc.), paracetamol, anticoagulantes (p. ej., he-
parina, warfarina, acenocumarol, dextrano, etc.) y medicamen-
tos que pueden causar hipoprotrombinemia, como ácido val-
proico, cefoperazona, cefamandol, cefotetán y plicamicina.14,15
Paracetamol
No es un AINE. Se utiliza solo para dolores leves o moderados
y en combinaciones con opioides para dolores intensos. No pre-
senta los efectos adversos de los AINE, por lo que tiene indica-
ción cuando estos están contraindicados. No tiene efectos sobre
la agregación plaquetaria.
Se absorbe rápida y completamente por vía oral, con un pico
de acción entre los 30 y 60 min y una vida media plasmática de
2 a 3 h. La disponibilidad por vía rectal es impredecible, por lo
que las dosis analgésicas recomendadas por esta vía son del
30 al 40% mayores que las de la vía oral. En dosis terapéuticas,
solo una pequeña parte del paracetamol es metabolizada por la
Cuadro 26-6 REACCIONES ADVERSAS:
INCIDENCIA Y FRECUENCIA DE LOS
EFECTOS ADVERSOS DE LOS AINE
EN GENERAL (LA FRECUENCIA PUEDE
VARIAR SEGÚN EL FÁRMACO ELEGIDO)
Ocasionales (1-10%)
O Generales: edema.
O Cardiovasculares: hipertensión.
O Dermatológicas: rash, prurito.
O Gastrointestinales: náuseas, dispepsia, epigastralgias,
diarrea, vómitos, flatulencia, constipación, estomatitis,
sensación de plenitud gastrointestinal.
O Hematológicas: púrpura.
O Sistema nervioso: cefalea (incidencia mayor que el 10%),
somnolencia, mareos, sudoración.
Raras (menos del 1%)
O Generales: aumento de peso, fiebre, infecciones, astenia,
edema laríngeo, edema lingual, mialgias, anafilaxia.
O Cardiovasculares: palpitaciones, palidez, síncope.
O Dermatológicas: urticaria, rash maculopapular, dermatitis
exfoliativa, síndrome de Lyell, síndrome de Stevens-Johnson.
O Gastrointestinales: gastritis, hemorragia rectal, eructos,
anorexia, aumento del apetito, hepatitis, falla hepática,
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
ictericia colestásica, pancreatitis, melena.
O Hematológicas: epistaxis, anemia, leucopenia, eosinofilia,
trombocitopenia.
O Sistema nervioso: temblor, alucinaciones, euforia, síntomas
extrapiramidales, vértigo, parestesias, depresión, insomnio,
nerviosismo, sed excesiva, sequedad bucal, alteraciones de la
visión, falta de concentración, hiperquinesia, estupor.
O Respiratorias: disnea, edema pulmonar, rinitis, tos, epistaxis.
O Órganos de los sentidos: anomalías del gusto, visión borrosa,
tinnitus, hipoacusia.
O Urogenitales: hematuria, proteinuria, oliguria, poliuria,
retención urinaria, hiponatremia, hiperpotasemia, síndrome
urémico hemolítico.
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CAPÍTULO 26
Farmacología de los AINE
oxidasa microsomal citocromo P-450. El metabolito formado
es muy reactivo, pero es inactivado por conjugación con gluta-
tión. Si se aumenta el aporte (dosis de 150 mg/kg/día) de sus-
trato, se produce depleción de glutatión y el metabolito del pa-
racetamol se une de forma covalente a proteínas hepáticas, para
producir necrosis. El cuadro comienza entre 24 y 48 h después
de administrado, con fiebre, náuseas y vómitos, seguido de al-
teraciones de la función hepática y clínica de insuficiencia.1
Existen algunas situaciones donde la toxicidad al paraceta-
mol es mayor, como:
O Aumentos en la oxidación microsomal de origen genético.
O Inducción de la oxidación hepática por uso concomitante de
anticonvulsionantes o alcohol.
O Lesión crónica hepática, alcohólica u obstructiva.
Dipirona
Su mecanismo de acción no difiere de los otros AINE. Su acción
antipirética es eficaz aun cuando otros AINE no lo hayan sido.
Farmacocinética. Se une a proteínas en gran porcentaje. Se
metaboliza en el hígado.
Vías de administración. Intravenosa-intramuscular-oral. La
dipirona puede utilizarse en un bolo lento de 1 a 2 min. Tam-
bién ha demostrado ser muy efectiva en el control postoperato-
rio por vía oral o rectal cuando se administra en el preopera-
torio.
Dosis. De carga, 30-40 mg/kg. De mantenimiento, 10-30 mg/kg
cada 4 a 6 h.
Indicaciones. Teniendo en cuenta la potencial aparición de
efectos adversos graves, no existe justificación para su uso cuan- 249
do otros AINE menos peligrosos puedan ser efectivos. Así, su
uso debe restringirse a aquellas situaciones de analgesia o anti-
piresis en las que otros AINE han resultado claramente inefec-
tivos.
En países como EE. UU., Francia y Suecia, su uso ha sido con-
trovertido. El informe Boston se ha ocupado de su toxicidad re-
lativa.16
Efectos adversos:
O Hematológicos. Agranulocitosis y anemia aplásica. Aparecen
con una frecuencia superior a la observada con cualquier
otro AINE. Se observan más frecuentemente en mujeres y an-
cianos.
O Gastrointestinales. Si bien son menos frecuentes que con áci-
do acetilsalicílico en dosis bajas, con dosis más altas no exis-
ten diferencias significativas.
O SNC. Decaimiento y malestar general. Con dosis altas, más
de 30 mg/kg; en particular, con el uso intravenoso es frecuen-
te la hipotensión arterial.
O Renales. Similares al resto de los fármacos del grupo.
O Hipersensibilidad. Ocurre con frecuencia. En la mayoría de los
casos se produce una reacción cutánea, pero puede ocurrir
una reacción anafiláctica seria. Tiene reacciones cruzadas con
otros agentes pirazolínicos y con el ácido acetilsalicílico.
Interacciones:
O Agentes ulcerosos genéricos (otros AINE y corticoides). Se poten-
cian.
O Anticoagulantes orales. Por producir desplazamiento desde las
proteínas y por su actividad antiplaquetaria, aumenta las po-
sibilidades de compilaciones hemorrágicas.
O Antihipertensivos. Disminuye su eficacia por el efecto retene-
dor de sodio y agua.
 SECCIÓN 4
Farmacología en medicina del dolor
Con todos los AINE, el riesgo de complicaciones es mayor con
dosis altas que con dosis intermedias o bajas. Además, no todos
los tipos de AINE incrementan el riesgo de manera idéntica.
Los fármacos con inhibición preferente de la ciclooxigenasa
inducible (COX-2), como la nabumetona, el etodolaco o el me-
loxicam, parecen presentar un mejor perfil. Los datos disponi-
bles parecen confirmar que el riesgo de padecer lesiones y com-
plicaciones gastroduodenales con estos fármacos es menor que
con los AINE más clásicos, si bien se carece de estudios compa-
rativos amplios entre ambos grupos. No obstante, se precisa más
tiempo para definir exactamente el riesgo de los nuevos fárma-
cos, ya que las funciones de la COX-2 en la mucosa gastroduo-
denal se desconocen en gran medida.
VALOR ECONÓMICO DEL TRATAMIENTO
Consideraciones farmacoeconómicas
La farmacoeconomía se define como la disciplina que estudia
el coste del tratamiento farmacológico para el sistema sanitario
y la sociedad. Es una rama de la economía sanitaria que se apo-
ya en la farmacoepidemiología y ayuda a tomar decisiones so-
bre el desarrollo de nuevos medicamentos, su producción, con-
sumo, prescripción y utilización en la práctica clínica. Si la
farmacoepidemiología se centraba en el estudio de la efectivi-
dad de un fármaco (es decir, de su eficacia en la práctica clíni-
ca), la farmacoeconomía se dedica al estudio de su eficiencia (es
decir, la relación del coste-efectividad). Su objetivo es analizar
la eficiencia de los fármacos para proporcionar elementos de de-
cisión que ayuden a encontrar soluciones socialmente acepta-
bles para la utilización de los medicamentos, en el contexto de
una demanda sanitaria ilimitada y de una limitada capacidad
de la sociedad para satisfacerla.
250 Hace algún tiempo, las organizaciones de salud jamás se ha-
bían cuestionado la posibilidad de buscar información econó-
mica, a pesar de que todos los sectores hacían uso de las herra-
mientas financieras disponibles, que les permitiera enfrentar los
retos de la restricción de recursos y realizar planificación ayuda-
das por cifras reales. Sin embargo, los nuevos retos y responsa-
bilidades del área de la salud hacen necesario el cambio de
nuestros paradigmas que nos permitan hacer propuestas inno-
vadoras, pero serias, de nuevos modelos de atención en salud
que tengan en cuenta al paciente y el presupuesto. Aquí surge la
necesidad de profesionales de la salud más involucrados con los
problemas económicos de la institución.
Es obvio que para uno poder optimizar algo se tiene prime-
ro que conocer, pero en el sector de la salud conocemos poco
sobre los costes de la prestación de los servicios. Por lo tanto, es
más difícil también gestionarlos y optimizarlos, más aún en la
seguridad social, donde los médicos no tomamos conciencia de
los costes. Hoy por hoy, cuando estamos inmersos en el proce-
so de globalización, el rol del médico debe ser el de un gran pla-
nificador, que hace uso de estrategias en la toma de decisiones
para disminuir costes. Esta orientación no debe ser limitante
para las indicaciones terapéuticas necesarias para el beneficio en
la salud del paciente, dado que la calidad de atención es un ob-
jetivo que debe ser logrado teniendo en cuenta que debe existir
un equilibrio entre la calidad y el coste, que es lo que le da va-
lor a la atención y logra eficiencia en la prestación del servicio.
Se ha repetido muchas veces que la única forma de satisfacer
a la sociedad en términos de salud consiste en optimizar la efi-
ciencia en el consumo de recursos sanitarios. Los medicamen-
tos no son los responsables del desgaste constante en los presu-
puestos de salud. Existe, todos lo sabemos, una gran cantidad
de costes asociados a los de adquisición de los fármacos —el tan
traído gasto farmacéutico—, y lo más importante de la cuestión
es que este tipo de coste es de los de menor cuantía.
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Una reacción adversa moderada implica, como mínimo, la
suspensión de la administración del fármaco que se sospecha
que la ha originado, lo cual supone un coste de oportunidad no-
table, además de la no recuperación de la salud del paciente y
los trastornos creados por dicha reacción. Si este acontecimien-
to adverso implica un tratamiento, estaremos ante unos costes
añadidos que pueden superar ampliamente el del fármaco ini-
cial. Pero, si el resultado del acontecimiento adverso implica el
ingreso en un hospital, el coste global del tratamiento inicial se
incrementa muy considerablemente.
El control farmacológico del paciente ayuda a racionalizar la
terapéutica, con el propósito de aumentar las tasas del éxito te-
rapéutico, intentando detectar precozmente cualquier efecto ad-
verso producido, colaborando en la correcta administración del
fármaco o estimulando el cumplimiento terapéutico del pacien-
te, entre otras causas. Cualquier acción que vaya en la dirección
expuesta ha de repercutir en la obtención de un mejor uso ra-
cional del medicamento y de una mayor eficiencia en el gasto
de los recursos sanitarios.17
Planteamiento de un objetivo
Previamente deberemos buscar si existe una pregunta expresa y
definida de una forma adecuada. Esta sería la primera acción
ante la evaluación de un estudio de este tipo. Si existe tal pre-
gunta y está bien planteada, nos ayudará a establecer más fácil-
mente las alternativas que se comparan, con la perspectiva des-
de la que se realiza el estudio. Si nos enfrentamos a un estudio
acerca de analgésicos, habría que plantearse inicialmente si el
fármaco en estudio producirá un estado de confort, las otras al-
ternativas existentes y la perspectiva, dada la repercusión de la
patología, de la sociedad en su conjunto.
Un requisito, que no por obvio deja de ser fundamental, es
el de la demostración previa de la efectividad de las alternativas.
El primer paso para la inclusión de una estrategia terapéutica
debería ser haber demostrado en la práctica diaria que su utili-
zación conlleva un beneficio real y reproducible.
Todos los costes, y todos los beneficios, que tengan el carác-
ter de relevantes han de estar identificados. Lo más adecuado se-
ría establecer una descripción de todos y cada uno de los costes,
explicando a continuación las motivaciones que llevan a distin-
guir los que son relevantes de los que no lo son.16
Medición de costes y beneficios
Los costes y los beneficios han de medirse en unidades apropia-
das. Una vez identificados estos parámetros se deberán cuanti-
ficar adecuadamente. Supongamos que se está realizando un
análisis coste/efectividad de un nuevo analgésico. Los costes que
se han identificado son, entre otros, los de monitorización del
tratamiento, en donde entra un número determinado por pa-
ciente de consultas efectuadas por el médico generalista. En el
cuadro 26-7 se sintetizan los métodos para evaluar el impacto
financiero de un medicamento.
Cuadro 26-7 MÉTODOS DE ESTUDIOS
FARMACOECONÓMICOS
Para evaluar el impacto financiero de un medicamento se usan
normalmente algunos focos trascendentales de análisis:
O Coste mínimo.
O Coste-efectividad.
O Coste-utilidad.
O Coste-beneficio.
O Coste-eficacia.

Todos estos costes habrán de estimarse adecuadamente en
función de los tiempos de cada profesional, calculando después
el coste de cada una de estas variables. El beneficio obtenido en el
ejemplo comentado tendría que reflejar exactamente la efectivi-
dad de la alternativa. Definir exactamente el punto final (end
point) de un estudio no es una tarea fácil y, obviamente, debe ha-
cerse antes de la realización del estudio. En el presente, una me-
dida adecuada podría ser el número de días libre de síntomas.
La valoración de los costes y de los beneficios ha de ser ade-
cuada. Los costes se valoran en unidades monetarias de uso local
y han de estar basados en los precios habituales del lugar. Si uti-
lizamos estimaciones en cuanto a los costes por no corresponder
a un parámetro fijo, se deberá realizar un estudio en el análisis de
sensibilidad, haciendo variar los mismos entre rangos aceptables
y comprobar la sensibilidad a los mismos en el resultado final. Si
los costes no se realizasen totalmente en el mismo año del estu-
dio, deberían actualizarse al año en curso, para eliminar el efec-
to de la inflación que distorsionaría el resultado final.
Los beneficios deberán valorarse en función del tipo de aná-
lisis que se lleve a cabo. Así, por ejemplo, en el caso de un análi-
sis de coste/utilidad, los resultados se expresarán habitualmen-
te en años de vida ajustados por calidad.18
CONCLUSIONES Y SÍNTESIS
Las decisiones terapéuticas y la elección de las drogas se cuentan
entre las decisiones más difíciles en la práctica médica y constitu-
yen una parte esencial de la medicina. Los analgésicos con pro-
piedades antipiréticas y antiinflamatorias de carácter no esteroi-
deo constituyen un grupo de fármacos que cubren un número
importante de indicaciones terapéuticas tanto en el dolor agudo
como crónico. Para su elección es importante pensar en su utili-
zación racional con criterio definido. El término «criterio» tiene
su origen en un vocablo griego que significa «juzgar». El criterio
es el juicio o discernimiento de una persona sobre algo. Nume-
rosos factores influyen en la elección de un fármaco, para lo cual
el profesional deberá conocer primero a qué metas terapéuticas
quiere llegar, conocer la farmacología de los fármacos que se em-
plearán, incluidas sus interacciones, y básicamente conocer a su
paciente integralmente, no solo tratar un síntoma.19
Como resumen final, ofrecemos una síntesis de los concep-
tos farmacológicos que, a criterio de los autores, merecen recor-
darse como principios básicos para el uso adecuado de estos fár-
macos:
O Los AINE actúan por mecanismos periféricos, entre los cua-
les uno es la interferencia en la síntesis de prostaglandinas
por inhibición de la COX, y por mecanismos centrales.
O Se han descubierto dos tipos de COX: la COX-1 constitutiva,
cuya inhibición sería la responsable de los efectos adversos
por AINE, y la COX-2 inducida por la noxa, que al ser inhi-
bida sería la que produce efectos terapéuticos.
O Los AINE de vida media prolongada producen más efectos
adversos que los de vida media corta.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
O Son útiles para tratar el dolor postoperatorio, como únicos
analgésicos cuando el dolor es de intensidad baja a modera-
da y en combinación con analgésicos más potentes cuando
el dolor es más severo. Se tendrá presente siempre el concep-
to de analgesia equilibrada.
O No se ha demostrado el concepto de analgesia preventiva
con AINE. Se necesitan más estudios en este campo.
O Para tratar el dolor postoperatorio está indicada la vía endo-
venosa y, cuando es posible, la oral. La vía intramuscular es
la que menos ventajas ofrece.
O La administración debe comenzar antes del estímulo quirúr-
gico y continuarse en el postoperatorio mientras exista estí-
mulo doloroso.
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CAPÍTULO 26
Farmacología de los AINE
O Los efectos adversos más comunes con el uso en agudo son
sobre el sistema renal. Es importante prevenir la lesión en pa-
cientes de riesgo.
O Los pacientes de riesgo para desarrollar efectos adversos por
AINE son:
O Mayores de 60 años.
O Hipovolémicos.
O Con antecedentes de lesión renal y/o gastropatía.
O Con antecedentes de hipersensibilidad a algún AINE.
O Asmáticos en fase aguda de su enfermedad.
O Ingesta prolongada y/o altas dosis de AINE.
O Ingesta de alcohol y/o irritantes gástricos.
Bibliografía
1. De Jesús R, Paladino MA, Ricardo R. Farmacocinética y farmacodinamia de
las drogas antiinflamatorias no esteroideas. En: Aldrete A, Paladino MA.
Farmacología para anestesiólogos, intervencionistas, emergentólogos y
medicina del dolor, 1.a ed. ampliada. Rosario: Corpus, 2007. pp. 335-48.
2. Pransky G, Buchbinder R. Contemporary low back pain research and impli-
cations for practice. Best Pract Res Clin Rheumatol 2010; 24: 291-8.
3. Schatman ME. The role of the health insurance industry in perpetuating
suboptimal pain management: ethical implications. Pain Med 2011; 12:
415-26.
4. Ashburn MA. Integrating outcome data collection into the care of the patient
with pain. Pain 2012; 153: 1549-50.
5. Rivera-Ordóñez, A. DAINES: Su mecanismo de acción en el sistema nervioso
central. Revista Mexicana de Anestesiología 2006; 29(1): 36-40.
6. Drug Class Review Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs (NSAIDs) Final
Update 4 Report November 2010. Disponible en: http://www.ohoras u.edu/
xd/research/centers-institutes/evidence-based-policycenter/derp/docu-
ments/methods.cfm (acceso 6 mayo 2013).
7. Jiang M, Zhao J, Lu A, Zha Q, He Y. Does gastrointestinal adverse drug reac-
tion influence therapeutic effect in the treatment of rheumatoid arthritis?
J Altern Complement Med 2010; 16(2): 143-4.
8. Goldstein J, Eisen G, Lewis B. Small bowel mucosal injury is reduced in
health subjects treated with celecoxib compared with ibuprofen plus
omeprazole, as assessed by video capsule endoscopy. Aliment Pharmacol 251
Ther 2007; 25(10): 1211-22.
9. Goldstein J, Hochberg M, Fort J, Zhang Y, Hwang C, Sostek M. Clinical Trial:
the incidence of NSAID-associated endoscopic gastric ulcers in patients
treated with PN 400 (naproxen plus esomeprazole magnesium) vs. enteric-
coated naproxen alone. Aliment Pharmacol Ther 2010: 401-13.
10. Renda G, Tacconelli S, Capone ML. Celecoxib, ibuprofen, and the antiplate-
let effect of aspirin in patients with osteoarthritis and ischemic heart disease.
Clin Pharmacol Ther 2006; 80(3): 264-74.
11. Donovan JW. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs. En: Shannon MW,
Borron SW, Burns MJ. Haddad and Winchester’s Clinical Management of
Poisoning and Drug Overdose. 4th ed. Philadelphia: Saunders Elsevier, 2007.
Capítulo 51.
12. Mibielli MA, Geller M, Cohen JC. Diclofenac plus B vitamins versus diclofe-
nac monotherapy in lumbago: the DOLOR study. Curr Med Res Opin 2009;
25(11): 2589-99.
13. Griffin JR. Vascular and upper gastrointestinal effects of non-steroidal anti-
inflammatory drugs: meta-analyses of individual participant data from ran-
domised trials. Lancet 2013; 382(9894): 769- 79.
14. Valsecia M. Farmacovigilancia y mecanismos de reacciones adversas a medi-
camentos. En: Farmacología Médica 2000; 5(3): 135-48. Disponible en:
http://med.unne.edu.ar/catedras/farmacologia/temas_farma/volumen5/13_
farmacovigi.pdf (acceso 4 abril 2008).
15. Laporte JR, Tognoni G. Estudios de utilización de medicamentos y farmaco-
vigilancia. En: Laporte JR, Tognoni G. Principios de epidemiología del
medicamento, 2.a ed. Barcelona: Ediciones Científicas y Técnicas, 1993.
pp. 1-24. Disponible en: http://www.icf.uab.es/pem/cap1.asp (acceso agosto
2013).
16. Laporte JR, Capellà D. Mecanismos de producción y diagnóstico clínico de
los efectos indeseables producidos por medicamentos. En: Laporte JR,
Tognoni G. Principios de epidemiología del medicamento, 2.a ed. Barcelona:
Masson-Salvat, 1993. Capítulo 5.
17. Aldrete A, Paladino JM. Principios de la Economía de la salud y farmaco-
economía. En: Aldrete A, Paladino MA. Farmacología para anestesiólogos,
intervencionistas, emergentólogos y medicina del dolor, 1.a ed. ampliada.
Rosario: Corpus Rosario, 2007. pp. 733-41.
18. Sacristán del Casrillo JA; Badia Llach X. Rovira Forns J. Farmacoeconomía:
Evaluación económica de los medicamentos. Madrid: Editores Médicos,
1995.
19. Paladino M, Santilli R, Casini E. Criterios para la elección racional de medi-
camentos. En: Paladino M. Farmacología clínica para anestesiólogos. Buenos
Aires: FAAA, 2007. pp. 3-8.