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AVANCES DE LA CIENCIA |ARTÍCULO DE INVESTIGACIÓN

NEUROSC I ENCIA Copyright © 2023 Los

Autores, algunos

Arquitectura genética del conectoma de materia blanca del Derechos reservados;

licenciatario exclusivo

cerebro humano. Asociación Americana

para el avance
de Ciencia. No se pueden reclamar
Sha Zhiqiang1, Dick Schijven1, Simón E. Fisher1,2, Clyde Franck1,2,3*
obras originales del gobierno de

EE. UU. Repartido

Los tractos de materia blanca forman la base estructural de redes cerebrales a gran escala. Aplicamos tractografía de todo el cerebro
bajo una creatividad
a imágenes de difusión de 30.810 adultos (Biobanco del Reino Unido) y encontramos una heredabilidad significativa para 90 medidas
Atribución de bienes comunes
de conectividad de red a nivel de nodo y 851 a nivel de borde. Los análisis multivariados de asociación de todo el genoma Licencia 4.0 (CC BY).
identificaron 325 loci genéticos, de los cuales el 80% no se habían asociado previamente con métricas cerebrales. Los análisis de
enriquecimiento implicaron procesos de desarrollo neurológico que incluyen neurogénesis, diferenciación neuronal, migración
neuronal, guía de proyección neuronal y desarrollo de axones, así como la expresión cerebral prenatal, especialmente en células
madre, astrocitos, microglía y neuronas. Los perfiles de asociación multivariados implicaron 31 loci en la conectividad entre regiones
centrales de la red lingüística del hemisferio izquierdo. Las puntuaciones poligénicas para rasgos psiquiátricos, neurológicos y de
comportamiento también mostraron asociaciones multivariadas significativas con la conectividad estructural, cada una de las cuales
implicaba conjuntos distintos de regiones del cerebro con perfiles funcionales relevantes para los rasgos. Este estudio cartográfico a
gran escala reveló contribuciones genéticas comunes a la variación en el conectoma estructural del cerebro humano.

Descargado de https://www.science.org el 16 de noviembre de 2023

INTRODUCCIÓN
Las funciones cognitivas y los comportamientos están respaldados por
interacciones dinámicas de señales neuronales dentro de redes cerebrales a gran
escala (1). Las señales neuronales se propagan a lo largo de conexiones de materia
blanca que unen las regiones corticales, subcorticales y cerebelosas para formar el
conectoma estructural.2). Las conexiones de la materia blanca también modulan las
señales neuronales y distribuyen factores tróficos entre regiones del cerebro.3),
ayudando a establecer y mantener la especialización funcional de las subredes.
Varios trastornos psiquiátricos y neurológicos hereditarios pueden implicar una
conectividad estructural alterada de la materia blanca, relacionada, por ejemplo,
con déficits cognitivos, presentación clínica o recuperación.4, 5). Por lo tanto, es de
gran interés comprender qué variantes, genes y vías del ADN afectan las
conexiones de la materia blanca en el cerebro humano, ya que es probable que
influyan en la variabilidad cognitiva y conductual de la población, así como en la
predisposición a los trastornos cerebrales.
Las imágenes con tensor de difusión (DTI) permiten el estudio no invasivo
in vivo de la sustancia blanca en el cerebro (6). Esta técnica caracteriza la
difusión de moléculas de agua, que ocurre preferentemente en paralelo a las
fibras nerviosas debido a las limitaciones impuestas por las membranas
axonales y las vainas de mielina.7). Las métricas comúnmente derivadas de
DTI, como la anisotropía fraccionada o la difusividad media, reflejan la
microestructura de la sustancia blanca y pueden indexar su integridad (7,8).
Por el contrario, la tractografía implica definir conexiones de materia blanca a
escala macroanatómica, lo que permite medir las fortalezas de la
conectividad contando las líneas de corriente que unen cada par de regiones.
Las líneas de corriente se construyen para pasar a través de múltiples vóxeles
adyacentes en datos DTI, cuando el tensor de difusión principal por vóxel se
alinea bien con algunos de sus vecinos directos (9). Por lo tanto, la
tractografía produce medidas de interconectividad regional específicas para
cada sujeto que son ideales para el análisis a nivel de red cerebral.
1Departamento de Lenguaje y Genética, Instituto Max Planck de Psicolingüística,
Nijmegen, Países Bajos.2Instituto Donders para el Cerebro, la Cognición y el
Comportamiento, Universidad de Radboud, Nijmegen, Países Bajos.3Departamento de
Genética Humana, Centro Médico de la Universidad de Radboud, Nijmegen, Países Bajos.
* Autor correspondiente. Correo electrónico: clyde.francks@mpi.nl
Recientemente, los estudios de asociación de todo el genoma (GWAS) han
informado que una proporción sustancial de la variabilidad interindividual en las
medidas microestructurales de la sustancia blanca puede explicarse por variantes
genéticas comunes, con heredabilidades basadas en polimorfismos de un solo
nucleótido (SNP) que oscilan entre el 22 y el 66%.10,11). Estos estudios también
identificaron loci genómicos específicos asociados con medidas microestructurales
de la materia blanca (10,11). Sin embargo, las medidas microestructurales no
necesariamente capturan las propiedades topológicas de las redes cerebrales a
macroescala, como la cantidad total de conectividad estructural entre pares
distantes de regiones cerebrales. En principio, la variabilidad interindividual en las
características topológicas del conectoma de la sustancia blanca puede verse
influenciada por variantes genéticas que son en parte distintas de aquellas que
influyen en la microestructura de la sustancia blanca. Por ejemplo, las influencias
genéticas sobre el crecimiento y la guía de los axones durante el desarrollo de
conexiones a larga distancia pueden ser más detectables en términos de la fuerza
de las conexiones medidas mediante tractografía, sin afectar necesariamente la
integridad microestructural de esas conexiones. Sin embargo, hasta donde
sabemos, la tractografía de fibras nerviosas no se ha utilizado previamente para el
análisis de asociación a gran escala de todo el genoma de las redes estructurales
del cerebro, probablemente debido a los grandes requisitos computacionales para
ejecutar la tractografía en decenas de miles de individuos.
Aquí, nuestro objetivo fue caracterizar la arquitectura genética de la
conectividad de la red estructural de materia blanca en el cerebro humano,
utilizando tractografía de fibra. Se utilizaron datos de DTI de 30.810 participantes
del conjunto de datos de población adulta del Biobanco del Reino Unido para
construir la red de conectividad estructural de todo el cerebro de cada individuo. En
combinación con datos de genotipo de todo el genoma, luego llevamos a cabo un
conjunto de análisis genéticos de métricas derivadas de la tractografía, en términos
de la suma de la conectividad de la materia blanca que se vincula a cada una de las
90 regiones del cerebro como nodos de la red y 947 medidas de conectividad como
bordes de la red. vinculando pares específicos de regiones. La conectividad total de
un nodo (región del cerebro) probablemente se relaciona con su papel global en la
transferencia de información dentro de múltiples subredes, mientras que las
conexiones individuales entre pares específicos de regiones son medidas más
restringidas localmente. Anticipamos que las influencias genéticas en las medidas
de red a nivel de nodo y de borde podrían, por lo tanto,

Shaet al.,Ciencia. Adv.9, eadd2870 (2023) 17 de febrero de 2023 1 de 19

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ser parcialmente distintos, donde algunos efectos genéticos son más relevantes a escalas
más grandes, mientras que otros podrían afectar componentes del circuito relativamente
específicos.
Nuestros análisis genéticos incluyeron estimación de heredabilidad basada en
SNP, GWAS multivariado (mvGWAS) y anotación biológica de loci asociados. Luego,
para ilustrar cómo surgieron en los datos las asociaciones multivariadas gen-
cerebro y cómo los resultados de mvGWAS en todo el cerebro podrían consultarse
en relación con cualquier red cerebral específica de interés, utilizamos los
resultados para identificar loci genómicos que están asociados con conexiones
estructurales entre Regiones centrales del hemisferio izquierdo relacionadas con el
lenguaje. Varios aspectos de la función del lenguaje.
– especialmente relacionados con la producción del lenguaje – muestran una fuerte
lateralización hemisférica, con aproximadamente el 85% de las personas con predominio
del hemisferio izquierdo (12).
Por último, evaluamos cómo se manifiesta la disposición genética a los
trastornos cerebrales y otros rasgos de comportamiento en términos de
conectividad de la materia blanca en la población general. Para hacerlo,
mapeamos asociaciones multivariadas de las métricas de tractografía de
materia blanca de todo el cerebro con puntuaciones poligénicas para una
variedad de trastornos cerebrales hereditarios o rasgos de comportamiento:
esquizofrenia, trastorno bipolar, autismo, trastorno por déficit de atención e
hiperactividad, zurdo, Alzheimer. enfermedad, esclerosis lateral amiotrófica y
epilepsia. Anotamos los mapas cerebrales resultantes con funciones
cognitivas, utilizando datos de neuroimagen funcional metanalizados a gran
escala, para describir aspectos de la función cerebral que pueden verse
afectados por disposiciones poligénicas a diferentes formas de
neurodivergencia en la población general.
RESULTADOS
Conectomas de materia blanca de 30.810 adultos
Para cada uno de los 30.810 participantes adultos con imágenes por resonancia
magnética (IRM) de difusión y datos genéticos después del control de calidad,
realizamos una tractografía de fibra determinista (9) entre cada par de regiones
definidas en el atlas de etiquetado anatómico automatizado (13) (45 regiones por
hemisferio que comprenden estructuras corticales y subcorticales cerebrales) (Fig. 1
y Materiales y Métodos). En la matriz de conectividad estructural de cada individuo,
cada región se consideró un nodo y cada conexión entre un par de regiones se
consideró un borde. Excluimos los bordes cuando más del 20% de los individuos no
tenían líneas de corriente que conectaran un par de regiones determinado, lo que
resultó en 947 bordes de red. Para cuantificar un borde determinado en cada
individuo, el recuento de líneas de corriente para ese borde se dividió por el
volumen de materia gris específico del individuo de las dos regiones que se
conectan (ya que las regiones más grandes tienden a tener más líneas de corriente
conectadas a ellas). Estas medidas de borde de red ajustadas por volumen también
se utilizaron para calcular la conectividad a nivel de nodo de cada región, es decir, la
suma de todas las medidas de borde ponderadas por volumen que se conectan con
una región determinada, para cada participante. Las medidas de nodos y bordes
resultantes se ajustaron según las covariables demográficas y técnicas y se
normalizaron entre individuos (consulte la sección "Construcción y análisis de
redes"), antes de usarse para análisis genéticos.
De los 947 bordes de la red, 377 pares conectados de regiones del
hemisferio izquierdo, 355 pares conectados de regiones del hemisferio
derecho y 215 involucraron conexiones interhemisféricas. El 10%
superior de las regiones en términos de conectividad incluía la corteza
motora suplementaria, el precuneus, la corteza frontal superior medial y
las regiones subcorticales bilateralmente: caudado y tálamo (fig. S1 y
tabla S1). Esta última observación es consistente con anteriores
Shaet al.,Ciencia. Adv.9, eadd2870 (2023) 17 de febrero de 2023
Estudios que muestran que las regiones subcorticales se conectan ampliamente
con la corteza cerebral, para generar interacciones cortical-subcorticales recíprocas
que en conjunto apoyan muchas funciones cognitivas.14).
Heredabilidades de las medidas de conectividad.
El software GCTA (Análisis de rasgos complejos de todo el genoma) (15) se
utilizó para estimar la heredabilidad basada en SNP (h2) para cada medida de
red, es decir, el grado en que la variación en cada medida de conectividad se
explicó por variantes genéticas comunes entre los autosomas (Materiales y
Métodos). Las 90 medidas de conectividad a nivel de nodo (basadas en
regiones) fueron significativamente heredables (corregido por Bonferroni).
PAG<0,05 después de probar 90 medidas), oscilando entre 7,8 y 29,5% (media
h2= 18,5%; Fig. 2A, fig. S2 y tabla S2). La mayoría de los nodos homólogos de
los hemisferios izquierdo y derecho mostraron heredabilidades similares,
pero algunos nodos mostraron diferencias prominentes de heredabilidad
entre hemisferios, como la corteza parietal inferior (izquierda: 27,0% versus
derecha: 19,42%), pars triangularis (izquierda: 23,4% versus derecha: 16,9%), y
corteza occipital inferior (izquierda:
8,0% versus derecha: 15,7%; Fig. 2A y tabla S2). Once conectividades a
nivel de nodo mostraronh2estimaciones de >25% (tabla S2), siendo la
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corteza temporal superior en el hemisferio izquierdo la más alta (h2=
29,5%,PAG<1×10−20).
Ochocientos cincuenta y uno de 947 conectividades a nivel de borde (es
decir, conexiones entre pares específicos de regiones) mostraron una
heredabilidad significativa (corregido por Bonferroni).PAG<0,05 después de
probar 947 medidas; higo. S2), oscilando entre el 4,6 y el 29,5% (media, 9,6%).
Once aristas teníanh2> 20%, principalmente para las conexiones que unen las
regiones frontales (p. ej., corteza frontal superior y media) y la corteza motora
y occipital suplementaria (p. ej., cuneus y lingual). El significado h2fue del 9,9%
para 351 bordes dentro del hemisferio izquierdo, del 10,0% para 333 bordes
dentro del hemisferio derecho y del 8,1% para 167 bordes interhemisféricos
(Fig. 2B y tablas S3 a S6). En los 851 bordes significativamente heredables, la
heredabilidad no se correlacionó con la longitud media de la fibra (rho = 0,01;
fig. S3), lo que sugiere que las conexiones de materia blanca de corto y largo
alcance se ven afectadas de manera similar por la variación genética en
general.
La confiabilidad de las medidas de la red hereditaria se evaluó utilizando datos
de 1005 de los 30,810 individuos que se habían sometido a escáneres cerebrales en
dos ocasiones distintas (Materiales y Métodos): Los coeficientes de correlación
intraclase (CCI) basados en el mismo proceso de procesamiento aplicado a los
datos de la primera y segunda visitas de escaneo se evaluaron. una mediana de
0,83 (rango, 0,45 a 0,93) para las 90 medidas hereditarias a nivel de nodo y una
mediana de 0,66 (rango, 0,28 a 0,94) para las 851 medidas hereditarias a nivel de
borde (fig. S4 y tablas S7 y S8). La confiabilidad de la medición se correlacionó
positivamente con la heredabilidad: r=0,67 en 90 conectividades a nivel de nodo yr=
0,60 en 851 conectividades hereditarias a nivel de borde (fig. S4). Esto es
consistente con el hecho de que el error de medición se asigna al componente
“ambiental” (es decir, no genético) de la varianza de rasgos en el análisis de
heredabilidad, de modo que las medidas menos confiables tienden a ser menos
heredables. De todos modos, razonamos que todas las medidas de red
significativamente heredables tenían suficiente variación medida de manera
confiable para contribuir al análisis posterior de mvGWAS. Esto se debe a que la
detección de la heredabilidad depende de que la similitud de rasgos aumente en
pares de individuos con mayor similitud genética y, por lo tanto, requiere que al
menos una pequeña proporción de la varianza de rasgos se mida de manera
confiable entre y dentro de los individuos, mientras que solo se espera que los loci
genéticos únicos expliquen cantidades muy pequeñas. de esa variación hereditaria.
Los datos de heredabilidad pueden
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Fig. 1. Esquema de la construcción de la red de materia blanca dentro de un cerebro individual.Los nodos de la red se definieron mapeando el atlas de etiquetado anatómico automatizado desde el
espacio MNI común al espacio individual, con 45 regiones por hemisferio (incluidas estructuras corticales y subcorticales). El borde entre cada par de regiones se definió como el número de líneas de
corriente construidas por tractografía en función de la imagen del tensor de difusión correspondiente, ajustada para el volumen combinado de las dos regiones conectadas. El proceso produjo una
matriz de conectividad no dirigida simétrica de diagonal cero de 90 × 90 para cada uno de los 30.810 participantes (los triángulos superiores se utilizaron luego para análisis posteriores).

visualizarse interactivamente en una interfaz dinámica basada en Web (consulte la
declaración “Disponibilidad de datos y materiales”).
Análisis multivariados de asociación de todo el genoma de la conectividad
de la materia blanca.
El software de prueba estadística omnibus multivariada (MOSTest) (dieciséis)
se utilizó para realizar dos análisis mvGWAS separados, primero para las 90
medidas de conectividad a nivel de nodo en una única pantalla multivariada
de todo el genoma y luego para las 851 conectividades a nivel de borde en
otra única pantalla multivariada de todo el genoma, ambas veces en relación
con 9.803.735 SNP que abarcan el genoma. Este análisis examinó cada SNP
por separado para determinar sus asociaciones con múltiples medidas de
redes estructurales, modelando simultáneamente la naturaleza distribuida de
las influencias genéticas en todo el cerebro (Materiales y Métodos). FUMÁ (17)
se utilizó para agrupar los resultados de mvGWAS sobre la base del
desequilibrio de ligamiento (LD) y para identificar SNP principales
independientes en cada locus genómico asociado (Materiales y Métodos). En
elPAG=2,5 × 10−8nivel de significancia (es decir, el umbral de significancia
estándar GWAS dePAG=5×10−8pero corregido por Bonferroni para dos
mvGWAS), identificamos 140 SNP principales en 117 loci genómicos distintos
asociados con conectividades a nivel de nodo (Fig. 2C, fig. S5 y tabla S9) y 211
SNP principales en 166 loci genómicos distintos asociados con borde
Conectividades de nivel (Fig. 2C, fig. S5 y tabla S10). El análisis de permutación
bajo la hipótesis nula de no asociación indicó que MOSTest controló
correctamente
error tipo I (Materiales y Métodos y figs. S6 y S7). Excepto las variantes rs946711 en 10p12.31 (z= -5.58) y el cromosoma 21,
cada cromosoma tenía al menos un locus asociado 3:190646282_TA_T en 3q28 (z= -5.53).
con conectividad a nivel de nodo o a nivel de borde.
Se encontraron veintiséis SNP principales en común entre el mvGWAS a nivel de
nodo y el mvGWAS a nivel de borde. Si bien era de esperar cierto grado de
superposición dado que las métricas a nivel de nodo se calcularon a partir de las
métricas a nivel de borde (es decir, no son independientes), el hecho de que
la gran mayoría de los SNP principales se detectaron para la conectividad a
nivel de nodo o de borde, pero no para ambos, lo que respalda la importancia
de realizar análisis de asociación genética en estos diferentes niveles de red.
Para cada SNP principal, MOSTest indicó la contribución de cada
métrica cerebral a su asociación multivariada, al informar unz
puntuación derivada de la asociación univariada de cada métrica con ese
SNP (Materiales y métodos y tablas S11 y S12). En el nivel de nodo
mvGWAS, las regiones con mayor magnitudzLas puntuaciones
consideradas en todos los SNP principales fueron el putamen bilateral
(media izquierda |z| = 2,05, media derecha |z| = 1,86), pálido izquierdo
(media |z| = 2,02), corteza frontal media bilateral (media izquierda |z| =
1,98, media derecha |z| = 1,89) y corteza cingulada media (media |z| =
1,82; higo. S8 y tabla S13). Por ejemplo, el putamen izquierdo, que tuvo
la contribución general más alta en todos los SNP principales (media |z|
= 2,05), se asoció especialmente fuertemente con rs12146713 en
12q23.3 (z= -10.48), rs72748148 en 9q31.3 (z=7.35), rs798528 en 7p22.3 (
z= -6.74), rs7935166 en 11p11.2 (z=6.22), y rs3795503 en 1q25.3 (z=6,01;
tabla S13).
En el mvGWAS de conectividad a nivel de borde, los bordes que mostraron
alta magnitudzLas puntuaciones consideradas en todos los SNP principales
conectaron principalmente la corteza precuneus, calcarine, temporal media y
pre y poscentral (tabla S14 y fig. S9). El borde que une la precúnea izquierda y
derecha tuvo la mayor contribución entre los SNP principales (media |z| =
1,60) y se asoció especialmente con
La mayoría de los loci genómicos asociados con la conectividad
estructural no estaban identificados previamente
Juntos, nuestra conectividad a nivel de nodo mvGWAS y nuestra conectividad a nivel
de borde mvGWAS identificaron 325 SNP principales, de los cuales solo

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Fig. 2. Análisis de heredabilidad basado en SNP y mvGWAS de conectividad a nivel de nodo y conectividad a nivel de borde en 30,810 participantes.(A) Las 90 conectividades a nivel de nodo (es
decir, regionales) mostraron una heredabilidad significativa basada en SNP después de la corrección de Bonferroni, que oscilaba entre 7,8 y 29,5%. (B) Ochocientos cincuenta y uno de 947 conectividades
a nivel de borde mostraron una heredabilidad significativa basada en SNP después de la corrección de Bonferroni, que oscilaba entre 4,6 y 29,5%. Derecha: mapas cerebrales. Izquierda: ganglios
agrupados por lóbulos corticales y estructuras subcorticales frontal, prefrontal, parietal, temporal y occipital. Las heredabilidades se pueden visualizar de forma interactiva en una interfaz dinámica
basada en la Web (consulte la declaración “Disponibilidad de datos y materiales”). (C) Gráfico de Miami para mvGWAS de 90 conectividades a nivel de nodo (arriba) y 851 conectividades a nivel de borde
(abajo). Las líneas negras indican el umbral de significación de todo el genoma.PAG<2,5 × 10−8(Materiales y métodos).

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101 estaban previamente asociados con al menos un rasgo en el catálogo
NHGRI-EBI GWAS (tablas S9 y S10) (18). Esto indica que la mayoría (68,92%) de
los loci implicados aquí en el conectoma estructural no fueron identificados
en estudios previos. Había 65 SNP en común con los informados en GWAS
anteriores de medidas cerebrales (11,dieciséis,19–21). Específicamente, 46 de
nuestros SNP principales se asociaron previamente con volúmenes regionales
del cerebro (19,22), 29 con espesores corticales regionales (dieciséis,21), 33
con áreas de superficie cortical regional (21,23), y 20 con microestructura de
sustancia blanca (11,24). Además de las medidas cerebrales, 11 de nuestros
SNP principales se asociaron con rasgos de salud mental (p. ej., autismo,
esquizofrenia y ansiedad) (25,26), 11 de nuestros SNP principales con
funciones cognitivas (p. ej., capacidad cognitiva y rendimiento) (27,28), 4 de
nuestros SNP principales con enfermedades neurológicas (p. ej., enfermedad
de Alzheimer y epilepsia) (29,30), y 40 de nuestros SNP principales con
variables físicas y fisiológicas no cerebrales (p. ej., relación cintura-cadera,
niveles de colesterol y función pulmonar) (31,32). Además, comparamos
nuestros resultados con los informados en un GWAS reciente de integridad
de la microestructura de la sustancia blanca cuyos resultados no se han
depositado en el catálogo de GWAS (10): Treinta y dos de sus SNP principales
se superpusieron con los de nuestros análisis de mvGWAS (tabla S15).
El mismo SNP se ha asociado con la integridad de la microestructura de la
sustancia blanca (20), esquizofrenia (41), y los problemas de conducta de los
niños (42).
Análisis de asociación basado en genes y análisis de enriquecimiento de
conjuntos de genes para el cerebro.'s conectoma estructural
Utilizamos MAGMA (Análisis de marcadores múltiples de anotación genómica) (23)
para realizar un análisis de asociación basado en genes, que combina la evidencia
de mvGWAS para la asociación en cada SNP dentro de un gen determinado
mientras se controla la LD. Para las conectividades a nivel de nodo, identificamos
296 genes significativos conPAG<0,05 (después de la corrección de Bonferroni para
probar 20.146 genes y dos conjuntos de resultados de mvGWAS) (tabla S18 y fig.
S11), 237 de los cuales se superpusieron con los anotados por al menos una de las
tres estrategias utilizadas anteriormente (es decir, ubicación física, anotación eQTL ,
o interacción de la cromatina). La base genéticaPAGLuego, los valores se utilizaron
como entrada para realizar un análisis de enriquecimiento de conjuntos de genes,
en relación con 15,488 conjuntos funcionales previamente definidos dentro de la
base de datos MSigDB (43). Sesenta y un conjuntos de genes mostraron un
enriquecimiento significativo (ajustado por Bonferroni).PAG<0,05 para probar
15.488 conjuntos; Fig. 3A y tabla S19), que implicaban principalmente procesos de

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desarrollo neurológico, como "go_neurogénesis" (β = 0,18,PAG=5,53 × 10−13; el
conjunto más significativo), “go_neuron_diferenciación” (β = 0,18,PAG=1,55 × 10−10),
Anotaciones funcionales de loci genómicos asociados con el y “go_cell_morphogenesis_involved_in_neuron_ Differenceiation” (β = 0,25,PAG=3,39
conectoma estructural. × 10−10).
Usamos FUMA (17) para anotar SNP en genes en loci significativamente
asociados mediante tres estrategias: posición física, cantidad de expresión Para las conectividades a nivel de borde, identificamos 561 genes con
información del locus de rasgos titativos (eQTL) e interacciones de cromatina. basado en genes asociación (corregido por Bonferroni)
PAGgenes
significativo Para la conectividad a nivel de nodo mvGWAS, se identificaron 879 <0,05 para probar 20.146 genes y dos conjuntos de resultados de
únicos a través de estas tres estrategias (tabla S16 y figura S10). mvGWAS), 444 de los cuales se superpusieron con genes mapeados
Noventa y cinco de 140 SNP principales tenían al menos un eQTL o cromatina mediante ubicación física, anotación eQTL o interacción de cromatina.
anotación de interacción, que indica que estas variantes (u otras variantes (tabla S20 y fig. S11). Setenta y dos conjuntos de genes tenían LD alta con
ellas) afectan la expresión génica. Por ejemplo, significativo después de la corrección de Bonferroni para 15.488 conjuntos (Fig. 3B y rs7935166 en
11p11.2 (multivariadoz=5,71,PAG=1,15 × 10−8) es in- tabla S21), relacionada especialmente con la migración neuronal y trónica aCD82, que se ha
informado que promueve el oligodendro, el desarrollo de proyecciones neuronales, como la diferenciación de citos y la mielinización de la sustancia
blanca (33). Este SNP principal es un eQTL cerebral (34,35) deCD82y también“go_substrate_dependent_cerebral_cortex_tangential_migration”
muestra evidencia de interacción de cromatina entre locus a través del (β
promotor deCD82en el cerebro adulto (34). Como otro ejemplo, rs35396874 =en 3,98,
6q21PAG =2,61 × 10−14
(multivariado ; el conjunto
z=6,64, PAG=3,17más
× 10significativo),
−11) afecta la expresión del

gen circundanteFOXO3, un elemento central de la vía TLR/AKT/FoxO3 que es“go_neuron_projection_guidance” 0,41,PAGblanca

diferenciación de células progenitoras de oligodendrocitos (36,37).
Para la conectividad a nivel de borde mvGWAS, la anotación funcional
identificó 1464 genes únicos (tabla S17 y figura S10). Ciento treinta y cinco de
211 SNP principales tenían al menos una anotación eQTL o interacción de
cromatina. Por ejemplo, rs13084442 en 3q26.31 (multivariadoz=6.34,PAG=
2,32 × 10−10) es un eQTL (38) deTNIK, un gen asociado con la neurogénesis y
la discapacidad intelectual (39). De manera similar, el SNP rs28413051 en
4q31.23 (multivariadoz=6.28, PAG=3,47 × 10−10) es un eQTL deDCLK2que es
importante para la formación de conos de crecimiento de axones y la
migración neuronal (40) y también está dentro de una región interactuando
con el promotor deDCLK2en células progenitoras neurales (36). Como
ejemplo adicional, el alelo C de rs13107325 en 4q24 (multivariadoz=5,77,PAG=
7,99 × 10−9en la conectividad a nivel de nodo mvGWAS y multivariantez=8,74,
PAG=2,37 × 10−18en la conectividad de nivel de borde mvGWAS) es una
variante de codificación sin sentido en el genSLC39A8que mostró una alta
puntuación combinada de agotamiento dependiente de la anotación de 23,1,
lo que indica que este SNP es perjudicial (su frecuencia fue del 7,01%).
importante para reparar la lesión de(βla=sustancia =8,59 ×mediada
10−12) ypor la
“go_axon_development” (β = 0,29,PAG=3,45 × 10−11).
Probamos nuestro genoma completo, basado en genes.PAGvalores con
respecto a los datos de expresión genética del cerebro humano de la base de
datos BrainSpan (44), agrupados según 11 etapas de la vida o 29 grupos de
edad diferentes. Los genes asociados con la conectividad a nivel de nodo
mostraron una regulación positiva en promedio durante gran parte del
período prenatal, desde temprano (β = 0,04,PAG=5,84 × 10−5) hasta tarde (β =
0,08, PAG=1,01 × 10−5) etapas prenatales o a partir de 9 (β = 0,002, PAG=4,15 ×
10−5) a 26 (β = 0,003,PAG=1,18 × 10−3) semanas posconcepcionales (corregido
por Bonferroni)PAG<0,05; Fig. 3C y tabla S22). De manera similar, los genes
asociados con las conectividades a nivel de borde mostraron una regulación
positiva en promedio durante las etapas tempranas (β = 0,06,PAG=2,35 × 10−8)
hasta tarde (β = 0,06,PAG=1,01 × 10−3) etapas prenatales o a partir de 9 (β =
0,003,PAG=5,92 × 10−8) a 24 (β = 0,003,PAG=2,67 × 10−5) semanas
posconcepcionales (corregido por Bonferroni)PAG<0,05; Fig. 3D y tabla S23).
También examinamos nuestra asociación basada en genes en todo el genoma.
PAG valores con respecto a dos conjuntos de datos independientes de expresión
génica unicelular derivados de muestras de corteza prefrontal humana de
diferentes edades (GSE104276) (45). Al combinar entre grupos de edad, se observó
una regulación positiva promedio en los astrocitos para los genes asociados con la
conectividad a nivel de ambos nodos (β = 0,05,PAG=4,34 × 10−5) y nivel de borde

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Fig. 3. Los genes asociados con la variación en el conectoma de la sustancia blanca del adulto están

enriquecidos para funciones específicas del desarrollo neurológico.(A) Sesenta y un conjuntos de genes

funcionalmente definidos mostraron un enriquecimiento significativo de la asociación con la conectividad a

nivel de nodo. (B) Setenta y dos conjuntos de genes funcionalmente definidos mostraron un enriquecimiento

significativo de la asociación con la conectividad a nivel de borde. (CyD) Sobre la base de datos de BrainSpan

de 11 etapas de la vida o 29 grupos de edad, los genes asociados con la variación en (C) la conectividad a

nivel de nodo en adultos y (D) la conectividad a nivel de borde en adultos muestran una regulación positiva

en el cerebro humano durante el período prenatal. (miyF) Sobre la base de datos de expresión génica

unicelular del cerebro prenatal, los genes asociados con la variación en (E) la conectividad a nivel de nodo

adulto muestran una regulación positiva en los astrocitos cuando se consideran todos los grupos de edad

prenatal combinados y en las células madre y la microglía a las 10 semanas de gestación. (GW), astrocitos en

19 GW y neuronas GABAérgicas y astrocitos en 26 GW cuando se descomponen por etapas de desarrollo y,

de manera similar, los genes asociados con la variación en (F) la conectividad a nivel de borde en adultos

muestran una regulación positiva en los astrocitos cuando se consideran todos los grupos de edad prenatal.

combinados y en células madre y microglia a 10 GW, neuronas a 16 GW y neuronas GABAérgicas y astrocitos

a 26 GW cuando se descomponen por etapas de desarrollo. (C a F) Las líneas negras indican el umbral de

significanciaPAG<0,05 después de la corrección de Bonferroni dentro de cada análisis. PCW, semanas

posconcepcionales.

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conectividad (β = 0,04,PAG=1,27 × 10−3) (corregido por Bonferroni)PAG< 0,05; PAG=3,97 × 10−4) (Fig. 3E y tabla S24). De manera similar, los genes
Fig. 3, E y F, y tablas S24 y S25). Desglosando por edad, los genes asociados asociados con las conectividades a nivel de borde mostraron una
con la conectividad a nivel de nodo estaban regulados positivamente en regulación positiva en promedio en la microglía (β = 0,02,PAG=5,07 × 10
promedio en la microglía (β = 0,02,PAG=3,72 × 10−5) y células madre (β = 0,05, −4) y células madre (β = 0,06, PAG=5,18 × 10−6) a 10 GW, neuronas a 16

PAG=3,51 × 10−4) a las 10 semanas de edad gestacional (GW), astrocitos a las GW (β = 0,06, PAG=9,32 × 10−5), y astrocitos (β = 0,05,PAG=3,50 × 10−6) y
19 GW (β = 0,02,PAG=1,48 × 10−4) y 26 GW (β = 0,05, PAG=1,35 × 10−7), y neuronas GA-BAérgicas a 26 GW (β = 0,05,PAG=1,01 × 10−4; Fig. 3F y tabla
neuronas GABAérgicas a 26 GW (β = 0,04, S25).

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Genética de la conectividad de la red lingüística del
hemisferio izquierdo.
Para ilustrar cómo se pueden consultar los resultados de mvGWAS en todo el
cerebro en relación con cualquier red cerebral específica de interés,
seleccionamos cuatro regiones del hemisferio izquierdo que corresponden a
una red que se activa de manera confiable mediante tareas de lenguaje a
nivel de oración de manera lateralizada hacia la izquierda. en la mayoría de
las personas y en todos los idiomas (46), es decir, las partes opercular y
triangular de la corteza frontal inferior (región de Broca) y la corteza temporal
superior y media (incluida la región de Wernicke; Fig. 4). Estos cuatro nodos
están unidos por seis bordes con heredabilidades que van del 7,3 al 17,1%
(tabla S3), que en conjunto corresponden bien al fascículo arqueado y
probablemente también incluyen líneas de corriente a través del fascículo
uncinado, dos tractos de fibras prominentes involucrados en el lenguaje (Fig.
4). ) (47). De los 211 SNP principales de nuestro mvGWAS cerebral de
conectividad a nivel de borde, 31 se asociaron significativamente con al
menos uno de estos seis bordes de acuerdo con el borde específico.z
puntuaciones derivadas deMOSTest (corrección de Bonferroni a 0,05; tabla
S26). Por ejemplo, rs12636275 en 3p11.1 se encuentra dentro de un intrón de
EPHA3, un gen que codifica una subunidad del receptor de efrina que regula
Asociaciones multivariadas del conectoma estructural con puntuaciones
poligénicas para trastornos cerebrales y rasgos de comportamiento Para
cada uno de los 30.810 individuos de nuestra muestra de estudio, calculamos
puntuaciones poligénicas (51) para diversos trastornos cerebrales o rasgos de
comportamiento que han mostrado asociaciones con la variación de la
materia blanca, utilizando estadísticas resumidas de GWAS publicadas
anteriormente: esquizofrenia (10,52– 54), trastorno bipolar (55,56), autismo (
10,53,57,58), desorden hiperactivo y deficit de atencion (59,60), zurdo (61,62),
enfermedad de Alzheimer (63,64), la esclerosis lateral amiotrófica (sesenta y
cinco, 66), y epilepsia (67,68) (Materiales y métodos). Hubo 18 correlaciones
parciales significativas (es decir, ajustadas por covariables demográficas y
técnicas; ver Materiales y Métodos) entre diferentes pares de estas
puntuaciones poligénicas entre individuos (corregido por Bonferroni).PAG<
0,05): 16 correlaciones fueron positivas, siendo las más altas entre
puntuaciones poligénicas para esquizofrenia y trastorno bipolar (r=0,36,PAG<
1×10−200) y entre el trastorno por déficit de atención/hiperactividad y el
autismo (r=0,33,PAG<1×10−200), mientras que 2 fueron negativos, entre
puntuaciones poligénicas para esclerosis lateral amiotrófica y trastorno
bipolar (r= -0,03,PAG=2,26 × 10−6) y esclerosis lateral amiotrófica y autismo (r=
-0,03,PAG=8,81 × 10−6; tabla S27 y fig. S12).

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la formación de mapas de proyección de axones (48), y también se ha
asociado con la conectividad funcional entre regiones relacionadas con el
idioma (49). Como otro ejemplo, rs7580864 en 2q33.1 es un eQTL dePLCL1
que está implicado en el autismo (50), un trastorno del desarrollo neurológico
que a menudo afecta el lenguaje y las habilidades sociales. Otros genes
candidatos posicionales basados en los 31 SNP incluyenCRHR1, que codifica
el receptor 1 de la hormona liberadora de corticotropina, yCENPW(proteína
centrómero W) involucrada en el mantenimiento de los cromosomas y el ciclo
celular (Fig. 4 y tabla S26).
Por separado, para cada una de estas puntuaciones poligénicas,
utilizamos el análisis de correlación canónica para investigar sus asociaciones
multivariadas con las 90 medidas de conectividad hereditaria a nivel de nodos
en los 30.810 individuos. Todas las correlaciones canónicas fueron muy
significativas: esquizofrenia:r=0,07,PAG=8,98 × 10−34; trastorno bipolar: r=
0,07,PAG=1,53 × 10−35; autismo:r=0,06,PAG=7,87 × 10−24; desorden hiperactivo
y deficit de atencion:r=0,08,PAG=7,84 × 10−44; zurdo:r=0,07,PAG=1,74 × 10−31;
Enfermedad de Alzheimer:r=0,07, PAG=4,14 × 10−33; la esclerosis lateral
amiotrófica:r=0,06,

Fig. 4. Genética de la conectividad de la red lingüística del hemisferio izquierdo.(A) Cuatro regiones con funciones centrales en la red lingüística del hemisferio izquierdo, que
abarcan las áreas clásicamente definidas de Broca (lóbulo frontal) y Wernicke (lóbulo temporal). También se muestran los seis bordes que conectan estas cuatro regiones cuando se
consideran nodos de red. (B) Visualización de los seis bordes en un individuo de ejemplo, donde el rojo representa las conexiones entre la pars opercularis y la pars triangularis, el verde
representa las conexiones entre la corteza temporal media y la corteza temporal superior, el dorado representa las conexiones entre la pars opercularis y la corteza temporal media, el
azul representa las conexiones entre la pars opercularis y la corteza temporal superior, el morado representa las conexiones entre la pars triangularis y la corteza temporal media, y el
amarillo representa las conexiones entre la pars triangularis y la corteza temporal superior. (C) Los genes más cercanos a los SNP principales independientes del mvGWAS de
conectividad a nivel de borde en todo el cerebro, que mostraron una asociación significativa con al menos uno de los seis bordes de la red lingüística del hemisferio izquierdo (corrección
de Bonferroni en 0,05; tabla S26).

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PAG=1,29 × 10−25; epilepsia:r=0,05,PAG=1,49 × 10−20. Por lo tanto, las
disposiciones poligénicas a estos diversos trastornos o rasgos de
comportamiento en la población general se reflejan en parte en la
conectividad de la materia blanca del cerebro.
Los análisis de correlación canónica arrojaron cargas para cada medida de
conectividad a nivel de nodo, lo que refleja el alcance y la dirección de la asociación
de cada medida con la disposición poligénica para un trastorno/rasgo de
comportamiento determinado. Para los trastornos psiquiátricos, la mayoría de las
cargas fueron negativas, es decir, el aumento del riesgo poligénico para estos
trastornos se asoció más a menudo con una conectividad reducida que con un
aumento en las regiones del cerebro (Fig. 5 y tabla S28). Esto fue especialmente
marcado para los riesgos poligénicos de esquizofrenia (85 regiones con cargas
negativas, 5 regiones con cargas positivas), trastorno bipolar (81 negativos, 9
positivos) y autismo (64 negativos, 26 positivos). La disposición poligénica a ser
zurdo también se asoció con conectividades a nivel de nodo más reducidas (62
cargas negativas) que con mayor conectividad a nivel de nodo (28 cargas positivas).
Por el contrario, un mayor riesgo poligénico de enfermedad de Alzheimer se asoció
con una mayor conectividad de la materia blanca para la mayoría de las regiones
del cerebro (62 de 90) en los datos del Biobanco del Reino Unido, incluso cuando
algunas regiones conocidas de patología del trastorno mostraron una conectividad
disminuida, como la corteza temporal medial. (69). (Estos resultados se
mantuvieron estables al excluir elapoelocus que se sabe que tiene un efecto
individual sustancial sobre el riesgo de enfermedad de Alzheimer; ver Materiales y
Métodos y tabla S29). Se hicieron observaciones similares para el riesgo poligénico
de esclerosis lateral amiotrófica, donde 74 de 90 regiones mostraron cargas
positivas (Fig. 5 y tabla S28).
Para cada puntuación poligénica, identificamos las conectividades específicas a
nivel de nodo que mostraron las cargas más fuertes en los análisis de correlación
canónica, es decir, regiones del cerebro con cargas de >0,2 o <-0,2. Estas regiones
se utilizaron para crear una única máscara cerebral para cada puntuación
poligénica, que luego se utilizó para consultar la base de datos de Neurosynth de
14.371 estudios de imágenes cerebrales funcionales (70). En este proceso, se
generó un mapa de coactivación de todo el cerebro para cada máscara, basado en
todos los mapas funcionales de la base de datos, y estos luego se correlacionaron
con mapas cognitivos y conductuales específicos de términos derivados de los
estudios incluidos en la base de datos (70).
Por ejemplo, la máscara para el riesgo poligénico de esquizofrenia
comprendía 32 regiones que mostraban las asociaciones más fuertes con la
conectividad de la sustancia blanca, distribuidas en la corteza temporal,
dorsoventral y posterior cingulada bilateral (Fig. 5A y tabla S28), y había siete
correlaciones funcionales basadas en términos de > 0.2 con el mapa de
coactivación correspondiente para estas regiones (Fig. 5A, fig. S13 y tabla
S30), incluida la "memoria de trabajo" y el "lenguaje". Esto sugiere que la
disposición poligénica a la esquizofrenia influye en la conectividad de las
regiones del cerebro especialmente involucradas en la memoria de trabajo y
el lenguaje (ver Discusión). La máscara para el riesgo poligénico del trastorno
bipolar comprendía 30 regiones, incluidas la temporal, la frontal medial, la
parietal superior y la corteza visual, así como el hipocampo y el caudado, y
estas regiones juntas recibían anotaciones funcionales de “estado de ánimo”,
memoria de trabajo y aspectos relacionados con el lenguaje. procesos (Fig.
5B, fig. S13 y tablas S28 y S30). El riesgo poligénico de autismo se asoció
principalmente con la conectividad de la materia blanca de la corteza
prefrontal dorsolateral derecha, temporal derecha, sensoriomotora derecha y
visual bilateral, así como con la amígdala izquierda, y estas regiones fueron
anotadas con memoria visual, de trabajo, ejecutiva y de atención. funciones
(Fig. 5C, fig. S13 y tablas S28 y S30). La disposición poligénica a ser zurdo se
asoció con la conectividad a nivel de nodo del área de Broca, temporal
superior izquierda.
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corteza, corteza visual izquierda prefrontal medial izquierda y tálamo derecho,
funcionalmente anotados con funciones cognitivas relacionadas con el lenguaje
(Fig. 5E, fig. S13 y tablas S28 y S30). Véase la Fig. 5, fig. S13 y las tablas S28 y S30
para los mapas equivalentes y anotaciones funcionales para todas las puntuaciones
poligénicas de trastorno/rasgo. Los riesgos poligénicos para el trastorno bipolar y
la esquizofrenia tenían los mapas cerebrales más similares, en términos de
conectividad estructural a nivel de nodos asociada con cada uno de estos riesgos
poligénicos.r=0,56 entre las cargas para estas dos puntuaciones poligénicas, en los
90 nodos; higo. S14 y tabla S31).
DISCUSIÓN
Este estudio cartográfico a gran escala utilizó tractografía de materia blanca y
análisis multivariado para caracterizar las contribuciones de variantes genéticas
comunes a las diferencias individuales en la conectividad estructural del cerebro
humano adulto. También se caracterizaron y describieron asociaciones
multivariadas entre la conectividad estructural y las disposiciones poligénicas a
trastornos relacionados con el cerebro o rasgos de comportamiento en términos de
activaciones funcionales de las regiones cerebrales implicadas. En conjunto, estos
diversos análisis en más de 30.000 individuos de la población general vincularon
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múltiples niveles de organización biológica: desde genes y tipos de células, pasando
por etapas de desarrollo, hasta la estructura y función del cerebro adulto, el
comportamiento y las diferencias individuales, implicando cientos de loci
genómicos que no habían sido previamente identificados. se ha asociado con
medidas del cerebro humano.
Diferentes regiones del cerebro están interconectadas a través de fibras
nerviosas de materia blanca; esta propiedad fundamental sirve a las redes
funcionales involucradas en la cognición y el comportamiento. En más de 30.000
adultos de la población general, encontramos que la variación interindividual en la
conectividad de la materia blanca está especialmente influenciada por genes que (i)
están activos en el cerebro en desarrollo prenatal; (ii) regulado positivamente en
células madre, astrocitos, microglía y neuronas del cerebro embrionario y fetal; y
(iii) involucrado en procesos de desarrollo neurológico, incluida la migración
neuronal, la guía de proyección neuronal y el desarrollo de axones. Un probable
origen en el desarrollo neurológico de gran parte de la variación interindividual de
la conectividad de la sustancia blanca en adultos es consistente con los hallazgos de
estudios genéticos de imágenes a gran escala de otros aspectos de la variación
estructural y funcional del cerebro.10,21,58). Estos hallazgos de enriquecimiento
estadístico sirven como una sólida validación biológica de nuestros hallazgos de
mvGWAS, ya que no había ninguna razón para que un enriquecimiento funcional
tan claramente relevante ocurriera por casualidad en relación con los tractos de
materia blanca del cerebro.
Los astrocitos son la clase más grande de células gliales cerebrales con
una variedad de funciones conocidas, incluida la homeostasis y supervivencia
neuronal, la regulación de la sinaptogénesis y la transmisión sináptica.71).
Menos conocido es que durante el desarrollo neurológico, los astrocitos
pueden expresar señales de guía posicional, como la semaforina 3a, que son
necesarias para la formación del circuito neuronal, al mediar la atracción o
repulsión del cono de crecimiento en la punta del axonal.72). En nuestro
análisis de asociación basado en genes,SEMA3Afue el gen individual asociado
más significativamente con la conectividad a nivel de borde en todo el
genoma. En conjunto, nuestros datos sugieren que la formación de tractos de
fibras en el cerebro humano en desarrollo puede verse afectada
sustancialmente por señales posicionales proporcionadas por los astrocitos,
además de las neuronas.
En cuanto a la microglía, estas células fagocíticas no sólo son bien
conocidas por sus funciones inmunes sino que también ayudan a eliminar
neuronas moribundas y podar las sinapsis, así como a modular la actividad
neuronal (73). Se sabe menos sobre sus funciones durante el desarrollo, pero
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Fig. 5. Las disposiciones poligénicas a diversos trastornos relacionados con el cerebro o rasgos de comportamiento muestran asociaciones multivariadas con conectividades regionales (a
nivel de nodo) de materia blanca en 30.810 participantes.Las cargas se muestran a partir de análisis de correlación canónica que indican el grado y la dirección en la que cada conectividad a nivel de
nodo está asociada con puntuaciones poligénicas para (A) esquizofrenia, (B) trastorno bipolar, (C) autismo, (D) desorden hiperactivo y deficit de atencion, (mi) zurdo, (F) enfermedad de Alzheimer, (
GRAMO) esclerosis lateral amiotrófica, y (h) epilepsia. Una carga positiva (rojo) indica una conectividad a nivel de nodo superior asociada con una mayor disposición poligénica para un trastorno/rasgo de
comportamiento determinado, mientras que una carga negativa (azul) representa una conectividad a nivel de nodo inferior asociada con una mayor disposición poligénica para un determinado
trastorno. trastorno/rasgo de conducta. Las nubes de palabras representan funciones asociadas con el mapa de regiones (nodos) que muestran las cargas más fuertes (|r| > 0,2) para cada puntuación
poligénica. Las funciones se asignaron utilizando datos de neuroimagen funcional metanalizados a gran escala (Materiales y Métodos). Los tamaños de fuente en las nubes de palabras representan
magnitudes de correlación entre los mapas funcionales metaanalizados para esos términos y el mapa de coactivación para el conjunto de regiones asociadas con cada puntuación poligénica. Consulte la
tabla S30 para conocer los coeficientes de correlación. wm, memoria de trabajo; dmn, red en modo predeterminado.

La microglía embrionaria está distribuida de manera desigual en el cerebro y se
asocia con axones en desarrollo, lo que nuevamente sugiere funciones en la
regulación del crecimiento axonal y la guía posicional.74). Los cerebros de ratones
sin microglía o con microglía inmunoactivada muestran un crecimiento anormal de
axones dopaminérgicos.75), mientras que la interrupción de la función microglial o
el agotamiento de la microglia resulta en una falla de los axones en crecimiento
para adherirse y formar haces en el cuerpo calloso, el tracto de fibras más grande
del cerebro (76). Nuestros datos respaldan tales
observaciones, al mostrar que los genes regulados positivamente en la microglía en el
cerebro humano embrionario están enriquecidos con variantes que se asocian con
diferencias individuales en la conectividad de la materia blanca de los adultos. Por lo tanto,
se justifica realizar más investigaciones sobre el papel de los astrocitos y la microglía en el
desarrollo de los tractos de fibras.
Si bien nuestros resultados apuntan especialmente a genes implicados en el desarrollo
neurológico, también es probable que algunos efectos genéticos sobre la conectividad de la
materia blanca actúen más adelante en la vida. Por ejemplo, astrocitos y microglia.

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puede afectar el mantenimiento y el envejecimiento de los tractos de fibras
cerebrales durante la edad adulta, con implicaciones para los trastornos cerebrales
y posiblemente sugiriendo objetivos terapéuticos. Mapeamos las asociaciones
multivariadas de puntuaciones poligénicas para diversos trastornos relacionados
con el cerebro y rasgos de comportamiento con conectividades regionales de
materia blanca y anotamos los mapas cerebrales resultantes utilizando datos de
imágenes funcionales metanalizados. Algunos mapas y sus anotaciones eran
consistentes con la sintomatología de los rasgos en cuestión; por ejemplo, la
disposición poligénica al trastorno bipolar se asoció con la conectividad de la
materia blanca de regiones del cerebro prominentemente involucradas en el estado
de ánimo, mientras que las disposiciones poligénicas al trastorno por déficit de
atención/hiperactividad o al autismo se asociaron con la conectividad de regiones
importantes para las funciones ejecutivas. Las puntuaciones poligénicas para
zurdos y esquizofrenia se asociaron con la conectividad de regiones relacionadas
con el lenguaje, lo que es consistente con una dominancia funcional alterada del
hemisferio izquierdo para el lenguaje en ambos rasgos (12,77) y una asociación
fenotípica entre ellos (78). Las puntuaciones poligénicas para zurdos y esquizofrenia
también se han asociado con una asimetría estructural alterada de la materia gris
en regiones relacionadas con el lenguaje.53,61).
En cuanto a los riesgos genéticos de los trastornos neurológicos, las
puntuaciones poligénicas para la enfermedad de Alzheimer y la esclerosis lateral
amiotrófica se asociaron con la conectividad de regiones importantes para la
memoria de trabajo, mientras que las puntuaciones poligénicas para la epilepsia se
asociaron con la conectividad de la red de modo predeterminado, un conjunto de
regiones cerebrales implicadas en pensamientos iniciados internamente y memoria
semántica y episódica (79). Análisis previos de los tractos de materia blanca en la
enfermedad de Alzheimer han indicado una reducción generalizada de la
conectividad (80), por lo que fue inesperado que la mayoría de las regiones del
cerebro en el conjunto de datos de población adulta del Biobanco del Reino Unido
mostraran una mayor conectividad con un mayor riesgo poligénico para este
trastorno, incluso cuando algunas regiones centrales de la patología mostraron una
conectividad disminuida como se esperaba. Se observó un patrón igualmente
notable en la esclerosis lateral amiotrófica, donde un mayor riesgo poligénico se
asoció con una mayor conectividad estructural en la mayoría de las regiones del
cerebro. Puede ser que el aumento de la conectividad de algunas regiones se
produzca como una reconfiguración compensatoria en respuesta a la disminución
de la conectividad de otras, o al menos que la conectividad de la sustancia blanca se
mantenga relativamente intacta, mientras que la materia gris cortical se reduce
durante el envejecimiento de aquellos con mayor riesgo poligénico.
El enfoque mvGWAS de todo el cerebro que utilizamos proporcionó un
alto poder estadístico para detectar loci genómicos relevantes, en
comparación con el enfoque univariado masivo (dieciséis). Al mismo tiempo,
los resultados multivariados podrían consultarse post hoc para identificar loci
asociados con conectividades de interés particulares a nivel de borde.
Ilustramos esto consultando los resultados con respecto a seis conexiones
que unen cuatro regiones centrales de la red lingüística del hemisferio
izquierdo, aproximando en conjunto a las áreas funcionales clásicamente
definidas de Broca y Wernicke (46). Como era de esperar, estas conexiones
juntas formaron una característica general que se parece mucho al fascículo
arqueado más algunas conexiones que atraviesan el fascículo uncinado (Fig.
4), los dos tractos principales relacionados con el lenguaje (47,81). Treinta y
un loci implicados incluyeron elEPHA3locus, que codifica una subunidad del
receptor de efrina que actúa como una señal de guía posicional para la
formación de mapas de proyección de axones y también se ha asociado con
la conectividad funcional entre componentes regionales de la red del lenguaje
que están especialmente involucrados en la semántica.49). Por lo tanto, se
trata de un hallazgo genético concordante con respecto a la conectividad
estructural y funcional de la red lingüística del cerebro humano.
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En este estudio, utilizamos tractografía determinista que descubrimos que
era computacionalmente factible en más de 30.000 personas (y que requirió
aproximadamente 4 meses de procesamiento en un servidor de clúster). Un
enfoque alternativo, la tractografía probabilística, es generalmente más
exigente en términos de tiempo de ejecución y requisitos de
almacenamiento, pero puede tener ventajas, especialmente porque permite
modelar múltiples orientaciones de tracto por vóxel y, por lo tanto, permite
cruzar fibras (82). Sin embargo, se ha informado que la tractografía
determinista tiende a tener una menor probabilidad de generar conexiones
falsas positivas que los enfoques probabilísticos.83). Esto es importante
porque los falsos positivos pueden ser más perjudiciales para el cálculo
correcto de las medidas de la red que los falsos negativos (83). De manera
similar, Sarwaret al.(84) evaluaron el rendimiento en todos los modelos de
tractografía e informaron que la tractografía determinista produjo las
reconstrucciones de conectomas más precisas, especialmente al omitir
conexiones con el menor número de líneas de corriente. En consecuencia,
solo incluimos una conexión en nuestra matriz de conectividad estructural
cuando se detectó en al menos el 80% de los participantes. La aplicación de
este umbral eliminó 3058 conexiones débiles o espurias de nuestro estudio,
dejando 947 para un análisis más detallado, de las cuales 851 mostraron una
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heredabilidad significativa y se incluyeron en el análisis mvGWAS. Se ha
descubierto que este umbral es adecuado para el análisis de propiedades de
la red de materia blanca, ya que proporciona un equilibrio entre la
eliminación de conexiones falsas positivas y la creación de conexiones falsas
negativas.85). La conectividad anatómica construida mediante tractografía
determinista ha sido bien confirmada mediante microdisección en el cerebro
humano post mortem (86), lo que indica solidez y confiabilidad de este
enfoque (87). Además, la tractografía determinista se ha utilizado
ampliamente para construir patrones de conectividad de la materia blanca en
estudios previos de resonancia magnética de difusión, que investigaron las
características estructurales durante el desarrollo neurológico, el
envejecimiento y los trastornos cerebrales.4,88,89).
Se ha informado que la especificidad del tracto se puede perder a través
de cuellos de botella como el cuerpo calloso cuando se aplica la tractografía
basada en DTI.90), aunque otros estudios han informado que la tractografía
determinista puede lograr una reconstrucción exitosa de las conexiones
interhemisféricas a través del cuerpo calloso (91,92). Además, la conectividad
interhemisférica a través del cuerpo calloso que se reconstruyó a partir de
datos de imágenes de difusión convencionales ha sido respaldada por
imágenes de difusión de alta resolución angular y también por el examen
post mortem de la anatomía de la sustancia blanca.93–95). Encontramos que
la heredabilidad promedio de las conexiones interhemisféricas es sólo
ligeramente menor que la de las conexiones intrahemisféricas, lo que sugiere
que las conexiones interhemisféricas se midieron con suficiente confiabilidad
como para contribuir a la identificación de efectos genéticos.
Medimos la conectividad estructural que vincula pares de regiones
definidas según la parcelación a nivel macroscópico, utilizando el atlas AAL
(Automatic Anatomical Labeling) (13). Este atlas fue creado mediante
delineación neuroanatómica manual sobre la base de imágenes estructurales
de alta resolución. Estudios anteriores han encontrado que este atlas, en
combinación con datos de DTI, indexa de manera confiable la conectividad
estructural (96–98). Además, el atlas AAL en combinación con tractografía
determinista se ha aplicado anteriormente en un estudio de carga vascular y
capacidad cognitiva en el conjunto de datos del Biobanco del Reino Unido (99
), lo que demostró que este protocolo es adecuado y práctico dado el gran
tamaño y la resolución de escaneo de este conjunto de datos. Además, las
regiones del atlas AAL se definen en el espacio volumétrico y, por lo tanto,
son consistentes para su aplicación en corticales y
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AVANCES DE LA CIENCIA |ARTÍCULO DE INVESTIGACIÓN
estructuras subcorticales (a diferencia de las segmentaciones basadas en la
superficie cortical), que era el objetivo del presente estudio. También se ha
demostrado que la tractografía que utiliza atlas basados en volumen, como
AAL, captura la variación que surge del espesor cortical o la forma del haz
mejor que los atlas basados en superficie.100,101). El sistema de etiquetado
AAL integra características anatómicas de la geometría de los surcos y giros,
mientras que las regiones relativamente grandes ayudan a superar la
variabilidad que surge durante el registro espacial y la normalización de
imágenes cerebrales de diferentes individuos. Si bien sería informativo aplicar
diferentes atlas en estudios futuros, es probable que el porcentaje de
conexiones interregionales no detectadas (es decir, con líneas de corriente
cero) aumente con un atlas más detallado que tenga más parcelaciones más
pequeñas.
Este estudio tuvo algunas limitaciones: (i) Maximizamos nuestro poder
estadístico para GWAS utilizando los datos disponibles como una gran
muestra de descubrimiento, pero esto no permitió un diseño de
descubrimiento-replicación. No obstante, en última instancia, el análisis
combinado total en la muestra más grande disponible es la evidencia más
representativa de asociación disponible. Como se mencionó anteriormente en
esta sección, los diversos análisis de enriquecimiento indicaron la validez
biológica de los hallazgos del GWAS. Se ha argumentado que los diseños de
descubrimiento-replicación tienen menos utilidad que antes en la era actual
de estudios genéticos a escala de biobancos y que se debe dar mayor peso en
la interpretación a otras formas de validación, como el enriquecimiento
biológico (102). (ii) Este fue un estudio de mapeo observacional a gran escala,
lo que significó que muchos de los análisis se basaron en pantallas y fueron
descriptivos. La ciencia procede a través de una combinación de observación
y prueba de hipótesis; este estudio incorporó ambas en diversos grados.
Algunas de las observaciones biológicas fueron notables e informativas, por
ejemplo, la probable participación de la microglía y los astrocitos en los
tractos de materia blanca durante el desarrollo embrionario y fetal, que ahora
deberían estudiarse más extensamente en modelos animales. (iii) Este
estudio no consideró variantes genéticas raras (con frecuencias poblacionales
inferiores al 1%). El análisis futuro de los datos de secuencia del genoma y el
exoma del Biobanco del Reino Unido en relación con la conectividad de la
materia blanca puede revelar más genes y sugerir mecanismos, tipos de
células y etapas de vida adicionales que afectan la variación interindividual.
En resumen, utilizamos análisis a gran escala para trazar la conectividad de la
materia blanca del cerebro humano, su arquitectura genética multivariada y sus
asociaciones con disposiciones poligénicas a trastornos relacionados con el cerebro
y rasgos de comportamiento. Los análisis implicaron loci genómicos, genes, vías,
tipos de células, etapas de desarrollo, regiones del cerebro, tractos de fibras y
funciones cognitivas específicos, integrando así múltiples niveles de análisis y
sugiriendo una variedad de direcciones de investigación futuras en cada uno de
estos niveles.
MATERIALES Y MÉTODOS
Control de calidad de la muestra
Este estudio se realizó bajo la solicitud 16066 del Biobanco del Reino Unido,
con CF como investigador principal. El Biobanco del Reino Unido recibió la
aprobación ética del Comité del Servicio Nacional de Ética en Investigación
North West-Haydock (referencia 11/NW/0382), y todos sus procedimientos se
realizaron de acuerdo con las directrices de la Asociación Médica Mundial (
103). Todos los participantes inscritos proporcionaron su consentimiento
informado por escrito. Utilizamos los datos de dMRI (MRI de difusión)
publicados en febrero de 2020, junto con los datos de la matriz de genotipado
de todo el genoma. Para individuos
Shaet al.,Ciencia. Adv.9, eadd2870 (2023) 17 de febrero de 2023
Con los datos disponibles de dMRI y genotipo, primero excluimos a los
participantes con una falta de coincidencia en su sexo autoinformado y
genéticamente inferido, con supuestas aneuploidías de cromosomas sexuales, o
que eran valores atípicos según la heterocigosidad (heterocigosidad corregida del
componente principal > 0,19) y falta de genotipo (tasa de faltantes > 0,05). )
calculado por Bycroftet al.(104). Para garantizar un alto grado de homogeneidad
genética, el análisis se limitó a participantes con ascendencia británica blanca, que
fue definida por Bycroft.et al. (104), utilizando una combinación de autoinforme y
análisis de conglomerados basado en los primeros seis componentes principales
que capturan la ascendencia genética. También excluimos aleatoriamente a un
participante de cada par con un coeficiente de parentesco >0,0442, según lo
calculado por Bycroft.et al. (104). Todas estas métricas están disponibles en la
categoría de datos 263 o 100313 del Biobanco del Reino Unido. Nuestro
procedimiento de inclusión finalmente dio como resultado 30.810 participantes,
con una edad media de 63,84 años (rango, 45 a 81 años), 14.636 eran hombres y
16.174 eran mujeres.
Control de calidad genética.
Descargamos datos imputados de SNP y genotipo de inserción/eliminación del
Biobanco del Reino Unido (es decir, datos imputados de v3 publicados en marzo de
Descargado de https://www.science.org el 16 de noviembre de 2023
2018; categoría de datos 263 del Biobanco del Reino Unido y campo de datos
22828). QCTOOL (v.2.0.6) y PLINK v2.0 (105) se utilizaron para realizar el control de
calidad del genotipo. Específicamente, excluimos variantes con una frecuencia de
alelo menor de <1%, una prueba de equilibrio de Hardy-WeinbergPAG<1×10−7y una
puntuación INFO de imputación de <0,7 (una medida de confianza en la imputación
del genotipo), seguido de la eliminación de variantes multialélicas que no pueden
ser manejadas por muchos programas utilizados en análisis relacionados con la
genética. Este oleoducto arrojó finalmente 9.803.735 variantes bialélicas.
Tractografía de difusión basada en resonancia magnética
Los datos de DiffusionMRI se adquirieron de escáneres Siemens Skyra 3 T que
ejecutan el protocolo VD13A SP4, con una bobina de cabeza receptora de RF de 32
canales estándar de Siemens (106). Descargamos los datos de dMRI con calidad
controlada que fueron preprocesados por el equipo de imágenes cerebrales del
Biobanco del Reino Unido (106,107) (Campo de datos del Biobanco del Reino Unido:
20250, primera visita de imágenes). El proceso de preprocesamiento incluyó
correcciones para corrientes parásitas, movimiento de la cabeza, cortes atípicos y
distorsión de gradiente. No utilizamos fenotipos derivados de imágenes publicados
por el equipo del Biobanco del Reino Unido, como FA (anisotropía fraccionada) y
difusividad media (medidas microestructurales). Más bien, utilizamos los datos de
dMRI con calidad controlada para realizar tractografía en el espacio de volumen en
cada individuo, lo que generó curvas tridimensionales que caracterizan los tractos
de fibras de materia blanca. Brevemente, se modelaron tensores de difusión para
generar una imagen FA en el espacio de difusión nativo, que se usó para la
tractografía determinista con tensor de difusión usando MRtrix3 (108). Las líneas de
corriente se sembraron en una cuadrícula de 0,5 mm para cada vóxel con un FA de
0,15 y se propagaron en pasos de 0,5 mm utilizando la integración de Runge-Kutta
de cuarto orden. La tractografía se finalizó si la longitud de la línea de corriente era
<20 o >250 mm, si giraba un ángulo de >45° o alcanzaba un vóxel con un FA de
<0,15. Estos parámetros fueron consistentes con un estudio previo que exploraba
las correlaciones de la red estructural del rendimiento cognitivo utilizando el
conjunto de datos del Biobanco del Reino Unido (99). Se generaron decenas de
miles de líneas de corriente para reconstruir la matriz de conectividad de la materia
blanca de cada individuo sobre la base del atlas de etiquetado anatómico
automatizado (13) que comprende un total de 90 regiones que abarcan estructuras
corticales y subcorticales (45 regiones por hemisferio). Este
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El proceso de tractografía determinista tardó aproximadamente 16 semanas en seis nodos
de servidores del clúster ejecutándose en paralelo.
A partir de los datos optimizados, calculamos las longitudes medias de
todas las conexiones interregionales reconstruidas mediante la tractografía
determinista, utilizando la opción "scale_length" de la función
"tck2connectome" en la caja de herramientas MRtrix3 (109).
Construcción y análisis de redes.
Describir la red estructural de cada participante requiere la definición de nodos y
bordes de la red. En este estudio, los nodos de la red correspondieron a las 90
regiones del atlas de etiquetado anatómico automatizado, un esquema de
parcelación tridimensional basado en volúmenes (13). El sistema de etiquetado
integra características anatómicas detalladas de la geometría de los surcos y giros,
reduciendo la variabilidad anatómica que puede surgir del registro espacial y la
normalización de imágenes cerebrales tomadas de diferentes individuos.13). Para
cada participante, las imágenes T1 (campo de datos del Biobanco del Reino Unido:
20252, primera visita de imágenes) se transformaron de forma no lineal en la
plantilla ICBM152 T1 en el espacio MNI (Instituto Neurológico de Montreal) para
generar la matriz de transformación (110). Se utilizó transformación inversa para
deformar el atlas de etiquetado anatómico automatizado (13) del espacio de
volumen MNI al espacio de volumen nativo. Los valores de etiquetado discretos se
conservaron utilizando un método de interpolación del vecino más cercano (110).
Dos nodos se consideraron conectados si estaban unidos por los puntos finales de
al menos una línea de corriente reconstruida. Por separado, para cada individuo en
el conjunto de datos, los bordes de la red se calcularon mediante el número de
líneas de corriente que conectan un par de regiones determinado, dividido por el
volumen de las dos regiones, porque las regiones con volúmenes más grandes
tienden a tener más líneas de corriente conectadas a ellas. Este es un enfoque
común en estudios de redes de materia blanca (111–113). Solo incluimos bordes
que se detectaron en al menos el 80% de los participantes, lo que eliminó 3058
conexiones débiles o espurias de nuestro estudio. Esto produjo una matriz de
conectividad no dirigida de 90 × 90 simétrica de diagonal cero para cada
participante, en la que se retuvieron 947 bordes. Luego, la conectividad a nivel de
nodo de una región se definió como la suma de todos los bordes ponderados por
volumen existentes entre ese nodo y todos los demás nodos de la red, lo que refleja
la conectividad total de ese nodo dentro de la red general.
Se realizó una normalización inversa basada en rangos entre individuos en cada
medida de la red y una regresión sobre la edad (campo del Biobanco del Reino
Unido: 21003), edad no lineal [es decir, (edad-media_edad)2], centro de evaluación
(campo de datos del Biobanco del Reino Unido: 54), lote de medición de genotipo
(campo de datos: 22000) y sexo (campo de datos: 31). Luego se realizó una
regresión adicional de los residuos en los primeros 10 componentes genéticos
principales que capturan la diversidad genética de la población (campo del
Biobanco del Reino Unido: 22009) (104), seguida de una normalización inversa
basada en rangos de los residuos una vez más, y una inspección visual de sus
distribuciones para confirmar la normalidad. Las medidas transformadas
normalizadas se utilizaron para análisis genéticos posteriores.
Heredabilidad basada en SNP
Construimos una matriz de relaciones genéticas utilizando 9.516.306
variantes en los autosomas con frecuencias de alelos menores de >1%, una
puntuación INFO de >0,7 y equilibrio de Hardy-Weinberg.PAG> 1×10−7,
usando GCTA (versión 1.93.0beta) (15). Además, excluimos a un participante
aleatorio de cada par que tuviera un coeficiente de parentesco superior a
0,025 (ya que el análisis de heredabilidad basado en SNP es especialmente
sensible a los participantes con niveles más altos de parentesco), lo que
arrojó 29.027 participantes para este análisis en particular. genoma-
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Luego se realizaron análisis de máxima verosimilitud restringidos para estimar la
heredabilidad basada en SNP para cada medida de red estructural normalizada,
nuevamente utilizando GCTA (15). La corrección de Bonferroni se aplicó por
separado para cada tipo de medida de red para identificar aquellas que eran
significativamente heredables a precios ajustados.PAG<0,05: 90 conectividades a
nivel de nodo y 851 conectividades a nivel de borde.
Fiabilidad de las medidas de red hereditaria.
Para nuestro análisis principal de los 30.810 individuos (arriba), utilizamos
datos de la primera visita de escaneo en un centro de evaluación del
Biobanco del Reino Unido. Mil cinco de estos individuos también se habían
sometido a escáneres cerebrales (T1 estructural y DTI) en una ocasión
posterior separada, entre 733 y 974 días después de su primer escáner. Para
examinar la confiabilidad de las medidas de la red cerebral significativamente
hereditaria, volvimos a realizar una tractografía determinista en los datos del
“segundo escaneo” de estos 1005 individuos, con el mismo conjunto de
parámetros y filtros de calidad que el análisis primario, y volvimos a calcular
las mismas métricas de conectividad de borde que en el análisis primario. en
el análisis primario. Luego, cada medida de borde se ajustó linealmente para
las mismas covariables que el análisis principal, y se aplicó la normalización
Descargado de https://www.science.org el 16 de noviembre de 2023
inversa basada en rangos como en el análisis principal. Los valores ajustados
y normalizados del primer y segundo escaneo se usaron para calcular el ICC
para cada medida de red hereditaria, para evaluar la confiabilidad (114). El
ICC se calculó mediante la siguiente fórmula
BMS WMS
CPI¼
BMS þðmetro 1ÞWMS
donde BMS representa el cuadrado medio entre individuos, WMS
representa el cuadrado medio dentro de cada individuo, ymetroindica el
número de compases repetidos (aquí,metro=2).
Análisis multivariado de asociación de todo el genoma.
Se utilizó un total de 9.803.735 variantes bialélicas para el análisis de mvGWAS, que
abarcan todos los autosomas y el cromosoma X. El tamaño de la muestra para
mvGWAS fue 30.810 (consulte la sección "Control de calidad de la muestra" más
arriba). Aplicamos la caja de herramientas MOSTest (dieciséis) para realizar análisis
mvGWAS para las medidas significativamente heredables, por separado para
conectividades a nivel de nodo y conectividades a nivel de borde. MOSTest puede
aprovechar la naturaleza distribuida de las influencias genéticas en cientos de
fenotipos cerebrales distribuidos espacialmente mientras toma en cuenta sus
covarianzas, lo que puede aumentar el poder estadístico para detectar asociaciones
de fenotipos variantes (dieciséis). Específicamente, la estructura de correlación
multivariada se determina a partir de datos de genotipo permutados
aleatoriamente. MOSTest calcula la norma de Mahalanobis como la suma de
cuadrados descorrelacionadoszvalores en estadísticas resumidas univariadas de
GWAS, para integrar los efectos entre medidas en un análisis multivariadoz
estadística para cada variante genética y utiliza la función de densidad acumulativa
gamma para ajustar una forma analítica para la distribución nula. Esto permite la
extrapolación de la distribución nula por debajo delPAG=5×10−8umbral de
significancia sin realizar un número inviable de permutaciones [5 × 10−8es un
umbral ampliamente utilizado para la corrección de pruebas múltiples de GWAS en
poblaciones de ascendencia europea (115)]. Coincidencia cercana del nuloPAGlas
distribuciones de valores de las formas permutada y analítica indican que el
método controla correctamente el error de tipo 1; este fue el caso de nuestros
cuatro análisis de mvGWAS (figs. S6 y S7). En este marco, los signos (positivos o
negativos) de univariantezLas puntuaciones indican las direcciones
correspondientes de los efectos (con respecto a un número creciente de
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alelos menores en un SNP dado), mientras que multivariadozLas puntuaciones
siempre son positivas.
Identificación de loci genómicos, anotaciones funcionales y
mapeo de SNP a gen.
Usamos FUMA (versión v1.4.0) (17) para identificar distintos loci
genómicos que muestran asociaciones multivariadas significativas con la
conectividad estructural del cerebro y anotaciones funcionales aplicadas,
utilizando parámetros predeterminados. La estructura LD se aplicó de
acuerdo con el panel de referencia europeo 1000 Genomes (116). SNP
con mvGWAS significativo en todo el genomaPAG<2,5 × 10−8que tenía LD
r2Se identificaron < 0,6 con cualquier otro. Para cada uno de estos SNP,
otros SNP que teníanr2≥0,6 con ellos se incluyeron para anotaciones
adicionales (ver más abajo), y también se definieron entre ellos "SNP
principales" independientes con baja LD (r2< 0,1) con cualquier otro. Si
los bloques LD de SNP significativos se ubicaban a una distancia de 250
kb entre sí, entonces se fusionaban en un locus genómico. Por lo tanto,
algunos loci genómicos podrían incluir uno o más SNP principales
independientes. La región del complejo mayor de histocompatibilidad
en el cromosoma 6 fue excluida de este proceso por defecto, debido a su
estructura LD especialmente compleja y de largo alcance. La anotación
funcional y el mapeo de SNP a gen se llevaron a cabo en FUMA de
acuerdo con criterios publicados previamente (58).
Perfiles de asociación multivariados de SNP principales asociados
independientemente
Para cada SNP, MOSTest deriva unzpuntuación para cada medida cerebral,
calculada a partir de laPAGvalor de la asociación univariada de ese SNP con cada
medida individual. ElzLas puntuaciones dan una indicación de qué medidas
contribuyen más a la asociación multivariada para un SNP determinado (dieciséis).
Usamos elzpuntuaciones del mvGWAS de tractos de fibra para identificar SNP
principales que se asociaron significativamente con al menos uno de un conjunto
de seis tractos de fibra relacionados con el lenguaje del hemisferio izquierdo (ver
Resultados: Genética de la conectividad del lenguaje del hemisferio izquierdo). Para
determinar la importancia en este contexto, se establece un umbralz Se aplicó una
puntuación con una magnitud sin signo de >3,56, correspondiente a unaPAGvalor
de 2,37 × 10−4(es decir,PAG<0,05 después de la corrección de Bonferroni para los
211 SNP principales del mvGWAS de tramos de fibra y considerando seis tramos de
fibra). Para determinar qué medidas de conectividad estructural contribuyeron más
a las asociaciones multivariadas consideradas entre los SNP principales, sumamos
las variables univariadas sin firmar.zpuntuaciones por separado para cada medida
en todos los SNP principales (por separado para los análisis mvGWAS de
conectividades a nivel de nodo y tramos de fibra).
Análisis de asociación basado en genes.
MAGMA (v1.08) (23), con parámetros predeterminados implementados en
FUMA (modelo medio de SNP), se utilizó para probar la asociación conjunta
que surge de todos los SNP dentro de un gen determinado (incluidos 50 kb en
sentido ascendente y 50 kb en sentido descendente), teniendo en cuenta la
LD entre SNP . Los SNP se asignaron a 20.146 genes codificadores de
proteínas sobre la base de 37,3 definiciones de genes del Centro Nacional de
Información Biotecnológica, y cada gen estaba representado por al menos un
SNP. Se aplicó la corrección de Bonferroni para el número de genes (PAG<
0,025/20.146), por separado para cada mvGWAS.
Análisis de enriquecimiento de conjuntos de genes.
MAGMA (v1.08), con la configuración predeterminada implementada en FUMA, se
utilizó para examinar el enriquecimiento de la asociación para predefinidos.
Shaet al.,Ciencia. Adv.9, eadd2870 (2023) 17 de febrero de 2023
conjuntos de genes. Este proceso prueba si los genes basados en genesPAGLos
valores entre los 20.146 genes son más bajos para aquellos genes dentro de
conjuntos funcionales predefinidos que para el resto de los genes en el genoma, al
tiempo que se corrigen otras propiedades genéticas, como el número de SNP. Un
total de 15.488 conjuntos de genes de la base de datos MSigDB versión 7.0 (43) [Se
probaron 5500 conjuntos de genes seleccionados, 7343 procesos biológicos de
ontología genética (GO), 1644 funciones moleculares GO y 1001 componentes
celulares GO]. Se aplicó la corrección de Bonferroni para corregir el número de
conjuntos de genes (PAG<0,05/15.488), por separado para cada mvGWAS.
Tipo de célula–Análisis de expresión específica en el desarrollo de la
corteza humana.
Sobre la base de un modelo de regresión lineal, se utilizó la función CELLTYPE de
FUMA para probar si la asociación basada en geneszLas puntuaciones se asociaron
positivamente con niveles de expresión más altos en ciertos tipos de células, según
datos de secuenciación de ARN unicelular de la corteza prefrontal humana en
desarrollo (GSE104276) (45). Este conjunto de datos comprendía (i) expresión por
tipo de célula por grupo de edad, desde 8 a 26 semanas posconcepcionales, y (ii)
perfiles de expresión por tipo de célula, promediados para todas las edades
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combinadas. Los resultados se consideraron significativos si la asociaciónPAGlos
valores fueron más pequeños que el umbral de Bonferroni relevante para el
número de tipos de células/grupos de edad. El análisis se realizó por separado para
cada mvGWAS.
Análisis de la etapa de desarrollo.
Utilizamos MAGMA (configuración predeterminada implementada en FUMA) para
examinar si la asociación genética más bajaPAGLos valores tendieron a encontrarse para
genes que mostraban una expresión relativamente mayor en los datos de expresión del
gen Brain-Span (44) de cualquier etapa particular de la vida en comparación con todas las
demás etapas, por separado para 29 grupos de edad diferentes que van desde las 8
semanas posconcepcionales hasta los 40 años, y 11 etapas definidas de la vida desde el
período prenatal temprano hasta la edad adulta media. Se aplicó por separado un umbral
de tasa de descubrimiento falso de 0,05 para cada análisis. Los coeficientes β positivos
para esta prueba indican que los genes que muestran más evidencia de asociación están
relativamente regulados positivamente en promedio en una etapa determinada de la vida.
El estudio Brainspan originalmente recopiló y asignó muestras de tejido
postmortem de cerebro humano a 1 de 31 etapas de desarrollo/vida (44),
pero la implementación de FUMA excluyó dos grupos de edad que tenían
menos de tres muestras cada uno (es decir, 25 semanas posconcepcionales y
35 semanas posconcepcionales), lo que dio como resultado que FUMA
especificó 29 grupos de edad para este análisis.
Disposición poligénica a trastornos relacionados con el cerebro o rasgos
de comportamiento.
Usamos PRS-CS (51) para calcular puntuaciones poligénicas para 30.810 individuos
del Biobanco del Reino Unido (consulte la sección "Control de calidad de la
muestra") para cada uno de los siguientes trastornos o rasgos de comportamiento
relacionados con el cerebro, utilizando estadísticas resumidas de GWAS de estudios
a gran escala publicados anteriormente: esquizofrenia (norte=82.315) (52),
trastorno bipolar (norte=51.710) (55), autismo (norte=46.350) (57), desorden
hiperactivo y deficit de atencion (norte=55.374) (60), zurdo (norte=306.377) (61),
enfermedad de Alzheimer (norte=63.926) (63), la esclerosis lateral amiotrófica (
norte=152.268) (66), y epilepsia (norte=44.889) (68). Ninguno de estos estudios
previos utilizó datos del Biobanco del Reino Unido, excepto el GWAS de zurdos (61);
sin embargo, los individuos en ese GWAS fueron seleccionados para que no se
superpusieran y no estuvieran relacionados con aquellos con datos de imágenes
cerebrales de la publicación de datos de febrero de 2020, de modo que
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Ninguno de los 30.810 individuos del Biobanco del Reino Unido del presente
estudio había sido incluido en ese GWAS. Esto aseguró que el entrenamiento
y los conjuntos de objetivos para el cálculo de la puntuación poligénica fueran
independientes. PRS-CS infiere tamaños de efecto posteriores de SNP
autosómicos sobre la base de estadísticas resumidas de asociación de todo el
genoma, dentro de un marco de regresión bayesiana de alta dimensión.
Utilizamos parámetros predeterminados y el parámetro de contracción del
tamaño del efecto global recomendado ϕ = 0,01, junto con información de LD
basada en el panel de referencia de ascendencia europea de la fase 3 del
Proyecto 1000 Genomas (117). Las puntuaciones poligénicas se calcularon
utilizando 1.097.390 SNP para esquizofrenia, 1.098.372 SNP para trastorno
bipolar, 1.092.080 SNP para autismo, 1.042.054 SNP para trastorno por déficit
de atención/hiperactividad, 1.103.632 SNP para zurdo, 1.105.067 SNP para la
enfermedad de Alzheimer, 1.085.071 SNP para la esclerosis lateral amiotrófica
y 852,343 SNP para epilepsia (estas cifras provienen de superposiciones
triples entre los datos del Biobanco del Reino Unido, los resultados de GWAS y
los datos de 1000 Genomas). Se ha demostrado que PRS-CS funciona de
manera muy similar a otros algoritmos de riesgo poligénico establecidos, con
una predicción fuera de muestra notablemente mejor que un enfoque
basado enPAGumbrales de valor y agrupación de LD (118,119).
Las puntuaciones poligénicas se ajustaron linealmente según los efectos de la
edad, edad no lineal [es decir, (edad-edad_media)2], centro de evaluación, lote de
medición del genotipo, sexo y los primeros 10 componentes genéticos principales
que capturan la diversidad genética de la población, antes de realizar la
normalización inversa basada en rangos (es decir, el mismo conjunto de efectos
covariables para los que se ajustaron las métricas cerebrales; ver la Apartado
“Construcción y análisis de redes”) e inspección visual de sus distribuciones para
confirmar la normalidad. Las puntuaciones poligénicas ajustadas y normalizadas se
utilizaron como entrada para análisis posteriores.
Por separado, para las puntuaciones poligénicas para cada trastorno o
rasgo de comportamiento, se utilizó un análisis de correlación canónica entre
30.810 participantes (función "canoncorr" en MATLAB) para probar la
asociación multivariada con las 90 medidas de conectividad hereditaria a nivel
de nodo (que también se habían ajustado por covariables y normalizadas). ;
ver la sección “Construcción y análisis de redes”). Este análisis multivariado
identificó una combinación lineal de las 90 medidas de conectividad a nivel de
nodo (es decir, una variable canónica) que se correlacionaba al máximo con la
puntuación poligénica para un trastorno o rasgo de comportamiento
particular entre los participantes. Por separado, para la puntuación poligénica
de cada trastorno o rasgo de comportamiento, se utilizó como carga la
correlación de Pearson entre participantes entre cada conectividad a nivel de
nodo y la variable canónica, que refleja el alcance y la dirección de la
contribución que hizo una conectividad a nivel de nodo. a una asociación
multivariada particular. También evaluamos las correlaciones por pares entre
individuos entre puntuaciones poligénicas ajustadas y normalizadas para los
diferentes trastornos y rasgos de comportamiento.
como elapoeSe sabe que el locus tiene un efecto sustancial sobre el riesgo de
enfermedad de Alzheimer, también recalculamos las puntuaciones poligénicas para
esta enfermedad después de excluir una región de Chr19:45,116,911 a
Chr19:46,318,605 (GRCh37) (120) alrededor de este locus y repitieron los análisis de
residualización, normalización y correlación canónica para comprobar que los
resultados reflejaban de forma estable la contribución poligénica al riesgo.
Anotación funcional de regiones del cerebro asociadas más
fuertemente con puntuaciones poligénicas
A partir de cada análisis de correlación canónica separado de puntuaciones
poligénicas y conectividad a nivel de nodo, identificamos las regiones que
muestran cargas de >0,2 o <-0,2, que luego se utilizaron para
Shaet al.,Ciencia. Adv.9, eadd2870 (2023) 17 de febrero de 2023
definir una máscara única en el espacio cerebral estándar (espacio 152 del Instituto
Neurológico de Montreal) (es decir, una máscara para cada puntuación poligénica).
Cada máscara se analizó utilizando la función "decodificador" de la base de datos
Neurosynth (http://neurosynth.org), una plataforma para la síntesis a gran escala
de datos de resonancia magnética funcional (70). Esta base de datos define mapas
de activación de todo el cerebro correspondientes a términos de tareas cognitivas o
conductuales específicas utilizando mapas de activación funcionales metanalizados.
La base de datos incluía 1.334 mapas de activación de términos específicos
correspondientes a términos cognitivos o conductuales de 14.371 estudios. Cada
máscara que creamos se utilizó por separado como entrada para definir un mapa
de coactivación de todo el cerebro basado en todos los estudios de la base de
datos. Los mapas de coactivación resultantes se correlacionaron con cada uno de
los 1334 mapas de activación específicos de términos (70). Sólo reportamos
términos con coeficientes de correlación.r>0,2, excluyendo términos anatómicos,
términos no específicos (por ejemplo, “Tareas”) y uno de cada par de términos
prácticamente duplicados (como “Palabras” y “Palabra”). Este método no utiliza
pruebas estadísticas inferenciales, sino que clasifica los términos según las
correlaciones entre sus mapas de activación y los de la máscara de entrada.
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Materiales complementarios
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a S31
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REFERENCIAS Y NOTAS
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PA Tooney, FR Torres, DJ Veltman, JT Voyvodic, R. Whelan, T. White, H. Yamamori, T. Espeseth, K. Raikkonen, E. Widen, A. Palotie, JG Eriksson, I. Giegling, B. Konte,
HHH Adams, JC Bis, S. Debette, C. Decarli, M. Fornage, V. Gudnason, E. Hofer, P. Roussos, S. Giakoumaki, KE Burdick, A. Payton, W. Ollier, O. Chiba-Falek, DK Attix,
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S. Caldejón, A. Carey, C. Cuhaciyan, RA Dalley, N. Dee, TA Dolbeare, BA Facer, D. Feng,
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S. Shapouri, NV Shapovalova, EH Shen, N. Sjoquist, CR Slaughterbeck, M. Smith,
AJ Sodt, D. Williams, L. Zollei, B. Fischl, MB Gerstein, DH Geschwind, IA Glass,
MJ Hawrylycz, RF Hevner, H. Huang, AR Jones, JA Knowles, P. Levitt, JW Phillips,
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M. Baekvad-Hansen, JD Barchas, N. Bass, M. Bauer, R. Belliveau, SE Bergen,
CB Pedersen, E. Boen, MP Boks, J. Boocock, M. Budde, W. Bunney, M. Burmeister,
J. Bybjerg-Grauholm, W. Byerley, M. Casas, F. Cerrato, P. Cervantes, K. Chambert,
AW Charney, D. Chen, C. Churchhouse, TK Clarke, W. Coryell, DW Craig, C. Cruceanu,
D. Curtis, PM Czerski, AM Dale, S. de Jong, F. Degenhardt, J. Del-Favero, JR DePaulo,
S. Djurovic, AL Dobbyn, A. Dumont, T. Elvsashagen, V. Escott-Price, CC Fan, SB Fischer,
M. Flickinger, TM Foroud, L. Forty, J. Frank, C. Fraser, NB Freimer, L. Frisen, K. Gade,
D. Gage, J. Garnham, C. Giambartolomei, MG Pedersen, J. Goldstein, SD Gordon,
K. Gordon-Smith, EK Green, MJ Green, TA Greenwood, J. Grove, W. Guan, J. Guzman-
16 de 19
AVANCES DE LA CIENCIA |ARTÍCULO DE INVESTIGACIÓN
Parra, ML Hamshere, M. Hautzinger, U. Heilbronner, S. Herms, M. Hipolito, P. Hoffmann, D.
Holland, L. Huckins, S. Jamain, JS Johnson, A. Jureus, R. Kandaswamy, R. Karlsson,
JL Kennedy, S. Kittel-Schneider, JA Knowles, M. Kogevinas, AC Koller, R. Kupka,
C. Lavebratt, J. Lawrence, WB Lawson, M. Leber, PH Lee, SE Levy, JZ Li, C. Liu, S. Lucae,
A. Maaser, DJ MacIntyre, PB Mahon, W. Maier, L. Martinsson, S. McCarroll, P. McGuffin,
MG McInnis, JD McKay, H. Medeiros, SE Medland, F. Meng, L. Milani,
GW Montgomery, DW Morris, TW Muhleisen, N. Mullins, H. Nguyen, CM Nievergelt,
AN Adolfsson, EA Nwulia, C. O'Donovan, LMO Loohuis, APS Ori, L. Oruc, U. Osby,
RH Perlis, A. Perry, A. Pfennig, JB Potash, SM Purcell, EJ Regeer, A. Reif, CS Reinbold,
JP Rice, F. Rivas, M. Rivera, P. Roussos, DM Ruderfer, E. Ryu, C. Sánchez-Mora,
AF Schatzberg, WA Scheftner, NJ Schork, CS Weickert, T. Shehktman, PD Shilling,
E. Sigurdsson, C. Slaney, OB Smeland, JL Sobell, CS Hansen, AT Spijker, DS Clair,
Steffens M, Strauss JS, Streit F, Strohmaier J, Szelinger S, Thompson RC,
TE Thorgeirsson, J. Treutlein, H. Vedder, W. Wang, SJ Watson, TW Weickert, SH Witt,
S. Xi, W. Xu, AH Young, P. Zandi, P. Zhang, S. Zollner; Consorcio eQTLGen; Consorcio
BIOS, R. Adolfsson, I. Agartz, M. Alda, L. Backlund, BT Baune, F. Bellivier,
WH Berrettini, JM Biernacka, DHR Blackwood, M. Boehnke, AD Borglum, A. Corvin,
N. Craddock, MJ Daly, U. Dannlowski, T. Esko, B. Etain, M. Frye, JM Fullerton,
ES Gershon, M. Gill, F. Goes, M. Grigoroiu-Serbanescu, J. Hauser, DM Hougaard,
CM Hultman, I. Jones, LA Jones, RS Kahn, G. Kirov, M. Landen, M. Leboyer, CM Lewis,
QS Li, J. Lissowska, NG Martin, F. Mayoral, SL McElroy, AM McIntosh, FJ McMahon,
I. Melle, A. Metspalu, PB Mitchell, G. Morken, O. Mors, PB Mortensen, B. Muller-Myhsok,
RM Myers, BM Neale, V. Nimgaonkar, M. Nordentoft, MM Nothen, MC O'Donovan,
KJ Oedegaard, MJ Owen, SA Paciga, C. Pato, MT Pato, D. Posthuma, JA Ramos-
Quiroga, M. Ribases, M. Rietschel, GA Rouleau, M. Schalling, PR Schofield, TG Schulze,
A. Serretti, JW Smoller, H. Stefansson, K. Stefansson, E. Stordal, PF Sullivan, G. Turecki,
AE Vaaler, E. Vieta, JB Vincent, T. Werge, JI Nurnberger, NR Wray, A. Di Florio,
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Grauholm, M. Baekvad-Hansen, F. Cerrato, K. Chambert, JH Christensen, C. Churchhouse, K
Dellenvall, D. Demontis, S. De Rubeis, B. Devlin, S. Djurovic, AL Dumont, JI Goldstein,
CS Hansen, ME Hauberg, MV Hollegaard, S. Hope, DP Howrigan, H. Huang,
CM Hultman, L. Klei, J. Maller, J. Martin, AR Martin, JL Moran, M. Nyegaard, T. Naerland,
DS Palmer, A. Palotie, CB Pedersen, MG Pedersen, T. dPoterba, JB Poulsen,
BS Pourcain, P. Qvist, K. Rehnstrom, A. Reichenberg, J. Reichert, EB Robinson, K. Roeder,
P. Roussos, E. Saemundsen, S. Sandin, FK Satterstrom, GD Smith, H. Stefansson,
S. Steinberg, CR Stevens, PF Sullivan, P. Turley, GB Walters, X. Xu; Grupo de Trabajo sobre
Trastornos del Espectro Autista del Consorcio de Genómica Psiquiátrica; BUPGEN; Grupo de
Trabajo sobre Trastorno Depresivo Mayor del Consorcio de Genómica Psiquiátrica; 23andMe
Research, K. Stefansson, DH Geschwind, M. Nordentoft, DM Hougaard, T. Werge,
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R. Belliveau, J. Bybjerg-Grauholm, M. Baekvad-Hansen, F. Cerrato, K. Chambert,
C. Churchhouse, A. Dumont, N. Eriksson, M. Gandal, JI Goldstein, KL Grasby, J. Grove,
OO Gudmundsson, CS Hansen, ME Hauberg, MV Hollegaard, DP Howrigan,
H. Huang, JB Maller, AR Martin, NG Martin, J. Moran, J. Pallesen, DS Palmer,
CB Pedersen, MG Pedersen, T. Poterba, JB Poulsen, S. Ripke, EB Robinson,
FK Satterstrom, H. Stefansson, C. Stevens, P. Turley, GB Walters, H. Won, MJ Wright; Grupo de Trabajo
sobre TDAH del Consorcio de Genómica Psiquiátrica (PGC); Consorcio sobre Epidemiología Genética y
Curso de Vida Temprano (EAGLE); Equipo de investigación de 23andMe, OA Andreassen, P. Asherson,
CL Burton, DI Boomsma, B. Cormand, S. Dalsgaard, B. Franke, J. Gelernter,
D. Geschwind, H. Hakonarson, J. Haavik, HR Kranzler, J. Kuntsi, K. Langley, KP Lesch,
C. Middeldorp, A. Reif, LA Rohde, P. Roussos, R. Schachar, P. Sklar, EJS Sonuga-Barke,
PF Sullivan, A. Thapar, JY Tung, ID Waldman, SE Medland, K. Stefansson,
M. Nordentoft, DM Hougaard, T. Werge, O. Mors, PB Mortensen, MJ Daly, SV Faraone,
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M. Vronskaya, SJ van der Lee, A. Amlie-Wolf, C. Bellenguez, A. Frizatti, V. Chouraki,
ER Martin, K. Sleegers, N. Badarinarayan, J. Jakobsdottir, KL Hamilton-Nelson,
S. Moreno-Grau, R. Olaso, R. Raybould, Y. Chen, AB Kuzma, M. Hiltunen, T. Morgan,
S. Ahmad, BN Vardarajan, J. Epelbaum, P. Hoffmann, M. Boada, GW Beecham,
JG Garnier, D. Harold, AL Fitzpatrick, O. Valladares, ML Moutet, A. Gerrish, AV Smith,
L. Qu, D. Bacq, N. Denning, X. Jian, Y. Zhao, M. Del Zompo, NC Fox, SH Choi, I. Mateo,
JT Hughes, HH Adams, J. Malamon, F. Sánchez-García, Y. Patel, JA Brody,
BA Dombroski, MCD Naranjo, M. Daniilidou, G. Eiriksdottir, S. Mukherjee, D. Wallon,
J. Uphill, T. Aspelund, LB Cantwell, F. Garzia, D. Galimberti, E. Hofer, M. Butkiewicz, B. Fin,
E. Scarpini, C. Sarnowski, WS Bush, S. Meslage, J. Kornhuber, CC White, Y. Song,
RC Barber, S. Engelborghs, S. Sordon, D. Voijnovic, PM Adams, R. Vandenberghe,
M. Mayhaus, LA Cupples, MS Albert, PP De Deyn, W. Gu, JJ Himali, D. Beekly,
A. Squassina, AM Hartmann, A. Orellana, D. Blacker, E. Rodríguez-Rodríguez,
S. Lovestone, ME García, RS Doody, C. Muñoz-Fernádez, R. Sussams, H. Lin,
Descargado de https://www.science.org el 16 de noviembre de 2023
TJ Fairchild, YA Benito, C. Holmes, H. Karamujic-Comic, MP Frosch, H. Thonberg,
W. Maier, G. Roshchupkin, B. Ghetti, V. Giedraitis, A. Kawalia, S. Li, RM Huebinger,
L. Kilander, S. Moebus, I. Hernandez, MI Kamboh, R. Brundin, J. Turton, Q. Yang, MJ Katz,
L. Concari, J. Lord, AS Beiser, CD Keene, S. Helisalmi, I. Kloszewska, WA Kukull,
AM Koivisto, A. Lynch, L. Tarraga, EB Larson, A. Haapasalo, B. Lawlor, TH Mosley,
RB Lipton, V. Solfrizzi, M. Gill, WT Longstreth Jr., TJ Montine, V. Frisardi, M. Diez-Fairen,
F. Rivadeneira, RC Petersen, V. Deramecourt, I. Álvarez, F. Salani, A. Ciaramella,
E. Boerwinkle, EM Reiman, N. Fievet, JI Rotter, JS Reisch, O. Hanon, C. Cupidi,
AGA Uitterlinden, DR Royall, C. Dufouil, RG Maletta, I. de Rojas, M. Sano, A. Brice,
R. Cecchetti, PS George-Hyslop, K. Ritchie, M. Tsolaki, DW Tsuang, B. Dubois, D. Craig,
CK Wu, H. Soininen, D. Avramidou, RL Albin, L. Fratiglioni, A. Germanou,
LG Apostolova, L. Keller, M. Koutroumani, SE Arnold, F. Panza, O. Gkatzima, S. Asthana,
D. Hannequin, P. Whitehead, CS Atwood, P. Caffarra, H. Hampel, I. Quintela, A. Carracedo,
L. Lannfelt, DC Rubinsztein, LL Barnes, F. Pasquier, L. Frolich, S. Barral, B. McGuinness,
TG Beach, JA Johnston, JT Becker, P. Passmore, EH Bigio, JM Schott, TD Bird,
JD Warren, BF Boeve, MK Lupton, JD Bowen, P. Proitsi, A. Boxer, JF Powell,
JR Burke, JSK Kauwe, JM Burns, M. Mancuso, JD Buxbaum, U. Bonuccelli, Nueva Jersey Cairns,
A. McQuillin, C. Cao, G. Livingston, CS Carlson, NJ Bass, CM Carlsson, J. Hardy,
RM Carney, J. Bras, MM Carrasquillo, R. Guerreiro, M. Allen, HC Chui, E. Fisher,
C. Masullo, EA Crocco, C. DeCarli, G. Bisceglio, M. Dick, L. Ma, R. Duara, NR Graff-Radford,
DA Evans, A. Hodges, KM Faber, M. Scherer, KB Fallon, M. Riemenschneider,
DW Fardo, R. Heun, MR Farlow, H. Kolsch, S. Ferris, M. Leber, TM Foroud, I. Heuser,
DR Galasko, I. Giegling, M. Gearing, M. Hull, DH Geschwind, JR Gilbert, J. Morris,
RC Green, K. Mayo, JH Growdon, T. Feulner, RL Hamilton, LE Harrell, D. Drichel,
LS Honig, TD Cushion, MJ Huentelman, P. Hollingworth, CM Hulette, BT Hyman,
R. Marshall, GP Jarvik, A. Meggy, E. Abner, GE Menzies, LW Jin, G. Leonenko, LM Real,
GR Jun, CT Baldwin, D. Grozeva, A. Karydas, G. Russo, JA Kaye, R. Kim, F. Jessen,
NW Kowall, B. Vellas, JH Kramer, E. Vardy, FM LaFerla, KH Jockel, JJ Lah,
M. Dichgans, JB Leverenz, D. Mann, AI Levey, S. Pickering-Brown, AP Lieberman,
N. Klopp, KL Lunetta, HE Wichmann, CG Lyketsos, K. Morgan, DC Marson, K. Brown,
F. Martiniuk, C. Medway, DC Mash, MM Nothen, E. Masliah, NM Hooper,
WC McCormick, A. Daniele, SM McCurry, A. Bayer, AN McDavid, J. Gallacher,
AC McKee, H. van den Bussche, M. Mesulam, C. Brayne, BL Miller, S. Riedel-Heller,
CA Miller, JW Miller, A. Al-Chalabi, JC Morris, CE Shaw, AJ Myers, J. Wiltfang,
S. O'Bryant, JM Olichney, V. Alvarez, JE Parisi, AB Singleton, HL Paulson, J. Collinge,
WR Perry, S. Mead, E. Peskind, DH Cribbs, M. Rossor, A. Pierce, NS Ryan, WW Poon,
B. Nacmias, H. Potter, S. Sorbi, JF Quinn, E. Sacchinelli, A. Raj, G. Spalletta, M. Raskind,
C. Caltagirone, P. Bossu, MD Orfei, B. Reisberg, R. Clarke, C. Reitz, AD Smith,
JM Ringman, D. Warden, ED Roberson, G. Wilcock, E. Rogaeva, AC Bruni, HJ Rosen,
M. Gallo, RN Rosenberg, Y. Ben-Shlomo, MA Sager, P. Mecocci, AJ Saykin, P. Pastor,
ML Cuccaro, JM Vance, JA Schneider, LS Schneider, S. Slifer, WW Seeley, AG Smith,
JA Sonnen, S. Spina, RA Stern, RH Swerdlow, M. Tang, RE Tanzi, JQ Trojanowski,
JC Troncoso, VM Van Deerlin, LJ Van Eldik, HV Vinters, JP Vonsattel, S. Weintraub,
KA Welsh-Bohmer, KC Wilhelmsen, J. Williamson, TS Wingo, RL Woltjer, CB Wright,
CE Yu, L. Yu, Y. Saba, A. Pilotto, MJ Bullido, O. Peters, PK Crane, D. Bennett, P. Bosco,
E. Coto, V. Boccardi, PL De Jager, A. Lleo, N. Warner, OL López, M. Ingelsson, P. Deloukas,
C. Cruchaga, C. Graff, R. Gwilliam, M. Fornage, AM Goate, P. Sánchez-Juan, PG Kehoe,
17 de 19
AVANCES DE LA CIENCIA |ARTÍCULO DE INVESTIGACIÓN
N. Amin, N. Ertekin-Taner, C. Berr, S. Debette, S. Love, LJ Launer, SG Younkin,
JF Dartigues, C. Corcoran, MA Ikram, DW Dickson, G. Nicolas, D. Campion, J. Tschanz,
H. Schmidt, H. Hakonarson, J. Clarimon, R. Munger, R. Schmidt, LA Farrer, C. Van
Broeckhoven, MC O'Donovan, AL DeStefano, L. Jones, JL Haines, JF Deleuze, MJ
Owen, V Gudnason, R. Mayeux, V. Escott-Price, BM Psaty, A. Ramirez, LS Wang,
A. Ruiz, CM van Duijn, PA Holmans, S. Seshadri, J. Williams, P. Amouyel,
GD Schellenberg, JC Lambert, MA Pericak-Vance; Consorcio de Genética de la Enfermedad de Alzheimer (ADGC);
Iniciativa Europea sobre la Enfermedad de Alzheimer (EADI); Cohortes para la investigación del corazón y el
envejecimiento en el Consorcio de Epidemiología Genómica (CHARGE); Riesgo genético y ambiental en
publicidad/Definición de genética; Consorcio de Riesgo Poligénico y Ambiental para la Enfermedad de Alzheimer
(GERAD/PERADES), El metanálisis genético de la enfermedad de Alzheimer diagnosticada identifica nuevos loci de
riesgo e implica a Abeta, tau, inmunidad y procesamiento de lípidos. Nat. Gineta.51, 414–430 (2019).
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66. W. van Rheenen, RAA van der Spek, MK Bakker, J. van Vugt, PJ Hop,
RAJ Zwamborn, N. de Klein, HJ Westra, OB Bakker, P. Deelen, G. Shireby, E. Hannon,
M. Moisse, D. Baird, R. Restuadi, E. Dolzhenko, AM Dekker, K. Gawor, HJ Westeneng,
GHP Tazelaar, KR van Eijk, M. Kooyman, RP Byrne, M. Doherty, M. Heverin, A. Al Khleifat, A.
Iacoangeli, A. Shatunov, N. Ticozzi, J. Cooper-Knock, BN Smith, M. Gromicho, S. Chandran, S.
Pal, KE Morrison, PJ Shaw, J. Hardy, RW Orrell, M. Sendtner, T. Meyer,
N. Basak, AJ van der Kooi, A. Ratti, I. Fogh, C. Gellera, G. Lauria, S. Corti, C. Cereda,
D. Sproviero, S. D'Alfonso, G. Soraru, G. Siciliano, M. Filosto, A. Padovani, A. Chio, A. Calvo,
C. Moglia, M. Brunetti, A. Canosa, M. Grassano, E. Beghi, E. Pupillo, G. Logroscino,
B. Nefussy, A. Osmanovic, A. Nordin, Y. Lerner, M. Zabari, M. Gotkine, RH Baloh, S. Bell,
P. Vourc'h, P. Corcia, P. Couratier, S. Millecamps, V. Meininger, F. Salachas, JSM Pardina,
A. Assialioui, R. Rojas-García, PA Dion, JP Ross, AC Ludolph, JH Weishaupt,
D. Brenner, A. Freischmidt, G. Bensimon, A. Brice, A. Durr, CAM Payan, S. Saker-Delye,
NW Wood, S. Topp, R. Rademakers, L. Tittmann, W. Lieb, A. Franke, S. Ripke, A. Braun,
J. Kraft, DC Whiteman, CM Olsen, AG Uitterlinden, A. Hofman, M. Rietschel, S. Cichon,
MM Nöthen, P. Amouyel; Consorcio SLALOM; Consorcio PARALS; Consorcio SLAGEN;
Consorcio SLAP, BJ Traynor, AB Singleton, MM Neto, RJ Cauchi, RA Ophoff, M. Wiedau-
Pazos, C. Lomen-Hoerth, VM van Deerlin, J. Grosskreutz, A. Roediger, N. Gaur,
A. Jork, T. Barthel, E. Theele, B. Ilse, B. Stubendorff, OW Witte, R. Steinbach, CA Hubner,
C. Graff, L. Brylev, V. Fominykh, V. Demeshonok, A. Ataulina, B. Rogelj, B. Koritnik, J. Zidar,
M. Ravnik-Glavac, D. Glavac, Z. Stevic, V. Drory, M. Povedano, IP Blair, MC Kiernan,
B. Benyamin, RD Henderson, S. Furlong, S. Mathers, PA McCombe, M. Needham,
ST Ngo, GA Nicholson, R. Pamphlett, DB Rowe, FJ Steyn, KL Williams, KA Mather,
PS Sachdev, AK Henders, L. Wallace, M. de Carvalho, S. Pinto, S. Petri, M. Weber,
GA Rouleau, V. Silani, CJ Curtis, G. Breen, JD Glass, RH Brown Jr., JE Landers,
CE Shaw, PM Andersen, EJN Groen, MA van Es, RJ Pasterkamp, D. Fan, FC Garton,
AF McRae, GD Smith, TR Gaunt, MA Eberle, J. Mill, RL McLaughlin, O. Hardiman,
KP Kenna, NR Wray, E. Tsai, H. Runz, L. Franke, A. Al-Chalabi, P. Van Damme, LH van den Berg, JH
Veldink, Los análisis de asociación de variantes comunes y raras en la esclerosis lateral amiotrófica
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Expresiones de gratitud
Fondos:Esta investigación fue financiada por la Sociedad Max Planck (Alemania) y la Organización Holandesa para la
Investigación Científica (consorcio Language in Interaction: subvención Gravitation número 024.001.006). El estudio se
realizó utilizando el recurso del Biobanco del Reino Unido bajo la solicitud no. 16066 con CF como solicitante principal.
Nuestro estudio utilizó imágenes cerebrales de calidad controlada generadas por un sistema de procesamiento de
imágenes desarrollado y administrado en nombre del Biobanco del Reino Unido. Los financiadores no tuvieron ningún
papel en el diseño del estudio, la recopilación y el análisis de datos ni en la decisión de publicar o preparar el manuscrito.
Contribuciones de autor: Conceptualización: ZS, SEF y CF Curación de datos: DS y ZS Análisis formal: ZS y DS Adquisición
de financiamiento: CF y SEF Investigación: ZS y CF Metodología: ZS, DS y CF Administración de proyectos: CF Recursos: CF
y SEF Software: Supervisión de ZS: SEF y CF Validación: Visualización de ZS: Escritura de ZS: borrador original: Escritura de
ZS y CF: revisión y edición: DS y SEFConflicto de intereses:Los autores declaran que no tienen intereses en competencia.
Disponibilidad de datos y materiales:Los datos principales utilizados en este estudio provienen del Biobanco del Reino
Unido. Estos datos pueden ser proporcionados por el Biobanco del Reino Unido en espera de una revisión científica y de
un acuerdo de transferencia de material completo. Las solicitudes de datos deben enviarse al Biobanco del Reino Unido:
www.ukbiobank.ac.uk. Los códigos de campo de datos específicos del Biobanco del Reino Unido se proporcionan en
Materiales y métodos. Otras fuentes de datos y aplicaciones disponibles públicamente se citan en Materiales y métodos.
Hemos puesto a disposición en línea nuestras estadísticas resumidas de mvGWAS en el catálogo de GWAS https://
ebi.ac.uk/gwas/. Nuestros datos de heredabilidad se pueden visualizar de forma interactiva utilizando una interfaz
dinámica basada en Web: https://immersive.erc.monash.edu/neuromarvl/?save= 4563dcf5-
d11e-4f89-9075-0c933e321de3_192.87.79.51. Este estudio utilizó software y códigos disponibles abiertamente,
específicamente GCTA (https://cnsgenomics.com/software/gcta/#GREML), MRtrix3 (https://mrtrix.org/), MOSTest (https://
github.com/ precimed/mostest), FUMA (https:// fuma.ctglab.nl/), MAGMA (https://ctg.cncr.nl/software/magma, también
implementado en FUMA), PRS-CS (https://github .com/getian107/PRScs) y Neurosynth (https://neurosynth.org/). Además,
hemos puesto a disposición nuestros códigos de canalización en la siguiente URL: https://hdl.handle. net/
1839/8d718e44-a1b7-4d6d-994e-4b0c83f63ec4. Todos los demás datos necesarios para evaluar las conclusiones del
artículo están presentes en el artículo y/o en los materiales complementarios.
Presentado el 1 de junio de 2022
Aceptado el 13 de enero de 2023
Publicado el 17 de febrero de 2023
10.1126/sciadv.add2870
19 de 19
 Arquitectura genética del conectoma de materia blanca del cerebro humano.
Zhiqiang Sha, Dick Schijven, Simon E. Fisher y Clyde Francks

Ciencia. Adv.9(7), eadd2870. DOI: 10.1126/sciadv.add2870

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https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.add2870

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