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INFORMACIÓN PARA
CUIDADO DE LA SALUD PROFESIONALES

Cannabis (marihuana, marihuana) y el

cannabinoidesAdministración de aceite y plantas secas o frescas

por ingestión u otros medios Agente psicoactivo

Página 2

Health Canada es el departamento federal responsable de ayudar a la

gente de Canadámantener y mejorar su salud. Health Canada se
compromete a mejorar la vida de todos
de la población de Canadá y hacer que la población de este país se encuentre entre las más
saludables del mundo como medido por la longevidad, el estilo de vida y el uso eficaz del sistema de
salud pública.

También disponible en francés bajo el título:

INFORMACIÓN PARA PROFESIONALES SANITARIOS
Cannabis (marihuana, marihuana) y cannabinoides
Plantas y aceites secos o frescos destinados a la ingestión u otra
administración.
formas
Agente pyschoactif

Para obtener información adicional, comuníquese con:

Salud Canadá
Localizador de direcciones 0900C2
Ottawa, EN K1A 0K9
Teléfono: 613-957-2991
Número gratuito: 1-866-225-0709
Fax: 613-941-5366
TTY: 1-800-465-7735
Correo electrónico: hc.publications-publications.sc@canada.ca

© Su Majestad la Reina de Canadá, representada por el Ministro de

Salud, 2018

Fecha de publicación: octubre de 2018

Esta publicación puede reproducirse para uso personal o interno solo

sin permiso. siempre que se reconozca plenamente la fuente.

Cat.: H129-19 / 2018E-PDF

ISBN: 978-0-660-27828-5
Pub.: 180312
Página 3

Información para profesionales de la salud

Cannabis (marihuana, marihuana) y los cannabinoides

Plantas y aceites secos o frescos para administración por ingestión u
otros medios. Agente psicoactivo

Este documento ha sido elaborado por la Regulación y Legalización del

Cannabis. Sucursal de Health Canada para proporcionar
información sobre el uso de cannabis
(marihuana) y cannabinoides para uso médico. Este
documento es un resumen de literatura revisada por pares y
revisiones internacionales sobre
posibles usos terapéuticos y efectos nocivos del cannabis y los
cannabinoides. Eso no pretende ser exhaustivo y debe utilizarse
como complemento de otros fuentes de información fiables. Este
documento no es una revisión sistemática ni
metanálisis de la literatura y no ha evaluado rigurosamente
la calidad y peso de la evidencia disponible ni ha
calificado el nivel de evidencia.
A pesar de la similitud de formato, no es una monografía de productos
farmacéuticos, que es un documento que sería necesario si el producto
fuera a recibir un Aviso de Cumplimiento que autoriza su venta en
Canadá.
Este documento no debe interpretarse como una expresión de
conclusiones oopiniones de Health Canada sobre el uso
apropiado del cannabis
(marihuana) o cannabinoides para uso médico.

El cannabis no es un producto terapéutico aprobado, a menos

que se aplique una
El producto de cannabis ha recibido un número de identificación
de fármaco (DIN) y un aviso de cumplimiento (NOC). El suministro
de esta información debe no se interpretará como una aprobación
del uso de este producto, o cannabis y cannabinoides en general,
por Health Canada .

Preparado por Health Canada

Fecha de la última versión: primavera de 2018

Iii
Página 4

Informar reacciones adversas a los productos de cannabis

(marihuana, marihuana)

Notificar reacciones adversas asociadas con el uso de cannabis y

productos de cannabis es importante para recopilar información muy
necesaria sobre los posibles daños del cannabis y productos de cannabis
para uso médico. Cuando notifique reacciones adversas,
proporcionar tanta información completa como sea posible, incluido el nombre del
licenciado productor, el nombre de la marca del producto, el nombre de la cepa y el
número de lote del producto Se utiliza además de toda la otra información
disponible para la entrada en la reacción adversa. formulario de informe.
Proporcionar a Health Canada la mayor cantidad de información completa posible
sobre la reacción adversa ayudará a Health Canada con cualquier seguimiento o
acción que puede ser requerido.

Cualquier sospecha de reacciones adversas asociadas con el uso de cannabis y

productos de cannabis. (secos, aceites, frescos) para fines médicos deben
informarse a la Vigilancia de Canadá Programe de una de las siguientes tres
formas:

1. Informar en línea
2. Llame gratis al 1-866-234-2345
3. Complete un formulario de denuncia de vigilancia de Canadá y:

o Envíe un fax al número gratuito 1-866-

678-6789, o o Enviar por correo a:
Programa de vigilancia de Canadá
Salud Canadá
Localizador postal 0701D
Ottawa, Ontario K1A 0K9

Etiquetas con franqueo pagado, formulario de notificación de vigilancia de Canadá y

notificación de reacciones adversas las directrices están disponibles en el sitio web de
MedEffect ™ Canada .
Iv
Página 5

TABLA DE CONTENIDO

Página
Lista de figuras y tablas ............................................. ..................................................
.................................................. ................. 1
Lista de abreviaciones ............................................... ..................................................
.................................................. ..................... 2
Autoría y agradecimientos ............................................... ..................................................
................................................ 7
Resumen de declaraciones resumidas .............................................. ..................................................
.................................................. 11

1.0 El sistema endocannabinoide .............................................. ..................................................

............................................... 18
1.1 Cannabis ................................................ ..................................................
.................................................. ........................ 22
1.1.1 Química y composición ............................................ ..................................................
......................................... 22
1.1.2 Otros componentes ............................................. ..................................................
.................................................. .... 22
1.1.3 Estabilidad y almacenamiento ............................................ ..................................................
.................................................. .. 22

2.0 Farmacología clínica ............................................... ..................................................

.................................................. ........ 24
2.1 Farmacodinámica ................................................ ..................................................
.................................................. ........ 24
2.2 Farmacocinética ................................................ ..................................................
.................................................. ........... 29
2.2.1 Absorción .............................................. ..................................................
.................................................. .............. 30
2.2.1.1 Cannabis ahumado ............................................. ..................................................
............................................ 30
2.2.1.2 Cannabis vaporizado ............................................. ..................................................
...................................... 30
2.2.1.3 Oral .............................................. ..................................................
.................................................. ............. 31
2.2.1.4 Oro-mucosa e intranasal .......................................... ..................................................
............................... 33
2.2.1.5 Rectal .............................................. ..................................................
.................................................. .......... 33
2.2.1.6 Tópico .............................................. ..................................................
.................................................. ........ 33
2.2.2 Distribución .............................................. ..................................................
.................................................. ............. 34
2.2.3 Metabolismo .............................................. ..................................................
.................................................. ............. 34
 2.2.3.1 Inhalación .............................................. ..................................................
.................................................. .... 35
2.2.3.2 Oral .............................................. ..................................................
.................................................. ............. 35
2.2.4 Excreción .............................................. ..................................................
.................................................. ................. 36
2.3 Relaciones farmacocinético-farmacodinámicas .............................................
.................................................. .............. 36
2.4 Tolerancia, dependencia y síntomas de abstinencia ..........................................
.................................................. ............... 39
2.5 Poblaciones especiales ............................................... ..................................................
.................................................. ......... 43

3.0 Dosificación ................................................ ..................................................

.................................................. ................................. 46
3.1 Fumar ................................................ .................................................. ..................................................
......................... 48
3.2 Oral ................................................ .................................................. ..................................................
................................ 51
3.3 Oro-mucosa .............................................. ..................................................
.................................................. .................... 52
3.4 Vaporización ................................................ ..................................................
.................................................. ................. 52

4.0 Usos terapéuticos potenciales .............................................. ..................................................

.................................................. .. 54
4.1 Cuidados paliativos ............................................... ..................................................
.................................................. .................. 56
4.2 Calidad de vida .............................................. ..................................................
.................................................. ................... 57
4.3 Náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia ...........................................
.................................................. ....................... 59
4.4 Síndrome de emaciación (caquexia, p. Ej., Por lesión tisular por infección o tumor) y
pérdida de apetito (anorexia) en
Pacientes con SIDA y cáncer, y anorexia nerviosa ..........................................
.................................................. ......................... 62
4.4.1 Estimular el apetito y producir aumento de peso en pacientes con SIDA
..................................... ........................................ 62
4.4.2 Estimular el apetito y producir aumento de peso en pacientes con cáncer
..................................... ....................................... 63
4.4.3 Anorexia nerviosa ............................................. ..................................................
.................................................. ..... 64
4.5 Esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, lesión y enfermedad de la médula
espinal ..................................... .......................... 64
4.5.1 Esclerosis múltiple ............................................. ..................................................
.................................................. .... sesenta y cinco
4.5.2 Esclerosis lateral amiotrófica ............................................ ..................................................
...................................... 70
4.5.3 Lesión de la médula espinal (o enfermedad de la médula espinal)
...................................... .................................................. ........................ 71
4.6 Epilepsia ................................................ ..................................................
.................................................. ......................... 72
4.7 Dolor ................................................ .................................................. ..................................................
................................ 78
 4.7.1 Dolor agudo ............................................. ..................................................
.................................................. ................ 80
4.7.1.1 Dolor agudo inducido experimentalmente ..........................................
.................................................. ................... 81
4.7.1.2 Dolor postoperatorio ...........................................
.................................................. ........................................... 82 4.7.2
Dolor crónico .............................................
.................................................. .................................................. .............
82

Página 6

4.7.2.1 Dolor neuropático crónico e inflamatorio inducido experimentalmente

....................................... .................... 82
4.7.2.2 Dolor neuropático y dolor crónico no relacionado con el cáncer en humanos
..................................... ....................................... 82
4.7.2.3 Dolor por cáncer ............................................. ..................................................
.................................................. .. 91
4.7.2.4 Efectos “ahorradores de opioides” y sinergia cannabinoide-opioide
.................................... ....................................... 93
4.7.2.5 Dolor de cabeza y migraña ............................................
.................................................. .................................. 98
4.8 Artritis y trastornos musculoesqueléticos .............................................
.................................................. .......................... 99
4.8.1 Osteoartritis .............................................. ..................................................
.................................................. ........... 99
4.8.2 Artritis reumatoide ............................................. ..................................................
................................................. 101
4.8.3 Fibromialgia .............................................. ..................................................
.................................................. ......... 102
4.8.4 Dolor muscular ............................................. ..................................................
.................................................. ........ 104
 4.8.5 Osteoporosis .............................................. ..................................................
.................................................. .......... 104
4.9 Otras enfermedades y síntomas ............................................. ..................................................
........................................... 105
4.9.1 Trastornos del movimiento ............................................. ..................................................
................................................ 105
4.9.1.1 Distonía .............................................. ..................................................
.................................................. .... 105
4.9.1.2 Enfermedad de Huntington .............................................
.................................................. .................................... 107
4.9.1.3 Enfermedad de Parkinson ............................................. ..................................................
...................................... 108
4.9.1.4 Síndrome de Tourette ............................................. ..................................................
.................................... 109
4.9.1.5 Ataxias espinocerebelosas .............................................
.................................................. ............................... 110
4.9.2 Glaucoma .............................................. ..................................................
.................................................. ............. 110
4.9.3 Asma .............................................. ..................................................
.................................................. ................. 111
4.9.4 Hipertensión .............................................. ..................................................
.................................................. ........ 111
4.9.5 Estrés y trastornos psiquiátricos ........................................... ..................................................
................................. 111
4.9.5.1 Ansiedad y depresión ............................................ ..................................................
................................ 112
4.9.5.2 Trastornos del sueño ............................................. ..................................................
............................................ 114
4.9.5.3 Trastorno por estrés postraumático ..........................................
.................................................. ......................... 116
4.9.5.4 Síntomas de abstinencia de alcohol y opioides (síntomas de abstinencia de
drogas / sustitución de drogas) ... 119
4.9.5.5 Esquizofrenia y psicosis ............................................ ..................................................
........................ 121
4.9.6 Enfermedad de Alzheimer y demencia ...........................................
.................................................. ............................. 126
4.9.7 Inflamación .............................................. ..................................................
.................................................. ........ 127
4.9.7.1 Enfermedades inflamatorias de la piel (dermatitis, psoriasis, prurito)
..................................... .................................. 128
4.9.8 Trastornos del sistema gastrointestinal (síndrome del intestino irritable,
enfermedad inflamatoria intestinal,
hepatitis, pancreatitis, síndrome metabólico / obesidad) .........................................
.................................................. ... 129
4.9.8.1 Síndrome del intestino irritable ............................................
.................................................. ............................. 129
4.9.8.2 Enfermedades inflamatorias del intestino (enfermedad de Crohn, colitis
ulcerosa) ..................................... ....................... 131
4.9.8.3 Enfermedades del hígado (hepatitis, fibrosis, esteatosis,
lesión por isquemia-reperfusión, daño hepático encefalopatía)
................................................ ..................................................
.................................................. 135
4.9.8.4 Síndrome metabólico, obesidad, diabetes .........................................
.................................................. ........... 137
 4.9.8.5 Enfermedades del páncreas (diabetes, pancreatitis) ......................................
.................................................. 141
4.9.9 Propiedades antineoplásicas ........................................... ..................................................
.......................................... 142
4.9.10 Aplicaciones terapéuticas potenciales emergentes ...........................................
.................................................. ........................ 146

5.0 Precauciones ................................................ ..................................................

.................................................. ....................... 147

6.0 Advertencias ................................................ ..................................................

.................................................. .......................... 148
6.1 Tolerancia, dependencia y síntomas de abstinencia ..........................................
.................................................. ............. 149
6.2 Interacciones medicamentosas ............................................... ..................................................
.................................................. .......... 149
6.3 Pruebas de detección de drogas .............................................. ..................................................
.................................................. ....... 151

7.0 Efectos adversos ............................................... ..................................................

.................................................. .................. 152
7.1 Carcinogénesis y mutagénesis .............................................. ..................................................
..................................... 153
7.2 Tracto respiratorio ............................................... ..................................................
.................................................. ........... 154
7.3 Sistema inmunológico ............................................... ..................................................
.................................................. ............. 156
7.4 Sistemas reproductivo y endocrino ............................................. ..................................................
................................ 158
7.5 Sistema cardiovascular ............................................... ..................................................
.................................................. .. 162
7.6 Sistema gastrointestinal e hígado ............................................. ..................................................
...................................... 163
7.6.1 Hiperemesis .............................................. ..................................................
.................................................. ......... 163
7.6.2 Hígado ..............................................
.................................................. ..................................................
..................... 164 7.7 Sistema nervioso central
.............................................. ..................................................
.................................................. .. 164

Vi
Página 7

7.7.1 Cognición .............................................. ..................................................

.................................................. .............. 164
7.7.2 Desempeño psicomotor y conducción ...........................................
.................................................. ...................... 168
7.7.3 Efectos psiquiátricos ............................................. ..................................................
.................................................. .. 174
7.7.3.1 Ansiedad, trastorno de estrés postraumático, depresión y trastorno bipolar
...................................... ................................................ 174
7.7.3.2 Esquizofrenia y psicosis ............................................ ..................................................
........................ 182
7.7.3.3 Ideas suicidas, intentos y mortalidad ........................................
.................................................. ........ 189
7.7.3.4 Síndrome de amotivación ............................................. ..................................................
............................. 190

8.0 Sobredosis / Toxicidad .............................................. ..................................................

.................................................. .............. 191

Referencias ................................................. ..................................................

.................................................. .............................. 193
Vii

Página 8

Lista de figuras y tablas

Cifras

Figura 1
El sistema endocannabinoide en el sistema nervioso ...........................................
.................................................. ...................... 21
Figura 2
Farmacocinética del THC ............................................... ..................................................
.................................................. ........... 29

figura 3
Un algoritmo clínico propuesto para médicos que estén considerando apoyar el uso
terapéutico de cannabis en un paciente con
Dolor neuropático crónico intratable ............................................. ..................................................
............................................ 86

Mesas

tabla 1
Acciones farmacológicas seleccionadas del cannabis / cannabinoides psicoactivos
.......................................... ......................................... 27

Tabla 2
Recomendaciones para la evaluación y manejo de pacientes ..........................................
.................................................. .. 48

Tabla 3
Relación entre el porcentaje de THC en el material vegetal y la dosis disponible (en mg de
THC) en un porro medio ... 50

Cuadro 4
Comparación entre cannabis y medicamentos cannabinoides recetados
........................................... ...................................... 50

Cuadro 5
Ensayos clínicos positivos, aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo publicados
sobre ahumados / vaporizados
Cannabis y beneficios terapéuticos asociados .............................................
.................................................. .............................. 55
1
Página 9

Lista de abreviaciones

2-AG: 2-
araquidonoilglicer
ol 5-ASA: ácido 5-
aminosalicílico
5-HT: 5-hidroxitriptamina
2-OG: 2-oleoilglicerol
AA: ácido araquidónico
AB: Alberta
ACCESO: Cohorte de atención del SIDA para evaluar la exposición a los servicios de
supervivencia
ECA: enzima convertidora de angiotensina
ACMPR: Reglamento de acceso al cannabis con fines médicos
ACTH: hormona adrenocorticotrópica
AD: enfermedad de Alzheimer
DEA: anandamida
SIDA: síndrome de inmunodeficiencia adquirida
AKT1: AKT Serina / Treonina Quinasa 1
ELA: esclerosis lateral amiotrófica
ALSPAC: Estudio longitudinal de Avon sobre padres e hijos
ALT: alanina transaminasa
AMP: monofosfato
de adenosina AOR:
razón de
posibilidades
ajustada
ApoE:
apolipoproteína E
APP: proteína
precursora de
amiloide
APRI: índice de relación AST / plaquetas
ART: terapia antirretroviral
AST: aspartato
transaminasa
AUC: área bajo la
curva
AUC 12 : AUC
de 12 horas
Aβ: beta
amiloide
bid: bis in die (es decir, dos veces al día)
BAC: concentración de alcohol en sangre
BC: Columbia Británica
BCOS: Estudio de resultados integrales bipolares
BDNF: factor neurotrófico derivado del cerebro
BDS: sustancia farmacéutica botánica
BHO: aceite de hachís butano
IMC: índice de masa corporal
BPI: breve inventario de dolor
Ca 2+ : calcio
CADUMS: Encuesta canadiense de seguimiento del consumo de alcohol y drogas
CAMPS: Encuesta sobre el acceso al cannabis con fines médicos
CAMS: Cannabis en la esclerosis múltiple
CAPS: Escala de TEPT administrada por un médico
CARDIA: desarrollo de riesgo de arteria coronaria en adultos jóvenes
CB:
cannabinoi
de CBC:
cannabicro
meno CBD:
cannabidiol
CBDA: ácido cannabidiólico
CBDV: cannabidivarina
CBG: cannabigerol
CBN: cannabinol
CCL: ligando de quimiocinas (motivo CC)
CDAI: índice de actividad de la enfermedad de Crohn
CDKL5: gen 5 similar a la quinasa dependiente de ciclina
CHS: síndrome de hiperemesis por cannabis
CI: intervalo de confianza
CINV: náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia
CGI-I: mejora de la impresión clínica global
2
Página 10

CGI-S: escala de impresión

clínica global cMAS:
puntuación de Ashworth
modificada combinada Cmax:
concentración máxima de un
fármaco en la sangre
CNR1: receptor cannabinoide 1
CNR2: receptor cannabinoide 2
SNC: sistema nervioso central
COMT: catecol-O-metiltransferasa
COX: ciclooxigenasa
PCR: proteína C reactiva
CRPS: síndrome de dolor regional complejo
LCR: líquido cefalorraquídeo
CUD: trastorno por consumo de cannabis
CUPID: uso de cannabinoides en la enfermedad cerebral inflamatoria progresiva
CYP: citocromo P450
D: duración de la acción
DAG: diacilglicerol
DAGL: diacilglicerol lipasa
DAT1: transportador activo de dopamina 1
DIO: obesidad inducida por la dieta
ADN: ácido desoxirribonucleico
DNBS: ácido dinitrobencenosulfónico
DSM-5: manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales (quinta edición)
DSM-IV: manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales (cuarta edición)
DUIA: conducir bajo los
efectos del alcohol DUIC:
conducir bajo los efectos
del cannabis
ECS: sistema endocannabinoide
DE 50 : dosis efectiva mediana
EDSP: Etapas de desarrollo tempranas de la psicopatología
EDSS: escala ampliada de estado de discapacidad
EEG:
electroencefalog
rama por
ejemplo: por
ejemplo
EMBLEMA: Manía europea en la evaluación longitudinal bipolar de la medicación
EORTC QLQ-C30: Cuestionario de calidad de vida de la Organización europea para
la investigación y el tratamiento del cáncer, módulo principal EQ-5D: cuestionario
EuroQoL de cinco dimensiones
ESM: metodología de muestreo de experiencias
ETA: etanolamina
FAACT: Evaluación funcional de la terapia de anorexia-caquexia
FAAH: amida hidrolasa de ácido graso
FEV 1 : volumen espiratorio
forzado en un segundo
fMRI: resonancia
magnética funcional FSH:
hormona estimulante del
folículo FVC: capacidad
vital forzada g: gramo
GABA: ácido gamma-
aminobutírico TAG:
trastorno de ansiedad
generalizada
GI: gastrointestinal
GnRH: hormona liberadora de gonadotropinas
GPR55: receptor 55 acoplado a proteína G
GRADO: Calificación de recomendaciones,
valoración, desarrollo y evaluación EICH:
enfermedad de injerto contra huésped
hora cero
H 1 -MRS: espectroscopia de resonancia magnética de protones
HD: enfermedad de
Huntington HDL:
lipoproteína de alta
densidad
VIH: virus de la
inmunodeficiencia humana
HMG-CoA: 3-hidroxi-3-metil-
glutaril-coenzima A
HMO: organización de mantenimiento de la salud
HOMA-IR: evaluación del modelo homeostático de la resistencia a la insulina

3
Página 11

HPA: hipotalámico-pituitario-suprarrenal
HPO: hipotalámico-
pituitario-ovárico CVRS:
calidad de vida
relacionada con la salud
IM:
intramusc
ular IP:
intraperito
neal
IV: intravenoso
EII: enfermedad inflamatoria intestinal
IBS: síndrome del intestino irritable
IBS-A: patrón alterno (alternancia de estreñimiento / diarrea) IBS
IBS-C: IBS con
estreñimiento
predominante IBS-D: IBS
con predominio de diarrea
IC 50 : concentración inhibitoria mediana
ICAM-1: molécula de
adhesión intercelular-1
CIE: Clasificación
internacional de
enfermedades
ICM: masa celular interna
IFN: interferón
IL: interleucina
IND: nuevo fármaco en
investigación iNOS:
óxido nítrico sintasa
inducible
PIO: presión intraocular
IQ: cociente de inteligencia
IQR: rango intercuartílico
TIR: ratio de tasa de incidencia
K+:
potasio
kg:
kilogra
mo
L: litro
LCT: triglicérido lipídico de cadena larga
LD 50 : dosis letal mediana
LDL: lipoproteína de baja densidad
LH: hormona luteinizante
LOX: lipooxigenasa
MAGL: monoacilglicerol lipasa
MB: Manitoba
Met: metionina
mg: miligramo
min: minuto
miARN: ácido
micro
ribonucleico mL:
mililitro
MMP: metaloproteinasa de matriz
MOVE 2: Mejora de la movilidad en el estudio de espasticidad inducida por EM
ARNm: ácido ribonucleico mensajero
EM: esclerosis
múltiple MSIS-29:
Escala de impacto
de MS 29
MUSEC: ensayo de esclerosis múltiple y extracto de cannabis
N / A: no aplica
Na + : sodio
NAFLD: enfermedad del hígado graso no alcohólico
NAPE: N-araquidonoilfosfatidiletanolamina
NASEM: Academia Nacional de Ciencias, Ingeniería y Medicina
NB: Nuevo Brunswick
NCS: Encuesta Nacional de Comorbilidad
NCS-R: Replicación de la encuesta nacional de comorbilidad
NEMESIS: Estudio de incidencia y encuesta de
salud mental de los Países Bajos NESARC:
Encuesta Epidemiológica Nacional sobre
Alcohol y Condiciones Relacionadas ng:
nanogramo
NHANES: Encuesta Nacional de Examen de Salud y Nutrición
NK: asesino natural
NK-1: neuroquinina 1

4
Pagina 12

NL: Terranova y
Labrador nM:
nanomolar
NMDA: ácido N-
metil-D-aspártico
nmol: nanomole
NNT: número
necesario a tratar
NRG1: neuregulina 1
NRS: escala de calificación numérica
NRS-PI: escala de calificación numérica para la intensidad del dolor
NS: Nueva Escocia
AINE: medicamentos antiinflamatorios no esteroides
NSDUH: Encuesta nacional sobre el uso de drogas y la salud
NT: Territorios del Noroeste
NU: Nunavut
O: inicio de efectos
OA: osteoartritis
OEA: oleoiletanolamida
EN: Ontario
OR: razón de
posibilidades
P: efectos
máximos PE:
Isla del
Príncipe
Eduardo
VO:
administración
oral PD:
enfermedad de
Parkinson
PDQ-39: Cuestionario sobre la enfermedad de Parkinson de 39 elementos
PEA:
palmitoiletanola
mida PLD:
fosfolipasa-D
pNRS: puntuación de
calificación numérica del dolor
PPAR: receptor activado por
proliferador de peroxisoma
PRISMA: elementos de informes preferidos para revisiones sistemáticas y metaanálisis
PTSD: trastorno de estrés postraumático
PWID: personas que se
inyectan drogas QC:
Quebec
qid: quater in die (es decir, cuatro veces al día)
QoL: calidad de vida
RA: artritis
reumatoide ECA:
ensayo
controlado
aleatorio
REM: movimiento ocular rápido
ARN: ácido
ribonucleico
Rx:
prescripción
s: segundo
SAFTEE: Evaluación sistemática de
eventos emergentes de tratamiento sc:
subcutáneo
SCI: lesión de la médula espinal
SD: desviación estándar
SDLP: desviación estándar de la
posición lateral SF-36: Encuesta
de salud de formulario corto de
36 elementos
SIBDQ: cuestionario corto de EII
VIS: virus de la inmunodeficiencia de los simios
SK: Saskatchewan
SNP: polimorfismo de un solo nucleótido
sNRS: escala de espasticidad de
calificación numérica subjetiva S-TOPS:
Encuesta de resultados de tratamiento en
formato corto en el dolor SYS: Estudio de
jóvenes de Saguenay tid: ter in die (es
decir, tres veces al día) TGCT: tumores de
células germinales testiculares
THC: delta-9-
tetrahidrocannabinol
THCA: ácido
tetrahidrocannabinóli
co
THCV: tetrahidrocannabivarina
AIT: ataque isquémico transitorio

5
Página 13

Tmax: tiempo hasta la concentración sanguínea máxima de un fármaco

TNBS: ácido trinitrobencenosulfónico
TNF: factor de necrosis tumoral
TRH: hormona liberadora de tirotropina
TRP: potencial receptor transitorio
TRPV1: receptor transitorio potencial vanilloide canal 1
TS: síndrome de Tourette
TWSTRS: Escala de calificación de tortícolis espasmódica occidental de Toronto
Reino Unido: Reino Unido
UPDRS: Escala unificada de calificación de la enfermedad de Parkinson
Val: valina
EVA: escala analógica visual
VCAM-1: molécula de
adhesión celular vascular-1
w / w: peso / peso
OMS: Organización Mundial de la Salud
YT: Yukon
Δ 9 -THC: delta-9-
tetrahidrocannabino
l µg: microgramo
μM: micromolar

6
Página 14
Autoría y reconocimientos

Autor: Hanan Abramovici Ph.D.

Coautores : Sophie-Anne Lamour, Ph.D. y George Mammen, Ph.D.

Afiliaciones:
Subdivisión de Regulación y Legalización del Cannabis,
Health Canada, Ottawa, ON, Canadá K1A 0K9 Correo
electrónico: hanan.abramovici@canada.ca

Agradecimientos:
Health Canada desea reconocer y agradecer a las siguientes
personas por sus comentarios y sugerencias con respecto a el
contenido de este documento informativo:

Donald I. Abrams, MD
Jefe de Hematología-Oncología
Hospital General de San Francisco
Oncología Integrativa
UCSF Osher Center for Integrative Medicine
Catedrático de Medicina Clínica
Universidad de California San Francisco
San Francisco, CA
94143-0874 Estados
Unidos

Pierre Beaulieu, MD, Ph.D., FRCA

Profesor de tiempo completo
Departamento de Farmacología y Anestesiología
Facultad de Medicina
Universidad de
Montreal Oficina
R-408, ala Roger-
Gaudry
PO Box 6128 - Sucursal del centro
Montreal, Quebec
H3C 3J7
Canadá

Bruna Brands, Ph.D.

Profesor de tiempo completo
Departamento de Farmacología y Toxicología
Director de programa, Programa colaborativo en estudios sobre adicciones
Universidad de Toronto
33 Russell Street
Toronto, ON
M5S 2S1
Canadá

Ziva Cooper, Ph.D.

Profesor asistente de neurobiología clínica
División de Abuso de Sustancias
Instituto Psiquiátrico del Estado de Nueva York y Departamento de Psiquiatría
Colegio de Médicos y Cirujanos de la Universidad de Columbia
 1051 Riverside Drive
Nueva York, NY 10032
Estados Unidos

Página 15

Paul J. Daeninck, MD, M.Sc., FRCPC

Presidente, Grupo de Centro de Enfermedades de Manejo de Síntomas y Cuidados Paliativos
CancerCare Manitoba
Profesor asistente,
Facultad de Medicina, Universidad de Manitoba
Hospital San Bonifacio
409 Taché
Ave
Winnipeg,
MB
R2H 2A6
Canadá

Mahmoud A. ElSohly, Ph.D.

Catedrático de Investigación y Catedrático de Farmacia
Centro Nacional de Investigación de Productos Naturales y Departamento de Farmacia
Facultad de Farmacia
Universidad de Mississippi
Universidad, MS 38677
Estados Unidos
Javier Fernandez-Ruiz, Ph.D.
Catedrático de Bioquímica y Biología Molecular
Departamento de Bioquímica y Biología Molecular
Facultad de Medicina
Universidad complutense
Madrid, 28040
España

Tony P. George, MD, FRCPC

Profesor y codirector de la División de Cerebro y Terapéutica
Departamento de Psiquiatría, Universidad de Toronto
Jefe, División de Esquizofrenia
Centro de Adicciones y Salud Mental
1001 Queen Street West, Unidad 2, Habitación 118A
Toronto, ON
M6J 1H4
Canadá

Manuel Guzman, Ph.D.

Profesor de tiempo completo
 Departamento de Bioquímica y Biología Molecular
Facultad de quimica
Universidad complutense
Madrid,
28040
España

Matthew N. Hill, Ph.D.

Profesor asistente
Departamentos de Biología Celular y Anatomía y Psiquiatría
El Instituto del Cerebro Hotchkiss
Universidad de Calgary
Calgary,
AB T2N
4N1
Canadá

Página 16

Cecilia J. Hillard, Ph.D.

Profesor
Departamento de Farmacología y Toxicología
Director del Centro de Investigación en Neurociencias
Colegio Médico de Wisconsin
8701 Watertown Plank Road
Milwaukee,
Wisconsin 53226
Estados Unidos

Mary Lynch, MD, FRCPC

Catedrático de Anestesia,
Psiquiatría y Farmacología
Universidad de Dalhousie
Director, Unidad de Manejo del Dolor-Capital Health
Centro de Ciencias de la Salud Reina Isabel II
Edificio Dickson del 4 ° piso
5820 University Avenue
Halifax, NS
B3H 1V7
Canadá

Jason J. McDougall, Ph.D.

Profesor
Departamentos de Farmacología y Anestesia, Manejo del Dolor y Medicina Perioperatoria
Universidad de Dalhousie
5850 College Street
Halifax, NS
B3H 4R2
Canadá

Raphael Mechoulam, Ph.D.

Profesor
Instituto de Investigación sobre Drogas, Facultad de Medicina
Universidad hebrea
Jerusalén
91120
Israel

Linda Parker, Ph.D.

Profesor y Cátedra de Investigación de Canadá
Departamento de Psicología
Universidad de GuelphGuelph, Ontario
N1G 2W1
Canadá

Roger G. Pertwee, MA, D. Phil. D.Sc.

Catedrático de Neurofarmacología
Instituto de Ciencias Médicas
Universidad de Aberdeen
Aberdeen
AB25 2ZD
Escocia, Reino Unido

9
Página 17

Keith Sharkey, Ph.D.

Profesor
Departamento de Fisiología y Biofísica y Medicina
Universidad de Calgary
HSC 1745
3330 Hospital Drive NW
Calgary, AB
T2N 4N1
Canadá

Mark Ware, MD, MRCP, M.Sc.

Profesor adjunto
Departamentos de Anestesia y Medicina Familiar
Universidad
McGill Director
de Investigación
Clínica
Unidad de Manejo del Dolor Alan Edwards
A5.140 Hospital General de Montreal
1650 Cedar Avenue
Montreal,
Quebec
H3G 1A4
Canadá

10
Página 18

Resumen de declaraciones resumidas

Las siguientes declaraciones con viñetas están destinadas a resumir el contenido

que se encuentra en las secciones 4.0 (Usos terapéuticos potenciales) y 7.0 (Efectos
adversos) y sus respectivos incisos. Las declaraciones con viñetas también se
pueden encontrar en sus respectivos
secciones y subsecciones en el cuerpo del documento en sí. Nota: la mayoría,
pero no todos, los estudios clínicos sobre cannabis (experimentales o
terapéuticos) se han realizado con cannabis seco que contiene más THC que
CBD y, por lo general, pero no siempre, con menos potencia THC (<9% THC).
Además, la mayoría de los estudios clínicos del cannabis (experimentales o
terapéuticos) han administrado cannabis seco fumando. Por último, los
resultados de los estudios clínicos del cannabis con fines terapéuticos pueden
no Ser aplicable a otros quimiotipos de cannabis u otros productos de cannabis
con diferentes cantidades y proporciones de THC y CBD.

4.0 Usos terapéuticos potenciales

4.1 Cuidados paliativos

• La evidencia hasta ahora de algunos estudios observacionales y estudios
clínicos sugiere que el cannabis (evidencia limitada) y los cannabinoides
recetados (por ejemplo, dronabinol, nabilona o nabiximols) pueden ser útiles
para aliviar una amplia variedad de Síntomas únicos o concurrentes que se
encuentran a menudo en el entorno de los cuidados paliativos.
• Estos síntomas pueden incluir, entre otros, náuseas y vómitos intratables
asociados con la quimioterapia o radioterapia, anorexia / caquexia, dolor
severo intratable, ansiedad y estado de ánimo depresivo severo e insomnio.
• Un número limitado de estudios observacionales sugiere que el uso de
cannabinoides para cuidados paliativos también puede potencialmente estar
asociado con una disminución en el número de algunos medicamentos
utilizados por esta población de pacientes.

4.2 Calidad de vida

• Los estudios clínicos disponibles informan efectos mixtos del cannabis y los
cannabinoides recetados sobre las medidas de calidad de vida (QoL) para una
variedad de diferentes trastornos.

4.3 Náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia

• Los estudios preclínicos muestran que ciertos cannabinoides (THC, CBD, THCV,
CBDV) y ácidos cannabinoides (THCA y
CBDA) suprimen las náuseas y los vómitos agudos, así como las
náuseas anticipatorias.
• Los estudios clínicos sugieren que el uso de ciertos cannabinoides y cannabis
(evidencia limitada) puede aliviar la náuseas y vómitos inducidos por
quimioterapia (CINV).

4.4 Síndrome de emaciación (caquexia, p. Ej., Por lesión tisular por

infección o tumor) y pérdida de apetito (anorexia) en el SIDA y
pacientes con cáncer y anorexia nerviosa
• La evidencia disponible de estudios clínicos en humanos sugiere que el
cannabis (evidencia limitada) y el dronabinol pueden aumentar el apetito y la
ingesta calórica y promover el aumento de peso en pacientes con VIH / SIDA.
 • Sin embargo, la evidencia para el dronabinol es mixta y los efectos son
modestos para los pacientes con cáncer y débiles para los pacientes con
anorexia nerviosa.

4.5 Esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, lesión y enfermedad de la médula espinal
• La evidencia de estudios preclínicos sugiere que el THC, el CBD y los
nabiximols mejoran la esclerosis múltiple (EM) asociada síntomas de temblor,
espasticidad e inflamación.
• La evidencia disponible de los estudios clínicos sugiere cannabis (evidencia
limitada) y ciertos cannabinoides (dronabinol, nabiximols, THC / CBD) se
asocian con alguna medida de mejoría en los síntomas encontrados en la EM y
la médula espinal lesión de la médula (LME) que incluye espasticidad,
espasmos, dolor, sueño y síntomas de disfunción de la vejiga.
• Evidencia muy limitada de estudios preclínicos sugiere que ciertos
cannabinoides retrasan modestamente la progresión de la enfermedad.
y prolongar la supervivencia en modelos animales de esclerosis lateral
amiotrófica (ELA), mientras que los resultados de un muy limitado varios
estudios clínicos son mixtos.

4.6 Epilepsia
• La evidencia anecdótica sugiere un efecto antiepiléptico del cannabis (cepas
predominantemente THC y CBD).
• La evidencia disponible de estudios preclínicos sugiere que ciertos
cannabinoides (CBD) pueden tener efectos anti-epileptiformes y propiedades
anticonvulsivas, mientras que los agonistas CB 1 R (THC) pueden tener
propiedades pro o antiepilépticas.
• Sin embargo, la evidencia clínica de un efecto antiepiléptico del cannabis es
más débil, pero emergente, y requiere más estudio.
• La evidencia de estudios clínicos con Epidiolex ® (CDB bucal) sugieren la
eficacia y la tolerabilidad de Epidiolex ® para drogas convulsiones resistentes
en el síndrome de Dravet resistente al tratamiento o síndrome de Lennox-
Gastaut.
11

Página 19
 • La evidencia de estudios observacionales sugiere una asociación entre el CBD
(en preparaciones a base de hierbas y aceite) y un reducción de la frecuencia
de las convulsiones, así como un aumento de la calidad de vida entre los
adolescentes con formas raras y graves de epilepsia farmacorresistente.
• Epidiolex ® ha recibido la aprobación de la FDA (en junio de 2018) para su uso
en pacientes de 2 años o más para tratar el tratamiento.
convulsiones resistentes asociadas con el síndrome de

Dravet y el síndrome de Lennox-Gastaut. 4.7 Dolor

4.7.1 Dolor agudo

• Los estudios preclínicos sugieren que ciertos cannabinoides pueden bloquear
la respuesta al dolor agudo inducido experimentalmente enmodelos animales.
• Los resultados de los estudios clínicos con cannabis fumado, THC oral,
extracto de cannabis y nabilona en experimentosel dolor agudo inducido en
voluntarios humanos sanos son limitados y mixtos y sugieren un efecto dosis-
dependiente en algunos casos, con dosis más bajas de THC que tienen un
efecto analgésico y dosis más altas que tienen un efecto hiperalgésico.
• Estudios clínicos de ciertos cannabinoides (nabilona, THC oral, levonontradol,
AZD1940, GW842166) para posoperatorios el dolor sugiere una falta de
eficacia.
4.7.2 Dolor crónico

4.7.2.1 Dolor neuropático crónico e inflamatorio inducido experimentalmente

• Se ha identificado que los endocannabinoides, el THC, el CBD, la nabilona y
ciertos cannabinoides sintéticos tienen un efecto nociceptivo en modelos
animales de dolor crónico (inflamatorio y neuropático).

4.7.2.2. Dolor neuropático y dolor crónico no relacionado con el cáncer en humanos

• Algunos estudios que han utilizado métodos experimentales que tienen
validez predictiva para las farmacoterapias utilizadas para aliviar dolor
crónico, han informado de un efecto analgésico del cannabis fumado.
• Además, hay pruebas más consistentes de la eficacia de los cannabinoides
(cannabis fumado / vaporizado, nabiximols, dronabinol) en el tratamiento del
dolor crónico de diversas etiologías, especialmente en los casos en los que los
tratamientos convencionales se han probado y han fallado.

4.7.2.3 Dolor por cáncer

• La limitada evidencia clínica disponible con ciertos cannabinoides
(dronabinol, nabiximols) sugiere un analgésico modesto efecto del dronabinol
y un efecto analgésico moderado y mixto de nabiximols sobre el dolor por
cáncer.

4.7.2.4 Efectos “ahorradores de opioides” y sinergia cannabinoide-opioide

• Si bien los estudios preclínicos y de casos sugieren un efecto "ahorrador de
opioides" de ciertos cannabinoides, los estudios epidemiológicos y Los estudios
clínicos con THC oral y nabiximols son mixtos.
• Los estudios observacionales sugieren una asociación entre los estados de EE.
UU. Con leyes que permiten el acceso al cannabis (para uso médico y con fines
no médicos) y tasas más bajas de opioides recetados y mortalidad asociada a
opioides.

4.7.2.5 Dolor de cabeza y migraña

• La evidencia que respalda el uso de cannabis / ciertos cannabinoides para
tratar el dolor de cabeza y la migraña es muy limitada y mixta.

4.8. Artritis y trastornos musculoesqueléticos

 • La evidencia de estudios preclínicos sugiere que la estimulación de los
receptores CB 1 y CB 2 alivia los síntomas de la osteoartritis (OA) y el THC y el
CBD alivian los síntomas de la artritis reumatoide (AR).
• La evidencia de los estudios clínicos es muy limitada, con un efecto modesto
de nabiximols para la AR.
• No hay estudios clínicos de cannabis para la fibromialgia, y la evidencia
clínica limitada con dronabinol y
la nabilona sugiere un efecto modesto en la disminución del
dolor y la ansiedad y en la mejora del sueño.
• El papel de los cannabinoides en la osteoporosis solo se ha investigado de
forma preclínica y es complejo y conflictivo.

12

Página 20

4.9 Otras enfermedades y síntomas

4.9.1 Trastornos del movimiento

4.9.1.1 Distonía
• La evidencia de estudios preclínicos limitados sugiere que un agonista
sintético de los receptores CB 1 y CB 2 puede aliviar síntomas similares a la
distonía, y el CBD retrasa la progresión de la distonía.
• La evidencia de un número limitado de estudios de casos y pequeños ensayos
clínicos controlados con placebo o abiertos sugiere mejoría de los síntomas de
distonía con cannabis inhalado, efectos mixtos del THC oral, mejoría de los
síntomas de distonía con CBD oral y falta de efecto de la nabilona sobre los
síntomas de la distonía.

4.9.1.2 Enfermedad de Huntington

• La evidencia de estudios preclínicos reporta resultados mixtos con THC en
síntomas similares a la enfermedad de Huntington (EH).
• La evidencia limitada de estudios de casos y pequeños ensayos clínicos es
mixta y sugiere una falta de efecto con CBD, nabilona y nabiximols, y una
mejoría limitada de los síntomas de la EH con el cannabis fumado.

4.9.1.3 Enfermedad de Parkinson

• La evidencia de un número limitado de estudios preclínicos, de casos, clínicos
y observacionales de ciertos cannabinoides para Los síntomas de la
enfermedad de Parkinson (EP) son mixtos.
• Un estudio de caso de cannabis fumado no sugiere ningún efecto, mientras
que un estudio observacional de cannabis fumado sugiere mejoría de los
síntomas.
• Un pequeño estudio clínico de nabilona sugiere una mejoría de los síntomas,
mientras que otro estudio clínico de un medicamento oral extracto de
 cannabis (THC / CBD) y un estudio clínico con CBD sugieren que no hay
mejoría en los síntomas.

4.9.1.4 Síndrome de Tourette

• La evidencia limitada de pequeños estudios clínicos sugiere que el THC oral
mejora ciertos síntomas del síndrome de Tourette.
síndrome (TS) (tics).

4.9.2 Glaucoma
• La evidencia limitada de pequeños estudios clínicos sugiere que la
administración oral de THC reduce la presión intraocular (PIO), mientras que
la administración oral de CBD puede, por el contrario, provocar un aumento
de la PIO.

4.9.3 Asma
• La evidencia limitada de estudios preclínicos y clínicos sobre el efecto del THC
en aerosol sobre los síntomas asmáticos es mezclado.
• La inhalación de irritantes pulmonares generados por fumar / vaporizar
cannabis puede empeorar los síntomas del asma.

4.9.5 Estrés y trastornos psiquiátricos

4.9.5.1 Ansiedad y depresión

•
La evidencia de estudios preclínicos y clínicos sugiere que el THC exhibe efectos bifásicos
sobre el estado de ánimo, con dosis bajas deTHC que tiene efectos ansiolíticos y que
mejoran el estado de ánimo y altas dosis de THC que tienen efectos ansiogénicos y que
disminuyen el estado de ánimo. efectos.
• Evidencia limitada de una pequeña cantidad de estudios clínicos de cannabis
que contiene THC / cierta prescripción cannabinoides sugiere que estos
medicamentos podrían mejorar los síntomas de ansiedad y depresión en
pacientes que padecen ansiedad y / o depresión secundaria a ciertas
enfermedades crónicas (por ejemplo, pacientes con VIH / SIDA, EM y dolor
neuropático).
• La evidencia de estudios preclínicos sugiere que el CBD exhibe efectos
ansiolíticos en varios modelos animales de ansiedad, mientras que la
evidencia limitada de estudios clínicos sugiere que el CBD puede tener efectos
ansiolíticos en un modelo experimental de ansiedad social.
• La evidencia limitada de algunos estudios observacionales también sugiere
que el cannabis que contiene proporciones iguales de CBD y el THC se asocia
con una atenuación de algunas perturbaciones en el estado de ánimo
(ansiedad / abatimiento) observadas con THCcannabis predominante en
pacientes que consumen cannabis con fines médicos.

13

Página 21
4.9.5.2 Trastornos del sueño
• Los datos experimentales en humanos sugieren que el cannabis y el THC
tienen un efecto dosis-dependiente sobre el sueño; las dosis bajas parecen
tener Disminuir la latencia del inicio del sueño y aumentar el sueño de ondas
lentas y el tiempo total de sueño, mientras que las dosis altas parecen causar
sueño.
disturbios.
• La evidencia limitada de estudios clínicos también sugiere que ciertos
cannabinoides (cannabis, nabilona, dronabinol, nabiximols) pueden mejorar
el sueño en pacientes con alteraciones del sueño asociadas con determinadas
enfermedades crónicas.

4.9.5.3 Trastorno por estrés postraumático

• Los estudios preclínicos y experimentales en humanos sugieren un papel de
ciertos cannabinoides en el alivio del estrés postraumático. síntomas
parecidos al trastorno de estrés postraumático (TEPT).
• Sin embargo, aunque la evidencia limitada de estudios clínicos a corto plazo
sugiere un potencial para el THC oral y la nabilona para disminuir ciertos
síntomas de PTSD, no existen estudios clínicos a largo plazo para estas
preparaciones o cualquier estudios de cannabis fumado / vaporizado para el
TEPT.
• La evidencia limitada de estudios observacionales sugiere una asociación
entre el consumo de cannabis a base de hierbas y persistencia / alta niveles de
gravedad de los síntomas de TEPT a lo largo del tiempo.
• Hay evidencia limitada que sugiera una asociación entre el TEPT y la CUD.

4.9.5.4 Síntomas de abstinencia de alcohol y opioides (síntomas de abstinencia de drogas /

sustitución de drogas)
• Los estudios preclínicos sugieren que el agonismo del receptor CB 1 (p. Ej.,
THC) puede ayudar a aumentar las propiedades reforzantes del alcohol,
aumentar el consumo de alcohol y aumentar el riesgo de recaída del consumo
de alcohol, así como exacerbar la abstinencia de alcohol gravedad de los
síntomas.
• Los estudios preclínicos sugieren que ciertos cannabinoides (por ejemplo,
THC) pueden aliviar los síntomas de abstinencia de opioides.
• La evidencia de estudios observacionales sugiere que el consumo de cannabis
podría ayudar a aliviar los síntomas de abstinencia de opioides, pero no hay
pruebas clínicas suficientes de las que extraer conclusiones fiables.

4.9.5.5 Esquizofrenia y psicosis

• Evidencia significativa de estudios preclínicos, clínicos y epidemiológicos
apoya una asociación entre el cannabis (especialmente cannabis con
predominio de THC) y THC, y un mayor riesgo de psicosis y esquizofrenia.
• La evidencia emergente de estudios preclínicos, clínicos y epidemiológicos
sugiere que el CBD puede atenuar el THC inducido psicosis.

4.9.6 Enfermedad de Alzheimer y demencia

• Los estudios preclínicos sugieren que el THC y el CBD pueden proteger contra
la excitotoxicidad, el estrés oxidativo y la inflamación. en modelos animales de
la enfermedad de Alzheimer (EA).
• Estudios de casos, clínicos y observacionales limitados sugieren que el THC
oral y la nabilona están asociados con una mejoría en una serie de síntomas
asociados con la EA (por ejemplo, actividad motora nocturna, comportamiento
alterado, sueño, agitación, resistividad).

4.9.7 Inflamación
 4.9.7.1 Enfermedades inflamatorias de la piel (dermatitis, psoriasis, prurito)
• Los resultados de estudios preclínicos, clínicos y de casos sobre el papel de
ciertos cannabinoides en la modulación de Las enfermedades inflamatorias de
la piel son mixtas.
• Algunos estudios de series de casos clínicos y prospectivos sugieren un papel
protector para ciertos cannabinoides (THC, CBD, HU210), mientras que otros
sugieren un papel nocivo (cannabis, THC, CBN).

4.9.8 Trastornos del sistema gastrointestinal (síndrome del intestino

irritable, enfermedad inflamatoria intestinal, hepatitis, pancreatitis,
síndrome metabólico / obesidad)

4.9.8.1 Síndrome del intestino irritable

• Los estudios preclínicos en modelos animales de síndrome del intestino
irritable (SII) sugieren que ciertos cannabinoides sintéticos Los agonistas del
receptor inhiben las respuestas al dolor inducidas por la distensión colorrectal
y ralentizan el tránsito GI.
• Los estudios clínicos experimentales con voluntarios sanos informaron efectos
dependientes de la dosis y del sexo en diversas medidas de Motilidad GI.
• La evidencia limitada de un pequeño estudio clínico con dronabinol para los
síntomas del SII sugiere que el dronabinol puede aumentar distensibilidad
colónica y disminución del índice de motilidad colónica en pacientes
femeninas con SII con predominio de diarrea (SII-D) o

14

Página 22

con patrón alterno (estreñimiento / diarrea alternos) IBS (IBS-A),

mientras que otro pequeño estudio clínico con dronabinol sugiere
una falta de efecto sobre el tránsito gástrico, del intestino delgado
o del colon.

4.9.8.2 Enfermedades inflamatorias del intestino (enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa)

• Los estudios preclínicos en modelos animales de enfermedad inflamatoria
intestinal (EII) sugieren que ciertos cannabinoides (sintéticos Agonistas de los
receptores CB 1 y CB 2 , THC, CBD, CBG, CBC, extracto de cannabis de planta
entera) inflamación y gravedad de la enfermedad en diversos grados.
• La evidencia de estudios observacionales sugiere que los pacientes consumen
cannabis para aliviar los síntomas de la EII.
• Un número muy limitado de pequeños estudios clínicos con pacientes con EII
y que han fracasado en tratamientos convencionales.
informó de una mejoría en una serie de síntomas asociados con la EII con el cannabis
fumado.

4.9.8.3 Enfermedades del hígado (hepatitis, fibrosis, esteatosis, lesión por isquemia-
reperfusión, encefalopatía hepática)
• Los estudios preclínicos sugieren que la activación del receptor CB 1 es
perjudicial en las enfermedades hepáticas (por ejemplo, promueve la
 esteatosis, la fibrosis); mientras que la activación del receptor CB 2 parece
tener algunos efectos beneficiosos.
• Además, los estudios preclínicos también sugieren que el CBD, el THCV y las
dosis ultrabajas de THC pueden tener algún efecto protector.
efectos en la lesión por isquemia-reperfusión hepática y la encefalopatía hepática.

4.9.8.4 Síndrome metabólico, obesidad, diabetes

• Los estudios preclínicos sugieren que la activación aguda del receptor CB 1 da
como resultado un aumento de la síntesis y el almacenamiento de grasas
mientras La activación del receptor CB 1 (o antagonismo del receptor CB 1 ) da
como resultado la pérdida de peso y la mejora en una variedad de
metabolismos indicadores.
• Los estudios observacionales sugieren una asociación entre el consumo
crónico de cannabis y un perfil metabólico mejorado, mientras que La
evidencia clínica preclínica y muy limitada sugiere un posible efecto
beneficioso del THCV sobre el control glucémico (en pacientes con diabetes
tipo II).

4.9.8.5 Enfermedades del páncreas (diabetes, pancreatitis)

• Estudios preclínicos en modelos animales experimentales de ciertos
cannabinoides en el tratamiento de enfermedades agudas o crónicas.
las pancreatitis son limitadas y conflictivas.
• La evidencia limitada de los estudios de casos sugiere una asociación entre los
episodios agudos de consumo excesivo de cannabis y los episodios agudos.
pancreatitis
• Los estudios observacionales limitados sugieren una asociación entre el
consumo crónico de cannabis y una menor incidencia de diabetes.
mellitus.
• Un pequeño estudio clínico informó que el THC administrado por vía oral no
alivió el dolor abdominal asociado con Pancreatitis crónica.

4.9.9 Propiedades antineoplásicas

• Los estudios preclínicos sugieren que ciertos cannabinoides (THC, CBD, CBG,
CBC, CBDA) a menudo, pero no siempre bloquean crecimiento de células
cancerosas in vitro y muestran una variedad de efectos antineoplásicos in
vivo, aunque típicamente a niveles muy altos dosis que no se verían
clínicamente.
• Si bien la evidencia limitada de un estudio observacional sugiere que los
pacientes con cáncer usan cannabis para aliviar los síntomas asociado con el
cáncer (por ejemplo, alteraciones quimiosensoriales, pérdida de peso,
depresión, dolor), solo ha habido una estudio clínico en pacientes con
glioblastoma multiforme, que informó que la inyección intratumoral de altas
dosis de El THC no mejoró la supervivencia del paciente más allá de lo
observado con los agentes quimioterapéuticos convencionales.

7.0 Efectos adversos

7.1 Carcinogénesis y mutagénesis

• La evidencia de estudios preclínicos sugiere que el humo del cannabis
contiene muchos de los mismos carcinógenos y mutágenos que humo de
tabaco y que el humo de cannabis es tan mutágeno y citotóxico, si no más, que
el humo del tabaco.
• Sin embargo, la evidencia limitada y contradictoria de los estudios
epidemiológicos hasta ahora no ha podido encontrar una evidencia sólida y
contradictoria.
asociación consistente entre el consumo de cannabis y varios tipos de
cáncer, con la posible excepción de un vínculo entre consumo de
 cannabis y cáncer testicular (es decir, tumores testiculares de células
germinales).

7.2 Tracto respiratorio

• La evidencia de estudios preclínicos sugiere que el humo del cannabis
contiene muchos de los mismos irritantes respiratorios y toxinas como el
humo del tabaco y cantidades aún mayores de algunas de estas sustancias.

15

Página 23

• Los estudios de casos sugieren que fumar cannabis está asociado con una
variedad de cambios histopatológicos en las vías respiratorias.
tejidos, una variedad de síntomas respiratorios similares a los observados en
los fumadores de tabaco y cambios en ciertos pulmones funciones con uso
frecuente a largo plazo.
• La asociación entre el tabaquismo intenso crónico de cannabis (sin tabaco) y
la enfermedad pulmonar obstructiva crónica enfermedad, no está claro, pero
si hay una, posiblemente sea pequeña.

7.3 Sistema inmunológico

• Los estudios preclínicos sugieren que ciertos cannabinoides tienen una
variedad de efectos complejos sobre la función del sistema inmunológico (pro
/ antiinflamatorio, estimulante / inhibidor).
• Los limitados estudios clínicos y observacionales de los efectos del cannabis
sobre el recuento de células inmunitarias y el efecto sobre el virus del VIH. La
carga es mixta, al igual que la evidencia en torno al consumo frecuente de
cannabis (es decir, diario / CUD) y la adherencia al TAR.
• La evidencia limitada pero creciente de estudios de casos también sugiere que
el consumo de cannabis está asociado con reacciones alérgicas / de tipo
hipersensibilidad.
7.4 Sistemas reproductivo y endocrino
• La evidencia preclínica sugiere que ciertos cannabinoides pueden tener
efectos negativos en una variedad de medidas de reproducción.
salud. Además, la evidencia limitada de estudios observacionales en
humanos con cannabis parece respaldar la evidencia de algunos
estudios preclínicos.
• La evidencia de estudios observacionales en humanos también sugiere una
asociación dependiente de la dosis y la edad entre el consumo de cannabis y
tumores testiculares de células germinales.
• La evidencia preclínica sugiere claramente que la exposición en el útero a
ciertos cannabinoides está asociada con una serie de y daños a largo plazo
para la descendencia en desarrollo.
• Sin embargo, la evidencia de los estudios de observación en humanos es
compleja y sugiere que, si bien los factores de confusión pueden tener en
cuenta las asociaciones entre el uso intensivo de cannabis durante el
embarazo y los efectos neonatales o perinatales adversos, El consumo de
 cannabis durante el embarazo se asocia con un peso neonatal reducido al
nacer.

7.5 Sistema cardiovascular

• Los estudios preclínicos sugieren que las dosis ultrabajas de THC pueden ser
cardioprotectoras en las dosis inducidas experimentalmente.
infarto de miocardio.
• La evidencia de estudios de casos y observacionales sugiere que el tabaquismo
agudo y crónico de cannabis está asociado con efectos nocivos sobre la salud
vascular, cardiovascular y cerebrovascular (por ejemplo, infarto de miocardio,
accidentes cerebrovasculares, arteritis) especialmente en usuarios de mediana
edad (y mayores).
• Sin embargo, una revisión sistemática reciente sugiere que la evidencia que
examina los efectos del cannabis en la salud cardiovascular es inconsistente e
insuficiente.

7.6 Sistema gastrointestinal e hígado

• La evidencia de los informes de casos sugiere que el consumo crónico y
abundante de cannabis (con predominio de THC) se asocia con un aumento
riesgo de síndrome de hiperemesis por cannabis (CHS).
• La evidencia limitada de estudios observacionales sugiere hallazgos mixtos

entre el consumo de cannabis (predominantemente THC) y riesgo de

progresión de la fibrosis hepática asociada con la infección por hepatitis C. 7.7

Sistema nervioso central

7.7.1 Cognición
• La evidencia de los estudios clínicos sugiere que el consumo de cannabis
agudo (predominantemente THC) está asociado con una serie de
enfermedades agudas.
efectos cognitivos.
• La evidencia de estudios observacionales sugiere que el consumo crónico de
cannabis está asociado con algunos factores cognitivos y conductuales.
efectos que pueden persistir durante períodos de tiempo variables más allá del
período de intoxicación aguda, dependiendo de una serie de factores.
• La evidencia limitada de estudios de imágenes clínicas en humanos sugiere
que el THC y el CBD pueden ejercer efectos opuestos sobre funcionamiento
neuropsicológico / neurofisiológico.
• La evidencia de estudios de imágenes clínicas en humanos principalmente
transversales sugiere que el consumo crónico de cannabis es importante.
asociado con una serie de cambios estructurales en la materia gris y blanca en
diferentes regiones del cerebro.
• Además, el uso de inicio temprano y el uso de cannabis de alta potencia con
predominio de THC se ha asociado con una mayor riesgo de algunos cambios
estructurales cerebrales y deterioro cognitivo.

dieciséis

Página 24
7.7.2 Desempeño psicomotor y conducción
• La evidencia de estudios clínicos experimentales sugiere que el uso agudo de
cannabis (predominantemente THC) altera una serie de psicomotoras y otras
habilidades cognitivas necesarias para conducir un vehículo de motor.
• Si bien el consumo crónico / frecuente de cannabis puede estar asociado con
un grado de tolerancia a algunos de los efectos del cannabis en
Algunas personas, el consumo crónico de cannabis todavía puede plantear riesgos para la
conducción segura debido, en parte, a la importante carga corporal de THC que conduce a
un nivel crónico de deterioro psicomotor.
• La evidencia de estudios clínicos y epidemiológicos sugiere un efecto dosis-
respuesta, con dosis crecientes de THC aumentando el riesgo de accidentes
automovilísticos que pueden provocar lesiones y la muerte.
• La combinación de alcohol con cannabis (THC) se asocia con un mayor grado
de deterioro y un mayor riesgo de dañar.

7.7.3 Efectos psiquiátricos

7.7.3.1 Ansiedad, trastorno de estrés postraumático, depresión y trastorno bipolar

• La evidencia de los estudios clínicos sugiere un efecto bifásico dependiente de
la dosis del THC sobre la ansiedad y el estado de ánimo, donde es bajo Las
dosis de THC parecen tener un efecto ansiolítico y que mejora el estado de
ánimo, mientras que las dosis altas de THC pueden producir ansiedad y estado
de ánimo bajo.
• Los estudios epidemiológicos sugieren una asociación entre el consumo de
cannabis (predominantemente THC), especialmente crónico, intenso uso y la
aparición de ansiedad, trastornos depresivos y bipolares, y la persistencia de
síntomas relacionados con el trastorno de estrés postraumático, pánico
trastorno, trastorno depresivo y trastorno bipolar.
• La evidencia preliminar de las encuestas sugiere una asociación entre el uso
de concentrado de cannabis de potencia ultra alta productos (por ejemplo,
aceite de hachís de butano, BHO) y tasas más altas de ansiedad y depresión
autoinformadas y uso de otras drogas ilícitas así como niveles más altos de
dependencia física que con el cannabis herbal de alta potencia.

7.7.3.2 Esquizofrenia y psicosis

• La evidencia de los estudios clínicos sugiere que la exposición aguda al
cannabis (predominantemente THC) o al THC está asociada con efectos
conductuales y cognitivos agudos y transitorios dependientes de la dosis que
imitan la psicosis aguda.
• Los estudios epidemiológicos sugieren una asociación entre el consumo de
cannabis (predominantemente THC), especialmente temprano, crónico, y uso
intensivo y psicosis y esquizofrenia.
• El riesgo de esquizofrenia asociado con el consumo de cannabis es
especialmente alto en personas que tienen un Historia de la esquizofrenia.
• El consumo de cannabis también se asocia con una aparición más temprana
de la esquizofrenia en personas vulnerables y la exacerbación de la síntomas
esquizofrénicos existentes y peores resultados clínicos.

7.7.3.3 Ideas suicidas, intentos y mortalidad

• La evidencia de estudios epidemiológicos también sugiere una asociación
dependiente de la dosis entre el consumo de cannabis y suicidio,
especialmente en los hombres.
7.7.3.4 Síndrome amotivacional
• La evidencia limitada disponible de una asociación entre el consumo de
cannabis y un "síndrome de amotivación" es mixta.
 17

Página 25

Nota importante: en aras de la exhaustividad y con fines contextuales, el contenido del siguiente
documento incluye
información sobre cannabis seco y otros productos a base de cannabis, así como
cannabinoides seleccionados. Sin embargo, el cannabis productos y
cannabinoides no deben considerarse equivalentes aunque la información
sobre dichos productos sea
presentados juntos dentro del texto. El cannabis y los productos derivados
del cannabis son materiales muy complejos con cientos de constituyentes
químicos, mientras que los cannabinoides suelen ser moléculas individuales.
Hacer comparaciones directas entre el cannabis productos y cannabinoides
deben necesariamente tener en cuenta las diferencias en la vía de
administración, dosis, componentes farmacológicos individuales y sus
interacciones potenciales, y las diferentes farmacocinéticas y propiedades
farmacodinámicas de estas diferentes sustancias.

1.0 El sistema endocannabinoide

El sistema endocannabinoide (ECS) (Figura 1) es un sistema de señalización de lípidos

ubicuo, antiguo y evolutivamente conservado.
que se encuentra en todos los vertebrados y que parece tener importantes
funciones reguladoras en todo el cuerpo humano 1 . El ECS tiene ha estado
implicado en un número muy amplio de procesos fisiológicos y
fisiopatológicos, incluido el sistema nervioso desarrollo, función
inmunológica, inflamación, apetito, metabolismo y energía, homeostasis,
función cardiovascular, digestión, desarrollo óseo y densidad ósea,
plasticidad sináptica y aprendizaje, dolor, reproducción, enfermedad
psiquiátrica, psicomotora
comportamiento, memoria, ciclos de vigilia / sueño y regulación del estrés y
del estado emocional / estado de ánimo 2-4 . Además, hay una fuerte evidencia
de que la desregulación del ECS contribuye a muchas enfermedades humanas,
como dolor, inflamación, trastornos psiquiátricos y enfermedades
neurodegenerativas 5 .

Componentes del sistema endocannabinoide

El ECS consta principalmente de: los receptores cannabinoides 1 y 2 (CB 1
y CB 2 ); los ligandos del receptor de cannabinoides
Naraquidonoiletanolamina ("anandamida") y 2-araquidonoilglicerol (2-
AG); las enzimas que sintetizan endocannabinoides Naciltransferasa,
fosfolipasa D, fosfolipasa C-β y diacilglicerol-lipasa (DAGL); y la
degradación de endocannabinoides enzimas ácido graso amida hidrolasa
(FAAH) y monoacilglicerol lipasa (MAGL) (Figura 1) 2 . La anandamida y
el 2-AG son considerados los principales activadores endógenos de la
señalización de cannabinoides, pero otras moléculas endógenas, que
ejercen
También se han descrito efectos "similares a los cannabinoides". Estas otras moléculas
incluyen éter de 2-araquidonoilglicerol (éter de noladina),
N -araquidonoil-dopamina, virodhamina, N -homo-γ-linolenoiletanolamina y N -
docosatetraenoiletanolamina 2, 6-9 . Otro moléculas como palmitoiletanolamida (PEA) y
oleoiletanolamida (OEA) no parecen unirse a los receptores cannabinoides sino más bien a
una isoenzima específica que pertenece a una clase de receptores nucleares / factores de
transcripción conocidos como proliferadores de peroxisomas.
receptores activados (PPAR) 9 . Sin embargo, estas acil etanolamidas
grasas pueden potenciar el efecto de la anandamida por inhibición de
FAAH, y / o mediante efectos alostéricos directos sobre otros receptores,
como el potencial receptor transitorio vanilloide
(TRPV1) canal 10 . Este tipo de efecto se ha denominado generalmente como el llamado
“efecto séquito” 10, 11 . El término
El "efecto séquito" también se utiliza en el contexto de las interacciones entre los
fitocannabinoides y los terpenos en un contexto fisiológico. sistema (consulte la
Sección 1.1.2 ).

Síntesis de endocannabinoides
Los endocannabinoides son derivados del ácido araquidónico que se sintetizan "a
demanda" (p. Ej., En respuesta a un potencial de acción en neuronas o en
respuesta a otro tipo de estímulo biológico) de los precursores de fosfolípidos de
membrana en respuesta a
requisitos 2, 12-14 . La síntesis de endocannabinoides "a pedido" asegura que la
señalización de endocannabinoides esté estrictamente controlada tanto espacial
como temporalmente. La anandamida se produce principalmente, pero no
exclusivamente, por la transferencia de ácido araquidónico de fosfatidilcolina a
fosfatidiletanolamina por N-aciltransferasa para producir N-
araquidonoilfosfatidiletanolamina
(NUCA). A continuación, NAPE se hidroliza para formar anandamida mediante una
fosfolipasa D 2, 15 específica de NAPE . Otras rutas sintéticas incluyen eliminación
de la cadena de acilo de NAPE por α / β-hidrolasa 4 para producir glicerofosfo-N-
araquidonoiletanolamina seguida de hidrólisis por enlace fosfodiéster de
glicerofosfo-N-araquidonoiletanolamina por fosfodiesterasa 1 para producir
anandamida 16 .
Por el contrario, el 2-AG se sintetiza principalmente a través de la hidrólisis de
fosfatidilinositol-4,5- mediada por fosfolipasa C-β.
bisfosfato, con ácido araquidónico en la posición sn-2 , para producir
diacilglicerol (DAG). Luego, el DAG se hidroliza a 2-AG mediante un DAGL 2,
15 . Si bien la anandamida y el 2-AG son ambos derivados del ácido

araquidónico, se sintetizan por vías distintas de los utilizados para

sintetizar eicosanoides 17 . Sin embargo, parece que puede haber una cierta
cantidad de diálogo cruzado entre los Vías eicosanoides y
endocannabinoides 17 . Genética y señalización a través de los
receptores cannabinoides.
Endocannabinoides como anandamida y 2-AG, así como los
fitocannabinoides Δ 9 -tetrahidrocannabinol (Δ 9 -THC), Δ 8 -THC,
cannabinol (CBN) y otros, se unen y activan (con diferentes afinidades y
eficacias) los receptores CB 1 y CB 2 que son
Receptores acoplados a proteína G que activan cascadas de señalización dependientes de G
i / G o 18, 19 . Los receptores están codificados por genes separados.
ubicado en cromosomas separados; En los seres humanos, el locus del gen del receptor CB 1
( CNR1 ) se encuentra en el cromosoma 5q15, mientras que el
18
Página 26

El locus del gen del receptor CB 2 ( CNR2 ) se encuentra en el cromosoma 1p36 20 . La

secuencia codificante de CNR1 consta de un exón que codifica un
proteína de 472 aminoácidos 21 . La proteína del receptor CB 1 comparte una identidad de
secuencia de aminoácidos del 97 al 99% en todas las especies (humana, rata, ratón) 21 . Al
igual que con la secuencia de codificación de CNR1 , la secuencia de codificación de CNR2
consta de solo un exón, pero codifica un proteína 360 aminoácidos de longitud 21 . El
receptor CB 2 humano comparte una identidad de aminoácidos del 48% con el receptor CB
1 humano; los El receptor CB 2 de ratón comparte una identidad de secuencia de
aminoácidos del 82% con el receptor 21 CB 2 humano .

La activación de los receptores acoplados a proteínas CB 1 o CB 2 G i / o da como resultado

la inhibición de la actividad de la adenilil ciclasa, disminución de la formación de AMP
cíclico con una disminución correspondiente en la actividad de la proteína quinasa A, y la
inhibición de la afluencia de Ca 2+ a través de varios Ca 2+ canales; También da como
resultado la estimulación de los canales de potasio (K + ) rectificadores hacia adentro y la
proteína quinasa activada por mitógenos. cascadas de señalización 3 , 13 . La anandamida es
un agonista parcial de los receptores cannabinoides y se une con una afinidad ligeramente
mayor en CB 1 en comparación con los receptores CB 2 2, 22 . 2-AG parece unirse igualmente
bien a ambos receptores cannabinoides (con una afinidad ligeramente mayor por CB 1 ),
pero tiene mayor potencia y eficacia que la anandamida en los receptores cannabinoides 2 ,
22 .

En el sistema nervioso central (SNC), el efecto general de la activación del

receptor CB 1 es la supresión de la liberación de neurotransmisores
(5hidroxitriptamina (5-HT), glutamato, acetilcolina, GABA, noradrenalina,
dopamina, D-aspartato, colecistoquinina) en ambos sinapsis excitadoras e
inhibidoras con efectos tanto a corto como a largo plazo 2, 18, 23 . Ocurre
inhibición de la liberación de neurotransmisores. a través de un mecanismo de
señalización retrógrada mediante el cual los endocannabinoides sintetizados y
liberados de la membrana celular de
Las neuronas sinápticas se difunden hacia atrás a través de la hendidura sináptica y se
unen a los receptores CB 1 ubicados en las terminales presinápticas.
(Figura 1) 3 . Este mecanismo de señalización retrógrada permite la regulación de la
neurotransmisión en un espacio espacio-temporal preciso.
manera 3 . En las células inmunes, la activación de los receptores CB 2 inhibe la liberación
de citocinas / quimiocinas y la liberación de neutrófilos y macrófagos. migración, dando
lugar a efectos moduladores complejos sobre la función del sistema inmunológico 19 .

Expresión y distribución del receptor de cannabinoides

La mayoría de los tejidos contienen un ECS funcional con los receptores CB 1
y CB 2 que tienen distintos patrones de expresión tisular. El CB 1 El receptor
es uno de los receptores acoplados a proteína G más abundantes en los
sistemas nerviosos central y periférico 19 . Ha sido detectado en la corteza
cerebral, hipocampo, amígdala, ganglios basales, sustancia negra pars
reticulata, interna y externa segmentos del globo pálido y el cerebelo (capa
molecular), y en los niveles central y periférico de las vías del dolor
incluyendo la sustancia gris periacueductal, la médula ventrolateral rostral, las
regiones de la médula espinal aferente primaria dorsal incluidos los nociceptores
periféricos y las interneuronas espinales 4, 23, 24 . La densidad del receptor CB 1 es más
 alta en la circunvolución del cíngulo, el frontal corteza, hipocampo, cerebelo y ganglios
basales 5 . Se encuentran niveles moderados de expresión del receptor CB 1 en el
cerebro anterior basal, amígdala, núcleo accumbens, gris periacueductal e hipotálamo
y niveles de expresión mucho más bajos de la
Los receptores se encuentran en el mesencéfalo, la protuberancia y la médula / tronco del
encéfalo 5 . Se encuentra relativamente poca expresión del receptor CB 1 en el tálamo y
corteza motora primaria 5 . El receptor CB 1 también se expresa en muchos otros órganos y
tejidos, incluidos adipocitos, leucocitos, bazo, corazón, pulmón, el tracto gastrointestinal
(GI) (hígado, páncreas, estómago y los pequeños y grandes intestino), riñón, vejiga, órganos
reproductores, músculo esquelético, huesos, articulaciones y piel 25-43 . Los receptores CB
2 son los más concentrado en los tejidos y células del sistema inmunológico como los
leucocitos y el bazo, pero también se puede encontrar en los huesos y en menor grado en el
hígado y en las células nerviosas incluyendo astrocitos, oligodendrocitos y microglia, e
incluso algunas neuronas subpoblaciones 44, 45 .

Otras dianas moleculares de los cannabinoides

Además de los conocidos receptores CB 1 y CB 2 , se cree que varios cannabinoides
diferentes se unen a varios otros
objetivos moleculares. Dichos objetivos incluyen el tercer receptor cannabinoide putativo
GPR55 (receptor 55 acoplado a proteína G), el
familia de canales de cationes de potencial receptor transitorio (TRP) y una clase de
receptores nucleares / factores de transcripción conocidos como
PPAR, así como los receptores 5-HT 1A , los receptores adrenérgicos α 2 , los receptores
de adenosina y glicina. Para obtener detalles adicionales sobre este tema consulte la
Sección 2.1 y consulte los siguientes recursos 8, 9, 22, 46-49 . La modulación de estos otros
objetivos cannabinoides agrega capas adicionales de complejidad a los innumerables
efectos conocidos de los cannabinoides.

Terminación de señal
La señalización endocannabinoide se interrumpe rápidamente por la acción de
dos enzimas hidrolíticas: FAAH y MAGL 3 . FAAH es principalmente localizado
postsinápticamente 50, 51 y preferentemente degrada la anandamida 14 ; MAGL
se localiza principalmente pre sinápticamente 50, 51 y favorece el catabolismo
del 2-AG (Figura 1) 14 . La terminación de la señal es importante para
garantizar que la
Las actividades están adecuadamente reguladas y la actividad de señalización prolongada,
como por el uso de cannabis, puede tener efectos potencialmente nocivos. efectos 52, 53 .

Desregulación del sistema endocannabinoide y desafíos terapéuticos generales del

uso de cannabinoides
La desregulación del ECS parece estar relacionada con una serie de
condiciones patológicas, con los cambios en el funcionamiento de el
sistema es protector o dañino 54 . Modulación de la ECS a través de la
inhibición dirigida de específicos
las vías metabólicas y / o el agonismo dirigido o el antagonismo de sus receptores pueden ser
prometedores desde el punto de vista terapéutico 13 . Sin embargo, un importante
19

Página 27
y desafío terapéutico constante que enfrenta el uso rutinario de cannabis
(predominantemente THC) y cannabinoides psicoactivos (p. ej., THC) en la
clínica ha seguido siendo el de lograr una focalización selectiva en el sitio
de la enfermedad o los síntomas y el ahorro de otras regiones corporales
como el estado de ánimo y los centros cognitivos del cerebro 23, 54-57 . A
pesar de este importante desafío, emergen
evidencia de estudios clínicos de cannabis fumado o vaporizado (predominantemente
THC) para el dolor crónico no relacionado con el cáncer (principalmente dolor
neuropático) sugiere que el uso de dosis muy bajas de THC (<3 mg / dosis) puede
conferir beneficios terapéuticos con un mínimo efectos secundarios psicoactivos 58, 59
(y también consulte la Sección 3.0 y 4.7.2.2 para obtener detalles adicionales).

Papel del sistema endocannabinoide en el desarrollo del sistema nervioso

El receptor CB 1 está altamente expresado en el cerebro en desarrollo 60 . Por ejemplo, los
receptores CB 1 se expresan en gran medida a partir de las etapas iniciales del feto. etapas,
comenzando tan temprano como E12.5 (en ratones) y en etapas fetales tardías (E21) con alta
expresión en materia blanca dentro de un número
de diferentes estructuras que incluyen el hipocampo, cerebelo, caudado-putamen y corteza
cerebral que continúa aumentandodespués del nacimiento y en la edad adulta; Por el contrario,
después del nacimiento hay una disminución de la expresión del receptor CB 1 en otras
estructuras como el cuerpo calloso, fondo de saco, estría terminal y fascículo retroflexo 60 .
Además, en el cerebro adulto, el receptor CB 1
parece estar localizado en la membrana plasmática axonal y en endosomas
somatodendríticos, mientras que en el cerebro fetal el CB 1
El receptor se localiza principalmente en endosomas tanto en axones como en
la región somatodendrítica 60 . La evidencia disponible sugiere una papel en el
desarrollo neurológico de la ECS, incluso en funciones como la supervivencia, la
proliferación, la migración y la diferenciación de progenitores neuronales 60 .
Activación del receptor CB 1 , en respuesta a la estimulación de
endocannabinoides, como 2-AG y anandamida, promueve estas funciones pero
retrasa la transición del fenotipo progenitor multipotente, proliferante y
competente en migración hacia un fenotipo neuronal posmitótico más
asentado, bien diferenciado 60, 61 . Estudios in vitro que examinan los efectos de
CB 1
La activación del receptor en cultivos neuronales primarios sugiere que el receptor CB 1 es
principalmente un regulador negativo del crecimiento de neuritas.
dado que la activación del receptor da como resultado la detención, repulsión o colapso del cono
de crecimiento y, por lo tanto, influye en la capacidad de los axones para alcanzar sus objetivos
60 . Sin embargo, estas respuestas mediadas por el receptor CB 1 pueden ser superadas por los
efectos del crecimiento local.
promover efectores en el cono de crecimiento y el equilibrio entre los efectos
de los endocannabinoides y los factores de crecimiento determinar el
resultado general del desarrollo neuronal. El receptor CB 1 parece actuar
también como un regulador negativo de sinaptogénesis y, al hacerlo, también
puede afectar el destino de la comunicación neuronal 60 . Exposición a
cannabinoides que activan la
Receptor CB 1 (como el THC) durante los períodos de desarrollo del sistema nervioso, como
durante la fase embrionaria.
El desarrollo durante el embarazo podría alterar el curso del desarrollo neuronal normal
en la descendencia y afectar negativamente al cerebro normal.
función potencialmente causando un deterioro duradero de una serie de
funciones cognitivas y comportamientos 61 (y ver también las Secciones 2.5 y
7.4 para obtener información adicional). Por ejemplo, un estudio realizado en
ratones preñadas utilizando una dosis baja de THC ha sido demostrado que
altera el nivel de expresión de 35 proteínas en el cerebro fetal 62 . Además, este
estudio identificó concretamente un objetivo molecular para el THC en el SNC
en desarrollo cuyas modificaciones pueden dañar directa y permanentemente
el cableado de redes neuronales durante la corticogénesis al permitir la
formación de filopodios neuronales ectópicos y alterar la morfología axonal 62 .
Otro estudio in vitro con explantes de células ganglionares de la retina mostró que el CBD
disminuyó el tamaño del cono de crecimiento neuronal y los filopodios. número, así como
la longitud total de la proyección y el colapso del cono de crecimiento inducido y la
retracción de neuritas (es decir, quimio-repulsión) a través de el receptor GPR55 63 .

20
Página 28

Figura 1. El sistema endocannabinoide en el sistema nervioso

(1) Los endocannabinoides se fabrican "a pedido" (por ejemplo, en respuesta a un potencial
de acción en las neuronas) en la fase postsináptica.
terminales: la anandamida (AEA) se genera a partir de la hidrólisis mediada por
fosfolipasa-D (PLD) del lípido de membrana N araquidonoilfosfatidiletanolamina (NAPE);
2-AG de la hidrólisis mediada por diacilglicerol lipasa (DAGL) del
diacilglicerol lípido de membrana (DAG); (2) Estos endocannabinoides
(anandamida (AEA) y 2-AG) se difunden retrógradamente hacia las
terminales presinápticas y, como los cannabinoides exógenos como el
THC (del cannabis), el dronabinol y la nabilona, se unen a y activar la
pre-sináptica G-acoplado a proteína CB 1 receptores; (3) Unión de
agonistas de fitocannabinoides y endocannabinoides a
Los receptores CB 1 desencadenan la señalización de la proteína G i / G o que, por ejemplo,
inhibe la adenilil ciclasa, disminuyendo así la formación de
AMP cíclico y la actividad de la proteína quinasa A; (4) La activación del receptor CB
1 también da como resultado una proteína G i / G o dependiente Apertura de canales
de K + rectificadores hacia adentro (representados con un "+") que provocan una
hiperpolarización de las terminales presinápticas, y el cierre de los canales de Ca 2+
(representados con un "-"), deteniendo la liberación de neurotransmisores
excitadores e inhibidores almacenados (p. ej. glutamato, GABA, 5-HT, acetilcolina,
noradrenalina, dopamina, D-aspartato y colecistoquinina) que (5) una vez liberadas,
difunden y se unen a receptores postsinápticos; (6) La anandamida y el 2-AG vuelven a
entrar en las terminales nerviosas postsinápticas o presinápticas
(posiblemente a través de las acciones de un transportador especializado representado
por una línea "discontinua") donde son catabolizados respectivamente por amida
hidrolasa de ácido graso (FAAH) o monoacilglicerol lipasa (MAGL) para producir ácido
araquidónico (AA) y etanolamina (ETA) o ácido araquidónico (AA) y glicerol. Consulte el
texto para obtener detalles adicionales. Figura adaptada de 64-66 .

21

Página 29

1.1 Cannabis

1.1.1 Química y composición

Cannabis sativa (es decir, cannabis, marihuana, marihuana) es una planta de cáñamo
que crece en zonas templadas y tropicales.
climas 67 . Las hojas y las puntas florales del cannabis contienen
más de 500 compuestos distintos distribuidos entre 18 diferentes
clases químicas, y albergan más de 100 fitocannabinoides
diferentes 68-71 Los principales fitocannabinoides parecen ser
delta-9-tetrahidrocannabinol (es decir, ∆ 9 -THC, THC), CBN y
cannabidiol (CBD) 72-74 , aunque el relativo La abundancia de
estos y otros fitocannabinoides puede variar dependiendo de una
serie de factores, como el cannabis.
cepa, las condiciones del suelo y del clima y las técnicas de cultivo 75 , 76 .
Otros fitocannabinoides que se encuentran en el cannabis incluyen
cannabigerol (CBG), cannabicromeno (CBC), tetrahidrocannabivarina
(THCV) y muchos otros 70 . En el
planta viva, estos fitocannabinoides existen como ácidos monocarboxílicos inactivos
(por ejemplo, ácido tetrahidrocannabinólico,
THCA) y como formas descarboxiladas activas (por ejemplo, THC); sin embargo,
el calentamiento (a temperaturas superiores a 120 ° C) promueve
descarboxilación (por ejemplo, THCA a THC) 77-79 . Además, la pirólisis (como
al fumar) transforma cada uno de los cientos de compuestos en el cannabis en
una serie de otros compuestos, muchos de los cuales quedan por caracterizar
tanto química y farmacológicamente. Por lo tanto, el cannabis puede
considerarse una droga muy cruda que contiene una gran número de
componentes químicos y farmacológicos, cuyas propiedades sólo se están
comprendiendo lentamente.

Entre todos los componentes químicos del cannabis, y particularmente entre

los cannabinoides, el ∆ 9 -THC es, con mucho, el mejor estudiado y es
responsable de muchos, si no la mayoría, de los efectos físicos y
psicotrópicos de
cannabis 80 . Otros fitocannabinoides (por ejemplo, CBD, CBC, CBG) están
presentes en cantidades menores en la planta y tienen poco, si las hay,
propiedades psicotrópicas 80 . Sin embargo, los productores canadienses
con licencia de cannabis para fines médicos ahora puso a disposición
una gran variedad de cepas de cannabis que contienen diferentes
niveles de THC y CBD, incluido THCcepas predominantes,
predominantes en CBD o equilibradas para pacientes que han recibido
autorización de su atención médica médico para acceder al cannabis con
fines médicos. Para obtener más información, consulte Health Canada
Sitio web de productores autorizados autorizados de cannabis con fines
médicos .

1.1.2 Otros componentes

La gran cantidad de compuestos que se encuentran en el cannabis abarca

muchas clases químicas, incluidos los fitocannabinoides, compuestos
nitrogenados, aminoácidos, proteínas, enzimas, glicoproteínas,
hidrocarburos, alcoholes simples, aldehídos, cetonas y ácidos, ácidos
grasos, ésteres simples y lactonas, esteroides, terpenos, fenoles no
cannabinoides, flavonoides, vitaminas y pigmentos 70 . Además, las
diferencias en la presencia y abundancia relativa de algunos de estos
diversos Se han investigado los componentes y se han observado
diferencias en varios componentes entre el extracto de cannabis, vapor y
humo, y también entre variedades de cannabis 81 . Es de destacar que el
humo del cannabis contiene muchos compuestos que no observado en
extractos o vapor, incluido un número de los que se sabe o se sospecha que
son carcinógenos o mutágenos 81-83 . Además, las comparaciones entre el
humo del cannabis y el humo del tabaco han demostrado que el primero
contiene muchos de los mismos productos químicos cancerígenos que se
encuentran en los últimos 82, 84 (consulte la Sección 7.1 para obtener más
información).
 Se sabe relativamente poco sobre las acciones farmacológicas de los otros compuestos
que se encuentran en el cannabis.
(por ejemplo, terpenos, flavonoides). Sin embargo, se cree que algunos de
estos compuestos (por ejemplo, terpenos) pueden tener una amplia espectro
de acción (por ejemplo, antioxidante, ansiolítico, antiinflamatorio,
antibacteriano, antineoplásico, antipalúdico), pero esta información
proviene de unos pocos estudios in vitro e in vivo y no existen ensayos
clínicos que respalden estas afirmaciones.
Los terpenos varían ampliamente entre las variedades de cannabis y se cree que son
los principales responsables de las diferencias de fragancia.
entre las diferentes cepas de Cannabis 75 . Además, se cree que
los terpenos pueden contribuir al distintivo cualidades de fumar
y posiblemente al carácter de la "euforia" asociada con fumar
cannabis 75 , pero de nuevo, esto ha
no se ha estudiado en detalle. El concepto de que los terpenos pueden de
alguna manera modificar o mejorar los efectos fisiológicos de los
cannabinoides 85, 86 , es decir, el "efecto séquito", es, por el momento,
hipotético, ya que hay poco, si es que hay alguno, preclínico evidencia para
apoyar esta hipótesis y hasta la fecha no se han realizado ensayos clínicos
sobre este tema.

1.1.3 Estabilidad y almacenamiento

La mayor parte de la información sobre la estabilidad del cannabis no

distingue entre ∆ 9 -THC y su ácido carboxílico (∆ 9 THCA). Este último
se transforma en ∆ 9 -THC por calentamiento durante la vaporización
o cocción, o por pirólisis durante fumar o en la entrada de
cromatógrafos de gases utilizados en análisis forenses 87 .
Descarboxilación completa de ∆ 9 -THCA para
Se ha demostrado que ∆ 9 -THC se produce a partir de 98 ° C y hasta una temperatura
de 200 ° C. A medida que aumenta la temperatura, el
22

Página 30

la tasa de descarboxilación aumenta: se necesitan 4 horas para la

descarboxilación completa a 98 ° C, pero solo segundos a 200 ° C 8890 . El
calor, la luz, la humedad, la acidez y la oxidación afectan la estabilidad
del cannabis y los fitocannabinoides 91, 92 . los
El Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas informa que las muestras de retención
de sus cigarrillos estandarizados y cuidadosamente preparados son estables durante
meses, especialmente cuando se almacenan por debajo de 0 o C (-18 ºC) en la oscuridad,
en recipientes bien cerrados 93 . Incluso cuando se almacena a +18 ºC, solo un tercio del
contenido de ∆ 9 -THC se pierde durante un período de cinco años con algún aumento
en el concentración de CBN. Los cigarrillos de cannabis con un contenido más bajo de ∆
9 -THC (1,15% de THC) parecen perder más ∆ 9 -THC en comparación con los cigarrillos
con mayor contenido de ∆ 9 -THC (2,87% de THC) 93 . Turner y col. encontró que el
contenido de THC de el cannabis se descompuso a una tasa de 3,83, 5,38 y 6,92% por año
para el cannabis almacenado a -18 ºC, 4 ºC y 22 ºC respectivamente 94 . Sevigny ha
 proporcionado la siguiente fórmula para calcular la desintegración del THC: THC 0 =
THC a / e - (k) (t) donde THC 0 es el concentración inicial desconocida de THC, THC a es
la concentración ensayada de THC, k es la constante de tasa de desintegración que
puede variar de acuerdo con dos condiciones: k = 0.0263 (la tasa de desintegración
promedio del límite inferior para las muestras almacenadas en la oscuridad a
3 ºC) yk = 0,0342 (el límite superior de la tasa de desintegración media para las
muestras almacenadas con luz natural en un laboratorio a 22 ºC), y t es el
retardo de análisis-convulsiones a ensayo (en meses) 95 . Para condiciones
específicas de estabilidad y almacenamiento de cannabis.
proporcionada por productores comerciales con licencia en Canadá,
consulte la información proporcionada por el productores.

23

Página 31

2.0 Farmacología clínica

2.1 Farmacodinámica

Gran parte de la información farmacodinámica sobre el cannabis se refiere a

los efectos del componente principal, ∆ 9 -THC, que actúa como agonista
parcial en ambos receptores CB 46, 48, 96 , tiene actividad en receptores no CB
y otras dianas 46, 48, 97 , y es responsable de la efectos terapéuticos
psicoactivos y potenciales del cannabis a través de sus acciones en el
receptor CB 1 46, 48, 98 . Δ 8 -THC (un isómero de
Δ 9 -THC) se encuentra en cantidades más pequeñas en la planta, pero al igual que el ∆ 9 -
THC, es un agonista parcial tanto en los receptores CB como en las acciones.
eficacia y potencia relativamente similares con ∆ 9 -THC en ensayos in
vitro 96 . Un estudio animal in vivo y un estudio clínico sugieren ∆ 8 -THC
para ser un antiemético más potente que ∆ 9 -THC 99, 100 .

El CBN es un producto de la oxidación del ∆ 9 -THC y tiene un 10% de la actividad

del ∆ 9 -THC en el receptor CB 1 101 . Sus efectos no son buenos estudiado, pero
parece tener algunas posibles propiedades inmunosupresoras en un pequeño
número de estudios in vitro 102 .

CBG es un agonista parcial del receptor CB 1/2 y una pequeña cantidad de estudios
in vitro sugieren que puede tener algunos efectos antiinflamatorios y propiedades
analgésicas 49, 101, 103, 104 . Por ejemplo, los ensayos in vitro han demostrado que
CBG, a una concentración de 100 µg / ml (aproximadamente equivalente a una
concentración de 300 µM y por encima del rango fisiológico típico, y por lo tanto
no realmente representativo de las condiciones humanas in vivo ), se asocia con
una inhibición superior al 30% de la ciclooxigenasa (COX) 1 y 2 enzimas, pero solo
produjo una inhibición débil (<10%) de la producción de prostaglandinas in vivo
en concentraciones que no causaron
citotoxicidad 104 . El ácido cannabigerólico tiene un perfil similar. También se ha
demostrado que el CBG bloquea los receptores 5-HT 1A y actúa como un α 2 agonista de los
adrenorreceptores 105 . Existe cierta evidencia emergente que sugiere que CBG puede
producir signos de analgesia mediante la activación de α 2 adrenoceptores 46 .

El CBD carece de psicoactividad detectable y no parece unirse a los receptores CB 1 o CB 2

en un nivel fisiológicamente significativo.
concentraciones, pero hay algunas pruebas emergentes que sugieren que puede actuar como un
modulador alostérico negativo no competitivo de Receptores CB 1 106 . También hay una cantidad
considerable de evidencia que sugiere que el CBD también afecta la actividad de un número
significativo de otras dianas, incluidos los canales iónicos, los receptores y las enzimas 18, 101, 107 .
Por ejemplo, se ha demostrado que el CBD bloquea la actividad. de FAAH resultando en un
aumento en los niveles de anandamida, actúa como un agonista del canal TRPV1, inhibe la
captación de adenosina por actuando como un agonista indirecto en los receptores de
adenosina, actuando como un agonista de los receptores 5-HT 1A , actuando como un modulador
alostérico positivo de receptores de glicina, y actúan como un eliminador de especies de oxígeno
reactivo y antioxidante, así como también regula la homeostasis del calcio a través de el
intercambiador mitocondrial de sodio / calcio (Na + / Ca 2+ ) 108 . Los efectos del CBD en estos y
otros objetivos moleculares son asociado con antiinflamatorios, analgésicos, anti-náuseas, anti-
eméticos, anti-psicóticos, anti-isquémicos, ansiolíticos y anti-
efectos epileptiformes 101, 108, 109 .

THCV actúa como un CB 1 antagonista de los receptores y CB 2 agonista parcial del

receptor in vitro y in vivo 110, 111 , así como a 5-HT 1A receptor agonista 47 y
estudios preclínicos sugieren que puede tener efectos antiepilépticos /
anticonvulsivos, antinociceptivos y potenciales antiepilépticos.
propiedades psicóticas 47, 108, 112 .

Gran parte de lo que se conoce sobre las propiedades beneficiosas de los cannabinoides no
psicotrópicos (p. Ej., CBD, THCV) se deriva de
Existen estudios in vitro e in vivo y pocos estudios clínicos rigurosos y bien
realizados de estas sustancias. Sin embargo, los resultados de Estos estudios
preclínicos apuntan a posibles indicaciones terapéuticas como psicosis, epilepsia,
ansiedad, alteraciones del sueño, neurodegeneración, isquemia cerebral y
miocárdica, inflamación, dolor y respuestas inmunitarias, emesis, ingesta de
alimentos, tipo 1 diabetes, enfermedad hepática, osteogénesis y cáncer 18 , 101, 113 .
Para obtener información más detallada sobre la farmacología de los
 cannabinoides, Se invita al lector a consultar los siguientes recursos 22, 46, 48, 101, 114
.

Interacciones fitocannabinoide-fitocannabinoide y diferencias fitocannabinoides

entre cepas de cannabis
A pesar de las afirmaciones anecdóticas, existe información confiable limitada con
respecto a interacciones reales o potenciales, de carácter biológico o importancia
fisiológica, entre los fitocannabinoides, especialmente el ∆ 9 -THC y el CBD. La
información limitada que existe es complejo y requiere una mayor aclaración a
través de una investigación adicional. Los siguientes párrafos resumen los
información sobre este tema.

Factores que afectan la naturaleza de las posibles interacciones fitocannabinoide-

fitocannabinoide
Varios estudios han informado interacciones potenciadoras, opuestas o neutrales entre Δ 9 -
THC y CBD 46, 48, 106, 115-136 . los
Las discrepancias en la naturaleza de las interacciones entre el ∆ 9 -THC y el
CBD informadas en la literatura pueden explicarse por diferencias en las dosis
y proporciones de THC y CBD utilizadas en los diferentes estudios, diferencias
en las vías de administración, dosis efectos de ordenamiento (pretratamiento
con CBD frente a la coadministración simultánea con ∆ 9 -THC), diferencias en
la duración o cronicidad

24

Página 32

tratamiento (agudo o crónico), diferencias en las especies animales

utilizadas, así como el final biológico o fisiológico particular. puntos que
se miden 123 .

Interacciones farmacocinéticas frente a farmacodinámicas

En general, parece haber dos tipos de mecanismos que podrían
regir las posibles interacciones entre el CBD y el ∆ 9 -THC: los de
origen farmacocinético 123, 129 y los de origen farmacodinámico 133,
135 . A pesar de la naturaleza limitada y compleja

De la información disponible, generalmente parece que la preadministración de CBD puede

potenciar algunos de los efectos del THC
(a través de un mecanismo farmacocinético). La potenciación de los efectos del THC
por el CBD puede deberse a la inhibición del metabolismo del THC en el hígado, lo
que resulta en niveles plasmáticos más altos de THC 123, 129 . La coadministración
simultánea de CBD y THC puede resultar en la atenuación de algunos de los efectos
del THC (a través de un mecanismo farmacodinámico). Además, la relación entre
los dos
Los fitocannabinoides también parecen desempeñar un papel en la determinación de si el
efecto general será de potenciación o antagonismo.
naturaleza. La atenuación de los efectos inducidos por el THC mediada por el CBD se puede
observar cuando la proporción de CBD a THC es de al menos 8: 1 120, 134 , mientras que el
CBD parece potenciar algunos de los efectos asociados con el THC cuando la proporción de
CBD a THC es de alrededor de 2: 1 120 .
Cierta evidencia preclínica emergente sugiere dosis subliminales antieméticas combinadas
de THC y CBD o ácido cannabidiólico
(CBDA) puede ser eficaz en modelos animales de náuseas agudas y / o náuseas
anticipatorias (consulte la Sección 4.3 para obtener detalles adicionales).

Efectos psicológicos y fisiológicos asociados con concentraciones variables de

fitocannabinoides
Varios estudios han examinado los efectos neurofisiológicos, cognitivos, subjetivos o
conductuales de variar el
concentraciones de ∆ 9 -THC, CBD u otros cannabinoides como el CBC en el
cannabis fumado 128, 137 . En un estudio, 24 hombres sanos y las mujeres que
habían informado haber consumido cannabis al menos 10 veces en su vida
fueron sometidas a un placebo, doble ciego ensayo clínico controlado, mixto
entre sujetos y dentro de los sujetos que mostró que las variaciones
sistemáticas deliberadas en los niveles de el CBD o el CBC en el cannabis
fumado no se asociaron con diferencias significativas en ninguno de los
valores subjetivos medidos, pruebas fisiológicas o de rendimiento 128 . En
otro estudio, los efectos subjetivos asociados con la administración oral o
fumada de material vegetal de cannabis se compararon directamente con los
asociados con la administración oral o fumada de ∆ 9 -THC (utilizando dosis
equiparadas de ∆ 9 -THC) a sujetos sanos normales 137 . Este crossover
intraindividual, doble ciego, controlado con placebo
El estudio clínico informó pocas diferencias confiables entre las condiciones del cannabis
de solo THC y de la planta entera 137 . Los autores concluyó además que otros
cannabinoides presentes en el material de la planta de cannabis no alteraron los efectos
subjetivos del cannabis, pero especularon que las muestras de cannabis con niveles más
altos de cannabinoides o diferentes proporciones de los cannabinoides individuales
posiblemente podría producir resultados diferentes, aunque en el estudio no se
proporcionó ninguna evidencia para respaldar esta afirmación. Ellos también planteó la
hipótesis de que el cannabis de toda la planta y el THC por sí solos podrían diferir en otras
medidas de resultado más relevantes para las entidades clínicas
(por ejemplo, espasticidad o dolor neuropático). Con la posible excepción de un
estudio 138 , (ver Sección 4.7.2.3 . Dolor por cáncer), que sugirió diferencias
entre un extracto de cannabis de planta completa (es decir, nabiximols,
comercializado como Sativex®) y THC solo en el cáncer analgesia del dolor,
ningún otro estudio clínico ha examinado esta posibilidad. Un estudio comparó
lo subjetivo y fisiológico efectos del THC oral a los de los nabiximols en sujetos
normales y sanos 122 . Los autores informaron la ausencia de cualquier
modulador efecto del CBD (u otros componentes del cannabis) en dosis bajas de
cannabinoides terapéuticos, con la posible excepción del subjetivo "alto" 122 .

Un estudio transversal basado en Internet de 1877 personas con un historial constante de

consumo de cannabis informó que aquellos
 Las personas que habían indicado consumir cannabis con una proporción más alta
de CBD a THC también habían informado que experimentaban menos síntomas (un
efecto típicamente asociado con la exposición a dosis más altas de THC) 139 . Sin
embargo, los autores señalaron que los efectos fueron sutiles. El estudio también se
vio obstaculizado por una serie de cuestiones metodológicas importantes que
sugerían que las conclusiones debe interpretarse con precaución.

Brunt y col. (2014) realizaron un estudio que examinó la satisfacción

terapéutica autoinformada y los efectos subjetivos de diferentes cepas de
cannabis de calidad farmacéutica vendidas en los Países Bajos 118 . Los
autores informaron que entre la población de estudio de Aproximadamente
100 pacientes que usan cannabis medicinal para afecciones como esclerosis
múltiple (EM), dolor crónico, náuseas, cáncer y
problemas psicológicos, aquellos que consumieron cannabis con concentraciones de
cannabinoides de 6% de THC y 7,5% de CBD (es decir, "bajo nivel de THC" cannabis)
informaron significativamente menos ansiedad y abatimiento (es decir, sentirse
deprimido, triste, deprimido), pero también informaron menos apetito estímulo. Es
importante destacar que los pacientes que utilizan la condición de "bajo THC" informaron
niveles equivalentes de satisfacción terapéutica como aquellos pacientes que informaron
haber usado cannabis con “THC alto” (19% THC, <1% CBD) y “THC medio” (12% THC, <1%
CBD).
También hubo sorprendentemente poca diferencia en términos de cantidad diaria de
gramos utilizados entre las diferentes variedades de THC / CBD con todas las categorías
informaron, en promedio, el uso de menos de un gramo de cannabis seco por día. Los
hallazgos del estudio también son consistentes con el resto de la literatura en términos
de la dosis diaria promedio en gramos de cannabis seco utilizada por los pacientes (es
decir, hasta 3 g como máximo, pero generalmente alrededor de un gramo o menos de
contenido variable de THC). En conjunto, el estudio sugiere que el uso de cannabis que
contiene aproximadamente niveles "más bajos" de THC y niveles "más altos" de CBD se
asocia con la autoinformación eficacia terapéutica y satisfacción en una serie de
afecciones médicas diferentes para las que se suele utilizar cannabis seco,
y también asociado con niveles atenuados de perturbación del estado de ánimo.
La evidencia también sugiere que el cannabis que contiene más Los niveles de
THC y poco CBD no son necesariamente más efectivos que las cepas de dosis más
bajas, excepto para estimular el apetito.

25

Página 33

Sin embargo, los hallazgos del estudio sugieren que el uso de cepas con alto contenido
de THC se asocia con una mayor alteración del estado de ánimo que la cepas con bajo
contenido de THC. El estudio incluyó una serie de advertencias, ya que solo analizó una
pequeña cantidad de pacientes, tuvo un limitado número de afecciones médicas y
consistió en una encuesta autoinformada.

Dos estudios in vivo realizados en primates no humanos (es decir, monos

rhesus) mostraron que el CBD atenuó algunos de los efectos de THC,
incluidos los efectos de deterioro cognitivo y la alteración del
comportamiento inhibitorio motor 115, 119 .
Un estudio in vivo realizado en primates no humanos (es decir, monos rhesus) mostró que
el CBD, administrado en una proporción de 1: 1 con
THC, atenuó algunos de los efectos de deterioro cognitivo del THC, especialmente los efectos
sobre la memoria espacial, pero no sobre los inducidos por el THC.
déficit de rendimiento (es decir, efectos motrices y motivacionales no específicos)
119 . Otro estudio in vivo realizado en no humanos primates (es decir, monos
rhesus) que examinan los efectos agudos y crónicos del CBD sobre la alteración
inducida por el THC de la inhibición motora
El comportamiento mostró que el CBD, en proporciones de 3: 1 pero no 1: 1 en relación con el
THC, atenuó algunos de los efectos del comportamiento agudos y crónicos. efectos de dosis más
altas de THC sobre la alteración del comportamiento inhibidor motor 115 .

En resumen, aunque parece que el CBD puede modular algunos de los efectos del THC en el
comportamiento, es necesario realizar un estudio más detenido.
necesarios para dilucidar la influencia del CBD, y otros
fitocannabinoides o terpenoides, en el estado fisiológico o psicológico
efectos asociados con el uso de ∆ 9 -THC, así como sobre cualquier
trastorno médico.

Resumen de las acciones farmacológicas del cannabis

La mayor parte de la información disponible sobre los efectos agudos y a largo
plazo del consumo de cannabis procede de estudios realizados en usuarios no
médicos, con mucha menos información disponible de estudios clínicos de
pacientes que usan cannabis para fines médicos. propósitos.

Los efectos agudos de fumar o comer cannabis incluyen euforia (el

"subidón" de la marihuana), así como cardiovasculares, efectos
broncopulmonares, oculares, psicológicos y psicomotores. La euforia
ocurre típicamente poco después de fumar y generalmente
toma más tiempo con la administración oral 80 . Sin embargo, algunas personas pueden
experimentar disforia y ansiedad 140 . La taquicardia es la más coherente con los
efectos fisiológicos agudos asociados con el consumo de cannabis 141-144 .

Los efectos psicoactivos a corto plazo asociados con el consumo de cannabis en

consumidores no médicos incluyen los mencionados anteriormente euforia pero también
relajación, distorsión del tiempo, intensificación de las experiencias sensoriales ordinarias
(como comer, ver películas y escuchar música) y pérdida de inhibiciones que pueden
provocar la risa 145 . A esto le sigue un período depresivo 146 . La mayoría las revisiones
señalan que el consumo de cannabis está asociado con una función deteriorada en una
variedad de tareas cognitivas y de memoria a corto plazo 102, 146-
151 y los niveles de ∆ 9 -THC en el plasma después de fumar parecen tener un efecto
dependiente de la dosis, el tiempo y la concentración sobre función cognitiva 152-154 . La
conducción y el funcionamiento de maquinaria compleja, incluidas las aeronaves,
pueden verse significativamente perjudicados 155-158 .

La Tabla 1 (a continuación), adaptada de una revisión 159 , señala algunos de los efectos
farmacológicos del cannabis en la dosis terapéutica.
distancia. Muchos de los efectos son bifásicos, con mayor actividad con dosis agudas o
menores y menor actividad con mayor dosis o uso crónico 141, 160, 161 . Los efectos
difieren mucho entre los individuos y pueden ser mayores en aquellos que son
jóvenes, están gravemente enfermos, ancianos, o en aquellos que toman otras drogas.
26
Página 34

Tabla 1: Acciones farmacológicas seleccionadas de cannabis / cannabinoides

psicoactivos (principalmente en referencia a THC predominantemente cannabis) ( * lista
seleccionada, no exhaustiva de fuentes )
Para obtener información adicional, consulte el texto.
Sistema corporal / efectoDetalle de efectos

Sistema nervioso central (SNC)

PsicológicoEuforia ("alta"), disforia, ansiedad, despersonalización, precipitación o agravamiento de

( Secciones 4.9.5 y 7.7 )psicosis, esquizofrenia o trastorno bipolar (especialmente en personas

vulnerables) y suicidio

ideación / intentos (especialmente entre hombres), evidencia limitada y mixta en el trastorno de estrés
postraumático, mixta

evidencia del síndrome amotivacional 80, 162-203 .

PercepciónAumento de la percepción sensorial, distorsión del sentido del espacio y el tiempo,

alucinaciones,

( Sección 7.7.1 )percepciones erróneas 175, 179, 190, 204-211 .

SedanteDepresión generalizada del SNC, somnolencia, somnolencia (efecto dosis-dependiente sobre

el sueño);

( Secciones 6.2 y 7.7 )aditivo con otros depresores del SNC (opioides / alcohol) 59, 141, 162, 172, 176, 179,
184, 185, 195, 212-227 .

Cognición, psicomotricidadFragmentación de pensamientos, nubosidad mental (atención y

concentración), memoria.

rendimientodeterioro / amnesia, deterioro global del rendimiento, especialmente en situaciones

complejas y

( Secciones 7.7.1 y 7.7.2 )tareas exigentes y efecto aditivo con otros depresores del SNC (por ejemplo,
alcohol) 128, 149-151,

155-158, 185, 205, 206, 227-235 .

Función motoraDescoordinación, ataxia, caídas, disartria, debilidad 141, 172, 174, 176, 180, 206, 207,
222, 227, 236-240 .

( Secciones 4.9.1 y 7.7.2 )Evidencia limitada y mixta en distonía, enfermedad de Huntington, síndrome de
Tourette y

Enfermedad de Parkinson 179, 241-261 .

EpilepsiaPropiedades anti-epileptiformes y anticonvulsivas con CBD (y posiblemente también con

CBDV

( Sección 4.6 )y THCV) 215, 217, 262-264 . Pro y antiepilépticos mixtos y pro y anticonvulsivos

efectos con THC 263, 265, 266 .

AnalgésicoEvidencia limitada de efectos mixtos para el dolor agudo 267-274 . Efecto modesto para
crónicas no
 ( Sección 4.7 )dolor por cáncer (principalmente neuropático) 58, 59, 108, 176, 179, 184, 185, 195, 218,
222, 225, 226, 268, 273, 275-281

Efecto moderado / mixto para el dolor por cáncer 138, 282-285 . Efecto mixto "ahorrador de opioides" 138, 280, 284,

286-288 . Evidencia muy limitada de efectos mixtos para el dolor de cabeza y la migraña 289-293 .

Antináuseas / antiemético;Observado con dosis agudas 109, 286, 294-297 . La tolerancia puede ocurrir con el
uso crónico 298 .

hipereméticoPor el contrario, también se pueden observar náuseas y / o vómitos con el uso con fines
médicos.

( Secciones 4.3 y 7.6.1 )227 . También se ha observado hiperemesis con dosis mayores o uso crónico en
pacientes no médicos.

contextos 299-309 .

ApetitoAumento en sujetos normales y sanos, pero también en pacientes que padecen VIH / SIDA.

( Secciones 4.4 y 4.9.8.4 )anorexia / caquexia asociadas 118, 179, 223, 224, 227, 310-313 . Evidencia mixta y modesta
para la pérdida

del apetito en el cáncer 314-321 . Evidencia débil para anorexia nerviosa 322, 323 .

ToleranciaA la mayoría de los efectos conductuales y somáticos, incluido el "alto" (con uso crónico)
181,

229,

( Sección 2.4 ) 324-333 .

Dependencia, síndrome de abstinencia La dependencia se ha producido

experimentalmente y se ha observado clínicamente, siguiendo ( Sección
2.4 ) intoxicación prolongada 145, 162, 190, 329, 334-337 . La abstinencia
conduce a síntomas de abstinencia que puede incluir ira, ansiedad,
inquietud, irritabilidad, estado de ánimo deprimido, alteración sueño,
sueños extraños, disminución del apetito y pérdida de peso 190, 329, 338-342 .
Sistema cardiovascular y cerebrovascular
Frecuencia cardíaca / Taquicardia con dosis aguda; tolerancia que se
ritmo desarrolla con la exposición crónica 141-144, 184, 185,
( Sección 7.5 ) 343-346 . Contracciones ventriculares prematuras,
palpitaciones, fibrilación auricular, ventricular
Circulación periferica también se observa arritmia con dosis agudas 144, 227,
( Sección 7.5 ) 347-351 .

Salida cardíaca Vasodilatación, enrojecimiento conjuntival, hipertensión

( Sección 7.5 ) supina, hipotensión postural 219, 227, 345,
El flujo sanguíneo 347, 352-354 .
cerebral Aumento del gasto cardíaco 347 y la demanda de oxígeno
( Sección 7.5 ) del miocardio 352 .
Infarto de miocardio
Aumenta con la dosis aguda, disminuye con el uso crónico,
( Sección 7.5 )
variaciones dependientes de la región 345, 355 .

Carrera Mayor riesgo de infarto agudo de miocardio dentro de

( Sección 7.5 ) una hora después de fumar cannabis especialmente en
individuos con enfermedad cardiovascular existente 144,
352 .
 Mayor riesgo de sufrir un accidente cerebrovascular
después de un episodio agudo de fumar cannabis 347, 356,
357 .

27

Página 35

Sistema corporal / efectoDetalle de efectos

Carcinogénesis
/ mutagénesis
( Sección 7.1 )
El humo del cannabis contiene muchas de las mismas
sustancias químicas que el humo del tabaco y el cannabis.
Sistema ( Secciones 4.5.1 , 4.5.3 y 4.8 )
respiratorio
Cambios Ojo
histopatológicos ( Sección 4.9.2 )
/ inflamación
( Sección 7.2 ) Sistema inmune
( Sección 7.3 )
Broncodilatacion
( Secciones 4.9.3 Sistema reproductivo
y 7.2 ) Machos
Función ( Secciones 2.5 y 7.4 )
pulmonar (FEV 1
; FVC)
( Sección 7.2 )
Sistema Hembras
gastrointestinal ( Secciones 2.5 y 7.4 )
( Secciones 4.9.8 Los condensados de humo son más citotóxicos y
y 7.6 ) mutagénicos que los condensados del tabaco. humo
82, 84 . Evidencia contradictoria que vincula el
consumo de cannabis y el cáncer 358-361 . Posible
Hígad vínculo entre el consumo de cannabis y el cáncer de
o testículo 362 .
( Secciones
4.9.8.3 y 7.6.2 ) El tabaquismo crónico de cannabis asociado con cambios
histopatológicos en el pulmón (basal hiperplasia celular,
estratificación, hiperplasia de células caliciformes,
Páncr
desorganización celular, inflamación, engrosamiento de la
eas
membrana basal y metaplasia de células escamosas) 363 .
( Sección 4.9.8.5
Tabaquismo prolongado asociado con tos, aumento de la
) producción de flema y sibilancias 364 .
Sistema La exposición aguda al THC provoca dilatación;
musculoesquelé posiblemente revertido con exposición crónica (por
tico
f ar los síntomas asmáticos 365, 366 .
u Exposición aguda de bajo nivel posiblemente estimulante;
m tabaquismo intenso a largo plazo posiblemente asociado con
a la función pulmonar disminuida 364, 367-371 .
r
) Disminución de la motilidad gastrointestinal, disminución
3 de la secreción, disminución de estómago / colon
6 vaciamiento, acciones antiinflamatorias, evidencia
4 limitada y mixta de beneficio en irritables síndrome
. intestinal y enfermedad inflamatoria intestinal 33, 185, 279, 372
E . Dolor abdominal, náuseas vómitos, diarrea 227 .
l Mayor riesgo de esteatosis / fibrosis hepática,
c especialmente en pacientes con hepatitis C 35, 373-375 .
a Mayor adherencia al tratamiento de la hepatitis C que
n resulta en una posible ausencia sostenida de niveles
n detectables del virus de la hepatitis C 376 .
a Riesgo de pancreatitis aguda con uso intensivo , diario y crónico
b 377-381 .
i
s Posible efecto positivo en el dolor crónico asociado
f con la artritis reumatoide 382-384 y fibromialgia 184,
u 385, 386 . Puede atenuar la espasticidad por EM y lesión
m de la médula espinal 225, 226, 278, 387 . Puede afectar
a negativamente a la cicatrización ósea 388 .
d
o Evidencia limitada de disminución de la presión intraocular 389-
/ 391 .
v
a
Efectos inmunomoduladores complejos con
p efectos supresores y / o estimulantes (agudos y
o dosificación crónica) 26, 392 . Hipersensibilidad /
r reacciones alérgicas 365, 366, 393, 394 .
i
z Niveles de hormona estimulante del folículo (FSH), hormona luteinizante
a (LH) y testosterona ya sea no afectado o disminuido con el consumo crónico
d de cannabis 395 (pero ver 396 que informa un aumento de los niveles de
o testosterona). Disminución de la concentración de espermatozoides y el
p recuento de espermatozoides.
u y mo
e rfología alterada con el tabaquismo crónico de cannabis en
d hombres 395, 396 . Esperma disminuido motilidad,
e capacitación y reacción acrosómica con exposición in vitro
e a THC 395 . Dosisefectos estimulantes (dosis bajas) o
m inhibitorios (dosis altas) dependientes sobre el
p comportamiento sexual en hombres 395, 397 (pero ver 398
e que sugiere una mayor frecuencia coital con un aumento
o frecuencia de uso en hombres y mujeres).
r
 La otropinas
admi (GnRH) y hormona liberadora de tirotropina (TRH) con
nistra disminución de la liberación de prolactina y Gonadotropinas
ción (FSH y LH) en estudios en animales y humanos 399 . Asociación
aguda entre el consumo de cannabis y las interrupciones del ciclo
de menstrual en mujeres, que incluyen: tasa ligeramente elevada de
THC ciclos menstruales sin ovulación (es decir, ciclos anovulatorios),
supri mayor riesgo de disminución fertilidad, fase folicular
me la prolongada / ovulación retrasada, aunque la evidencia es mixta
libera 399 . Administración crónica / subcrónica de THC en animales:
ción alteración hipotalámica-pituitariafunción del eje ovárico (HPO),
de interrupción del desarrollo folicular, disminución de estrógenos
horm y producción de progesterona, bloqueo del pico de LH,
ona anovulación 399 . El cannabis puede alterar la HPO
libera funcionalidad del eje y hormonas ováricas producidas por el eje
dora HPO 399 . Dependiente de la dosis
de 28
gonad

Página 36
 Sistema corporal / efectoDetalle de efectos
efectos estimulantes (dosis bajas) o inhibitorios (dosis altas) sobre el comportamiento
sexual en mujeres 397
(pero ver 398 que sugiere una mayor frecuencia
coital con mayor frecuencia de uso en hombres y
mujeres).

2.2 Farmacocinética

Esta sección cubre la farmacocinética humana del cannabis ahumado y

vaporizado, preparaciones orales que incluyen prescripción médica.
medicamentos cannabinoides como dronabinol (Marinol ® ) y nabiximols
(Sativex ® ), y otras vías de administración (por ejemplo, rectal, actual).
Consulte la Figura 2 (a continuación) para ver una representación gráfica de la
farmacocinética del THC.
Figura 2. Farmacocinética del THC (y otros cannabinoides). Figura adaptada de 400 .
El THC (y otros cannabinoides) se pueden administrar por inhalación (p. Ej., Fumar /
vaporizar), por vía oral (p. Ej., Comestibles, cápsulas, aerosoles), por vía rectal (por ejemplo,
supositorios) o por vía dérmica (por ejemplo, tópicos) dando como resultado la absorción a
través del pulmón, intestino, colon o piel.
La concentración de THC (y otros cannabinoides) en el agua extracelular varía según la
unión a proteínas séricas.
(lipoproteínas, albúmina), almacenamiento de tejido (grasa, proteína),
metabolismo (microsomal hepático, no microsomal, extrahepático), biliar
excreción (recirculación enterohepática) y excreción renal (filtración
glomerular, secreción tubular, reabsorción pasiva). los El metabolismo del THC
(y otros cannabinoides) produce metabolitos que también se pueden encontrar
en el agua extracelular. los
La concentración de THC en el agua extracelular afecta la concentración de THC (y otros
cannabinoides) en el sitio de acción. los
Los efectos del THC (y otros cannabinoides) se observan cuando el THC (y otros
cannabinoides) interactúa con los receptores de cannabinoides. u otros
objetivos de acción. El THC (y otros cannabinoides) también se pueden detectar
en el cabello, la saliva y el sudor.

29

Página 37
2.2.1 Absorción

2.2.1.1 Cannabis ahumado

Fumar cannabis da como resultado un inicio de acción más rápido (en

minutos), niveles más altos de cannabinoides en sangre, y una duración
más corta de los efectos farmacodinámicos agudos en comparación con
la administración oral 78 . La cantidad de Δ 9 El THC (y otros
cannabinoides) suministrados por los cigarrillos de cannabis no es
uniforme y es una variable importante en el evaluación de la absorción
78 . Los factores incontrolados incluyen la fuente del material vegetal y
la composición del cigarrillo / porro, junto con la eficacia y el método de
fumar utilizado por el sujeto 78, 401 . Mientras tiene
Se ha informado de que los fumadores pueden ajustar su ingesta de ∆ 9 -THC,
hasta cierto punto, adaptando su hábito de fumar comportamiento para
obtener los niveles deseados de ∆ 9 -THC 402 , otras razones también pueden
explicar la variación observada en topografia humeante 403 . Como se
mencionó, la absorción de ∆ 9 -THC por inhalación es extremadamente rápida
pero bastante variable, con una biodisponibilidad del 2 al 56% a través de la
ruta de fumar dependiendo de la profundidad de la inhalación, la duración de
la bocanada, y aguantar el aliento 400, 404 . En la práctica, un máximo del 25 al
27% del contenido de THC en un cigarrillo de cannabis es absorbido o
entregado a la circulación sistémica de la cantidad total disponible 141 , 405 . Ha
sido estimado que entre 2 y 44 µg de THC penetran en el cerebro después de
fumar un cigarrillo de cannabis que contiene 2 a 22 mg de THC (p. Ej., 1 g de
porro que contiene 0,2 - 2,2% de THC, que proporciona entre 0,2 y 5,5 mg de
THC en base a una biodisponibilidad ahumada del 10 al 25%) 406 .

Las relaciones entre el contenido de ∆ 9 -THC de cannabis , la dosis

administrada y los niveles plasmáticos resultantes se han
investigado. Las concentraciones plasmáticas medias de ∆ 9 -THC
fueron 7,0 ng / ml y 18,1 ng / ml tras una sola inhalación de ya sea un
cigarrillo de cannabis de "dosis baja" ∆ 9 -THC al 1,75% (dosis total
disponible ~ 16 mg ∆ 9 -THC), o un 3,55% ∆ 9 Cigarrillo de cannabis
de “dosis alta” de THC (dosis total disponible ~ 34 mg ∆ 9 -THC) 78 .
Fumar cannabis que contiene
1,64% ∆ 9 -THC (dosis media disponible 13,0 mg ∆ 9 -THC) dio como resultado
niveles plasmáticos máximos medios de THC de 77 ng / ml
407 . De manera similar, fumar porros de cannabis que contenían 1.8% ∆ 9 -THC
(dosis total disponible ~ 14 mg ∆ 9 -THC) resultó
en niveles plasmáticos máximos medios de THC de aproximadamente 75 ng
/ ml, mientras que con 3.6% de ∆ 9 -THC (dosis total disponible ~ 28,8 mg ∆ 9
-THC), los niveles plasmáticos máximos medios de ∆ 9 -THC de 100 ng / ml
se alcanzaron 408 . Fumar una dosis de 25 mg de cannabis en una pipa que
contiene 2.5, 6 o 9.4% ∆ 9 -THC (dosis totales disponibles de ~ 0.6, 1.5 o 2.4
mg ∆ 9 -THC) se asoció con concentraciones plasmáticas máximas medias
de ∆ 9 -THC de 10, 25 o 45 ng / ml ∆ 9 -THC, respectivamente 59 . Fumar un
cigarrillo de cannabis (800 mg) que contiene 6,8% de THC, (p / p) produce
un contenido total de THC de 54 mg por cigarrillo se asoció con una
concentración máxima de THC en sangre total mediana de
aproximadamente 60 ng / ml ∆ 9 -THC (que ocurre 15 minutos después de
comenzar a fumar) 409 . Comparado con los datos disponibles para
absorción con THC ahumado, hay mucha menos información disponible
para el CBD ahumado. En un estudio clínico inicial, fumar un cigarrillo de
cannabis que contenía 19 mg de CBD (~ 2,4% de CBD) se asoció con un pico
 de plasma sanguíneo medio nivel de CBD de 110 ng / mL (rango: 42-191 ng /
mL) a los 3 min después de la dosis 410 . El sistémico estimado
La biodisponibilidad del CBD al fumar fue del 31% (rango: 11 - 45%),
generalmente similar a la observada con ∆ 9 -THC.

2.2.1.1 Cannabis vaporizado

Se ha explorado la vaporización de cannabis como alternativa al tabaco. Las

ventajas potenciales de
La vaporización incluye la formación de una cantidad menor de
subproductos tóxicos como el monóxido de carbono,
hidrocarburos aromáticos policíclicos y alquitrán, así como una
extracción más eficiente de ∆ 9 -THC (y CBD) de el material de
cannabis 402, 411-414 . Los efectos subjetivos y las
concentraciones plasmáticas de ∆ 9 -THC obtenidos por
La vaporización del cannabis son comparables a las
obtenidas al fumar cannabis 402 . Además, el estudio
informó que la vaporización se toleró bien sin efectos
adversos informados, y se prefirió al tabaquismo
por los sujetos de prueba 402 . Si bien se ha informado que la
vaporización es susceptible de auto titulación (como se ha
reclamado por fumar) 402, 413 , el uso adecuado del vaporizador
para la administración óptima de cannabis para los fines
terapéuticos deben establecerse con más detalle 414 . La
cantidad y el tipo de cannabis que se coloca en el vaporizador, la
temperatura de vaporización y la duración de la vaporización y,
en el caso de tipo globo
vaporizadores, el volumen del globo son algunos de los parámetros que
pueden afectar la entrega de ∆ 9 -THC y otros fitocannabinoides 413 . La
bioequivalencia de la vaporización en comparación con el tabaquismo no
ha sido completamente establecido. Inhalación de cannabis vaporizado
(900 mg de 3,56% ∆ 9 -THC; dosis total disponible de 32 mg de ∆ 9 -
THC) en un grupo de pacientes que tomaban dosis estables de morfina u oxicodona
de liberación sostenida resultó en niveles plasmáticos de ∆ 9 -THC de 126,1 ng / ml
dentro de los 3 minutos posteriores al inicio de la inhalación de cannabis,
disminuyendo rápidamente a 33,7 ng / mL ∆ 9 -THC a los 10 min, y alcanzando 6,4 ng
/ mL ∆ 9 -THC a los 60 min 280 . Concentración máxima de ∆ 9 -THC (C máx. ) se logró
a los 3 min en todos los participantes del estudio 280 . No se informaron cambios
estadísticamente significativos para el AUC 12 (área bajo la curva de 12 horas) para
morfina u oxicodona, pero parece haber una estadística
30

Página 38
disminución significativa de la C max del sulfato de morfina y un
retraso en el tiempo necesario para alcanzar la C max de la morfina
durante la exposición al cannabis 280 . Un estudio clínico informó que
vaporizar 500 mg de cannabis con bajo contenido de dosis (2,9%) de
THC (~ 14,5 mg de THC), o dosis altas (6,7%) de THC (~ 33,5 mg de THC)
se asoció con la mediana valores de C max en sangre total de 32,7
(dosis baja) y 42,2 ng / ml (dosis alta) de THC, y valores medianos de C
max en plasma de 46,5 (dosis baja) y 62,1 ng / ml (dosis alta) de THC 10
min después de la inhalación, respectivamente 206 . Entero mediano
Los valores de C max en sangre para el 11-hidroxi-THC fueron 2.8
(dosis baja) y 5.0 ng / mL (dosis alta) y la mediana del plasma
Los valores de C max fueron 4,1 (dosis baja) y 7 ng / ml (dosis alta) a los
10 - 11 minutos después de la inhalación, respectivamente. Otro Un
estudio clínico informó que vaporizar cannabis con un contenido de THC
del 11 al 12% (dosis administrada de 300 µg / kg) se asoció con
concentraciones plasmáticas medias de 73,8 ng / ml de THC y 6,9 ng / ml
de 11-hidroxi-THC 5 min posvaporización 415 . Un estudio clínico
diferente mostró que la inhalación de 8 a 12 inhalaciones de cannabis
vaporizado que contenía un 2,9% o un 6,7% de THC (400 mg cada uno) se
asoció con una C max en plasma sanguíneo de 68,5 ng / ml y 177,3 ng /
mL respectivamente y la concentración plasmática sanguínea media de
23 y 47 ng / mL respectivamente 416 . La C max plasmática de 11-hidroxi-
THC fue de 5,6 y 12,8 ng / ml para las dosis de 2,9 y 6,7%,
respectivamente.

2.2.1.2 Oral

Considerando que los efectos agudos sobre el SNC y los efectos

fisiológicos ocurren en minutos por la ruta de fumar o por
vaporización 149, 417 , los efectos agudos proceden en una escala
de tiempo de horas en el caso de ingestión oral 417, 418 .
La administración oral aguda da como resultado un inicio de acción más
lento, niveles máximos de cannabinoides en sangre más bajos y una mayor
duración de los efectos farmacodinámicos en comparación con el
tabaquismo 78 . Se produce el efecto psicotrópico o "alto" mucho más
rápidamente por el tabaquismo que por la vía oral, razón por la cual el
tabaquismo parece ser el vía de administración preferida por muchos,
especialmente entre usuarios no médicos 419 .

Para medicamentos cannabinoides recetados administrados por vía

oral, como el ∆ 9 -THC sintético (dronabinol, anteriormente
comercializado como Marinol ® ), sólo el 10 al 20% de la dosis
administrada entra en la circulación sistémica que indica extenso
metabolismo hepático de primer paso 227 . Administración de una
dosis única de 2,5 mg de dronabinol en pacientes sanos.
voluntarios se asoció con una media plasmática de ∆ 9 -THC C máx. de
0,7 ng / ml (rango: 0,3 - 1 ng / ml), y una media tiempo hasta la
concentración plasmática máxima de ∆ 9 -THC de 2 h (rango: 30 min - 4
h) 227 . Una dosis única de 5 mg de dronabinol.
dio una C max plasmática media de ∆ 9 -THC máx de 1.8 ng / mL (rango: 0.4 - 3.3
ng / mL), mientras que una dosis única de 10 mg
arrojó una media plasmática de ∆ 9 -THC C máx. de 6,2 ng / ml (rango: 3,5 - 9 ng /
ml) 227 . Una vez más, el tiempo medio para alcanzar el pico
La concentración plasmática de ∆9-THC osciló entre 30 min y 3 h. Dosis dos veces
al día de dronabinol (dosis individuales de
 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, dos veces al día) en voluntarios sanos produjeron valores
máximos de ∆ 9 -THC C en plasma de 1,3 ng / ml (rango: 0,7
- 1.9 ng / mL), 2.9 ng / mL (rango: 1.2 - 4.7 ng / mL) y 7.9 ng / mL (rango:
3.3 - 12.4 ng / mL), respectivamente, con un tiempo hasta la
concentración plasmática máxima de ∆9-THC que oscila entre 30 min y
4 h después de la administración oral 227 . Dosificación continua
durante siete días con dosis de 20 mg de dronabinol (dosis diarias
totales de 40-120 mg de dronabinol) dio concentraciones plasmáticas
medias de Δ9-THC de ~ 20 ng / mL 420 .

Un estudio de fase I que evalúa la farmacocinética de tres dosis

orales de THC (3 mg, 5 mg y 6,5 mg) en 12 sujetos mayores sanos
(edad media 72, rango: 65 - 80 años) mostraron una amplia
variación interindividual en el plasma concentraciones de THC y
11-hidroxi-THC 180 . Para aquellos sujetos que alcanzaron la C
max en 2 horas, la media La concentración de THC fue 1,42 ng /
mL (rango: 0,53 - 3,48 ng / mL) para la dosis de 3 mg, 3,15 ng / mL
(rango: 1,54 6,95 ng / ml) para la dosis de 5 mg y 4,57 ng / ml
(rango: 2,11 - 8,65 ng / ml) para la dosis de 6,5 mg.

Un ensayo cruzado aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo que evaluó
la farmacocinética de
El THC en 10 pacientes mayores con demencia (edad media 77 años) durante
un período de 12 semanas informó que el tiempo medio alcanzar C max (T
max ) fue entre una y dos horas con la farmacocinética del THC aumentando
linealmente con
dosis cada vez mayor, pero de nuevo con una amplia variación interindividual
421 . Los pacientes recibieron 0,75 mg de THC por vía oral dos veces
diariamente durante las primeras seis semanas y 1,5 mg de THC dos veces al día
durante el segundo período de seis semanas. La media C max después de la
primera dosis de 0,75 mg de THC fue de 0,41 ng / ml y después de la primera
dosis de 1,5 mg de THC fue de 1,01 ng / ml. Después la segunda dosis de 0,75 mg
de THC o 1,5 mg de THC, la C max fue de 0,50 y 0,98 ng / ml respectivamente.

∆ El 9 -THC también se puede absorber por vía oral mediante la ingestión de alimentos
que contengan cannabis (por ejemplo, mantequillas, aceites, brownies, galletas) y tés
preparados con hojas y cogollos florales. Absorción de una dosis oral de 20 mg ∆ 9 -
THC en una galleta de chocolate se describió como 401 lenta y poco confiable , con una
disponibilidad sistémica de solo 4 a 12% 407 .
Si bien la mayoría de los sujetos mostraron concentraciones plasmáticas
máximas de ∆ 9 -THC (6 ng / ml) entre una y dos horas después ingestión,
algunos de los 11 sujetos en el estudio sólo alcanzaron su punto máximo a
las 6 h, y muchos tenían más de un pico 78 . El consumo de brownies con
cannabis que contienen 2,8% de ∆ 9 -THC (44,8 mg en total ∆ 9 -THC) se
asoció con

31

Página 39
cambios en el comportamiento, aunque los efectos fueron lentos y variables 418 .
Los efectos máximos se produjeron de 2,5 a 3,5
h después de la dosino se midieron en este estudio. ficación. También se
observaron cambios modestos en el pulso y la presión arterial. En otro estudio,
la ingestión de brownies que contenían una dosis baja de ∆ Concentraciones
plasmáticas de ∆ 9 -THC (9 9 -THC mg de THC / brownie) se asoció con
niveles plasmáticos máximos medios de ∆ 9 -THC de 5 ng / ml 137 . Ingestión de
brownies que contenía una dosis más alta de ∆ 9 -THC (~ 13 mg ∆ 9 -THC /
brownie) se asoció con un pico medio de ∆ 9 -THC en plasma niveles de 6 o 9 ng
/ mL dependiendo de si el THC en el brownie provino de material vegetal o se
agregó como THC puro 137 . Usando cantidades equivalentes de ∆ 9 -THC, la
inhalación al fumar cannabis produjo un pico de plasma niveles de ∆ 9 -THC
varias veces (de cinco a seis veces o más) más altos que cuando se absorbió ∆ 9
-THC a través del vía oral 137 . El té elaborado con copas secas de flores de
cannabis (19,1% ∆ 9 -THCA, 0,6% ∆ 9 -THC) se ha documentado, pero es
probable que la biodisponibilidad de ∆ 9 -THC de tales tés sea menor que la
lograda por fumar debido a la escasa solubilidad en agua del ∆ 9 -THC y al
extenso efecto de primer paso hepático 422 .

Después de la administración oral de galletas de chocolate que contienen

40 mg de CBD en sujetos humanos sanos, la media de plasma Los niveles de
CBD variaron entre 1.1 y 11 ng / mL (media: 5.5 ng / mL) después de una
hora y el curso del CBD en el
el plasma durante seis horas estuvo en el mismo rango que el ciclo después
de 20 mg de THC 423 . Dosis orales diarias de 10 mg / kg El CBD durante seis
semanas dio como resultado una concentración plasmática media semanal
de 5,9 a 11,2 ng / ml 424 . Ingesta oral de 5,4 mg de CBD dio como resultado
concentraciones de CBD en plasma que oscilaron entre 0,2 y 2,6 ng / ml
(media: 0,95 ng / ml) después una hora 425 . La biodisponibilidad por vía
oral se estimó en un 6% 423, 426 .

Si bien los cannabinoides son lipofílicos y la evidencia anecdótica sugiere

que los cannabinoides se disuelven mejor en grasas y aceites, la
influencia de diversas grasas en la absorción de cannabinoides in vivo ha
sido poco estudiada. Un preclínico
El estudio examinó el efecto de las grasas alimentarias sobre la absorción
de THC y CBD en ratas 427 . Una dosis de 12 mg / kg de THC o CBD en una
formulación sin lípidos o en una formulación basada en triglicéridos de
cadena larga de lípidos (LCT) (aceite de sésamo) se administró a ratas
mediante sonda oral. La biodisponibilidad absoluta del THC fue 2,5 veces
mayor en los lípidos. a base de (C max = 172 ng / mL; AUC = 1050
h.ng/mL) versus formulación sin lípidos (C max = 65 ng / mL; AUC = 414
h.ng/mL). La biodisponibilidad absoluta del CBD fue tres veces mayor en el
basado en lípidos (C max = 308 ng / mL;
AUC = 932 h.ng/mL) versus formulación sin lípidos (C max = 87 ng / mL; AUC =
327 h.ng/mL). Además, un
Se utilizó un modelo de lipólisis in vitro para evaluar el mecanismo por
el cual los lípidos podrían mejorar la biodisponibilidad de THC y CBD.
Los resultados mostraron que el 30% de THC y CBD se solubilizó en la
capa micelar y, por lo tanto, estaba disponible. Los estudios de
incubación sugirieron que los cannabinoides tienen un rango de
asociación del 70 al 80% con quilomicrones naturales de rata y humano.
Los quilomicrones actúan como portadores en el intestino y
potencialmente transfieren THC y CBD a la circulación sistémica a
través del sistema linfático intestinal y, por lo tanto, evite la función
hepática en primer lugar.
pasar el metabolismo, lo que explicaría el aumento de la biodisponibilidad con la
formulación a base de lípidos. los
Los autores concluyeron que la administración de cannabinoides con una
comida grasosa o en forma de cannabis rico en lípidos.
que contienen cookies puede aumentar la exposición sistémica y, por lo
tanto, cambiar la eficacia del fármaco al convertir un dosis apenas
eficaz en una muy eficaz, o incluso una dosis terapéutica en una tóxica.

Los estudios in vitro e in vivo sugieren que la exposición de CBD a

líquido gástrico (simulado) da como resultado la conversión de CBD a
THC y hexahidrocannabinol 428, 429 . En ratones, se demostró que los
hexahidrocannabinoles podrían, al igual que típicamente observado
con THC, produce efectos cataleptogénicos 429 . Las implicaciones
clínicas de esta conversión de El CBD al THC y los
hexahidrocannabinoles son objeto de un acalorado debate y
actualmente no está claro.

Comparación de la administración oral, vaporizada y ahumada

Un estudio clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo,
doble simulación y cruzado examinó el farmacocinética del THC y
sus metabolitos de fase I y II entre fumadores frecuentes y
ocasionales de cannabis
después de la administración de cannabis fumado, vaporizado y oral
430 . Material vegetal de cannabis (800 mg) que contiene Se utilizó un
6,9% de THC y un 0,20% de CBD, proporcionando una dosis máxima de
THC de 51 mg y una dosis máxima de CBD de
1,5 mg. La vaporización se llevó a cabo utilizando el vaporizador Volcano® (210 °
C). Se administró cannabis
por vía oral mediante la ingestión de brownies que contienen cannabis. En
fumadores frecuentes de cannabis (≥ cinco veces por semana durante tres
meses anteriores), la Cmax media de THC ajustada al valor inicial después de
fumar fue de 151 ng / ml, después de la vaporización fue de 85 ng / mL, y luego
del consumo oral fue de 15 ng / mL. Mean T max era 7 min (de fumar), 5 min
(vaporización) y 2,5 h (oral). El AUC medio 0-72 h (ug · h / L) fue 200 (fumar),
174 (vaporización),
y 167 (oral). En fumadores ocasionales de cannabis (> dos veces al mes pero ≤ tres
veces por semana), la media
La Cmax de THC ajustada al valor inicial después de fumar fue de 52 ng / ml, después
de la vaporización fue de 48 ng / ml y después de la administración oral el consumo
fue de 10 ng / mL. La T max media fue de 7 min (fumar), 7 min (vaporización) y 2,3 h
(oral). los
El AUC medio de 0 a 72 h (ug · h / L) fue de 20 (fumar), 12 (vaporización)
y 43 (oral). En fumadores frecuentes de cannabis, la Cmax media de 11-
hidroxi-THC máx ajustada al valor inicial después de fumar fue de 9 ng
/ ml, después de la vaporización fue de 5 ng / mL, y tras el consumo
oral fue de 7 ng / mL. Mean T max fue de 13 min (de fumar), 11 min
(vaporización),

32
Página 40

y 2,3 h (oral). El AUC medio 0-72 h (ug · h / L) fue 31 (tabaquismo), 27

(vaporización) y 52 (oral). En
fumadores ocasionales de cannabis, la Cmax media ajustada al valor inicial
después de fumar fue de 3 ng / ml, después de la vaporización fue de 2 ng /
mL y después del consumo oral fue de 5 ng / mL. La T max media fue 13
min (fumar), 6 min
(vaporización) y 2,4 h (oral). El AUC medio 0-72 h (ug · h / L) fue 3 (fumar), 2
(vaporización) y 33
(oral). Estos hallazgos sugieren, entre otras cosas, que la concentración máxima
de THC en sangre (THC C max ) fue
significativamente menor después del consumo oral en comparación con
cualquier vía de inhalación y el tiempo hasta el pico de THC en sangre La
concentración (T max ) ocurrió significativamente más tarde para el consumo
oral en comparación con la inhalación para ambos frecuentes y fumadores
ocasionales de cannabis. Además, la C max fue significativamente más alta
para la ruta de fumar en comparación con vaporización, pero solo entre los
fumadores frecuentes de cannabis. Además, los valores de THC C máx fueron
significativamente mayor entre los fumadores frecuentes en comparación con
los fumadores ocasionales después de fumar y vaporizar solamente, y Los
valores de 11-hidroxi-THC C max fueron significativamente mayores entre los
fumadores frecuentes, independientemente de la ruta de administración.

2.2.1.3 Oro-mucosa e intranasal

Después de una única administración oromucosal de nabiximols (Sativex

® ) (cuatro pulverizaciones con un total de 10,8 mg de Δ 9 -THC y 10 mg de
CBD), las concentraciones plasmáticas máximas medias de THC (~ 5,5 ng /
ml) y CBD (~ 3 ng / ml) típicamente ocurren en 2 a 4 h, aunque existe una
amplia variación interindividual en el pico de cannabinoides plasmáticos
concentraciones y en el tiempo hasta el inicio y pico de los efectos 431 .
Cuando se administra por vía buco-mucosa, los niveles sanguíneos de Δ 9 -
THC y otros cannabinoides son más bajos que los logrados por la
inhalación de la misma dosis de ahumado cannabis, pero los niveles
sanguíneos de Δ 9 -THC son comparables a los observados con la
administración oral de dronabinol 121, 431 .
La administración oro-mucosa de nabiximols también es susceptible de auto-
titulación 122, 383, 432, 433 .

Un pequeño número de estudios preclínicos han explorado la administración

intranasal de THC y CBD. En uno
estudio en conejos, administración intranasal de una dosis de 1 mg / kg de THC
en una solución líquida o en una base de quitosano
La formulación en gel produjo una C max de 20 ng / mL y 31 ng /
mL, con T max de 20 y 45 min respectivamente, en comparación
con la administración intravenosa donde la C max y T max fueron
1475 ng / mL y 0 min respectivamente 434 . En ratas, la
administración intranasal de 200 µg / kg de CBD en varias
formulaciones produjo valores de C max que van desde
20 - 35 ng / mL con valores de T max que oscilan entre 20 y 30
min; en comparación, la administración intravenosa produjo una
C máx. de 3596 ng / ml 435 .
 2.2.1.4 Rectal

Mientras Δ 9 en sí THC no se absorbe a través de la vía rectal, la pro-

fármaco Δ 9 -THC-hemisuccinato se absorbe; este hecho, combinado con
una disminución del metabolismo de primer paso a través de la ruta
rectal, da como resultado una mayor
biodisponibilidad de Δ 9 -THC por vía rectal (52 - 61%) que por vía oral 436-440 .
Concentraciones plasmáticas de
Δ 9 -THC son dosis y vehículo-dependiente, y también varían de
acuerdo con la estructura química de la THC éster 439 . En los
seres humanos, las dosis rectales de 2,5 a 5,0 mg del éster
hemisuccinato de Δ 9 -THC se asociaron con un pico niveles
plasmáticos de Δ 9 -THC que oscilan entre 1,1 y 4,1 ng / ml en 2 a
8 h, y niveles plasmáticos máximos de carboxi-Δ 9 -THC que
oscila entre 6,1 y 42,0 ng / ml dentro de 1 a 8 h después de la
administración 436 .

2.2.1.5 Tópico

Los cannabinoides son altamente hidrófobos, lo que hace que el transporte a

través de la capa acuosa de la piel sea un factor limitante.
paso en el proceso de difusión 78 . No se han publicado estudios clínicos sobre la
absorción percutánea.
de ungüentos, cremas o lociones que contienen cannabis. Sin embargo, se han
realizado algunas investigaciones preclínicas.
sobre la administración transdérmica de cannabinoides sintéticos y
naturales usando un parche dérmico 441, 442 . Un parche que contiene 8 mg
de Δ 8 -THC produjeron una concentración plasmática media en estado
estacionario de 4,4 ng / ml de Δ 8 -THC en 1,4 h en una Guinea modelo de
cerdo, y esta concentración se mantuvo durante al menos 48 h 441 . Se
encontró permeación de CBD y CBN ser 10 veces mayor que para Δ 8 -THC
443 . Aplicación transdérmica de un gel que contiene CBD con o sin
los potenciadores de la permeación en cobayas sin pelo mostraron
que la C max sin el potenciador era de 9 ng / ml, y 36 ng / mL con el
potenciador, y que las concentraciones máximas (T max ) se
alcanzaron a las 38 y 31 h posteriores a la aplicación,
respectivamente 435 . Además, las concentraciones en estado
estacionario fueron de 6 y 24 ng / mL sin y con el
potenciador de la permeación, respectivamente. Otro estudio preclínico
de una formulación de gel de CBD transdérmico (1% o 10%) aplicado
con dosis diarias crecientes de 0,6, 3,1, 6,2 y 62 mg / día produjo
concentraciones plasmáticas de 4
33

Página 41
 ng / mL, 18 ng / mL, 33 ng / mL y 1630 ng / mL respectivamente 444 . Por último,
un estudio preclínico realizado con un
La crema de CBD al 1% informó una C max de 8 ng / mL, una T max de 38 hy una
concentración plasmática en estado estacionario de 6 ng / mL
445 .

2.2.2 Distribución

La distribución de Δ 9 -THC depende del tiempo y comienza inmediatamente

después de la absorción. Debido a su lipofilia, se toma principalmente por tejidos
grasos y órganos altamente perfundidos como el cerebro, el corazón, los
pulmones y el hígado 78 . Δ 9 -THC tiene una gran
volumen aparente de distribución, aproximadamente 10 L / kg, debido a su alta
solubilidad en lípidos 446 . El promedio aparente
El volumen de distribución de CBD es 32,7 L / kg (más alto que el THC)
debido también a su muy alta solubilidad en lípidos 410 . CBN tiene un
volumen de distribución aún mayor, 50 L / kg 447 . La unión a proteínas
plasmáticas de Δ 9 -THC y sus metabolitos es
aproximadamente 97% 448, 449 . Δ 9 -THC se une principalmente a las
lipoproteínas de baja densidad (LDL), con hasta un 10% presente en rojo células
sanguíneas 450 , mientras que el metabolito, el 11-hidroxi-THC está fuertemente
unido a la albúmina y solo el 1% se encuentra en el fracción 451 .

Las concentraciones más altas de Δ 9 -THC se encuentran en el corazón y

en el tejido adiposo, con niveles que alcanzan los 10 y 1 000 veces la del
plasma, respectivamente 452 . A pesar del alto nivel de perfusión del
cerebro, aparece la barrera hematoencefálica para limitar el acceso y la
acumulación de Δ 9 -THC en este órgano 78, 453, 454 , y el retraso en la
correlación del pico plasmático La concentración de efectos psicoactivos
puede atribuirse, en parte, al tiempo necesario para que Δ 9 -THC
atraviese esta barrera. 401 . Los estudios preclínicos en ratones sugieren
una penetración más rápida del 11-hidroxi-THC en el cerebro en
comparación con el compuesto original, del orden de 6: 1 para 11-
hidroxi-THC a THC 400, 455, 456 .

Como se mencionó, el Δ 9 -THC se acumula y se retiene en el tejido graso, y su

liberación desde este sitio de almacenamiento a la sangre es lento 453 .
Tampoco es del todo seguro si el Δ 9 -THC persiste en el cerebro (un tejido
muy graso) a largo plazo; sin embargo,
La presencia de déficits cognitivos residuales en los consumidores habituales de
cannabis en abstinencia sugiere que este puede ser el caso, al menos en el a corto
plazo 457, 458 . Un estudio que caracterizó la eliminación de cannabinoides en sangre
de 30 hombres fumadores diarios de cannabis durante la abstinencia sostenida
monitoreada por hasta 33 días en una unidad residencial cerrada, se encontró que
tanto el THC como su metabolito inactivo 11-nor-9-carboxi Δ 9 -THC se detectaron en
sangre hasta un mes después del último tabaquismo, que fue informado por los
autores como cuatro veces más largo de lo descrito previamente 459 . Este hallazgo
brinda más apoyo a la evidencia sobre la distribución, acumulación y
almacenamiento de THC (y metabolitos) en el tejido adiposo y la lentitud liberación
de THC (y metabolitos) de los depósitos de tejido adiposo al torrente sanguíneo 229 .
THC residual en plasma
(probablemente proveniente de depósitos de grasa corporal) detectados semanas después
del último episodio de tabaquismo puede estar asociado con persistencia deterioro
psicomotor en fumadores crónicos frecuentes de cannabis según los autores del estudio
229 . Por último, un animal estudio sugirió que la privación de alimentos o la
administración de hormona adrenocorticotrópica (ACTH) en ratas acelera la lipólisis y la
 liberación de Δ 9 -THC de las reservas de grasa, sin embargo, se necesita más
investigación para determinar si estos efectos son asociados con intoxicaciones
posteriores o cambios conductuales / cognitivos 460 .

2.2.3 Metabolismo

La mayor parte del metabolismo de los cannabinoides se produce en el

hígado y predominan diferentes metabolitos según la ruta de
administración 78, 401 . El complejo metabolismo de Δ 9 -THC implica
oxidación alílica, epoxidación, descarboxilación y conjugación 401 . Δ 9 -
THC es oxidado por las oxidasas de función mixta del citocromo P450
(CYP) metabolizador de xenobióticos
2C9, 2C19 y 3A4 78 . Los principales metabolitos iniciales de Δ 9 -THC son el
11-hidroxi Δ 9 -THC activo y el no activo 11-nor-9-carboxi Δ 9 -THC 78 . El
psicoactivo 11-hidroxi Δ 9 -THC se forma rápidamente por la acción de los
anterioresmencionado oxidasas microsomales hepáticas, y los niveles
plasmáticos de este metabolito son paralelos a la duración de la droga
observable
acción 461, 462 .

El CBD se somete a un extenso metabolismo de Fase I, con 30 metabolitos diferentes

en la orina, y la mayoría
abundantes metabolitos son derivados hidroxilados 7 (u 11) -carboxi
del CBD, con 7 (u 11) -hidroxi CBD como menor metabolito 78, 463,
464 .

Los polimorfismos de isoenzimas CYP también pueden afectar la

farmacocinética del THC (y 11-nor-9-carboxi Δ 9 -THC). Para Por
ejemplo, los sujetos homocigotos para la variante alélica CYP2C9 * 3
mostraron un plasma máximo significativamente mayor
concentraciones de Δ 9 -THC, AUC significativamente más alto y
aclaramiento significativamente menor, entre otras medidas en
comparación con el homocigoto CYP2C9 * 1 o el heterocigoto * 1 / * 3
465 .

34

Página 42
Los xenobióticos no solo son metabolizados por los CYP, sino que también modulan el
nivel de expresión y la actividad de estos.
enzimas Por lo tanto, los CYP son un punto focal en las interacciones medicamentosas
y las reacciones adversas a los medicamentos 466 . Poliaromático
Los hidrocarburos que se encuentran en el humo del tabaco y el cannabis
inducen la expresión de CYP1A2 467 , mientras que Δ 9 -THC, CBD y El CBN
inhibe la actividad de las enzimas CYP1A1, 1A2, 1B1 y 2A6 74, 468 . También se
ha demostrado que el CBD inhibe la
formación de metabolitos de Δ 9 -THC catalizados por CYP3A4, con menos
efecto sobre CYP2C9 446 , aunque lo suficiente como para disminuir la
formación de 11-hidroxi-THC 129, 469 . Consulte la Sección 6.2 para obtener
información más detallada.

Los resultados de experimentos in vitro también sugieren que Δ 9 -THC inhibe

CYP3A4, CYP3A5, CYP2C9 y CYP2C19,
mientras que el CBD inhibe CYP2C19, CYP3A4 y CYP3A5; sin embargo,
concentraciones más altas que las observadas clínicamente parecen ser
necesarios para la inhibición 74, 431 . Si bien pocos estudios clínicos han
buscado específicamente evaluar el cannabis-fármaco interacciones per se
, muchos, si no la mayoría, de los estudios que investigan los efectos
terapéuticos del cannabis (por ejemplo, fumado, vaporizados o ingeridos
por vía oral) y medicamentos a base de cannabinoides (p. ej., dronabinol,
nabilona, nabiximols) pacientes que estaban tomando concomitantemente
otros medicamentos (por ejemplo, agentes antiinflamatorios no
esteroideos (AINE), opioides, antidepresivos, anticonvulsivos, inhibidores
de la proteasa) y, en general, no informó un aumento significativo
incidencias de efectos adversos graves asociados con la combinación de
cannabis o cannabinoides y estos otros
medicamentos. No obstante, un seguimiento cuidadoso de los pacientes que
consumen concomitantemente cannabis / cannabinoides y otros
medicamentos que son metabolizados por las enzimas mencionadas
anteriormente pueden estar justificados. Consulte la Sección 6.2 para
Información más detallada.

La monografía del producto Sativex ® advierte contra la combinación

de Sativex ® con amitriptilina o fentanilo (o relacionados opioides)
que son metabolizados por CYP3A4 y 2C19 431 . Un estudio clínico que
investigó los efectos de la rifampicina, ketoconazol y omeprazol sobre
la farmacocinética del THC y CBD suministrados por Sativex ®
informó que
La administración de rifampicina con Sativex ® se asocia con una
ligera disminución de los niveles plasmáticos de THC, CBD y 11-
hidroxi-THC, mientras que la coadministración de ketoconazol con
Sativex ® se asocia con ligeros aumentos en plasma niveles de THC,
CBD y 11-hidroxi-THC 470 . Sin efectos significativos sobre los niveles
plasmáticos de THC, CBD o 11-hidroxi Se observó THC con
omeprazol.

Fumar cannabis, así como el dronabinol administrado por vía oral, también pueden
afectar la farmacocinética de los antirretrovirales.
medicamentos, aunque no se observaron impactos a corto plazo clínicamente
significativos sobre los efectos antirretrovirales 471 . Concomitante
administración de cannabis como té de hierbas (200 ml, 1 g por litro; 18% de
THC, 0,8% de CBD) con 600 mg de irinotecán iv o 180 mg de docetaxel iv
durante 15 días consecutivos no afectó significativamente la farmacocinética
plasmática de irinotecán o docetaxel 472 .
 Además, y como se ve con el humo del tabaco, el humo del cannabis tiene el
potencial de inducir CYP1A2 aumentando así el metabolismo de xenobióticos
biotransformados por esta isoenzima como la teofilina 473 o el antipsicótico
medicamentos clozapina u olanzapina 474 . Se puede encontrar más
información detallada sobre las interacciones medicamentosas en la Sección
6.2 .

2.2.3.1 Inhalación

Los valores plasmáticos de 11-hidroxi-THC aparecen rápidamente y alcanzan su punto

máximo poco después de Δ 9 -THC, aproximadamente 15 minutos después del ini de fumar
475 . Las concentraciones plasmáticas máximas de 11-hidroxi-THC son aproximadamente
del 5% al 10 % del THC original,
y el perfil de AUC de este metabolito promedia del 10 al 20%
del THC 462 original . Se obtuvieron resultados similares con
administración de THC intravenoso 476 . Después de la
oxidación, los metabolitos de fase II del fármaco libre o El THC
hidroxilado parece ser conjugados de glucurónido 401 .

Los valores plasmáticos máximos del metabolito psico-inactivo, 11-nor-9-carboxi

THC, se producen entre 1,5 y 2,5 h después de fumar.
y son aproximadamente un tercio de la concentración del THC 475 original .

2.2.3.2 Oral

En contraste con el metabolismo limitado de Δ 9 -THC al metabolito

11-hidroxi a través de pulmones administración, la administración
oral de Δ 9 -THC da como resultado un metabolismo
significativamente mayor de Δ 9 -THC al Metabolito 11-hidroxi que
produce concentraciones plasmáticas similares de Δ 9 -THC y 11-
hidroxi Δ 9 -THC a través de
la vía oral 404, 418, 477 . Los niveles plasmáticos del metabolito 11-hidroxi activo,
alcanzado por vía oral
administración, son aproximadamente tres veces más altas que las observadas
con el tabaquismo 462 . Además, 11-hidroxi- Δ 9 -
35

Página 43
 Se ha informado que el THC es tan psicoactivo o incluso más psicoactivo que el
THC original 400, 406, 478-480 .
Las concentraciones del fármaco original y del metabolito alcanzan su punto máximo entre
aproximadamente 2 a 4 h después de la administración oral, y disminución durante varios
días 481 .

Información Del dronabinol (Marinol ® ) monografía del producto sugiere que

las dosis únicas de 2,5 mg, 5 mg, y
10 mg de Δ 9 -THC en voluntarios sanos dan como resultado valores medios de C
max plasmática de 11-hidroxi Δ 9 -THC de 1,19
ng / mL (rango: 0.4 - 1.9 ng / mL), 2.23 ng / mL (rango: 0.7 - 3.7 ng / mL) y 7.51 ng /
mL (rango: 2.25 - 12.8
ng / mL), respectivamente 227 . Dosis dos veces al día de dronabinol
(dosis individuales de 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, dos veces al día) en
voluntarios sanos dieron como resultado valores medios de C max
plasmática de 1,65 ng / ml (rango: 0,9 - 2,4 ng / ml), 3,84 ng / ml (rango: 1.5
- 6.1 ng / mL) y 7.95 ng / mL (rango: 4.8 - 11.1 ng / mL) de 11-hidroxi Δ 9 -
THC, respectivamente 227 .
El tiempo para alcanzar la C max para el 11-hidroxi Δ 9 -THC osciló entre
30 min y 4 h, con una media de aproximadamente 2,5 h 227 . Como se
indicó anteriormente, el 11-hidroxi Δ 9 -THC tiene propiedades
psicotomiméticas iguales o superiores a las de Δ 9 -THC
404, 406, 478-480, 482, 483 .

2.2.4 Excreción

Los niveles de Δ 9 -THC y CBD en plasma disminuyen rápidamente después de

dejar de fumar. Las concentraciones plasmáticas medias de THC son
aproximadamente el 60% y el 20% de las concentraciones plasmáticas máximas
de THC 15 y 30 min después de fumar 484 , respectivamente, y son por debajo de
5 ng / ml de THC 2 h después de fumar, aunque las concentraciones séricas
medias de THC pueden ser ligeramente más altas cuando fumar cigarrillos de
mayor potencia de THC 404 . Un estudio mostró que los niveles de CBD caen por
debajo de 5 ng / mL en el plasma aproximadamente 2,5 h después de fumar un
cigarrillo de CBD de 19 mg 410 .

Después de fumar, la eliminación del THC y sus metabolitos se

produce a través de las heces (65%) y la orina (20%) 78 . EnteroEl
aclaramiento corporal de Δ 9 -THC y su hidroxi metabolito promedia
alrededor de 0.2 L / kg-h, pero es muy variable debido a la complejidad
de la distribución de cannabinoides 227 . El psico-inactivo 11-nor-9-
carboxi Δ9-THC es el ácido primario metabolito de Δ 9 -THC excretado
en la orina y 485 es el cannabinoide que a menudo se analiza en el
análisis forense de cuerpos
fluidos 486, 487 . Un estudio que caracterizó la eliminación de cannabinoides en
sangre de 30 hombres fumadores diarios de cannabis durante la abstinencia
sostenida monitoreada por hasta 33 días en una unidad residencial cerrada
encontró que los niveles bajos (aproximadamente <1 ng / mL) tanto de THC como
de su metabolito inactivo 11-nor-9-carboxi THC se detectaron en sangre hasta un
mes después de la última tabaquismo, que según los autores era cuatro veces más
largo que el descrito anteriormente 459 .

Tras la administración oral, el THC y sus metabolitos también se excretan tanto en las
heces como en la orina 78, 462 . Biliar
La excreción es la principal vía de eliminación, y aproximadamente la
mitad de una dosis oral de THC radiomarcado se recupera del heces
 dentro de las 72 h en contraste con el 10 al 15% recuperado de la orina 462
. El aclaramiento plasmático de CBD es similar al de THC, que varía de 58 a
94 L / h (es decir, 960-1560 ml / min) 400, 410 . Una gran parte del CBD
administrado se excreta intacto.
o como su glucurónido 463, 488, 489 . El dieciséis por ciento de una dosis administrada
de CBD se recuperó en la orina como intacta o
CBD conjugado en 72 h, mientras que el 33% de una dosis administrada de CBD se
recuperó casi sin cambios
(acompañado de varios metabolitos mono, dihidroxilados y monocarboxílicos) en las
heces dentro de las 72 h 410, 463 .

La disminución de los niveles de Δ 9 -THC en plasma es multifásica y las estimaciones

de la vida media terminal de Δ 9 -THC en
los humanos han aumentado progresivamente a medida que los métodos
analíticos se han vuelto más sensibles 446 . Mientras que las cifras del La vida
media de eliminación terminal de Δ 9 -THC parece variar, probablemente sea
seguro decir que tiene un promedio de al menos cuatro días y podría ser
considerablemente más largo 78 . La variabilidad en las mediciones de la vida
media terminal está relacionada con la dependencia de este
medir la sensibilidad del ensayo, así como la duración y el momento de las
mediciones de sangre 490 . Niveles bajos de THC
Se han detectado metabolitos durante más de cinco semanas en la orina y
las heces de los consumidores de cannabis 446 . El grado de Δ 9 El consumo
de THC no parece influir en la vida media plasmática de Δ 9 -THC 401, 491 .

Al igual que el THC, la disminución de los niveles de CBD también es multifásica, y

la vida media del CBD en humanos después de fumar ha sido estimado a las 27-35
hy 2-5 días después de la administración oral 401, 426, 464 .

2.3 Relaciones farmacocinético-farmacodinámicas

Gran parte de la información sobre las relaciones farmacocinético-farmacodinámicas

de los cannabinoides (principalmente sobre Δ 9 -THC) se deriva de estudios sobre el
consumo de cannabis con fines no médicos en lugar de estudios que analizan el uso
terapéutico, pero en cualquier caso, esta relación depende en cierta medida del
momento en el que se realicen las observaciones tras la administración del
cannabinoide.

36

Página 44

Además, la relación temporal entre las concentraciones plasmáticas de Δ 9 -

THC y la clínica / terapéutica asociada, los efectos psicotrópicos, cognitivos y
motores no están bien establecidos. Pero se sabe que estos efectos a menudo
van a la zaga del plasma.
concentraciones de Δ 9 -THC, y se sabe que se desarrolla tolerancia a algunos
de los efectos pero no a otros 128, 211, 490 (Ver Sección 2.4 Tolerancia y
dependencia ).

Como se mencionó anteriormente, la relación entre la dosis (y la concentración plasmática)

versus la respuesta para un posible tratamiento
Las aplicaciones están mal definidas, a excepción de cierta información obtenida para la
dosificación oral con dronabinol (Δ 9 -THC sintético , comercializado como Marinol ®
pero ya no está disponible en Canadá), nabiximols (un extracto de cannabis botánico que
contiene aproximadamente la misma concentraciones de Δ 9 -THC y CBD, así como otros
cannabinoides, terpenoides y flavonoides, comercializados como Sativex ® ), o nabilona
(sintético Δ 9 -THC analógico comercializado como Cesamet ® ) para sus indicaciones
limitadas 227, 431, 492 . Hay información más limitada disponible para cannabis inhalado
58, 59 . Las interpretaciones de la farmacocinética de Δ 9 -THC también se complican por
la presencia de activos metabolitos, en particular el potente metabolito psicoactivo 11-
hidroxi THC, que se encuentra en mayor concentración después de la administración
oral administración que después de la inhalación 418, 477 .

Las concentraciones plasmáticas diana de Δ9-THC se han obtenido basándose en

la respuesta subjetiva "alta" que puede estar relacionada o no a las posibles
aplicaciones terapéuticas. Varios modelos farmacodinámicos proporcionan
estimaciones de la concentración plasmática sanguínea en el rango de 7 a 29 ng /
mL Δ 9 -THC necesario para la producción de un 50% de efecto "alto" subjetivo
máximo 490 . Otros estudios sugieren que las concentraciones plasmáticas de Δ 9 -
THC asociadas con el 50% del máximo efecto "alto" oscilan entre 2 y 250 ng / ml Δ 9
-THC (mediana de 19 ng / mL; media de 43 ng / mL Δ 9 -THC) para las vías fumadas
o intravenosas, mientras que para la vía oral la los valores oscilan entre 1 y 8 ng /
mL Δ 9 -THC (mediana y media de 5 ng / mL Δ 9 -THC) 137, 493 . En particular, el
deterioro de la conducción El rendimiento se observa con concentraciones
plasmáticas entre 7 y 10 ng / mL (sangre total, aproximadamente 3-5 ng / mL) y
esto
La concentración de THC en sangre se ha comparado con una concentración de
alcohol en sangre (BAC) del 0,05%, que a su vez se asocia con discapacidad del
conductor 154 .
Cannabis ahumado
La simulación de dosis múltiples con un cigarrillo de THC al 1% que contenía 9 mg de Δ 9 -
THC produjo un efecto máximo de duración
aproximadamente 45 min después de la dosis inicial, disminuyendo al 50% del pico
aproximadamente a los 100 min después de fumar 211 . Un intervalo de dosificación de 1 h
con esta dosis daría un "alto continuo", y el tiempo de recuperación después de la última
dosis sería de 150 min (es decir, 2,5 h). los La concentración plasmática máxima de Δ9-THC
durante esta dosis se estima en aproximadamente 70 ng / ml.

Un estudio clínico informó un aumento máximo en la frecuencia cardíaca y un "buen efecto

farmacológico" percibido dentro de los 7 minutos posteriores a que los sujetos de prueba fum un
cigarrillo de cannabis de 1 g que contenga un 1,8% o un 3,9% de THC (la dosis media de Δ 9 -THC es de
18 mg o 39 mg en el cigarrillo , respectivamente) 149 . En comparación con el placebo, ambas dosis
arrojaron diferencias estadísticamente significativas en los niveles subjetivo y fisiológico.
medidas; la dosis más alta también fue significativamente diferente de la dosis
más baja por los efectos subjetivos, pero no los efectos fisiológicos como un efecto
sobre la frecuencia cardíaca. Modelado farmacocinético-farmacodinámico de la
relación concentración-efecto de Δ 9 -THC
sobre los parámetros del SNC y la frecuencia cardíaca sugiere que los efectos provocados por
el THC suelen estar por detrás de la concentración plasmática de THC, con el efectos que
 duran significativamente más que las concentraciones plasmáticas de Δ 9 -THC 494 . La
estimación de la vida media de equilibrio para la frecuencia cardíaca fue aproximadamente
7 min, pero varió entre 39 y 85 min para varios parámetros del SNC 494 . Según este modelo,
los efectos sobre el SNC se desarrolló más lentamente y duró más que el efecto sobre la
frecuencia cardíaca.

El rendimiento psicomotor, los efectos subjetivos y fisiológicos asociados con las

concentraciones de Δ 9 -THC en sangre total en
Se han estudiado los fumadores crónicos de cannabis que han sufrido un
episodio agudo de consumo de cannabis 409 . Sujetos reportados fumar una
media de un porro por día en los 14 días previos al inicio del estudio (rango:
0,7 - 12 porros por día).
Durante el estudio, los sujetos fumaron un cigarrillo de cannabis (peso medio 0,79 g) que
contenía 6,8% de THC, 0,25% de CBD y 0,21%
CBN (p / p) que produce un contenido total de THC, CBD y CBN de 54, 2.0 y 1.7 mg de estos
cannabinoides por cigarrillo. Pico medio
Las concentraciones sanguíneas de THC y las puntuaciones máximas de la escala analógica
visual (EVA) para diferentes medidas subjetivas ocurrieron 15 minutos después empezar a
fumar. Según los autores del estudio, la relación farmacodinámica-farmacocinética mostró
un efecto contrario histéresis en el sentido de las agujas del reloj (es decir, cuando para la
misma concentración plasmática de un fármaco (p. ej., THC), el efecto farmacológico es
mayor a punto de tiempo posterior que en uno anterior) para todos los efectos subjetivos
medidos (por ejemplo, "buen efecto de la droga", "alto", "colocado", "estimulado",
"Sedado", "ansioso" e "inquieto"). Este tipo particular de relación demuestra una falta de
correlación entre la sangre
concentraciones de THC y los efectos observados, comenzando inmediatamente después de
dejar de fumar y continuando durante el período inicial Fases de distribución y
eliminación. Todos los participantes informaron un pico subjetivo "alto" entre 66 y 85 en la
EVA, con un pico las concentraciones de THC en sangre total en el momento de estas
respuestas oscilan entre 13 y 63 ng / mL. Tras el inicio del cannabis fumar, la frecuencia
cardíaca aumentó significativamente en el punto de tiempo de 30 minutos, la presión
arterial diastólica disminuyó significativamente solo desde el 30 min a 1 h, y la presión
arterial sistólica y la frecuencia respiratoria no se vieron afectadas en ningún momento.

Un estudio que examinó los efectos subjetivos agudos asociados con el cannabis fumado en
tres dosis diferentes (es decir, 29,3, 49,1 y
69,4 mg de THC) informó que el THC aumentó significativamente la sensación de "euforia",
"mareos", "memoria deteriorada y concentración"
37

Página 45

así como sentimientos de “depresión”, “sedado” y “ansiedad” 495 . Además, el

estudio también mostró que se administraban dosis más altas de THC asociado con
una mayor duración de los efectos subjetivos. Los resultados del estudio mostraron
que el tiempo necesario para alcanzar un máximo
La calificación "alta" se retrasó ligeramente (11 - 16 min) en comparación con el tiempo
necesario para alcanzar la concentración sérica máxima de THC. los
La calificación "alta" disminuyó después de alcanzar el pico dentro de las primeras 3,5 h
posteriores a la dosis. Puntuaciones en la EVA para "mareos", "boca seca",
"Palpitaciones", "memoria y concentración deterioradas", "deprimido", "sedado"
y "sentimientos de ansiedad" alcanzaron un máximo dentro del primeras 2 h
después de la dosis y estos efectos fueron dependientes de la dosis. Con una dosis
de 29,3 mg de THC en el cigarrillo (equivalente a, por ejemplo, un porro de 300
mg que contiene 10% de THC o 150 mg de un porro de 20% de THC), la
concentración sérica máxima de THC fue ~ 120 ng / mL y se asoció con un 50%
máximo "alto". Una dosis de 49,1 mg de THC en el cigarrillo (equivalente a, por
ejemplo, una 500 mg porro que contenía un 10% de THC o un porro de 250 mg
que contenía un 20% de THC) se asoció con un THC sérico máximo concentración
de 170 ng / mL y un máximo de 60% "alto". Finalmente, una dosis de THC de 69,4
mg de THC (equivalente a, por ejemplo, 700 mg de un porro de THC al 10% o 350
mg de un porro de THC al 20%) se asoció con una concentración sérica de THC de
200 ng / mL y una
80% máximo "alto". La disminución de la estimulación inducida por el THC (es decir,
la sedación) y el aumento de la ansiedad duró hasta 8 h después de la de fumar. De
hecho, la sedación aumentó casi seis veces en comparación con el placebo. La dosis
baja de THC se asoció con la calificaciones más altas de "me gusta los efectos de la
droga" y "quiero más de esta droga".

Cannabis vaporizado
La inhalación de cannabis vaporizado (900 mg de 3,56% ∆ 9 -THC; dosis total disponible de
32 mg de ∆ 9 -THC) dio como resultado una concentración plasmática media
∆ Niveles de 9 -THC de 126,1 ng / ml dentro de los 3 minutos posteriores a la
inhalación de cannabis, disminuyendo rápidamente a 33,7 ng / ml ∆ 9 -THC a 10 min, y
alcanzando 6,4 ng / mL ∆ 9 -THC a los 60 min 280 . La concentración máxima de ∆ 9 -
THC (C max ) se alcanzó a los 3 min en todos los estudios Participantes. Las
calificaciones subjetivas máximas "altas" ocurrieron a los 60 minutos después del
comienzo de la inhalación.

Un estudio clínico informó que la vaporización ad libitum de 500 mg de

cannabis que contiene una dosis baja (2,9%) de THC (~ 14,5 mg THC), o una
dosis alta (6,7%) de THC (~ 33,5 mg de THC) se asoció con valores medios de C
max en sangre total de 32,7 (dosis baja) y 42,2 ng / ml (dosis alta) de THC, y
valores medios de C max plasmática de 46,5 (dosis baja) y 62,1 ng / ml (dosis
alta) de THC a los 10 min después de la inhalación 206 . Los valores medianos
de C max en sangre total para el 11-hidroxi-THC fueron 2.8 (dosis baja) y 5.0 ng /
mL (dosis alta) y
Los valores medianos de C max plasmática fueron 4,1 (dosis baja) y 7 ng / ml (dosis alta)
a los 10 - 11 minutos después de la inhalación. Los efectos subjetivos fueron luego se
midieron en varios puntos de tiempo y los efectos se correlacionaron con las
concentraciones de cannabinoides en el líquido oral y la sangre. El THC en sangre se
asoció positivamente con "alto", "buen efecto farmacológico", "estimulado", "colocado",
"ansioso" e "inquieto" y con sensación de alteración del tiempo, "habla lenta /
arrastrada", "mareos" y "boca / garganta seca". No hubo diferencias significativas entre
los efectos observados con la dosis baja (2,9%) y la alta (6,7%) de cannabis. El cannabis
vaporizado aumentó significativamente
medidas de "apedreado" y "sedado" inmediatamente después de la dosis y duraron 3,3
horas (o 4,3 horas con la adición de alcohol). Sentimientos de
 "Ansioso" mostró efectos significativos de la dosis de cannabis durante 1,4 h. Efectos
indeseables, que incluyen "sensación de sed" y "sequedad boca / garganta ”, aumentado
durante las primeras 3,3 h después de la dosis. "Dificultad para concentrarse" y "alteración
del sentido del tiempo" produjeron una mezcla efectos durante 2,3 h. Los efectos y el curso
temporal de los efectos fueron similares entre el cannabis vaporizado y fumado.

Otro estudio midió 17 efectos psicoactivos diferentes en función de la dosis de

THC y el tiempo en el cannabis vaporizado 276 . En esto estudio clínico
aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, los pacientes inhalaron un
total de 8 a 12 inhalaciones de cannabis vaporizado que contiene 0%, 2,9% o
6,7% de THC (400 mg cada uno). La dosis del 2,9% se asoció con una C max de
68,5 ng / ml y el 6,7%
la dosis se asoció con una C max de 177,3 ng / ml. La Cmax plasmática de 11-hidroxi-THC
para la dosis del 2,9% fue de 5,6 ng / ml y para el
La dosis del 6,7% fue de 12,8 ng / ml. La dosis más baja produjo efectos más bajos que los de
la dosis alta y los efectos del placebo fueron más bajos.
que ambas dosis activas para "cualquier efecto de fármaco", "buen efecto de fármaco",
"alto", "alterado", "colocado", "sedado" y "cambios
percibir el espacio ”. Para "efecto negativo de la droga", "como la droga", "náuseas",
"cambios en la percepción del tiempo", las calificaciones con placebo fueron
significativamente menor que ambas dosis activas. La dosis más alta (6,7%) se asoció
con calificaciones significativamente más altas de "deseos más "," hambre "," dificultad
para recordar cosas "," borracho "," confundido "y" dificultad para prestar atención "en
comparación con placebo, con sólo "borracho", "confundido" y "dificultad para prestar
atención" significativamente diferente entre la dosis alta y baja. Hubo un claro efecto
dosis-respuesta para la mayoría de los efectos psicoactivos.
Cannabinoides orales y oro-mucosos
Los efectos subjetivos y fisiológicos después de la administración controlada
de nabiximols oro-mucosos (Sativex®) o Δ 9 -THC oral también se han
comparado 122 . Se produjeron aumentos de la presión arterial sistólica con
dosis orales bajas (5 mg) y altas (15 mg) de THC, así como dosis oro-mucosas
bajas (5,4 mg Δ 9 -THC y 5 mg CBD) y altas (16,2 mg Δ 9 -THC y 15 mg CBD) de
nabiximols,
con el efecto máximo alrededor de las 3 h después de la administración. Por el contrario, la presión
arterial diastólica disminuyó entre 4 y 8 h después dosificación. La frecuencia cardíaca aumentó
después de todos los tratamientos activos. Un aumento estadísticamente significativo en la frecuencia
cardíaca en relación con el placebo fu observado después de dosis altas de THC oral (15 mg Δ 9 -THC)
y nabiximols oro-mucosas en dosis altas (16.2 mg Δ 9 -THC y 15 mg de CBD), pero los autores
indicaron que los aumentos parecían ser menos significativos desde el punto de vista clínico que los
que se observan típicamente con los fumadores canabis. Se administraron dosis altas de THC oral (15
mg Δ 9 -THC) y nabiximols oro-mucosas en dosis altas (16,2 mg Δ 9 -THC y 15 mg de CBD).
asociados con "buenos efectos farmacológicos" significativamente mayores en comparación
con el placebo, mientras que los nabiximols oro-mucosos en dosis bajas (5.4 mg Δ 9 -THC y
5 mg de CBD) se asoció con "buenos efectos farmacológicos" significativamente más altos
en comparación con 5 mg de THC. Un subjetivo
38

Página 46
Se informó que la sensación de "euforia" era significativamente mayor después de 15 mg
de THC oral en comparación con el placebo y con 5 mg de THC oral. En Por el contrario,
ni las dosis altas ni las bajas de nabiximols oro-mucosas produjeron una
sentimiento subjetivo de "euforia". Los sujetos del estudio informaron estar más "ansiosos"
aproximadamente 4 h después de la administración de 5 mg por vía oral THC, 3 h después
de 15 mg de THC oral, 5,5 h después de dosis bajas de nabiximols y 4,5 h después de dosis
altas de nabiximols oro-mucoso. Todo activo
los tratamientos farmacológicos indujeron significativamente más ansiedad en
comparación con el placebo. Después de 15 mg de THC oral, la concentración de THC en se
observó que el plasma tenía una correlación positiva débil, pero estadísticamente
significativa, con la presión arterial sistólica y diastólica, “Buen efecto farmacológico” y
“alto”. Después de dosis altas de nabiximoles oro-mucosas, también se observaron
correlaciones positivas entre concentraciones plasmáticas de THC y puntuaciones de
"ansiedad", "buen efecto de la droga", "alta", "estimulada" y en la escala M (escala de la
marihuana). De acuerdo con otros estudios, los autores de este estudio informaron que las
correlaciones lineales entre las concentraciones plasmáticas de THC y los efectos
fisiológicos o subjetivos fueron débiles. Por último, aunque el CBD no pareció modular
significativamente los efectos del THC, los autores sugirieron que podría haber atenuado el
grado de "alto" subjetivo.

Un estudio clínico de preparación de dosis que analiza el perfil farmacocinético y

farmacodinámico de dosis orales supraterapéuticas de THC.
(es decir, 15 mg, 30 mg, 45 mg, 60 mg, 75 mg, 90 mg) en siete consumidores de
cannabis informaron que la C max generalmente aumentaba en función de dosis,
pero varió considerablemente entre los sujetos, especialmente en dosis más altas 496 .
También hubo una variabilidad sustancial para T max tanto dentro y entre sujetos
con una mediana general de 3.3 h tanto para THC como para 11-hidroxi-THC. THC en
función de la dosis frecuencia cardíaca elevada y la presión arterial sistólica
disminuyó con la dosis más baja (es decir, 30 mg) pero aumentó con dosis más altas
(es decir, 75 mg y 90 mg). No se observaron cambios para la presión arterial
diastólica. Con respecto a las respuestas subjetivas, "cualquier efecto de la droga" y
Las calificaciones de "sed" aumentaron en función de la dosis, sin embargo, para
efectos como "buenos efectos de medicamentos", "alto", "cansado / sedado", Las dosis
de "drogado", "olvidadizo" y "confuso / dificultad para concentrarse" mayores de 30
mg no se asociaron consistentemente con calificaciones más altas.

2.4 Tolerancia, dependencia y síntomas de abstinencia

Tolerancia
Tolerancia, tal como la define el Comité de Enlace sobre Dolor y Adicciones (un comité
conjunto con representantes del
American Pain Society, American Academy of Pain Medicine y American Society of
Addiction Medicine) es un estado de
Adaptación en la que la exposición a la droga causa cambios que resultan en una
disminución de uno o más de los efectos de la droga a lo largo del tiempo.
497 .

La tolerancia a los efectos del cannabis o los cannabinoides parece deberse

principalmente a factores farmacodinámicos más que a farmacocinéticos.
mecanismos 328 . Los estudios preclínicos indican que la tolerancia
farmacodinámica está relacionada principalmente con cambios en la disponibilidad
de los receptores cannabinoides, principalmente el receptor CB 1 , para señalizar.
Hay dos moléculas moleculares independientes pero interrelacionadas mecanismos
que producen estos cambios: desensibilización del receptor (o desacoplamiento del
receptor del intracelular aguas abajo eventos de transducción de señales) y
regulación a la baja del receptor (resultante de la internalización y / o degradación
del receptor) 498 . Además, dentro del cerebro, estas adaptaciones parecen variar en
diferentes regiones, lo que sugiere que las células y los tejidos
mecanismos específicos que regulan la desensibilización / regulación a la baja 328 .
Los estudios han informado que los receptores CB 1 en el caudadoEl putamen y sus
áreas de proyección (por ejemplo, globo pálido y sustancia negra) muestran la
menor magnitud del receptor CB 1 desensibilización y regulación a la baja, mientras
que los receptores CB 1 en el hipocampo exhiben la mayor magnitud de
desensibilización y regulación a la baja en respuesta a la exposición crónica al THC
499 . Los receptores CB 1 ubicados en el cuerpo estriado también son menos
susceptibles a desensibilización y regulación negativa en relación con el hipocampo
499 .

Un estudio clínico mostró que el consumo crónico de cannabis se asoció con una
disminución global en la disponibilidad del receptor CB 1 en el cerebro con
disminuciones significativas en la disponibilidad del receptor CB 1 en el lóbulo
temporal, cortezas cinguladas anterior y posterior, y la
núcleo accumbens 500 . Los sujetos del estudio eran en su mayoría hombres, tenían una
edad media de inicio del consumo de cannabis de 16 años, una media de duración del
consumo de cannabis de 10 años, una cantidad media de consumo de cannabis de tres
porros por día, y el 60% de los sujetos del estudio fueron considerados consumidores
habituales (varias veces al día), el 30% eran consumidores moderados (una vez al día a 3
o 4 veces por semana) y el 10% consumía con poca frecuencia (dos o tres veces al mes o
menos). Además, un par de estudios clínicos han examinado el curso temporal de
cambios en la disponibilidad de los receptores CB 1 después de la administración
crónica de THC y la abstinencia 334, 501 . En el primer estudio, pesado El
tabaquismo diario crónico de cannabis (promedio de 10 porros / día durante un
promedio de 12 años) se asoció con reversible y regional
regulación a la baja selectiva (disminución del 20%) de los receptores de
cannabinoides CB 1 corticales (pero no subcorticales) del cerebro 501 . En el segundo
estudio, la dependencia del cannabis (con el tabaquismo diario moderado y crónico
de cannabis) se asoció con la regulación a la baja del receptor CB 1 (es decir, ~ 15% de
disminución al inicio del estudio, no bajo intoxicación o abstinencia) en comparación
con los controles sanos 334 . Receptor CB 1 La regulación a la baja comenzó a
revertirse rápidamente al terminar el consumo de cannabis (en dos días) y después
de 28 días de uso continuo.
La disponibilidad del receptor CB 1 de abstinencia monitoreada no fue estadísticamente
significativamente diferente de la de los controles sanos (aunque

39
Página 47
La disponibilidad del receptor CB 1 nunca alcanzó los niveles observados con controles
sanos). La disponibilidad del receptor CB 1 también fue negativa correlacionado con la
dependencia del cannabis y los síntomas de abstinencia.

Las variaciones regionales observadas en las adaptaciones celulares al THC en el

cerebro también pueden generalizarse a otros tejidos u órganos. explicando por
qué se desarrolla tolerancia a algunos de los efectos del cannabis y los
cannabinoides, pero no a otros efectos. En modelos animales, la magnitud y el
curso temporal de la tolerancia parecen depender de la especie, el ligando
cannabinoide, la dosis y la duración de la tratamiento y las medidas empleadas
para determinar la tolerancia al tratamiento con cannabinoides 328 .

La tolerancia a la mayoría de los efectos del cannabis y los cannabinoides puede

desarrollarse después de unas pocas dosis, y también desaparece rápidamente.
tras el cese de la administración 140 . Se ha informado que se desarrolla
tolerancia a los efectos del cannabis en la percepción, psicoactividad,
euforia, deterioro cognitivo, ansiedad, aumento de cortisol, estado de ánimo,
presión intraocular (PIO), electroencefalograma (EEG), rendimiento
psicomotor y náuseas; algunos han mostrado tolerancia a los efectos
cardiovasculares mientras otros no 324, 332, 333 . También hay alguna
evidencia que sugiere que se puede desarrollar tolerancia a los efectos del
cannabis sobre el sueño.
(revisado en 209 ). Como se mencionó anteriormente, la dinámica de la tolerancia
varía con respecto al efecto estudiado; tolerancia a algunos efectos se desarrolla
más fácil y rápidamente que a otros 330, 331 . Sin embargo, la tolerancia a algunos
efectos terapéuticos mediados por cannabinoides
(es decir, espasticidad, analgesia) no parece desarrollarse, al menos en algunos pacientes
216, 325, 327 . Según un artículo, en la clínica entorno, la tolerancia a los efectos del
cannabis o los cannabinoides se puede minimizar potencialmente mediante la
combinación de dosis más bajas de cannabis o cannabinoides junto con uno o más
fármacos terapéuticos adicionales 502 .

Un estudio informó que la tolerancia a algunos de los efectos del cannabis, incluida la
tolerancia a la "euforia", se desarrolló tanto cuando el THC se administró por vía oral (30
mg; 4 veces al día durante cuatro días; dosis diaria total 120 mg) 503 y cuando se
administró una dosis aproximadamente equivalente por fumar (cigarrillo con 3,1% de
THC; cuatro veces al día durante cuatro días) 504 . No hubo disminución del efecto
estimulante del apetito de ninguno de los ruta de administración. En otro estudio, se
informó que la intensidad del efecto subjetivo agudo inducido por THC disminuyó hasta
en 80% después de 10 días de administración oral de THC (10-30 mg de THC cada 3-4 h)
505 .

Un estudio clínico que evaluó los efectos del cannabis fumado sobre la función
psicomotora, la memoria de trabajo, la asunción de riesgos, la subjetividad.
y efectos fisiológicos en fumadores de cannabis ocasionales y frecuentes que
siguen un régimen de tabaquismo controlado informaron que en comparación
con los fumadores frecuentes, los fumadores ocasionales mostraron
significativamente más deterioro psicomotor, más significativo
deterioro de la memoria de trabajo espacial, aumento significativo de la toma de riesgos y la
impulsividad, puntuaciones significativamente más altas para "alto" calificaciones, para
calificaciones "estimuladas" y más ansiedad 181 . Se informaron puntuaciones
significativamente más altas por ocasionales que frecuentes fumadores por "dificultad para
concentrarse", "alteración del sentido del tiempo", "sensación de hambre", "sensación de sed",
"temblores / temblores", y "sequedad de boca o garganta". En comparación con los fumadores
frecuentes, los fumadores ocasionales habían aumentado significativamente la frecuencia
cardíaca relativa a la presión arterial sistólica y diastólica basal y más alta justo después de la
dosificación. Estos hallazgos sugieren que los consumidores frecuentes de cannabis puede
desarrollar cierta tolerancia a algunas alteraciones psicomotoras a pesar de las concentraciones
sanguíneas más elevadas de THC. Fumadores ocasionales también informaron efectos subjetivos
significativamente más prolongados e intensos en comparación con los fumadores frecuentes
que tenían un nivel más alto de THC pueden desarrollarse concentraciones que sugieran
tolerancia a los efectos subjetivos.

Un estudio clínico evaluó el desarrollo de tolerancia a los efectos de la

administración oral las 24 horas del día de THC (20 mg cada 3,5 - 6 h)
durante seis días, en 13 hombres sanos fumadores diarios de cannabis 324 .
La dosis matutina de THC aumentó la intoxicación.
clasificaciones en el día 2, pero tuvo menos efectos en los días 4 (después de la
administración de una dosis acumulativa de 260 mg de THC) y 6, mientras que el THC
Disminución de la presión arterial y aumento de la frecuencia cardíaca durante el período
de seis días, lo que sugiere el desarrollo de tolerancia a lo subjetivo.
efectos intoxicantes del THC y la ausencia de tolerancia a sus efectos cardiovasculares.
Tolerancia al embriagador subjetivo
Los efectos del THC administrado por vía oral se manifestaron después de una exposición
total de 260 mg de THC en el transcurso de cuatro días 324 .

Otro estudio clínico informó que, si bien los grandes fumadores crónicos de
cannabis demostraron tolerancia a algunos de los trastornos conductuales, efectos
perjudiciales del THC, estos sujetos no mostraron tolerancia cruzada a los efectos
perjudiciales del alcohol y el alcohol potenció los efectos perjudiciales del THC en
medidas como la atención dividida 506 .

Un estudio de extensión abierto, no controlado de un ensayo aleatorizado inicial de cinco

semanas de nabiximols en pacientes con EM y El dolor neuropático central informó la
ausencia de tolerancia farmacológica (medida por un cambio en la dosis diaria media de
nabiximols) a la analgesia inducida por cannabinoides, incluso después de un período de
tratamiento de casi dos años en un grupo de pacientes seleccionados 327 . Otro estudio
de extensión abierto a largo plazo de nabiximols en pacientes con espasticidad causada
por EM se hizo eco de estos hallazgos, también informando la ausencia de tolerancia
farmacológica a los efectos antiespásticos (medidos por un cambio en la dosis diaria
media de
nabiximols) después de casi un año de tratamiento 325 . Un estudio multicéntrico,
prospectivo, de cohortes y de seguridad a largo plazo de pacientes que utilizan cannabis
como parte de su régimen de manejo del dolor para el dolor crónico no relacionado con
el cáncer informó aumentos pequeños y no significativos en dosis diaria durante un
período de estudio de un año 216 .

40
Página 48

Más recientemente, un estudio clínico cruzado de tres vías, doble ciego, controlado con
placebo con consumidores habituales de cannabis sugirió que
Es posible que no se desarrolle tolerancia hacia algunos de los efectos agudos sobre las
funciones neurocognitivas a pesar del consumo regular de cannabis 415 . Uno Ciento
veintidós sujetos que consumían cannabis con regularidad (duración media del consumo:
7 años; rango: 1 - 23 años), con un tasa promedio de uso de 44 ocasiones de uso (rango: 2 -
100) en el transcurso de los tres meses anteriores, participaron en el estudio.
Los tratamientos consistieron en placebo vaporizado o 300 µg / kg de THC
(cannabis que contiene 11 - 12% de THC). Administración aguda de El
cannabis vaporizado afectó el rendimiento en una amplia gama de dominios
neurocognitivos: función ejecutiva, control de impulsos,
la atención y la función psicomotora fueron significativamente peores después del
cannabis en comparación con el placebo. Frecuencia de consumo de cannabis
correlacionó significativamente con el cambio en la intoxicación subjetiva después de la
administración de cannabis y también correlacionó y interactuó con cambios en el
rendimiento psicomotor, lo que significa que la intoxicación subjetiva y el deterioro
psicomotor
después de la exposición al cannabis disminuyó con el aumento de la frecuencia de uso, sin
embargo, la línea de base para la intoxicación subjetiva y
El deterioro psicomotor ya era mayor para los usuarios frecuentes en comparación con los
usuarios menos frecuentes (probablemente debido a que ya eran elevados Carga corporal
de THC que puede causar niveles suficientes de intoxicación y deterioro psicomotor leve).
Los autores sugieren que las funciones neurocognitivas de los consumidores de cannabis
diarios o casi diarios pueden verse sustancialmente afectadas por el consumo repetido de
cannabis, durante y después de la fase inicial de intoxicación.

También se ha observado tolerancia farmacocinética (incluidos cambios en la absorción,

distribución, biotransformación y excreción).
documentado que ocurre con la administración repetida de cannabinoides, pero
aparentemente ocurre en un grado menor que la farmacodinámica tolerancia 507 .
Dependencia y abstinenciaLa dependencia se puede dividir en dos conceptos
independientes, pero en determinadas situaciones interrelacionados: dependencia física
y dependencia psicológica (es decir, adicción) 497 . Dependencia física, según lo define el
Comité de enlace sobre el dolor y la adicción, es un estado de adaptación que se
manifiesta por un síndrome de abstinencia específico de la clase de fármaco que puede
producirse por un cese repentino, rápido reducción de la dosis, disminución del nivel
sanguíneo del fármaco y / o administración de un antagonista 497 . Dependencia
psicológica (es decir adicción) es una enfermedad neurobiológica primaria, crónica, con
factores genéticos, psicosociales y ambientales que influyen en su desarrollo y
manifestaciones, y se caracteriza por comportamientos que incluyen uno o más de los
siguientes: control deficiente sobre el uso de drogas, el uso compulsivo, el uso continuado
a pesar del daño y el ansia 497 . La ECS ha estado implicada en la adquisición y
mantenimiento de la conducta de consumo de drogas, y en varios procesos fisiológicos y
conductuales asociados con
dependencia o adicción 2 . En el antiguo DSM-IV (manual diagnóstico y
estadístico de los trastornos mentales (cuarta edición), el término La
'dependencia' estaba estrechamente relacionada con el concepto de adicción,
que puede incluir o no dependencia física, y es caracterizado por el uso a pesar
del daño y la pérdida de control sobre el uso 508 . Existe evidencia de que la
dependencia del cannabis (física y psicológico), especialmente con el uso
intensivo y crónico 145, 190, 329 . En el nuevo DSM-5, el término "dependencia del
cannabis" ha ha sido reemplazado por el concepto de un "trastorno por consumo
de cannabis" (CUD) que puede variar en intensidad de leve a moderada a grave
con gravedad basada en el número de criterios de síntomas respaldados 509 . El DSM-5
define una CUD como la que tiene las siguientes
Criterios de diagnóstico: un patrón problemático de consumo de cannabis que conduce
a un deterioro o angustia clínica significativa, como se manifiesta por al menos dos
síntomas, que ocurren dentro de un período de 12 meses. Para obtener una lista de
síntomas, consulte el DSM-5 509 .

Dependencia psicológica
Se han identificado factores de riesgo para la transición del uso a la
dependencia e incluyen ser joven, hombre, pobre, tener un nivel bajo de
logro educativo, residencia urbana, inicio temprano del uso de sustancias,
uso de otra sustancia psicoactiva y co-ocurrencia
de un trastorno psiquiátrico 510 . En particular, la transición a la dependencia del
cannabis ocurre considerablemente más rápido que la transición a la dependencia de la
nicotina o el alcohol 510 . Se ha informado que después del primer año de inicio del
consumo de cannabis, la probabilidad de la transición a la dependencia es casi del 2%,
mientras que la prevalencia de por vida de la dependencia del cannabis entre aquellos
que alguna vez consumieron el cannabis es aproximadamente el 9% 510 . La
prevalencia de desarrollar una CUD aumenta entre un 33 y un 50% entre los usuarios
diarios 511 . Los datos epidemiológicos más recientes de EE. UU. Sugieren que la
prevalencia de 12 meses y de por vida de la CUD del DSM-5 fue del 2,5% y del 6,3%
respectivamente, y las correspondientes tasas DSM-IV de 12 meses y de por vida
mostraron un aumento sustancial entre 2001-2002 y 2012 - 2013 aumentando de tasas de
12 meses y de por vida del 1.5% y 8.5% respectivamente al 2.9% y 11.7%
respectivamente 338 .
Se cree que estos aumentos en la prevalencia tanto a los 12 meses como a lo largo de la
vida están impulsados por aumentos en la prevalencia del cannabis. usuarios.

El N ational E pidemiological S NCUESTA en A l alcohol y R eufórico C ondiciones ( NESARC ),

un estudio prospectivo nacional de EE.UU. grande realizado entre 34653 encuestados que
examinan la asociación entre el consumo de cannabis y el riesgo de salud mental y sustancias
trastornos por consumo en la población adulta general de EE. UU., informó que el consumo de
cannabis (en el Wave 1, 2001-2002) se asoció con desarrollo (en el Wave 2, 2004 - 2005) de
trastornos por uso de sustancias (es decir, cualquier trastorno por uso de sustancias: OR = 6,2,
IC del 95% = 4,1 - 9,4; cualquier trastorno por consumo de alcohol: OR = 2,7, IC del 95% = 1,9 -
3,8; cualquier CUD: OR = 9,5, IC del 95% = 6,4 - 14,1; cualquier otro trastorno por consumo de
drogas:
OR = 2,6, IC del 95% = 1,6 - 4,4; y dependencia de la nicotina: OR = 1,7; IC del 95% = 1,2 - 2,4),
pero no ningún trastorno del estado de ánimo ni ansiedad.
desorden 512 . Una mayor frecuencia de consumo de cannabis se asoció con un mayor
riesgo de incidencia y prevalencia de trastornos, lo que respalda una asociación dosis-
respuesta entre el consumo de cannabis y el riesgo de trastornos por consumo de
sustancias.

41
Página 49

Otro estudio que utilizó los datos de NESARC de EE. UU . (2012-2013) encontró que las
probabilidades de CUD de 12 meses y de por vida eran más altas para hombres, nativos
americanos, personas solteras, personas de bajos ingresos y adultos jóvenes (por ejemplo,
entre las personas de 18 a 24 años de edad) en comparación con los mayores de 45 años, OR
= 7,2, IC del 95% = 5,5 - 9,5) 338 . Además, la CUD de 12 meses se asoció con otras sustancias
trastornos por uso (OR = 6,0 - 9,3), trastornos afectivos / del estado de ánimo (OR = 2,7 - 5,0),
trastornos de ansiedad (OR = 1,7 - 3,7) y personalidad trastornos (OR = 3,8 - 5,0). Los
encuestados con CUD de 12 meses difirieron significativamente de los demás en todas las
discapacidades componentes de la encuesta, con discapacidad aumentando
significativamente a medida que aumentaba la gravedad del trastorno por cannabis. Entre
los participantes con DSM-5 CUD de 12 meses, el 61% tenía ansias de cannabis, el 32% tenía
síntomas de abstinencia de cannabis y el 23% tenía ambos.

Al comparar los datos entre el NESARC 2001-2002 (Wave 1) y 2012-

2013 (Wave 2), un estudio informó que la prevalencia del consumo de
cannabis se duplicó con creces entre las dos oleadas de la encuesta
513 . Además, hubo un gran aumento en CUD
durante este tiempo intermedio, con casi 3 de cada 10 consumidores de cannabis que
informaron una CUD en 2012 - 2013. Los adultos jóvenes estaban en mayor riesgo de
CUD en ambas oleadas de encuestas (OR = 7,2 para las edades de 18 a 29; OR = 3,6 para
las edades de 30 a 44) sin embargo, los aumentos relativos en la prevalencia de CUD
entre adultos de 45 a 64 años y de 65 años y mayores fueron mucho mayores que los
aumentos en jóvenes adultos.
Un estudio retrospectivo entre una muestra representativa a nivel nacional de 6935
adultos australianos que examinan el inicio del consumo de cannabis uso y transición
a CUD encontró que el tiempo medio desde el primer uso hasta el inicio de CUD fue de
3,3 años (tiempo medio = 2 años),
con el 90% de los casos que se manifiestan dentro de los ocho años 514 . La edad más
temprana de inicio y el uso de otras sustancias fueron fuertes predictores de la
transición de uso a CUD. De hecho, la edad más temprana del primer consumo de
cannabis se asoció con un mayor riesgo de transición a CUD,
con cada año mayor en el primer uso asociado con un 11% menos de probabilidades de
aparición de CUD. La fobia social y el trastorno de pánico también fueron asociado con la
transición del consumo de cannabis a la CUD. Los hombres consumidores de cannabis tenían
un mayor riesgo de CUD que las mujeres, pero entre
En las mujeres, las que tenían depresión tenían más probabilidades de desarrollar una CUD. El inicio
temprano del consumo de alcohol y el tabaquismo diario fueron cada uno asociado con un marcado
aumento del riesgo de inicio temprano del consumo de cannabis.

Un puñado de estudios clínicos ha examinado las diferencias entre hombres y

mujeres con respecto al desarrollo de dependencia, síntomas de abstinencia y
recaída 515 . Consulte la Sección 2.5 , Efectos dependientes del sexo para
obtener información adicional.

Dependencia física
La dependencia física se manifiesta con mayor frecuencia en la aparición de
síntomas de abstinencia cuando el uso se detiene abruptamente o interrumpido. Los
síntomas de abstinencia asociados con el cese del consumo de cannabis (oral o
fumado) aparecen dentro de los primeros uno a dos días después de la interrupción;
Los efectos máximos ocurren típicamente entre los días 2 y 6 y la mayoría de los
síntomas se resuelven en uno o dos semanas 516-518 . Los síntomas más comunes
incluyen deseo, ira o agresión, irritabilidad, ansiedad, pesadillas / sueños extraños,
insomnio / dificultades para dormir, dolor de cabeza, inquietud y disminución del apetito o
pérdida de peso 190, 329, 342, 516, 517 . Otros sintomas
parecen incluir estado de ánimo deprimido, escalofríos, dolor de estómago, temblores y
sudoración 190, 329, 342, 517 . Se informan los síntomas de abstinencia hasta en un tercio de
los usuarios habituales de la población general y entre el 50 y el 95% de los usuarios
habituales en tratamientos o en estudios de investigación 519 . Los síntomas de
abstinencia de cannabis parecen ser moderadamente heredables con factores genéticos y
ambientales en juego 519 . También hay informes emergentes de una mayor dependencia
física con extractos de cannabis muy potentes (por ejemplo, concentrados como aceite de
hachís butano y toques) (OR = 1,2, p = 0,014) 520, 521 . No existen farmacoterapias
aprobadas para controlar los síntomas de abstinencia de cannabis 522 . Se han utilizado
una variedad de medicamentos explorado incluyendo antidepresivos (por ejemplo,
bupropión, nefadozona) 523, 524 , estabilizadores del estado de ánimo (por ejemplo,
divalproex, litio, lofexidina)
525-527 y quetiapina 528, pero solo se han observado beneficios limitados 522 . El zolpidem
también se ha explorado como un potencial farmacoterapia para atacar específicamente
las interrupciones del sueño inducidas por la abstinencia 529 , 530 . Sin embargo, la terapia
de sustitución de agonistas (p. Ej. dronabinol, nabilona, nabiximols) puede ser un enfoque
más prometedor 522 .
Un estudio clínico piloto que midió la viabilidad / efectos de dosis fijas y auto tituladas de
nabiximols sobre el deseo y
abstinencia entre sujetos dependientes del cannabis encontró que altas dosis fijas de
nabiximols (es decir, hasta 40 pulverizaciones por día o 108 mg de THC y 100 mg de
CBD) fueron bien tolerados y redujeron significativamente los síntomas de abstinencia
de cannabis durante la abstinencia, pero sin antojo, en comparación con placebo 339 .
Las dosis auto tituladas fueron más bajas y mostraron una eficacia limitada en
comparación con las dosis fijas altas.
y los sujetos típicamente informaron calificaciones significativamente más bajas de
"alto" y una duración más corta de "alto" con nabiximols y placebo en comparación
con fumar cannabis.

Un estudio clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de seis días, para
pacientes hospitalizados, de nabiximols como terapia de reemplazo de agonistas.
para los síntomas de abstinencia de cannabis informó que el tratamiento con nabiximols
atenuó los síntomas de abstinencia de cannabis y mejoró
Retención del paciente en el tratamiento 522 . Sin embargo, el placebo fue tan eficaz como
los nabiximols para promover reducciones a largo plazo del cannabis.
utilizar en el seguimiento. El tratamiento con nabiximols redujo significativamente la
gravedad general de los síntomas de abstinencia de cannabis en relación con placebo,
incluidos efectos sobre la irritabilidad, la depresión y el deseo, así como un efecto más
limitado sobre los trastornos del sueño, la ansiedad, pérdida del apetito, síntomas físicos
e inquietud.

42
Página 50

Un estudio clínico intraindividual, controlado con placebo, demostró que la nabilona (6 a 8

mg al día) disminuyó la abstinencia de cannabis
síntomas que incluyen irritabilidad relacionada con la abstinencia e interrupciones
del sueño y la ingesta de alimentos en la búsqueda diaria sin tratamiento fumadores
de marihuana 531 . También disminuyó la autoadministración de cannabis durante la
abstinencia en un modelo de laboratorio de recaída. Tiempo nabilona no generó
calificaciones subjetivas asociadas con la propensión al abuso (es decir, gusto por las
drogas, deseo de tomar de nuevo), la dosis alta (8 mg) disminuyó moderadamente el
rendimiento de las tareas psicomotoras. Un estudio de seguimiento encontró que la
nabilona (3 mg, bid) coadministrada con zolpidem (12,5 mg) también mejoró las
alteraciones inducidas por la abstinencia en el estado de ánimo, el sueño y el apetito,
disminución del cannabis fumar en el modelo de laboratorio de recaída, y no afectó el
rendimiento cognitivo 529 .

Un ensayo clínico doble ciego, controlado con placebo, de 11 semanas de duración que
evaluó lofexidina y dronabinol para el tratamiento de CUD informó que no efecto
beneficioso significativo en comparación con el placebo para promover la abstinencia,
reducir los síntomas de abstinencia o retener personas en tratamiento 532 en contraste
con un estudio anterior que mostró la eficacia de 40 mg de dronabinol al día frente a
placebo en aliviar los síntomas de abstinencia y mejorar la retención del tratamiento,
pero no la abstinencia 533 .

Cannabidiol para el cannabis y otras drogodependencias

Una revisión sistemática reciente de la evidencia del CBD como una intervención para
conductas adictivas informó que hasta la fecha, solo 14
Se han realizado estudios, la mayoría en animales y sólo unos pocos en humanos 341 . El
número limitado de preclínicos
Los estudios realizados hasta la fecha sugieren que el CBD puede tener potencial
terapéutico para el tratamiento de opioides, cocaína y
adicción a psicoestimulantes, y algunos datos preliminares sugieren que el CBD también
puede ser beneficioso en la adicción al cannabis y al tabaco en humanos 341 . El
número limitado de estudios preclínicos publicados hasta ahora sugiere que el CBD
puede tener un impacto en la intoxicación.
y la fase de recaída de la adicción a los opioides, mientras que el CBD no parece tener
un impacto en los efectos gratificantes de los estimulantes (p. ej. cocaína, anfetamina)
pero puede afectar la recaída 341 .

Con respecto a la dependencia del cannabis, los estudios preclínicos muestran que el CBD
no es un refuerzo por sí solo, sino su impacto en
El comportamiento de dependencia relacionado con el cannabis sigue sin estar claro 341 .
En un estudio clínico, una mujer de 19 años con dependencia del cannabis que
presentaba síntomas de abstinencia de cannabis al dejar de consumir cannabis, se le
administró hasta 600 mg de CBD (rango: 300 - 600 mg) en el transcurso de un período de
tratamiento de 11 días y el tratamiento con CBD se asoció con una rápida disminución de
la abstinencia síntomas 341, 534 . En otro estudio en humanos, el cannabis con una
proporción más alta de CBD a THC se asoció con calificaciones más bajas de agrado por
los estímulos de las drogas ("agrado" explícito), pero no se observaron diferencias de
grupo en las calificaciones de "deseo" o "drogado" 341 , 535 .
Sin embargo, un estudio de múltiples sitios, doble ciego y controlado con placebo demostró
que el CBD (200-800 mg) no tuvo ningún efecto sobre los efectos subjetivos. calificaciones
asociadas con la responsabilidad por abuso de cannabis 536 .
Un estudio clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de 24 fumadores de
tabaco que buscan tratamiento para la dependencia del tabaco.
investigó el impacto del CBD en la adicción a la nicotina y descubrió que la
inhalación de CBD (400 µg / inhalación), según fuera necesario, asociado con una
reducción significativa en el número de cigarrillos fumados 341 , 537 .

Un estudio clínico cruzado, aleatorizado, doble ciego en 10 voluntarios sanos que examina
los efectos del CBD en la intoxicación.
fase de adicción al alcohol informó que no hay diferencias en los sentimientos
de "borracho", "drogado" o "mal" entre el alcohol solo y el grupos alcohol y
CBD 341, 538 .

No existen estudios preclínicos sobre el uso de CBD para conductas adictivas a los
alucinógenos, sedantes, tabaco o alcohol y no
Existen estudios en humanos sobre el uso de CBD para conductas adictivas a opioides,
psicoestimulantes, alucinógenos o sedantes 341 .

2.5 Poblaciones especiales

Pediátrico / Adolescente
El ECS está presente en el desarrollo temprano, es fundamental para el neurodesarrollo y
mantiene la expresión en el cerebro durante toda la vida.
539 . Además, la ECS sufre cambios dinámicos durante la adolescencia con
fluctuaciones significativas tanto en los niveles como en ubicaciones del
receptor CB 1 en el cerebro, así como cambios en los niveles de los
endocannabinoides 2-AG y anandamida 539 . los
Los cambios dinámicos que ocurren en el ECS durante la adolescencia también se
superponen con un período significativo de plasticidad neuronal que incluye
proliferación neuronal, recableado y sinaptogénesis, y poda dendrítica y
mielinización que ocurre al mismo tiempo 540 . Este período de neuroplasticidad
significativa no parece estar completo hasta al menos la edad de 25 540 años . Por
lo tanto, este
La ventana de tiempo del neurodesarrollo es fundamental para garantizar un desarrollo
neuroconductivo y cognitivo adecuado y también es
influenciado por estímulos externos, tanto positivos como negativos (por ejemplo,
agresiones neurotóxicas, trauma, estrés crónico, abuso de drogas) 540 . Basado Según la
evidencia científica disponible, los jóvenes son más susceptibles a los efectos adversos
asociados con el consumo de cannabis, especialmente
uso crónico 182, 541 . Los estudios que examinan el consumo de cannabis con fines no médicos
sugieren fuertemente un inicio temprano (es decir, en la adolescencia y especialmente antes de los
15 años), el consumo regular y persistente de cannabis (de cannabis con predominio de THC) se
asocia con una serie de efectos adversos

43
Página 51

sobre el desarrollo cerebral y del comportamiento, incluida la CUD y la adicción, el

uso de otras drogas ilícitas, el funcionamiento cognitivo comprometido y
disminución del coeficiente intelectual, déficit de atención, menor nivel educativo,
ideación suicida, intento de suicidio y mayor riesgo de esquizofrenia, así como un
inicio más temprano de esta última enfermedad 151, 542-552 . Con base en la
evidencia disponible actual, no está claro para cuánto tiempo persisten algunos o
todos los efectos neurocognitivos tras la interrupción del uso. Algunos
investigadores han encontrado ciertos
Los déficits cognitivos persisten hasta un año o más después de dejar de consumir
cannabis, mientras que otros han demostrado una duración mucho más breve.
período de recuperación (es decir, 28 días) para al menos algunos de los déficits
evidenciados 150, 151, 552-554 . Una revisión bibliográfica reciente de Los estudios
observacionales y preclínicos revelaron evidencia consistente de una asociación
entre el consumo de cannabis en adolescentes
(uso frecuente / intensivo) y resultados neuropsiquiátricos adversos persistentes en
la edad adulta. Aunque los datos de estudios en humanos no establecer causalidad
únicamente por el consumo de cannabis, los estudios preclínicos en animales
indican que la exposición de los adolescentes a
Los cannabinoides pueden catalizar procesos moleculares que conducen a déficits
funcionales en la edad adulta, déficits que no se encuentran a continuación.
exposición adulta al cannabis. Los autores señalan que aún no se pueden sacar
conclusiones definitivas sobre si el consumo de cannabis, en su
propio: impacta negativamente en el cerebro del adolescente, y la investigación futura
puede ayudar a dilucidar esta relación mediante la integración de evaluaciones de
resultados moleculares, estructurales y de comportamiento 555 . Los factores que pueden
influir en la persistencia de los déficits cognitivos pueden incluir la edad.
al inicio del uso, frecuencia y duración del uso, comorbilidades y uso de
otras drogas (tabaco, alcohol y otras drogas psicoactivas drogas).

Si bien los efectos adversos asociados con el consumo de cannabis con predominio
de THC en los jóvenes están bien documentados, se sabe mucho menos sobre los
efectos adversos asociados con el consumo de cannabis con predominio de CBD. Sin
embargo, como se mencionó anteriormente, el ECS juega papeles importantes en el
desarrollo del sistema nervioso en el útero , así como durante la juventud (ver
Sección 7.4 ) y la exposición a exógenos Los cannabinoides, especialmente en dosis
más altas, a diario y durante un período prolongado de tiempo pueden alterar el
curso de neurodesarrollo (consulte la Sección 1.0 para obtener información
adicional sobre el papel del ECS en el desarrollo del sistema nervioso).

Geriátrico
Existe evidencia que sugiere que, al igual que los cambios observados con el
ECS durante el desarrollo y la adolescencia, hay cambios en el ECS asociado
con el envejecimiento. En roedores, hay una marcada disminución en los
niveles de ARNm de CB 1 y / o unión específica de CB 1 agonistas en el
cerebelo, la corteza, el hipocampo y el hipotálamo de animales más viejos 556
. Además, el acoplamiento de CB 1
Los receptores de proteínas G también se reducen en áreas específicas del cerebro en
animales más viejos 556 . Cambios relacionados con la edad en la expresión de los
componentes del ECS parecen similares en roedores y seres humanos 556 . La alteración
de los receptores CB parece mejorar la declive de varios tejidos, lo que sugiere un papel
importante de la ECS en el control del proceso de envejecimiento 556 .

En general, los ancianos pueden ser más sensibles a los efectos de los fármacos que
actúan sobre el sistema nervioso central 557 . Varios factores fisiológicos puede estar en
la raíz de este aumento de la sensibilidad, como: (1) cambios relacionados con la edad en
el volumen cerebral y la cantidad de neuronas, así como alteraciones en la sensibilidad
de los neurotransmisores que pueden aumentar los efectos farmacológicos de un
fármaco; (2) cambios relacionados con la edad en los niveles presinápticos y
postsinápticos de ciertos receptores de neurotransmisores; (3) cambios relacionados con
la edad en la sensibilidad de los receptores a neurotransmisores; y (4) los cambios en la
disposición del fármaco en los ancianos generalmente se asocian con concentraciones
más altas de drogas psicotrópicas en el SNC. Hay muy poca información disponible sobre
los efectos del cannabis y los cannabinoides en geriátricos.
poblaciones y con base en los niveles actuales de evidencia, no se pueden sacar
conclusiones firmes con respecto a la seguridad o eficacia de
Fármacos a base de cannabinoides en pacientes de edad avanzada (pero ver a continuación uno de los
pocos estudios clínicos de seguridad llevados a cabo específicamente en poblaciones geriátricas) 421 ,
557, 558 . Además, como los cannabinoides son lipofílicos, pueden tender a acumularse en mayor medida

en
personas de edad avanzada, ya que estos individuos tienen más probabilidades de tener un
aumento de tejido adiposo, una disminución de la masa corporal magra y agua corporal
total y aumento del volumen de distribución de fármacos lipofílicos 557 . Por último, los
cambios hepáticos relacionados con la edad funciones tales como una disminución del flujo
sanguíneo hepático y un metabolismo hepático más lento pueden ralentizar la eliminación
de fármacos lipofílicos y aumentar la probabilidad de efectos adversos 557 .

Estudios clínicos
Un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y cruzado que evaluó
la farmacocinética del THC en 10 adultos mayores.
los pacientes con demencia (edad media 77 años) durante un período de 12 semanas
informaron que la mediana del tiempo para alcanzar la concentración máxima en la
sangre (T max ) fue de entre 1 y 2 h con la farmacocinética del THC aumentando
linealmente con el aumento de la dosis pero con una amplia variación interindividual 421
. Los pacientes recibieron 0,75 mg de THC dos veces al día durante las primeras seis
semanas y 1,5 mg de THC dos veces al día.
durante el segundo período de seis semanas. La C max media después de la primera dosis
de 0,75 mg de THC fue de 0,41 ng / ml y después de los primeros 1,5 mg de THC la dosis fue
de 1,01 ng / ml. Después de la segunda dosis de 0,75 mg de THC o 1,5 mg de THC, la C max
fue de 0,50 y 0,98 ng / ml, respectivamente.

Hasta el momento, solo se ha realizado un estudio clínico que analiza

específicamente la seguridad del THC en una población de edad avanzada. Esta fase
I, aleatorizado, doble ciego, con doble simulación, controlado con placebo, cruzado
de prueba de tres dosis orales únicas de Namisol ® , una novela tableta de THC (es
decir, 3 mg, 5 mg, 6,5 mg de THC) 180 informaron que, en general, los efectos
farmacodinámicos del THC en
Las personas mayores fueron más pequeñas que los efectos previamente reportados
en adultos jóvenes y que el THC, en las dosis probadas, parecía ser bien tolerado por
personas mayores sanas 180 . En este estudio, 12 adultos mayores de 65 años que se
consideraron saludables fueron
incluidos, y los criterios de exclusión incluyeron alto riesgo de caídas, consumo habitual de
cannabis, antecedentes de sensibilidad al cannabis, las drogas y el alcohol

44
Página 52

abuso, función cardiopulmonar comprometida y comorbilidades psiquiátricas. Los

problemas de salud más comúnmente reportados eran hipertensión e
hipercolesterolemia y los sujetos informaron que usaban un promedio de 2
medicamentos (por ejemplo, medicamentos para reducir los lípidos, aspirina y
betabloqueantes). Los efectos adversos más frecuentes asociados con el THC fueron
somnolencia (27%), sequedad de boca (11%), alteración de la coordinación (9%), dolor de
cabeza (9%), dificultad para concentrarse (7%), visión borrosa (5%), relajación, euforia y
mareos (5% cada uno); náuseas, ojos secos, malestar y alucinaciones visuales se
informaron con una frecuencia del 2% en este ensayo.
Los eventos adversos ocurrieron por primera vez dentro de los 20 minutos posteriores a la
dosificación, y todos los eventos adversos ocurrieron entre 55 y 120 minutos después de la adm y
resolviéndose completamente dentro de las 3.5 h después de la dosificación. Parecía haber un
aumento dependiente de la dosis en el número de individuos informar de un aumento del número de
eventos adversos con dosis crecientes de Namisol ® . No se registraron eventos adversos moderados o
graves.
informado en este ensayo. Si bien este estudio clínico agrega información
importante sobre la seguridad y tolerabilidad del THC en un población anciana
sana, se necesitan estudios adicionales para evaluar la seguridad y
tolerabilidad del cannabis y los cannabinoides en poblaciones de ancianos con
diversas comorbilidades.

Efectos dependientes del sexo

En los seres humanos, a menudo se han observado diferencias dependientes del sexo en
los efectos biológicos y conductuales de las sustancias de abuso, incluido el cannabis 559
. En los animales machos, se han observado densidades más altas de receptores CB 1 en
casi todas las regiones cerebrales.
analizado mientras que en las mujeres se ha observado un acoplamiento más eficiente del
receptor CB 1 a la señalización de la proteína G aguas abajo
560en comparación con las mujeres . En los seres humanos, también se han informado 561 .
También se han observado diferencias dependientes del sexo con respecto al metabolismo
de los cannabinoides. diferencias sexuales en la densidad de receptores CB 1 , y los
hombres tienen una mayor densidad de receptores.Preclínico
Los estudios realizados en mujeres informan un aumento del metabolismo del THC a 11-hidroxi-THC
en comparación con los hombres, donde el THC también estaba presente.
biotransformado en al menos tres metabolitos diferentes menos activos 562 . También hay
evidencia que sugiere que los efectos de los cannabinoides
varían en función de las fluctuaciones de las hormonas reproductivas 515 ,
563 . Juntos, estos hallazgos sugieren que la neurobiología El mecanismo

subyacente a los efectos dependientes del sexo de los cannabinoides puede

surgir del dimorfismo sexual en el ECS y el THC. metabolismo, sino también
de los efectos de las fluctuaciones en los niveles hormonales en el ECS 515 ,
563 .

También hay evidencia que sugiere diferencias dependientes del sexo en los
efectos subjetivos y el desarrollo de dependencia, abstinencia síntomas,
recaída e incidencia de trastornos del estado de ánimo. Datos combinados de
cuatro estudios intra-sujeto doble ciego que miden la Los efectos del cannabis
"activo" fumado (3,27 - 5,50% de THC) contra el cannabis "inactivo" fumado
(0,0% de THC) mostraron que, cuando
comparado con el consumo de cannabis (es decir, casi a diario), las mujeres informaron puntuaciones
más altas de efectos relacionados con el abuso en comparación con los hombres en condiciones del
cannabis, pero no difirieron en las calificaciones de intoxicación 515 . Estos hallazgos sugieren que, al
menos entre casi todos los días
consumidores de cannabis, las mujeres pueden ser más sensibles a los efectos subjetivos
del cannabis, especialmente los efectos relacionados con el abuso de cannabis
responsabilidad en comparación con los hombres. Otro estudio demostró diferencias
sexuales dependientes de la dosis en las respuestas subjetivas a los administrado THC 564 .
En este estudio, las mujeres mostraron mayores efectos subjetivos con la dosis más baja (5
mg), mientras que los hombres mostraron mayores respuestas subjetivas a la dosis más
alta (15 mg). Juntos, estos estudios sugieren que si bien las mujeres pueden ser más
sensibles a los efectos subjetivos del THC en dosis más bajas, pueden desarrollar tolerancia
a estos efectos en dosis más altas, lo que podría, por
Por ejemplo, tienen implicaciones para el desarrollo de la dependencia. Por ejemplo,
mientras que el consumo de cannabis entre los hombres es más frecuente y los
hombres parecen tener más probabilidades que las mujeres de volverse dependientes
del cannabis, las mujeres tienden a tener intervalos más cortos entre el inicio del uso y
el uso regular o el desarrollo de la dependencia (comúnmente denominado "efecto
telescópico") 565 . Además, las mujeres que se abstuvieron del consumo de cannabis
informaron más síntomas de abstinencia, algunos más graves, que los observados en los
hombres y que se han relacionado con la recaída 566, 567 . Las mujeres con CUD también
presentan tasas más altas de ciertos problemas de salud comórbidos.
problemas como trastornos del estado de ánimo y de ansiedad 170, 568, 569 .

45
Página 53

3.0 Dosificación

El Colegio de Médicos de Familia de Canadá, junto con otros colegios médicos

reguladores provinciales, ha emitido un documento de orientación (en 2018) para
autorizar el uso de cannabis con fines médicos. Consulte estos y cualquier otros
documentos de orientación oficiales, según corresponda, para obtener información
adicional sobre la dosificación y otros asuntos asociado con la autorización de cannabis
con fines médicos.

El cannabis tiene muchas variables que no encajan bien con el modelo médico
típico para la prescripción de medicamentos 405 . El complejo farmacología de los
cannabinoides, diferencias interindividuales (genéticas) en la estructura y función
del receptor de cannabinoides, diferencias individuales (genéticas) en el
metabolismo de los cannabinoides que afectan la biodisponibilidad de los
cannabinoides, exposición previa y experiencia con cannabis / cannabinoides,
tolerancia farmacológica a los cannabinoides, cambios en el receptor de
cannabinoides distribución / densidad y / o función como consecuencia de un
trastorno médico, la potencia variable del material de la planta de cannabis
y cantidades y proporciones variables de diferentes cannabinoides, y los diferentes
regímenes de dosificación y vías de administración utilizados en Todos los diferentes
estudios de investigación contribuyen a la dificultad de informar dosis precisas o
establecer programas de dosificación uniformes para cannabis (y / o cannabinoides)
405, 484 .

Si bien no se han establecido dosis precisas, se han establecido algunas pautas de

dosificación "aproximadas" para el cannabis fumado o vaporizado.
publicado (ver más abajo). Además de fumar y vaporizar, se sabe que el
cannabis se consume en productos horneados como galletas o brownies, o
bebidos en infusiones o tés. Sin embargo, la absorción de estos productos por
vía oral es lenta y errática, varía con la matriz ingerida (por ejemplo, contenido
de grasa), y el inicio de los efectos se retrasa y los efectos duran mucho más
tiempo en comparación con fumar (ver Sección 2.2 ); Además, las dosis para los
productos administrados por vía oral están aún menos establecidas que para
fumar / vaporización, sin embargo, han surgido algunos datos preliminares para la
dosificación con aceites de cannabis 137, 418, 422, 570, 571 . Otras formas de preparaciones
reportadas en la literatura no especializada incluyen mantequillas a base de cannabis,
caramelos, comestibles, aceites, compresas, cremas, ungüentos, y tinturas 80 , 572-575, pero de
nuevo, aquí existe información limitada sobre la dosificación y gran parte de la información
es de naturaleza anecdótica.

La dosificación sigue siendo muy individualizada y depende en gran medida

de la titulación 405 . Pacientes sin experiencia previa con cannabis y que
inicien la terapia con cannabis por primera vez, se les advierte que
comiencen con la dosis más baja y que suspendan la terapia si Se producen
efectos secundarios inaceptables o indeseables. El consumo de cannabis
fumado / inhalado u oral debe realizarse lentamente, esperar un mínimo de
10 a 20 minutos entre bocanadas o inhalaciones y esperar un mínimo de 30
minutos, pero
preferiblemente 3 h, entre bocados de productos orales a base de cannabis (por
ejemplo, galletas, productos horneados) para evaluar la fuerza de los efectos o por
una posible sobredosis. El escalado de dosis subsiguiente debe hacerse lentamente,
una vez que se experimente con los efectos subjetivos es totalmente apreciado, a
efecto o tolerabilidad. Si aparecen efectos adversos intolerables sin un beneficio
significativo, la dosificación debe ser cónico y detenido. No se han publicado pautas
de reducción gradual, pero la existencia de un síndrome de abstinencia (ver La
sección 2.4) sugiere que la reducción debe realizarse lentamente (es decir, durante
varios días o semanas).

Dosis terapéutica mínima y rangos de dosificación

Los estudios clínicos de cannabis y productos a base de cannabis con
fines terapéuticos se limitan a estudios realizados con cannabis seco
que fue fumado o vaporizado y con productos sintéticos o naturales a
base de cannabis que hayan recibido
autorización de comercialización (es decir, dronabinol, nabilona y nabiximols). Con la posible
excepción de los ensayos realizados con
Epidiolex ® (aceite enriquecido con CBD) para la epilepsia 576, 577 y un ensayo clínico piloto
abierto de aceite de THC oral para los síntomas
asociado con el trastorno de estrés postraumático (TEPT) 571 no hay otros estudios clínicos de
cannabis fresco o cannabis
Aceites con fines terapéuticos. Como tal, no es posible proporcionar
pautas de dosificación precisas para tales productos, aunque las fuentes
de información existentes se pueden utilizar como punto de referencia
(ver más abajo).

Cannabinoides recetados
La información obtenida de la monografía para Marinol ® (dronabinol; ya no está
disponible en Canadá) indica que un oral diaria una dosis tan baja como 2,5 mg de Δ9-
THC se asocia con un efecto terapéutico (por ejemplo, el tratamiento de la anorexia /
caquexia relacionada con el SIDA) . Naturalmente, la dosificación variará según el
trastorno subyacente y las muchas otras variables mencionadas anteriormente. Rangos de
dosificación para Marinol ® (dronabinol) varían de 2.5 mg a 40 mg Δ 9 -THC / día (dosis
humana diaria máxima tolerada = 210 mg Δ 9 -THC / día)
227 . La dosis diaria promedio de dronabinol es de 20 mg y la dosis diaria máxima
recomendada es de 40 mg 227 . Dosis inferiores a 1 mg de THC
por sesión de dosificación puede evitar aún más la incidencia y los riesgos de efectos
adversos. Dosificación rangos para Cesamet ® (nabilona) variar de
0,2 mg a 6 mg / día 492, 578 . Los rangos de dosificación de Sativex ®
(nabiximols) varían de una pulverización (2,7 mg Δ 9 -THC y 2,5 mg CBD) a
16 pulverizaciones (43,2 mg Δ 9 -THC y 40 mg CBD) por día 284, 431 .
Información de estudios clínicos con Epidiolex ® , una base de aceite extracto
de cannabis que contiene un 98% de CBD, sugiere un rango de dosificación
diaria entre 5 y 20 mg / kg / día 263, 576 . Para adicional
Para obtener más información sobre la dosificación, consulte el Reglamento sobre el acceso al
cannabis con fines médicos: Hoja informativa sobre la cantidad diaria (Dosificación).

46
Página 54

Encuesta y datos clínicos

Varias encuestas publicadas en la literatura revisada por pares han sugerido
que la mayoría de las personas que consumen cigarrillos orales ingerido
cannabis con fines médicos informó haber consumido entre 10 y 20 g de
cannabis por semana o aproximadamente 1 a 3 g de cannabis por día 225, 405,
579 .

Una encuesta transversal internacional basada en la web que examina las experiencias de
los pacientes con diferentes métodos de ingesta de cannabis.
informó que de un grupo de 953 participantes autoseleccionados, de 31 países, la gran
mayoría prefirió la inhalación sobre
otros medios de administración (por ejemplo, tés, alimentos, medicamentos
cannabinoides recetados) para síntomas como dolor crónico, ansiedad, pérdida
de apetito, depresión e insomnio o trastornos del sueño. Dosis diarias medias
con cannabis fumado o vaporizado
fueron de 3,0 g (la mediana para el cannabis fumado fue de 2 g por día; para el
cannabis vaporizado fue de 1,5 g por día) 580 . Con alimentos / tinturas, La dosis
diaria media fue de 3,4 g (la mediana fue de 1,5 g por día), y con los tés, la dosis
diaria media fue de 2,4 g (la mediana de 1,5 g). Información con respecto a las
potencias cannabinoides de los productos de cannabis (es decir, niveles de THC /
CBD) no estaba disponible. Frecuencia diaria de uso de fumar fue seis veces al día,
mientras que con vaporizar fue cinco veces al día. Se utilizaron tés y alimentos /
tinturas en promedio.
dos veces al dia. La primera aparición de los efectos del tabaquismo se observó en promedio
alrededor de 7 minutos después de comenzar a fumar, 6,5 minutos después de comenzar a fu
vaporización, 29 minutos después de la ingestión de té y 46 minutos después de la ingestión de
alimentos / tinturas. Otros datos sugieren que esos pacientes que consumen cannabis con fines
médicos, consumen hasta un gramo o menos por día. Por ejemplo, los datos de los Países Bajos
sugieren que
La dosis diaria promedio de cannabis seco con fines médicos se situó en 0,68 g por día
(rango: 0,65 - 0,82 g por día), mientras que
La información obtenida del programa de cannabis medicinal de Israel en 2016
sugiere que la cantidad diaria promedio utilizada por los pacientes fue un poco
menos de 1,5 g (comunicación personal de Health Canada). Los datos del mercado
canadiense recopilados de productores autorizados bajo la Las Regulaciones de
Acceso al Cannabis con Fines Médicos (ACMPR) mostraron que, desde abril de
2017 hasta marzo de 2018, los clientes habían sido autorizado por sus
profesionales sanitarios para consumir, mensualmente, una media de 2,1-2,5 g /
día de cannabis seco. Sin embargo, dado que esto los datos se recopilan por
productor con licencia, no incluye casos en los que los clientes dividen su
autorización en dos o más autorizaciones para registrarse con más de un
productor con licencia a la vez o registros de producción personal con Health
Canadá 581 . No hay datos específicos sobre la cantidad media de aceite autorizada por los
profesionales sanitarios, ya que las cantidades autorizadas siempre están en g / día. Para
cumplir con los pedidos de aceites, los productores con licencia equiparan el aceite con el
cannabis seco en función de la formulación de su aceite.
productos. En promedio, los productores autorizados equivalen 1 g de cannabis
seco a 6,6 g de aceite. Usando este factor de conversión promedio, los médicos
han autorizado un promedio equivalente de 13,9-16,5 g / día de aceite.
Se informó que las calificaciones de satisfacción para criterios como la aparición de efectos
y la facilidad para encontrar la dosis eran más altas para el tabaquismo y vaporización (es
decir, se prefiere fumar / vaporizar) sobre otros medios de administración 580 . Sin
embargo, el cannabinoide recetado
medicamentos (por ejemplo, dronabinol, nabilona, nabiximols) puntuaron de manera similar a los
alimentos / tinturas y tés en las calificaciones de satisfacción relacionadas con dosis diaria
necesaria y facilidad para encontrar la dosis. Las calificaciones de satisfacción en términos de
efectos secundarios fueron más altas para los medicamentos sin receta productos de cannabis no
regulados, con la ruta inhalada mejor calificada, aunque la encuesta no hizo preguntas específicas
sobre el
tipos de efectos secundarios. Las calificaciones de satisfacción fueron solo ligeramente más
altas para los productos de cannabis ingeridos por vía oral para criterios como duración de
los efectos. Las calificaciones de satisfacción en términos de costos fueron ligeramente más
altas para fumar / vaporizar, tés y alimentos / tinturas en comparación con los cannabinoides
recetados. Las calificaciones de satisfacción en términos de facilidad de preparación e
ingesta fueron más bajas para tés y alimentos / tinturas. La mayoría de los participantes de la
encuesta habían indicado haber consumido productos de cannabis antes del inicio de su
condición médica.

Un estudio prospectivo, abierto y longitudinal de pacientes con dolor crónico resistente al

tratamiento informó que los pacientes
ajustar su dosis de cannabis comenzando con una inhalación o una gota de aceite
de cannabis por día, aumentando en incrementos de una inhalación o una gota de
aceite por dosis, tres veces al día hasta que se logre un alivio satisfactorio del
dolor o aparezcan efectos secundarios 582 .
Las concentraciones de THC en el producto ahumado oscilaron entre el 6 y el 14% de THC y
entre el 11 y el 19% en el aceite oral.
formulaciones, con concentraciones de CBD entre 0.2 - 3.8% en el
producto ahumado y 0.5 - 5.5% en el aceite oral formulación. La
cantidad media mensual de cannabis prescrita fue de 43 go 1,4 g /
día.

Datos de estudios clínicos aleatorizados, doble ciego, controlados con

placebo de cannabis fumado o vaporizado usado a diario dosis de hasta
3,2 gramos de cannabis seco de diferentes potencias (rango: 1 - 23% de
THC; ver Tabla 5).

Los datos de un ensayo clínico piloto con Syqe Inhaler ™ han demostrado que
una dosis inhalada (vaporizada) de 3 mg de THC (administrada desde una
cantidad tan baja como 15 mg de material vegetal de cannabis seco con una
potencia del 20% de THC; dosis real absorbida 1,5 mg de THC) fue asociado con
la eficacia analgésica con efectos adversos mínimos 58 . A diferencia de las
cantidades en gramos de cannabis que se consumen con vías de administración
ahumadas, vaporizadas y orales, las cantidades diarias medias de cannabinoides
recetados como el dronabinol fueron 30 mg, para nabilona 4,4 mg y para
nabiximols 46 mg de THC y 43 mg de CBD (es decir, 17 pulverizaciones).

En conjunto, los datos de las encuestas de pacientes y los estudios clínicos sugieren que la
mayoría de los pacientes consumen hasta 3 g de cannabis seco.
por día con fines médicos, aunque se puede usar mucho menos
(<1 g / día) con aparente eficacia y menor incidencia de efectos
secundarios.

47
Página 55

Dosificación y umbral de efectos psicotrópicos.

Con respecto a la relación entre la dosificación y los efectos psicotrópicos , se ha
estimado que una dosis inhalada de 0,045 -
0,1 mg / kg de THC (es decir, una dosis individual inhalada de 3 a 6 mg de THC)
sería suficiente para alcanzar el umbral de psicotrópicos. efectos, siendo
suficiente una dosis inhalada de 0,15 - 0,3 mg / kg de THC (es decir, una dosis
individual inhalada de 10 - 20 mg de THC) para producir una intoxicación
marcada 415, 583 . Además, se ha estimado que entre una y tres bocanadas de
mayor potencia el cannabis sería suficiente para producir efectos psicoactivos
importantes 495 . Un estudio ha demostrado que mientras los fumadores de
cannabis ajustar su dosis de THC inhalando volúmenes más bajos de humo al
fumar porros "fuertes" (es decir, "zorrillo",> 15% de THC), esto hizo
no compensan por completo las dosis más altas de THC por porro cuando se usa
cannabis "fuerte" y, por lo tanto, los consumidores de cannabis más potente el
cannabis está expuesto a mayores cantidades de THC 584 . Para administración oral,
una dosis de 0,15 - 0,3 mg / kg de THC (es decir, una dosis oral individual de 10-20 mg
de THC) sería suficiente para alcanzar el umbral de efectos psicotrópicos y una dosis
de 0,45 -
0,6 mg / kg de THC (es decir, una dosis oral individual de 30-40 mg de THC) sería suficiente
para producir una intoxicación marcada 415, 583,
585 .

Guías de seguimiento y práctica clínica

El Colegio de Médicos de Familia de Canadá ha publicado un documento de orientación que
describe el seguimiento de un paciente.
estrategia / enfoque para los médicos que estén considerando autorizar el uso de
marihuana con fines médicos 586 . Otros organismos provinciales también puede
proporcionar directrices sobre el seguimiento 275 . El Colegio de Médicos de
Familia de Canadá ha publicado recientemente una directriz para la prescripción
de cannabinoides médicos en atención primaria 587 .

Beaulieu y col. han elaborado recomendaciones para los médicos con

respecto a la evaluación y el tratamiento de los pacientes que podrían ser
candidatos a cannabis / cannabinoides 275 . Las recomendaciones son las
siguientes:

Tabla 2. Recomendaciones para la evaluación y manejo de pacientes

(1) Tomar un historial médico y realizar un examen físico.

(2) Evaluar los síntomas que se van a tratar, identificar los diagnósticos activos y
asegurarse de que los pacientes se encuentren en condiciones óptimas.
administración
(3) Evaluar los contribuyentes psicológicos y el riesgo de adicción o abuso de
sustancias.
(4) Documentar cualquier historial o uso actual de drogas ilícitas o no recetadas,
incluido el cannabis y cannabinoides sintéticos
(5) Determinar el efecto del uso previo de cannabinoides con fines médicos.
(6) Considerar una prueba de detección de drogas en orina para evaluar el uso actual
de medicamentos recetados y no recetados.
 (7) Establezca metas para el tratamiento con cannabis, por ejemplo, reducción del
dolor, aumento de las capacidades funcionales, mejora calidad del sueño, mayor
calidad de vida, uso reducido de otros medicamentos
(8) Desarrollar un plan de tratamiento que incorpore estos objetivos.

(9) Discuta los efectos secundarios probables y posibles que podrían experimentarse

con el uso de cannabis / cannabinoides.

(10) Discuta los riesgos de la adicción.

(11) Desarrolle un programa de seguimiento para monitorear al paciente

(12) Determinar si se están logrando los objetivos del tratamiento y la idoneidad de la

respuesta.
(13) Monitorear el posible uso indebido o abuso (siendo consciente de las

características clínicas de la dependencia del cannabis)

(14) Desarrollar una estrategia de tratamiento, particularmente para pacientes en

riesgo.
(15) Mantener una relación continua con el paciente.

3.1 Fumar

Según la Organización Mundial de la Salud (OMS) 588 , un porro típico contiene

entre 500 mg y 1,0 g de planta de cannabis. materia (peso promedio = 750 mg) que
puede variar en el contenido de Δ 9 -THC entre 7.5 y 225 mg (es decir, típicamente
entre 1 y 30%; ver Tabla 3 ), y en contenido de CBD entre 0 y 180 mg (es decir,
entre 0 y 24%). La mayoría de los ensayos clínicos con El cannabis fumado con
fines médicos ha utilizado porros de cannabis seco que pesan entre 800 y 900 mg.
Estimaciones que son más recientes sugieren que el peso medio del cannabis en
un porro es de 320 mg 589 . La cantidad en gramos de material vegetal de
cannabis. se ha estimado que se quema en una bocanada "típica" en un rango
entre 25 y 50 mg / bocanada, aunque cantidades tan altas como 160 mg / bocanada
se han observado 59, 143, 403, 583, 590 .

48
Página 56

La cantidad real de Δ 9 -THC entregada en el humo varía ampliamente

y se ha estimado entre el 20 y el 70%, siendo el resto perdido por
combustión o humo de corriente lateral 405 . Además, la
biodisponibilidad de Δ 9 -THC (la fracción de Δ 9 -THC en el cigarrillo
que llega al torrente sanguíneo) de la ruta de fumar es muy variable (2-
56%) y está influenciado por el hábito de fumar
topografía (es decir, el número, la duración y el espaciamiento de las inhalaciones, el tiempo
de espera y el volumen de inhalación) 404 . Además, la expectativa de drogas La recompensa
también puede influir en la dinámica del tabaquismo 591 . Por lo tanto, la dosis real de Δ 9 -
THC absorbida sistémicamente cuando se fuma no es cuantificarse fácilmente, pero se ha
aproximado a ser alrededor de 25% de la cantidad total disponible de Δ 9 -THC en un
cigarrillo 141, 405, 592 .

Relación entre una dosis ahumada / vaporizada y una dosis oral

Existe poca información confiable sobre la conversión de una "dosis ahumada" de
THC en una dosis oral equivalente. Sin embargo, basado únicamente en las
medidas de biodisponibilidad, la multiplicación de una "dosis fumada" de Δ 9 -
THC por un factor de conversión de 2,5 (para corregir diferencias entre la
biodisponibilidad de Δ 9 -THC a través de la vía ahumada (~ 25%) frente a la vía
oral (~ 10%), ~ tres veces
diferencia entre las vías inhalada y oral) puede producir una dosis oral aproximadamente
equivalente de Δ 9 -THC 141, 583, 592 . Sin embargo lo és
Es importante señalar que estos estudios no midieron con precisión la dosis ahumada
exacta de Δ 9 -THC que se administró, y como
tal sigue siendo una aproximación muy aproximada. a efectos psicoactivos (por ejemplo, euforia,
sensación de suavidad, sensación de un buen efecto farmacológico, sensación de sedación, sensación
de estimulación, adicciónTambién es importante enfatizar que este "factor de conversión" parece
estar relacionado principalmente
Research Center Inventory (escala de marihuana), el rendimiento psicomotor y la
ingesta de alimentos y se basa en un número muy pequeño de estudios de
farmacología comparada 137, 592, 593 . Se requieren más estudios rigurosos de
farmacología comparativa. Además, no Se han realizado estudios comparativos
con el vapeo. Además, este factor de conversión teórico puede aplicarse o no a
efectos terapéuticos. De hecho, es importante destacar que dos estudios
informaron que las personas que consumen cannabis con fines terapéuticos
Los propósitos indicaron que usaron cantidades aproximadamente similares en gramos de
cannabis independientemente de la vía de administración 216, 580 .

Concentraciones plasmáticas de Δ 9 -THC después del tabaquismo / vaporización y

eficacia terapéutica
Hay un pequeño número de estudios de eficacia sobre las cantidades de cannabis fumado /
vaporizado y las concentraciones plasmáticas de Δ 9 -
THC necesario para los efectos terapéuticos (consulte la Tabla 5 para obtener una descripción general
rápida e información a lo largo de este documento para obtener más información). información
detallada).

Un estudio canadiense de rango de dosis mostró que una sola inhalación de una
dosis de 25 mg de cannabis fumado ( contenido de Δ 9 -THC 9,4%; total dosis
disponible de Δ 9 -THC = 2,35 mg) produjo una concentración plasmática media de Δ
9 -THC de 45 ng / ml dentro de los 2 minutos posteriores al inicio fumar 59 . El
estudio informó mejoras en el sueño y el alivio del dolor en pacientes que sufren de
dolor neuropático crónico con efectos psicoactivos mínimos / leves.

Un ensayo clínico de una sola dosis, de etiqueta abierta, de pacientes con dolor
neuropático y que usaban dosis muy bajas de THC inhalado informó un mejoría
estadísticamente significativa en el dolor neuropático con efectos adversos
mínimos 58 . En este estudio clínico, 10 pacientes que sufrían de dolor neuropático
de cualquier tipo se les administró una dosis vaporizada de 3 mg de THC
(disponible en el dispositivo; ~ 1,5 mg de THC realmente absorbido) como resultado
de la vaporización de 15 mg de cannabis seco que contiene un 20% de THC.
Administración de THC se asoció con una reducción estadísticamente significativa
en la EVA basal para la intensidad del dolor de 3.4 puntos (es decir, una reducción
del 45% en dolor) dentro de los 20 min de la inhalación, que volvió a la línea de
base dentro de los 90 min. Se detectó THC en la sangre 1 minuto después inhalación
y alcanzó un máximo en 3 minutos a una concentración media de THC de 38 ng /
ml y hubo mínimos / leves efectos psicoactivos.

Un ensayo clínico controlado aleatorio de cannabis vaporizado para el alivio

del dolor y la espasticidad asociados con la médula espinal lesión (SCI) y
enfermedad informaron que las concentraciones medias de THC en plasma
sanguíneo de 23 ng / ml (de vaporización de 46 mg de 2,9% de cannabis con
bajo contenido de THC; estimado 1,3 mg de THC inhalado) y 47 ng / ml (de la
vaporización de 56 mg de 6,7%
cannabis de mayor concentración; estimados 3,8 mg de THC inhalados) se
asociaron con una respuesta analgésica y antiespástica 276 Muchos de los los
efectos psicoactivos mostraron una dependencia de la dosis, con la condición de
dosis baja (2,9%) asociada con una menor intensidad de efectos psicoactivos.

Estos estudios antes mencionados sugieren que, al menos en el caso del dolor
neuropático crónico, los efectos psicoactivos pueden ser separados de los
efectos terapéuticos y que dosis muy bajas de THC pueden ser suficientes para
producir analgesia mientras se mantiene efectos psicoactivos al mínimo.

Una revisión de los ensayos clínicos estatales de EE. UU. Sobre el uso de cannabis fumado
para el tratamiento de las náuseas y las náuseas inducidas por la quimioterapia. vómitos
(CINV) informó que los niveles plasmáticos de THC> 10 ng / mL se asociaron con la mayor
supresión de náuseas y vómitos pero niveles plasmáticos entre 5 y 10 ng / mL también fueron
efectivos 296 .

49
Página 57

Tabla 3: Relación entre el porcentaje de THC en el material vegetal y la dosis disponible (en mg
de THC) en un porro promedio

% De THCmg de THC por 750 mg de material vegetal seco *

("Articulación promedio")
1 7.5
2.5 18,75
5 37,5
10 † 75 †
15 112,5
20 150
30 225
* Peso medio de la OMS
† consulte el texto en la Sección 3.1 para obtener detalles adicionales

Tabla 4: Comparación entre cannabis y medicamentos cannabinoides recetados

CannabinoiMarca / Principal Oficial AprobadoInicio de Ruta de
de Regist constituyen estado indicaciones efectos Disponibilidad
(Genérico ere d tes / en (O) / administrador sobre
nombre) nombr Fuente Canadá Efectos pico racionar provinc
e (P) / ial/
Duración territor
de acción ial
(D) formula
rio
Rx Dronabinol Marinol ® Sintétic Aprobado Relacionado con el Oral MEGABYTE†;
cannabinoi † † 227 oΔ9- (pero ya sidaO: 30 - 60 NÓTESE
des THC no anorexia min BIEN†;
disponi asociado P: 2-4 NS †; SOBRE†;
ble en con peso h D: EDUCACI
Canadá pérdida; Psicoacti ÓN
ver Náuseas vo efecto: FÍSICA†;
nota)† intensas y 4 - 6h QC †; YT †
vomitando Apetito
asociado estimula
con cancer nte
quimiotera efecto:
pia hasta
24 ho más
Nabilona Cesamet ® Sintético Δ Comercializado O: 60 - Oral AB; ANTES DE
492 9 -THC Náuseas 90 CRISTO;
RAN- término intensas y min MEGABYTE;
Nabilona análogo vomitando P: 3 - 4 h NÓTESE BIEN;
TEVA- asociado D: 8 - 12 h NL; NS;
Nabilona con cancer NUEVO
CO- quimioterapi TESTAMENTO
nabilona a ; NU; SOBRE;
 PMS- EDUCACIÓN
Nabilona FÍSICA;
ACT- QC; SK;
Nabilona YT.
Nabiximo Sativex ® Botánico Comercializado * O: 5 - 30 Oromuc NS
ls (THC + 431 extraer de * min P: osa
CBD 1,5 - 4
h
y Epidiolex estableci N/A D: 12-24 h rociar N
otro menor ® do y /
cannabinoide bueno- A
s, caracterizad Siendo N/A Oral
terpenoides, y a estudiado N/A
flavonoides) N / A C. sativa en clinica
Cannabidi ensayos N
son
No un N/A O: 5 min De /
ol (CBD) Botánico
N/A aprobado P: 20 - fumar A
extraer
producto (a 30 o
de
partir de min inhalación
Canabis estableci
D: 2-3 h norte N
do y Marzo de
(ahumado o 495, /
bueno- 2018) No Oral
vaporizado) 594 A
caracterizad un
a aprobado O: 5 - 30
Aceite de
C. sativa producto min
cannabis
para son P: 1,5 - 4 h
sublingual No un D: 12-24 h
C. sativa
administraci aprobado [Residenci
(varios)
ón) a en
producto
Sativex ®
Planta C. sativa 431 ]
producto (varios) 50
Página 58

Canabis N/A C. sativa No un N / A O: 30 - 90 Oral N/A

(comestible oral) (varios) aprobado min
producto P: 2-3 horas
D: 4 - 12 h 400
Canabis N / A C. sativa No un N / A N / A Actual N / A (actual) (varios)
aprobado
producto

† El producto ha sido descontinuado por el fabricante (poscomercialización; a partir de

febrero de 2012; no por razones de seguridad)

* Para Sativex®, se aplican las siguientes autorizaciones de comercialización:

- Autorización de comercialización estándar : tratamiento complementario para el

alivio sintomático de la espasticidad en pacientes adultos con esclerosis que no han
respondido adecuadamente a otra terapia y que demuestran una mejora significativa
durante una primera ensayo de terapia.

-Autorización de comercialización con enfermedades : tratamiento

complementario para el alivio sintomático del dolor neuropático en pacientes
adultos.
con esclerosis múltiple; y tratamiento analgésico adyuvante en pacientes
adultos con cáncer avanzado que experimentan de moderada a dolor severo
durante la dosis más alta tolerada de terapia con opioides fuertes para el
dolor de fondo persistente.

AB: Alberta; BC: Columbia Británica; MB: Manitoba; N / A: no aplica; NB: Nuevo Brunswick;
NL: Terranova y
Labrador; NS: Nueva Escocia; NU: Nunavut; NT: Territorios del Noroeste; EN: Ontario; PE:
Isla del Príncipe Eduardo; QC: Quebec; Rx:
prescripción; SK: Saskatchewan; YT: Yukon

3.2 Oral

La información farmacocinética descrita en la Sección 2.2.1.3 informa la absorción

errática y lenta de Δ 9 -THC de la vía oral.
de ruta, y orales de dosis de THC se estiman a partir de la información en la
monografía para Marinol ® (dronabinol, ya no está disponible en Canadá).
Una dosis de 10 mg BID de Marinol ® (20 mg en total Δ 9 -THC por día)
produjo un pico media en plasma Δ 9 -THC concentración de 7,88 ng / mL
(rango: 3,33 - 12,42 ng / mL), con una biodisponibilidad que oscila entre el 10
y el 20% 227 . En comparación, el consumo de
una galleta de chocolate que contenía 20 mg de Δ 9 -THC dio como resultado una
concentración plasmática máxima media de Δ 9 -THC de 7,5 ng / ml (rango: 4,4 -
11 ng / mL), con una biodisponibilidad del 6% 407 . Una tableta de THC de 8 mg
administrada por vía oral (Namisol ® ) produjo un THC plasmático medio C max
de 4 ng / mL y una C max plasmática media similar de 11-hidroxi-THC595 . Té
preparado con copas y hojas con flores de cannabis se ha documentado, pero no se
dispone de datos sobre la eficacia 422 .
Marinol
Aunque Marinol ® (dronabinol) ya no está disponible para la venta en Canadá, el
Marinol ® monografía del producto sugiere una media de 5 mg Δ 9 -THC / día
(rango: 2,5 - 20 mg Δ 9 -THC / día) para la anorexia relacionada con el sida asociada
con la pérdida de peso 227 . Una dosis de 2,5 mg puede administrarse antes del
almuerzo, seguido de una segunda dosis de 2,5 mg antes de la cena. Por otro lado,
para reducir o prevenir CINV, un
Se sugiere una dosis de 5 mg tres veces al día o cuatro veces al día. En cualquier caso, la
dosis debe ajustarse cuidadosamente para evitar la manifestación de efectos adversos.
Consulte la monografía del producto farmacéutico Marinol® para obtener instrucciones
más detalladas.

Cesamet
El Cesamet ® (nabilona) monografía del producto sugiere la administración de 1 a
2 mg de la droga, dos veces al día, con la primera dosis administrado la noche
anterior a la administración de la medicación quimioterapéutica 492 . Una dosis de
2 mg de nabilona dio una media concentración de 10 ng / ml de nabilona, 1 a 2 h
después de la administración. La segunda dosis suele administrarse de 1 a 3 h
antes quimioterapia. Si es necesario, la administración de nabilona puede
continuarse hasta 24 h después de la administración del agente quimioterapéutico.
La dosis diaria máxima recomendada es de 6 mg en dosis divididas. Puede ser
necesario ajustar la dosis (titulación) para alcanzar la respuesta deseada, o para
mejorar la tolerabilidad. Ensayos clínicos más recientes informan dosis iniciales de
nabilona de 0,5 mg por la noche para dolor o insomnio en la fibromialgia y para el
insomnio en el TEPT 578, 596, 597 . Consulte la monografía de productos
farmacéuticos Cesamet® para instrucciones más detalladas.

Epidiolex
Datos de un estudio clínico abierto de Epidiolex ® para la epilepsia de inicio
infantil resistente al tratamiento sugieren que la dosificación con Epidiolex ® (98
- 99% de aceite CDB puro) comenzar a una dosis inicial de 2 a 5 mg / kg por día
dividida en dosis de dos veces al día además de régimen basal de fármacos
antiepilépticos, luego se aumenta de 2 a 5 mg / kg una vez a la semana hasta la
intolerancia o una dosis máxima de 25 mg / kg por día se alcanza 262 . En
algunas situaciones específicas, los autores del estudio mencionan que un
aumento hasta una dosis máxima de 50
51
Página 59

Se podrían considerar mg / kg por día. En pacientes con convulsiones

farmacorresistentes en el síndrome de Dravet 576 o resistentes al tratamiento
Síndrome de Lennox-Gastaut 577 , una dosis de 20 mg / kg por día es eficaz y
generalmente bien tolerada.

Aceite de cannabis
Se informaron datos de un estudio longitudinal de etiqueta abierta del aceite de cannabis para
pacientes con dolor crónico no relacionado con el cáncer resistente al tratamiento que los
pacientes ajustaron su dosis de aceite de cannabis comenzando con una gota de aceite de
cannabis por día, aumentando en incrementos de una gota de aceite por dosis, tres veces al día,
hasta lograr una analgesia satisfactoria o hasta que aparezcan efectos secundarios 582 .
Concentraciones de THC osciló entre 11 - 19% y 0,5 - 5,5% de CBD en aceite de cannabis en este
estudio.

Un estudio piloto de etiqueta abierta de THC oral adicional (25 mg / ml en aceite de oliva) para el
tratamiento de los síntomas asociados con el trastorno de estrés postraumático La dosis
sugerida comienza colocando 2.5 mg de THC dos veces al día debajo de la lengua (es decir, 0.1
mL de la solución de aceite) 1 h después de despertarse y 2 h antes de acostarse 571 . La dosis
diaria máxima fue de 5 mg dos veces al día (es decir, 0,2 ml dos veces al día) o una dosis diaria
total de 10 mg (es decir, 0,4 ml).

3.3 Oro-mucosa

La dosificación con nabiximols (Sativex ® ) se describe en la monografía del producto junto

con un método de titulación para un tratamiento adecuado.
iniciacion 431 . Brevemente, las indicaciones de dosificación en la monografía del producto
farmacéutico sugieren que el primer día de tratamiento los pacientes toman una
pulverización durante la mañana (en cualquier momento entre el despertar y el mediodía)
y otra por la tarde / noche (en cualquier momento entre las 4 pm y hora de acostarse). En
los días siguientes, el número de pulverizaciones se puede aumentar en una pulverización
por día, según sea necesario y tolerado. A
Debe dejarse un intervalo de tiempo de quince minutos entre pulverizaciones.
Durante la titulación inicial, los aerosoles deben esparcirse uniformemente El dia. Si
en algún momento se desarrollan reacciones adversas inaceptables como mareos u
otras reacciones de tipo SNC, se debe administrar la dosis.
suspendido o reducido o el horario de dosificación cambiado para aumentar los
intervalos de tiempo entre dosis. Según el producto farmacéutico monografía, la dosis
media de nabiximols es de cinco pulverizaciones por día (es decir, 13 mg de Δ 9 -THC y
12,5 mg de CBD) para pacientes con EM, mientras que los pacientes con dolor por
cáncer tienden a usar una media de ocho pulverizaciones al día (es decir, 21,6 mg de Δ
9 -THC y 20 mg de CBD). La mayoría de los pacientes parecen necesitar 12
pulverizaciones o menos; la dosis debe ajustarse según sea necesario y tolerado.
Administración de cuatro pulverizaciones a voluntarios sanos (un total de 10,8 mg de
Δ 9 -THC y 10 mg de CBD) se asoció con una media máxima de plasma concentración
que varía entre 4,90 y 6,14 ng / ml Δ 9 -THC y 2,50 a 3,02 ng / ml de CBD dependiendo
de si el fármaco fue administrado debajo de la lengua o dentro de la mejilla. Consulte
la monografía del producto farmacéutico Savitex® para obtener información más
detallada. información.
3.4 Vaporización

La Oficina Holandesa de Cannabis Medicinal ha publicado pautas

"aproximadas" sobre el uso de vaporizadores 422 . Aunque la cantidad de el
cannabis consumido por día debe determinarse de forma individual, la
dosis inicial debe ser baja y puede aumentarse lentamente como indican los
síntomas. La cantidad de cannabis que se colocará en el vaporizador puede
variar según el tipo de vaporizador utilizado.

Los estudios que utilizan el vaporizador Volcano ® han informado que se utilizan hasta 1 g
de cannabis seco en la cámara, pero de 50 a 500 mg de planta.
el material se usa típicamente 414 ; Δ 9 concentraciones-THC de hasta 6,8%
han sido probados con el Volcán ® vaporizador 402, 414 . Asignaturas pareció
autovalorar su ingesta de acuerdo con el contenido de Δ 9 -THC del cannabis
402 . Los niveles plasmáticos máximos de Δ 9 -THC variaron entre 70 y 190 ng
/ mL dependiendo de la concentración de Δ 9 -THC. Los niveles de
cannabinoides liberados en la fase de vapor. aumentado con la temperatura
de vaporización 414 . Se ha informado que la temperatura de vaporización
suele estar entre 180 -
195 ° C 422 ; Las temperaturas más altas (por ejemplo, 230 ° C) aumentan en gran medida la
cantidad de cannabinoides liberados, pero también aumentan la cantidades de
subproductos 414 .

Un estudio informó el uso de un uniforme “cued” procedimiento de soplar para

vaporización con el Volcán ® vaporizador: inhalación para
cinco segundos, aguantando la respiración durante 10 segundos y una pausa de 45
segundos antes de repetir la inhalación 280 . Los participantes inhalaron como gran
parte de la dosis de 900 mg de cannabis seco (3,56% de THC; 32 mg de THC) como
podían tolerar. Se estableció la temperatura de vaporización hasta 190 ° C.

En otro estudio, los pacientes siguieron un procedimiento similar de "bocanada con

indicaciones" e inhalaron 4 bocanadas, seguidas de una ronda adicional de entre 4 y 8
inhalaciones 2 h después para un total de entre 8 y 12 inhalaciones durante un período de
2 h 598 .

Otro estudio vaporización también con el Volcán ® , usando el mismo

procedimiento-puff cued, utilizó 400 mg de cannabis secas de tres concentraciones
variables (1%, 4% y 7% de THC o 4, 16 y 28 mg de THC por sesión de dosificación)
599 . La temperatura de vaporización fue de 200 ° C.
52
Página 60

Por último, un conjunto más reciente de los estudios utilizando de nuevo el Volcán ®
vaporizador y el mismo procedimiento “-puff con claves”, reportó el uso de 400 mg de
cannabis seco con 2,9% (12 mg de THC) o 6,7% de THC (27 mg de THC), con una
temperatura de vaporización de 185 ° C 276 .
Los sujetos inhalaron 4 inhalaciones al comienzo de la sesión de prueba, seguidas
de una ronda adicional de entre 4 y 8 inhalaciones 3 h más tarde. para un total de
entre 8 y 12 inhalaciones durante un período de 3 h.

Los datos de un ensayo clínico piloto con Syqe Inhaler ™ han demostrado que una dosis
inhalada de tan solo 3 mg de THC (~ 1,5 mg de THC
absorbido, administrado a partir de una cantidad tan baja como 15 mg de material
vegetal de cannabis seco con una potencia del 20% de THC) se asoció con eficacia
analgésica con efectos adversos mínimos 58 . Se detectó THC en el plasma dentro
de 1 minuto después de la inhalación y alcanzó un máximo en 3 minutos a una
concentración media de THC de 38 ng / ml.
53

Página 61

4.0 Usos terapéuticos potenciales

Si bien existen innumerables informes anecdóticos sobre los usos

terapéuticos del cannabis, los estudios clínicos que respaldan la seguridad y
La eficacia del cannabis con fines terapéuticos en una variedad de trastornos
es limitada, pero aumenta lentamente en número. Es más, el nivel actual de
evidencia de la seguridad y eficacia del cannabis para fines médicos no
cumple con los requisitos de la
Ley de Alimentos y Medicamentos y su Reglamento, excepto aquellos productos que hayan
recibido un aviso de cumplimiento y comercialización autorización de Health Canada. Con la
excepción de un pequeño estudio clínico piloto abierto de THC administrado por vía oral en una
solución de aceite de oliva para los síntomas asociados con el trastorno de estrés postraumático y
ensayos clínicos de CBD administrado por vía oral en una solución de aceite
(Epidiolex ® ) para los síntomas asociados con la epilepsia infantil (ver sección 4.6
Epilepsia ), no existen datos clínicos bien controlados.
Estudios sobre el uso de otros productos de cannabis administrados por vía oral, como
comestibles de cannabis (por ejemplo, galletas, productos horneados) o tópicos. con fines
terapéuticos.

Se ha observado repetidamente que los efectos secundarios psicotrópicos asociados con el

uso de cannabinoides (psicoactivos) se han
encontraron que limita su utilidad terapéutica 23, 55, 57, 268, 600 . Tabla 5
(“Positivo publicado, aleatorizado, doble ciego, placebo Ensayos clínicos
controlados sobre cannabis fumado / vaporizado y beneficios
terapéuticos asociados ”) resume la información en ensayos clínicos
publicados que se han llevado a cabo hasta ahora con cannabis ahumado
/ vaporizado y productos a base de aceite.

Una revisión completa de 72 estudios clínicos controlados que evalúan los efectos
terapéuticos de los cannabinoides (principalmente por vía oral).
administrado THC, nabilona, nabiximols o un extracto oral de cannabis)
hasta el año 2005 informaron que los cannabinoides presentan una
interesante potencial terapéutico como antieméticos, estimulantes del apetito
en enfermedades debilitantes (cáncer y sida), analgésicos y en el tratamiento
de la EM, las SCI, el síndrome de Tourette (ST), la epilepsia y el glaucoma 601 .

Sin embargo, una revisión sistemática y un metanálisis más recientes de ensayos

clínicos aleatorizados de cannabinoides (es decir, cannabis fumado, nabiximols,
nabilona, dronabinol, CBD, THC, levonontradol, ácido ajulémico) informaron que
la mayoría de los ensayos mostraron una mejoría en síntomas asociados con el
uso de cannabinoides, pero las asociaciones no alcanzaron significación
estadística en todos los ensayos 179 . Comparado con placebo, los cannabinoides
se asociaron con un mayor número medio de pacientes que mostraban una
mejora completa en
náuseas y vómitos, reducción del dolor, una mayor reducción promedio en la
evaluación del dolor de la escala de calificación numérica y promedio reducción
de la escala de espasticidad de Ashworth 179 . También hubo un mayor riesgo de
eventos adversos a corto plazo con los cannabinoides. Los eventos adversos
notificados con frecuencia incluyeron mareos, sequedad de boca, fatiga,
somnolencia, euforia, vómitos, desorientación, somnolencia, confusión, pérdida
del equilibrio y alucinaciones 179 . En general, la revisión y el metanálisis
realizados utilizando la clasificación de Recomendaciones, Evaluación,
Desarrollo y Evaluación (GRADE) sugirió que había una calidad moderada
Evidencia para respaldar el uso de cannabinoides para el tratamiento del dolor crónico
neuropático o por cáncer, así como el asociado a la EM.
espasticidad, pero evidencia de baja calidad para apoyar el uso de CINV, aumento
de peso en la infección por VIH, trastornos del sueño y TS 179 . los La revisión y el
metanálisis solo incluyeron un estudio con cannabis fumado y todos los demás
estudios clínicos incluidos se realizaron con administración oral u oro-mucosa de
medicamentos a base de cannabinoides (por ejemplo, nabiximols, nabilona,
dronabinol).
La Academia Nacional de Ciencias, Ingeniería y Medicina (NASEM) ha publicado un
informe sobre los efectos del cannabis en la salud.
y cannabinoides 602 . Este informe completo incluye información sobre los efectos
terapéuticos del cannabis y los cannabinoides. pero también otros efectos sobre la
salud como cáncer, riesgos cardiometabólicos, enfermedades respiratorias,
inmunidad, lesiones y muerte, prenatal, efectos perinatales y neonatales, efectos
psicosociales y de salud mental. También analiza los desafíos y barreras en la
realización investigación sobre el cannabis, así como recomendaciones para apoyar y
mejorar la investigación sobre el cannabis. Gran parte de la evidencia incluida en el
El informe provino de revisiones sistemáticas y metanálisis e investigaciones
primarias seleccionadas de alta calidad. Evidencia recopilada en No se
incluyeron estudios en animales in vivo o in vitro .

El dronabinol es el nombre genérico para la forma oral de sintético Δ 9 -THC y

se comercializa en los EE.UU. como Marinol ® . Estaba disponible a la venta en
Canadá en cápsulas que contienen 2,5, 5 o 10 mg del fármaco disuelto en aceite
de sésamo. Está indicado para el tratamiento de NVCV graves en pacientes con
cáncer y para la anorexia relacionada con el sida asociada con la pérdida de
peso 227 . La droga ya no se vende en
 Canadá (descontinuación posterior a la comercialización del medicamento a partir de
febrero de 2012; no por razones de seguridad). Por favor consulte el Monografía del
producto farmacéutico Marinol® para obtener información más detallada.

Nabilona es el nombre genérico de un análogo estructural sintético

administrado por vía oral de Δ 9 -THC, que se comercializa en Canadá. como
Cesamet ® pero también ya está disponible en forma genérica (por ejemplo,
RAN-nabilona, PMS-nabilona, TEVA-nabilona, CO-nabilona, ACTnabilona). Está
disponible en cápsulas (0,25, 0,5, 1 mg) y está indicado para NVIQ graves en
pacientes con cáncer 492 . Por favor consulte el Monografía del producto
farmacéutico Cesamet® para obtener instrucciones más detalladas.

Nabiximols es el nombre genérico de un extracto de planta entera de dos

cepas diferentes, pero estandarizadas, de Cannabis sativa que dan una
Producto en aerosol oromucosal que contiene cantidades aproximadamente
equivalentes de Δ 9 -THC (27 mg / mL) y CBD (25 mg / mL), y otros
cannabinoides, terpenoides y flavonoides por cada 100 μl de spray dispensado.
Sativex se comercializa como Sativex ® en Canadá y
54

Página 62

ha recibido un aviso de cumplimiento para su uso como tratamiento

complementario para el alivio sintomático de la espasticidad en pacientes adultos
con EM que no han respondido adecuadamente a otra terapia y que demuestran
una mejoría significativa durante una etapa inicial
ensayo de terapia. También se comercializa (con afecciones) como tratamiento
complementario para el alivio sintomático del dolor neuropático en adultos con EM
y (con enfermedades) como analgésico adyuvante en pacientes adultos con cáncer
avanzado que presentan
a dolor severo durante la dosis más alta tolerada de terapia con opioides fuertes
para el dolor de fondo persistente 431 . Por favor consulte el Monografía del
producto farmacéutico Sativex® para obtener instrucciones más detalladas.

Epidiolex ® es el nombre comercial de un extracto de cannabis de planta entera de una

cepa de Cannabis sativa con alto contenido de CBD y es un aceite oral a base de
Producto en solución que contiene> 98% de CBD a una concentración de 100 mg /
ml. Epidiolex ® ha recibido la designación de fármaco huérfano en EE.UU. para
el tratamiento del síndrome de Lennox-Gastaut, el síndrome de Dravet y el
complejo de esclerosis tuberosa. En el momento de Al redactar este documento,
Epidiolex ® no ha recibido un Aviso de cumplimiento de Health Canada y no se
comercializa en Canadá.

La evidencia científica y clínica existente para el cannabis y ciertos

cannabinoides en el tratamiento de varios síntomas asociados con Varias
condiciones médicas se resumen en las siguientes secciones que comienzan
en la página siguiente.

Tabla 5: Ensayos clínicos publicados positivos, aleatorizados, doble ciego,

controlados con placebo sobre ahumados / vaporizados
 Cannabis y beneficios terapéuticos asociados
Condiciones médicas primarias yPorcentaje y dosis de Δ 9 -THCDuración del ensayo; y Referencia

criterios de valoración secundarios asociados( si se conoce) número de

(si los hay) para los que se obtuvieron beneficiospacientes / participantes

observado

Pérdida de peso asociada al VIH / SIDA Un cigarrillo de cannabis (~ 800 mg) 224

que contiene 1.8% o 3.9% de THC por8 sesiones en total

peso, fumado una vez al día(3 sesiones por semana);

(es decir, una dosis al día) 30 participantes

(~ 14 - 31 mg Δ 9 -THC / día)

Pérdida de peso asociada al VIH / SIDA; Un cigarrillo de cannabis (~ 800 mg) 223

estado de ánimo asociado a la enfermedad yque contiene 2,0% o 3,9% de THC por 4 días en total;

insomnio peso, fumado cuatro veces al día10 participantes

(es decir, cuatro dosis por día)

(~ 64 - 125 mg de Δ 9 -THC / día)

Dolor asociado a la esclerosis múltipleUn cigarrillo de cannabis (~ 800 mg) 278

y espasticidad que contiene un 4% de THC en peso, ahumado 3 días en total;

una vez al día (es decir, una dosis al día)30 pacientes

(~ 32 mg Δ 9 -THC / día)

Crónica central y periféricaUn cigarrillo de cannabis (~ 800 mg) 222

dolor neuropático conteniendo 3.5% o 7% de THC por1 día en total;

(diversas etiologías)de peso, fumado en episodios durante 3 h 38 pacientes

período (es decir, una dosis por día)

(dosis diaria de THC no disponible)

Dolor neuropático crónico porUn cigarrillo de cannabis (~ 900 mg) 195

Neuropatía sensorial asociada al VIHque contiene 3,56% de THC en peso, 5 días en total;

fumado tres veces al día 25 pacientes

(es decir, tres dosis por día)

(~ 96 mg Δ 9 -THC / día)

Crónica asociada al VIHUn cigarrillo de cannabis (~ 800 mg) 281

dolor neuropático refractario a otrosconteniendo entre 1 y 8% de THC por 5 días en total;

medicamentos peso, fumado cuatro veces al día28 pacientes

(es decir, cuatro dosis por día)

(dosis diaria de THC no disponible)

Crónico postraumático o postraumático Una dosis de 25 mg de cannabis que contiene 59

dolor neuropático quirúrgico refractario9,4% de THC en peso, fumado tres 5 días en total;

a otros medicamentos y asociados veces al día 21 pacientes

insomnio (es decir, tres dosis por día)

(~ 7 mg Δ 9 -THC / día)

55 bajo (1%
o 4 mg Δ
medio (4
THC o 16
THC) o a
9 -THC o
Página 63
-THC) do
-THC
(cuatro s
Dolor crónico de diversas etiologías. Una dosis de 900 mg dosificac
de vaporizado (musculoesquelético, postraumático, separado
cannabis que contiene 3,56% de THC por artrítica, semanas
neuropatía periférica, peso administrado tres veces al día Dolor
cáncer, fibromialgia, migraña, (una dosis el primer día, tres neuropático de
dosis por esclerosis múltiple, anemia falciforme día durante los la médula
próximos tres días, una dosis espinal
enfermedad, síndrome de salida torácica)último día) (~ 96 Inhalación de
mg Δ 9 -THC / día) Dolor neuropático de varios Inhalación entre 8 y 12
de cannabis vaporizado etiologías (lesión de la médula inhalaciones
espinal, (800 mg) que contienen síndrome de dolor regional lesión o
complejo un bajo (1,29% o 10,3 mg Δ 9 -THC) o un (CRPS) enfermedad
tipo I, causalgia-CRPS dosis media de Δ 9 -THC (3,53% Δ 9 de 400 mg
tipo II, neuropatía diabética, THC o 28,2 mg Δ 9 -THC) de cannabis
esclerosis múltiple, posherpética neuralgia periférica seco
idiopática neuropatía, plexopatía braquial, radiculopatía (2,9
lumbosacra, y neuropatía posterior a un accidente %y
cerebrovascular) 6,7%
enfermedad de Crohn Un cigarrillo de de
THC)
cannabis (500 mg)
que contiene 23% de
THC en peso, 4.1
fumado dos veces al Cui
día dad
(es decir, dos dosis por os
día) pal
(23 mg Δ 9 -THC / día) iati
Dolor neuropático Inhalación de una dosis vos
de varios etiologías única vaporizada de 15
2
mg secos que contienen
8
20% de Δ 9 -THC por
0
peso (~ 3 mg Δ 9 -THC)
Neuropatía periférica Inhalación de dosis 5 días en
diabética únicas vaporizadas de total;
(es decir, diabetes cannabis seco (400 mg 21 pacientes
mellitus tipo I y II) / dosis) conteniendo ya
sea 5
9
 8 3 sesiones en total; 4 sesiones en
39 pacientes total;
16 pacientes

603
2
8 semanas; 21 pacientes
7
6
58
3 sesiones en
Solo una sesión;
total;
10 pacientes
42 pacientes
599
• La evidencia hasta ahora de algunos estudios observacionales y estudios
clínicos sugiere que el cannabis (evidencia limitada) y
Los cannabinoides recetados (por ejemplo, dronabinol, nabilona o
nabiximols) pueden ser útiles para aliviar una amplia variedad de o
síntomas concurrentes que se encuentran a menudo en el ámbito de los
cuidados paliativos.
• Estos síntomas pueden incluir, entre otros, náuseas y vómitos intratables
asociados con la quimioterapia o
radioterapia, anorexia / caquexia, dolor severo intratable,
ansiedad y estado de ánimo depresivo severo e insomnio.
• Un número limitado de estudios observacionales sugiere que el uso de

cannabinoides para cuidados paliativos también puede potencialmente ser

asociado con una disminución en el número de algunos medicamentos utilizados
por esta población de pacientes.

Entre los objetivos de los cuidados paliativos descritos por la OMS se

encuentran el alivio del dolor y otros síntomas angustiantes, y la mejora de
la calidad de vida (QoL) 604 . Si bien la integración del cannabis en el uso
médico generalizado se puede caracterizar como
extremadamente cauteloso, su uso parece estar ganando terreno en entornos de cuidados
paliativos donde la atención se centra en la elección individual, autonomía del paciente,
empoderamiento, comodidad y especialmente QoL 605 . No obstante, establecer la eficacia
del cannabis como
La opción de tratamiento viable en un contexto de cuidados paliativos requiere una
evaluación cuidadosa de sus efectos en una amplia gama de condiciones; tal la
evidencia aún no es abundante y se necesitan más investigaciones 606 . Ciertas
poblaciones de pacientes (por ejemplo, los ancianos o los que sufren de una
enfermedad psiquiátrica preexistente) también pueden ser más sensibles o susceptibles
a experimentar efectos adversos psicotrópicos, cognitivos, efectos psiquiátricos o de
otro tipo 607, 608 .
56
Página 64

Datos de estudios observacionales

Un estudio observacional prospectivo, no aleatorizado y no ciego de series de casos que
evalúa la efectividad de la nabilona adyuvante.
terapia para controlar el dolor y los síntomas experimentados por 112 pacientes
con cáncer avanzado en un entorno de cuidados paliativos informó que aquellos
pacientes que usaban nabilona tenían una tasa más baja de inicio de AINE,
antidepresivos tricíclicos, gabapentina, dexametasona, metoclopramida y
ondansetrón y una mayor tendencia a suspender estos fármacos 288 . A los
pacientes se les prescribió nabilona para alivio del dolor (51%), de las náuseas
(26%) y de la anorexia (23%). Los pacientes tratados comenzaron con 0,5 o 1 mg de
nabilona antes de acostarse.
durante la primera semana y titulada hacia arriba en incrementos de 0,5 o 1 mg a partir de
entonces. Durante el seguimiento, la mayoría de los pacientes estaban
una dosis diaria de nabilona de 2 mg con una dosis diaria media de 1,79 mg. Los dos
resultados principales del estudio, el dolor y el uso de opioides en el forma de
equivalentes totales de sulfato de morfina se redujeron significativamente en los
pacientes tratados en comparación con los pacientes no tratados. Lado Los efectos de la
nabilona consistieron principalmente en mareos, confusión, somnolencia y sequedad de
boca. Los pacientes también demostraron menos tendencia a iniciar nuevos
medicamentos adicionales y podría reducir o suspender los medicamentos de
referencia.

Un estudio observacional que examinó a más de 100 pacientes autoinformados que

consumían cannabis en un entorno de cuidados paliativos por cáncer informó mejora
significativa en una variedad de síntomas relacionados con el tratamiento del cáncer y
contra el cáncer, que incluyen náuseas, vómitos, estado de ánimo trastornos, fatiga,
pérdida de peso, anorexia, estreñimiento, función sexual, trastornos del sueño, picazón y
dolor 609 . Mientras que la dosis diaria de cannabis se mantuvo constante durante todo
el período de estudio, el 43% de los pacientes que usaban analgésicos informaron una
reducción de la dosis y El 1,7% informó un aumento de la dosis. Además, el 33% de los
pacientes que consumen cannabis redujeron la dosis de sus antidepresivos / ansiolíticos.
medicamentos. No se observaron efectos adversos significativos en aquellos que
consumían cannabis, con la excepción de una reducción informada en memoria en
aproximadamente el 20% al 40% de la muestra del estudio. La disminución informada en
la memoria entre una proporción de la muestra del estudio. podría ser una función del
consumo de cannabis junto con el uso de otros medicamentos como opioides,
antidepresivos o incluso variar con la edad. También se observaron mejoras en las
puntuaciones de los síntomas y la angustia. Las limitaciones del estudio incluyeron su
naturaleza observacional, la la falta de un grupo de control apropiado y la dependencia
del autoinforme.

Otro estudio observacional que analizó los patrones de consumo de cannabis entre
pacientes adultos israelíes con cáncer avanzado informó que de aproximadamente 17,000
pacientes con cáncer monitoreados en una sola institución de salud israelí, 279 pacientes
fueron autorizados a usar
cannabis para uso médico; Entre ellos, la edad media de los pacientes fue de 60 años
(rango: 19-93 años) y la mayoría
Los diagnósticos comunes de cáncer fueron pulmón (18%), ovario (12%), mama (10%),
colon (9%) y páncreas (7,5%), y la mayoría
(84%) de los pacientes tenían enfermedad metastásica 237 . La mayoría de los pacientes
(71%) fueron designados como paliativos activos, de apoyo
(13%) y curativo (6%). En la mayoría de los pacientes, se solicitó cannabis
para múltiples indicaciones. La indicación más común para lo que se
prescribió cannabis fue el dolor (76%), con anorexia (56%), debilidad
generalizada (52%) y náuseas (41%) también
indicaciones comunes. Además, el 70% de los pacientes informaron una mejora en el
control del dolor y el bienestar general, el 60% informó
mejora en el apetito, el 50% informó una reducción de las náuseas y los vómitos, y el
44% informó una reducción de la ansiedad con el cannabis. Ochentael tres por
ciento de los pacientes calificaron la eficacia general del cannabis como alta. La vía
de administración más común (más del 90%) fumaba. Si bien la mayoría de los que
respondieron (62%) no informaron efectos adversos asociados con el uso de
cannabis,
Los efectos adversos notificados con mayor frecuencia fueron fatiga (20,3%) y
mareos (18,8%), mientras que una minoría de pacientes informó delirios (6%) y
cambios de humor (4,4%).

Para obtener información sobre el uso de cannabis / cannabinoides para el control

de las náuseas y los vómitos , consulte la Sección 4.3 de este documento. Para
obtener información adicional sobre el uso de cannabis / cannabinoides para la
anorexia / caquexia asociada con el VIH / SIDA infección o cáncer, consulte las
Secciones 4.4.1 y 4.4.2 , respectivamente. Para obtener más información sobre el uso
de
cannabis / cannabinoides para los síndromes de dolor crónico (incluido el
dolor por cáncer), consulte las Secciones 4.7.2.2 y 4.7.2.3 . Para más
información sobre el uso de cannabis / cannabinoides en el tratamiento de los
trastornos del sueño asociados con enfermedades crónicas consulte la
Sección 4.9.5.2 , y consulte la Sección 4.9.9 para obtener información sobre el
uso de cannabis / cannabinoides en oncología .

4.2 Calidad de vida

• Los estudios clínicos disponibles informan efectos mixtos del cannabis y

los cannabinoides recetados sobre las medidas de calidad de vida (QoL)
para una variedad de diferentes trastornos.

Un puñado de estudios clínicos han utilizado instrumentos estandarizados de

calidad de vida para medir si el consumo de cannabis o la prescripción los
cannabinoides (por ejemplo, nabilona, dronabinol o nabiximols) se asocian con
mejoras en la calidad de vida. La evidencia de estos estudios se resume a
continuación.

57
Página 65

Estudios clínicos con dronabinol

Un ensayo cruzado aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de
dronabinol (dosis máxima de 10 mg Δ 9 -THC por día, durante un total de tres
semanas) para el tratamiento del dolor neuropático central en pacientes que
padecen EM informado estadísticamente significativo
Mejoras en las medidas de calidad de vida (Encuesta de salud de formulario corto de 36
ítems, SF-36; medidas para el dolor corporal y la salud mental) 610 .

Un estudio piloto de dos centros, fase II, aleatorizado, doble ciego, controlado con
placebo, de 22 días, llevado a cabo en pacientes adultos que sufren de alteraciones
quimiosensoriales (es decir, cambios en el olfato y el gusto) y falta de apetito asociado
con el cáncer avanzado de Varias etiologías informaron una percepción
quimiosensorial mejorada y mejorada entre los pacientes tratados con dronabinol
(2,5 mg bid) en comparación con los que recibieron placebo 611 . La mayoría (73%) de
los pacientes tratados con dronabinol autonotificaron un aumento apreciación
general de la comida en comparación con los que recibieron placebo (30%). Mientras
que los puntajes globales en la Evaluación Funcional de El instrumento de calidad de
vida de la terapia de anorexia-caquexia (FAACT) mejoró en un grado similar para los
grupos tratados con dronabinol y placebo, el subdominio FAACT para el bienestar
nutricional relacionado con la anorexia-caquexia mejoró con dronabinol en
comparación con placebo.
También se observaron mejoras estadísticamente significativas en la calidad del
sueño y la relajación con el tratamiento con dronabinol en comparación con placebo.
Según los autores del estudio, los efectos psicoactivos negativos se redujeron al
mínimo iniciando a los pacientes con una dosis baja (2,5 mg una vez al día durante
tres días) seguido de un aumento gradual de la dosis (hasta un máximo de 7,5 mg de
dronabinol por día).

Estudios clínicos con extracto de cannabis

Un estudio multicéntrico, de fase III, aleatorizado, doble ciego, controlado con
placebo, de tres brazos y paralelo en pacientes adultos con cáncer incurable y
el síndrome de anorexia-caquexia relacionado con el cáncer concluyeron que
ni el extracto de cannabis (2,5 mg
Δ 9 -THC, 1 mg de CBD, durante seis semanas) ni THC (2,5 mg de Δ 9 -THC dos veces al día,
durante seis semanas) proporcionaron algún beneficio estadísticamente significativo
comparado con placebo en medidas de calidad de vida (Organización Europea para la
Investigación y el Tratamiento de la Calidad de Vida del Cáncer) Cuestionario, módulo básico -
EORTC QLQ-C30) 315 .

Estudios clínicos con nabilona

Un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de nabilona en
pacientes que padecían fibromialgia informó que el adyuvante La terapia con
nabilona (cuatro semanas; dosis máxima en la última semana de tratamiento: 1
mg dos veces al día) se asoció con una significativa mejora en las medidas de
calidad de vida (EVA para el dolor y el cuestionario de impacto de la
fibromialgia) 596 .

Una inscripción enriquecida, retiro aleatorio, dosis flexible, doble ciego, controlado con
placebo, eficacia de asignación paralela.
estudio de nabilona como adyuvante en el tratamiento del dolor neuropático
periférico diabético de larga duración informado estadísticamente mejoras
significativas en las medidas de calidad de vida (cuestionario compuesto de cinco
dimensiones EuroQoL, EQ-5D, índice de puntuación) y estado general del paciente
en comparación con placebo 612 . Las dosis de nabilona variaron de 1 a 4 mg / día;
la duración del tratamiento fue de cinco semanas.
Un estudio de siete semanas, aleatorizado y controlado con placebo que compara los efectos de la
nabilona con el placebo sobre la calidad de vida y los efectos secundarios.
durante la radioterapia para los carcinomas de cabeza y cuello, informó que a la
dosis utilizada (0,5 - 2,0 mg / día titulada al alza durante el estudio duración), la
nabilona no alargó el tiempo necesario para un deterioro del 15% de la calidad
de vida (medido en el EORTC QLQ-C30 y EORTC QLQ-Head and Neck Module, H
& N35, escalas), y no fue mejor que el placebo para aliviar el dolor y las náuseas,
o mejorar la pérdida de apetito y peso, el estado de ánimo y el sueño 613 .
Tampoco hubo diferencias estadísticamente significativas en la ocurrencia de
efectos adversos entre los grupos de nabilona y placebo.

Estudios clínicos con nabiximols

Un ensayo prospectivo, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de diez semanas
que evalúa la seguridad y eficacia de nabiximols.
(Sativex ® ) como medicación complementaria en el tratamiento de la neuropatía
periférica diabética intratable concluyó que nabiximols no logró mostrar mejoras
estadísticamente significativas en las medidas de la calidad de vida (EuroQOL, SF-
36 y el dolor y la calidad de vida de McGill
Cuestionario) 614 .
Un estudio de inscripción enriquecido de grupos paralelos, doble ciego, aleatorizado,
controlado con placebo, de doce semanas de duración de nabiximols como complemento La
terapia para pacientes con espasticidad refractaria concluyó que no había diferencias
significativas entre el tratamiento activo y

placebo en medidas de calidad de vida (índice de estado de salud EQ-5D, estado de salud EQ-5D
VAS, SF-36) 615 .

Un estudio de cinco semanas, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con

placebo, de grupos paralelos y de dosis graduada evaluó la eficacia analgésica y seguridad
de nabiximols en tres rangos de dosis en pacientes con cáncer tratados con opioides con
enfermedad crónica mal controlada dolor 284 . El estudio informó la falta de efectos
positivos del tratamiento sobre la calidad de vida general en esta población de estudio,
incluso en los niveles más altos. dosis de nabiximols (11 a 16 pulverizaciones por día).

Estudios clínicos y observacionales con cannabis fumado

Un ensayo aleatorio, doble ciego, controlado con placebo, de cuatro períodos y
cruzado de cannabis fumado en el tratamiento de enfermedades crónicas El dolor
neuropático (etiología crónica postraumática o posquirúrgica) concluyó que la
inhalación de cannabis fumado (25 mg de

58
Página 66

cannabis que contenía 2,5, 6,0 o 9,4% de Δ 9 -THC, tres veces al día durante cinco días)
no se asoció con una diferencia estadísticamente significativa comparado con placebo
en las medidas de calidad de vida (instrumento EQ-5D Health Outcomes QoL) 59 .

Por el contrario, una encuesta transversal que examinó los beneficios asociados con el
consumo de cannabis en pacientes con fibromialgia informó un beneficio
estadísticamente significativo en la puntuación resumida del componente de salud
mental del cuestionario SF-36 QoL en pacientes que
consumieron cannabis en comparación con los no consumidores 184 . Sin embargo, no se encontraron
diferencias significativas entre los consumidores de cannabis y los no consumidores encontrado en
los otros dominios SF-36, en el Cuestionario de Impacto de Fibromialgia o el Índice de Calidad del
Sueño de Pittsburgh.

Un ensayo preliminar observacional, abierto, prospectivo, de un solo brazo en un grupo

de 13 pacientes que padecían la enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa informó que el
tratamiento con cannabis inhalado durante un período de tres meses mejoró la calidad
de vida de los sujetos, provocó una aumento estadísticamente significativo en el peso
de los sujetos y mejoró el índice de actividad de la enfermedad clínica en pacientes con
enfermedad de Crohn enfermedad 279 . Los pacientes informaron una mejora
estadísticamente significativa en su percepción de su estado de salud general, su
capacidad
para realizar las actividades diarias y su capacidad para mantener una vida social. Los
pacientes también informaron una reducción estadísticamente significativa en dolor físico
y mejora de la angustia mental.

Una revisión sistemática y un metanálisis reciente de 20 estudios [11 ensayos

controlados aleatorios (ECA); 9 cohorte / transversal diseños) examinando el impacto
de una variedad de productos a base de cannabinoides (cannabis herbal, nabiximols,
nabilona, dronabinol, dexanabinol] sobre la calidad de vida relacionada con la salud
(CVRS) a través de múltiples condiciones no informaron asociaciones significativas en
general. Los autores atribuyeron los resultados nulos a la heterogeneidad de las
características del estudio y a la limitación en la que la CVRS fue
resultados secundarios y no primarios en la mayoría de los estudios. Sin embargo, los
estudios que muestran una relación positiva entre los cannabinoides y la CVRS tenían
más probabilidades de ser por síntomas relacionados con el dolor (dolor neuropático,
esclerosis múltiple, dolores de cabeza, inflamación enfermedad intestinal), mientras
que las relaciones negativas se observaron principalmente en pacientes con VIH que
informaron reducciones significativas en CVRS física y mental 616 .

4.3 Náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia

• Los estudios preclínicos muestran que ciertos cannabinoides (THC,

CBD, THCV, CBDV) y ácidos cannabinoides (THCA y CBDA) suprimen
las náuseas y los vómitos agudos, así como las náuseas
anticipatorias.
• Los estudios clínicos sugieren que el uso de ciertos cannabinoides y
cannabis (evidencia limitada) puede aliviar la náuseas y vómitos
inducidos por quimioterapia (CINV).

CINV es uno de los eventos adversos más angustiantes y comunes asociados con
el tratamiento del cáncer 617 . En ausencia de efectivo antieméticos, las náuseas
asociadas a la quimioterapia pueden ser tan graves que hasta el 20% de los
pacientes optan por interrumpir tratamiento quimioterápico 618 . Una vez que
un paciente experimenta náuseas, tienden a persistir durante todo el
tratamiento y hacer
episodios de náuseas más graves 619 . Las náuseas posteriores al tratamiento también se
asocian con un deterioro del funcionamiento del paciente, aumento de la ansiedad, depresión
y reducción de la calidad de vida que pueden afectar negativamente la adherencia al
tratamiento o incluso causar la interrupción del tratamiento enteramente 620 .

Si bien las náuseas ocurren típicamente antes de los vómitos, los dos tienen circuitos
neurales distintos y pueden separarse de manera conductual 295 .
Además, mientras que los mecanismos centrales de los vómitos son bien conocidos, los
responsables de las náuseas siguen estando peor.
entendido 295 . Sin embargo, estudios científicos apuntan a la corteza insular
como sede de sensaciones como náuseas y asco, con otras regiones centrales
(por ejemplo, área postrema, núcleo parabraquial), así como la entrada GI que
también contribuye a la generación de
náuseas 295, 621 .

Mientras que los vómitos inducidos por quimioterapia generalmente parecen estar
bien controlados con las terapias actuales de primera línea / triple terapia terapias de
combinación (p. ej., antagonistas de 5-HT 3 , antagonistas de neuroquinina-1 y
corticosteroides), los efectos agudos, retardados y especialmente las náuseas
anticipatorias siguen estando peor controladas y el uso de cannabis / cannabinoides
puede proporcionar alguna medida de
beneficio en tales casos 109, 297, 620 . Una proporción significativa (25-59%) de los
pacientes sometidos a quimioterapia experimentan náuseas durante el
tratamiento y una vez que se desarrolla, es refractaria al tratamiento estándar
con antagonistas de 5-HT 3 620 . Anti- no específico
Los tratamientos para la ansiedad (por ejemplo, benzodiazepinas) se utilizan para tratar las náuseas
anticipatorias, pero los inconvenientes incluyen una sedación significativa 620 .

Es importante tener en cuenta que se ha informado que el uso excesivo de

cannabis desencadena paradójicamente un vómito cíclico crónico. síndrome (es
decir, hiperemesis) (consulte la Sección 7.6.1 para obtener más detalles sobre este
síndrome).
59
Página 67

Estudios preclínicos
Las afirmaciones de los pacientes de que el cannabis fumado alivia las NVIQ son
ampliamente reconocidas, y la evidencia creciente sugiere un papel de la ECS en la
regulación de las náuseas y los vómitos 109, 295, 620, 622-628 . Se han encontrado receptores
CB 1 y CB 2 en áreas del tronco encefálico asociado con el control emetógeno 629 , 630 , y
los resultados de estudios en animales sugieren las propiedades antináuseas y
antieméticas de Ciertos cannabinoides (p. ej., Δ 9 -THC, dronabinol, nabilona)
probablemente estén relacionados con sus acciones agonistas a nivel central Receptores
CB 1 99, 109, 631 . Los niveles de 2-AG aumentan en la corteza insular visceral durante un
episodio agudo de náuseas en ratas y
el bloqueo localizado de 2-AG a través de la inhibición dirigida de MAGL en la corteza
insular reduce las náuseas agudas 294 . Del mismo modo, la infusión de 2-AG en la
corteza insular bloquea de manera dependiente de la dosis las náuseas
anticipatorias, mientras que la infusión de anandamida no tuvo efecto
632 . Estos hallazgos sugieren que el 2-AG, pero no la anandamida, provoca náuseas
agudas y anticipatorias. En otros lugares, la elevación de endocannabinoides como
anandamida y 2-AG por inhibición de las enzimas degradativas endocannabinoides
FAAH y MAGL,
Se ha demostrado que suprime las náuseas agudas y anticipatorias en modelos animales
295, 633 y la infusión localizada de una vía periférica.
El agonista del receptor CB 1 restringido en la corteza insular visceral suprimió el
comportamiento similar a las náuseas en las ratas, mientras que el agonista sistémico la
administración no tuvo ningún efecto 621 .

Un estudio en animales in vivo y un pequeño estudio clínico también han sugerido que
el ∆ 8 -THC es un antiemético más potente que el ∆ 9 -THC 99, 100 . Además de sus
acciones en CB 1 receptores, una in vitro estudio también ha demostrado que Δ 9 -THC
antagoniza la 5-HT 3 receptor 634 , una objetivo de los fármacos antieméticos estándar
actuales, lo que plantea la posibilidad de que los cannabinoides puedan ejercer su
acción antiemética a través de más de un mecanismo. Otros estudios llevados a cabo en
modelos animales de náuseas y vómitos han demostrado que el CBD (5 mg / kg,
subcutáneo (sc)) suprimió los vómitos (y las náuseas) inducidos por sustancias
químicas mediante la activación potencial de 5-HT 1A somatodendrítico
autorreceptores ubicados en el núcleo dorsal del rafe 627 , mientras que otro
estudio mostró que los efectos antináuseas / vómitos del CBD podría revertirse
mediante un pretratamiento con CBG (5 mg / kg, ip) 628 .

Ácidos cannabinoides y otros cannabinoides

El trabajo adicional ha revelado funciones nuevas e importantes de los ácidos
cannabinoides (es decir, THCA, CBDA) en la supresión de las náuseas y vómitos
en modelos animales 116, 117, 622, 623, 625 . En un estudio, cuando se administra solo,
una dosis muy baja (0,5 µg / kg ip) de CBDA comportamiento suprimido que
modela náuseas agudas y una dosis subumbral de CBDA (0,1 µg / kg ip), cuando se
administra junto con ondansetrón a una dosis de 1 µg / kg produjo un aumento
del efecto antináuseas agudo 625 . Además, la dosis eficaz de
El CBDA que atenuó las náuseas agudas fue aproximadamente 1000 veces menor que la
dosis efectiva de CBD 625 . THCA en dosis de
0.5 y 0.05 mg / kg (ip) redujeron los comportamientos modelando náuseas y vómitos
agudos, y en una dosis de 0.05 mg / kg (ip) redujeron comportamientos que modelan
náuseas anticipatorias en modelos animales de náuseas y vómitos agudos y
anticipatorios 623 .

Se ha demostrado que el THCA carece de actividad del receptor CB 1 635 y la administración

de THCA no se asoció con algunos de los
signos de comportamiento animal clásico de agonistas del receptor CB 1 (es decir,
hipotermia, catalepsia) 623 , lo que respalda hallazgos previos de carencia de la
psicoactividad asociada al THCA en animales 636 . También se descubrió que el
THCA es al menos 10 veces más potente que el THC en Reducir los modelos de
náuseas agudas y anticipatorias 623 .

Otro trabajo ha demostrado que el THC, CBDA y el clordiazepóxido de benzodiazepina

redujeron el modelado del comportamiento anticipatorio.
náuseas 622 . En este estudio, CBDA (0.001, 0.01 y 0.1 mg / kg ip) demostró ser entre 5 y 500
veces más potente que
THC (0,5 mg / kg) para reducir las náuseas anticipadas y 20 veces más potente que el
clordiazepóxido (10 mg / kg). Tratamiento con
El CBDA no se asoció con ningún efecto sobre la actividad locomotora a ninguna
dosis probada, mientras que el clordiazepóxido de manera significativa actividad
locomotora reducida. Reducción de la coadministración de dosis subumbrales de
CBDA (0,1 µg / kg ip) y THCA (5 µg / kg ip) modelado del comportamiento náuseas
anticipatorias, y los estudios farmacológicos sugieren la participación de CB 1 (para
THCA) y 5-HT 1A (para CBDA) receptores en el mecanismo de supresión de las
náuseas anticipatorias. Se necesita más investigación para resolver el evidencia
contradictoria en torno al mecanismo de acción, si lo hay, del THCA en el receptor
CB 1 . En cuanto a CBDA, una dosis tan baja como 1 µg / kg (ip) suprimió de forma
potente las náuseas anticipatorias en un modelo animal y se comparó con las dosis
de CBD necesarias para el mismo grado de efecto (1 - 5 mg / kg ip), se podría decir
que el CBDA es entre 1000 y 5000 veces más potente que el CBD en suprimir las
náuseas anticipatorias.

Estudios adicionales en animales han demostrado que la administración de dosis

subumbrales de THC (0.01 y 0.1 mg / kg ip) y CBDA
(0,01 y 0,1 µg / kg ip) redujeron las náuseas agudas y dosis más altas de THC (1,0 y 10 mg /
kg ip) o CBDA (1,0 y 10 µg / kg ip)
solo también redujo las náuseas agudas 116 . En contraste con el efecto observado para las
náuseas agudas, las dosis subliminales combinadas de THC y
CBDA no suprimió las náuseas anticipatorias en los animales 116 .
Dosis más altas de THC (1.0 y 10 mg / kg ip) y / o CBDA (1.0 y 10 µg /
kg ip) fueron eficaces para reducir las náuseas anticipatorias. La
dosis más alta de THC (10 mg / kg) se asoció con hipoactividad, y
esta no fue atenuada por CBDA.

Un estudio posterior examinó los efectos de la combinación de CBD y THC, y CBDA y THC
sobre las náuseas y los vómitos agudos 117 .
El estudio mostró que 2,5 mg / kg de CBD (ip), cuando se combina con 1 mg / kg de
THC (ip), dio como resultado una supresión significativa de náuseas y vómitos
agudos en un modelo animal y, de forma similar, cuando se combinó 0,05 mg / kg
(ip) de CBDA con 1 mg / kg de THC,

60
Página 68

Se suprimieron significativamente las náuseas y los vómitos agudos.

Administración singular de 2,5 mg / kg de CBD, 1 mg / kg de THC o 0,05 mg /
kg (ip) de CBDA no se asoció con ninguna supresión de náuseas y vómitos
agudos.

Además del THC, CBD, THCA y CBDA, se han utilizado otros dos fitocannabinoides, THCV y
cannabidivarina (CBDV).
estudiaron, aunque en mucha menor medida, su potencial para aliviar las
náuseas en modelos animales 620 . THCV a una dosis de 10 mg / kg (ip) y CBDV
a una dosis de 200 mg / kg (ip) han demostrado reducir las náuseas agudas en
ratas, potencialmente a través de un receptor CB 1: mecanismo independiente,
pero no se sabe nada acerca de su capacidad para suprimir las náuseas
anticipatorias 626 .

En conjunto, los hallazgos de los estudios preclínicos anteriores sugieren

que el ∆ 9 -THC, CBD, CBDA y THCA pueden suprimir náuseas y vómitos
agudos, así como náuseas anticipatorias en diversos grados y con
diferentes potencias y eficacias, mientras que THCV y CBDV suprimen las
náuseas agudas. Además, ciertas combinaciones subumbrales de algunos
de estos cannabinoides pueden produce efectos sinérgicos contra las
náuseas y los vómitos en comparación con cuando se usa solo.

Estudios clínicos
La evidencia de cannabis ahumadas y prescripción cannabinoides tales como
nabilona (Cesamet ® ), dronabinol (Marinol ® ), (y levonantradol) en el
tratamiento de las NVIQ 179, 210, 601, 637 . Una revisión sistemática y metanálisis
de 28 estudios aleatorizados
Los ensayos controlados (ECA) (N = 2454 participantes) de cannabinoides que
utilizaron el enfoque GRADE informaron un mayor beneficio de
cannabinoides en comparación con comparadores activos y placebo, pero no
se alcanzó significación estadística en todos los estudios 179 . El número
medio de pacientes que mostraron una respuesta completa contra las
náuseas y los vómitos fue mayor con la prescripción cannabinoides
(dronabinol o nabiximols) que placebo (OR = 3,82 [IC 95% 1,55 - 9,42]).

Si bien los cannabinoides recetados presentan claras ventajas sobre el placebo en el control
de las NVIQ, la evidencia de
Los ensayos clínicos muestran que los cannabinoides son clínicamente solo ligeramente mejores que
los antirreceptores antagonistas del receptor D2 de dopamina convencionales.
eméticos 210, 637 . En algunos casos, los pacientes parecían preferir los
cannabinoides a estas terapias convencionales a pesar del aumento Incidencia
de efectos adversos como somnolencia, mareos, disforia, depresión,
alucinaciones, paranoia y arterias.
hipotensión Esto puede explicarse en parte por la noción de que para ciertos
pacientes puede ser necesario un cierto grado de sedación y euforia. percibido como
beneficioso durante la quimioterapia.

Si bien no existen ensayos clínicos revisados por pares de cannabis fumado para el
tratamiento de las NVIQ, Musty y Rossi han publicado un
revisión de ensayos clínicos estatales de EE. UU. sobre el tema 296 . Los pacientes que
fumaban cannabis mostraron un alivio del 70 al 100% de las náuseas y vómitos, mientras
que aquellos que usaron una cápsula de Δ 9 -THC experimentaron un alivio del 76 al
88%. Los niveles plasmáticos de> 10 ng / mL Δ 9 -THC fueron asociados con la mayor
supresión de náuseas y vómitos, aunque también se registraron niveles que oscilaban
entre 5 y 10 ng / ml eficaz. En todos los casos, los pacientes fueron admitidos solo después
de que fracasó el tratamiento con antieméticos de fenotiazina estándar.

En un pequeño ensayo abierto con ocho niños con diversos cánceres de la

sangre se administraron delta 8 THC (18 mg / m 2 ) dos horas antes del inicio
de la quimioterapia, así como cada seis horas durante las siguientes 24
horas, mostró que ∆ 8 -THC con éxito
previnieron los vómitos y no se observaron episodios de náuseas o vómitos tardíos
en los dos días siguientes después del tratamiento antineoplásico tratamiento 100 .
Δ 8 -THC también podría ser administrada en dosis considerablemente más altas
que las dosis de Δ 9 -THC administrados generalmente a pacientes adultos, sin
efectos secundarios importantes.

Pocos ensayos clínicos, si es que hay alguno, que comparen directamente los cannabinoides con los
antieméticos más nuevos, como el 5-HT 3 (ondansetrón, granisetrón) o
Se ha informado de antagonistas del receptor NK-1 hasta la fecha 617, 637 . Un
pequeño ensayo clínico que compara cannabis fumado (2,11% Δ 9 -THC, en dosis
de 8,4 mg o 16,9 mg de Δ9-THC; 0,30% de CBN; 0,05% de CBD) a ondansetrón (8 mg)
en náuseas y vómitos inducidos por ipecacuana en voluntarios sanos mostró que
ambas dosis de Δ 9 -THC redujeron las calificaciones subjetivas de náuseas y las
medidas objetivas de vómitos sin embargo, los efectos fueron muy modestos en
comparación con ondansetrón 297 . Además, solo el cannabis produjo cambios en
estado de ánimo y estado subjetivo. En otro estudio clínico con un tamaño de
muestra pequeño, ondansetrón y dronabinol (2,5 mg de Δ 9 -THC primero día, 10
mg el segundo día, 10 a 20 mg a partir de entonces) proporcionaron un alivio igual
de las NVIQ retardadas, y la combinación de dronabinol y
ondansetrón no proporcionó un beneficio adicional más allá del observado con cualquiera de
los agentes por sí solo 638 . Sin embargo, dos estudios en animales mostraron que las dosis
bajas de Δ 9 -THC, cuando se combinan con dosis bajas de los antagonistas del receptor 5-HT
3 ondansetrón o tropisetrón, fueron más eficaz en la reducción de la frecuencia de náuseas y
emesis que cuando se administra individualmente 639, 640 . Se requiere más investigación
para determinar si la terapia de combinación proporciona beneficios adicionales a los
observados con los tratamientos estándar más nuevos.

Una revisión retrospectiva de la historia clínica del uso de dronabinol para las NVIQ en
una población oncológica adolescente (es decir, leucemia, linfoma, sarcoma, tumor
cerebral) en un hospital pediátrico terciario informó que la mayoría de los pacientes que
recibieron
También se recibió quimioterapia emetógena y terapia antiemetógena estándar (es
decir, antagonista del receptor 5-HT 3 y corticosteroides) dronabinol 641 . La dosis
de dronabinol prescrita con mayor frecuencia en este estudio fue de 2,5 mg / m 2 de
solución oral cada 6 h (como
necesario), y la mediana del número de dosis de dronabinol recibidas por hospitalización
fue de 3,5. El sesenta por ciento de los pacientes pediátricos

61
Página 69

en este estudio se informó que habían tenido una "buena" respuesta al dronabinol.
Las limitaciones de este estudio incluyen el diseño retrospectivo, falta de un grupo
de comparación, falta de estandarización de la quimioterapia y falta de regímenes
antieméticos estandarizados.

El uso de cannabinoides (ya sea que se administren por vía oral o fumando cannabis) se
considera actualmente un adyuvante de cuarta línea.
terapia en NVIQ cuando las terapias antieméticas convencionales han
fracasado 417, 642-646 . Nabilona (Cesamet ® ) y dronabinol (Marinol ® )
están indicados para el tratamiento de náuseas y vómitos graves asociados
con la quimioterapia contra el cáncer 227, 492 , sin embargo
El dronabinol ya no está disponible para la venta en el mercado canadiense.
La nabilona se puede administrar por vía oral cada 12 h en dosis entre 1 y 2
mg, mientras que el dronabinol puede administrarse cada 6 a 8 h por vía
oral, rectal o sublingual en dosis que varían de 5 a 10 mg 311, 647 .

4.4 Síndrome de emaciación (caquexia, p. Ej., Por lesión tisular por infección
o tumor) y pérdida del apetito (anorexia) en pacientes con sida y cáncer,
y anorexia nerviosa

• La evidencia disponible de estudios clínicos en humanos sugiere que el

cannabis (evidencia limitada) y el dronabinol pueden aumentar el apetito y la
ingesta calórica y promover el aumento de peso en pacientes con VIH / SIDA.
• Sin embargo, la evidencia para el dronabinol es mixta y los efectos son

modestos para los pacientes con cáncer y débiles para los pacientes con
anorexia nerviosa.

La capacidad de la exposición aguda al cannabis para aumentar el apetito se ha reconocido

de forma anecdótica durante muchos años 312 . Además,
Los resultados de los estudios epidemiológicos sugieren que las personas que consumen
cannabis activamente tienen una mayor ingesta de energía y nutrientes que no usuarios
648 . Los estudios de laboratorio controlados con sujetos sanos sugieren una exposición
aguda al cannabis, ya sea por inhalación o por inhalación. La ingestión oral de cápsulas
que contienen Δ 9 -THC se correlaciona positivamente con un aumento en el consumo de
alimentos, la ingesta calórica y peso corporal 312, 313 . Estudios que muestran una alta
concentración de receptores CB 1 en áreas del cerebro asociadas con el control de la
ingesta de alimentos.
y la saciedad apoyan aún más el vínculo entre el consumo de cannabis y la regulación del
apetito 649-651 . Además, aumentando
La evidencia sugiere un papel para el ECS no solo en la modulación del apetito, la
palatabilidad de los alimentos y la ingesta, sino también en el metabolismo energético. y la
modulación del metabolismo de lípidos y glucosa (revisado en 19, 650-652 ).
4.4.1 Estimular el apetito y producir aumento de peso en pacientes con sida.

La capacidad del cannabis para estimular el apetito y la ingesta de alimentos se ha

aplicado a situaciones clínicas en las que el aumento de peso es considerados
beneficiosos, como en la atrofia muscular y la pérdida de peso asociadas al VIH.

Un estudio multicéntrico, aleatorizado y abierto para evaluar la seguridad y la

farmacocinética del dronabinol y el megestrol.
acetato (un orexigénico), solo o en combinación, encontró que solo el
tratamiento con altas dosis de acetato de megestrol solo (750 mg / día),
pero no dronabinol (2,5 mg dos veces al día, 5 mg total de Δ 9 -THC / día)
solo o la combinación de megestrol en dosis bajas acetato (250 mg / día) y
dronabinol (2,5 mg dos veces al día, 5 mg total de Δ 9 -THC / día),
produjeron un aumento significativo en la media peso durante 12 semanas
de tratamiento en pacientes diagnosticados con síndrome de emaciación
asociado al VIH 653 . La falta de un El efecto clínico observado en este
estudio podría haber sido causado por una dosis demasiado baja de
dronabinol.

A pesar de los hallazgos del estudio mencionado anteriormente, la anorexia

relacionada con el SIDA asociada con la pérdida de peso fue aprobada.
indicación en Canadá para dronabinol (Marinol ® ) (ya no está
disponible en Canadá). La monografía del producto Marinol ® resume
un ensayo de seis semanas, aleatorizado, doble ciego, controlado con
placebo en 139 pacientes, con los 72 pacientes en el
grupo de tratamiento que inicialmente recibió 2,5 mg de dronabinol dos veces al
día, luego se redujo la dosis a 2,5 mg a la hora de acostarse debido a efectos
secundarios (sensación de euforia, mareos, confusión y somnolencia) 654 .
Durante el período de tratamiento, el dronabinol aumento del apetito, con una
tendencia a mejorar el peso corporal y el estado de ánimo y una disminución de
las náuseas. Al final de
Durante un período de seis semanas, se permitió que los pacientes continuaran
recibiendo dronabinol, durante el cual el apetito continuó mejorando. Este
estudio secundario, abierto, de seguimiento de 12 meses sugirió que el dronabinol
era seguro y eficaz a largo plazo. uso para el tratamiento de la anorexia asociada
con la pérdida de peso en pacientes con SIDA. El uso de dosis más altas de
dronabinol (20 mg - 40 mg por día) se ha informado tanto en la monografía 227 del
producto Marinol ® como en la literatura 223, 224 . Sin embargo, se debe tener
precaución al aumentar la dosis debido a la mayor frecuencia de administración
de dosis. efectos adversos relacionados.

Un estudio clínico que utilizó dosis más altas de dronabinol o

cannabis fumado mostró que la administración aguda de dosis de
dronabinol (cuatro a ocho veces la dosis estándar de 2,5 mg Δ 9 -THC
dos veces al día , o 10-20 mg Δ 9 -THC al día, tres
veces por semana durante un total de ocho sesiones) y cannabis fumado (tres
bocanadas a intervalos de 40 segundos; ~ 800 mg de cigarrillos

62
Página 70

que contienen 1.8 - 3.9% de THC dando una cantidad diaria total estimada de 14.4 mg
- 31.2 mg de THC en el cigarrillo , tres
veces por semana, durante un total de ocho sesiones de estudio) aumento de la
ingesta calórica en cannabis VIH positivo experimentado fumadores con
pérdida de masa muscular clínicamente significativa 224 . Otro estudio
posterior de pacientes hospitalizados empleó incluso más dosis de dronabinol
(20-40 mg total de Δ 9 -THC al día, durante cuatro días) y cannabis fumado (~
800 mg cigarrillos de cannabis que contienen 2,0 y 3,0% de THC, administrado
cuatro veces al día, con un estimado de 64-125 mg de Δ 9 -THC total al día en el
cigarrillo , durante un período total de estudio de cuatro días) 223 . Ambos
fármacos produjeron aumentos sustanciales y comparables en ingesta de
alimentos y peso corporal, así como mejoras en el estado de ánimo y el sueño
223, 224 . Otros han demostrado que el cannabis El aumento asociado en el peso
corporal en esta población de pacientes parece ser el resultado de un aumento
de la grasa corporal en lugar de masa muscular magra 655, 656 .

Un subestudio piloto doble ciego, cruzado y controlado con placebo que

examina los efectos del consumo de cannabis sobre el apetito hormonas en
hombres adultos infectados por el VIH con neuropatía sensorial del VIH que
reciben terapia antirretroviral combinada (TAR) que en comparación con el
placebo, el cannabis fumado (1 - 8% de THC) se asoció con aumentos
significativos en los niveles plasmáticos de
grelina (aumento del 42% frente a disminución del 12% con placebo) y leptina
(aumento del 67% frente al 11,7% con placebo), y
Disminuciones de los niveles plasmáticos del péptido YY (disminución del 14,2%
frente al aumento del 23% con placebo) 657 . Niveles más altos de THC se
asociaron con mayores aumentos de grelina que muestran una relación dosis-
respuesta, mientras que los niveles más altos de THC se asociaron con aumentos
más pequeños de leptina; no se observó respuesta a la dosis para el péptido YY.

Una revisión sistemática y un metanálisis de 28 ECA (N = 2454 participantes) de

cannabinoides (es decir, cannabis fumado, nabiximols, nabilona, dronabinol,
CBD, THC, levonontradol, ácido ajulémico) utilizando el enfoque GRADE informó
que hubo alguna evidencia de que el dronabinol se asoció con un aumento de
peso en comparación con placebo y que también puede estar asociado con un
aumento del apetito, un mayor porcentaje de grasa corporal, una reducción de
las náuseas y una mejoría estado funcional en pacientes con VIH / SIDA 179 .

4.4.2 Estimular el apetito y producir aumento de peso en pacientes con cáncer.

La anorexia se clasifica como uno de los síntomas más problemáticos

asociados con el cáncer, con más de la mitad de los pacientes con
cáncer avanzado que experimentan falta de apetito y / o pérdida de
peso 658, 659 . Si bien se sabe anecdóticamente que fumar cannabis
puede estimular el apetito, los efectos de fumar cannabis sobre el
apetito y el aumento de peso en pacientes con no se ha estudiado la
caquexia por cáncer. Los resultados de los ensayos clínicos con Δ 9 -
THC (dronabinol) oral o cannabis oral extractos son mixtos y los
efectos, si los hay, parecen ser modestos (revisado en 314 .
En dos estudios iniciales, el THC oral (dronabinol) mejoró el apetito y la
ingesta de alimentos en algunos pacientes con cáncer. quimioterapia 319 , 320 .
Un estudio de etiqueta abierta de dronabinol (2,5 mg Δ 9 -THC, dos o tres
veces al día, cuatro a seis semanas) en pacientes con cáncer irresecable o
avanzado informaron aumentos en el apetito y la ingesta de alimentos, pero
el aumento de peso fue sólo se logró en unos pocos pacientes 317, 318 . Se
obtuvo un aumento de peso modesto con un régimen de dosificación mayor
de dronabinol (5 mg tres veces al día), pero los efectos secundarios del SNC,
incluidos mareos y somnolencia, fueron factores limitantes 321 . En
contraste, un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en
pacientes con cáncer con síndrome de anorexia-caquexia relacionado no
pudo demostrar ninguna diferencia en el apetito de los pacientes entre las
categorías de tratamiento (extracto de cannabis oral, Δ 9 -THC, o placebo) 315
. Además, en comparación con el acetato de megestrol, un medicamento
orexigénico, el dronabinol fue significativamente menos eficaz en la mejora
informada del apetito y el aumento de peso 316 .

Un estudio piloto de dos centros, fase II, aleatorizado, doble ciego, controlado
con placebo, de 22 días llevado a cabo en pacientes adultos. que padecen
cáncer avanzado informaron una percepción quimiosensorial mejorada y
mejorada entre los pacientes tratados con
dronabinol (2,5 mg Δ 9 -THC dos veces al día) en comparación con los que recibieron
placebo 611 . La mayoría (73%) de los pacientes tratados con dronabinol los pacientes
informaron de una mayor apreciación general de la comida en comparación con los
que recibieron placebo (30%). Similar,
la mayoría de los pacientes tratados con dronabinol (64%) informaron un aumento
del apetito, mientras que la mayoría de los pacientes que recibieron el placebo
informó disminución del apetito (50%) o ningún cambio (20%). Ingesta calórica
total por kilogramo de peso corporal no difirió significativamente entre los grupos
de tratamiento, pero aumentó en ambos grupos en comparación con el valor
inicial. Además, en comparación con el placebo, los pacientes tratados con
dronabinol informaron un aumento en su ingesta de proteínas como proporción
de energía total. Según los autores del estudio, los efectos psicoactivos negativos se
minimizaron al comenzar pacientes con una dosis baja (2,5 mg Δ 9 -THC una vez al
día, durante tres días) seguida de un aumento gradual de la dosis (hasta un
máximo de 7,5 mg de dronabinol al día).

Según una revisión del tratamiento médico de la caquexia por cáncer, el nivel actual
de evidencia para los cannabinoides
(por ejemplo, dronabinol) en el tratamiento de esta afección es bajo 660 . La
caquexia por cáncer no es una indicación aprobada para dronabinol en
Canadá o EE. UU.

63
Página 71

4.4.3 Anorexia nerviosa

El ECS se ha implicado en la regulación del apetito y se sospecha que juega un papel

en los trastornos alimentarios como la anorexia.
nervosa 650, 661 . Aumento de la actividad de la ECS periférica (es decir, aumento
de la anandamida plasmática y aumento del ARNm de CB 1 expresión en sangre)
se ha encontrado en pacientes con trastornos alimentarios 662 . A pesar de las
características epidemiológicas y familiares estudios, que sugieren una base
genética para la anorexia nerviosa, los estudios genéticos hasta ahora no han
logrado ponerse de acuerdo sobre un asociación entre genes que codifican
proteínas ECS y la manifestación de anorexia nerviosa 663, 664 .

Ningún estudio ha examinado los efectos de fumar cannabis en la anorexia nerviosa

y existe información limitada sobre el
uso de cannabinoides para tratar la anorexia nerviosa. Además, las diferencias entre
especies e intraespecies en los animales con respecto
a un comportamiento similar a la anorexia nerviosa han obstaculizado hasta cierto
punto la investigación preclínica sobre los efectos del Δ 9 -THC en este trastorno.

Un estudio en un modelo de ratón de anorexia nerviosa informó resultados

contradictorios 665 , mientras que otro estudio en un modelo de rata informaron de
una atenuación significativa en la pérdida de peso sólo a altas dosis de Δ 9 -THC (2,0
mg / kg / día de Δ 9 -THC ip) 666 .

Un pequeño ensayo cruzado aleatorizado de Δ 9 -THC oral en

pacientes anoréxicas sugirió que el THC producía un peso ganancia
equivalente al placebo activo (diazepam) 323 . Δ 9 -THC se administró
en dosis diarias crecientes de 7,5 mg
(2,5 mg, tid) hasta un máximo de 30 mg (10 mg, tid), 90 min antes de las
comidas, durante un período de dos semanas. Tres de los once pacientes
administrados Δ 9 -THC también reportado reacciones severas con
disforia, se retiraron del estudio.

Por último, un estudio clínico prospectivo, doble ciego, aleatorizado y cruzado de

cuatro semanas de dosis diarias de 5 mg de dronabinol.
en 24 mujeres adultas con anorexia nerviosa crónica grave informaron un
aumento pequeño pero significativo en el índice de masa corporal (IMC)
comparado con placebo 322 .

4.5 Esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, lesión y enfermedad de la

médula espinal

• La evidencia de estudios preclínicos sugiere que el THC, CBD y

nabiximols mejoran la esclerosis múltiple (EM) asociada síntomas de
temblor, espasticidad e inflamación.
• La evidencia disponible de estudios clínicos sugiere cannabis
(evidencia limitada) y ciertos cannabinoides (dronabinol, nabiximols,
THC / CBD) se asocian con alguna medida de mejoría en los síntomas
encontrados en la EM y la médula espinal lesión de la médula (LME)
que incluye espasticidad, espasmos, dolor, sueño y síntomas de
disfunción de la vejiga.
 • Evidencia muy limitada de estudios preclínicos sugiere que ciertos
cannabinoides retrasan modestamente la progresión de la
enfermedad. y prolongar la supervivencia en modelos animales de
esclerosis lateral amiotrófica (ELA), mientras que los resultados de un
muy limitado varios estudios clínicos son mixtos.

La EM es una enfermedad crónica (auto) inmunitaria, desmielinizante y

neurodegenerativa del SNC que afecta entre 2 y 3 millones de personas en
todo el mundo y se caracteriza por períodos de ataques neurológicos
recurrentes y remitentes y acumulación discapacidad durante muchos años
667, 668 . Desmielinización y pérdida axonal y neuronal dentro de diferentes
vías neurales del cable del SNC
a una variedad de diferentes problemas cognitivos, sensoriales y motores (por ejemplo,
dolor y espasticidad) que se acumulan a medida que avanza la enfermedad 667 . La ELA
es una enfermedad neurodegenerativa progresiva causada por el daño selectivo de las
neuronas motoras en la médula espinal. tronco encefálico y corteza motora 669 . Aunque
la mayoría de los casos son esporádicos, los casos familiares pueden ocurrir de forma
autosómica recesiva o patrón de herencia dominante o dominante ligado al cromosoma X
670 . La patogenia de la ELA incluye daño excitotóxico, crónico inflamación, estrés
oxidativo y agregación de proteínas 669 .

Una revisión sistemática de la eficacia y seguridad de los cannabinoides para el

tratamiento de trastornos neurológicos seleccionados, que incluye síntomas
como espasticidad, dolor central y espasmos dolorosos, disfunción urinaria y
temblor asociados con, por ejemplo, EM sugirió que, con base en los datos de
ensayos clínicos existentes, los cannabinoides probablemente fueron efectivos
para reducir los
medidas objetivas de espasticidad, efectivas o probablemente efectivas para reducir
el dolor central o espasmos dolorosos, probablemente efectivas para reducir el
número de micciones de la vejiga / día, pero probablemente ineficaz para reducir las
molestias de la vejiga y probablemente o posiblemente ineficaz para reducir el
temblor 671 .

En contraste con los hallazgos de la revisión sistemática anterior, una

revisión sistemática y un metanálisis más recientes de 28 ECA (N = 2 454
participantes) de cannabinoides (es decir, cannabis fumado, nabiximols,
nabilona, dronabinol, CBD, THC, levonontradol, ajulemic ácido) utilizando
el enfoque GRADE informó que los cannabinoides se asociaron con mejoras
en la espasticidad, pero que esto falló alcanzar significación estadística 179 .
Los cannabinoides (nabiximols, dronabinol y THC / CBD) se asociaron con
un mayor promedio

64
Página 72

mejoría en la escala de Ashworth para la espasticidad en comparación con el placebo,

aunque esto no alcanzó significación estadística.
Los cannabinoides (nabilona y nabiximols) también se asociaron con una
mejoría promedio mayor en la espasticidad evaluada usando escalas de
calificación numérica. El número medio de pacientes que informaron una
mejora en una puntuación de impresión global de cambio. también fue mayor
con nabiximols que con placebo.

Las diferencias entre los hallazgos de estas dos revisiones sistemáticas de

cannabinoides para trastornos neurológicos seleccionados incluyen
diferencias en la metodología, el enfoque y los criterios de inclusión /
exclusión. Sin embargo, ambas revisiones sistemáticas sugieren que cannabis /
cannabinoides se asocian con alguna medida de mejora en la espasticidad,
espasmos y dolor en neurológicos seleccionados trastornos (por ejemplo, EM,
LME / enfermedad).

A continuación se muestra un resumen de la evidencia revisada por pares sobre el uso de

cannabis y cannabinoides en la EM, la ELA y las SCI y enfermedades.

4.5.1 Esclerosis múltiple

Varios estudios, tanto en pacientes que padecen EM como en modelos

animales de la enfermedad, sugieren que el trastorno es asociado con
cambios en los niveles de endocannabinoides, aunque los hallazgos son
contradictorios 667, 668, 672-675 .

Estudios preclínicos
Los estudios preclínicos en diferentes especies animales sugieren que los
cannabinoides mejoran los signos de disfunción motora en modelos
experimentales de EM (revisados en 667, 668, 676 ). Lyman fue uno de los
primeros en informar los efectos de Δ 9 -THC en una tal modelo 677 . En
ese estudio, los animales afectados tratados con Δ 9 -THC no tenían signos
clínicos del trastorno o mostraban signos clínicos leves de aparición
tardía. Los animales tratados también tenían típicamente una reducción
marcada en el tejido del SNC. inflamación en comparación con los
animales no tratados. Estudios posteriores en modelos murinos de EM
han apoyado y ampliado Estos hallazgos demuestran que el Δ 9 -THC, pero
no el CBD, mejoró tanto el temblor como la espasticidad y redujo el
gravedad clínica de la enfermedad 672, 678 . El trabajo posterior destacó la
importancia del receptor CB 1 en el control del temblor, espasticidad y la
respuesta neuroinflamatoria. En contraste con los hallazgos con el
receptor CB 1 , la función exacta del
El receptor CB 2 en la EM sigue sin estar claro, aunque se cree que
desempeña un papel en la regulación de la neuroinflamatoria. respuesta
678-680 .

Dos estudios examinaron los efectos terapéuticos potenciales de tres tipos de

extractos de cannabis de origen botánico en diferentes modelos de ratón de
EM (es decir, enfermedad desmielinizante inducida por el virus de la
encefalomielitis murina de Theiler y el
encefalitis autoinmune) 681, 682 . Los extractos utilizados fueron un extracto similar a
los nabiximols, que contiene una proporción de 1: 1 de THC: CBD a 10
mg / kg por cada fitocannabinoide, un extracto rico en THC (5 mg / kg o 20 mg / kg) que
contiene 67,1% de THC, 0,3% de CBD, 0,9%
CBG, 0,9% de CBC y 1,9% de otros fitocannabinoides, o un extracto rico en CBD
(5 mg / kg o 20 mg / kg) que contenga 64,8% CBD, 2,3% THC, 1,1% CBG, 3,0%
CBC y 1,5% otros fitocannabinoides. Uno de los estudios informó que una
régimen de tratamiento con el extracto similar a nabiximol mejora la
actividad motora, reduce los infiltrados en el SNC, la actividad microglial,
daño axonal y la morfología de la mielina restaurada y que el extracto rico en
CBD (5 mg / kg) solo pareció aliviar la
degeneración motora en un grado similar al del extracto similar a los
nabiximols, mientras que el extracto rico en THC (5 mg / kg) parecía
producir efectos más débiles 681 . El otro estudio informó que el
tratamiento con el extracto similar a los nabiximols (10 mg / kg) así como el
extracto rico en THC (20 mg / kg), pero no el extracto rico en CBD (20 mg /
kg), mejoró los déficits neurológicos típicamente observado con encefalitis
autoinmune experimental en ratones, así como redujo el número y la
extensión de células
agregados presentes en la médula espinal; por el contrario, el extracto
rico en CBD pareció retrasar la aparición de la enfermedad sin mejorar
la progresión de la enfermedad y reducir los infiltrados celulares en la
médula espinal 682 . En conjunto, los estudios sugieren que los efectos
terapéuticos óptimos en estos modelos animales de EM dependen de una
combinación de THC, CBD y potencialmente otros fitocannabinoides.
Otro estudio informó que el tratamiento tópico diario con una crema de
CBD al 1% ejercía efectos neuroprotectores contra el modelo
experimental de encefalomielitis autoinmune de MS 445 . El tratamiento
fue
asociado con una puntuación de enfermedad clínica disminuida, parálisis
atenuada de las extremidades traseras y mejorías en histología puntuaciones
(es decir, desmielinización reducida, pérdida axonal, infiltración de células
inflamatorias reducida) y expresión de procitocinas inflamatorias.

Datos históricos y de encuestas

En humanos, informes publicados que abarcan 100 años sugieren que las
personas con espasticidad (uno de los síntomas asociados con EM) pueden
experimentar alivio con el cannabis 683 . En el Reino Unido, el 43% de los
pacientes con EM informaron haber experimentado con cannabis en algún
momento, y el 68% de esta población lo usó para aliviar los síntomas de la EM
684 . En Canadá, el
Se informó que la prevalencia del uso medicinal de cannabis entre los
pacientes que buscan tratamiento para la EM, en el año 2000, fue 16% en
Alberta, y el 43% de los encuestados afirmaron haber consumido cannabis
en algún momento de sus vidas 226 . Catorce
El porcentaje de personas con EM encuestadas en el año 2002 en Nueva Escocia
informó haber consumido cannabis con fines
médicos, con sesenta y cinco
Página 73

El 36% informa haber consumido cannabis para cualquier propósito 225 . Los pacientes
con EM informaron que consumían cannabis para controlar los síntomas tales como
espasticidad y dolor crónico, así como ansiedad y / o depresión 225 , 226 . Los pacientes
con EM que tomaban cannabis también informaron mejoras en el sueño. Las reputadas
dosis de cannabis fumado por estos pacientes variaban desde unas pocas bocanadas
hasta 1 go más a la vez. tiempo 225 .

Estudios clínicos con medicamentos cannabinoides administrados por vía oral

(extracto de cannabis, THC oral, nabiximols)
Los resultados de ensayos aleatorizados y controlados con placebo con
cannabinoides administrados por vía oral para el tratamiento del músculo la
espasticidad en la EM son alentadoras, pero modestas.

El grande, multicéntrico, aleatorizado, controlado con placebo, CA nnabis en M

ultiple S clerosis ( CAMS estudio) la investigación de la efecto de los
cannabinoides para el tratamiento de la espasticidad y otros síntomas
relacionados con la EM inscribieron a más de 600 pacientes 387 . El resultado
primario fue el cambio en las puntuaciones generales de espasticidad medidas
mediante la escala de Ashworth. El estudio no mostró cualquier mejora
estadísticamente significativa en la puntuación de Ashworth (objetiva) en
pacientes que toman cannabis oral extracto ((Cannador ® ) que contiene 2,5 mg
de Δ 9 -THC, 1,25 mg de CBD y <5% de otros cannabinoides), o Δ 9 -THC oral ,
durante 15 semanas. Sin embargo, hubo evidencia de un efecto significativo del
tratamiento sobre la espasticidad y el dolor subjetivos informados por el paciente ,
con mejoría en la espasticidad usando extracto de cannabis administrado por vía oral
(61%) (dosis: 5 - 25 mg Δ 9 -THC; 5 -
15 mg de CBD / día; y <5% de otros cannabinoides, ajustados al peso corporal y
titulados según los efectos secundarios) u oral Δ 9 THC (60%) (dosis: 10-25 mg
Δ 9 -THC / día, ajustado al peso corporal y titulado según los efectos
secundarios) en comparación con placebo (46%). Los pacientes tomaban
concomitantemente otros medicamentos para controlar los síntomas
asociados a la EM. En contraste, un
El seguimiento a largo plazo (12 meses), doble ciego, del estudio CAMS mostró
evidencia de un pequeño efecto del tratamiento de
Δ 9 -THC (dosis: 5-25 mg Δ 9 -THC / día, ajustado al peso corporal y titulado según los
efectos secundarios) en el músculo
espasticidad medida por métodos objetivos , mientras que se observó un efecto
de tratamiento subjetivo sobre la espasticidad muscular para tanto el Δ 9 -THC
oral como el extracto de cannabis oral (Cannador ® ) 685 . Cannador ® no está
disponible en Canadá en este momento.
Otros ensayos clínicos aleatorizados que utilizan cápsulas de extracto de cannabis
estandarizadas (que contienen 2,5 mg de Δ CBD por cápsula) 686 o nabiximols (Sativex
® ) 432, 687, 688 reportaron resultados similares, ya que solo se observaron mejoras
en 9 -THC y 0,9 mg
autoinformes de los pacientes sobre los síntomas, pero no con medidas
objetivas (p. ej., escala de Ashworth). Las razones detrás de lo aparente las
discrepancias entre las medidas subjetivas y objetivas no están claras; Sin
embargo, una serie de posibles explicaciones pueden ser encontrado para
dar cuenta de las diferencias. Por ejemplo, se sabe que la espasticidad es un
fenómeno complejo 689 y es afectado por los síntomas del paciente, el
funcionamiento físico y la disposición psicológica 685 . La espasticidad
también es inherente difícil de medir y no tiene una característica única 688 .
Además, la fiabilidad y sensibilidad del Ashworth escala (para medir
objetivamente la espasticidad) ha sido cuestionada 387, 688 .

La eficacia, seguridad y tolerabilidad de un extracto de cannabis de planta

entera administrado en cápsulas (2,5 mg de THC y 0,9 mg CBD / cápsula) se
estudiaron en un estudio cruzado prospectivo, aleatorizado, doble ciego y
controlado con placebo de catorce días. ensayo clínico en pacientes con
espasticidad asociada a EM clínicamente estable y una puntuación de
Ashworth superior a 2686 . Levemente más de la mitad de los sujetos del
estudio tenían una dosis de mantenimiento de 20 mg / día de THC o más
(máximo de 30 mg
THC / día). Los pacientes estaban tomando concomitantemente medicamentos
contra la espasticidad. Muchos sujetos de estudio habían tenido experiencia
con el cannabis; un número significativo de los que se retiraron del estudio al
iniciar el tratamiento con el extracto de cannabis no tenía experiencia previa
con cannabis. Si bien no hubo diferencias estadísticamente significativas
entre el tratamiento activo con el extracto de cannabis y el placebo, se
observaron tendencias a favor del tratamiento activo para movilidad,
frecuencia de espasmos autoinformada y capacidad para conciliar el sueño. El
extracto de cannabis fue generalmente bien tolerado. sin eventos adversos
graves durante el período de estudio. Sin embargo, los eventos adversos
fueron un poco más frecuentes y más grave durante el período de tratamiento
activo.

Nabiximols
Un estudio clínico de seis semanas, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego,
controlado con placebo y de grupos paralelos de nabiximols (Sativex ® ) para
el tratamiento de cinco síntomas principales asociados con la EM
(espasticidad, frecuencia de espasmos, vejiga
problemas, temblores y dolor) informaron resultados mixtos 432 . Los pacientes
tenían EM estable, clínicamente confirmada de cualquier tipo, y estaban en un
régimen de medicación estable. Aproximadamente la mitad de los sujetos del
estudio en los grupos activo o placebo habían experiencia previa con cannabis, ya
sea con fines no médicos o con fines médicos. Mientras que el síntoma primario
global La puntuación, que combinó las puntuaciones de los cinco síntomas, no fue
significativamente diferente entre el tratamiento activo
grupo y el grupo placebo, los pacientes que tomaron extracto de cannabis
mostraron diferencias estadísticamente significativas en comparación con
placebo en medidas subjetivas , pero no objetivas de espasticidad (es decir,
puntuación de Ashworth), en la discapacidad neurológica de Guy Puntuación y
calidad del sueño, pero no en frecuencia de espasmos, dolor, temblor o
problemas de vejiga, entre otros resultados. medidas. Pacientes auto-titulados a
una dosis de mantenimiento diaria promedio de nabiximols de 40,5 mg de THC y
37,5 mg de CBD.

66
Página 74

(es decir, ~ 15 pulverizaciones / día). Los efectos adversos asociados con el

tratamiento activo incluyeron mareos, alteración de la atención, fatiga,
desorientación, sensación de embriaguez y vértigo.

A largo plazo, de etiqueta abierta, de seguimiento del estudio clínico de

Sativex (Sativex ® ) concluyó que el efecto beneficioso observado en el
estudio de Wade et al. 2004 432 se mantuvo en pacientes que inicialmente
se habían beneficiado del fármaco 687 . El significado
La duración de la participación en el estudio en los sujetos que ingresaron al
estudio de seguimiento fue de 434 días (rango: 21 - 814 días). los el número
medio de dosis diarias tomadas por los sujetos se mantuvo constante o se
redujo ligeramente con el tiempo. La media
El número de dosis diarias de nabiximols fue de 11, lo que corresponde a
una dosis de 30 mg de THC y 28 mg de CBD / día. Uso a largo plazo de
nabiximols en esta población de pacientes se asoció con reducciones en las
medidas subjetivas de espasticidad, espasmo frecuencia, dolor y problemas
de vejiga. Mareos, diarrea, náuseas, fatiga, dolor de cabeza y somnolencia se
encontraban entre los
Los efectos adversos informados con mayor frecuencia asociados con el uso
crónico de nabiximols en este estudio. Un retiro de dos semanas El estudio,
incorporado en el estudio de seguimiento a largo plazo, sugirió que el cese
del uso de nabiximols no estaba asociado con un síndrome de abstinencia
constante, pero se asoció con síntomas de tipo abstinencia (por ejemplo,
interrupción del sueño, sofocos / fríos, fatiga, bajo estado de ánimo,
disminución del apetito, labilidad emocional, sueños vívidos, intoxicación)
así como aparición / empeoramiento de algunos síntomas de la EM.

La eficacia, seguridad y tolerabilidad de nabiximols en la EM se investigaron

en un estudio multicéntrico de seis semanas, fase III, doble estudio clínico
ciego, aleatorizado, de grupos paralelos en pacientes con EM estable que no
habían logrado obtener un alivio adecuado usando enfoques terapéuticos
estándar 688 . Los pacientes debían tener espasticidad significativa en al
menos dos grupos musculares, y un Puntuación de Ashworth de 2 o más para
ser incluido en el estudio. Un número significativo de pacientes tenía
experiencia previa con canabis. El cuarenta por ciento de los sujetos
asignados al tratamiento con nabiximols mostró una reducción ≥ 30% en los
espasticidad utilizando una escala de espasticidad de calificación numérica subjetiva
de 11 puntos (sNRS) en comparación con los sujetos asignados a placebo
(21,9%) (diferencia a favor de nabiximols = 18%; IC 95% = 4,73, 31,52; p = 0,014).
Número medio de pulverizaciones por día
fue de 9,4 (~ 25 mg de THC y ~ 24 mg de CBD). Los sujetos que recibieron placebo o
nabiximols mostraron incidencias similares de efectos adversos efectos adversos,
pero los efectos adversos sobre el SNC fueron más frecuentes con el grupo de
nabiximols. La mayoría de los eventos adversos fueron de gravedad leve o
moderada (por ejemplo, mareos, fatiga, estado de ánimo deprimido, desorientación,
disgeusia, alteración de la atención, visión borrosa).

Un estudio de práctica clínica observacional, prospectivo,

multicéntrico y no intervencionista examinó la seguridad y eficacia
de Sativex en el tratamiento de síntomas asociados con la MS (es
decir, el MO bilidad Impro VE ment en MS-
estudio de espasticidad inducida, MOVE 2 ) 690 . Los pacientes con EM fueron
seguidos durante un período de tres a cuatro meses sobre los resultados,
tolerabilidad, calidad de vida y satisfacción con el tratamiento. Antes del inicio de
nabiximols, se probaron otros medicamentos antiespásticos en El 90% de los
pacientes del estudio y la mayoría de los pacientes del estudio (73%) recibieron
nabiximols. El número medio de aerosoles de nabiximols / día fue 6,9 ( rango: 1 -
12) informado en el período de seguimiento 1, y 6,7 (rango: 1 - 16) informado en el
seguimiento período superior 2. La evaluación médica de los pacientes sugirió un
curso de tratamiento de un mes con nabiximols proporcionado alivio de la
espasticidad de la EM resistente en la mayoría de los pacientes a los que se les
administró el fármaco. Después de un período de un mes, se detectó una
respuesta inicial para la espasticidad en el 42% de los pacientes y una respuesta
clínicamente relevante para la espasticidad detectado en el 25% de estos
pacientes. A los tres meses, se detectó una respuesta inicial de espasticidad en el
59% de los pacientes.
y una respuesta clínicamente relevante para la espasticidad detectada en el 40% de
estos pacientes. Puntuaciones en la alteración media del sueño disminuyó en un 33%
durante un período de tratamiento de un mes en pacientes con una respuesta inicial,
y en un 40% en pacientes con una respuesta clínicamente relevante. Las
puntuaciones en la puntuación de Ashworth modificada combinada (cMAS)
disminuyeron en un 12% después de una mes de tratamiento en pacientes con
respuesta inicial y en un 15% en pacientes con respuesta clínicamente relevante.
Puntuaciones en la escala compuesta de salud física MSQoL-54 y la puntuación
compuesta de salud mental mostraron estadísticamente significativas mejoras
durante el período de tres meses en pacientes con una respuesta inicial y una
respuesta clínicamente relevante. Después de tres meses de tratamiento con
nabiximols, el valor medio del índice EQ-5D-3L se mantuvo estable y
estadísticamente significativo Se observó una reducción en los porcentajes de
pacientes que consideraron rigidez muscular, movilidad restringida, dolor y vejiga.
trastornos como síntomas más perturbadores. En general, a los tres meses de
tratamiento, casi el 80% de todo el estudio
La población de pacientes que tomaban nabiximols estaba
"completamente satisfecha" o "satisfecha" con la eficacia de los
nabiximols. Los eventos adversos más comúnmente observados con
nabiximols fueron mareos (4%), fatiga (2.5%), somnolencia (1.9%),
náuseas (1,9%) y sequedad de boca (1,2%).
Un estudio de prolongación de 12 meses del ensayo clínico MOVE 2 para
determinar la eficacia y seguridad a largo plazo de nabiximols en la
práctica clínica informó que de entre los 52 pacientes inscritos en el
estudio que se incluyeron en el
análisis de efectividad, la puntuación media de la escala de calificación numérica
de espasticidad disminuyó significativamente de 6.0 puntos al inicio a 4,8 puntos
después de un mes y permaneció en este nivel después del período de 12 meses,
incluso en pacientes que fueron
clasificados como "respondedores iniciales" 691 . Al inicio del estudio, la puntuación media de
la escala de calificación numérica de trastornos del sueño (NRS) fue de 5,1 puntos en la
submuestra de participantes y a los 12 meses descendió a 3,2 puntos; en pacientes con una
respuesta inicial,
los puntajes bajaron de 5.4 a 2.4, y en pacientes con una respuesta clínicamente
relevante, puntajes NRS promedio de trastornos del sueño

67
Página 75

disminuyó de 5.3 a 1.9 puntos. Además, los valores medios de la

puntuación compuesta de salud física MSQoL-54 y la puntuación
media compuesta de salud mental mostró mejoras, pero no fueron
estadísticamente significativas. El EQ-5D-3L El valor del índice
mostró una mejoría durante el período de 12 meses para aquellos
pacientes que mostraron una
respuesta relevante. Además, al final del estudio, menos pacientes que
mostraron una respuesta inicial y clínicamente relevante consideraron los
síntomas relacionados con la espasticidad de la EM de rigidez muscular,
dolor, movilidad restringida, fatiga y vejiga
trastornos como los síntomas más perturbadores en comparación con la línea de
base. Desde la perspectiva del paciente, el deterioro de la actividad diaria las
actividades mejoraron significativamente después de 12 meses de tratamiento con
nabiximols en comparación con el valor inicial y menos pacientes se quejó del
deterioro diario de las actividades y, en particular, la mejora fue más prominente en
los respondedores que en
todo el grupo de estudio. La mayoría de los pacientes no informaron eventos adversos.
Eventos adversos notificados con mayor frecuencia
incluyeron trastornos gastrointestinales, trastornos psiquiátricos y trastornos del sistema
nervioso. El número medio diario de pulverizaciones de nabiximols fue
6,2 (rango: 2 - 12) y todavía se prescribió al menos otro fármaco
antiespástico en 28 pacientes (p. Ej., Baclofeno, tizanidina, tolperisona o
gabapentina).

Un estudio piloto, prospectivo, multicéntrico y no intervencionista de vigilancia

poscomercialización realizado para recopilar datos sobre capacidad de conducción,
tolerabilidad y seguridad de 33 pacientes con EM que comenzaron el tratamiento con
nabiximols informaron que un cuatro a seis El período de tratamiento de una
semana con nabiximols (promedio de 5,1 pulverizaciones por día, o 13,7 mg de THC y
12,8 mg de CBD / día) fue asociado con una mejora estadísticamente significativa en
la espasticidad autoevaluada y tampoco se asoció con una
Deterioro estadísticamente significativo en la capacidad de los pacientes para
conducir, medido en el laboratorio utilizando una batería de pruebas cognitivas.
y pruebas psicomotoras 692 . Sin embargo, menos de la mitad de los pacientes
cumplían con los criterios de "aptitud para conducir". Además, 4 de los 33
pacientes experimentaron un evento adverso no grave, leve o moderado
asociado con el tratamiento con nabiximols (p. Ej. mareos y vértigo).

Un estudio no aleatorizado y no controlado con placebo evaluó cuantitativamente los efectos

funcionales del tratamiento con nabiximols sobre los patrones de marcha en 20 pacientes con
EM 693 . Los pacientes con EM inscritos tenían una puntuación de la escala de estado de
discapacidad ampliada (EDSS) de
5.3 al inicio del estudio, no respondieron a los tratamientos de espasticidad y
pudieron caminar sin ayuda durante 6 minutos. Los pacientes fueron tratados con
nabiximols durante un mes (número medio de pulverizaciones por día = 5,6 o una
dosis diaria de 15 mg de THC y 14 mg
CBD) y el estudio informó que el tratamiento con nabiximols se asoció
con mejoras estadísticamente significativas en la marcha Perfil
Puntuación, velocidad, cadencia y longitud de zancada.
Un estudio clínico cruzado, prospectivo, aleatorizado, doble ciego, controlado
con placebo y de cuatro semanas de duración de 44 pacientes con EM
progresiva primaria o secundaria, con espasticidad de moderada a severa y
respuesta inadecuada a la antiespástica.
agentes investigaron los cambios inducidos por nabiximols en las medidas
neurofisiológicas de espasticidad en pacientes con miembros inferiores
Espasticidad asociada a EM, así como cambios en la espasticidad y parámetros
funcionales relacionados 694 . Al inicio del estudio, los pacientes uso
concomitante de acetato de glatiramer, ciclofosfamida, azatioprina, fingolimod,
natalizumab, interferón beta-1b, interferón beta-1a y metotrexato. Otros
medicamentos incluyeron baclofeno, eperisona, tizanidina y benzodiazepinas.
La dosis diaria promedio de nabiximols fue de siete aerosoles por día o 18,9
mg de THC y 17,5 mg de CBD. El estudio informó que no diferencia
significativa en el cambio desde el inicio hasta la semana 4 en la medida
neurofisiológica de la espasticidad (relación H / M) con nabiximols o
placebo. Además, no se encontró ningún efecto significativo para todos los
estudios neurofisiológicos secundarios.
medidas. Sin embargo, hubo una mejora estadísticamente significativa en la puntuación
media de la escala de Ashworth modificada de las extremidades inferiores con nabiximols
en comparación con placebo. No hubo diferencias estadísticamente significativas para los
resultados funcionales (cronometrados
Caminata de 10 metros, puntajes de prueba de clavija de 9 hoyos, puntajes de dolor NRS,
puntajes de sueño NRS y puntajes de la escala de severidad de fatiga) entre nabiximols y
placebo. La mayoría de los pacientes experimentaron un evento adverso; el más
comúnmente reportado fue leve a mareo moderado (21%), seguido de debilidad de las
extremidades inferiores, vértigo, hipotensión, hipertensión, somnolencia y
faringodinia. La mayoría de los efectos secundarios fueron transitorios y aparecieron
principalmente durante la fase de titulación o durante aumentos en la número de
aplicaciones y se resolvió después de la reducción del número de aplicaciones. Las
limitaciones del estudio incluyeron una pequeña muestra tamaño, período de
tratamiento corto y número relativamente grande de abandonos del estudio (14%) lo
que limitó el poder estadístico de la estudio.

Un estudio de cohorte prospectivo de un año de 144 pacientes con espasticidad de EM

de moderada a grave y con evidencia de
respuesta inadecuada a los medicamentos antiespasmódicos tradicionales exploró la
eficacia, seguridad y tolerabilidad de nabiximols en
4, 14 y 48 semanas y también evaluó si las características demográficas y clínicas
basales podrían predecir el tratamiento
respuesta 695 . Los pacientes se inscribieron inicialmente en una "fase de titulación" de cuatro
semanas para identificar a los respondedores que mostraban al menos un 20% reducción en
sNRS desde el inicio. Posteriormente, los respondedores se inscribieron en el estudio. puntuación
sNRS disminuida
significativamente en los que respondieron de 7,6 (línea de base) a 5,2 a las cuatro
semanas, con el número medio de pulverizaciones diarias de 6,5 en respondedores
frente a 7.7 en no respondedores. La puntuación de la sNRS mejoró aún más en el
grupo de respuesta a una puntuación de 5,0 (o un 30% reducción clínicamente
significativa en la puntuación sNRS) entre 4 y 14 semanas de tratamiento. El cMAS
fue de 4.0 al inicio del respondedores y mejoró significativamente a las cuatro
semanas y fue persistentemente más bajo a las 14 semanas en comparación con
base. El tratamiento con nabiximols también se asoció con una mejora significativa
en la prueba de caminata de 10 minutos después de cuatro

68
Página 76

semanas de tratamiento y la mejoría se mantuvo a las 14 semanas en comparación con el

valor inicial. El índice de deambulación también mostró una mejora significativa en los
respondedores a las 4 semanas y se mantuvo a las 14 semanas a pesar de una puntuación
EDSS que se mantuvo sin cambios a lo largo del período de estudio. La puntuación de
calificación numérica del dolor (pNRS) en los respondedores mostró una estadística
disminución significativa de 4.2 al inicio del estudio a 3.3 después de 4 semanas de
tratamiento y disminuyó aún más a 2.9 a las 14 semanas. En respondedores que
permanecieron en el estudio en el seguimiento de 48 semanas, la eficacia de nabiximols
se mantuvo con una espasticidad puntuación que permaneció estadística y clínicamente
significativamente más baja que al inicio (es decir, reducción del 33%) y la media el
número de pulverizaciones diarias fue de 6,2. La mejoría en la mediana de cMAS todavía
era evidente, con una puntuación de 3,0 a las 48 semanas. en comparación con 4.0 al
inicio del estudio. La puntuación en el pNRS fue consistentemente más baja a las 48
semanas en comparación con el valor inicial. No más
Se observó una mejoría para la prueba de caminata de 10 minutos o el índice de
deambulación. El ochenta por ciento de los pacientes del estudio informaron
efectos secundarios, que aparecieron con una dosis diaria media de 7,2
pulverizaciones (19,44 mg de THC y 18 mg de CBD). Lo mas Los efectos
secundarios comúnmente reportados fueron confusión / enlentecimiento
ideomotor (35%), mareos (24%) y fatiga (20%). los
La mayoría de los efectos secundarios notificados se desarrollaron durante la
fase de titulación, fueron de intensidad leve y disminuyeron con ajuste de dosis.
El nueve por ciento de todos los pacientes inscritos en el estudio (respondedores
y no respondedores) abandonaron
tratamiento dentro de las 4 semanas posteriores al inicio de nabiximols debido a los efectos
secundarios, mientras que el 9% de los que respondieron interrumpieron el tratamie por la
misma razón dentro de las 14 semanas posteriores al inicio del tratamiento. Un sujeto informó
despersonalización dos meses después comenzando con nabiximols mientras que otro sujeto
desarrolló depresión. Por último, el análisis demográfico sugirió que los pacientes con una
duración más corta de la enfermedad y una edad más joven tendían a responder más
favorablemente a los nabiximols (es decir, "respondedores"). Estudio Las limitaciones incluían el
diseño observacional, el tamaño de la muestra limitado y la falta de evaluación de la calidad de
vida y el deterioro en la rutina diaria. viviendo.

Estudios clínicos CUPID y MUSEC

El C annabinoid U se en P rogressive I nflammatory cerebro D NFERMEDAD (
CUPID estudio) fue un estudio aleatorizado, doble ciego, investigación clínica
diseñado para medir si se administra por vía oral Δ 9 -THC fue capaz de retardar
la progresión de la EM.
Este ensayo de tres años financiado con fondos públicos se llevó a cabo en la
Peninsula Medical School en el Reino Unido y siguió al anterior, unode un año
de duración, estudio CAMS . Un total de 493 sujetos con EM primaria o
secundaria progresiva, pero sin recaída-remitente había sido reclutado en todo
el Reino Unido en 2006. El ensayo CUPID no encontró pruebas que respalden
un efecto de Δ 9 -THC en Progresión de la EM, medida mediante el uso de la
EDSS o la MS Impact Scale 29 (MSIS-29). Sin embargo, los autores
llegó a la conclusión de que había alguna evidencia para sugerir un efecto beneficioso
en los participantes que estaban en el extremo inferior de la escala de discapacidad en
el momento de la inscripción del paciente. Dado que el beneficio observado solo se
produjo en un pequeño subgrupo de pacientes, Se necesitarían más estudios para
examinar más de cerca las razones de este efecto selectivo 696 .

A, fase III estudio doble ciego, controlado con placebo clínica (el MU ltiple S clerosis y
E Xtract de C annabis ensayo,
MUSEC ) publicado por el mismo grupo de investigadores que realizó el
ensayo CUPID , informó que un período de doce semanas El
tratamiento con un extracto de cannabis oral (Cannador ® ) (2,5 mg Δ 9 -
THC y 0,9 mg CBD / cápsula) se asoció con una
alivio estadísticamente significativo en la rigidez muscular, espasmos musculares y
dolor corporal informados por el paciente , así como estadísticamente mejora
significativa del sueño en comparación con placebo, en pacientes con EM estable
697 . Estadísticamente no hubo diferencias significativas entre el extracto de
cannabis y el placebo en medidas funcionales como las que examinan el efecto
de espasticidad en las actividades de la vida diaria, la capacidad para caminar o el
funcionamiento social. La mayoría de los pacientes que utilizan extracto de
cannabis utilizó dosis diarias totales de 10, 15 o 25 mg de Δ 9 -THC con dosis
correspondientes de 3.6, 5.4 y 9 mg de
CBD. La mayoría de los sujetos del estudio estaban usando concomitantemente
analgésicos y medicamentos contra la espasticidad, pero estaban excluidos si
estaban usando medicamentos inmunomoduladores (por ejemplo,
interferones). El tratamiento activo con el extracto fue asociado con un
aumento en el número de eventos adversos, pero la mayoría de estos se
consideraron leves a moderados y no persistió más allá del período de estudio.
El mayor número de eventos adversos se observó durante los dos primeros
período de titulación de una semana y pareció disminuir progresivamente
en el transcurso de las sesiones de tratamiento restantes. los Los eventos
adversos más comúnmente observados fueron los asociados con
alteraciones en la función del SNC (p. ej., mareos, alteración de la atención,
trastorno del equilibrio, somnolencia, sensación anormal, desorientación,
confusión y caídas).
Las alteraciones en la función GI fueron los segundos eventos adversos que ocurrieron
con más frecuencia (por ejemplo, náuseas, sequedad de boca).

Estudios clínicos con cannabis fumado

Hasta ahora, solo ha habido un estudio clínico en el que se usó cannabis fumado para
los síntomas asociados con la EM 278 . El estudio, un
El ensayo clínico cruzado, doble ciego, controlado con placebo informó una reducción
estadísticamente significativa en las puntuaciones de los pacientes en la escala de
Ashworth modificada para medir la espasticidad después de que los pacientes fumaran
cannabis una vez al día durante tres días (cada uno cigarrillo contenía 800 mg de 4% Δ 9 -
THC; dosis total disponible de Δ 9 -THC de 32 mg por cigarrillo). Fumar cannabis era
también se asocia con una reducción estadísticamente significativa en las puntuaciones de
los pacientes en la EVA para el dolor, aunque se informa que los pacientes tenía bajos
niveles de dolor para empezar. No se observaron diferencias entre el placebo y el
cannabis en la tarea de caminata cronometrada, una medida del rendimiento físico. La
función cognitiva, según la evaluación de la prueba de adición serial auditiva estimulada,
apareció
disminuir significativamente inmediatamente después de la administración de
cannabis; sin embargo, la clínica a largo plazo
La importancia de este hallazgo no se examinó en este estudio. La mayoría de los
pacientes (70%) estaban en tratamiento modificador de la enfermedad.
69
Página 77

terapia (por ejemplo, interferón β-1a, interferón β-1b o glatiramer), y el 60% estaba
tomando agentes anti-espasticidad (por ejemplo, baclofeno o tizanidina). El
tratamiento con cannabis se asoció con una serie de efectos adversos diferentes, pero
comúnmente observados
incluyendo mareos, dolor de cabeza, fatiga, náuseas, sensación de “demasiado drogado”
e irritación de garganta. Las limitaciones del estudio incluyeron el hecho que la mayoría
de los pacientes tenían experiencia previa con el cannabis, y que el estudio no fue
cegado ya que la mayoría de los los pacientes pudieron diferenciar el placebo del
tratamiento activo con cannabis.

Tolerabilidad de cannabis / cannabinoides en la esclerosis múltiple

En términos generales, el cannabis y los cannabinoides recetados
administrados por vía oral (p. Ej., Dronabinol, nabilona, nabiximols,
Cannador ® ) son bien tolerados en pacientes con EM 686, 690-692, 694, 695, 698,
699 . Los ensayos clínicos hasta la fecha no indican efectos adversos

graves asociados con el uso de estos medicamentos cannabinoides

recetados (o cannabis).
Sin embargo, parece haber un aumento en el número de efectos
adversos no graves asociados con el uso a corto plazo. de
cannabinoides 4 . Los efectos adversos físicos a corto plazo más
comúnmente notificados son mareos, somnolencia y sequedad.
boca 387, 699 .

El uso prolongado de cannabis ingerido o inhalado se asoció con un rendimiento

deficiente en varios dominios cognitivos
(velocidad de procesamiento de la información, memoria de trabajo, función
ejecutiva y percepción visuoespacial) en pacientes con EM según un estudio
transversal 233 . Otro estudio transversal informó que si bien los pacientes
con EM que
el cannabis fumado a diario tiene más deterioro cognitivo que los no
consumidores, especialmente con respecto a la memoria de trabajo, atención
y velocidad de procesamiento de la información, sin diferencias estructurales
(volumen de la lesión, atrofia global, tensor de difusión métricas de imágenes
[DTI]) fueron discernibles entre usuarios y no usuarios 700 . Sin embargo, un
estudio de seguimiento sugirió que en los mismos pacientes fumadores de
cannabis, pero no en los no consumidores, reducciones de volumen en
materia gris y sustancia blanca (en regiones temporales medial y lateral,
tálamo, ganglios basales, corteza prefrontal) se asociaron con el observado
déficits cognitivos generalizados 701 .
Por el contrario, otro estudio concluyó que el tratamiento con nabiximols, en
pacientes con EM sin tratamiento previo con cannabis, no se asoció con deterioro
cognitivo 699 . Sin embargo, el estudio planteó la posibilidad de que dosis más
altas pudieran precipitar cambios en disposición psicológica, especialmente en
aquellos pacientes con antecedentes de psicosis. En cualquier caso, importante
En general, falta información sobre los efectos adversos a largo plazo del uso
crónico de cannabinoides en pacientes con EM, y más generalmente en pacientes
que usan con fines terapéuticos.
Disfunción de la vejiga asociada con esclerosis múltiple o lesión de la médula
espinal
La disfunción de la vejiga ocurre en la mayoría de los pacientes que padecen
EM o SCI 702 . Las quejas más comunes aumentan incontinencia urinaria de
frecuencia, urgencia, urgencia y reflejo 703 . Los receptores cannabinoides
se expresan en la vejiga humana. detrusor y urotelio 37, 38 , y puede ayudar a
regular el tono del detrusor y la contracción de la vejiga, además de afectar
la vejiga.
vías de respuesta nociceptiva (revisado en 38 ).

Una encuesta preliminar de pacientes con EM que consumían cannabis con regularidad
para el alivio sintomático de los problemas urinarios informó que más de la mitad de
estos pacientes afirmaron una mejoría en la urgencia urinaria 538 . Un estudio piloto de
etiqueta abierta de dieciséis semanas sobre cannabis extractos a base de nabiximols (un
ciclo de tratamiento con nabiximols seguido de mantenimiento con 2,5 mg de Δ 9 -THC
solamente) para la vejiga disfunción, en 15 pacientes con EM avanzada, informaron
disminuciones significativas en la urgencia urinaria, el número y el volumen de
episodios de incontinencia, frecuencia y nicturia 704 . También se observaron mejoras
en las autoevaluaciones del dolor y
calidad del sueño. Un ECA posterior de 250 pacientes con EM sugirió un efecto clínico
de los cannabinoides administrados por vía oral
(2,5 mg de Δ 9 -THC o 1,25 mg de CBD con <5% de otros cannabinoides
por cápsula, hasta un máximo de 25 mg / día) en episodios de
incontinencia 702 .

4.5.2 Esclerosis lateral amiotrófica

Existe alguna evidencia preclínica que implica a la ECS en la progresión de una

enfermedad similar a la ELA en modelos de ratón de el desorden; bajo ciertas
condiciones, cannabinoides o elevación de los niveles de endocannabinoides a través de
fármacos inhibición o ablación genética, se ha informado que retrasan modestamente la
progresión de la enfermedad y prolongan la supervivencia en estos modelos animales
(revisado en 705 . Los informes anecdóticos sugieren una disminución de los calambres
musculares y fasciculaciones en pacientes con ELA que fumaban cannabis a base de
hierbas o bebieron té de cannabis, y hasta un 10% de estos pacientes consumieron
cannabis para el control de los síntomas 706, 707 .

Solo existen dos ensayos clínicos de cannabis para el tratamiento de los síntomas
asociados con la ELA, y los resultados de la
los estudios son mixtos. En un estudio piloto cruzado, doble ciego, aleatorizado y de
cuatro semanas de 19 pacientes con ELA, dosis de 2.5 a
70
Página 78

10 mg por día de dronabinol (Δ 9 -THC) se asociaron con mejoras en el

sueño y el apetito, pero no con calambres o
fasciculaciones 708 . Por el contrario, un estudio más corto de dos
semanas no informó mejoría en estas medidas en pacientes con ELA.
tomando 10 mg de dronabinol al día 707 . En cualquier caso, el dronabinol fue
bien tolerado con pocos efectos secundarios informados en este población de
pacientes en las dosis probadas.

4.5.3 Lesión de la médula espinal (o enfermedad de la médula espinal)

Los estudios preclínicos en animales han demostrado la existencia de un ECS

en la médula espinal y un tono endocannabinoide basal en médula espinal no
lesionada 709 . Si bien el papel del ECS en la médula espinal intacta se conoce
solo parcialmente, los endocannabinoides modular la analgesia de la médula
espinal así como la excitabilidad, participando en el control fisiológico de los
reflejos 709 . Pre-
Los estudios clínicos en animales sugieren que la LME desencadena cambios
en la actividad del ECS, con un pico agudo en la producción de anandamida
y 2-AG en el epicentro del área dañada 709 . El pico en los niveles de
endocannabinoides, que refleja un activo proceso protector inducido por
lesión, vuelve a niveles basales a los pocos días de la lesión; sin embargo, los
niveles de 2-AG van
a través de un aumento secundario posterior y más prolongado de los niveles durante
un período posterior de 28 días 709 . Bloqueando ambos Los receptores CB 1 y CB 2
empeoran el daño asociado a la LME, mientras que aparece la estimulación de estos
dos receptores cannabinoides para ser protector y también puede aliviar el dolor
neuropático asociado con SCI 710-712 . Un estudio preclínico también informó una
efecto beneficioso del CBD en la restauración de la función motora y la reducción de
la extensión de la lesión después de una LME en un modelo de ratón 713 .
Los pacientes con LME que fuman cannabis han informado de mejoras subjetivas de
forma anecdótica 642, 714

Sin embargo, a pesar de la evidencia de estudios en animales y afirmaciones

anecdóticas, existe información clínica limitada con respecto a la uso de
cannabis y cannabinoides para tratar los síntomas asociados con las SCI como
dolor, espasticidad, espasmos musculares, urinario incontinencia y dificultad
para dormir. Estudios doble ciego, cruzados, controlados con placebo de Δ9-
THC oral y / o nabiximols sugirió mejoras modestas en el dolor, la
espasticidad, los espasmos musculares y la calidad del sueño en pacientes con
SCI 642, 715, 716 . Más recientemente, un estudio paralelo aleatorizado, doble
ciego y controlado con placebo que utilizó un mínimo de 15 a 20 mg Δ 9 -
THC / día (dosis diarias medias de 31 mg de Δ 9 -THC por vía oral o 43 mg de Δ 9 -
THC-hemisuccinato por vía rectal ) mostró estadísticamente mejora significativa
en las puntuaciones de espasticidad en pacientes con SCI 717 y un cruzado
doble ciego controlado con placebo
El estudio que utilizó nabilona (0,5 mg dos veces al día) también mostró una mejoría
en la espasticidad en comparación con el placebo en pacientes con LME
718 .
Un reciente ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con
placebo y cruzado de cannabis vaporizado mostró analgésicos y beneficio
antiespástico para pacientes con LME y enfermedad 276 . En este ensayo
clínico, 42 pacientes (la mayoría de los cuales fueron actualmente usando
o había usado cannabis) con dolor neuropático por SCI y enfermedad se
administraron entre 8 y 12 inhalaciones de cannabis placebo o cannabis
que contenga THC de baja concentración (2,9%) o THC de alta
concentración (6,7%)
durante una sesión de tratamiento de 8 h (400 mg de material de cannabis seco;
temperatura de vaporización 185 ºC). Mientras que 400 mg de secado se colocó
cannabis en el vaporizador, solo 45,9 mg (rango: 29,9 - 83,8 mg) de la
concentración más baja y 56,3 mg (rango:
15,7 - 172,9 mg) del cannabis de mayor concentración se vaporizó.
Estas cantidades y fortalezas sugieren que en promedio se pueden
haber inhalado entre 1,3 y 3,8 mg de THC (rango: 0,86 - 11,6 mg de
THC). Plasma sanguíneo medio
Las concentraciones de THC fueron 23 ng / mL (pico: 68.5 ng / mL) para la
concentración al 2.9% y 47 ng / mL (pico: 177 ng / mL) para el
6,7% de concentración 3 h después de una ronda inicial de cuatro inhalaciones e
inmediatamente después de una segunda ronda de entre cuatro y ocho
inhalaciones adicionales. La intensidad del dolor (resultado primario) disminuyó
con el aumento de la fuerza del THC y fue estadísticamente significativamente
diferente del placebo para ambas concentraciones de THC después de la primera
hora de exposición (ronda 1: 4 inhalaciones) y mejoró aún más en comparación
con el placebo después de una segunda ronda de inhalaciones (de 4 a 8
inhalaciones adicionales). inhalaciones para un total de 8 a 12 inhalaciones en
total). El alivio del dolor mostró una diferencia estadísticamente significativa
entre y altas concentraciones en comparación con placebo. El número de
pacientes necesarios a tratar (NNT) para lograr una reducción del 30% en El
dolor durante la sesión de tratamiento de 8 h fue 4 para la fuerza más baja
(2.9%) y 3 para la fuerza más alta (6.7%) en comparación al placebo, mientras
que el NNT fue de 6 cuando se comparó entre las concentraciones más bajas y
más altas (pero los IC fueron amplios). Por
En comparación, para el dolor neuropático, el NNT para la pregabalina es
3,9 y para la gabapentina, 3,8. Ambas fortalezas del cannabis proporcionó
mejoras estadísticamente significativas en una variedad de descriptores
de dolor (es decir, agudeza, ardor, dolor, frío, sensibilidad, malestar, dolor
profundo y dolor superficial), pero solo la fuerza superior proporcionó un
alivio a corto plazo de Comezón. No se observó ningún efecto general
sobre la alodinia. Sólo la fuerza más baja (2,9%) se asoció con un
estadísticamente
disminución significativa de la espasticidad y solo 3 h después del inicio del
tratamiento. Generalmente, no hubo estadísticamente significativo diferencias entre
los medicamentos del estudio sobre diversas medidas de rendimiento
neuropsicológico. Mucho de
Los efectos psicoactivos ("alto", "buen efecto de la droga", "cualquier efecto de la
droga", "alterado", "colocado" y "sedado") mostraron una dosis
dependencia con mayores efectos con la dosis más alta en comparación
con la dosis más baja y con ambas dosis en comparación con placebo.
Los autores sugieren que los pacientes con LME o enfermedad que
deseen evitar los efectos psicomiméticos mientras Para beneficiarse de
los efectos terapéuticos, considere utilizar la dosis más baja (2,9%).

71
Página 79

4.6 Epilepsia

• La evidencia anecdótica sugiere un efecto antiepiléptico del cannabis

(cepas predominantemente THC y CBD).
• La evidencia disponible de estudios preclínicos y clínicos limitados

sugiere que ciertos cannabinoides (CBD) pueden tener propiedades

antiepilépticas y anticonvulsivas, mientras que los agonistas CB 1 R
(THC) pueden tener propiedades pro o antiepilépticas propiedades.
• Sin embargo, la evidencia clínica de un efecto antiepiléptico del cannabis
es más débil, pero emergente, y requiere más estudio.
• La evidencia de estudios clínicos con Epidiolex ® (CDB bucal) sugiere

eficacia y tolerabilidad de Epidiolex ® para drogas convulsiones

resistentes en el síndrome de Dravet resistente al tratamiento o síndrome
de Lennox-Gastaut.
• La evidencia de estudios observacionales sugiere una asociación entre el

CBD (en preparaciones a base de hierbas y aceite) y un

reducción de la frecuencia de las convulsiones, así como un aumento de la calidad
de vida entre los adolescentes con formas raras y graves de epilepsia
farmacorresistente.
• Epidiolex ® ha recibido la aprobación de la FDA (junio de 2018) para su
uso en pacientes de 2 años o más para tratar el tratamiento.
convulsiones resistentes asociadas con el síndrome de Dravet y el
síndrome de Lennox-Gastaut.

La epilepsia es uno de los trastornos neurológicos más comunes con una

prevalencia mundial de aproximadamente el 1% 217, 719 . No es un entidad
patológica singular, pero una variedad de trastornos que reflejan una disfunción
cerebral subyacente que surge de muchas causas diferentes 720 . La epilepsia se
caracteriza por convulsiones recurrentes, no provocadas, que son ocurrencias
transitorias de signos y síntomas causados por actividad neuronal anormal
excesiva o sincrónica en el cerebro 720 . Las convulsiones pueden ser de varios
tipos, incluidas las genéticas y que ocurren en la infancia (p. ej., síndrome de
Dravet, Lennox-Gastaut), o adquiridos y que ocurren en la edad adulta (p. ej.
lesión, accidente cerebrovascular o de un tumor) 265 . Las comorbilidades asociadas con la
epilepsia incluyen deterioro cognitivo, trastornos depresivos y esquizofrenia 721 .

A pesar de la disponibilidad de muchos medicamentos antiepilépticos, cerca del

30% de los pacientes con epilepsia siguen siendo refractarios a tratamientos
convencionales que los llevan a buscar otras modalidades terapéuticas, como el
cannabis (p. ej., cannabis enriquecido con CBD). aceites) 722 .

El sistema endocannabinoide y la epilepsia

Se sabe que el ECS regula la excitabilidad cortical, y se ha sugerido que los
endocannabinoides producen un efecto estabilizador sobre el equilibrio
entre neurotransmisores excitadores e inhibidores en el SNC 723 .

La epilepsia del lóbulo temporal, uno de los tipos de epilepsia más comunes que se
observan en adultos, se asocia con cambios en el hipocampo.
donde la expresión del receptor CB 1 se regula a la baja durante la fase
aguda, poco después de la agresión precipitante, pero luego regulado
positivamente en la fase crónica del trastorno 217, 265, 724, 725 . Además,
parece que la expresión del receptor CB 1 en terminales del axón
glutamatérgico excitador, así como la expresión de DAGL, que es
responsable de producir la
endocannabinoide 2-AG, ambos están regulados a la baja 265 . Por el contrario,
la expresión del receptor CB 1 en el axón GABAérgico inhibitorio las terminales
parecen estar reguladas al alza. Además, se han detectado niveles reducidos del
endocannabinoide anandamida en el
líquido cefalorraquídeo (LCR) de pacientes con epilepsia del lóbulo temporal recién
diagnosticada y no tratada 726 , mientras que normalmente la anandamida se encuentra
en altas concentraciones en el hipocampo, una región del cerebro que se sabe que está
involucrada en la epileptogénesis y los trastornos convulsivos 263 . En conjunto, estos y
otros estudios que demuestran cambios en el receptor CB 1 y la expresión de DAGL en el
hipocampo. y los cambios en los niveles de anandamida 727-729 sugieren cambios
importantes y generalizados en el funcionamiento del ECS en la epilepsia.
Dado que generalmente se cree que el ECS actúa como un sistema de frenado de
neurotransmisores, la desregulación informada del ECS en la epilepsia puede
desempeñar un papel en la generación y mantenimiento de ataques epilépticos
265 . También hay alguna evidencia que sugiere que Los endocannabinoides
promueven el mantenimiento, pero no el inicio, de la actividad epileptiforme
activando los receptores CB 1 ubicados en astrocitos 730 .

Estudios preclínicos
Los estudios in vitro e in vivo sugieren que ciertos fitocannabinoides (y endocannabinoides)
pueden tener efectos anticonvulsivos pero también, en algunos
casos, roles pro-convulsivos 263, 265, 266, 719, 721, 731-739 .

Los receptores CB 1 se localizan principalmente presinápticamente donde

típicamente inhiben la liberación de neurotransmisores clásicos 740 . pretendido
efecto antiepiléptico de algunos cannabinoides (por ejemplo THC) se cree que está
mediada por CB 1 receptores pre- dependiente inhibición sináptica de la
liberación de glutamato 265, 728, 741 ; Por otro lado, los efectos epileptogénicos
pueden ser provocados por presinápticos. inhibición de la liberación de GABA 265 ,
736, 739, 742-744 . Los agonistas del receptor CB 1 (por ejemplo, THC) tienen el potencial

de desencadenar o suprimir actividad epileptiforme dependiendo de qué

terminales presinápticos sensibles a los cannabinoides se ven afectados
preferentemente (es decir, glutamatérgico o GABAérgico) 112, 266, 741 . Debido a la
capacidad de los agonistas del receptor CB 1 , como el THC, para producir pro o
anti
72
Página 80
actividades convulsivas y debido al desarrollo informado de tolerancia
a sus efectos anticonvulsivos, agonistas del receptor CB 1 se cree que es
poco probable que produzca un beneficio terapéutico para los
pacientes con epilepsia 263, 266 .

En contraste con la situación ambigua con agonistas del receptor CB 1 como THC,
fitocannabinoides como CBD, CBDV, THCV, y CBN parecen tener principalmente
funciones anticonvulsivas y pueden tener más valor terapéutico potencial para
el tratamiento de epilepsia 263, 266 . Varios estudios in vivo han demostrado los
efectos antiepilépticos del CBD en diferentes modelos animales. de la epilepsia
(revisado en 263 ). Los primeros estudios que utilizaron varios modelos de
epilepsia en ratas y ratones informaron que el CBD era un anticonvulsivo y su
potencia se incrementó significativamente cuando se combinó con fármacos
antiepilépticos como fenitoína y fenobarbital utilizado para tratar convulsiones
importantes 263, 745 . Por el contrario, el CBD redujo las potencias anticonvulsivas
del clordiazepóxido, clonazepam, trimetadiona y etosuximida utilizados para
convulsiones menores 263, 745 . Las dosis de ED 50 para CBD en ratas variaron
desde tan solo
12 mg / kg (po) hasta 380 mg / kg (ip) en ratones 263, 745, 746 . Otro estudio
informó que el CBD atenuó la actividad epileptiforme in vitro en cortes de
hipocampo y mostró actividad anticonvulsivante in vivo (100 mg / kg) en
un modelo de rata de epilepsia, atenuando
gravedad de las convulsiones, convulsiones tónico-clónicas y mortalidad 735 . Un estudio
de seguimiento realizado por este mismo grupo examinó los anticonvulsivos efectos del
CBD en otros dos modelos de rata de lóbulo temporal y epilepsia parcial 733 . CBD en dosis
de 1, 10 y 100 mg / kg
atenuó significativamente el porcentaje de animales que presentaron episodios
convulsivos (epilepsia del lóbulo temporal); sin embargo, no hubo
efecto significativo sobre el número medio de episodios de convulsiones por animal o sobre
la gravedad de las convulsiones. En el modelo de convulsión parcial,
El CBD (1, 10, 100 mg / kg) disminuyó el porcentaje de animales que desarrollaron
convulsiones tonicoclónicas y se asoció con
Disminuyó la tasa de mortalidad (a 10 y 100 mg / kg), pero no tuvo ningún efecto sobre la
gravedad general de las convulsiones. También se informó que el CBD tiene algunos
efectos negativos menores sobre la función motora a una dosis de 100 mg / kg, que
paradójicamente se atenuó cuando la dosis fue duplicado (200 mg / kg) 733 .

Los efectos anticonvulsivos del CBDV puro, así como los extractos
botánicos que contienen CBDV (y cantidades significativas de CBD), con y
sin THC y THCV, se han investigado en varios modelos animales de
epilepsia 263, 719, 721, 747 . CBDV (> 10 µM) atenúa significativamente la
actividad epileptiforme in vitro , además de tener importantes efectos
anticonvulsivos in vivo.
(mín.> 50 mg / kg ip) en diferentes modelos de ratón de epilepsia 747 . Una dosis de 200 mg /
kg (ip) de CBDV se asoció con
cese completo de las convulsiones tónicas en dos modelos de epilepsia y atenuación de
la gravedad y la mortalidad de las convulsiones a una dosis de 200 mg / kg dosis ip, así
como retrasar significativamente el inicio de las convulsiones en un tercer modelo de
epilepsia 747 . Además, la coadministración de CBDV y los fármacos antiepilépticos
valproato, etosuximida o fenobarbital se asociaron con efectos anticonvulsivos
significativos 747 . Por ejemplo, la coadministración de CBDV (200 mg / kg) con
valproato (50 - 250 mg / kg) o etosuximida (60 - 175 mg / kg) fue asociado con
importantes efectos anticonvulsivos 747 . Coadministración de 200 mg / kg de CBDV y
fenobarbital (10 - 40 mg / kg) también se asoció con efectos anticonvulsivos
significativos 747 . El CBDV no pareció tener ningún efecto significativo sobre el motor.
rendimiento a las dosis probadas y también pareció ser bien tolerado cuando se
coadministraron con estos fármacos antiepilépticos 747 . En ratones y ratas, el CBDV
mostró efectos anticonvulsivos significativos con dosis que van desde 50 mg / kg a 400
mg / kg o más 263,
719, 721 . Además, los estudios en animales in vivo con dos tipos de extractos botánicos
enriquecidos en CBDV (47,4 - 57,8%) y CBD
(13,7 - 13,9%) con y sin THC (1%) y THCV (2,5%) fueron estudiados por sus
efectos anticonvulsivos así como sus toxicidades 721 . El estudio encontró que
ambos extractos botánicos mostraron acciones anticonvulsivas significativas
similares en tres diferentes modelos animales de epilepsia y que la presencia
de THC / THCV a las dosis administradas en los extractos no contribuyó a la
acciones anticonvulsivas 721 . Por otro lado, la presencia de THC / THCV en el
extracto contribuyó a algunos efectos adversos observados. efectos motores
721 . Por último, se descubrió que el CBDV se une solo débilmente al receptor
CB 1 , lo que sugiere el mecanismo anticonvulsivo de acción de CBDV es CB 1
receptores independientes 721 .

A diferencia del CBD y el CBDV, los efectos anticonvulsivos del CBN no

se han estudiado tan bien. En un estudio, CBN produjo efectos anti-
convulsivos con un ED 50 de 18 mg / kg 263, 745 .

Aunque los estudios in vitro muestran que el THCV se une con una afinidad relativamente
alta a los receptores CB 1 112, 748 , el THCV no parece ser un potente CB 1 agonista de los
receptores 112, 263, 748 . En cambio, los estudios experimentales sugieren que el THCV actúa
más como un antagonista del receptor CB 1 y un potente CB 2 agonista parcial del receptor
18, 112, 263, 748, 749 . Sin embargo, a dosis más altas, el THCV parece tener alguna actividad
agonista. en el receptor CB 1 18 . Además, los estudios in vitro sugieren que el THCV tiene
algunos efectos antiepiléptiformes a nivel micromolar. concentraciones 112 y estudios in
vivo sugieren que el THCV (0,25 mg / kg) tiene algunos efectos anticonvulsivos limitados en
un modelo de ratón
de la epilepsia 112, 266 .

Hasta ahora, hay poca evidencia experimental de los efectos

anticonvulsivos del CBG. Mientras que un estudio in vitro sugiere
antiactividad epileptiforme para CBG, un estudio in vivo en ratas sugiere
que en un modelo de epilepsia, CBG (en dosis que van desde 50 200 mg /
kg) no tiene efectos anticonvulsivos 263, 750 .

Datos de estudios observacionales y encuestas de pacientes

Según algunos estudios, alrededor del 20% de los pacientes con epilepsia consumen
cannabis de forma activa 722, 731, 751, 752 . Una encuesta telefónica de 136
los pacientes de un centro canadiense de atención terciaria para la epilepsia revelaron que el 48%
había consumido cannabis en su vida, el 21% eran consumidores activos,

73
Página 81

El 13% eran usuarios frecuentes (un día a la semana o más) y el 8,1% eran consumidores
habituales (día por medio o más) 752 . Tres por ciento de
los sujetos cumplieron los criterios de dependencia del cannabis. Cuando se les preguntó
sobre sus experiencias personales con el consumo de cannabis, el 68% de
los encuestados dijeron que la gravedad de las convulsiones mejoró, mientras que el 32% dijo que
no hubo ningún efecto. Con respecto a la frecuencia de las convulsiones, el 54% afirmó una
mejora, mientras que el 46% declaró que no tuvo ningún efecto. El once por ciento notó menos
efectos secundarios de los medicamentos al usar cannabis, mientras que el 85% no notó ningún
efecto. El cuarenta y tres por ciento de los encuestados indicó razones médicas para el consumo
de cannabis. los
Los autores de la encuesta señalaron que el consumo de cannabis se asoció con una mayor
frecuencia de convulsiones y una mayor duración de la enfermedad. Mientras que la Las
razones de estas asociaciones no están claras, es posible que los pacientes con epilepsia más
grave sean más propensos a probar o usar cannabis o que el consumo de cannabis está asociado
con un empeoramiento de la epilepsia.

Otro estudio entrevistó a pacientes ambulatorios de epilepsia en una clínica de epilepsia

terciaria en Alemania. De 310 pacientes con epilepsia que fueron entrevistado, el 28% dijo
que había consumido cannabis en su vida, mientras que el 63% había consumido cannabis
después de su diagnóstico de epilepsia
751 . Casi el 70% de los pacientes con epilepsia tenían epilepsia parcial, un poco más
del 20% tenía epilepsia generalizada idiopática y aproximadamente el 10% estaban
indeterminados. Las razones comunes para el consumo de cannabis incluyen la
curiosidad, el disfrute y la relajación. los La mayoría de los pacientes (84%) que
habían comenzado a consumir cannabis después de su diagnóstico de epilepsia no
observaron ningún efecto en su epilepsia, el 5% informó una mejoría en sus
convulsiones o síntomas asociados con el consumo de cannabis, y el 11% informó un
empeoramiento de convulsiones asociadas con el consumo de cannabis.

Una revisión retrospectiva de la historia clínica de 18 pacientes canadienses con epilepsia

que estaban autorizados a poseer cannabis para fines médicos.
propósitos informaron que el 61% tenía epilepsia focal, y el 39% tenía epilepsia
generalizada 753 . El veintidós por ciento tenía mesial
esclerosis temporal, el 17% tenía epilepsia idiopática, el 17% tenía epilepsia asociada a un
tumor, el 11% había sido diagnosticado conLennox-Gastaut, el 11% tenía epilepsia asociada
con una malformación congénita y el 11% se clasificaron como desconocidos. Psiquiátrico
la comorbilidad fue común (61%) siendo la depresión la entidad más frecuente. La mayoría
de los pacientes habían usado un promedio de cinco
medicamentos para la epilepsia en el pasado. El ochenta y nueve por ciento de los
pacientes tenían un largo historial de consumo de cannabis antes de obtener una
autorización para poseer. La forma de administración fue principalmente fumando (83%).
El número medio de inhalaciones diarias fue 4 y el
La cantidad estimada de cannabis consumida por día fue de 2 g. Todos los pacientes que dejaron
de consumir cannabis informaron una exacerbación de las convulsiones. asociado con la
abstinencia de drogas. Ninguno informó estado epiléptico como complicación. El cien por ciento
de los pacientes informaron
mejoría en la gravedad y frecuencia de las convulsiones. El ochenta y nueve por ciento
de los pacientes no informaron efectos secundarios, mientras que todos informó una
mejora en los trastornos del estado de ánimo y el bienestar general. El ochenta y nueve
por ciento informó una mejora en el sueño calidad y apetito. Las limitaciones de este
estudio incluyeron su naturaleza retrospectiva y el sesgo asociado con el autoinforme,
así como la falta de un grupo de control y su pequeño tamaño de muestra.

Epilepsia de inicio en la niñez resistente al tratamiento

Los resultados de dos encuestas a padres de niños con epilepsia infantil
resistente al tratamiento y que probaron aceites de cannabis han publicado y se
resumen aquí 215, 264 . En una encuesta de 19 niños, 13 tenían síndrome de
Dravet, 4 tenían síndrome de Doose, 1
tenía Lennox-Gastaut y uno tenía epilepsia idiopática de inicio temprano 264 . Los
niños tenían edades comprendidas entre los 2 y los 16 años. Los padres informó que
los niños tenían una variedad de diferentes tipos de convulsiones, incluidas las
focales, tónico-clónicas, mioclónicas, atónicas e infantiles espasmos En prácticamente
todos los casos, el estudio informó que los niños habían tenido epilepsia resistente al
tratamiento durante más de tres años. antes de probar el cannabis enriquecido con
CBD. Los niños habían probado un promedio de otros 12 medicamentos
antiepilépticos antes de comenzar.
Tratamiento de cannabis enriquecido con CBD. Las dosis de CBD informadas
oscilaron entre menos de 0,5 mg / kg / día y 28,6 mg / kg / día, mientras que Se
informó que las dosis de THC oscilan entre 0 y 0,8 mg / kg / día. Se informó que la
duración del consumo de cannabis enriquecido con CBD varía de dos semanas a
más de un año. El ochenta y cuatro por ciento de los padres que respondieron a la
encuesta informaron una reducción en su
frecuencia de las convulsiones del niño. Dos padres informaron de una interrupción
completa de las convulsiones en sus hijos después de más de cuatro meses de tratamiento.
Cuarenta y dos por ciento de los padres encuestados informaron una reducción de más del
80% en la frecuencia de las convulsiones, el 16% informó una más del 50% de reducción en
la frecuencia de las convulsiones y la misma proporción de padres informó una reducción
de más del 25% también
como sin reducción. El sesenta por ciento de los padres informaron haber destetado a su hijo
de otro medicamento antiepiléptico después de comenzar con CBDtratamiento con cannabis
enriquecido. Los efectos beneficiosos informados por los padres incluyeron mejor estado de
ánimo (79%), mayor estado de alerta (74%), mejor sueño (68%) y disminución de la
autoestimulación (32%), mientras que los efectos adversos incluyeron somnolencia (37%) y
fatiga (16%).
Las limitaciones de dicha encuesta incluyen el sesgo de autoselección, la falta de un grupo
de control, la incapacidad de verificar de forma independiente cualquiera de las
afirmaciones de los padres, incluida información sobre la dosificación, así como el
pequeño tamaño de la muestra y la infrarrepresentación de la epilepsia tipos distintos del
síndrome de Dravet.

También se han publicado los resultados de una segunda encuesta a los padres 215 . En
esta encuesta, 117 padres de niños con enfermedades resistentes al tratamiento respondió
la epilepsia. El cuarenta y cinco por ciento de los padres informaron un niño con espasmos
infantiles y / o síndrome de Lennox-Gastaut, mientras que
El 13% informó epilepsia mioclónica grave de la infancia (síndrome de Dravet). El
cuatro por ciento informó epilepsia mioclónica-astática (Doose síndrome) y el 38%
refirió otros tipos de epilepsia. El rango de edad de los niños fue de 3 a 10 años y la
mediana del número de
Los medicamentos para la epilepsia que se probaron y fracasaron antes del ensayo con
preparaciones de cannabis enriquecidas con CBD fue de ocho. Duración media del CBD el
tratamiento fue de 6,8 meses (rango: 3,8 a 9,8 meses). La dosis media de CBD en las
preparaciones fue de 4,3 mg / kg / día (rango: 2,9
hasta 7,5 mg / kg / día). La gran mayoría de los encuestados informaron que usaban
extractos a base de aceite enriquecidos con CBD, generalmente administrados dos

74
Página 82

a tres veces al día. La relación de CBD a THC informada en las preparaciones de aceite fue de al menos
15: 1. El ochenta y cinco por ciento de los encuestados informaron una reducción en la frecuencia de
las convulsiones, incluido el 14% que informaron estar completamente libres de convulsiones,
mientras que el 9% informó cambio y el 4% informó un aumento en la frecuencia de las convulsiones.
El ochenta y seis por ciento de los encuestados informó una mejora o
empeoramiento en los 14 días posteriores al inicio del tratamiento. Los efectos
adversos asociados con el tratamiento incluyeron aumento del apetito (29,9%) y
aumento de peso (29,1%). Curiosamente, la mediana del número de efectos
secundarios informados durante el tratamiento fue mucho menor que eso informado
antes del tratamiento. La disminución informada en el número de efectos secundarios
durante el tratamiento se atribuyó a la reclamación interrupción de al menos un
medicamento anticonvulsivo durante el tratamiento. Si bien en general, la
prevalencia de efectos adversos fue disminuyó durante el tratamiento con las
preparaciones de cannabis, los efectos adversos más frecuentes fueron somnolencia
(12,8%), fatiga (9,4%), irritabilidad (9,4%) y náuseas (6,8%). Los encuestados
informaron una mejora en el sueño (53%), el estado de alerta (71%) y
estado de ánimo (63%). Nuevamente, al igual que con la encuesta realizada por Porter
et al., La encuesta de Hussain et al. 2015 tiene las mismas limitaciones y los datos
deben interpretarse con cautela.

Una revisión de la historia clínica retrospectiva de 75 niños y adolescentes en Colorado que

recibieron extractos de cannabis por vía oral para el tratamiento.
de epilepsia refractaria informó que el 57% de los pacientes mostró una mejoría en
el control de las convulsiones y el 33% informó una reducción> 50% en
convulsiones 754 . La edad promedio fue de 7.3 años (rango: 6 meses a 18 años)
cuando se inició el tratamiento con extracto de cannabis oral. Cuatro por ciento de
los pacientes tenían síndrome de Doose, 17% tenían síndrome de Dravet y 12%
fueron diagnosticados con Lennox-Gastaut síndrome. Entre los niños con un
síndrome específico, aquellos con Lennox-Gastaut representaron la mayor
proporción de
respondedores a los extractos de cannabis oral (89%), seguidos por aquellos
con síndrome de Dravet (23%) y aquellos con síndrome de Doose pareció
responder menos (0%). Cuando se clasificaron por tipo de convulsión,
aquellos con convulsiones atónicas parecían tener la mayor tasa de respuesta
(44%), seguida de aquellos con espasmos focales (38%) y epilépticos (36%),
tónico-clónico generalizado (30%), ausencia (28%), mioclónico (20%) y tónico
(17%) 215 . Las mejoras informadas incluyeron un aumento en el estado de
alerta / comportamiento (33%), lenguaje (11%), habilidades motoras (11%) y
sueño (7%). Se informaron eventos adversos en el 44% de los pacientes
tratados con un
extracto de cannabis. Los efectos adversos asociados con la administración oral de
extracto de cannabis incluyeron un empeoramiento de las convulsiones (13%),
somnolencia (12%), síntomas gastrointestinales (11%) e irritabilidad (5%).
Sorprendentemente, no se informaron diferencias en la respuesta basada en según la
cepa o el tipo de extracto de cannabis oral con el que se trató a los pacientes (es decir,
CBD alto, CBD más otros extractos de cannabis oral, THCA y otros tipos de extractos de
cannabis oral). La mayoría de los pacientes utilizaron un extracto de cannabis oral con
un alto contenido de CBD con o sin otros extractos de cannabis oral. Las limitaciones del
estudio incluyeron un tamaño de muestra pequeño, heterogeneidad de los productos
utilizados, incierto dosis de cannabinoides, incapacidad para determinar la respuesta a
la dosis y discrepancia en las calificaciones del beneficio del tratamiento entre familias
que se habían mudado a Colorado para recibir tratamiento versus los que eran
residentes del estado.

Un estudio multicéntrico retrospectivo examinó el efecto del tratamiento con CBD

para la epilepsia intratable grave (es decir, epilepsia adquirida, encefalopatía
epiléptica temprana con etiología genética conocida, encefalopatía epiléptica de
etiología genética desconocida, congénita malformación cerebral, encefalopatía
isquémica hipóxica y otros, con resistencia a cinco a siete medicamentos
antiepilépticos, dieta cetogénica y estimulación del nervio vago) 213 . El estudio
examinó los registros clínicos de las visitas a la clínica y las llamadas telefónicas de
los niños. y adolescentes (rango de edad: 1 - 18) con epilepsia refractaria que reciben
tratamiento en cuatro centros de epilepsia pediátrica en Israel. Setenta y cuatro Se
incluyeron niños y adolescentes en el estudio y se administró la dosis diaria de CBD
informada (1 - 20 mg / kg / día).
durante un período medio de seis meses (mínimo tres meses). La dosis diaria
más alta de CBD fue de 270 mg / día. El ochenta por ciento de la los niños
incluidos en el estudio utilizaron menos de 10 mg / kg / día de CBD y el resto
(20%) utilizaron más de 10 mg / kg / día de CBD.
La proporción de CBD a THC fue de 20: 1 y los cannabinoides se disolvieron en aceite de
canola. Los padres o los niños mayores informaron cambios en el número de
convulsiones. El tratamiento con CBD se asoció con una reducción en la frecuencia de las
convulsiones y una mejoría del comportamiento. y estado de alerta, mejora del lenguaje,
mejora de la comunicación y las habilidades motoras y mejora del sueño.
Aproximadamente la mitad del
los pacientes informaron efectos secundarios: el 18% informaron agravamiento de las
convulsiones, el 22% informaron somnolencia o fatiga y el 7% informaron GI problemas o
irritabilidad. Los efectos secundarios llevaron a la retirada del extracto de aceite de
cannabis en cinco pacientes. Las limitaciones del estudio incluyen diseño retrospectivo,
falta de un grupo de control, no tasa constante de elevación de la dosis, dependencia del
informe de los padres sobre el efecto sobre frecuencia de las convulsiones, corta duración
del estudio y falta de resultados a largo plazo, falta de resultados de EEG y no medición de
otros niveles de drogas.

Estudios clínicos
Nota: Epidiolex ® es el nombre comercial de un extracto de cannabis de planta entera de
una cepa de Cannabis sativa con alto contenido de CBD y es un aceite oral. Producto en
solución que contiene> 98% de CBD a una concentración de 100 mg / ml. Epidiolex ® ha
recibido la aprobación de la FDA (junio de 2018) para utilizar en pacientes mayores de 2
años para tratar el síndrome de Dravet y el síndrome de Lennox-Gastaut. También ha
recibido Orphan Drug
Designación en los EE. UU. Para el tratamiento del síndrome de Lennox-
Gastaut, el síndrome de Dravet y el complejo de esclerosis tuberosa. A En el
momento de redactar esta publicación, Epidiolex ® no ha recibido un Aviso
de cumplimiento de Health Canada y no comercializado en Canadá.

Si bien hay muchos relatos anecdóticos de mejoras dramáticas con productos a base de
cannabis con alto contenido de CBD a THC (p. Ej.
20> 1), la evidencia clínica disponible que respalda la seguridad y eficacia
del cannabis para la epilepsia es relativamente escasa 217, 266, 671 . La
evidencia disponible de los estudios clínicos se discute a continuación y
se resume en una revisión Cochrane 217 .

75
Página 83

Un estudio clínico aleatorizado, controlado con placebo de nueve personas con

epilepsia no controlada del lóbulo temporal que habían fracasado tratamiento
con múltiples medicamentos antiepilépticos informó que dos de los individuos
que recibieron dosis diarias de 200 mg de El CBD durante tres meses estuvo
libre de convulsiones, uno mostró una mejoría parcial y otro no mostró
ninguna mejora 217, 755 . Ninguno de los pacientes tratados con placebo
mostraron algún signo de mejoría. No se observaron efectos adversos.
Limitaciones de este estudio incluyó la falta de comparación entre el grupo
tratado con CBD y el grupo placebo para las características basales de las
convulsiones, pequeño tamaño de la muestra, metodología poco clara, posible
falta de cegamiento y falta de análisis estadístico.

Otro estudio clínico aleatorizado, controlado con placebo de 15 pacientes

epilépticos que padecían epilepsia incontrolada del lóbulo temporal informó que
el tratamiento diario con dosis de 200 a 300 mg de CBD (en combinación con una
variedad de antiepilépticos convencionales
medicamentos) que duraron de 3 a 18 semanas se asoció con el cese de las
convulsiones en cuatro (de ocho) pacientes tratados con CBD 217, 756 . Uno Los
pacientes tratados con placebo (de siete) no sufrieron convulsiones. Las
reacciones adversas incluyeron somnolencia. Limitaciones de este estudio incluyó
la falta de comparación entre el grupo tratado con CBD y el grupo placebo para las
características basales de las convulsiones, pequeño tamaño de la muestra,
metodología poco clara, posible falta de cegamiento y falta de análisis estadístico.
Un ensayo clínico controlado con placebo de 12 pacientes con convulsiones frecuentes que
no estaban tomando ningún medicamento antiepiléptico.
no informaron diferencias estadísticamente significativas en la frecuencia de las
convulsiones entre los pacientes que recibieron dosis diarias de 200 a 300 mg de CBD durante
cuatro semanas en comparación con el placebo 217, 757 . Los efectos adversos informados
incluyeron somnolencia. Las limitaciones del estudio incluyeron pequeñas tamaño de la
muestra, posible desenmascaramiento, falta de comparación entre el grupo tratado con CBD y
el grupo placebo para la convulsión inicial características y metodología poco clara.

Un estudio clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y cruzado de

12 pacientes con epilepsia no completamente controlada. informó que el
tratamiento con 100 mg de CBD, tres veces al día, durante seis meses, parecía
estar asociado con una disminución en frecuencia de las convulsiones, aunque la
frecuencia de las convulsiones no se midió bien y no se realizó un análisis
estadístico 217, 758 . CBD el tratamiento tampoco pareció estar asociado con
ningún cambio de comportamiento adverso. Las limitaciones de este estudio
incluyeron pequeñas tamaño de la muestra, falta de análisis estadístico y falta de
medición objetiva de la frecuencia de las convulsiones.

Una revisión Cochrane de la evidencia clínica para el tratamiento con

cannabinoides para la epilepsia revisó los cuatro estudios clínicos discutidos por
encima de 755-758 y concluyeron que, según sus criterios de evaluación, todos
estos informes eran de baja calidad y no confiables
Se podrían extraer conclusiones sobre la base de estos estudios sobre la eficacia de los
cannabinoides (CBD) como tratamiento para la epilepsia.
Sin embargo, una dosis diaria de 200 a 300 mg de CBD podría administrarse de manera
segura a un pequeño número de pacientes durante períodos cortos de tiempo, pero la
seguridad del tratamiento con CBD a largo plazo no pudo evaluarse de manera confiable
en estos estudios 217 .

Epilepsia de inicio en la niñez resistente al tratamiento

Un estudio clínico que investigaba las diferencias en los componentes de ECS y en los
objetivos moleculares asociados con la acción del CBD encontró un aumento en los
niveles de expresión de la subunidad α-1h del canal de calcio dependiente de voltaje, en
la expresión del gen del receptor CB 2 , y un disminución de la expresión del gen
transportador de serotonina en linfocitos aislados de pacientes con síndrome de Dravet
759 .

Un informe de un ensayo de acceso expandido nuevo fármaco en investigación (IND)

de Epidiolex ® , un extracto de cannabis a base de aceite que contiene 98% v / v CBD,
examinó la interacción entre clobazam y Epidiolex ® (CBD) durante el tratamiento
de pacientes pediátricos refractarios. epilepsia 236 . Se incluyeron en el estudio trece
sujetos con epilepsia refractaria. Los diagnósticos incluyeron síndrome de Dravet,
Doose síndrome, disgenesia cortical, duplicación isodicéntrica del cromosoma 15q13,
CDKL5 (cinasa dependiente de ciclina 5)
mutación, complejo de esclerosis tuberosa y lisencefalia. El setenta por ciento de
los pacientes incluidos tuvo una disminución> 50% en convulsiones. Las dosis
diarias de Epidiolex ® oscilaron entre 5 mg / kg / día y un máximo de 25 mg / kg
/ día. La dosis diaria promedio de clobazam fue de 1 mg / kg / día con un rango
de 0,18 a 2,24 mg / kg / día. La coadministración de CBD y clobazam se asoció
con
niveles plasmáticos más altos de clobazam y su metabolito activo n-desmetilclobazam y
una estrecha monitorización de los niveles plasmáticos de
Se recomienda el uso de clobazam y n-desmetilclobazam, así como el ajuste de la dosis
de clobazam, según sea necesario, para prevenir una sobredosis. Lado Se informaron
efectos en el 77% de los 13 sujetos del estudio e incluyeron somnolencia, ataxia,
irritabilidad, sueño inquieto, retención urinaria, temblor y pérdida del apetito.

An-acceso expandido, prospectivo, de etiqueta abierta, ensayo de 12 semanas

clínico de Epidiolex ® (98 - 99% CDB aceite de preparación oral, 100 mg / ml) en
pacientes de 1 a 30 años con epilepsia severa, intratable, de inicio en la
infancia y resistente al tratamiento (principalmente Dravet y Síndromes de
Lennox-Gastaut) examinó si la adición de CBD a los regímenes de tratamiento
antiepiléptico existentes sería segura, tolerado y eficaz 262 . Los pacientes
comenzaron con una dosis de CBD entre 2 y 5 mg / kg / día dividida en dosis de
dos veces al día.
añadido a los tratamientos antiepilépticos existentes (es decir, dieta cetogénica,
clobazam, valproato) y titulado lentamente hacia arriba de 2 a 5 mg / kg una vez por
semana hasta la intolerancia o hasta una dosis máxima de 25 mg / kg por día (o hasta
un máximo de 50 mg / kg / día, dependiendo en el sitio del estudio). La dosis máxima
en la visita clínica de las 12 semanas fue de 41 mg / kg / día, y la dosis media de CBD a
las 12 semanas fue de 23 mg / kg en el grupo de análisis de seguridad y en el grupo de
análisis de eficacia. La mediana de la frecuencia mensual de convulsiones motoras
fue de 30 en línea de base y 16 durante el período de tratamiento de 12 semanas, y la
reducción media de las convulsiones motoras mensuales fue del 37%. La mayor
Se produjo una reducción de las convulsiones en aquellos pacientes con convulsiones
focales (-55%) o convulsiones atónicas (-54%), seguidas de convulsiones tónicas (-

76
Página 84

37%), o convulsiones tónico-clónicas (-16%). La terapia combinada (CBD con clobazam o

valproato) se asoció con una mayor reducción de las convulsiones en comparación con
los pacientes que no utilizan clobazam o valproato. Se informaron eventos adversos en el
79% de los pacientes.
dentro del grupo de seguridad. Los eventos adversos en más del 5% de los pacientes fueron
somnolencia (25%), disminución del apetito (19%), diarrea.
(19%), fatiga (13%), convulsiones (11%), cambios en el apetito (9%), estado epiléptico (8%),
letargo (7%), cambios en la sangre
concentraciones de fármacos antiepilépticos concomitantes (6%), alteración de la
marcha y sedación. La mayoría de los eventos adversos fueron leves o moderada y
transitoria. Los eventos adversos graves considerados posiblemente relacionados con el
uso de CBD (10%) incluyeron estado epiléptico (6%), diarrea (2%), neumonía (<1%) y
pérdida de peso (1%). Los pacientes que tomaban más de 15 mg / kg / día de CBD tenían
más probabilidades de informar diarrea o efectos secundarios relacionados (por
ejemplo, pérdida de peso). El tres por ciento de los pacientes inscritos se retiraron del
estudio y las razones para El retiro del estudio incluyó alergia al vehículo de aceite de
sésamo, hepatotoxicidad, somnolencia excesiva y mala eficacia, GI
intolerancia, empeoramiento de las convulsiones e hiperamonemia. Las principales
limitaciones de este estudio incluyeron el diseño de etiqueta abierta y la falta de un grupo de
control apropiado. Además, los autores señalaron que la cuestión de una respuesta
significativa al placebo era de especial importancia.
importancia en los ensayos pediátricos de tratamientos a base de cannabis. Los autores
señalan que la respuesta al placebo en los ECA de complementos
Los tratamientos en pacientes con epilepsia parecen ser más significativos en la
población pediátrica en comparación con los adultos (19% frente a 9,9 15%).

Un estudio aleatorizado, doble ciego, se realizó un ensayo controlado con placebo para
determinar la eficacia y seguridad de Epidiolex ® en el tratamiento de Convulsiones
farmacorresistentes en el síndrome de Dravet 576 . Después de un período de referencia
de 4 semanas, un total de 120 niños y jóvenes afectados adultos (2,3 a 18,4 años) fueron
asignados al azar (1: 1) para recibir 20 mg / kg / día de solución oral de CBD o placebo,
además de
tratamiento antiepiléptico estándar, durante 14 semanas (2 semanas de aumento de la
dosis y 12 semanas de mantenimiento de la dosis). Al final de
período de tratamiento hubo un período de reducción gradual de 10 días (10% de
reducción de dosis por día) seguido de un período de seguimiento de 4 semanas. los El tipo
más común de ataque convulsivo fue tónico-clónico generalizado (78%) seguido por tónico-
clónico generalizado secundario convulsiones (21%). Las convulsiones no convulsivas
fueron informadas por el 61% de los pacientes en el grupo de CBD y el 69% en el grupo de
placebo. El tratamiento con CBD redujo la frecuencia media de convulsiones por mes
(criterio de valoración principal) de 12,4 (rango: 3,9 a 1717) a 5,9 (rango: 0,0 a 2159),
mientras que el placebo no tuvo efectos (de 14,9 a 14,1). La diferencia mediana ajustada
entre
los grupos de CBD y placebo en el cambio en la frecuencia de las convulsiones fue de -
22,8 puntos porcentuales (IC del 95% = -41,1 a -5,4; p = 0,01). los Los efectos del CBD
sobre las convulsiones convulsivas se observaron en el primer mes del período de
mantenimiento. En el grupo de CBD, el 43% de los los pacientes tuvieron al menos una
reducción del 50% en la frecuencia de las crisis convulsivas en comparación con el
27% en el grupo de placebo (OR, 2,00;
IC del 95% = 0,93 a 4,30; p = 0,08). Durante el período de tratamiento, 3
pacientes (5%) en el grupo de CBD y ningún paciente en el placebo grupo
quedó libre de convulsiones (p = 0,08). El CBD disminuyó de 24,0 a 13,7 la
frecuencia media de convulsiones por mes (ajustada reducción del 28,6%),
mientras que el placebo lo redujo de 41,5 a 31,1 (reducción ajustada del 9,0%),
para una mediana ajustada significativa diferencia entre grupos de -19,2
puntos porcentuales (p = 0,03). No hubo diferencia significativa entre los
grupos para
reducción de las convulsiones no convulsivas (p = 0,88). Los eventos adversos comunes
(frecuencia> 10%) en el grupo de CBD fueron somnolencia
(36%), diarrea (31%), disminución del apetito (28%), fatiga (20%), vómitos (15%),
pirexia (15%), letargo (13%), infección del tracto respiratorio (11%) y convulsiones
(11%). La mayoría de ellos fueron de gravedad leve o moderada (84% en el CBD
grupo) y considerado relacionado con el agente de prueba (75%). En el grupo de CBD,
8 pacientes se retiraron del ensayo debido a reacciones adversas. eventos, en
comparación con 1 en el grupo de placebo. Un total de 12 pacientes en el grupo de
CBD y 1 en el grupo de placebo tuvieron niveles elevados niveles de
aminotransferasas; todos también estaban tomando valproato. De los 9 pacientes que
continuaron tomando CBD (3 pacientes se retiraron del ensayo), los niveles de
enzimas volvieron a la normalidad durante el ensayo, lo que sugiere un estrés
metabólico transitorio en el hígado. Diferencias en la falta de agrado entre el
tratamiento activo y el placebo podría haber afectado el cegamiento en un pequeño
número de pacientes. El largo de El ensayo no permitió la evaluación del desarrollo
potencial de tolerancia, por lo que se necesitan datos adicionales para determinar la
Eficacia y seguridad a largo plazo del CBD para el síndrome de Dravet 576 .

Un estudio aleatorizado, doble ciego, ensayo clínico controlado con placebo se llevó a cabo
para investigar la eficacia de Epidiolex ® como complemento
tratamiento para las crisis epilépticas en pacientes con síndrome de Lennox-Gastaut
resistente al tratamiento 577 . Después de un período de referencia de 4 semanas, 171 los
pacientes elegibles (de 2 a 55 años) fueron aleatorizados (1: 1) para recibir 20 mg / kg de CBD
al día (n = 86) o placebo (n = 85) como 2 dosis equivalentes (mañana y noche) durante 14
semanas (2 semanas de aumento de la dosis y 12 semanas de mantenimiento de la dosis). los
La mediana de reducción porcentual en la disminución mensual de la frecuencia de las convulsiones
desde el inicio (criterio de valoración principal) fue del 43,9% [rango intercuartílico
(IQR) -69,6 a -1,9] en el grupo de CBD y 21,8% (IQR -45,7 a 1,7) en el grupo de placebo. La
diferencia mediana estimada
entre los grupos de tratamiento fue de -17,21 (IC del 95%: -30,32 a -4,09; p = 0,0135) durante
el período de tratamiento de 14 semanas. los
El efecto del tratamiento con CBD sobre el criterio de valoración principal se estableció
durante las primeras 4 semanas del período de mantenimiento y se mantenido durante
todo el período de tratamiento. En el grupo de CBD, 38 pacientes (44%) tuvieron una
reducción en la frecuencia de caída de las convulsiones de
≥50% del valor inicial durante el período de tratamiento en comparación con 20
pacientes (24%) en el grupo de placebo (OR 2,57; IC del 95%: 1,334,97; p = 0,0043).
Hubo 3 pacientes en el grupo de CBD que no sufrieron convulsiones durante las 12
semanas de mantenimiento.
período; su frecuencia mensual de crisis epilépticas al inicio del estudio se encontraba en el
rango más bajo de 15,6 a 99,2. Durante el período de tratamiento,
El CBD también redujo significativamente la diferencia media estimada en la
frecuencia mensual del total de convulsiones [-21,1 (IC del 95%: -33,3 a -9,4; p =
0,0005)] y convulsiones sin caída [-26,1 (IC del 95%: -46,1 a -8,3; p = 0,0044)] en
comparación con placebo. Esto sugirió que
El CBD adicional puede tener efectos de amplio espectro en la reducción de las
convulsiones. Eventos adversos frecuentes (que ocurren en ≥10% de los pacientes) en el
 grupo de CBD fueron diarrea (19%), somnolencia (15%), pirexia (13%), disminución del
apetito (13%) y vómitos (10%). La mayoría de

77

Página 85

los eventos adversos fueron de gravedad leve o moderada (78% en el grupo de CBD) y se
resolvieron al final del ensayo (61%). Adverso
Los eventos llevaron al retiro del estudio en 12 pacientes (14%) en el grupo de CBD y 1
(1%) paciente en el grupo de placebo. De los 20 pacientes en el grupo de CBD que tuvo
elevaciones en ALT o AST (> 3 veces el límite superior de lo normal), independientemente
de si fueron reportados como eventos adversos, 16 también estaban tomando valproato.
Los eventos adversos graves relacionados con el tratamiento más comunes (que ocurren
en> 3% de los pacientes) se informaron colectivamente en 4 pacientes en el grupo de CBD
y comprendieron un aumento de ALT (n = 4), AST (n = 4) y concentraciones de γ-
glutamiltransferasa (n = 3). Ningún paciente cumplió con los criterios estándar de lesión
hepática grave inducida por fármacos (ley de Hy).
En general, este ensayo demostró que el CBD adicional era eficaz para el
tratamiento de pacientes con crisis epilépticas asociadas con Síndrome de
Lennox-Gastaut y en general fue bien tolerado. Sin embargo, en este
ensayo solo se probó una dosis única de CBD; dosisLos efectos de
respuesta se evaluarán más a fondo en otro estudio (GWPCARE3;
ClinicalTrials.gov , número NCT02224560). Más lejos La evaluación de la
eficacia y seguridad a largo plazo del CBD se está llevando a cabo en la
extensión abierta en curso de este ensayo y también se hará utilizando
datos del mundo real, una vez que estén disponibles 577 .

Un estudio doble ciego, se llevó a cabo ensayo clínico controlado con placebo para
determinar la eficacia y seguridad de Epidiolex ® (CDB) como una
como complemento de los fármacos antiepilépticos convencionales para tratar las crisis epilépticas
en pacientes con síndrome de Lennox-Gastaut, una enfermedad grave encefalopatía epiléptica del
desarrollo 760 . Un total de 225 pacientes (de 2 a 55 años) con síndrome de Lennox-Gastaut y ≥2
gotas
Las convulsiones por semana durante un período de referencia de 28 días se asignaron al
azar para recibir 20 mg / kg de CBD (n = 76), 10 mg / kg de CBD
(n = 73) o placebo (n = 76) en 2 dosis igualmente divididas al día durante 14 semanas (2
semanas de aumento de la dosis seguidas de 12 semanas de mantenimiento). La mediana
del porcentaje de reducción con respecto al valor inicial en la frecuencia de las
convulsiones en gotas por 28 días durante el tratamiento.
período (resultado primario) fue 41,9% (p = 0,005), 37,2% (p = 0,002) y 17,2% en el 20 mg /
kg de CBD, 10 mg / kg de CBD y
grupos de placebo, respectivamente. Durante el período de tratamiento, un total de 30
pacientes (39%) en el grupo de 20 mg / kg de CBD (OR 3,8; 95%
CI 1,75-8,47; p <0,001), 26 pacientes (36%) en el grupo de 10 mg / kg de CBD (OR 3,27; IC 95%
1,46-7,26; p = 0,003) y 11 pacientes
(14%) en el grupo de placebo tuvo una reducción ≥50% desde su valor inicial en la frecuencia
de caída de las convulsiones. El porcentaje de pacientes que tuvo una reducción ≥75% con
respecto al valor inicial en la frecuencia de las crisis epilépticas fue mayor en el grupo de 20
mg / kg de CBD (25%) y en el grupo de 10 mg / kg Grupo de CBD (11%) que en el grupo de
placebo (3%). Ningún paciente estuvo libre de crisis epilépticas durante todo el período de
tratamiento.
(día 1 en adelante); sin embargo, 5 pacientes (7%), 3 pacientes (4%) y 1 paciente (1%) en el
20 mg / kg de CBD, 10 mg / kg de CBD y placebo
los grupos, respectivamente, estuvieron libres de convulsiones por gotas durante
toda la fase de mantenimiento (día 15 en adelante). El porcentaje medio La reducción
desde el inicio en la frecuencia de todas las convulsiones por 28 días durante el
período de tratamiento fue 38,4% (p = 0,009), 36,4% (p
= 0,002) y 18,5% en los grupos de 20 mg / kg de CBD, 10 mg / kg de CBD y
placebo, respectivamente. Se informaron eventos adversos en 72El 94% de
los pacientes, la mayoría de los cuales (89%) se consideraron de gravedad
leve o moderada. Los eventos adversos más comunes con CBD fueron
somnolencia (n = 14-25), disminución del apetito (n = 11-21) y diarrea (n = 7-
12); estos eventos ocurrieron más
con frecuencia en el grupo de 20 mg / kg de CBD. Los eventos adversos graves (n = 26
frente a n = 7) y el retiro del ensayo (n = 7 frente a n = 1) fueron más común en los
grupos de CBD que en el grupo de placebo. Los eventos adversos graves considerados
relacionados con el CBD ocurrieron en 7 pacientes
(1 paciente tuvo múltiples eventos) e incluyó una concentración elevada de aspartato
aminotransferasa (n = 2), alanina elevada
concentración de aminotransferasa (n = 1), concentración elevada de γ-
glutamiltransferasa (n = 1), somnolencia (n = 1), aumento de las convulsiones durante el
destete (n = 1), estado epiléptico no convulsivo (n = 1), letargo (n = 1), estreñimiento (n =
1) y empeoramiento crónico colecistitis (n = 1). Elevaciones máximas en las
concentraciones de aspartato aminotransferasa o alanina aminotransferasa 3,2-12,2
veces el límite superior de lo normal fueron los eventos adversos más comunes que
llevaron al retiro del ensayo en los grupos de CBD (n = 5). Elevaciones en
concentraciones de aminotransferasas> 3 veces el límite superior de la normalidad
ocurrió con más frecuencia en pacientes que recibieron 20 mg / kg CBD (n = 11) que en
los que recibieron 10 mg / kg de CBD (n = 3). En la mayoría de estos casos (n = 11, 79%),
los pacientes estaban recibiendo valproato concomitantemente. Ningún paciente
cumplió los criterios de lesión hepática grave inducida por fármacos (DILI). La mayoría
de estos casos (n = 9) se resolvieron después de que se redujo gradualmente la dosis de
CBD, se suspendió o se redujo la dosis de otro fármaco antiepiléptico 760 .

Una revisión sistemática reciente de 36 estudios (30 observacionales; 6 ECA) sobre

el impacto de los cannabinoides como tratamiento complementario en pacientes
epilépticos (edad media 16 años) sugirió que el CBD de grado farmacéutico era más
eficaz que el placebo para reducir
frecuencia de las convulsiones en un 50%, logrando una completa ausencia de
convulsiones (RR 6,17; IC del 95%: 1,50-25,32) y mejorando la calidad de vida (RR
1,73; IC del 95%: 1,33 - 2,26) en comparación con placebo. Los efectos adversos del
CBD de grado farmacéutico incluyeron somnolencia, fatiga, diarrea, cambios en el
apetito y ataxia. Estos hallazgos fueron específicos de individuos con formas raras
y graves de resistencia a los medicamentos. epilepsia; por lo tanto, los resultados
no se pueden generalizar a la población adulta / anciana ni a aquellos con
síndromes epilépticos menos graves 761 .

4.7 Dolor

Ahora está bien establecido que la ECS juega un papel importante en la modulación de los
estados nociceptivos y de dolor. Introduzca estos funciones es el posicionamiento
específico de la maquinaria de señalización endocannabinoide en las sinapsis neuronales
 en las vías de procesamiento del dolor en niveles supraespinal, espinal y periférico 24,
762-764 .

78

Página 86

Papel de los receptores CB 1 y CB 2

Los receptores CB 1 y CB 2 juegan un papel importante en la nocicepción y el
dolor. Estructuras involucradas en la transmisión y procesamiento de señales
nociceptivas como los nociceptores, el asta dorsal de la médula espinal, el
tálamo, la sustancia gris periacueductal, la amígdala y la médula
rostroventromedial muestran un nivel moderado a alto de expresión del
receptor CB 1 765 . En varios animales
modelos de dolor crónico, tanto el ARNm de los receptores CB 1 como CB 2 y los
niveles de proteína en el SNC están regulados al alza 765 . Eliminación selectiva del
receptor CB 1 en ratones parece atenuar en gran medida la eficacia antinociceptiva de
los cannabinoides en modelos animales de enfermedad aguda y dolor crónico, lo que
sugiere un papel esencial de este receptor en la modulación de la nocicepción y el
dolor 762, 766 . En periféricos y terminales centrales de los nervios sensoriales
nociceptivos, los receptores CB 1 conducen la transducción de estímulos nocivos
periféricos hacia
señales de dolor neuronal 762, 767 , mientras que en la médula espinal, los receptores CB
1 actúan para reducir o mejorar la propagación de las señales de dolor al cerebro 762,
768-770 . A nivel del circuito neuronal, el resultado final de la actividad del receptor CB
1 puede ser excitador o inhibitorio. dependiendo de la identidad de la célula
presináptica y su ubicación dentro de la red neuronal 762 . En regiones cerebrales
superiores encargadas de procesamiento de entradas nociceptivas como la materia gris
periacueductal y la médula rostroventromedial, los receptores CB 1 pueden iniciar la
inhibición descendente o bloquear la facilitación descendente al circuito nociceptivo de
la médula espinal 762, 771-776 . Más importante Para el tema del dolor, los receptores
CB 1 están altamente expresados en las vías fronto-límbicas en el cerebro, que juegan
un papel clave en la
Aspectos afectivos / emocionales del dolor en humanos 762, 772, 777 . Los receptores CB 2
también parecen jugar un papel importante en la señalización del dolor,
especialmente en el desarrollo de estados de dolor crónico, al inhibir la liberación de
mediadores proinflamatorios y pro nociceptivos atenuando así las respuestas
inflamatorias e hiperalgésicas 762, 778 . En este sentido, la localización estratégica de
los receptores CB 2 en una variedad de células inmunes (macrófagos, linfocitos y
mastocitos en la periferia), astrocitos y microglia en el SNC (es decir, la médula
espinal) es esencial para las funciones de los receptores CB 2 en la modulación de los
estados de dolor.

Papel de los endocannabinoides, anandamida y 2-AG

Se ha demostrado que los endocannabinoides como la anandamida y el 2-AG
tienen efectos analgésicos o antinociceptivos a nivel periférico, espinal y central,
principalmente en virtud de su capacidad para estimular la actividad de los
receptores cannabinoides, aunque otros los receptores (es decir, TRPV1)
probablemente también estén implicados 779 . Inhibición periférica de las
enzimas FAAH y MAGL (que hidrolizan anandamida y 2-AG respectivamente) y el
aumento resultante en los niveles sinápticos respectivos de anandamida y 2-AG
ha sido demostrado que reduce la nocicepción en modelos animales de dolor
agudo y crónico 762, 767, 780-791 . Mientras tanto, la fracción araquidonoílo de
anandamida y 2-AG hace que estos endocannabinoides sean susceptibles al
metabolismo por enzimas biosintéticas de eicosanoides como Coxs, Lipo-
oxigenasas (LOXS), y APP con la generación subsiguiente de conocido o potencial
pro prostamida -nociceptive metabolitos endocannabinoides 762, 792, 793 . Por lo
tanto, la regulación positiva de la expresión de COX-2 en estados de dolor crónico
puede promover la producción adicional de estos metabolitos pro- nociceptivos
tanto periférica como centralmente contribuyendo así a la nocicepción y dolor
765 .

Consideraciones y advertencias Estudios en animales versus humanos

Los estudios preclínicos en animales predicen que los cannabinoides deberían aliviar el
dolor tanto agudo como crónico en humanos. Sin embargo, los resultados tanto de modelos
experimentales de dolor en voluntarios humanos como de ensayos clínicos de pacientes
que padecen dolor
sugieren que los cannabinoides pueden ser más efectivos para el dolor crónico que el
agudo en humanos 794-796 . Un número de posibles
Pueden existir explicaciones para dar cuenta de las discrepancias en los hallazgos entre los
estudios en animales y los ensayos clínicos en humanos. Tal
Las explicaciones incluyen diferencias entre especies, diferencias en estímulos
experimentales y protocolos utilizados en los estudios, y
diferencias en los resultados medidos en los estudios. Los datos de los modelos de
dolor animal se basan principalmente en observaciones de Los cambios de
comportamiento y las dosis de cannabinoides suficientes para producir
antinocicepción relevante en roedores son similares a las que causar otros efectos
conductuales como hipomotilidad y catatonia 23, 797 . Esta superposición
farmacológica puede dificultar la distinguir entre los efectos antinociceptivos
asociados a los cannabinoides y los efectos sobre el comportamiento 23, 797 .

Modelos experimentales de dolor agudo frente a dolor crónico

La traducción de los resultados de la investigación de modelos experimentales
humanos de dolor (es decir, dolor agudo) al dolor clínico (crónico) también es
complejo y no sencillo 268 . A diferencia del dolor agudo, el dolor crónico es una
condición compleja que implica interacción entre componentes sensoriales, afectivos
y cognitivos 268 . Además, a diferencia del dolor agudo, el dolor crónico se considera
una enfermedad.
y generalmente se origina en un dolor agudo prolongado que no se trata de
manera oportuna o eficaz 798 . El dolor crónico también parece involucrar
distintos mecanismos neuronales espacio-temporales que difieren de los
reclutados durante la fase aguda, experimental dolor 799 ; El dolor crónico
implica una transmisión neural alterada y cambios de plasticidad a largo
plazo en la periferia y el SNC que generar y mantener el estado de dolor
crónico 798, 799 . Como tal, es difícil comparar estudios de intervenciones
para el dolor crónico. con estudios de dolor inducido experimentalmente
debido a diferencias fundamentales en el estado fisiológico de los sujetos,
diferencias en las condiciones de estímulo y protocolos experimentales
empleados en los estudios, y diferencias en los resultados que se miden 268
.

79
Página 87

Efecto placebo
El efecto placebo es otra consideración a tener en cuenta al considerar estudios de
cannabis / cannabinoides para el tratamiento.
de dolor. El efecto placebo, un fenómeno psicobiológico, es quizás más
prominente en los trastornos que tienen un efecto más significativo. componente
subjetivo o psicológico (por ejemplo, dolor, ansiedad / depresión), y puede ser
algo menos prominente en enfermedades que han un componente fisiopatológico
más objetivo (por ejemplo, enfermedades infecciosas, cáncer) 800 , 801 . Es de
destacar que en uno aleatorizado, placeboestudio clínico controlado de cannabis
vaporizado para la neuropatía diabética dolorosa, el efecto placebo fue tan alto
como 56% para euforia y tan alto como 37,5% para la somnolencia de un máximo
de 100% de euforia y 73,3% de respuestas de somnolencia (observado con la
condición de dosis más alta de THC al 7% de THC) 599 . La evidencia emergente
también sugiere un papel importante para el ECS en mediando la analgesia con
placebo 802-804 . Estos hallazgos resaltan las complejidades de estudiar el
verdadero potencial analgésico de cannabinoides y subrayan la importancia de
incluir un control de placebo diseñado adecuadamente al estudiar el analgésico
potencial de los cannabinoides.

Población de pacientes / sujetos de estudio

Muchos, si no la mayoría, de los ensayos clínicos de cannabinoides para el tratamiento
del dolor (e incluso otros trastornos como la EM) han pacientes reclutados o voluntarios
que hayan tenido exposición previa o experiencia con cannabis o cannabinoides. Esto ha
elevado la cuestión de "desenmascaramiento" porque cualquier sujeto del estudio que
tenga experiencia previa con cannabis o cannabinoides sería más probable que poder
distinguir el tratamiento activo con estos fármacos del control con placebo 612 . Además,
varios ensayos clínicos de cannabis / cannabinoides para el tratamiento del dolor (u
otros trastornos) también han utilizado un período de "fase abierta" que se enriqueció
para pacientes que respondieron favorablemente al tratamiento y, a la inversa,
eliminaron a los sujetos que habrían respondido mal a los cannabinoides o que
hubieran tenido mayores posibilidades de experimentar efectos adversos 55 . Por tanto,
el uso de personas con la experiencia previa con cannabis o cannabinoides o el uso de
un período de "fase abierta" aumentaría la proporción de pacientes arrojando resultados
que tienden a sobreestimar algunos de los beneficios terapéuticos potenciales del
cannabis / cannabinoides, mientras que también tienden a subestiman la extensión o el
grado de efectos adversos entre la población general de pacientes 55 , 612 . También hay
alguna evidencia de estudios preclínicos y clínicos que sugieren efectos dependientes del
sexo sobre la analgesia inducida por cannabinoides y cannabis (ver Sección 2.5 , Efectos
dependientes del sexo , para más información) 563, 805-807 .

Otras Consideraciones
Quizás también valga la pena mencionar que varios estudios clínicos sugieren la presencia
de un tratamiento terapéutico relativamente estrecho.
ventana de cannabis y cannabinoides recetados para el tratamiento del dolor 23 , 55,
57, 797 . El conocido psicotrópico y efectos secundarios somáticos asociados con el

uso de cannabis y cannabinoides enriquecidos con THC (por ejemplo, dronabinol,

nabilona, nabiximols) se sabe que limitan la utilidad terapéutica general de estos
fármacos; por tanto, se ha sugerido que puede ser preferible perseguir terapias
que se centren en la manipulación del ECS (por ejemplo, inhibiendo las enzimas
que degradan endocannabinoides FAAH o MAGL), o combinar dosis bajas de
cannabinoides con dosis bajas de otros analgésicos para lograr la terapéutica
deseada.
efectos mientras se minimiza la incidencia, frecuencia y gravedad de los efectos adversos
23, 57 .

Teniendo en cuenta las consideraciones y advertencias anteriores, las secciones

siguientes resumen los resultados de los estudios que examinan el analgésico
potencial del cannabis o los cannabinoides en modelos preclínicos y clínicos de dolor
agudo inducido experimentalmente, así como en estudios clínicos de dolor crónico.

4.7.1 Dolor agudo

• Los estudios preclínicos sugieren que ciertos cannabinoides pueden

bloquear la respuesta a enfermedades agudas inducidas
experimentalmente.
dolor en modelos animales.
• Los resultados de los estudios clínicos con cannabis fumado, THC

oral, extracto de cannabis y nabilona en

El dolor agudo inducido experimentalmente en voluntarios humanos
sanos es limitado y mixto y sugiere una dosis efecto dependiente en
algunos casos, con dosis más bajas de THC que tienen un efecto
analgésico y dosis más altas que tienen un efecto efecto hiperalgésico.
• Estudios clínicos de ciertos cannabinoides (nabilona, THC oral,
levonontradol, AZD1940, GW842166) para el dolor operatorio
sugiere una falta de eficacia.

80
Página 88

4.7.1.1 Dolor agudo inducido experimentalmente

Estudios preclínicos
La modulación cannabinérgica de los circuitos neuronales en el cerebro y la
médula espinal puede inhibir el procesamiento nociceptivo
808-811 y varios estudios preclínicos sugieren que la
anandamida, el THC y ciertos cannabinoides sintéticos
bloquean las respuestas al dolor en diferentes modelos
animales de dolor agudo (revisado en 23, 797 ).

Estudios clínicos con cannabis fumado

Un estudio preliminar realizado por Hill sobre 26 fumadores masculinos sanos de cannabis
no logró demostrar un efecto analgésico de los fumadores.
cannabis (1,4% Δ 9 -THC, 12 mg Δ 9 -THC disponibles en el cigarrillo )
en respuesta a descargas eléctricas transcutáneas estimulación 812 .
El estudio, sin embargo, informó un aumento en la sensibilidad
sensorial y al dolor a los aplicados. estímulo. Por el contrario,
Milstein demostró que el cannabis fumado (1,3% Δ 9 -THC, 7,5 mg Δ
9 -THC disponible en el cigarrillo ) aumento de la tolerancia al dolor
a un estímulo de presión tanto en
sujetos experimentados en comparación con placebo 813 . Otro estudio
que empleó a fumadores de cannabis saludables informó que fumar
cigarrillos de cannabis (que contienen 3,55% de Δ 9 -THC, o
aproximadamente 62 mg de Δ 9 -THC disponibles en el cigarrillo ) se
asoció con un efecto antinociceptivo leve dependiente de la dosis a un
estímulo térmico térmico 273 . A Un ensayo cruzado aleatorio, doble
ciego, controlado con placebo más reciente examinó los efectos de tres
diferentes dosis de cannabis fumado en el dolor e hiperalgesia inducidos
por capsaicina intradérmica en 15 sanos voluntarios 268 . La capsaicina
se administró 5 o 45 minutos después de fumar cannabis. Los efectos
parecían ser dependiente de la dosis y del tiempo. No se observó ningún
efecto 5 min después de fumar, pero se observó analgesia a los 45 min.
después de fumar, y solo con la dosis media de cannabis fumado (4% Δ 9 -
THC); la dosis baja (2% Δ 9 -THC) no tuvo ningún efecto, mientras que
una dosis alta (8% Δ 9 -THC) se asoció con una hiperalgesia significativa .
Este estudio identificó una llamada "ventana terapéutica estrecha"; una
dosis media proporcionó un beneficio analgésico, una dosis alta empeoró
el dolor y se asoció con efectos adversos adicionales, y una dosis baja no
tuvo ningún efecto.

Estudios clínicos con THC oral y extracto de cannabis

Un estudio cruzado, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo de 12
voluntarios sanos sin experiencia con el cannabis administrado una dosis
oral única de 20 mg de Δ 9 -THC informó una falta de un efecto analgésico
significativo después
Exposición a una batería de pruebas de dolor de modelos múltiples
(presión, calor, frío y estimulación eléctrica transcutánea) 272 . Además,
se observó una hiperalgesia significativa en la prueba de dolor por calor.
Efectos secundarios psicotrópicos y somáticos eran comunes e incluían
ansiedad, cambios de percepción, alucinaciones, pensamientos, ideas y
estados de ánimo extraños, confusión y desorientación, euforia, náuseas,
dolor de cabeza y mareos.

Otro estudio cruzado aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo activo en
18 voluntarias sanas
informó una falta de analgesia o antihiperalgesia con un extracto de
cannabis oral que contiene 20 mg de THC y 10 mg de CBD (otros
cannabinoides vegetales eran menos del 5%) en dos modelos
experimentales de dolor diferentes (intradérmico capsaicina o
quemaduras solares) 267 . Se observaron con frecuencia efectos
secundarios (sedación, náuseas y mareos). Hiperalgesia También se
observó a la dosis más alta como en el estudio realizado por Wallace
(arriba) 268 .

Estudios clínicos con nabilona

Un estudio cruzado, aleatorizado, doble ciego, controlado con
placebo de dosis orales únicas de nabilona (0,5 mg o 1 mg) no
mostró ningún efecto analgésico durante un estímulo tónico de
dolor por calor 814 . Sin embargo, un antihiperalgésico Se observó
efecto a la dosis más alta administrada, pero solo en mujeres. Los
autores notaron un efecto placebo significativo y también sugirió
que la falta de analgesia podría haber sido atribuida a la
administración de dosis del cannabinoide; un aumento gradual de
la dosis podría haber revelado potencialmente un efecto.

De manera similar, un estudio cruzado, aleatorizado, doble ciego,

controlado con placebo en sujetos que recibieron tratamiento oral único las
dosis de nabilona (1, 2 o 3 mg) no mostraron ningún efecto analgésico o
antihiperalgésico primario o secundario en respuesta al dolor inducido por
capsaicina en voluntarios varones sanos 600 . Efectos adversos de leves a
moderados La intensidad se observó en la mayoría de los sujetos.
Reacciones adversas graves (por ejemplo, mareos, sedación, ansiedad,
agitación, euforia y alteraciones perceptivas y cognitivas) sólo se
informaron en la dosis más alta administrada dosis (3 mg) en cuatro sujetos
que condujeron a su retirada del estudio. Los efectos sobre el SNC
dependientes de la dosis fueron observado 1,5 a 6 h después de la
dosificación, alcanzando un máximo entre 4 y 6 h después de la
administración.

81
Página 89

4.7.1.2 Dolor postoperatorio

A pesar de la introducción de nuevos estándares, pautas y esfuerzos educativos,

los datos indican que el posoperatorio
el dolor continúa siendo insuficiente o mal manejado y muchos de los
medicamentos que se usan comúnmente en este entorno carecen
suficiente eficacia o causar efectos secundarios inaceptables 270, 815 .
Hasta la fecha, hay ocho informes publicados y un revisión
sistemática sobre el uso de cannabinoides en el dolor postoperatorio
269-271, 274, 816 269-271, 274, 796, 816-819 . los
Las conclusiones de la revisión sistemática fueron que los
cannabinoides estudiados (THC, nabilona o cannabis oral
extracto que contiene una proporción 2: 1 de THC a CBD,
levonontradol, AZD1940, GW842166) no eran ideales para el
tratamiento del dolor postoperatorio agudo porque fueron solo
moderadamente efectivos 270, 274 , menos eficaz que el placebo
817 , no diferente del placebo 271, 796, 816, 818 271, 796 , o incluso
antianalgésico en dosis altas
269 .

4.7.2 Dolor crónico

El dolor agudo mal manejado puede conducir a dolor crónico 820, 821 . A
diferencia del dolor agudo, el dolor crónico suele ser considerada una
condición mucho más compleja que involucra factores físicos, psicológicos
y psicosociales, y que contribuye a una CdV reducida 822 . La Asociación
Internacional para el Estudio del Dolor define el dolor como crónico si
persiste más allá del tiempo normal de curación del tejido de tres a seis
meses 823 . Además, el dolor crónico está asociado con un estado anormal
de capacidad de respuesta o aumento de la ganancia de las vías
nociceptivas en el SNC (denominado "central sensibilización ”), así como
con alteraciones en el funcionamiento cognitivo 823 . La siguiente
información resume los estudios preclínicos estudios realizados en
modelos animales de dolor crónico, y estudios clínicos en sujetos humanos
a los que se les administró un estímulo experimental que imita el dolor
crónico o en pacientes que padecen dolor crónico de diversas etiologías.

4.7.2.1 Dolor neuropático crónico e inflamatorio inducido

experimentalmente

• Se han identificado endocannabinoides, THC, CBD,

nabilona y ciertos cannabinoides sintéticos como que
tiene un efecto antinociceptivo en modelos animales de
dolor crónico (inflamatorio y neuropático).
 La eficacia antinociceptiva de los cannabinoides se ha demostrado
inequívocamente en varios animales diferentes.
modelos de dolor inflamatorio y neuropático (revisado en 765, 779, 824, 825 }}).
Además, los hallazgos de estos
Los estudios sugieren que la modulación de la ECS a través de la
administración de agonistas de receptores cannabinoides específicos, o por la
elevación de los niveles de endocannabinoides, suprime la hiperalgesia y la
alodinia inducida por diversas enfermedades neuropáticas
estados (revisado en 765, 779, 825 ). Como tal, similar a la situación
con el dolor agudo, los estudios preclínicos de crónicas El dolor
en modelos animales sugiere que los endocannabinoides
(anandamida y 2-AG), THC y varios los cannabinoides tienen
efectos beneficiosos en este estado de dolor (revisado en 23, 797,
825 ).

Con respecto al CBD, la administración oral crónica de CBD redujo

eficazmente la hiperalgesia en un modelo de rata de dolor
inflamatorio 826 . Un estudio sugirió que una dosis media o alta de
CBD atenuó la alodinia táctil
e hipersensibilidad térmica en un modelo de ratón de neuropatía
diabética, cuando se administra temprano en el curso de la
enfermedad; Por otro lado, hubo poco efecto restaurador, si es que
hubo alguno, si el CBD se administraba posteriormente. punto 827 .
Por el contrario, el mismo estudio mostró que la nabilona no era tan
eficaz como el CBD si se administraba temprano. en adelante, pero
parece tener un pequeño efecto beneficioso cuando se administra más
tarde en el curso de la enfermedad. CBD también pareció atenuar la
microgliosis en la médula espinal lumbar ventral, pero solo si se
administraba temprano en el curso de la enfermedad, mientras que la
nabilona no tuvo efecto. Xiong y col. (2012) informó que sistémica e
intratecal
administración de corrientes de glicina potenciadas por CBD, a través de
receptores de glicina α3, en neuronas del asta dorsal en ratas cortes de
médula espinal y también atenuó el dolor crónico inflamatorio y
neuropático in vivo 828 .

4.7.2.2 Dolor neuropático y dolor crónico no relacionado con el cáncer en

humanos

• Algunos estudios que han utilizado métodos experimentales con

validez predictiva para farmacoterapias utilizados para aliviar
el dolor crónico, han informado de un efecto analgésico del
cannabis fumado.
• Además, existe evidencia más consistente de la eficacia de los
cannabinoides (ahumados / vaporizados cannabis, nabiximols,
dronabinol) en el tratamiento del dolor crónico de diversas
etiologías, especialmente en los casos donde los tratamientos
convencionales se han probado y han fracasado.

82
Página 90

Estudios clínicos con cannabinoides

Una revisión sistemática y un metanálisis de 28 ECA (N = 2454
participantes) para el dolor crónico (incluidos los fumadores cannabis,
nabiximols, dronabinol) informó que había evidencia de eficacia de
calidad moderada para respaldar la uso de cannabinoides para tratar el
dolor crónico de diversas etiologías que reducen principalmente la
neuropatía central o periférica dolor en personas que ya reciben
analgésicos 179 . La definición de trabajo de dolor crónico incluyó
neuropático (central / periférico), dolor por cáncer, neuropatía diabética
periférica, fibromialgia, asociado al VIH neuropatía sensorial, dolor
refractario debido a EM u otra condición neurológica, artritis reumatoide
(AR), no
dolor por cáncer (nociceptivo / neuropático), dolor central, dolor
musculoesquelético y dolor inducido por quimioterapia. los El
número medio de pacientes que informaron una reducción del dolor
de al menos un 30% fue mayor con cannabinoides vs.
placebo (OR = 1,41), aunque para el cannabis fumado el efecto fue
mayor (OR = 3,43). Los efectos secundarios parecieron ser
comparable a los tratamientos existentes e incluir mareos /
aturdimiento, náuseas, fatiga, somnolencia, euforia, vómitos,
desorientación, somnolencia, confusión, pérdida del equilibrio,
alucinaciones, sedación, ataxia, sensación de intoxicación,
xerostomía, disgeusia y hambre 172, 176, 829, 830 . Sin embargo, estos
efectos adversos pueden ser minimizado mediante el empleo de
bajas dosis de cannabinoides que se escalan gradualmente, según
sea necesario.

A continuación se resume la información clínica existente sobre el uso

de cannabis fumado / vaporizado y cannabinoides (THC, nabilona,
dronabinol y nabiximols) para tratar el dolor neuropático y crónico
no relacionado con el cáncer.

Estudios clínicos con cannabis fumado o vaporizado

Un estudio clínico intrasujeto, aleatorizado, controlado con
placebo, doble ciego y doble ciego comparó potencial
analgésico terapéutico agudo de dos potencias de cannabis
fumado (1,98% y 3,56% THC, 800 mg cigarrillos con 16 mg y
28 mg de THC respectivamente) a dos dosis de dronabinol (10
y 20 mg) en respuesta a
un estímulo de dolor experimental (es decir, prueba de presión fría) que tiene validez
predictiva para las farmacoterapias utilizadas para tratar el dolor crónico 831 . El
estudio encontró que tanto el cannabis como el dronabinol producían efectos
analgésicos en este modelo y tampoco hubo diferencias significativas entre el
dronabinol y el cannabis fumado en las medidas de sensibilidad al dolor (es decir,
latencia para sentir el dolor por primera vez). Sin embargo, en términos de tolerancia
al dolor, los fumadores de baja potencia cannabis (1,98% de THC) y dosis bajas y altas
de dronabinol aumentaron la latencia para informar dolor en relación con placebo.
Tanto las concentraciones del cannabis como la dosis alta de dronabinol (20 mg)
disminuyeron las calificaciones subjetivas del dolor.
intensidad y molestia de la prueba de presión de frío en comparación con el
placebo, aunque estas disminuciones fueron mayor después del cannabis en
comparación con el dronabinol. Tanto las concentraciones de cannabis como la
dosis alta de dronabinol aumentaron calificaciones subjetivas de "alto" y "buen
efecto de la droga" en relación con el placebo, y ambas concentraciones de
cannabis (pero no la dosis baja de dronabinol) aumentaron las calificaciones de
"estimulado" en comparación con el placebo. Por último, ambas fortalezas del
cannabis y la alta dosis de dronabinol aumentó las calificaciones de "potencia de
la marihuana", "gusto" y "disposición a tomar de nuevo". No pareció haber
diferencias dependientes del sexo en términos de medidas de dolor iniciales,
analgésicos, efectos subjetivos o fisiológicos en todas las condiciones de cannabis
o dronabinol. En general, el dronabinol disminuyó sensibilidad al dolor y mayor
tolerancia al dolor y estos efectos alcanzaron su punto máximo más tarde y
duraron más en comparación con cannabis fumado, mientras que el cannabis
fumado produjo una mayor atenuación de las calificaciones subjetivas de la
intensidad del dolor comparado con dronabinol. disminuye la sensibilidad al
dolor y aumenta la tolerancia al dolor (60 min frente a 4 h). Las calificaciones
subjetivas máximas de los efectos del fármaco del dronabinol se produjeron
signiLas limitaciones de este estudio incluyen unficativamente antes de
población de estudio potencialmente sesgada que consistía en
consumidores diarios de cannabis, así como la naturaleza experimental de
el estímulo de dolor en sujetos que normalmente no experimentan dolor.

Un análisis retrospectivo que comparó los efectos analgésicos, subjetivos y

fisiológicos del cannabis fumado
(3,56 o 5,60% de THC, 800 mg de cigarrillos con 28 mg y 45 mg de THC
respectivamente) en 21 hombres y 21 mujeres
bajo condiciones de doble ciego controladas por placebo mostró que entre los
hombres, el cannabis disminuyó significativamente sensibilidad al dolor en la
prueba de presión fría en comparación con el placebo, mientras que en las
mujeres el cannabis activo no disminuyó sensibilidad al dolor en relación con
placebo 807 . El cannabis activo aumentó la tolerancia al dolor tanto en
hombres como en mujeres
inmediatamente después de fumar, así como un aumento de las calificaciones
subjetivas asociadas con la responsabilidad por abuso ("retomar", "Agrado",
"buen efecto del fármaco"), potencia del fármaco y "alto" en relación con el
placebo. Las calificaciones de "alto" variaron como un función del sexo, con los
hombres exhibiendo calificaciones elevadas a lo largo de la sesión en relación con
las mujeres. Los hombres también exhibieron mayores aumentos en la frecuencia
cardíaca después de fumar cannabis en comparación con las mujeres. Los sujetos
de estudio fumaban cannabis a diario o casi a diario, y fumaba una media de 7 a
10 cigarrillos de cannabis al día.

En un estudio aleatorizado, controlado con placebo, una disminución superior al

30% en los efectos neuropáticos sensoriales asociados al VIH
Se informó dolor en el 52% de los pacientes con experiencia con cannabis que
fumaban cigarrillos de cannabis que contenían un 3,56% de Δ 9 THC (32 mg total
disponible de Δ 9 -THC por cigarrillo), tres veces al día (96 mg de cantidad total
diaria de Δ 9 -THC)
durante cinco días, en comparación con una disminución del dolor del
24% en el grupo de placebo 195 . El NNT para observar un 30% La
reducción del dolor en comparación con los controles fue de 3,6 y fue
comparable a la informada para otros analgésicos en el
83
Página 91

tratamiento del dolor neuropático crónico. En la parte del estudio sobre

"dolor inducido experimentalmente", fumaron el cannabis no se asoció
con una diferencia estadísticamente significativa en el umbral de dolor
agudo por calor en comparación con placebo. Sin embargo, pareció
reducir el área de hiperalgesia secundaria aguda inducida por el calor y
la capsaicina.
Los pacientes estaban tomando otros medicamentos para el control del dolor
durante el ensayo, como opioides, gabapentina u otros medicamentos. Los
efectos adversos del cannabis fumado en este estudio incluyeron sedación,
mareos, confusión, ansiedad y desorientación.

En otro estudio cruzado, aleatorizado, doble ciego, controlado con

placebo de pacientes experimentados con cannabis que sufre de
dolor neuropático crónico de diversas etiologías (síndrome de
dolor regional complejo (CRPS), central dolor neuropático por
LME o EM, o dolor neuropático periférico por diabetes o lesión
nerviosa) informó que administración de una dosis baja o una
dosis alta de cannabis fumado (3,5% Δ 9 -THC, 19 mg total
disponible Δ 9 -
THC; o 7% Δ 9 -THC, 34 mg total disponible Δ 9 -THC) se asoció con disminuciones
equianalgésicas significativas en
dolor neuropático central y periférico 222 . No se observó ningún efecto
analgésico en las pruebas de inducida experimentalmente
dolor (estímulos táctiles o de calor) en estos participantes. Los pacientes estaban
tomando otros medicamentos para el control del dolor durante el ensayo como
opioides, antidepresivos, AINE o anticonvulsivos. Efectos adversos asociados
con el uso de el cannabis parecía ser dependiente de la dosis e incluía sentirse
"drogado", sedación, confusión y neurocognitivo discapacidad. Los cambios
cognitivos parecieron ser más pronunciados con dosis más altas de Δ 9 -THC.

Un ensayo clínico cruzado de fase II, doble ciego, controlado con placebo, de
cannabis fumado para
El dolor neuropático refractario informó una disminución del 30%
en el predominio sensorial distal asociado al VIH, dolor
polineuropático en el 46% de los pacientes que fuman cannabis
durante cinco días (1-8% Δ 9 -THC, cuatro veces al día), en
comparación con una disminución del 18% en el grupo de placebo
281 . El NNT en este estudio fue 3,5. Casi todos los los sujetos tenían
experiencia previa con cannabis y tomaban concomitantemente
otros analgésicos como opioides,
AINE, antidepresivos o anticonvulsivos. Los efectos adversos asociados con el
consumo de cannabis fueron
Se ha informado que es frecuente, con una tendencia a efectos adversos
moderados o graves durante la fase de tratamiento activo. en
comparación con la fase de placebo.

Un estudio clínico cruzado, aleatorizado, doble ciego, controlado con

placebo, de cuatro períodos, de cannabis fumado para dolor neuropático
crónico causado por trauma o cirugía y refractario a las terapias
convencionales informó que en comparación con el placebo, una sola
inhalación fumada de 25 mg de cannabis que contiene un 9,4% de Δ 9 -
THC (2,35 mg en total Δ 9 -THC disponible por cigarrillo), tres veces al día
(7.05 mg total de Δ 9 -THC por día) durante cinco días, fue
asociado con una disminución modesta pero estadísticamente
significativa en la intensidad media diaria del dolor 59 . Además,
hubo mejoras estadísticamente significativas en las medidas de la
calidad del sueño y la ansiedad con el cannabis. los La mayoría de los
sujetos tenían experiencia previa con cannabis y la mayoría tomaba
concomitantemente otros analgésicos como opioides, antidepresivos,
anticonvulsivos o AINE. Efectos adversos asociados con la
el consumo de cannabis incluyó dolor de cabeza, ojos secos, sensación de ardor
en las vías respiratorias superiores (garganta), mareos, entumecimiento y tos.

Un estudio clínico examinó los efectos del cannabis vaporizado sobre la

farmacocinética, los efectos subjetivos y el dolor.
clasificaciones y seguridad de los opioides administrados por vía oral en
pacientes que sufren de dolor crónico (musculoesquelético, postoperatorio)
traumática, artrítica, neuropatía periférica, cáncer, fibromialgia, EM, anemia de
células falciformes y salida torácica síndrome) 280 . El estudio informó que la
inhalación de cannabis vaporizado (900 mg, 3,56% Δ 9 -THC), tres veces por día
durante cinco días, se asoció con una disminución estadísticamente significativa
del dolor (-27%, IC = 9 - 46). Los sujetos recibían dosis estables de sulfato de
morfina u oxicodona de liberación sostenida y tenían experiencia previa con
fumar cannabis. Hubo una disminución estadísticamente significativa en la C
max del sulfato de morfina, pero no
oxicodona, durante la exposición al cannabis. No se observaron efectos
adversos clínicamente significativos, pero todos los sujetos informó haber
experimentado un "alto". El diseño del estudio tenía una serie de
limitaciones que incluían un tamaño de muestra pequeño, corta duración,
una población de sujetos no aleatorizados y la falta de un placebo.

Un estudio cruzado, doble ciego, controlado con placebo de

pacientes que sufren de dolor neuropático de varios etiologías
(SCI, CRPS tipo I, causalgia-CRPS tipo II, neuropatía diabética, EM,
neuralgia postherpética,
neuropatía periférica idiopática, plexopatía braquial, radiculopatía
lumbosacra y neuropatía posterior a un accidente cerebrovascular) informó
que la inhalación de cannabis vaporizado (800 mg que contienen una dosis
baja de Δ 9 -THC (1,29% Δ 9 THC; cantidad total disponible de Δ 9 -THC 10,3 mg)
o una dosis media de Δ 9 -THC (3,53% Δ 9 -THC; total disponible cantidad de Δ 9
-THC 28,2 mg)) durante tres sesiones separadas de 6 h se asoció con una
reducción de la intensidad del dolor 598 . La inhalación se realizó mediante un
protocolo estandarizado (es decir, el "procedimiento de Foltin"): A los
participantes se les indicó verbalmente que sostuvieran la bolsa vaporizadora
con una mano y que pusieran la boquilla del vaporizador en boca, prepárate,
inhala (5 s), retiene el vapor en los pulmones (10 s), y finalmente exhala y
espera antes

84
Página 92

repitiendo el ciclo de inhalación (40 s). Se observaron diferencias no significativas

entre placebo y activo. tratamientos con respecto a las calificaciones de dolor en el
punto de tiempo de 60 minutos después del inicio de la sesión del estudio. Siguiente
cuatro inhalaciones indicadas de cualquiera de las dosis de THC en el punto de
tiempo de 60 minutos, se registró un efecto de tratamiento significativo 60 minutos
más tarde (es decir, en el momento de 120 minutos después del inicio del ensayo).
Una segunda inhalación indicada de vaporizado cannabis, en el punto de tiempo de
180 minutos después del inicio del ensayo (cuatro a ocho inhalaciones, dosificación
flexible, 2 h después de la primera inhalación), se asoció con una analgesia continua
durante otras 2 h. Tanto el 1,29% como el 3,53% Δ 9 -THC
las dosis fueron equianalgésicas y significativamente mejores para lograr la
analgesia que el placebo. El NNT para lograr un
La reducción del 30% del dolor fue de 3,2 para la dosis baja frente a
placebo, 2,9 para la dosis media frente a placebo y 25 para la dosis dosis
media frente a dosis baja. Los autores sugirieron que el NNT para
condiciones activas frente a placebo está en el rango de dos
anticonvulsivos comúnmente usados para tratar el dolor neuropático
(pregabalina, 3.9; gabapentina, 3.8). Utilizando una escala de calificación
de Impresión Global de Cambio, el alivio del dolor pareció ser máximo
después de la segunda dosis a 180 min, y se redujo entre 1 y 2 h más
tarde. Ambas dosis activas tuvieron los mismos efectos en las
calificaciones del dolor.
"Nitidez", mientras que la dosis baja fue más eficaz que el placebo o la dosis
media para el dolor descrito
como "ardor" o "dolor". Todos los pacientes tenían experiencia previa con
cannabis y tomaban concomitantemente otros medicamentos (opioides,
anticonvulsivos, antidepresivos y AINE). El tratamiento con cannabis se
asoció con
un pequeño deterioro de ciertas funciones cognitivas, con los mayores
efectos observados en los dominios del aprendizaje y memoria. El
estudio adolecía de una serie de inconvenientes que incluían un número
relativamente pequeño de pacientes, un período de estudio corto y la
posibilidad de desenmascaramiento del tratamiento.

Una revisión del uso de cannabis fumado para el tratamiento del

dolor neuropático sugirió que la eficacia de el cannabis fumado
(NNT = 3,6, para una reducción del dolor del 30%) fue comparable
al de la terapia tradicional agentes (p. ej., gabapentina, NNT = 3,8),
ligeramente menor que la observada con los antidepresivos
tricíclicos (NNT = 2,2), pero mejor que lamotrigina (NNT = 5,4) y los
inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (NNT = 6,7)
832 . El autor informa que las concentraciones de THC en el
cannabis fumado oscilaron entre el 2 y el 9% con un promedio
concentración del 4% produciendo una buena eficacia. Además, el
autor sugiere que el cannabis puede presentar una tratamiento
alternativo o adyuvante razonable para pacientes con neuropatía
periférica grave refractaria que han probado otras vías
terapéuticas sin resultados satisfactorios. Esta revisión, junto con
otra más reciente
 La revisión 275 proporciona un algoritmo clínico útil para
determinar si un paciente sería candidato para el tratamiento. con
cannabis para el dolor neuropático periférico (ver Figura 3 ).

85

Página 93

Figura 3. Un posible algoritmo clínico para médicos que estén

considerando apoyar el uso terapéutico de cannabis en un paciente con
dolor neuropático crónico e intratable. Figura adaptada de 275, 832
Leyenda:
a Los medicamentos estándar incluyen antidepresivos, anticonvulsivos, opioides y
medicamentos antiinflamatorios no esteroides. b Reducción de al menos un 30% en la
intensidad del dolor. c Considere la experiencia pasada con cannabis o cannabinoides, la
posibilidad de efectos secundarios o antecedentes de efectos secundarios, la voluntad de fumar
/ vaporizar / ingerir por vía oral. d Determinar el historial de abuso de sustancias; antecedentes
de trastornos psiquiátricos o del estado de ánimo. Si es así o tiene un alto riesgo de abuso de
sustancias, proceda con precaución y observación atenta (véanse las Secciones 2.4 , 5.0 y 6.0 );
coordinar con los programas de tratamiento por abuso de sustancias. Si hay antecedentes o
riesgo de enfermedad psiquiátrica (esquizofrenia) o trastorno bipolar, consulte la sección 7.7.3
y consulte con un médico.
especialista en psiquiatría antes de proceder. e Cannabinoide específico, dosis,
vía de administración; síntomas tratados y resultado; efectos adversos. f Discutir
el hecho de que aún no existen pautas claras en cuanto a eficacia, dosis y
toxicidad; sensibilizar sobre el uso oral y vías vaporizadas de administración de
cannabis; remitir al paciente al sitio web de Health Canada y a los documentos
relacionados con el acceso a producto (s) de cannabis; Siga las pautas clínicas
habituales para comenzar con una dosis baja y ajustar la dosis lentamente. g La
eficacia debe apuntar a una disminución de al menos un 30% en la intensidad del
dolor.
 86

Página 94

Un ensayo clínico abierto, de dosis única, de pacientes con dolor

neuropático y que utilizan dosis muy bajas de THC. (de cannabis
vaporizado) informó una mejora estadísticamente significativa en el
dolor neuropático con un mínimo efectos adversos 58 . En este
estudio clínico, 10 pacientes que sufrían de dolor neuropático de
cualquier tipo (SCI, CRPS, radiculopatía lumbosacra, dolor
neuropático pélvico) de al menos tres meses de duración y con un
analgésico estable régimen durante al menos 60 días (por ejemplo,
opioides, antidepresivos, anticonvulsivos, benzodiazepinas,
esteroides, AINE, cannabis) se les administró una dosis vaporizada
de 3 mg de THC (disponible en el dispositivo; ~ 1,5 mg de THC
entregado) como resultado de la vaporización de 15 mg de cannabis
seco que contiene un 20% de THC. THC
La administración se asoció con una reducción estadísticamente significativa
en la intensidad del dolor VAS inicial de 3,4 puntos (es decir, una reducción del
45% en el dolor) dentro de los 20 min de la inhalación con un retorno a la línea
de base dentro de los 90 min. Los efectos adversos fueron mínimos, pero
incluyeron aturdimiento durante 10 minutos después de la inhalación que
duró aproximadamente 30 min y luego completamente resuelto. Los sujetos
informaron haber consumido entre 2 y 40 g de cannabis por mes (es decir,
0,067 g por día y 1,3 g por día). Se detectó THC en la sangre 1 minuto después
de la inhalación. y alcanzó un máximo en 3 minutos a una concentración
media de THC de 38 ng / ml.

Un estudio canadiense de seguridad de cohortes, prospectivo y multicéntrico

de pacientes que consumen cannabis como parte de su dolor régimen de
tratamiento para el dolor crónico no relacionado con el cáncer informó que el
consumo de cannabis no se asoció con una aumento en la frecuencia de
eventos adversos graves frente a los controles, pero se asoció con un aumento
en la
frecuencia de eventos adversos no graves 216 . En este estudio, 216
pacientes con dolor crónico no relacionado con el cáncer (nociceptivo,
neuropático o ambos) usando cannabis y 215 pacientes de control con
dolor crónico sin cannabis Se siguió el uso durante un período de un año y
se evaluó la frecuencia y el tipo de efectos adversos asociados. con el uso de
un producto de cannabis herbal estandarizado (CanniMed 12.5% THC,
<0.5% CBD). Un significante proporción de los sujetos del estudio estaban
tomando opioides, antidepresivos o anticonvulsivos. Casi un tercio de los
sujetos del estudio que informaron haber fumado cannabis al menos una
vez informaron que lo consumían exclusivamente fumando,
44% informó fumar e ingestión oral, 14% informó vaporizar,
fumar o ingerir cannabis por vía oral, y algo menos del 4%
informó que solo fumaba o vaporizaba. Los objetivos
secundarios fueron examinar los efectos del consumo de
cannabis en la función pulmonar y neurocognitiva y para
explorar la eficacia del cannabis para
dolor crónico no canceroso, incluida la intensidad del dolor y la calidad de vida.
Para el resultado primario, el número total de
Los eventos adversos graves fueron similares entre el grupo de cannabis y el
grupo de control y ninguno de los graves
Se consideró que los eventos adversos estaban "ciertamente" o "muy
probablemente" relacionados con el cannabis proporcionado por el
investigadores. Se consideró que un evento adverso grave (convulsión)
estaba "probablemente / probablemente" relacionado con la estudiar
cannabis. Los pacientes del grupo de tratamiento con cannabis
experimentaron una mediana de tres eventos por sujeto (vs. mediana de
dos eventos por sujeto entre los controles). La tasa de incidencia de
eventos adversos en el cannabis. grupo de tratamiento fue de 4,61 eventos
/ persona-año y fue significativamente mayor que en el grupo de control
donde el
La tasa de incidencia fue de 2,85 eventos / persona-año. Las categorías de eventos
adversos más comunes en el cannabis-
grupo de tratamiento fueron el sistema nervioso (20%), GI (13,4%) y
trastornos respiratorios (12,6%) y la tasa detrastornos del sistema
nervioso, trastornos respiratorios, infecciones y trastornos
psiquiátricos fue significativamente mayor en el grupo de cannabis
que en el grupo de control. Además, los eventos leves (51%) y
moderados (48%) fueron más comunes que los graves (10%) en el
grupo de tratamiento con cannabis. Somnolencia (0,6%), amnesia
(0,5%), tos
(0,5%), náuseas (0,5%), mareos (0,4%), estado de ánimo eufórico (0,4%),
hiperhidrosis (0,2%) y paranoia (0,2%) fueron evaluados como
"ciertamente / muy probablemente" relacionados con el tratamiento con
cannabis. Aumentando la dosis diaria de el cannabis no se asoció con un
mayor riesgo de eventos adversos graves o no graves, aunque la
La cantidad diaria máxima recomendada de cannabis se fijó en 5 g por día (la
dosis media diaria de cannabis fue
2,5 gramos por día). Con respecto a los resultados secundarios, no se
encontraron diferencias en la función neurocognitiva. entre
consumidores de cannabis y controles, después de un año de
tratamiento y después de controlar múltiples potenciales confusores.
No se observaron cambios significativos en ciertas pruebas de
función pulmonar (Capacidad Vital Lenta, Capacidad Residual
Funcional, Capacidad Pulmonar Total) durante el transcurso del
período de estudio, aunque reducciones se observaron en volumen
residual, volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV 1 ) y en el
FEV 1 / vital forzado
índice de capacidad (FVC) (disminución del 0,78%). No se observaron cambios en
las funciones hepática, renal o endocrina. En
En términos de eficacia para el dolor, en comparación con la línea de base, hubo
una reducción significativa en la intensidad promedio del dolor en el grupo de
tratamiento con cannabis pero no en el control (diferencia = 1,10). En particular,
los pacientes que consumían cannabis tenían mayor dolor basal y discapacidad
que los controles. Si bien hubo una mejora significativa del dolor inicial
intensidad tanto en el grupo de control como en el grupo de tratamiento con
cannabis, se observó una mayor mejora de la función física observado en el
grupo de cannabis frente al control. Por último, el componente sensorial del
dolor y la angustia total de los síntomas. puntuación (Edmonton Symptom
Assessment System), así como la escala total de alteración del estado de ánimo
del Perfil de
Todos los estados de ánimo mostraron una mejora en el grupo de cannabis
frente al grupo de control. Limitaciones del estudio incluido tamaño de
muestra relativamente pequeño y tiempo de seguimiento corto que impidió la
identificación de reacciones adversas graves raras eventos, una tasa
significativa de abandono atribuible a los eventos adversos (especialmente
entre
usuarios), falta de eficacia percibida y / o disgusto por el producto del estudio. La
mayoría (66%) de las personas en el

87
Página 95

El grupo de cannabis estaba compuesto por consumidores experimentados de

cannabis y los autores del estudio sugieren que una mayor
Es posible que se haya observado una tasa de eventos adversos para el cannabis si
solo se hubieran incluido nuevos consumidores de cannabis. Por lo tanto, los
hallazgos del estudio con respecto a la seguridad del uso de cannabis para el dolor
crónico no relacionado con el cáncer no pueden ser generalizado a pacientes que
no tienen experiencia con el cannabis. Por último, el estudio no fue un ECA y la
asignación no fue cegada, por lo tanto, las mejoras en las medidas de eficacia
secundarias deben interpretarse con cautela.

Un metanálisis de ensayos aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo

de cannabis fumado / vaporizado para
El dolor neuropático informó que el cannabis inhalado dio como resultado
reducciones a corto plazo en el dolor neuropático crónico para uno de cada
cinco a seis pacientes tratados (NNT = 5,6) 833 . Además, los resultados del
estudio sugirieron que inhalado el cannabis puede ser tan potente como la
gabapentina (NNT = 5,9). En este estudio, ciento setenta y ocho los
participantes de edad avanzada con neuropatía dolorosa de al menos tres
meses de duración se inscribieron en los cinco Se examinaron los ECA
estadounidenses: dos ECA reclutaron solo a personas VIH + con dolor
crónico relacionado con el VIH. neuropatía, mientras que los tres ECA
restantes reclutaron pacientes con neuropatía secundaria a traumatismo,
LME, diabetes mellitus y CRPS. Ningún estudio investigó los resultados más
allá de las dos semanas. Aparecieron efectos terapéuticos para aumentar
con el aumento del contenido de THC. Los retiros del estudio debido a
efectos adversos fueron raros. Lado subjetivo los efectos incluyeron
ansiedad leve, desorientación, dificultad para concentrarse, dolor de
cabeza, ojos secos, sensación de ardor, mareos y entumecimiento. Los
efectos psicoactivos (por ejemplo, "sentirse drogado") aumentaron en
frecuencia al aumentar la dosis. Las limitaciones de este estudio reflejan
principalmente las limitaciones asociadas con los estudios originales (es
decir, pequeñas número de estudios disponibles, pequeño número de
participantes, deficiencias en el ocultamiento de la asignación y desgaste).
El metanálisis no pudo extraer ninguna conclusión con respecto a la
eficacia o seguridad a largo plazo de
Cannabis inhalado para el dolor neuropático crónico, ya que los estudios
originales no se extendieron más allá de un máximo de dos semanas. período.

Un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de dosis

única, cruzado de valores bajos, medios y altos.
dosis de cannabis vaporizado en 16 pacientes con neuropatía periférica diabética
dolorosa midiendo a corto plazo
La eficacia y la tolerabilidad informaron una diferencia estadísticamente
significativa en las puntuaciones de dolor espontáneo entre las dosis.
y un efecto negativo estadísticamente significativo de la dosis alta
sobre algunas medidas neuropsicológicas 599 . Estudio los
participantes tenían diabetes mellitus tipo I o II y tenían al menos
un historial de seis meses de dolor periférico diabético neuropatía.
Los sujetos participaron en cuatro sesiones, separadas por dos
semanas y fueron expuestos a placebo, bajo (1% de THC, <1% de
CBD, 400 mg de material vegetal total), medio (4% de THC, <1% de
CBD, 400 mg de material vegetal total) y dosis altas (7% de THC, <1%
de CBD, 400 mg de material vegetal total) de THC; dosis reales de
THC disponibles para la inhalación se estimó en 0, 4, 16 o 28 mg de
THC por sesión de dosificación. Medidas de referencia de
espontánea
Se realizaron pruebas de dolor, dolor evocado y cognitivo. Se informó una
diferencia estadísticamente significativa en las puntuaciones de dolor
espontáneo entre dosis, con las puntuaciones medias de intensidad del dolor
con las puntuaciones baja, media y las dosis altas son significativamente
diferentes del placebo, y la puntuación promedio de dolor con la dosis alta es
significativamente diferente de la puntuación de dolor promedio en la dosis
media, baja y placebo; no estadísticamente Se observó una diferencia
significativa en la intensidad media del dolor entre la dosis media y baja.
Hubo un reducción estadísticamente significativa en las puntuaciones
medias de dolor evocado entre el placebo y la dosis alta, entre los dosis baja y
alta, y entre la dosis media y alta de cannabis. En promedio, el dolor mínimo
más bajo
la puntuación se logró con la dosis alta (7% de THC), y la puntuación mínima más
alta de dolor se observó con la
dosis de placebo. Si bien los resultados mostraron una reducción
estadísticamente significativa en el dolor tanto espontáneo como evocado
entre dosis, comparación de las proporciones de participantes que lograron al
menos una reducción del 30% en
Las puntuaciones de dolor espontáneo y evocado no fueron
estadísticamente significativas entre las diferentes dosis. Rendimiento
en pruebas neurocognitivas seleccionadas (atención / memoria de
trabajo) mostraron diferencias estadísticamente significativas entre
dosis, con algunas alteraciones que duran hasta 120 min tras la
administración. Hubo una dosis dependiente efecto en la puntuación
subjetiva de “altura” que se disipó después de 4 h. Además, los
hallazgos del estudio sugirieron una correlación entre el puntaje
subjetivo de "excelencia" y el puntaje de dolor espontáneo, con cada
aumento de 1 punto en Puntuación de "altura" asociada con una
disminución de la puntuación de dolor de 0,32 puntos. Se notó euforia
en el 100% de individuos en la dosis más alta (7% de THC), y hubo una
diferencia estadísticamente significativa en la euforia entre la dosis
alta y el placebo y la dosis media y el placebo. Se observó somnolencia
en el 73% de
individuos en la dosis alta y sólo fue estadísticamente significativo
para la dosis alta frente a placebo. Curiosamente, El 56% de las
personas informó euforia con la dosis de placebo, lo que sugiere
una alta tasa de expectativa. Limitaciones de el estudio incluyó un
tamaño de muestra pequeño, escasa potencia, breve duración,
pruebas neuropsiquiátricas limitadas y potencial
desenmascaramiento.

Una revisión sistemática de ECA que examinan los cannabinoides

(nabilona, spray de cannabis en la mucosa oral, cannabis oral extracto,
cannabis fumado o vaporizado e inhibidores de la FAAH) en el
tratamiento del dolor crónico no relacionado con el cáncer fue realizado
de acuerdo con los elementos de informes preferidos para revisiones
sistemáticas y metaanálisis (PRISMA)
88
Página 96

directrices sobre los resultados de la atención de la salud y mostró que la

mayoría de los ensayos demostraron una significativa efecto analgésico,
así como mejoras en los resultados secundarios (por ejemplo, sueño,
rigidez muscular, espasticidad) 176 .
Los efectos adversos frecuentes, probablemente causados por el cannabis,
incluyeron somnolencia, fatiga, mareos, sequedad de boca, náuseas.
y efectos cognitivos que generalmente eran de gravedad leve a moderada y
generalmente bien tolerados. Grave
los efectos adversos incluyeron infección del tracto urinario, traumatismo
craneoencefálico y enfermedad pulmonar intersticial (extracto de cannabis oral), delirio
(nabilona) e ideación suicida y desorientación (spray de cannabis en la mucosa oral).
Limitaciones del
Los hallazgos se relacionan principalmente con la corta duración y los tamaños
de muestra pequeños de los ensayos incluidos y el efecto modesto Tamaños. Se
necesitan ECA de mayor duración y con un tamaño de muestra más grande
para confirmar las señales de eficacia informadas por los estudios más
pequeños de “prueba de concepto” y para el seguimiento a largo plazo de los
pacientes para evaluar la seguridad a largo plazo.

Otra revisión sistemática de seis ECA (N = 226 pacientes) de cannabis

fumado o vaporizado para el tratamiento crónico no dolor por
cáncer informó evidencia para el uso de cannabis en dosis bajas en
el dolor neuropático refractario en conjunto con analgésicos
tradicionales 172 . Cinco de los seis ECA incluidos se consideraron de
alta calidad (utilizando el Jadad escala). Doscientos veintiséis adultos
(edad media de 45 a 50) con dolor neuropático crónico (asociado al
VIH neuropatía, neuropatía postraumática, neuropatía mixta) se
incluyeron en el análisis. Todos los ensayos incluidos excluyó a los
pacientes con antecedentes de trastornos psicóticos, antecedentes de
abuso o dependencia de cannabis. Cuatro de los cinco ensayos que
permitieron a los pacientes continuar usando opioides,
anticonvulsivos y antidepresivos informaron que más del 50% de los
sujetos usaban opioides concomitantes. La dosis de THC osciló entre
el 1% y el 9,4% (por dosis seca). peso) con una cantidad total diaria
de THC entregada que oscila entre 1,9 mg / día y un máximo de 34
mg / día. los
dos ensayos abiertos a sujetos que nunca habían recibido cannabis informaron
abandonos o retiros asociados con posibles efectos adversos efectos del
cannabis fumado (por ejemplo, psicosis, tos persistente, sensación de "euforia",
mareos, fatiga) con la
razones restantes de abandonos no relacionadas con efectos adversos.
Todos los estudios informaron un estadísticamente significativo efecto
analgésico. Se informó un efecto analgésico clínicamente significativo (>
30% de mejoría en el alivio del dolor) en sólo tres de los estudios
incluidos. Los efectos adversos incluyeron principalmente eventos
neurológicos o psiquiátricos (p. Ej. dolor de cabeza, sedación, euforia,
disforia, falta de concentración, atención y memoria) y la incidencia de
estos los efectos adversos parecieron aumentar en frecuencia con el
aumento de la dosis de THC. Los autores concluyen que el Los efectos
cognitivos adversos a corto plazo informados en los ECA incluidos fueron
similares a los experimentados con opioides y sugieren que se deben
aplicar al cannabis las mismas precauciones que se usan con los opioides.
Los autores sugieren que la dosis baja de THC (<34 mg de THC / día) se
asocia con una mejora en el dolor neuropático refractario de
severidad moderada en adultos que usan analgésicos concurrentes.
Generalizabilidad de los resultados en crónicas no cancerosas el dolor está
limitado por la calidad de los estudios, los tamaños de muestra pequeños, la
corta duración y la programación de dosis y dosis variabilidad.

Estudios clínicos con cannabinoides recetados administrados por vía oral

Nabilona
Un estudio descriptivo, retrospectivo y no autorizado de 20 pacientes
adultos que sufren de dolor crónico no relacionado con el cáncer de
diversas etiologías (dolor postoperatorio o traumático, distrofia simpática
refleja, artritis, enfermedad de Crohn, dolor neuropático, cistitis
intersticial, miopatía asociada al VIH, síndrome pospoliomielítico, dolor
inguinal idiopático,
y dolores de cabeza crónicos) informaron una mejora general subjetiva y una
reducción de la intensidad del dolor con nabilona como terapia
complementaria para aliviar el dolor 822 . Además, los efectos beneficiosos
sobre el sueño y las náuseas fueron las principales razones de uso continuo.
Los pacientes utilizaron entre 1 y 2 mg de nabilona por día. Las dosis más altas
(3-4 mg / día) fueron asociado con una mayor incidencia de efectos adversos.
Estos incluyeron boca seca, dolores de cabeza, náuseas y vómitos, fatiga,
deterioro cognitivo, mareos y somnolencia. Muchos pacientes estaban
tomando concomitantemente otros medicamentos como AINE, opioides y
varios tipos de antidepresivos. Muchos de los sujetos también informaron
haber consumido cannabis en el pasado para controlar los síntomas. Las
limitaciones en el diseño del estudio incluyeron la falta de un grupo de
control apropiado y el pequeño número de pacientes.

Una inscripción enriquecida, retiro aleatorio, dosis flexible, doble ciego,

controlado con placebo, paralelo
estudio de eficacia de asignación de nabilona como adyuvante en el
tratamiento del dolor neuropático periférico diabético informó una
disminución estadísticamente significativa en el dolor en comparación
con el placebo, con el 85% de los sujetos en el grupo de nabilona que
informó una reducción ≥ 30% en el dolor desde el inicio hasta el punto
final, y el 31% de los sujetos en el
grupo de nabilona que informó una reducción ≥ 50% en el dolor desde el inicio
hasta el punto final 612 . Los sujetos que toman nabilona también informaron
mejoras estadísticamente significativas en la ansiedad, el sueño, la calidad de
vida y el estado general del paciente. Dosis de la nabilona osciló entre 1 y 4 mg
/ día. La mayoría de los sujetos tomaban concomitantemente una variedad de
analgésicos.
incluidos AINE, opioides, antidepresivos y ansiolíticos. Eventos adversos
asociados con la nabilona
La intervención incluyó mareos, sequedad de boca, somnolencia,
confusión, deterioro de la memoria, letargo, euforia, dolor de
cabeza y aumento del apetito, aunque no se observó aumento de
peso.

89
Página 97

Dronabinol
Un ensayo cruzado, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de
pacientes que padecen EM asociado a
El dolor neuropático central informó una disminución del dolor
central con dosis diarias máximas de 10 mg de dronabinol 610 . La
dosificación comenzó con 2,5 mg de dronabinol / día y empleó un
aumento gradual de la dosis cada dos días; prueba total la duración
fue de tres semanas (rango: 18-21 días). No se permitieron
analgésicos distintos del paracetamol.
durante el juicio. El NNT para la reducción del dolor al 50% fue 3,5 (IC del
95% = 1,9 a 24,8). Cincuenta y cuatro por ciento de los pacientes tuvo una
reducción ≥ 33% del dolor durante el tratamiento con dronabinol en
comparación con el 21% de los pacientes durante el placebo. los El grado de
reducción del dolor en este estudio fue comparable al observado con otros
medicamentos comúnmente utilizados en el tratamiento de condiciones de
dolor neuropático. No se informaron diferencias significativas entre el
tratamiento grupo y placebo en sensibilidad térmica, detección táctil y de
dolor, sentido de vibración, suma temporal o alodinia mecánica o fría. Sin
embargo, hubo un aumento estadísticamente significativo en la presión del
dolor.
umbral en sujetos tratados con dronabinol. Los efectos adversos
autoinformados fueron frecuentes, especialmente durante la primera
semana de tratamiento activo. Estos incluyeron aturdimiento, mareos,
somnolencia, dolor de cabeza, mialgia, músculos debilidad, sequedad de
boca, palpitaciones y euforia.

Un ensayo de fase I, aleatorizado, de dosis única, doble ciego, controlado

con placebo, cruzado de 30 pacientes que tomaban opioides de acción
corta o prolongada (68 mg equivalentes de morfina oral / día; rango: 7,5
- 228 mg) para intratables,
El dolor crónico no relacionado con el cáncer (de diversas etiologías) informó que tanto
una dosis de 10 mg como una de 20 mg de dronabinol fueron asociado con un alivio
significativo del dolor en comparación con el placebo, aunque no se observaron
diferencias en el alivio del dolor entre los dos tratamientos activos 287 . La intensidad
del dolor y el dolor provocado también se redujeron significativamente en los sujetos.
que recibieron los tratamientos activos en comparación con el placebo. También se
observó un alivio significativo del dolor en comparación con el valor inicial.
informó en una extensión de fase II de etiqueta abierta al ensayo de fase I
inicial. Los sujetos fueron instruidos de forma escalonada. programa de
dosificación comenzando con una dosis de 5 mg / día y aumentando hasta un
máximo de 20 mg tres veces al día
Se observaron efectos secundarios significativos en la mayoría de los
pacientes en el ensayo de dosis única, que fueron consistentes con los
observados en otros ensayos clínicos, y ocurrieron con mayor frecuencia
en sujetos que recibieron la dosis más alta de la medicación del estudio.
Los autores informaron que, en comparación con el ensayo de fase I de
dosis única, la frecuencia de los efectos secundarios notificados en el
estudio de fase II abierto disminuyeron con el uso continuado de
dronabinol. Limitaciones en el diseño del estudio incluyó el pequeño
número de sujetos de estudio, el gran número de sujetos con antecedentes
del consumo de cannabis, la falta de grupos de comparación adecuados y
la falta de un placebo activo. Otras limitaciones específico del ensayo de
fase II de etiqueta abierta incluyó la falta de un grupo de control o un
brazo cruzado.

Nabiximols
Health Canada ha aprobado el Sativex ® (con condiciones) como
tratamiento complementario para el alivio sintomático de dolor
neuropático en la EM 431 .

Varios estudios aleatorizados, controlados con placebo, doble

ciego, cruzados y paralelos han mostrado una reducción
significativa del dolor neuropático central o periférico de
diversas etiologías (p. ej., plexo braquial avulsión, MS-
relacionados) después del tratamiento con Sativex (Sativex ® )
433, 834, 835 . En los tres estudios, los pacientes
estaban usando concomitantemente otros medicamentos para controlar su
dolor (antiepilépticos, antidepresivos tricíclicos, opioides, AINE, inhibidores
selectivos de la recaptación de serotonina, benzodiazepinas, relajantes del
músculo esquelético). El NNT para
El 30% de reducción del dolor (considerado clínicamente significativo)
varió entre 8 y 9, mientras que el NNT para el 50% de dolor la
reducción del dolor neuropático central fue de 3,7 y de 8,5 para el
dolor periférico. En dos de los tres estudios, el la mayoría de los sujetos
tenían experiencia previa con el cannabis con fines terapéuticos o no
médicos 834, 835 .
Además, la mayoría de los sujetos asignados al tratamiento activo
experimentaron efectos adversos leves a moderados. efectos en
comparación con el grupo placebo. Estos incluyeron náuseas,
vómitos, estreñimiento, mareos, intoxicación, fatiga y sequedad de
boca, entre otros efectos.

De acuerdo con la declaración de consenso actualizada y las

guías clínicas sobre el manejo farmacológico de dolor
neuropático crónico publicado por la Canadian Pain Society en
2014, terapias basadas en cannabinoides (p. ej. dronabinol,
nabiximols, cannabis fumado) ahora se consideran
tratamientos de tercera línea (en 2007 fueron
considerados tratamientos de cuarta línea) para el dolor neuropático;
principalmente como analgésicos adyuvantes para condiciones de dolor
refractarios a los medicamentos estándar 836, 837 (pero también ver la
Sección 4.8.3 y 838 para las guías clínicas actualizadas sobre el uso de
cannabinoides para el tratamiento de los síntomas asociados con la
fibromialgia).

Un estudio de extensión complementario de etiqueta abierta de

nueve meses (38 semanas) investigó la eficacia, seguridad y
tolerabilidad de nabiximols en 380 pacientes (234 completados) con
dolor neuropático periférico asociado con diabetes mellitus o
alodinia y el uso concomitante de otro tratamiento analgésico 839 .
Ciento sesenta y seis
los pacientes habían estado tomando nabiximols previamente en un ECA original
(dosis media diaria para la alodinia, 8,9 pulverizaciones;

90
Página 98

dosis diarias medias para la neuropatía diabética, 9,5 pulverizaciones). Dosis

diaria media de nabiximols en la extensión adicional
El ensayo tuvo entre seis y ocho pulsaciones de bomba (16,2 mg de THC y 15 mg
de CBD y 21,6 mg de THC y 20 mg de
CBD) y no se observó ningún aumento en las activaciones de la bomba a lo largo
del tiempo, lo que sugiere la ausencia de tolerancia al estudio.
medicamento. El once por ciento de los pacientes que habían recibido
nabiximols durante el estudio ECA principal se retiraron del estudio de
extensión debido a eventos adversos, mientras que el 27% de los pacientes
que tomaron placebo durante el estudio principal se retiró del estudio de
extensión debido a eventos adversos. El trece por ciento de los pacientes
que habían recibido los nabiximols en el ECA original se retiraron debido a
la falta de eficacia. La medicación analgésica concomitante fue utilizado por
el 84% de los pacientes. Los medicamentos analgésicos más utilizados
fueron los anticonvulsivos, tricíclicos. antidepresivos, opioides y AINE. Los
medicamentos concomitantes no analgésicos incluyeron 3-hidroxi-3-
metilinhibidores de la glutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa,
inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), biguanidas e
inhibidores de la agregación plaquetaria. La gran mayoría de los pacientes
tenían antecedentes de haber intentado y fallar al menos un analgésico
para su dolor neuropático periférico (es decir, anticonvulsivos y AINE).
Todos
los pacientes mostraron una mejora en la puntuación pNRS con el tiempo,
desde una puntuación inicial de 6,9 al inicio del estudio en el ECA con una
puntuación de 4,2 al final del período de prueba de extensión abierta de
nueve meses. Al menos la mitad de los pacientes informaron una mejoría
clínicamente significativa del dolor del 30% en comparación con el valor
inicial del ECA original, y una un mínimo del 30% de los pacientes demostró
una mejora del 50% en el dolor con el tiempo. La reducción máxima en las
puntuaciones de dolor se produjeron entre las 14 y 26 semanas durante el
ensayo de extensión. Mejoras en la calidad del sueño NRS Los puntajes y los
resultados del cuestionario de salud EQ-5D se mantuvieron en y durante el
transcurso del complemento
período de estudio de extensión. Los eventos adversos por todas las causas más
comunes informados por sistema de clasificación de órganos fueron trastornos
del sistema nervioso (44%), trastornos gastrointestinales (36%), trastornos
generales y alteraciones en el lugar de administración (24%), infecciones e
infestaciones (23%) y trastornos psiquiátricos (21%). Los relacionados con el
tratamiento más comunes Los eventos adversos fueron mareos (19%), náuseas
(9%), sequedad de boca (8%), disgeusia (7%), fatiga (7%), somnolencia. (7%) y
sentirse borracho (6%). La mayoría (74%) de los eventos adversos relacionados
con el tratamiento se resolvieron sin consecuencia al final del período de
estudio. Sin embargo, los eventos adversos que se informó que continuaron en
El final del estudio incluyó fatiga, mareos e insomnio. El once por ciento
de los pacientes experimentó un efecto adverso grave. evento durante
el estudio, y el 1% experimentó un evento adverso relacionado con el
tratamiento. Los graves eventos adversos que se consideraron
relacionados con el tratamiento, incluidos los trastornos del sistema
nervioso y los trastornos psiquiátricos: dos los pacientes
experimentaron amnesia y hubo un evento de paranoia y un intento de
suicidio. El dieciocho por ciento de
los pacientes interrumpieron la medicación del estudio debido a eventos adversos
relacionados con el tratamiento. La mayoría de estos eventos ocurrieron dentro de la
primera semana de tratamiento.
4.7.2.3 Dolor por cáncer

• La evidencia clínica limitada disponible con ciertos

cannabinoides (dronabinol, nabiximols) sugiere una efecto
analgésico moderado del dronabinol y efecto analgésico
moderado y mixto de nabiximols sobre el cáncer dolor.

Estudios clínicos con dronabinol

Dos estudios clínicos aleatorizados, doble ciego y controlados con
placebo sugirieron Δ 9 -THC (dronabinol) oral proporcionó un
beneficio analgésico en pacientes que sufrían de dolor continuo
moderado a severo debido a
cáncer. El primer estudio fue un pequeño estudio de rango de dosis
de 5, 10, 15 y 20 mg de Δ 9 -THC, administrados en sucesivas días, a 10
pacientes con cáncer 840 . Se encontró un alivio significativo del
dolor a los niveles de dosis de 15 y 20 mg, pero a estos los pacientes
con dosis más altas estaban muy sedados y la confusión mental era
común. Un segundo, controlado con placebo El estudio comparó 10 y
20 mg de Δ9-THC por vía oral con 60 y 120 mg de codeína en 36
pacientes con dolor por cáncer 285 . Si bien las dosis más bajas y más
altas de THC eran equianalgésicas a las dosis más bajas y más altas de
codeína, respectivamente, solo se obtuvieron diferencias
estadísticamente significativas en la analgesia entre placebo y 20 mg
Δ 9 -THC, y entre placebo y 120 mg de codeína. La dosis de 10
mg de Δ 9 -THC fue bien tolerada y, a pesar de su El efecto
sedante pareció tener un potencial analgésico leve. La dosis
de 20 mg de Δ 9 -THC indujo somnolencia, mareos, ataxia y
visión borrosa. También se observó ansiedad extrema con la
dosis de 20 mg en varios pacientes.

Estudios clínicos con nabiximols

Un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con
placebo y de grupos paralelos de pacientes que padecen El dolor
intratable por cáncer (mixto, óseo, neuropático, visceral,
somático / incidente) sugirió que un
THC administrado: el extracto de CBD (nabiximols), que contiene 2,7 mg
de Δ 9 -THC y 2,5 mg de CBD por dosis, es un tratamiento coadyuvante
eficaz para el dolor relacionado con el cáncer que no se alivia
completamente con opioides fuertes 138 . La mediana de los equivalentes
de morfina diarios basales osciló entre 80 y 120 mg. Cuarenta y tres por
ciento de los pacientes (n = 60)
91
Página 99

tomar el extracto logró una mejora ≥ 30% en su puntuación de

dolor, que fue el doble del número de pacientes que lograron
esta respuesta en los grupos de THC solo (n = 58) y placebo (n
= 59). Tanto los nabiximols como los
Se informó que los medicamentos con THC eran bien tolerados en esta
población de pacientes y se informaron eventos adversos. ser similares
a los observados en otros ensayos clínicos de nabiximols (por ejemplo,
somnolencia, mareos y náuseas).

Este estudio fue seguido por un estudio de extensión de etiqueta abierta que
evaluó la seguridad a largo plazo y tolerabilidad de nabiximols (así como del
spray de THC oro-mucoso) como tratamiento adyuvante del dolor en
pacientes con dolor terminal del cáncer refractario a analgésicos opioides
potentes 283 . Los pacientes que participaron cumplieron plenamente con
los requisitos del estudio de, no había experimentado un evento adverso
inaceptable en el estudio principal inicial, y que se esperaba que recibieran
un beneficio clínico de los nabiximols (con una tolerabilidad aceptable) se
inscribieron en el estudio de extensión. El tipo de dolor más comúnmente
informado (50%) fue el dolor mixto (nociceptivo y neuropático), seguido de
dolor neuropático (37%) y dolor óseo (28%). La mediana de duración del
tratamiento con nabiximols (n = 39 pacientes) fue de 25 días (rango: 2-579
días) mientras que la duración media del tratamiento con oroEl spray de
THC en las mucosas (n = 4 pacientes) fue de 151,5 días (rango: 4 - 657 días). El
número medio de pulverizaciones / día para los nabiximols durante los
últimos siete días de dosificación fue de 5,4 frente a 14,5 para el THC
solamente. No hubo escalada de dosis observado en pacientes que toman
nabiximols durante más de seis meses y hasta un año después del inicio del
tratamiento. Aunque el estudio fue un estudio no comparativo, de etiqueta
abierta sin pruebas formales de hipótesis y se utilizó principalmente
estadística descriptiva, una disminución con respecto al valor inicial en la
puntuación media en el Inventario Breve de Dolor Short-Form fue observado
tanto para la "severidad del dolor" como para el "peor dolor" durante las
cinco semanas de tratamiento. Sin embargo, los autores señaló que los
investigadores clínicos consideraron que el control del dolor de sus
pacientes era subóptimo. Un negativo
El cambio desde el inicio (es decir, que indica un empeoramiento)
también se informó en la puntuación de funcionamiento físico en el
EORTC QLQ-C30, aunque algunas mejoras en las puntuaciones de sueño y
dolor, entre el inicio y la semana cinco de tratamiento, se informaron. El
ocho por ciento de los pacientes que tomaban nabiximols desarrollaron
un nabiximols grave.
evento adverso asociado. Los eventos adversos notificados con más
frecuencia para nabiximols fueron náuseas / vómitos, sequedad de
boca, mareos, somnolencia y confusión.

En contraste con los estudios mencionados anteriormente que utilizaron

nabiximols, un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo,
ensayo clínico de grupo paralelo de pacientes con cáncer tratados con opioides
con dolor por cáncer crónico intratable (p. ej., hueso, mixtos, neuropáticos,
somáticos, viscerales) no informaron diferencias estadísticamente significativas
entre el placebo y el
grupo de tratamiento con nabiximols en el criterio de valoración principal de
30% de alivio del dolor inicial al final del estudio 284 . Sin embargo, cuando se
utiliza un análisis continuo de la tasa de respuesta como criterio de valoración
secundario (es decir, comparando la proporción de respondedores al fármaco
activo frente al placebo en todo el espectro de respuesta del 0 al 100%), el estudio
pudo
informan un efecto del tratamiento estadísticamente significativo a favor de
nabiximols. Los pacientes estaban tomando una mediana de opioides dosis
equivalentes que oscilan entre 120 y 180 mg / día. Los eventos adversos
estuvieron relacionados con la dosis, con solo los más altos grupo de dosis que
se compara desfavorablemente con placebo. Los autores señalaron que el
ensayo fue un estudio de rango de dosis y que los estudios confirmatorios están
fuertemente justificados. El diseño del estudio tampoco permitió la evaluación
de un índice terapéutico.

Un ensayo clínico piloto cruzado, aleatorizado, controlado con placebo de

nabiximols para el alivio de
el dolor neuropático inducido por la quimioterapia no informó diferencias
estadísticamente significativas entre el tratamiento
y los grupos de placebo en una escala de calificación numérica para la
intensidad del dolor (NRS-PI) 282 . Los autores señalaron que cinco Los
participantes (respondedores) experimentaron una caída de 2 puntos o más
en NRS-PI durante el tratamiento que fue
estadísticamente significativo en comparación con el placebo. La dosis media
de medicación utilizada en el brazo de tratamiento fue de ocho aerosoles por
día (rango: 3 - 12) y 11 aerosoles en el brazo de placebo con la mayoría de los
pacientes titulando a la dosis máxima en el brazo de placebo. Los efectos
secundarios relacionados con la medicación fueron informados por la
mayoría de los participantes e incluidos fatiga, boca seca, mareos, náuseas,
dolor de cabeza, "pensamiento confuso" o "cerebro confuso", aumento del
apetito y Diarrea. Diez participantes continuaron en la fase de extensión del
ensayo y los niveles de dolor continuaron disminuyendo desde un valor
inicial de 6,9 a 5,0 a los tres meses y 4,2 a los seis meses. La dosis promedio
fue de 4.5 pulverizaciones por día (rango: 2 a 10 pulverizaciones al día).

En Canadá, nabiximols (Sativex ® ) está aprobado (con condiciones)

como analgésico adyuvante en adultos con cáncer avanzado que
experimentan dolor de moderado a severo durante la dosis más alta
tolerada de opioide fuerte terapia para el dolor de fondo persistente 431
. Las recomendaciones actuales de dosificación de nabiximols sugieren
un máximo dosis diaria de 12 pulverizaciones (32,4 mg de THC y 30 mg
de CBD) durante un período de 24 h 122, 138, 431 , aunque en cifras más
altas de pulverizaciones / día se han utilizado o documentado en
estudios clínicos 284, 431 . Cabe señalar que los aumentos en la número
de pulverizaciones / día se acompañó de un aumento de la incidencia de
efectos adversos.
92
Página 100

4.7.2.4 Efectos “ahorradores de opioides” y sinergia cannabinoide-opioide

• Si bien los estudios preclínicos y de casos sugieren un efecto de

"ahorro de opioides" de ciertos cannabinoides, Los estudios
epidemiológicos y clínicos con THC oral y nabiximols son
mixtos.
• Los estudios observacionales sugieren una asociación entre los

estados de EE. UU. Con leyes que permiten el acceso a cannabis

(para fines médicos y no médicos) y tasas más bajas de
opioides recetados y opioides mortalidad asociada.

El efecto "ahorrador de opioides" se refiere a la capacidad de un medicamento no

opioide (por ejemplo, cannabis, THC) para conferir analgesia opioide adyuvante
con el uso de una dosis más baja del opioide, lo que disminuye el lado asociado a
los opioides efectos. Si bien hay algunos datos preclínicos y datos de estudios de
casos que respaldan tal efecto para cannabinoides, esto está menos establecido en
estudios clínicos publicados. Además, hay alguna evidencia de estudios
epidemiológicos / observacionales para sugerir que las personas que usan opioides
para tratamientos crónicos no relacionados con el cáncer
El dolor también puede usar cannabis para controlar la angustia del dolor no
controlado, y que una cierta parte de las personas
El uso de dosis más altas de opioides para el dolor crónico no relacionado con el
cáncer también puede tener mayores problemas en varios dominios, incluido un
mayor riesgo de una CUD.

La siguiente información resume los resultados de estudios preclínicos,

epidemiológicos y clínicos.
investigando las interacciones cannabinoides-opioides y el potencial "efecto
ahorrador de opioides" de los cannabinoides.

Datos preclínicos
Existe una gran cantidad de evidencia que sugiere una interacción funcional
entre el cannabinoide y el opioide. sistemas, aunque se necesita investigación
adicional para comprender con precisión cómo se comunican los dos sistemas
con unos y otros. La evidencia que apoya una supuesta interacción entre los
sistemas cannabinoide y opioide viene a partir de una serie de observaciones.
En primer lugar, se sabe que los cannabinoides y los opioides producen
sustancias biológicas similares.
efectos como hipotermia, sedación, hipotensión, inhibición de la
motilidad GI, inhibición de la actividad locomotora, y
antinocicepción 841-843 . Además, los estudios
neuroanatómicos en animales han demostrado la superposición
Distribución tisular de los receptores cannabinoides y opioides, y ambos tipos de
receptores se encuentran en el sistema nervioso.
tejidos asociados con el procesamiento de estímulos dolorosos, a
saber, el gris periacueductal, los núcleos del rafe y núcleos
talámicos central-medial 841-843 . También hay alguna evidencia de
que los receptores opioides CB 1 y mu pueden colocalizarse en
algunas de las mismas subpoblaciones neuronales, como las
ubicadas en el asta dorsal superficial del médula espinal 841 . Esta
co-localización puede jugar un papel importante en la modulación a
nivel espinal de periféricos entradas nociceptivas 841 . Ambos
receptores también comparten moléculas y vías de transducción de
señales similares, la cuya activación generalmente da como
resultado la inhibición de la liberación de neurotransmisores 841 , 843
. El papel de estos receptores en la inhibición de la liberación de
neurotransmisores está respaldado por su localización estratégica
en pre membranas sinápticas 841 . La evidencia de algunos estudios
preclínicos también sugiere que la administración aguda de
Los agonistas del receptor de cannabinoides pueden conducir a la
liberación de péptidos opioides endógenos, y que el THC crónico La
administración aumenta la expresión del gen precursor de opioides
endógenos (p. ej., preproencefalina, prodinorfina, y
proopiomelanocortina) en diferentes estructuras espinales y
supraespinales involucradas en la percepción del dolor 841 . A pocos
estudios han demostrado incluso la existencia de heterómeros del
receptor cannabinoide-opioide, aunque El significado biológico exacto
de tal heteromerización de receptores queda por dilucidar
completamente 844, 845 . Tomado En conjunto, estos hallazgos sugieren
la existencia de una interrelación entre los sistemas cannabinoide y
opioide.
Además, los estudios preclínicos que utilizan una
combinación de diferentes opioides (morfina, codeína) y Los
cannabinoides (THC), en dosis agudas o sub-efectivas, han
reportado analgésicos aditivos e incluso sinérgicos.
efectos 846-848, 848-851 . Una revisión sistemática reciente y un
metanálisis de estudios preclínicos que examinan la fuerza de la
evidencia existente sobre el efecto "ahorrador de opioides" de los
cannabinoides en el contexto de la analgesia concluyó que hubo un
efecto ahorrador de opioides significativo entre la morfina y el THC
cuando se administraron conjuntamente, aunque hubo heterogeneidad
significativa en los datos 852 . Sin embargo, en comparación con la
administración de morfina solo, el ED mediana 50 de morfina fue de
3,6 veces menor cuando se administra en combinación con THC. Un
significante También se informó un efecto de "ahorro de opioides" para
el THC cuando se coadministra con codeína (DE 50 9,5 veces menor
cuando se combina THC con codeína frente a codeína sola).

Series de casos clínicos y datos epidemiológicos

Una reciente encuesta transversal en línea de 2897 participantes de una
base de datos de 67 422 pacientes de cannabis medicinal en el estado de
California recopilaron datos sobre el uso de cannabis como sustituto de
opioides y no basados en opioides analgésicos 853 . La mayoría de la
muestra de participantes informó poder disminuir la cantidad de

93
Página 101

opioides que consumían cuando también consumían cannabis. Las

limitaciones de este estudio incluyeron autoinforme y muy baja tasa de
respuesta (4%) y una muestra de población sesgada.

El análisis de series de casos de pacientes informó una reducción en la dosis de

opioides con el uso de cannabis en el tratamiento de
dolor crónico no canceroso 854 . En un caso, una mujer de 47 años con una historia
de 10 años de EM crónica progresiva con dolor de cabeza, dolor articular en
múltiples sitios, espasmo de vejiga y espasticidad en las piernas en un régimen
diario de 75 mg de la morfina de acción, 24 mg de tizanidina y 150 mg de sertralina
a la hora de acostarse también comenzaron a consumir cannabis a la hora de
acostarse. Durante los siguientes seis meses, el paciente comenzó a fumar de dos a
cuatro bocanadas de cannabis a la hora de acostarse de forma regular.
e informó una reducción de morfina a 45 mg por día, tizanidina a 6 mg
por día y sertralina a entre 100 y 150 mg al acostarse. El paciente refirió
mejoría del dolor, espasticidad, espasmo vesical y sueño. La paciente
también informó que no experimentó ningún efecto adverso aparte de
sentirse algo "eufórico" si fumaba más de cuatro bocanadas a la vez. Otro
paciente, un hombre de 35 años con VIH, que experimentó
VIHneuropatía periférica dolorosa relacionada con las extremidades
inferiores y las manos y que estaba tomando 360 mg de morfina de
acción por día con 75 mg adicionales de sulfato de morfina cuatro veces
al día para el dolor irruptivo y gabapentina a 2400 mg por día
comenzaron a consumir cannabis fumado en una dosis de tres a cuatro
inhalaciones, de tres a cuatro veces al día. Durante los siguientes cuatro
meses, la dosis de morfina del paciente disminuyó a 180 mg por día, y en
nueve meses, el paciente suspendió la morfina seguido de la suspensión
de gabapentina. El paciente también
no informó ningún efecto secundario asociado con el consumo de cannabis.
Por último, un hombre de 44 años con una historia de seis años de dolor
lumbar y dolor en la pierna izquierda tomando morfina de acción prolongada
a 150 mg por día y ciclobenzaprina 10 mg, tid con un control deficiente del
dolor comenzó a fumar cannabis, a una dosis de varias bocanadas en un porro,
de cuatro a cinco veces por día. Después de fumar cannabis de forma regular
durante dos semanas, el paciente pudo disminuir su morfina. a 90 mg por día
con una reducción adicional a 60 mg de morfina por día y una reducción de
ciclobenzaprina a 10 mg una vez al día con una mejoría informada en el
control del dolor. Los autores del informe de la serie de casos que tomaron
Juntos, los tres pacientes pudieron reducir su dosis de opioides entre un 60 y
un 100% después de comenzar con el cannabis. régimen. Además, los pacientes
declararon haber experimentado un mejor control del dolor con la
introducción del cannabis. en su estrategia de manejo del dolor. Todos los
pacientes informaron haber consumido cannabis anteriormente antes del
inicio de la morbilidad.

Un estudio observacional prospectivo, no aleatorizado y no ciego de series de

casos que evalúa la efectividad de
Terapia adyuvante con nabilona para controlar el dolor y los síntomas
experimentados por 112 pacientes con cáncer avanzado en un El entorno
de cuidados paliativos informó que los pacientes que usaban nabilona
tenían una tasa más baja de inicio de AINE, tricíclicos antidepresivos,
gabapentina, dexametasona, metoclopramida y ondansetrón y una mayor
tendencia a
suspender estos medicamentos 288 . A los pacientes se les prescribió nabilona
para aliviar el dolor (51%), para las náuseas (26%) y para anorexia (23%). Los
pacientes tratados comenzaron con 0,5 o 1 mg de nabilona al acostarse durante
la primera semana y titulado hacia arriba en incrementos de 0,5 o 1 mg a partir
de entonces. En el seguimiento, la mayoría de los pacientes tomaban una dosis
de 2 mg. dosis diaria de nabilona con una dosis diaria media de 1,79 mg. Los dos
resultados principales del estudio, el dolor y los opioides el uso en forma de
equivalentes totales de sulfato de morfina se redujo significativamente en los
pacientes tratados en comparación con pacientes no tratados. Los efectos
secundarios de la nabilona consistieron principalmente en mareos, confusión,
somnolencia y sequedad.
boca. Los pacientes también demostraron una menor tendencia a iniciar
nuevos medicamentos adicionales y podrían reducir o suspender los
medicamentos de referencia.

Un análisis de series de tiempo que examinó los datos del certificado de

defunción a lo largo del tiempo (1999-2010) entre los estados de EE. UU.
programas de cannabis medicinal y los que no, para determinar si había una
asociación entre la presencia de
las leyes estatales de cannabis medicinal y las tasas de mortalidad por sobredosis de
analgésicos opioides, informaron que los opioides ajustados por edad
La tasa de mortalidad por sobredosis de analgésicos por 100 000 habitantes en
los estados que promulgaron leyes de cannabis medicinal fue casi
25% menos que en estados sin tales leyes (95% CI = -37.5%, -9.5%) 855 . Esta
asociación parecía
fortalecerse con el tiempo, con una disminución de la tasa media anual de
mortalidad por sobredosis de opioides del 19,9% en la primera año y una
disminución en la tasa media anual de mortalidad por sobredosis de opioides
del 33,3% en el año seis después de la promulgación de leyes estatales sobre
cannabis medicinal. Este estudio parece sugerir que las leyes del cannabis
medicinal están asociadas con reducciones en la mortalidad por sobredosis de
analgésicos opioides a nivel de la población, sin embargo, los mecanismos por
los cuales esto parece ocurrir no está claro en este momento y requiere más
investigación.

Un análisis de series de tiempo que examinó la asociación entre la legalización

del cannabis en Colorado para los
con fines médicos y las muertes relacionadas con los opioides (2000-2015)
informaron una reducción de 0,7 muertes / por mes en los opioidesmuertes
relacionadas (b = –0,68; IC del 95% = –1,34, –0,03). Específicamente, hubo una
disminución del 6% en los muertes dos años después de la legalización del
cannabis no medicinal en comparación con dos estados de control (uno
permitir el cannabis con fines médicos, uno que no permita el cannabis con
fines médicos o no médicos).
Sin embargo, los autores señalan que la ventana de seguimiento de dos años
posterior a la legalización es relativamente corta y

94
Página 102

investigación que involucre períodos de seguimiento más largos (y el examen

de estados adicionales que han legalizado el cannabis para fines no médicos)
son necesarios para determinar si estas reducciones se mantienen o se
disipan con el tiempo 856 .

Dos estudios observacionales recientes que utilizaron datos de atención

médica de EE. UU. (Medicare y Medicaid) examinaron la diferencia en las
tasas de prescripción de opioides en los estados de EE. UU. con y sin acceso
legal al cannabis. Bradford y colegas 857 longitudinalmente (2010-2015)
encontró que los estados que implementaron leyes de cannabis medicinal
informaron menos diariamente dosis de opioides recetados (2,21 millones /
año) en comparación con los estados sin leyes de cannabis medicinal.
Paralelo a
Este hallazgo, Wen y Hockenberry 858 de forma transversal encontraron
que los estados con leyes de cannabis medicinal informaron un 5.88%
menor tasa de opioides recetados. Este estudio examinó más a fondo los
patrones de prescripción de opioides en estados con leyes sobre el
cannabis con fines no médicos, y descubrió que el acceso al cannabis
también se asoció con
reducciones en las tasas de prescripción de opioides (es decir, un 6,38%
menos en comparación con los estados sin cannabis no medicinal
legalización). Las limitaciones clave en estos estudios son la naturaleza
asociativa de los hallazgos, lo que significa que no se puede establecer la
causalidad, y la incapacidad de determinar si el cannabis realmente
reemplazó o sustituyó a uso de opioides, ya que los usuarios podrían haber
accedido y consumido opioides de otras fuentes no médicas.

Una encuesta transversal retrospectiva de 244 pacientes que acceden

al cannabis con fines médicos en un Michigan dispensario informó
que el uso de cannabis con fines médicos se asoció con una
disminución significativa en
uso de opioides, así como una disminución en la cantidad de otros
medicamentos utilizados y en la cantidad de efectos secundarios asociado
con el uso de otros medicamentos, así como mejoras en la calidad de vida
859 . La mayoría (80%) de los
los participantes del estudio informaron haber fumado cannabis a diario. La
disminución media en el consumo de opioides autoinformado entre todos los
encuestados del estudio fue del 64%. Además, hubo una disminución
estadísticamente significativa en el número de otros medicamentos no opioides (p.
ej., AINE, fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad,
antidepresivos, serotonina
inhibidores de la recaptación de norepinefrina e inhibidores selectivos de la
recaptación de serotonina) después del consumo de cannabis. Limitaciones del
estudio incluyen sesgo de recuerdo potencial, una población autoseleccionada,
autoinforme y cambios en las tasas de prescripción médica de opioides.

Un estudio longitudinal prospectivo, abierto, de un solo brazo de 274 pacientes

con dolor crónico resistente al tratamiento
(es decir, dolor musculoesquelético generalizado, dolor neuropático periférico,
dolor lumbar radicular, dolor por cáncer),
examinó el efecto a largo plazo del tratamiento con cannabis medicinal

sobre el dolor y los resultados funcionales El análisis de tratamiento se

realizó en 206 pacientes que proporcionaron datos de referencia y 176

sujetos completaron el582 . Intenciónestudio y fueron incluidos en el

análisis final. Los pacientes pueden consumir cannabis ahumado, galletas

horneadas o aceite de oliva.

extracto en forma de gotas (hasta un máximo equivalente a 20 g por

mes, pero con posibilidad de incrementar este cantidad si se
justifica). Se indicó a los pacientes que titularan su dosis de cannabis
comenzando con una calada de cigarrillo (o una gota de aceite de
cannabis) por día y aumente en incrementos de una bocanada o gota
por dosis hasta tres veces por
día hasta que se logre un alivio satisfactorio del dolor o aparezcan
efectos secundarios. Se instruyó a los sujetos que se abstuvieran de
Conducir durante al menos 6 h después de consumir cannabis o más si se
siente desorientado o somnoliento. THC Las concentraciones en el
producto ahumado se estimaron en 6 - 14% de THC y entre 11 - 19% en la
vía oral.
formulaciones, con concentraciones de CBD entre 0,2 - 3,8% en el producto
ahumado y 0,5 - 5,5% en el
formulaciones orales. La cantidad media de cannabis prescrita al mes
durante el seguimiento fue de 43 g (promedio de 1,4 g por día). El
tratamiento con cannabis se añadió al régimen analgésico existente.
Dosis diaria media entre usuarios de opioides
(en equivalentes diarios de sulfato de morfina oral) fue de 60 mg. En el
seguimiento (media de siete meses desde el tratamiento inicio), la
puntuación de los síntomas de dolor mejoró de una puntuación media de
83,3 a una puntuación media de 75,0 (p <0,001) en el Cuestionario breve
de la Encuesta sobre resultados del tratamiento en el dolor (S-TOPS) con el
66% de los sujetos que informaron mejora, el 8% no informa cambios y el
26% informa deterioro. En los análisis de subgrupos, no hubo diferencias
se observaron en el resultado primario entre dolor neuropático y no
neuropático, o entre hombres y mujeres
pacientes. También se observaron mejoras en las puntuaciones del
Inventario Breve de Dolor (BPI) de la gravedad del dolor y el dolor
interferencia, así como con la mayoría de las puntuaciones de discapacidad
social y emocional (es decir, puntuaciones S-TOPS para familias
discapacidad, discapacidad de rol emocional, satisfacción con los resultados,
índice de problemas del sueño). Consumo de opioides a el seguimiento
también disminuyó en un 44%. La dosis equivalente de morfina oral
mediana (diaria) entre los sujetos aún recibir opioides durante el
seguimiento disminuyó de 60 mg a 45 mg, pero no alcanzó significación
estadística. Nueve los sujetos interrumpieron el tratamiento debido a
efectos adversos leves a moderados, principalmente sedación, pesadez,
nerviosismo y dificultad para concentrarse. Dos sujetos adicionales
interrumpieron el tratamiento debido a efectos secundarios graves. efectos:
uno debido a las transaminasas hepáticas elevadas, y un anciano ingresado
en atención de emergencia y
hospitalizado por confusión. La tasa total de interrupción del cannabis fue
del 5,3%. Las limitaciones del estudio incluyeron la falta de un grupo de
control y un diseño de etiqueta abierta, falta de evaluaciones periódicas
 frecuentes de todos los eventos adversos y comprensión representación de
mujeres.

95

Página 103

Resultados de un estudio de cohorte transversal, prospectivo y de dos años de

duración de 1514 personas prescritas
opioides farmacéuticos para el dolor crónico no relacionado con el
cáncer (el estudio Pain and Opioids IN Treatment) examinó el medida
en que este grupo consume cannabis 214 . El estudio informó que una
de cada seis (16%) personas inscritas había usado cannabis para
aliviar el dolor y el 25% informó que lo habría usado para aliviar el
dolor si hubiera tenido acceso.
Entre los que consumían cannabis para el dolor, el alivio medio del
dolor que informaron por consumir cannabis fue del 70%, lo que
contrasta con el 50% de alivio del dolor promedio informado para los
medicamentos opioides. Casi la mitad (43%) había consumió cannabis
con fines no médicos en algún momento y el 12% de toda la cohorte
cumplió los criterios para una
Clasificación Internacional de Enfermedades (ICD) CUD en su vida. Aquellos
individuos que informan haber consumido cannabis.
para el alivio del dolor eran, en promedio, más jóvenes y varones, y eran
significativamente más propensos a haber cumplido los criterios de una
variedad de otros trastornos por uso de sustancias lícitas e ilícitas y para cumplir
con los criterios de depresión moderada o grave y ansiedad generalizada. Las
personas que habían consumido cannabis para el dolor tenían más
probabilidades de haber informado problemas de cuello y había estado viviendo
con dolor durante un período significativamente más largo en comparación con
los que no usaban cannabis para el dolor. Aquellos que habían consumido
cannabis para el dolor informaron una mayor gravedad del dolor, una mayor
interferencia y peor afrontamiento del dolor, y más días fuera de su puesto en el
último año en comparación con aquellos que no lo habían hecho. usó. Además, a
estas personas se les habían recetado opioides durante más tiempo, estaban en
dosis más altas de opioides, estaban Es más probable que también se les hayan
recetado benzodiazepinas, y es más probable que no se adhieran a sus uso de
opioides. Según los autores, las personas que consumían cannabis para el dolor
parecían ser un grupo con mayores problemas en una serie de dominios que
incluyen angustia psicológica y problemas de uso de sustancias, como que el uso
de cannabis para el dolor puede reflejar esas características. Alternativamente,
los autores sugieren que el El uso coadyuvante de cannabis para el dolor podría
reflejar los intentos de esas personas por controlar la angustia, dado el
experiencia de una mayor interferencia del dolor informado. Las limitaciones
del estudio incluyen el potencial de comprensión notificación, sesgo potencial
asociado con la autoevaluación y falta de información sobre la cantidad de
cannabis consumido y potencia.
En apoyo de los hallazgos anteriores, un estudio que analiza las
tasas de CUD en una muestra nacional de Veterans Health Pacientes
de administración (N = 1316464) con diagnóstico de dolor crónico
no oncológico y que reciben opioides medicamentos, sugirió que un
mayor número de prescripciones de opioides se asociaron con una
mayor probabilidad de un diagnóstico de CUD 860 . Se descubrió
que los pacientes a los que se les recetaron opioides y se les
diagnosticó una CUD
significativamente más jóvenes y más propensos a quedarse sin hogar. Aquellos
diagnosticados con CUD también tenían más probabilidades de ser diagnosticado
con enfermedad hepática y VIH, aunque es menos probable que se le
diagnostique demencia y enfermedad renal
en comparación con los que no tienen CUD. Los pacientes diagnosticados con
CUD también tenían más probabilidades de ser diagnosticados con
esquizofrenia, otros trastornos psicóticos, trastorno bipolar, trastorno depresivo
mayor, trastornos de ansiedad,
trastorno de adaptación, trastorno de personalidad y diagnóstico dual.
Aquellos con CUD también eran más propensos a tener ha sido
diagnosticado con abuso o dependencia de alucinógenos, cocaína,
tabaco, anfetaminas, opioides o alcohol.
Los autores concluyen que los resultados de este estudio sugieren que, en
lugar de que el cannabis funcione como opioide sustituto (es decir, CUD se
asociaría con un menor uso de opioides), estas sustancias parecen
complementar cada otros, ya que un mayor uso de medicamentos opioides
se asocia con un mayor riesgo de CUD. Limitaciones de este estudio incluyó
una muestra de población mayoritariamente homogénea (hombres
veteranos militares), y se basó en métodos no estandarizados entrevistas
de diagnóstico semiestructuradas, lo que plantea la posibilidad de que la
prevalencia real de CUD en este paciente la población estaba subestimada.

Un estudio epidemiológico que utiliza datos recopilados de las oleadas 1 y 2 de

NESARC (2001 - 2002 y 2004 - 2005)
examinó de forma prospectiva la asociación entre el consumo de
cannabis y el consumo incidental de opioides con receta no médica y
trastorno 3 años después, así como si el uso de cananbis entre adultos
con opioides recetados sin receta médica el uso se asoció con una
disminución posterior del uso de opioides no médicos 861 . El consumo
de cannabis en la oleada 1 fue asociado con un aumento significativo en
las probabilidades de uso prevalente de opioides de prescripción no
médica durante el período de seguimiento en la fase 2 que persistió
incluso después de ajustar por factores de confusión. Esta asociación se
observó entre adultos sin trastorno por consumo de cannabis del año
anterior y entre adultos con dolor moderado o más intenso en Ola 1.
Además, entre las personas que no consumieron opioides con fines no
médicos durante los 12 meses anteriores a la ola 1 entrevista, hubo una
asociación significativa entre el consumo de cannabis en la ola 1 y el
incidente no médico
uso de opioides durante el período de seguimiento. El consumo de cannabis
también pareció estar asociado con menores probabilidades de niveles
decrecientes de uso de opioides, pero las disminuciones fueron marcadamente
más comunes que los aumentos en el uso de opioides. Después
ajuste para otras covariables, persistieron asociaciones significativas entre el
consumo de cannabis de la ola 1 y la prevalencia
y trastorno por consumo de opioides no médicos incidentes en la oleada 2.
Entre los adultos con dolor moderado o más severo en oleada 1, el consumo
 de cannabis se asoció con el trastorno por consumo de opioides prevalente
en análisis ajustados. A pesar de lo anterior hallazgos, la gran mayoría de los
adultos que consumieron cannabis no iniciaron o aumentaron el uso de
opioides no médicos usar.

96

Página 104

Un estudio de cohorte pequeño, histórico y preliminar examinó la

asociación entre la inscripción en un programa de cannabis y uso
de opioides recetados 862 . La inscripción en un programa de
cannabis medicinal se asoció con una probabilidad más alta
estadísticamente significativa de dejar de recetar opioides (OR =
17.27, IC = 1.89, 157.36), un OR = 5,12 de reducción de las dosis
diarias de opioides (IC = 1,56; 16,88). Se notaron mejoras en la
reducción del dolor, calidad de vida, vida social, niveles de
actividad y concentración con pocos efectos secundarios.

Datos de ensayos clínicos

Una revisión sistemática reciente y un metanálisis de estudios
clínicos que examinan la solidez de la evidencia existente. para el
efecto "ahorrador de opioides" de los cannabinoides en el contexto
de la analgesia concluyó que había una ausencia de estudios
clínicos aleatorizados y bien controlados que proporcionan
evidencia de un efecto de "ahorro de opioides" de cannabinoides
852 . Además, los datos existentes de ensayos clínicos que analizan
la capacidad de "ahorro de opioides" de el cannabis se mezcla. Un
estudio clínico cruzado, doble ciego, controlado con placebo en
voluntarios humanos sanos
administrado dosis bajas de THC, morfina o una combinación de los dos
medicamentos no logró encontrar ninguna diferencia entre
calificaciones de los sujetos de las respuestas sensoriales a un estímulo
térmico doloroso 863 . Sin embargo, el estudio informó que el La
combinación de morfina y THC se asoció con una disminución en la
respuesta afectiva de los sujetos a la estímulo térmico doloroso. Los
autores sugirieron que la morfina y el THC podrían combinarse para
producir un efecto sinérgico respuesta analgésica al aspecto afectivo de
un estímulo doloroso evocado experimentalmente.

Un estudio clínico reciente, doble ciego, controlado con placebo e

intrasujeto examinó si el cannabis mejora la efectos analgésicos de la
oxicodona (dosis baja) y el impacto de la combinación de cannabis y
oxicodona en el abuso responsabilidad. Dieciocho fumadores de cannabis
`` actuales '' sanos (al menos 3 veces por semana; evaluados por toxicología
urinaria y autoinforme) recibieron oxicodona (0, 2,5 y 5,0 mg, VO) con
cannabis fumado (0,0, 5,6% de THC), y el
Los efectos analgésicos se midieron mediante la prueba Cold-Pressor. Los
resultados revelaron que la oxicodona sola (5,0 mg) aumento significativo
del umbral de dolor (F [1, 17] = 7.5, p ≤ 0.01) y tolerancia (F [1, 17] = 5.4, p
≤ 0.05)
en comparación con placebo (cannabis inactivo y 0,0 mg de oxicodona).
Cuando se administra con cannabis activo, 5.0

tolerancia relativa a la condición de placebo (F [1, 17] = 5.9, p ≤ 0.05 y F [1, 17] =
6.5, p ≤ 0.05, respectivamente) y cannabis activo solo (F [1, 17] = 5,2, p ≤ 0,05 y F
[1, 17] = 5,5, p ≤ 0,05, respectivamente). En términos de la responsabilidad por
abuso de oxicodona no aumentó las calificaciones subjetivas del abuso de
cannabis o la autoadministración de cannabis. Sin embargo, una combinación
de oxicodona (2,5 mg) y cannabis produjo aumentos pequeños pero
significativos en
responsabilidad por abuso de oxicodona ( p ≤ 0,05). Los investigadores
concluyeron que los hallazgos demuestran un ahorro de opioides efectos
del cannabis para la analgesia que pueden ir acompañados de un aumento
en la responsabilidad potencial de abuso de oxicodona 864 .

Otro estudio clínico 287 informó que los pacientes que sufren de dolor crónico
no relacionado con el cáncer y no responden a
los opioides experimentaron un aumento de la analgesia, una disminución de la intensidad
del dolor y una disminución del dolor provocado cuando se administraron 10 o 20 mg de
dronabinol (para obtener detalles adicionales, consulte la Sección 4.7.2.2 , en Estudios
clínicos con administración oral Cannabinoides recetados administrados).

En otro estudio, se informó que los pacientes que sufren de

dolor crónico de diversas etiologías, no aliviado por dosis
estables de opioides (morfina u oxicodona de liberación
prolongada), experimentaron una
mejoría en el alivio del dolor (-27%, IC = 9 - 46) después de la inhalación de
cannabis vaporizado (900 mg, 3,56%
THC, tres veces al día durante cinco días) 280 (para obtener más detalles,
consulte la Sección 4.7.2.2 , en Estudios clínicos con ahumados o Cannabis
vaporizado). Los hallazgos de este estudio sugieren que la adición de
cannabinoides (en este caso inhalados cannabis vaporizado) a la terapia
con opioides existente para el dolor puede servir para mejorar la analgesia
asociada a los opioides.

Por el contrario, otro estudio no notó una disminución estadísticamente

significativa en la cantidad de antecedentes o medicamentos opioides
revolucionarios consumidos por la mayoría de los pacientes que sufren
de cáncer intratable relacionado dolor y tomando nabiximols o THC 138 .
Del mismo modo, no se observaron cambios estadísticamente
significativos en las cantidades de dosis de opioides de fondo o de avance
tomadas por pacientes que padecen cáncer intratable; dolor relacionado
a quienes se les administró nabiximols 284 . Sin embargo, el diseño de
este último estudio no permitió una adecuada evaluación de un "efecto
ahorrador de opioides" de los nabiximols.

En resumen, los estudios preclínicos y de casos parecen respaldar un

efecto del THC "ahorrador de opioides", pero es el resultado de Los
estudios clínicos y epidemiológicos son mixtos. Si bien se ha propuesto
la "sinergia cannabinoide-opioide" como una manera de aumentar
significativamente los efectos analgésicos de los opioides evitando o
minimizando la tolerancia a los efectos de los analgésicos opioides y
eludir o atenuar los conocidos efectos secundarios indeseables

97
Página 105

asociado con el uso de cannabinoides u opioides, algunas de las pruebas son

mixtas y requieren más
estudio 841, 843 .

4.7.2.5 Dolor de cabeza y migraña

• La evidencia que respalda el uso de cannabis / ciertos cannabinoides

para tratar el dolor de cabeza y la migraña es muy limitado y mixto.

Con respecto a la migraña, se ha postulado que una deficiencia de

endocannabinoides subyace a la fisiopatología de este trastorno 865 ;
sin embargo, la evidencia que respalda esta hipótesis es limitada y
mixta. Los estudios clínicos sugieren que las concentraciones de
anandamida están disminuidas en el LCR de los migrañosos,
mientras que los niveles de calcitonina péptido relacionado con el
gen y óxido nítrico (normalmente inhibido por anandamida e
implicado en desencadenar migraña) se incrementan 866 , 867 . Por el
contrario, la actividad de la enzima FAAH que degrada la
anandamida es significativamente Disminuyó en los migrañosos
crónicos en comparación con los controles 868 .

Si bien la evidencia histórica y anecdótica sugiere un papel del cannabis en el

tratamiento del dolor de cabeza y la migraña
869 , no se han realizado estudios clínicos controlados de cannabis o
cannabinoides recetados para tratar el dolor de cabeza o la migraña.
realizado hasta la fecha 870,871 .

En un informe de caso, un paciente que sufría de pseudotumor

cerebral y cefalea crónica informó alivio del dolor después de fumar
cannabis 293 . En otro informe de caso, un paciente que se queja de
dolores de cabeza en racimo refractario a múltiples medicamentos
agudos y preventivos informó mejoría con cannabis fumado o
dronabinol (5 mg) 291 . Sin embargo, estos estudios de casos de un solo
paciente deben interpretarse con precaución.

Un informe indicó que el consumo de cannabis era muy frecuente entre

una población de pacientes franceses con episodios o

dolor de cabeza en racimo crónico, y de los pacientes que consumieron

cannabis para tratar su dolor de cabeza, la mayoría informó efectos
variables, inciertos o incluso negativos del consumo de cannabis sobre
la cefalea en racimos 290 .

Una revisión retrospectiva de la historia clínica de 121 adultos con un

diagnóstico primario de migrañas que fueron tratamiento de la
migraña recomendado o profilaxis con cannabis con fines médicos
por un médico de
entre dos clínicas especializadas en cannabis medicinal en Colorado
informaron que la frecuencia de las migrañas disminuyó de 10,4 a 4,6
cefaleas al mes (p <0,0001) con el uso de cannabis con fines médicos
289 . Cuarenta
 por ciento de los pacientes informaron efectos positivos, siendo
el efecto más común la prevención de la migraña dolor de
cabeza, disminución de la frecuencia y migraña abortada. Se
informó que el cannabis inhalado era más eficaz que la
ingestión oral. Se informaron efectos negativos en el 12% de los
pacientes, y los comestibles se asociaron con más efectos
negativos (es decir, problemas con la sincronización y la
intensidad del efecto).

También debe tenerse en cuenta que el consumo de cannabis se ha asociado con

el síndrome de vasoconstricción cerebral reversible.
y dolor de cabeza severo 292 . Además, el dolor de cabeza es un
efecto adverso observado a menudo asociado con el uso de cannabis
o medicamentos cannabinoides recetados 59, 227, 431, 492, 688, 716 , y el
dolor de cabeza también es uno de los más síntomas físicos
frecuentemente reportados asociados con la abstinencia de cannabis
872 .

Una revisión reciente del uso de cannabis para los trastornos del dolor de
cabeza informó que no hay evidencia suficiente de Ensayos clínicos bien
controlados para respaldar el uso de cannabis para el dolor de cabeza, a
pesar de suficientes datos anecdóticos y resultados preliminares, así
como mecanismos neurobiológicos plausibles que justifiquen estudios
clínicos 873 .

98

Página 106

4.8 Artritis y trastornos musculoesqueléticos

• La evidencia de estudios preclínicos sugiere que la estimulación de

los receptores CB 1 y CB 2 alivia los síntomas de la osteoartritis (OA)
y el THC y el CBD alivian los síntomas de la artritis reumatoide (AR).
• La evidencia de los estudios clínicos es muy limitada, con un efecto

modesto de nabiximols para la AR.

• No hay estudios clínicos de cannabis para la fibromialgia, y la
evidencia clínica limitada con dronabinol y la nabilona sugiere un
efecto modesto en la disminución del dolor y la ansiedad y en la
mejora del sueño.
• El papel de los cannabinoides en la osteoporosis solo se ha
investigado de forma preclínica y es complejo y conflictivo.
Las artritis incluyen un amplio espectro de diferentes trastornos (por ejemplo,
osteoartritis (OA), artritis reumatoide (AR), anquilosantes espondilitis, gota y
muchos otros), todos los cuales tienen en común el hecho de que se dirigen o
afectan a las articulaciones. Estudios científicos han demostrado que las
articulaciones, los huesos y los músculos contienen un ECS que funciona, que
algunas artritis como la OA y la AR son asociado con cambios en el
funcionamiento del ECS, y esa modulación del ECS puede ayudar a aliviar
algunos de los síntomas asociado con ciertas artritis 40-42, 778, 874-882 . La
siguiente sección resume la evidencia de cannabis / cannabinoides en OA y RA.
También están cubiertos los trastornos musculoesqueléticos como la
fibromialgia y la osteoporosis.

Información de encuestas
El 2011 C anadian A l alcohol y D alfombra U se M ONITOREO S NCUESTA ( CADUMS
) indican que una proporción significativa de los canadienses mayores de 15 años
que informaron haber consumido cannabis con fines médicos informaron que lo
usaban para el dolor crónico asociado con, por ejemplo, artritis 883 .

Además, un estudio que exploró las experiencias de individuos

australianos que consumían cannabis con fines médicos informó que de
los 128 participantes en la encuesta, el 35% dijo que usaba cannabis para
tratar los síntomas asociados con la artritis 884 .
Una encuesta autoadministrada de 947 personas en el Reino Unido que

informaron haber consumido cannabis con que el 21% de las personas

encuestadas dijeron que habían consumido cannabis para los síntomas asociados

con la artritis. fines médicos revelóSiete por ciento de estos las personas habían

consumido cannabis de forma continua durante una media de cuatro años 579 .

Una encuesta de 628 personas canadienses que declararon consumir cannabis con fines
médicos preguntó sobre el uso de
cannabis para uso médico 885 . Aproximadamente el 15% de las personas que
informaron haber consumido cannabis con fines médicos lo utilizaron para tratar los
síntomas asociados con el dolor de la artritis, la inflamación, el insomnio, la ansiedad,
la depresión y los espasmos. La mayoría informó que prefiere
fumar (53%) en comparación con vaporizar o ingestión oral (ambos al 39%). La
mayoría (47%) de las personas que consumen cannabis para la artritis informó
haber consumido cannabis cuatro o más veces al día y una proporción igual
informó haber consumido al menos 2 g por día o más; la cantidad mediana en
gramos entre los que consumieron 2 g por día o más fue de aproximadamente 4 g
por día.

4.8.1 Osteoartritis

Entre las artritis, la OA es, con mucho, el tipo más común de artritis y es la
principal causa de discapacidad en aquellos mayores de 65 años en los países
desarrollados 886 . La OA resulta del daño al cartílago articular inducido por
un interacción compleja de factores genéticos, metabólicos, bioquímicos y
biomecánicos seguida de la activación de respuestas inflamatorias que
involucran la interacción del cartílago, el hueso subcondral y la membrana
sinovial, lo que resulta en una mayor daño y degradación del cartílago
articular y hueso subcondral, sinovitis variable y engrosamiento capsular 877,
878 . Los resultados finales son discapacidad articular y dolor intenso 877, 878 . El
dolor asociado con la OA es generalmente
 controlada de forma inadecuada o segura con los analgésicos actuales, lo
que ha estimulado la búsqueda de alternativas terapéuticas se acerca 878 .
La enfermedad afecta tanto a hombres como a mujeres, aunque parece
ocurrir con más frecuencia en mujeres 877 . En Además, la OA afecta con
mayor frecuencia a personas de mediana edad y ancianos, aunque las
personas más jóvenes también pueden ser afectados por lesiones o uso
excesivo 877 . El dolor asociado con la OA incluye tanto nociceptivos como
no nociceptivos.
componentes, así como componentes neuropáticos e inflamatorios, y se asocia
con dolor anormalmente excitable vías en el sistema nervioso periférico y el SNC
877 . El dolor y la discapacidad física asociados con la OA son también se
acompaña de ansiedad, depresión y cambios en la cognición, todos los cuales
tienen un impacto negativo en la calidad de vida 876 . Los estudios de
neuroimagen han demostrado que varias regiones del cerebro están
involucradas en el procesamiento del dolor por OA, incluyendo activación
bilateral de las cortezas somatosensoriales primarias y secundarias, así como la
insular, cingulada, prefrontal y cortezas orbito-frontales y tálamo, así como
activación unilateral del putamen y la amígdala 887, 888 .

99

Página 107

Estudios preclínicos
Los modelos animales de OA adolecen de una serie de limitaciones, como diferencias
en anatomía, funcionalidad, dimensiones,
procesos de reparación del cartílago y espesor en comparación con las articulaciones
humanas 877 . Además, las lesiones que se desarrollan en
Los modelos animales de OA corresponden a los encontrados en humanos
solo en una etapa particular de la enfermedad 877 . Además, no El modelo
animal de OA reproduce completamente toda la variedad de signos y
síntomas de la OA humana. Tomados en conjunto,
Todos estos factores plantean una serie de desafíos importantes en la
traducción de los hallazgos obtenidos en modelos animales de OA a OA
pacientes. Sin embargo, los modelos animales de OA son útiles para
comprender los posibles efectos terapéuticos del cannabis. y cannabinoides.

Existe una evidencia creciente que sugiere un papel importante para

el ECS en la fisiopatología del dolor articular asociado con OA 877 .
Con respecto al tono endocannabinoide, un estudio en animales
informó niveles elevados de endocannabinoides anandamida y 2-AG,
y el "séquito" compuestos PEA y OEA en la médula espinal de ratas
con experimentalmente-
articulación de rodilla inducida OA 889 . Si bien no se observaron cambios
en los niveles o las actividades del endocannabinoide enzimas catabólicas
FAAH o MAGL en la médula espinal de las ratas afectadas, niveles de
proteína de las principales enzimas responsables de la síntesis de
endocannabinoides fueron significativamente elevados en estos animales
889 .

Tanto los receptores CB 1 como CB 2 se han localizado en las articulaciones de la

rodilla, lo que confirma que se puede lograr el control local del dolor articular. sin la
necesidad de involucrar a los receptores cannabinoides centrales 890 , 891 . Regulación a
la baja del gen del receptor CB 1 y CB 2 se informó expresión en la médula espinal
lumbar de ratones osteoartríticos, probablemente en respuesta a un aumento tono
endocannabinoide procedente de las articulaciones osteoartríticas afectadas 892 .

Un estudio en ratas informó que la inyección intraarticular del agonista del receptor
CB 1 araquidonil-2-cloroetilamida en
los animales de control se asoció con una reducción en la tasa de disparo y la
supresión de la actividad nociceptiva de las fibras del dolor inervando las
articulaciones cuando las articulaciones fueron sometidas a rotación articular
normal o nociva 893 . Además, los animales con articulaciones osteoartríticas
produjo una respuesta aumentada a la activación del receptor CB 1 articular . El
anti-nociceptivo el efecto fue bloqueado por la coadministración de un antagonista
del receptor CB 1 en articulaciones osteoartríticas, pero no en articulaciones de
control.

La administración local de URB597 (un inhibidor de FAAH) por inyección

intraarterial proximal a una articulación osteoartrítica fue asociada con una
disminución de la mecanosensibilidad de las fibras aferentes articulares en
dos modelos diferentes de roedores de OA 894 .
Los experimentos de comportamiento llevados a cabo en ratas OA sugirieron que
el tratamiento con el inhibidor también disminuyó el dolor articular. medido por
una disminución en la incapacidad de las patas traseras 894 . Además de una
respuesta antinociceptiva a la inhibición de FAAH, Se ha demostrado que URB597
reduce el tráfico de leucocitos en la membrana sinovial, lo que indica que los
endocannabinoides podrían haber propiedades antiinflamatorias en las
articulaciones 880 .

La administración sistémica de un agonista del receptor CB 2 en un modelo

de rata de OA se asoció con una reversión dependiente de la dosis de fuerza
de agarre disminuida en la extremidad afectada, una medida indirecta del
dolor 895 . La máxima eficacia analgésica fue comparable al observado con
celecoxib en este modelo animal de OA 895 .

En otro estudio con animales, se demostró que el receptor CB 2 lumbar

espinal desempeña un papel importante en la modulación de dolor
osteoartrítico 892 . Además, la regulación positiva de la expresión del
receptor CB 2 en la médula espinal lumbar se asoció con atenuación del
dolor articular. Además, la expresión del receptor opioide mu de la
médula espinal lumbar se redujo, mientras que La expresión del receptor
de opioides delta y kappa se incrementó, lo que sugiere interacciones
funcionales entre los
sistemas endocannabinoides y opioides. La disminución de la expresión
del receptor opioide mu y el aumento concomitante de kappa y la
expresión del receptor opioide delta podría contribuir adicionalmente al
componente nociceptivo de la enfermedad.

Un estudio en animales realizado en un modelo de rata de OA informó que los

niveles de ARNm del receptor CB 2 aumentaron significativamente en la
médula espinal de ratas osteoartríticas 896 . Además, la estimulación selectiva
del receptor CB 2 mediante la dosificación sistémica con un El agonista del
receptor de cannabinoides sintéticos se asoció con una atenuación significativa
 del desarrollo y mantenimiento del comportamiento del dolor y las respuestas
neuronales espinales. Niveles de citocinas proinflamatorias como interleucina
(IL) -1β, el factor de necrosis tumoral (TNF) α y la IL-10 también se atenuaron
significativamente después del tratamiento con el receptor CB 2
agonista. Las ratas tampoco parecieron desarrollar tolerancia a los efectos
antinociceptivos del agonista del receptor CB 2 después de múltiples
administraciones del fármaco. El estudio también mostró una asociación
negativa entre los niveles de ARNm de CB 2 y condropatía en muestras post
mortem de médula espinal humana.

Un estudio animal de OA en ratones informó que la condición se asoció con

aumentos significativos en los niveles de 2-AG en la corteza prefrontal, el área
del cerebro implicada en el dolor, el procesamiento cognitivo y emocional, así
como en el plasma 876 . La OA en este modelo de ratón también se asoció con
aumentos en el estrés y el comportamiento similar a la ansiedad en los
afectados ratones de tipo salvaje y en ratones que carecen de la expresión del
receptor CB 1 , pero no en ratones que carecen de la expresión del receptor CB 2

100

Página 108

sugiriendo roles distintos para estos dos receptores en la

fisiopatología de la OA. Estimulación selectiva de CB 1 y CB 2
receptores se asoció con mejoras en la alodinia mecánica. Por último,
se demostró que los pacientes con OA tenían
aumentos significativos en sus niveles plasmáticos de 2-AG, pero no
anandamida, en comparación con controles sanos consistentes con los
hallazgos obtenidos en el modelo de ratón. Además, la expresión de los
receptores CB 1 y CB 2 se incrementó en sangre linfocitos de estos
pacientes y se observaron correlaciones positivas significativas entre los
niveles plasmáticos de 2-AG, rodilla puntajes de dolor y depresión, así
como correlaciones negativas significativas con SF-36 (QoL) y
rendimiento de la memoria puntuaciones.

El apoyo adicional al papel del receptor CB 2 en la fisiopatología de la OA proviene de

un estudio preclínico en ratones.
que carece de expresión del receptor CB 2 897 . Estos ratones desarrollaron OA
significativamente más grave en comparación con los de tipo salvaje.
control S. Además, el tratamiento de ratones de tipo salvaje con un agonista
del receptor CB 2 se asoció con una protección parcial de OA. Por el
contrario, otro estudio encontró que la administración local de un agonista
del receptor CB 2 en realidad aumentó la articulación Se pensó que la
actividad nociceptor y la respuesta de dolor aumentada resultante
implicaban los canales iónicos TRPV1 891 .

Un estudio preclínico en ratas que investigó los efectos del CBD sobre la degeneración
del disco intravertebral mostró que
inyección intradiscal de 120 nmol de CBD, pero no dosis más bajas de 30 o 60
nmol de CBD, inmediatamente después de la lesión del disco atenuó
significativamente la extensión de la lesión del disco y el efecto beneficioso se
mantuvo hasta 15 días después de la lesión 898 .

Estudios clínicos
No hay estudios clínicos publicados de cannabis para la OA. En
humanos, un estudio encontró que los niveles de Los
endocannabinoides anandamida y 2-AG en el líquido sinovial de
pacientes con OA aumentaron en comparación con controles
normales inflamados, aunque la importancia de estos hallazgos
sigue sin estar clara 42 .

Un ensayo clínico cruzado multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, doble

simulación, controlado con placebo y con control activo de un inhibidor de la
FAAH informó una falta de actividad analgésica (puntaje de dolor de las
universidades de Western Ontario y McMaster) en pacientes con OA de
rodilla 899 . Por el contrario, la administración de naproxeno en el estudio se
asoció con importantes analgesia. Es importante destacar que este ensayo
clínico planteó serias dudas sobre la traducibilidad de los hallazgos de
animales estudios a los realizados con humanos, ya que el inhibidor de FAAH
ha demostrado eficacia en el modelo animal pero no en humanos. Además,
otros temas de preocupación incluyen la prueba del inhibidor de FAAH en
una población heterogénea de Pacientes con OA y efectos fuera del objetivo
(por ejemplo, en TRPV1).

4.8.2 Artritis reumatoide

La AR es una enfermedad inflamatoria autoinmune, sistémica y

destructiva que afecta a un menor, pero no insignificante, proporción de
la población adulta 886 . Se caracteriza por una infiltración inflamatoria
crónica de la membrana sinovial que conduce a sinovitis progresiva y
eventual destrucción de cartílagos y articulaciones, discapacidad
funcional, dolor significativo y
Complicaciones sistémicas (por ejemplo, trastornos cardiovasculares,
pulmonares, psicológicos y esqueléticos como osteoporosis) 879, 900, 901 .
Al igual que con la OA, el ECS juega un papel importante en la
fisiopatología del trastorno y la manipulación del ECS tiene una
promesa terapéutica.

Estudios preclínicos
Un estudio preclínico en un modelo de rata de AR informó que el tratamiento con
THC o anandamida se asoció con
antinocicepción significativa en la prueba de presión de la pata 382 .
Otro estudio en dos modelos de ratón diferentes de AR (aguda y crónica)
informó que la administración sistémica (ip) de un rango de dosis de
CBD (2,5 mg / kg, 5 mg / kg, 10 mg / kg, 20 mg / kg por día), después de la
aparición de síntomas artríticos agudos, durante un período de 10 días,
se asoció con el cese de la progresión de tales síntomas 902 . Se
consideró que la dosis diaria de 5 mg / kg ip era la dosis óptima para
ambos casos agudos (10 días) y modelos crónicos (5 semanas) de artritis.
No se observaron efectos secundarios obvios en ninguna de las dosis
probadas. Oral La administración de 25 mg / kg de CBD durante 10 días
después del inicio de los síntomas artríticos agudos se asoció con
supresión. de la progresión de estos síntomas, aunque la dosis oral
diaria de 50 mg / kg fue casi igualmente eficaz. Los 25
La dosis oral diaria de mg / kg también fue eficaz para suprimir la progresión
de los síntomas artríticos crónicos cuando administrado durante un período de
 cinco semanas. Los efectos protectores asociados con la exposición al CBD
incluyeron la prevención de daño histológico adicional a las articulaciones
artríticas de las patas traseras, supresión de la liberación de TNF de las células
sinoviales artríticas, atenuación de la proliferación de células de los ganglios
linfáticos, supresión de la producción de intermediarios reactivos de oxígeno y
atenuación de la proliferación de linfocitos.

Los resultados de un estudio que examinó los efectos antinociceptivos del THC en un
modelo de rata de AR sugirieron que
La administración intraperitoneal de 4 mg / kg de THC se asoció con una disminución
significativa en los niveles de
101

Página 109

dinorfina, un aumento en la analgesia mediada por el receptor kappa-opioide y

una disminución en la analgesia mediada por el receptor de NMDA hiperalgesia
903 . Otro estudio realizado por el mismo grupo y utilizando el mismo modelo
animal demostró que el THC era equipotente y equieficaz a la morfina con
respecto a la antinocicepción en la prueba de presión de la pata, y que hubo una
interacción antinociceptiva sinérgica entre el THC y la morfina en ratas
artríticas y no artríticas en el mismo
prueba de presión de la pata 384 . Un estudio de seguimiento que utilizó nuevamente
el mismo modelo animal sugirió un papel importante para el CB 2 receptor en la
modulación de los efectos antinociceptivos del THC 904 .

De hecho, varios estudios adicionales han continuado apoyando un papel importante

para el receptor CB 2 en RA 874, 879,
905 . Las muestras de tejido tomadas de articulaciones reumatoides humanas
mostraron una mayor expresión del receptor CB 2 en comparación con
Articulaciones osteoartríticas, con expresión del receptor CB 2 localizado en la capa
de revestimiento y la capa de revestimiento secundario intersticial como así como
agregados similares a folículos 879, 905 . Además, la activación del receptor CB 2 en
sinoviocitos similares a fibroblastos deriva de las articulaciones reumatoides se
asoció con la inhibición de la producción de una variedad de mediadores
inflamatorios observados en RA que incluye IL-6, metaloproteinasa de matriz (MMP)
-3, MMP-13 y ligando de quimiocina (motivo CC) (CCL) 2879, 905 .
La activación del receptor CB 2 también se asoció con una mejora dependiente
de la dosis de la gravedad de la artritis en un modelo de ratón de RA 905 . La
estimulación selectiva del receptor CB 2 disminuyó significativamente la
hinchazón de las articulaciones, la inflamación sinovial y destrucción
articular, así como niveles séricos de anticuerpos anti-colágeno II en un
modelo de ratón de RA 874 . Sin embargo, otros han informado que la
estimulación de los receptores CB 2 articulares causa hiperemia sinovial a
través de un mecanismo que involucra Canales iónicos TRPV1 906 . El efecto
vasodilatador de estos agonistas del receptor CB 2 se atenúa en modelos de
enfermedades agudas y artritis crónica que sugiere que los receptores CB 2
están regulados a la baja en las articulaciones inflamadas.
Un estudio preclínico reciente examinó la eficacia del CBD transdérmico
para la reducción de la inflamación y el dolor en un modelo de rata de
RA 907 . En este estudio, las preparaciones en gel que contienen dosis
crecientes de CBD (0.6, 3.1, 6.2, 62.3 mg / día) se aplicaron a la superficie
dorsal de la piel durante cuatro días consecutivos después de la
inducción de artritis reumatoide.
La absorción transdérmica resultó en aumentos dependientes de la dosis en
las concentraciones plasmáticas de CBD. Cuatro dias consecutivos de
aplicación resultó en concentraciones plasmáticas medias de 3.8 ng / mL, 17.5
ng / mL, 33.3 ng / mL y 1629.9 ng / mL, respectivamente. Las tres dosis más
bajas exhibieron correlaciones farmacocinéticas lineales, pero no la dosis
más alta.
Además, las dosis de gel de 6,2 mg y 62,3 mg de CBD redujeron significativamente la
hinchazón de las articulaciones, la postura de las extremidades puntúa como una
calificación de dolor espontáneo, infiltración de células inmunes y engrosamiento de la
membrana sinovial. La dosis de 6,2 mg de El CBD redujo de manera óptima la hinchazón
y el grosor de la membrana sinovial. El tratamiento con CBD no se asoció con cambios
en Conducta exploratoria que sugiere la falta de efectos psicoactivos.

Estudios clínicos
En humanos, un estudio encontró que los niveles de endocannabinoides anandamida
y 2-AG en el líquido sinovial de
Los pacientes con AR aumentaron en comparación con los controles
normales no inflamados, aunque la importancia de estos hallazgos sigue sin
estar claro 42 .

No hay estudios clínicos publicados de cannabis para la AR.

Un estudio clínico preliminar que evaluó la efectividad de los nabiximols

(Sativex ® ) para el dolor causado por la AR informó un efecto analgésico
modesto pero estadísticamente significativo sobre el movimiento y en
reposo, así como mejora en la calidad del sueño
383 . La administración de nabiximols fue bien tolerada y no se observó
toxicidad significativa. La dosis diaria media en la última semana de
tratamiento fue de 5,4 pulsaciones de bomba (equivalente a 14,6 mg de
THC y 13,5 mg de CBD / día, tratamiento duración fue de tres semanas).
Las diferencias observadas fueron pequeñas y variables entre los
participantes.

Una revisión de la Colaboración Cochrane realizada en 2012 concluyó que la

evidencia en apoyo del uso de oro-mucosas
el cannabis (por ejemplo, nabiximols) para el tratamiento del dolor
asociado con la AR es débil y tiene efectos secundarios significativos perfil
típicamente asociado con el uso de cannabinoides, los daños potenciales
parecen superar cualquier beneficio modesto logró 900 .

4.8.3 Fibromialgia

La fibromialgia es un trastorno caracterizado por dolor generalizado

(alodinia e hiperalgesia) y una constelación de otros síntomas que
incluyen trastornos del sueño, fatiga y alteraciones emocionales o
cognitivas 908 . Mientras que el subyacente La fisiopatología de la
fibromialgia sigue sin estar clara, las alteraciones en el reclutamiento
o el funcionamiento de periféricos y vías centrales de procesamiento
del dolor y en los niveles de varios neurotransmisores importantes
(serotonina, noradrenalina, dopamina, opioides, glutamato y
 sustancia P) en pacientes con fibromialgia 909-912 . Depresivo
comórbido

102

Página 110

Los síntomas también se han asociado con un déficit más pronunciado en la

inhibición del dolor, así como con un aumento del dolor en pacientes con
fibromialgia 913 .

Estudios clínicos con cannabis fumado o ingerido por vía oral

No hay ensayos clínicos de cannabis fumado o ingerido para el tratamiento de la
fibromialgia. Sin embargo, una cruz
Una encuesta seccional de pacientes que padecían fibromialgia encontró que los
pacientes informaron haber consumido cannabis (al fumar
y / o comer) para aliviar el dolor, los trastornos del sueño, la rigidez, los trastornos del
estado de ánimo, la ansiedad, los dolores de cabeza, el cansancio, la cansancio y
trastornos digestivos asociados con la fibromialgia 184 . Sujetos (en su mayoría
mujeres de mediana edad que
no responden al tratamiento actual) informaron disminuciones
estadísticamente significativas en el dolor y la rigidez, y estadísticamente
aumentos significativos en la relajación y el bienestar 2 h después de la
autoadministración de cannabis. Efectos secundarios incluidos
somnolencia, sequedad de boca, sedación, mareos, euforia, taquicardia,
irritación conjuntival e hipotensión. El estudio sufrió una serie de
limitaciones, incluido el diseño del estudio, el tamaño pequeño de la
muestra, la variabilidad en la frecuencia y duración del consumo de
cannabis y una población de sujetos sesgada.

Estudios clínicos con medicamentos cannabinoides recetados

Hay relativamente pocos estudios clínicos debidamente controlados que
examinen el papel de los cannabinoides en el tratamiento de fibromialgia. La
evidencia disponible se resume a continuación.

Dronabinol
Un estudio piloto no controlado con placebo que examinó el efecto de la
monoterapia con dronabinol (2,5 - 15 mg Δ 9 -THC / día; con aumentos
semanales de 2,5 mg Δ 9 -THC, hasta un máximo de 15 mg THC / día) en
el dolor inducido experimentalmente, axón brote de reflejos y alivio del
dolor en pacientes que sufren de fibromialgia informó que una
subpoblación de tales pacientes experimentó un alivio significativo del
dolor (reducción de la percepción del dolor) con 10 y 15 mg / día de Δ 9 -
THC, pero no se observaron cambios observado en el brote del reflejo
axónico 385 . La alodinia evocada por el tacto y la hiperalgesia inducida
por pinchazos tampoco fueron significativamente afectado por Δ 9 -
THC. Los sujetos que completaron un curso de terapia de tres meses (15
mg / día Δ 9 -THC) informaron un> 50% disminución del dolor. Sin
embargo, el estudio sufrió de baja potencia debido a la alta tasa de
abandono de pacientes causada por efectos secundarios intolerables del
tratamiento.

Un estudio retrospectivo multicéntrico de pacientes que padecen fibromialgia a los

que se les prescribió una dosis diaria promedio de 7.5 mg de Δ 9 -THC, durante un
período de tratamiento promedio de siete meses, informó una disminución
significativa en la puntuación de dolor, una disminución significativa de la
depresión y reducción de la ingesta de analgésicos concomitantes, como los
opioides, antidepresivos, anticonvulsivos y AINE después del tratamiento con Δ 9 -
THC 386 . Es importante señalar que el
El estudio tuvo una serie de limitaciones considerables (método de
recopilación de datos, criterios de selección de pacientes heterogéneos y alta
tasa de deserción de sujetos) y, como tal, los resultados deben interpretarse
con precaución.

Nabilona
Un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de nabilona (1
mg dos veces al día) para el tratamiento de la fibromialgia.
mostró mejoras estadísticamente significativas en una medida subjetiva de alivio del
dolor y ansiedad, así como en las puntuaciones en
el cuestionario de impacto de la fibromialgia, después de cuatro semanas de
tratamiento 596 . Sin embargo, no hubo cambios significativos en el número de
puntos sensibles o umbrales de dolor en los puntos sensibles (nota: el uso del
"punto sensible" como un diagnóstico criterio para la fibromialgia ya no es un
requisito absoluto) 914 . Los pacientes estaban tomando analgésicos
concomitantes. como AINE, opioides, antidepresivos y relajantes musculares. La
nabilona no tuvo ningún beneficio duradero en los sujetos. cuando se interrumpió
el tratamiento.

Un estudio clínico cruzado, aleatorizado, doble ciego, de control activo y de

dos semanas de duración de 29 pacientes que padecían fibromialgia informó
que la nabilona (0,5 - 1,0 mg antes de acostarse) mejoró el sueño en esta
población de pacientes 597 .

Las Guías Clínicas Canadienses para el Diagnóstico y Manejo del Síndrome de

Fibromialgia (avaladas por el
Sociedad Canadiense del Dolor y la Asociación Canadiense de
Reumatología) indican que con respecto a los posibles tratamientos, un
Se puede considerar el ensayo de un cannabinoide farmacológico
prescrito en un paciente con fibromialgia, particularmente en el entorno
de alteración importante del sueño (esta recomendación se basó en
evidencia de nivel 3, grado C) 838 . Para información adicional sobre el
uso de cannabis / cannabinoides para aliviar los trastornos o
alteraciones del sueño, por favor consulte la Sección 4.9.5.2 .

Una revisión sistemática Cochrane de la evidencia disponible sobre la

eficacia, seguridad y tolerabilidad de los productos de cannabis de
ensayos clínicos aleatorios, doble ciego, de al menos cuatro semanas de
duración para el tratamiento de la fibromialgia en adultos informó que 1
mg de nabilona a la hora de acostarse no se asoció con pruebas de
calidad alta a moderada para un resultado de eficacia (alivio del dolor
informado por el participante de> 50% e impresión global de cambio del
paciente mucho o mucho
103
Página 111

mejorado), tolerabilidad (retiro debido a eventos adversos) y seguridad (eventos

adversos graves) 915 . Baja calidad
Se encontró evidencia de nabilona sobre placebo en el alivio del dolor y la
calidad de vida relacionada con la salud, pero no en la fatiga, y nabilona
sobre amitriptilina para mejorar la calidad del sueño, pero no para el dolor
y la calidad de vida relacionada con la salud. No serio Los eventos adversos
asociados con el uso de nabilona incluyeron mareos / somnolencia,
sequedad de boca y vértigo y la incidencia de Los eventos adversos no
graves con nabilona fueron mayores en comparación con placebo o
amitriptilina.

4.8.4 Dolor muscular

El dolor muscular afecta a una gran parte de la población y es un problema clínico

importante 916, 917 . Hallazgos preclínicos
Los estudios que utilizan dos modelos animales de dolor muscular
agudo sugieren que tanto sistémico (0,3 - 5 mg / kg ip) como local La
administración (0.0125 - 0.1 mg / kg im) de THC se asocia con una
reducción dependiente de la dosis en la frecuencia de temblores y
reducción del tiempo dedicado a la conducta nocifensiva después de un
estímulo muscular nocivo 916 . Diferencias en los tipos de receptores
cannabinoides comprometidos según la vía de administración:
sistémica
La administración de THC se asoció con la participación de los receptores CB 1 y / o
CB 2 , mientras que la administración local de
El THC en la pata se asoció predominantemente con el compromiso de
los receptores CB 2 916 . Ningún humano experimental o Existen estudios
clínicos con cannabinoides para el dolor muscular.

4.8.5 Osteoporosis

La osteoporosis es una enfermedad caracterizada por una reducción de la

densidad mineral ósea y un mayor riesgo de fracturas por fragilidad 918 .
Ocurre cuando se perturba el ciclo normal de remodelación ósea, lo que lleva a
una disminución neta en la deposición ósea y una neta aumento de la resorción
ósea 919 .

Estudios preclínicos
Se han detectado receptores CB 1 y CB 2 en osteoblastos y osteoclastos
de ratón, aunque CB 1 se expresa a niveles muy bajos. niveles
comparados con CB 202, 920, 921 . De hecho, parece que los receptores
CB 1 se expresan con mayor abundancia en el esqueleto. terminales
nerviosas simpáticas muy próximas a los osteoblastos 922 . Además
de los receptores, los endocannabinoides 2-AG y anandamida en
hueso trabecular de ratón y en cultivos de osteoblastos de ratón y
humanos. osteoclastos 921, 923, 924 . En conjunto, estos hallazgos
sugieren la existencia de un ECS funcional en el hueso.

El papel de la ECS en la fisiología ósea se ha investigado utilizando ratones que

portan deleciones genéticas de CNR1
o genes CNR2 . Los fenotipos esqueléticos de los ratones con inactivación del
receptor CB 1 parecen variar según el gen que se dirija estrategia utilizada, la
cepa del ratón, el género, los puntos de tiempo en los que se evaluaron los
fenotipos y las diferentes
Metodologías experimentales utilizadas para medir la densidad ósea 20 . En una cepa
de ratón deficiente en CB 1 , las hembras jóvenes
tenían hueso trabecular normal con una ligera expansión cortical, mientras que los
ratones machos jóvenes tenían una masa ósea alta 920, 922 . Pérdida de La función
del receptor CB 1 se asoció con la protección contra la pérdida ósea inducida por la
ovariectomía 920 . Además, el antagonismo de los receptores CB 1 y CB 2
previnieron la pérdida ósea in vivo inducida por la ovariectomía 920 .

Un estudio posterior realizado por el mismo grupo informó que los ratones
knockout CB 1 habían aumentado la masa ósea máxima, pero finalmente
desarrolló osteoporosis relacionada con la edad 918 . El aumento de la masa ósea
máxima se atribuyó a una reducción de los osteoclastos. formación y actividad,
con preservación de la actividad normal de los osteoblastos. Por el contrario, la
pérdida ósea relacionada con la edad en el Los ratones knockout parecían ser
causados por la formación preferencial y la acumulación de adipocitos a
expensas de osteoblastos dentro del espacio de la médula ósea, así como
disminución de la formación de hueso 918 . En contraste con estos estudios, otro
El estudio que utilizó una estrategia de selección de genes diferente y una cepa de ratón informó
que tanto los ratones machos como las hembras CB 1 knockout
exhibieron una masa ósea baja, un mayor número de osteoclastos y una
disminución en la tasa de formación de hueso 922 . Los efectos de la
ovariectomía en esta línea de ratón no se examinaron, muy probablemente
porque la masa ósea basal era demasiado pequeña para medir
adecuadamente las diferencias entre ratones sometidos a ovariectomía y
controles.

Otro estudio preclínico en ratas jóvenes y mayores informó que el bloqueo

de la actividad del receptor CB 1 , por administración de rimonabant, tuvo
efectos diferenciales sobre el grosor del hueso cortical inducido por
glucocorticoides y el hueso trabecular medio densidad 925 . En ratas
jóvenes, rimonabant atenuó los efectos osteoporóticos del tratamiento
crónico con glucocorticoides mientras que en ratas mayores, se observó el
efecto contrario. Además, los hallazgos de este estudio apoyan aún más la
idea de que el CB 1 receptor juega un papel diferencial relacionado con la
edad en los procesos de recambio óseo.

104
Página 112

En ratones, se ha demostrado que la activación de los receptores CB 1 por el THC

ralentiza significativamente el alargamiento óseo y posiblemente en general tamaño
corporal, al menos en ratones hembras adolescentes 926 . La concentración de THC
sistémico administrada en los ratones (5 mg / kg / día) fue similar a la descrita para
los fumadores diarios de cannabis.

Se informó un estudio preclínico en ratas que midió el impacto del humo de

cannabis en la curación ósea alrededor de los implantes de titanio. que la
exposición crónica al humo de cannabis redujo la cicatrización del hueso
esponjoso alrededor de los implantes al reducir el relleno óseo y contacto
hueso-implante dentro de las roscas 388 del implante . No se observó tal efecto
para el hueso cortical.

También se han investigado los fenotipos esqueléticos de ratones con

inactivación del receptor CB 2 . Ofek informó que CB 2 -deficiente los ratones
muestran un fenotipo de masa ósea baja, así como pérdida de hueso trabecular
relacionada con la edad 927 . Estos déficits se asociaron con mayor número de
osteoclastos y menor número de precursores de osteoblastos. Además, un CB 2
selectivo
Se informó que el agonista del receptor aumenta la proliferación y actividad
de los osteoblastos y disminuye la formación de células similares a
osteoclastos in vitro , y la administración de este agonista atenuó la pérdida
ósea in vivo inducida por la ovariectomía 927 . Si bien un estudio más reciente
apoyó el hallazgo de pérdida ósea relacionada con la edad, no logró encontrar
diferencias significativas en masa ósea máxima entre ratones de tipo salvaje y
knockout 928 . Además, a diferencia del estudio de Ofek 927 , el selectivo La
estimulación del receptor CB 2 se asoció con un aumento en la diferenciación
y función de los osteoblastos en lugar de proliferación. Otro estudio no
informó diferencias en la masa ósea máxima entre los ratones knockout del
receptor CB 2 y los animales salvajes.
ratones tipo en condiciones normales 929 . En este estudio no se midió la
pérdida ósea relacionada con la edad. Ablación genética del El receptor
CB 2 pareció proteger contra la pérdida ósea inducida por la
ovariectomía, un efecto imitado por la administración de un CB 2
antagonista selectivo 929 . Por el contrario, los resultados de los estudios
in vitro sugirieron que los agonistas selectivos de CB2
aumento significativo de la formación de osteoclastos y el tamaño de los
osteoclastos 929 . Puede ser relevante señalar aquí que un solo nucleótido Los
polimorfismos (SNP) y los haplotipos de SNP ubicados en la región codificante
del gen del receptor CB 2 también han sido asociado con la osteoporosis en
humanos 930-932 .

4.9 Otras enfermedades y síntomas

4.9.1 Trastornos del movimiento

Los componentes individuales del ECS son particularmente abundantes en

áreas del cerebro que controlan el movimiento, como los ganglios basales 933
. Los efectos motores generalmente surgen como consecuencia de cambios en
la actividad de ECS, con la activación de la Receptor CB 1 que típicamente da
como resultado la inhibición del movimiento 933 . Varios estudios han
informado cambios en CB 1
niveles de receptor y actividad del receptor CB 1 en enfermedades motoras como la
enfermedad de Parkinson (EP) y la enfermedad de Huntington
(HD) 934-937 , y los hallazgos de tales estudios sugieren un
vínculo complejo entre el ECS y la fisiopatología de estas y
otras enfermedades neurológicas.

Una revisión sistemática de la eficacia y seguridad de los

cannabinoides en trastornos del movimiento como HD, EP, cervicales
La distonía y el ST sugieren que los cannabinoides son probablemente
ineficaces o de eficacia desconocida y que los riesgos
y los beneficios del tratamiento con cannabinoides deben sopesarse
cuidadosamente 671 . Además, la eficacia comparativa de los cannabinoides
frente a otras terapias se desconoce para estas indicaciones 671 .

4.9.1.1 Distonía
• La evidencia de estudios preclínicos limitados sugiere que un
agonista sintético del receptor CB 1 y CB 2 puede alivian los
síntomas similares a la distonía y el CBD retrasa la progresión
de la distonía.
• Evidencia de un número limitado de estudios de casos y

pequeños ensayos clínicos abiertos o controlados con placebo

sugiere una mejora en los síntomas de distonía con cannabis
inhalado, efectos mixtos del THC oral, mejoría de los síntomas
de distonía con CBD oral y falta de efecto de la nabilona sobre
los síntomas de distonía.

La distonía implica la hiperactividad de los músculos necesarios

para el movimiento normal, con fuerza extra o activación de
músculos cercanos pero innecesarios, ya menudo es doloroso
además de interferir con la función 938 . La distonía puede ser
primario, incluyendo tortícolis y blefaroespasmo / discinesias
orofaciales o distonías (síndrome de Meige) o parte de otra
condición como la EH y discinesia tardía después de los fármacos
bloqueadores de la dopa 938 .

105
Página 113
Datos preclínicos
Un estudio preclínico en un modelo de hámster de distonía generalizada
primaria informó una disminución dependiente de la dosis en gravedad
de la enfermedad con la administración del agonista sintético de los
receptores CB 1 y CB 2 WIN 55,212-2 939 . Sin embargo, Las dosis
antidistónicas del agonista se asociaron con efectos secundarios graves,
incluida la depresión de los síntomas espontáneos.
actividad locomotora y catalepsia. Además, este agonista del receptor CB
aumentó el efecto antidistónico de
diazepam 939 . Un estudio de seguimiento realizado por el mismo
grupo confirmó la eficacia antidistónica de WIN 55,212-2 y también
mostró que el CBD retrasó la progresión de la distonía, pero solo a
una dosis muy alta de 940 . Un estudio preclínico de distonía aguda
inducida por antipsicóticos y discinesia tardía en monos mostró
que la discinesia oral, pero no distonía, se redujo de forma dosis-
dependiente por el agonista del receptor CB 1 sintético CP 55,940
941 .

Datos clinicos
Si bien los informes anecdóticos sugieren que el cannabis puede aliviar los
síntomas asociados con la distonía en los seres humanos 248 , no Se han
publicado estudios clínicos debidamente controlados del cannabis para
tratar la distonía.

Un estudio de caso informó una mejora en la tortícolis después de

fumar cannabis 942 . Otro estudio de caso informado mejoría en un
paciente con dolor talámico central y distonía dolorosa hemipléjica
derecha que fumaba uno articulación por la mañana una vez por
semana durante tres semanas 943 . Después de fumar, el paciente
refirió dolor completo.
alivio y alivio de la parestesia y mejora notable de la distonía con
una capacidad mejorada para escribir y tomar un pocos pasos sin
apoyo. El alivio del dolor pareció persistir hasta 48 h después de
cada episodio de consumo de cannabis.
No se observó tolerancia a los efectos del cannabis y el paciente interrumpió el
tratamiento con analgésicos opioides.
Otro caso clínico de un paciente de 25 años que consumía cannabis para la
distonía generalizada secundaria a la enfermedad de Wilson.
enfermedad informó que fumar 3 o 4 g de cannabis por día se asoció con una
mejora significativa en su
distonía 248 . La observación del médico apoyó las afirmaciones del paciente: el
cannabis redujo la puntuación en el Burke-
Escala de calificación de distonía de Fahn-Marsden y escala de discapacidad en
un 50% cada una. Los efectos terapéuticos no parecieron persisten más allá de
cada período de 24 h, lo que requiere que el paciente administre cannabis
diariamente.

Un ensayo de dosis única controlado con placebo con 5 mg de Δ 9

-THC administrados por vía oral a un músico con distonía
("Distonía del músico") informó una mejora en el control motor
en la mano afectada del sujeto, con cansancio y falta de
concentración citados como efectos secundarios asociados con el
uso de Δ 9 -THC 250 . El terapeutico el efecto persistió hasta 2 h
después de la ingesta, con un retorno progresivo a los valores
basales a las 5 h.

Un ensayo de ocho semanas, fase IIa, cruzado, aleatorizado y controlado

con placebo de dronabinol (15 mg / día) en nueve los pacientes con
distonía cervical informaron una falta de efecto del dronabinol en
comparación con placebo en cualquier resultado medida (Escala de
calificación de tortícolis espasmódica occidental de Toronto - TWSTRS,
EVA de dolor, impresión global de cambio) 244 . La mayoría de los sujetos
experimentaron un evento adverso, ninguno de los cuales se consideró
grave. Eventos adversos con dronabinol incluyó mareos, somnolencia,
sequedad de boca, visión borrosa, sabor amargo y vértigo, y se
consideraron leves.

Otro estudio de caso informó que el dronabinol (2,5 mg, dos veces al día,
inicialmente, luego 5 mg, dos veces al día) se asoció con mejoría de la
distonía en un paciente con EM, distonía paroxística, tics vocales
complejos y cannabis dependencia (consumo mínimo diario de cinco
porros de cannabis) y que habían informado previamente de síntomas
mejoría después de fumar cannabis 247 . El paciente también informó
una reducción significativa en el deseo de cannabis, una mejora en la
calidad del sueño, disminución de las vocalizaciones, disminución de la
ansiedad y disminución de la frecuencia de distonía paroxística con
dronabinol.

Un ensayo piloto abierto de seis semanas de cinco pacientes que tomaron de 100
a 600 mg / día de CBD informó una dosis modesta:
mejoras relacionadas en los movimientos distónicos en todos los sujetos del
estudio, pero un empeoramiento del temblor y la hipocinesia en dos
pacientes con EP coexistente a los que se les administraron dosis de CBD>
300 mg / día 261 . Los efectos secundarios del CBD fueron hipotensión leve e
incluida, sequedad de boca, enlentecimiento psicomotor, mareos y sedación.

Resultados de un estudio doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo

de 15 pacientes que tomaban una dosis única de 0,03 mg / kg de nabilona y
no tomar ningún otro medicamento contra la distonía no mostró una
reducción significativa de la distonía 253 .

106
Página 114

4.9.1.2 Enfermedad de Huntington

• La evidencia de estudios preclínicos reporta resultados mixtos

con THC en la enfermedad de Huntington (EH) similar síntomas.
• La evidencia limitada de estudios de casos y ensayos clínicos

pequeños es mixta y sugiere una falta de efecto con CBD,

nabilona y nabiximols, y una mejoría limitada de los síntomas
de la EH con cannabis fumado.

Datos experimentales preclínicos y humanos

Resultados de estudios realizados en modelos animales de EH así como estudios
post-mortem realizados en fallecidos
Los pacientes con HD sugieren que los receptores CB 1 del cerebro , especialmente los
que se encuentran en los ganglios basales, están regulados a la baja. y / o
desensibilizado como resultado de la expresión de la proteína Huntingtin mutante,
y que esto ocurre temprano en
el curso de la enfermedad y antes de la aparición de síntomas clínicos evidentes
934, 944-953 . Positrón in vivo
El estudio de topografía de emisión (PET) de pacientes con HD apoya
estos hallazgos, demostrando profundas disminuciones en
Disponibilidad del receptor CB 1 en toda la materia gris del cerebro, el
cerebelo y el tronco encefálico de los pacientes en HD incluso en las
primeras etapas de la enfermedad 954 . Estudios preclínicos y post-
mortem adicionales en pacientes fallecidos en HD indican que la
disminución en los niveles del receptor CB 1 parece ir acompañada de
un aumento en el receptor CB 2 niveles en elementos gliales, astrocitos
y células microgliales reactivas 949, 955 . Por lo tanto, una cantidad
significativa de pre La evidencia clínica y alguna evidencia clínica
limitada sugiere que los cambios en el ECS están estrechamente
relacionados con la fisiopatología de la EH 949, 952-954 .
Un estudio preclínico en un modelo de ratón de HD no informó
efectos beneficiosos de Δ 9 -THC (10 mg / kg / día) 956 , mientras que
otro estudio informó que Δ 9 -THC (2 mg / kg / día) se asoció con una
disminución de la patología y retraso
aparición de síntomas similares a la EH en comparación con ratones con
EH no tratados 951 . Otro estudio animal preclínico en una rata modelo
de HD mostró que la activación del receptor CB 2 se asoció con la
reducción de los marcadores inflamatorios asociado con un fenotipo
similar a la EH y la protección de las neuronas de proyección estriatal 957
. Un estudio preclínico ha También informó que una población
restringida de receptores CB 1 localizados selectivamente en terminales
glutamatérgicos en
Las proyecciones corticostriatales pueden desempeñar un papel
potencialmente protector en la atenuación del daño excitotóxico asociado
con liberación excesiva de glutamato en la EH, lo que aumenta la
posibilidad de que la focalización selectiva de este receptor población
puede ayudar a atenuar la neurodegeneración en pacientes con EH 958 .
Datos clinicos
Los resultados de los estudios de casos de un solo paciente son mixtos. En un
estudio, las dosis diarias de 1,5 mg de nabilona aumentaron movimientos
coreanos 256 , mientras que en otro caso se notó una mejora del estado de
ánimo y una disminución de la corea en un paciente que habían fumado
cannabis y que luego continuaron con 1 mg de nabilona bid 959 .

Con respecto a los estudios clínicos, un ensayo cruzado, doble ciego,

controlado con placebo, de 15 semanas de duración de 15 pacientes con
HD tomando 10 mg / kg / día de CBD oral no reportaron mejoría en los
síntomas asociados con HD 258 . A estudio piloto cruzado, aleatorizado,
doble ciego, controlado con placebo, encontró poco o ningún efecto
beneficioso de 1 o 2 mg de nabilona sobre placebo en 37 pacientes con HD
245 . Sin embargo, la nabilona fue bien tolerada en este paciente.
población y no pareció exacerbar la corea o la psicosis asociada a la EH,
aunque algunos efectos adversos como somnolencia y olvido. Los
pacientes tomaban concomitantemente otros medicamentos para la EH.

Un ensayo piloto cruzado, doble ciego, aleatorizado, controlado con

placebo y de 12 semanas publicado más recientemente El examen de
la seguridad y tolerabilidad de nabiximols en HD no informó
diferencias significativas en el motor, resultados cognitivos,
conductuales o funcionales asociados con el uso de nabiximols en
comparación con placebo en 26 Pacientes en HD con la excepción de
una mayor incidencia de mareos y una reducción de la atención en
el tratamiento. grupo 241 . Las limitaciones del estudio incluyen la
falta de poder para determinar si nabiximols es eficaz y seguro en el
a largo plazo o si se prueba en poblaciones más grandes. Además, los
autores sugieren que la falta de eficacia observada puede haber sido
explicado, al menos en parte, por el tratamiento durante la última
etapa de la EH y que el tratamiento en un la etapa más temprana
debe explorarse en estudios clínicos futuros.

107
Página 115

4.9.1.3 Enfermedad de Parkinson

• La evidencia de un número limitado de estudios preclínicos,

de casos, clínicos y observacionales de ciertos Los
cannabinoides para los síntomas de la enfermedad de
Parkinson (EP) son mixtos.
• Un estudio de caso de cannabis fumado no sugiere ningún

efecto mientras que un estudio observacional de cannabis

fumado sugiere una mejoría de los síntomas.
• Un pequeño estudio clínico de nabilona sugiere una mejoría
de los síntomas, mientras que otro estudio clínico de un
extracto de cannabis oral (THC / CBD) y un estudio clínico con
CBD sugieren que no hay mejoría en síntomas.

Una encuesta de pacientes distribuida entre 630 pacientes que asistían a

una clínica de trastornos del movimiento informó que 339 encuestados,
el 25% había consumido cannabis y el 31% informó beneficios en el
temblor en reposo, el 45% en la bradicinesia y 14% en discinesia 960 .

Datos experimentales preclínicos y humanos

Los ligandos endocannabinoides, sus enzimas sintetizadoras y
degradantes y los receptores activados por cannabinoides son muy
abundante en los ganglios basales, las estructuras cerebrales afectadas
principalmente en la EP 933 . EP recién diagnosticada Se informó que los
pacientes y los que se sometieron a un lavado de medicación para la EP
tenían más del doble del nivel de anandamida en su LCR en comparación
con los controles, y estos resultados son paralelos a los observados en
modelos animales de EP donde la pérdida de células de dopamina se
acompaña de elevaciones en los niveles de anandamida 961 . En modelos
animales de EP, la Los niveles de receptores CB 1 parecen estar regulados
a la baja durante las primeras etapas presintomáticas de la enfermedad,
pero durante las fases intermedia y avanzada de la enfermedad hay un
aumento en la densidad del receptor CB 1 y función y un aumento en los
niveles de endocannabinoides 961, 962 . Juntos, estos estudios sugieren un
vínculo complejo entre la fisiopatología de la EP y los cambios en el ECS.

Los resultados de algunos estudios en animales sugieren que los agonistas del
receptor de cannabinoides inducen hipocinesia y, por lo tanto, son se informó
que es poco probable como tratamientos de primera línea adecuados para la
EP 933, 963 . Por otro lado, los cannabinoides La hipocinesia podría ser útil para
atenuar la discinesia observada en pacientes con EP que reciben levodopa a
largo plazo.
tratamiento 963 . Otros estudios en animales sugieren un antagonismo del
receptor CB 1 (a través del tratamiento con rimonabant) parcialmente
atenúa la hipocinesia asociada con la muerte celular nigral y
promueve la supervivencia de las neuronas dopaminérgicas en el
Sustantia nigra pars compacta a través de un aumento en la densidad
de células de astrocitos 964, 965 . Sin embargo, este beneficio El efecto
del antagonismo del receptor CB 1 no pudo replicarse en un pequeño
estudio clínico 251 . Dado el nivel actual de evidencia de
cannabinoides en el tratamiento de la EP, parecería que el
neuroprotector basado en cannabinoides La terapia para la EP
debería basarse en una combinación adecuada de compuestos
seleccionados que confieren
efectos antioxidantes (por ejemplo, a través de mecanismos
independientes del receptor CB), como a través de la activación de la
familia de receptores nucleares PPAR, CB 2 activación del receptor y el
control de la inflamación, y CB 1 receptor antagonismo para mejorar
la acinesia y reducir la inhibición motora 966 . Combinando un
cannabinoide con antipropiedades inflamatorias y antioxidantes
(CBD) con un cannabinoide que tiene una mezcla de antagonista CB 1 /
agonista CB 2 propiedades, así como los efectos antioxidantes (THCV)
posiblemente tengan algún potencial terapéutico, pero mucho se
requiere más investigación 966 .

Datos clinicos
Los resultados de los ensayos clínicos que examinan el papel de los
cannabinoides (cannabis fumado, nabilona, CBD, rimonabant
y un extracto de cannabis oral estandarizado) en el tratamiento de la EP.

Un estudio de caso que involucró a cinco pacientes que padecían EP

idiopática no encontró mejoría en el temblor después de una episodio
único de fumar cannabis (1 g de cigarrillo que contiene 2,9% de Δ 9 -
THC, 29 mg total disponible de Δ 9 -THC), mientras que todos los
sujetos se beneficiaron de la administración de levodopa y apomorfina
259 .

Un estudio observacional de etiqueta abierta evaluó el efecto clínico del

cannabis fumado en motores y no motores. síntomas en 22 pacientes con
EP que consumieron cannabis a diario durante al menos dos meses sin
efectos secundarios importantes
efectos 242 . Se pidió a los pacientes que fumaran su dosis habitual
de cannabis (500 mg) y, 30 minutos después, el motor Se
administraron baterías de pruebas no motoras y dos médicos
registraron las puntuaciones. La puntuación total media en
la puntuación de la escala de calificación de la enfermedad de Parkinson
unificada motora (UPDRS) mejoró significativamente después del cannabis
exposición, desde una puntuación de 33 al inicio del estudio hasta una
puntuación de 23 después del consumo de cannabis (p <0,001). Significativo
También se observó una mejoría en el temblor, la rigidez, la bradicinesia, el
sueño y el dolor, pero ninguna en la postura. Todos los pacientes estaban
tomando concomitantemente otros medicamentos para la EP, como levodopa,
amantadina, rasagilina, selegilina,

108
Página 116

inhibidor de acetilcolinesterasa y otros. No se observaron eventos

adversos graves. Principal adverso autoinformado Los efectos del
consumo prolongado de cannabis fueron somnolencia,
somnolencia, palpitaciones y mal gusto. Estudio las limitaciones
incluían un diseño de etiqueta abierta y un período de estudio
corto.

Un estudio clínico exploratorio, aleatorizado, doble ciego y controlado

con placebo de antagonistas de la neuroquinina B, neurotensina y
receptor CB 1 (rimonabant) sobre la gravedad de los síntomas motores y
la levodopa inducida
discinesias después de una dosis única de levodopa en 24 pacientes
con EP mostraron que a la dosis utilizada, los tres fármacos fueron
bien tolerados y no pudieron mejorar la discapacidad motora
parkinsoniana 251 . Dosis de neuroquinina B, neurotensina y CB 1
antagonistas de los receptores eran 180 mg, 200 mg, y 20 mg
respectivamente. Cada droga fue administrado una vez al día, 1 h
antes de la administración de levodopa durante 9 (neuroquinina,
neurotensina B) o 16 días (rimonabant).

Un pequeño ensayo clínico aleatorizado de nabilona (0,03 mg / kg) en

siete pacientes con EP encontró que la nabilona Disquinesia inducida
por levodopa reducida 254 .

Por el contrario, un estudio cruzado, doble ciego, aleatorizado y de cuatro

semanas demostró que un extracto de cannabis oral
(2,5 mg Δ 9 -THC y 1,25 mg CBD por cápsula, bid; dosis
máxima diaria 0,25 mg / kg Δ 9 -THC) no producir
cualquier acción pro o antiparkinsoniana 249 .

Por último, un ensayo clínico exploratorio doble ciego de 21 pacientes

con EP (sin demencia ni comórbidos enfermedades psiquiátricas)
evaluó la puntuación de síntomas motores y generales (UPDRS),
funcionamiento / bienestar y CdV (Cuestionario de Enfermedad de
Parkinson de 39 ítems, PDQ-39) y posibles efectos neuroprotectores
(plasma factor neurotrófico derivado (BDNF) y espectroscopia de
resonancia magnética de protones, H 1 -MRS) a continuación
tratamiento con placebo o CBD (75 mg o 300 mg / día) durante seis
semanas 243 . Sin diferencias estadísticamente significativas se
observaron entre el placebo y todas las dosis de CBD para las
puntuaciones UPDRS, los niveles plasmáticos de BDNF o H 1 -MRS
medidas. Sin embargo, la dosis de 300 mg de CBD se asoció con una
diferencia estadísticamente significativa en la media puntuaciones
totales de placebo en el PDQ-39, lo que sugiere que la dosis diaria de
300 mg de CBD está asociada con una mejora en las medidas de
calidad de vida en pacientes con EP sin comorbilidades psiquiátricas.

4.9.1.4 Síndrome de Tourette

• La evidencia limitada de pequeños estudios clínicos sugiere

que el THC oral mejora ciertos síntomas de Síndrome de
Tourette (ST) (tics).
 Los informes anecdóticos y de casos han sugerido una mejoría de
los síntomas asociados con el ST cuando se fuma. cannabis 257, 260 .
Además, un ensayo cruzado de dos días, aleatorizado, doble ciego,
controlado con placebo
Las dosis orales de Δ 9 -THC (5, 7,5 o 10 mg) en 12 pacientes adultos con ST
mostraron concentraciones plasmáticas relacionadas Mejoras en el control de
los tics motores y vocales y el comportamiento obsesivo-compulsivo, sin lado
grave. efectos; aunque se observaron efectos secundarios leves y transitorios
(por ejemplo, dolor de cabeza, náuseas, ataxia, fatiga, ansiedad) en cinco
pacientes 255 . A diferencia de los consumidores sanos de cannabis, ni una
dosis de 5 mg ni de 10 mg de Δ 9 -THC causó deterioro en pacientes con ST.
Este estudio fue seguido de seis semanas, aleatorizado, doble ciego,
placeboensayo controlado por el mismo grupo de investigación. Los autores
informaron una diferencia significativa en la reducción de tic en comparación
con el placebo en algunos pacientes, y sin efectos perjudiciales sobre el
rendimiento neuropsicológico durante o después del tratamiento con dosis de
10 mg de Δ 9 -THC 252 . Las principales limitaciones de los tres estudios
clínicos fueron su tamaño de muestra pequeño y su duración relativamente
corta.

Una revisión de la Colaboración Cochrane que examina la eficacia y

seguridad de los cannabinoides en el tratamiento de los tics, impulsos
premonitorios y síntomas obsesivo compulsivos en pacientes con ST
concluyeron que había evidencia insuficiente para apoyar el uso de
cannabinoides en el tratamiento de tics y comportamiento obsesivo
compulsivo en personas que padecen ST 246 .

Sin embargo, una revisión sistemática y un metanálisis más

recientes de 28 ECA (N = 2454 participantes) de cannabinoides (es
decir, cannabis fumado, nabiximols, nabilona, dronabinol, CBD,
THC, levonontradol, ajulemic
ácido) utilizando el enfoque GRADE llegó a la conclusión de que,
basándose en dos pequeños estudios controlados con placebo de
administrado THC en forma de cápsulas en el tratamiento de los
síntomas asociados con el ST, el THC oral puede ser asociado con una
mejora significativa en la gravedad de los tics en pacientes con ST 179 .

109

Página 117
 4.9.1.5 Ataxias espinocerebelosas

Existe evidencia emergente de un papel de la ECS en la

fisiopatología de las ataxias espinocerebelosas 967, 968 .
Correoestudios de mortem de muestras cerebelosas recolectadas de
pacientes fallecidos con hereditaria autosómica dominante
Las ataxias revelaron aumentos significativos en los niveles de expresión de
proteínas de FAAH y MAGL en las células de Purkinje.
en la capa granular del cerebelo, en las neuronas del núcleo dentado y en
la sustancia blanca del cerebelo en comparación con controles 968 . En
otro estudio, los niveles de expresión de proteínas de los receptores CB 1 y
CB 2 en estas mismas áreas de
también se encontró que el cerebelo se incrementó significativamente en
comparación con los controles 967 . Estos estudios sugieren una aumento
en los niveles de expresión de una serie de componentes de la ECS en
áreas cerebelosas asociadas con ataxias hereditarias autosómicas
dominantes.

4.9.2 Glaucoma

• La evidencia limitada de pequeños estudios clínicos sugiere que la

administración oral de THC reduce la presión arterial (PIO)
mientras que la administración oral de CBD puede, por el
contrario, provocar un aumento de la PIO.

El glaucoma es una enfermedad multifactorial caracterizada por la degeneración

progresiva del nervio óptico y la muerte de
células ganglionares de la retina que en última instancia conducen a una ceguera
irreversible 969 . El aumento de la PIO se ha relacionado con la
fisiopatología del glaucoma; sin embargo, suministro de sangre inadecuado al nervio
óptico, daño oxidativo y apoptosis de
Las células ganglionares de la retina también son factores contribuyentes
390, 969-971 . Un ECS existe en varios tejidos oculares, y postLos estudios
de mortem han detectado niveles reducidos de endocannabinoides en
dichos tejidos extraídos de glaucoma fallecido. pacientes 972 .

La administración ocular (así como sistémica) de cannabinoides

típicamente reduce la PIO hasta en un 30% (ver 390 para una lista de
referencia). No está claro cómo los cannabinoides reducen la PIO,
pero se han propuesto varios mecanismos posibles incluida la
reducción de la presión capilar, disminución de la producción de
humor acuoso y mejora del humor acuoso
Instalación de salida y salida uveoescleral 973-977 .

Resultados de una encuesta realizada entre 1516 pacientes con glaucoma

en clínicas terciarias de glaucoma en Toronto y Montreal sugirió que
aproximadamente el 13% de estos pacientes afirmaron que usaban
medicinas complementarias y alternativas para tratar glaucoma, y entre
estos pacientes, el 2,3% informó haber consumido cannabis para tratar su
glaucoma 978 .

Un estudio clínico piloto bien controlado de seis pacientes con hipertensión

ocular o glaucoma de ángulo abierto primario temprano informaron que dosis
únicas sublinguales de 5 mg de Δ 9 -THC (aplicadas por medio de un aerosol
oromucoso) de manera significativa pero reducción temporal de la PIO 2 h
después de la administración 389 . Una única dosis sublingual de 20 mg de CBD
(coadministrada con aprox. 1 mg Δ 9 -THC) no tuvo ningún efecto, mientras
 que una sola dosis sublingual de 40 mg de CBD (coadministrada con ~ 2 mg Δ 9
-THC) provocó un aumento transitorio significativo de la PIO 4 h después de la
administración. Un no aleatorio, desenmascarado, Un estudio clínico no
controlado informó alguna mejora en la PIO después de la ingestión oral de Δ 9
-THC (2,5 o 5 mg 4 veces al día, hasta un máximo de 20 mg / día; rango de
duración del tratamiento: 3-36 semanas) en pacientes con glaucoma de ángulo
abierto en etapa terminal no responde a los medicamentos estándar o la
cirugía 391 . Algunos pacientes parecieron desarrollar tolerancia a la
reducción de la PIO.
efectos secundarios del Δ 9 -THC, y casi la mitad interrumpió el tratamiento debido a
los efectos secundarios asociados al Δ 9 -THC (p. ej., mareos, sequedad boca,
somnolencia, depresión, confusión). Además de reducir la PIO, los cannabinoides
como Δ 9 -THC (y CBD) pueden también tienen efectos neuroprotectores que
también podrían ser útiles en el tratamiento del glaucoma 390, 979-988 .

En conclusión, mientras que fumar o comer cannabis (u oral Δ 9 -THC) se ha

informado a reducir la PIO 989-991 , cannabinoides y
La terapia basada en la terapia parece estar limitada por la corta duración de la
acción de los cannabinoides (3 a 4 h) y los efectos físicos y no deseados. efectos
psicotrópicos.

110

Página 118
4.9.3 Asma

• La evidencia limitada de estudios preclínicos y clínicos sobre el

efecto del THC en aerosol en pacientes asmáticos.
los síntomas son mixtos.
• La inhalación de irritantes pulmonares generados por fumar /
vaporizar cannabis puede empeorar los síntomas del asma.

Existe alguna evidencia histórica y anecdótica del cannabis como tratamiento para el
asma 992 . En términos de datos preclínicos,
Existe alguna evidencia que sugiere un papel de la ECS en la regulación del tono del
músculo liso bronquial 993 y estudios con
Los animales que utilizan cannabinoides clásicos y sintéticos sugieren un posible
papel de los compuestos basados en cannabinoides en el tratamiento del asma
994-996 .

Los primeros estudios clínicos demostraron disminuciones significativas en la

resistencia de las vías respiratorias y aumentos en las vías respiratorias específicas.
conductancia en fumadores habituales y sanos de cannabis poco después de fumar
cannabis 997, 998 . Este efecto ha sido en gran parte atribuido a las propiedades
broncodilatadoras de Δ 9 -THC 999 . Sin embargo, para los asmáticos, los beneficios de
fumar cannabis es probable que sean mínimos. Si bien fumar cannabis parece disminuir
el broncoespasmo, aumentar la broncodilatación y
mejorar modestamente la función respiratoria en algunos asmáticos en el corto plazo
gases y partículas que irritan y dañan el sistema respiratorio 999 ; por lo tanto, es
probable que no sea viable a largo plazo.1000-1002 , el humo de cannabis contiene
nocivos
terapia para el asma. Varios estudios también han informado reacciones
de hipersensibilidad, incluidos ataques asmáticos en respuesta a la
inhalación de humo de cannabis 365, 366 .

Es importante destacar que, por lo tanto, métodos alternativos de Δ 9 se

han estudiado entrega-THC por aerosol o administración oral. Las dosis
de 100 y 200 µg de Δ 9 -THC en aerosol mejoraron significativamente la
función ventilatoria en asmáticos y fueron generalmente bien tolerado
1003, 1004 . En otro estudio, de 5 a 20 mg de Δ 9 -THC en aerosol
aumentaron rápida y eficazmente Conductancia de las vías respiratorias
en sujetos sanos, pero causó broncodilatación o broncoconstricción en
asmáticos 1005 . La administración oral de 10 mg de Δ9-THC o 2 mg de
nabilona no produjo broncodilatación clínicamente significativa en
pacientes con obstrucción reversible de las vías respiratorias 992, 1006, 1007
.

4.9.4 Hipertensión

Los receptores CB 1 se expresan en varios tejidos periféricos, incluidos

el corazón y la vasculatura, y los agonistas del receptor CB y los
endocannabinoides disminuyen la presión arterial y la contractilidad
cardíaca (revisado en 1008 ).

Hay muy pocos estudios sobre los efectos del cannabis o los cannabinoides
en la hipertensión. En un estudio inicial, la inhalación de El humo de
cannabis de los cigarrillos que contenían 2,8% de Δ 9 -THC provocó una
disminución mayor y más duradera de la sangre arterial presión en sujetos
hipertensos en comparación con normotensos 1009 . En un informe de caso,
una mujer con una larga hipertensión intracraneal idiopática informó una
mejoría en sus síntomas después de fumar cannabis o después del
tratamiento con dronabinol (10 mg dos veces al día inicialmente, luego 5 mg
dos veces al día).

No hay informes sobre el uso de cannabinoides en dosis bajas como terapia

complementaria en la hipertensión.

4.9.5 Estrés y trastornos psiquiátricos

Hay afirmaciones anecdóticas y, en algunos casos, históricas sobre los efectos

beneficiosos del cannabis y los cannabinoides. en el tratamiento de una variedad de
trastornos psiquiátricos que incluyen ansiedad, depresión, trastornos del sueño,
trastorno de estrés postraumático y síntomas de abstinencia asociados con el abuso
/ adicción a las drogas. Las siguientes secciones proporcionan información
recopilada de la literatura científica y médica sobre el uso de cannabis y
cannabinoides en el tratamiento de tales trastornos.

El sistema endocannabinoide, el estrés y los trastornos psiquiátricos

La creciente evidencia sugiere un papel importante para el ECS en la regulación del
estrés, el estado de ánimo y los trastornos psiquiátricos.
167, 1010, 1011 . La alteración farmacológica o genética de la señalización
endocannabinoide en animales produce una
Respuesta neuroconductual que imita la respuesta clásica al estrés, incluida la
activación del hipotálamo-pituitario-
eje suprarrenal (HPA), aumento de la ansiedad, comportamiento de alimentación
suprimido, capacidad de respuesta reducida a los estímulos gratificantes,
hipervigilancia y excitación, mejor comportamiento de aseo y alteración de la
flexibilidad cognitiva 167 .

En modelos animales de estrés agudo , la exposición a una variedad de estresores

psicológicos agudos generalmente causa una rápida

111
Página 119

Reducción de los niveles cerebrales de anandamida que se acompaña de una serie de

respuestas fisiológicas y de comportamiento. incluyendo un aumento de la ansiedad,
aumento de la actividad del eje HPA, disminución de la neurogénesis, disminución de
la capacidad para extinguir los recuerdos aterradores y la anhedonia, todos los cuales
son también características de los trastornos del estado de ánimo 167 , 1011 . Estrés
crónico
también parece producir en general reducciones de anandamida similares a las
observadas con el estrés agudo 167 . Sin embargo, en
En contraste con la situación con anandamida, el estrés agudo y crónico causa
un aumento prolongado de los niveles de 2-AG en el cerebro que está precedido
por aumentos de corticosterona como resultado del aumento de la actividad del
eje HPA 167 . Además, las elevaciones en
Los niveles de 2-AG en el cerebro están asociados con la terminación de la respuesta
del eje HPA, la habituación del eje HPA, la modulación de la sináptica plasticidad,
disminución de la recuperación de la memoria y disminución del dolor 167 . Por
tanto, el ECS parece ser tanto un objetivo como un regulador de la activación
inducida por estrés del eje HPA 167 .

Los endocannabinoides parecen reducir los signos conductuales de ansiedad,

especialmente en situaciones estresantes, aversivas o de otro tipo.
condiciones desafiantes 167 . La elevación de la señalización de 2-AG y
anandamida atenúa la ansiedad inducida por el estrés, aunque
aparentemente a través de diferentes mecanismos 167, 1010 . También hay
cada vez más pruebas que apuntan a un papel de la ECS en facilitando la
extinción de recuerdos emocionalmente aversivos 167, 1010 . En humanos,
los estudios experimentales que emplean medios farmacológicos para
interrumpir la señalización endocannabinoide mediante el uso del
antagonista / inverso del receptor CB 1
El agonista rimonabant sugiere que las deficiencias en la señalización
endocannabinoide dan como resultado una mayor sensibilidad a los efectos.
del estrés, incluidas la ansiedad y la anhedonia 167, 1010 . Tanto la depresión como el
trastorno de estrés postraumático se han asociado con niveles reducidos de
endocannabinoides circulantes 167, 1010 .

En conjunto, el peso de la evidencia sugiere que el ECS funciona

como un mecanismo homeostático para amortiguar estrés,
inhibiendo la activación innecesaria del eje HPA y promoviendo la
recuperación del eje HPA una vez que el estrés estímulo ha pasado
1010, 1011 . La disfunción del ECS aumenta la sensibilidad al estrés y
prolonga la mala adaptación
respuestas al estrés en ausencia de cualquier estímulo de estrés adicional
1010, 1011 . Es importante destacar que el estrés crónico parece reducir la
capacidad del ECS para amortiguar el estrés de manera efectiva y puede
contribuir a la precipitación de psicopatología, incluyendo ansiedad y
depresión 1010, 1011 . Intervenciones farmacológicas que funcionan para
elevar el tono endocannabinoide como inhibición de las enzimas
degradativas endocannabinoides FAAH y MAGL parecen tener ansiolíticos y
anti-
efectos depresivos, al menos en modelos animales de ansiedad y depresión 167 , 177, 1011
. La evidencia emergente sugiere
La inhibición selectiva del sustrato de la COX-2 también aumenta los niveles de
endocannabinoides cerebrales y puede tener efectos ansiolíticos 167,
1012, 1013 .

4.9.5.1 Ansiedad y depresión

• La evidencia de estudios preclínicos y clínicos sugiere que el THC

exhibe efectos bifásicos sobre el estado de ánimo, con dosis bajas
de THC que tienen efectos ansiolíticos y que mejoran el estado de
ánimo y dosis altas de THC que tienen efectos ansiogénicos y que
disminuyen el estado de ánimo.
• Evidencia limitada de una pequeña cantidad de estudios clínicos

de cannabis que contiene THC / ciertos

Los cannabinoides recetados sugieren que estos medicamentos
podrían mejorar los síntomas de ansiedad y depresión. en
pacientes que sufren de ansiedad y / o depresión secundaria a
ciertas enfermedades crónicas (por ejemplo, pacientes con VIH /
SIDA, EM y dolor neuropático crónico).
• La evidencia de estudios preclínicos sugiere que el CBD exhibe
efectos ansiolíticos en varios animales modelos de ansiedad,
mientras que la evidencia limitada de estudios clínicos sugiere
que el CBD puede tener efectos ansiolíticos en un modelo
experimental de ansiedad social.
• La evidencia limitada de algunos estudios observacionales

también sugiere que el cannabis que contiene la misma

proporciones de CBD y THC se asocian con una atenuación de
algunas perturbaciones en el estado de ánimo
(ansiedad / abatimiento) observado con cannabis con predominio de THC en
pacientes que consumen cannabis con fines medicinales propósitos.

Como se mencionó anteriormente, el consumo de cannabis, especialmente

cannabis que contiene principalmente THC, parece
afectan de manera dependiente los comportamientos de ansiedad, siendo las
dosis bajas (de THC) potencialmente ansiolíticas y las dosis altas (de
THC) ineficaz o potencialmente ansiogénico 177 . Mientras que el consumo agudo
de dosis más altas de THC-
El cannabis predominante puede, en algunos individuos y en ciertos entornos
novedosos o estresantes, desencadenar
ansiedad significativa que puede parecerse a un ataque de pánico, los
consumidores de cannabis a largo plazo informan una reducción de la ansiedad,
mayor relajación y alivio de la tensión 191 . Una encuesta realizada entre más de
4400 encuestados sugirió que aquellos que consumían cannabis diaria o
semanalmente informaron una disminución en el estado de ánimo depresivo, y un
aumento del afecto positivo, en comparación con los encuestados que afirmaron
que nunca consumieron cannabis 1014 . Sin embargo, el estudio adolecía de serios
inconvenientes y debe interpretarse con cautela. Otro los estudios epidemiológicos
sugieren lo contrario 1015, 1016 . Los usuarios diarios también pueden informar una
reducción de la ansiedad que puede
112
Página 120

en realidad, aliviar los síntomas de abstinencia asociados con la CUD.

Además, el trastorno de ansiedad social aparece particularmente
relacionado con CUD y según al menos un estudio, algunas personas con
ansiedad social pueden llegar a
dependen del cannabis para ayudarles a afrontar situaciones sociales, y continúan
consumiendo cannabis a pesar de experimentar situaciones negativas consecuencias
relacionadas con su uso y, por lo tanto, el desarrollo de CUD 1017 .

Estudios preclínicos
La evidencia preclínica (y clínica) indica roles importantes para el ECS tanto en
la ansiedad como en los trastornos del estado de ánimo.
Los resultados de estudios en animales sugieren que dosis bajas de agonistas
del receptor CB 1 reducen el comportamiento similar a la ansiedad y aumentar
las respuestas de tipo antidepresivo 1018, 1019 . Los agonistas del receptor CB 1
parecen mejorar la concentración serotoninérgica central y neurotransmisión
noradrenérgica similar a las acciones de los medicamentos antidepresivos 1020 ,
1021 . En el otro mano, la estimulación de alto nivel del receptor CB 1 , o la

administración de antagonistas del receptor CB 1 , invierte esto respuesta y

también puede desencadenar síntomas depresivos o depresión 189 , 1020, 1022, 1023 .
Supresión de
La señalización endocannabinoide es suficiente para inducir un estado
depresivo tanto en animales como en humanos.
(revisado en 1024 ). Además, se ha encontrado que las concentraciones séricas
basales de anandamida y 2-AG
reducirse significativamente en mujeres con depresión mayor 1025 .
Estos hallazgos sugieren un endocannabinoide adecuado El tono
juega un papel importante en la regulación del estado de ánimo.

Datos clínicos y de observación del cannabis y el THC

Si bien el uso rutinario de cannabis con predominio de THC o
medicamentos cannabinoides recetados que contienen principalmente
THC (dronabinol) para el tratamiento de la ansiedad o la depresión
primaria debe considerarse con precaución, y especialmente
desaconsejado en pacientes con antecedentes de trastornos psicóticos
(ver Sección 7.7.3.2 ), clínica limitada La evidencia indica que estos
fármacos pueden presentar vías terapéuticas alternativas en pacientes
que padecen ansiedad o depresión secundaria a determinadas
enfermedades crónicas. Por ejemplo, en un estudio de pacientes VIH +
que informó haber usado cannabis para controlar sus síntomas, el 93%
citó una mejora en la ansiedad y el 86% citó un mejoría en la
depresión 1026 . Es importante señalar que el 47% de los encuestados
reportaron deterioro en memoria. En otro estudio clínico
intraindividual, doble ciego, controlado con placebo de fumadores de
cannabis VIH +,
dosis alta de dronabinol (5 mg 4 veces al día, para una dosis diaria total de 20
mg, durante dos días, seguido de 10 mg 4 veces al día, durante un dosis diaria
total de 40 mg, durante 14 días) se asoció con un aumento en el "afecto
positivo" autoinformado (sensación "Contenido"), pero no se observaron
cambios en las medidas de ansiedad o "afecto negativo" 298 . La dosis
empleada en
este estudio fue ocho veces la dosis inicial recomendada para la
estimulación del apetito (es decir, 2,5 mg dos veces al día), y el doble la
dosis diaria máxima recomendada. También se informó que la mejora
del estado de ánimo es un efecto beneficioso del cannabis. consumo en
pacientes que padecen EM 1027 . Las mejoras en la ansiedad o la
depresión se observaron igualmente en un estudio clínico de pacientes
con dolor neuropático crónico que fumaban cannabis 59 . Puede ser
interesante
señalar aquí que rimonabant, un antagonista del receptor CB 1 comercializado
inicialmente como un medicamento contra la obesidad, fue retirado del
mercado porque su uso se asoció con una incidencia significativa de ansiedad,
depresión,
y suicidio, lo que subraya el papel del receptor CB 1 en la regulación
del estado de ánimo 1023, 1028 . Para informacion adicional sobre la
asociación entre el cannabis y la ansiedad y la depresión, consulte
la Sección 7.7.3.1 y entre cannabis y suicidio, consulte la Sección
7.7.3.3.

Cannabidiol Datos preclínicos

Se han realizado más de 30 estudios preclínicos que examinan los
efectos ansiolíticos del CBD en una variedad de modelos animales
de varios tipos de trastornos de ansiedad, incluido el trastorno de
ansiedad generalizada, ansiedad social
trastorno, trastorno de pánico, trastorno obsesivo-compulsivo y trastorno de
estrés postraumático 171 . En general, los hallazgos de estos pre Los estudios
clínicos apoyan los efectos ansiolíticos del CBD 171 . Además, el CBD
también parece tener efectos panicolíticos y efectos anti-compulsivos y
disminuye la excitación autónoma y la expresión condicionada del miedo.
El CBD también parece mejorar la extinción del miedo, promover el bloqueo
de la reconsolidación y prevenir los efectos ansiogénicos a largo plazo del
estrés
171 . Si bien el mecanismo de acción ansiolítico exacto del CBD
no está claro, una diana molecular propuesta del CBD es el
receptor 171 de 5-HT 1A .

Datos clinicos
Los hallazgos de los estudios de neuroimagen funcional sugieren
efectos diferenciales en el flujo sanguíneo cerebral asociados con
administración de CBD en comparación con los observados con placebo
o THC 171 . Emisión de fotón único calculada Los estudios de imágenes
cerebrales por tomografía (SPECT) mostraron que, en contraste con el
placebo, el CBD disminuyó flujo sanguíneo cerebral en las áreas
corticales límbicas y paralímbicas, regiones implicadas en la
fisiopatología de angustia 1029 . Además, un estudio aleatorizado,
doble ciego y controlado con placebo mostró que 600 mg de CBD

113
Página 121

actividad cerebral atenuada (respuesta dependiente del nivel de

oxigenación de la sangre) en estas regiones corticales en respuesta a
estímulos ansiogénicos 126 . Por el contrario, 10 mg de Δ 9 -THC
aumentaron la ansiedad al inicio del estudio o en respuesta a la ansiedad
estímulos, y las regiones cerebrales afectadas por Δ 9 -THC diferían de las
afectadas por CBD 126 . Aunque el El mecanismo preciso por el cual el
CBD ejerce sus efectos ansiolíticos no está bien establecido, puede actuar
por
disminución del flujo sanguíneo a las regiones cerebrales asociadas con el
procesamiento de la ansiedad o los estímulos basados en el miedo (como
mencionado anteriormente), o posiblemente a través de la modulación de la
neurotransmisión serotoninérgica 171, 1030, 1031

Al menos 10 estudios clínicos han examinado las propiedades

ansiolíticas agudas del CBD 171 . De hecho, aumentando La
evidencia sugiere que el CBD puro, en dosis de varios cientos de
miligramos (es decir, 300-600 mg, VO) puede ser efectivo. en la
disminución de la ansiedad social aguda inducida
experimentalmente en la clínica, aunque la medida en que el CBD
(en
las concentraciones relativamente más bajas que se encuentran comúnmente en
el cannabis predominantemente THC) es capaz de lograr
La ansiolisis, ya sea en un entorno experimental o, lo que es más importante, en un entorno
de la vida real, sigue siendo incierta. Mientras que clínico
Los hallazgos relacionados con los efectos ansiolíticos del CBD se limitan
actualmente a modelos experimentales agudos de ansiedad 171 , un
estudio observacional de 100 pacientes que declararon haber
consumido cannabis con fines médicos para condiciones como EM,
dolor crónico, náuseas, cáncer y problemas psicológicos, informaron
que los que usaban
cannabis con concentraciones de cannabinoides de 6% de THC y 7,5% de
CBD (es decir, condición de "bajo contenido de THC") significativamente
menos ansiedad y abatimiento (es decir, sentirse deprimido, triste,
deprimido), pero también informó menos apetito estimulación, en
comparación con aquellos que informaron haber usado "THC alto" (19%
THC, <1% CBD) o "THC medio" (12% THC, <1% CBD) cepas 118 .

4.9.5.2 Trastornos del sueño

• Los datos experimentales en humanos sugieren que el cannabis y el THC

tienen un efecto dosis-dependiente sobre el sueño: bajo
Las dosis parecen disminuir la latencia del inicio del sueño y aumentar el
sueño de ondas lentas y el tiempo total de sueño, mientras que las dosis
altas parecen causar alteraciones del sueño.
• La evidencia limitada de estudios clínicos también sugiere que ciertos
cannabinoides (cannabis, nabilona, dronabinol, nabiximols) puede
mejorar el sueño en pacientes con alteraciones del sueño asociadas con
ciertos estados de enfermedad crónica.
Datos experimentales humanos
Existe alguna evidencia de estudios experimentales que sugiere un papel de la
ECS en la regulación del sueño.
Los sujetos privados de sueño durante un período de 24 h tenían niveles
aumentados de OEA, un análogo natural de la anandamida, en su LCR pero
no en suero, mientras que los niveles de anandamida se mantuvieron sin
cambios 1032 . Estudios recientes han demostrado variación diaria en las
concentraciones de 2-AG que se amplifican bajo restricción de sueño 1033 .
Los niveles de 2-AG parecen más bajos
alrededor de la mitad del sueño y aumentan continuamente a lo largo de la mañana,
alcanzando su punto máximo desde temprano hasta media tarde con concentraciones de 2-
oleoilglicerol (2-OG), un análogo estructural de 2-AG, siguiendo un patrón similar 1034 . En
ratas, la administración tanto aguda como subcrónica de anandamida induce el
sueño 1035 . Cannabis que contiene principalmente
Se sabe que el THC, así como el Δ 9 -THC en sí mismo, tienen una serie de efectos
sobre el sueño en los seres humanos, que pueden ser dosisdependiente (es decir,
dosis bajas que parecen ser beneficiosas en algunas medidas de sueño, dosis
altas causan sueño
disturbios). En general, parece que en dosis bajas estas sustancias (cannabis
predominantemente THC, THC)
Disminuyen la latencia del inicio del sueño y se asocian con una mayor
facilidad para conciliar el sueño, mientras que ocurre lo contrario. en dosis
altas; hay una reducción constante en el sueño total de movimientos
oculares rápidos (REM) y la densidad REM
(revisado en 209, 340 ). Las dosis bajas de THC también aumentan el sueño
beneficioso de ondas lentas (fundamental para el aprendizaje, la memoria
consolidación y recuperación de la memoria) y el tiempo total de sueño,
mientras que las dosis altas disminuyen el sueño de ondas lentas 340 . Además,
debido a la larga vida media del THC, los efectos sedantes pueden persistir
típicamente hasta el día siguiente. administración 209 .

Datos de estudios de abstinencia

Consumidores intensos de cannabis (número medio de porros fumados por
semana = 100) que abandonan abruptamente el consumo de cannabis se ha
demostrado que presentan cambios en las medidas polisomnográficas del sueño,
incluidos tiempos totales de sueño más bajos, Sueño de ondas menos lentas,
inicio del sueño más prolongado, latencia REM más corta y peor eficiencia y
continuidad del sueño parámetros comparados con los controles 340, 1036 .
Dificultad para conciliar el sueño, pesadillas y / o sueños extraños y noche los
sudores fueron síntomas citados con frecuencia asociados con la abstinencia de
cannabis 342 . Estas alteraciones del sueño progreso durante las dos primeras
semanas de abstinencia 1037 . Además, las alteraciones del sueño resultantes de
la interrupción del consumo de cannabis puede provocar una recaída en los
consumidores 403, 1037 . Los síntomas observados durante la abstinencia. del
cannabis puede revelar alternativamente un trastorno del sueño preexistente
enmascarado por la droga.

114
Página 122

Datos clinicos
Una revisión sistemática y un metanálisis de 28 ECA (N = 2454
participantes) de cannabinoides (es decir, fumados cannabis,
nabiximols, nabilone, dronabinol, CBD, THC, levonontradol, ácido
ajulémico) utilizando GRADE
enfoque informó que había alguna evidencia de que los cannabinoides
pueden mejorar el sueño (insomnio, calidad del sueño, alteración del
sueño) 179 .

De hecho, varios estudios clínicos apuntan a un posible papel beneficioso del

cannabis fumado o de prescripción médica. cannabinoides (dronabinol,
nabilona, nabiximols) en el tratamiento de las dificultades del sueño o
alteraciones asociadas con dolor crónico (dolor por cáncer, dolor crónico no
relacionado con el cáncer, neuropatía periférica diabética), asociado al VIH
anorexia-caquexia, EM, ELA, SCI, AR, fibromialgia, enfermedad inflamatoria
intestinal (EII), asociada a EM disfunción de la vejiga, trastorno de estrés
postraumático, alteraciones quimiosensoriales y anorexia-caquexia asociadas
con cáncer avanzado
59, 184, 185, 223-225, 298, 383, 578, 597, 611, 612, 642, 697, 704, 708,
715, 716, 822, 838 . En la mayoría de estos estudios, el efecto sobre
el sueño fue medido como un resultado secundario.
Aunque se presenta en otras partes del texto en las secciones
relevantes, breves resúmenes de varios de estos los estudios
se presentan a continuación.

Dronabinol
Un estudio clínico piloto cruzado, doble ciego, aleatorizado y de cuatro semanas
de duración de 19 pacientes que padecían ELA que tomaban
2.5 - 10 mg por día de dronabinol reportaron mejoras en el sueño 708 .
Dos estudios clínicos informaron que dronabinol (20-40 mg total de Δ
9 -THC / día) y cannabis fumado (~ 800 mg de cigarrillos que
contienen 2 o 3,9% THC, administrado cuatro veces al día durante
cuatro días, correspondiente a una cantidad diaria estimada de 64 -
125 mg de Δ 9 -THC consumidos) produjeron mejoras en el estado de
ánimo y el sueño en pacientes con VIH / SIDA asociado anorexia-
caquexia 223, 224 . Un estudio clínico de fumadores de cannabis VIH +
tratados con dronabinol durante 14 días (10 mg 4 veces al día, 40 mg
al día) informaron mejoras en las medidas objetivas y subjetivas del
sueño, pero solo durante los primeros ocho días del régimen de
tratamiento 298 . Una fase II de dos centros, aleatorizada, doble
ciego, estudio clínico piloto de 22 días, controlado con placebo,
llevado a cabo en pacientes adultos que sufren de
quimiosensibilidad alteraciones y falta de apetito asociados con
cáncer avanzado de diversas etiologías informadas estadísticamente
mejoras significativas en las medidas de la calidad del sueño y la
relajación con el tratamiento con dronabinol (2,5 mg
bid) en comparación con placebo 611 . Un estudio piloto de etiqueta abierta de THC
oral adicional (25 mg / ml de THC en aceite de oliva; 2,5 mg de THC dos veces al día,
dosis máxima diaria de 10 mg de THC) en pacientes con trastorno de estrés
postraumático crónico informaron mejoría del sueño calidad y frecuencia de las
pesadillas 571 .

Nabilona
Un estudio descriptivo, retrospectivo y no autorizado de 20 pacientes
adultos que sufren de dolor crónico no relacionado con el cáncer de
diversas etiologías (dolor postoperatorio o traumático, distrofia simpática
refleja, artritis, enfermedad de Crohn, dolor neuropático, cistitis
intersticial, miopatía asociada al VIH, síndrome pospoliomielítico, dolor
inguinal idiopático, dolores de cabeza crónicos) informaron efectos
beneficiosos de la nabilona (1-2 mg / día) sobre el sueño 822 . Una
matrícula enriquecida,
Retiro aleatorizado, dosis flexible, doble ciego, controlado con
placebo, estudio de eficacia de asignación paralela de nabilona (1 - 4
mg / día), como adyuvante en el tratamiento del dolor neuropático
periférico diabético, informó
Mejoras estadísticamente significativas en el sueño y el estado general del
paciente 612 . Dos semanas, aleatorizado, doble
Un estudio cruzado ciego, de control activo de 29 pacientes que padecían
fibromialgia informó que la nabilona (0,5 -
1,0 mg antes de acostarse) mejoró el sueño en esta población de pacientes 597 .
Dos estudios clínicos analizaron la nabilona para
alteraciones del sueño en el trastorno de estrés postraumático. Un ensayo
abierto, no controlado con placebo de nabilona para el TEPT informó que El
tratamiento con nabilona se asoció con una mejora en el tiempo de sueño, el cese
o la disminución de la pesadilla. severidad y cese de los sudores nocturnos 578 .
La dosis de nabilona fue de 0,5 mg, 1 h antes de acostarse; dosis efectiva el rango
fue de 0,2 mg a 4 mg por noche con todas las dosis mantenidas por debajo de 6
mg al día. Posteriormente, preliminar, aleatorizado, Estudio clínico cruzado,
doble ciego, controlado con placebo de 10 militares canadienses masculinos con
TEPT que no respondieron al tratamiento convencional y que continuaron
experimentando traumas relacionados pesadillas, recibió 0,5 mg de nabilona o
placebo y se ajustó a la dosis eficaz (es decir, supresión de pesadillas) o hasta una
dosis diaria máxima de 3 mg de nabilona 1038 . La dosis media alcanzada de
nabilona fue de 2 mg / día.
Los brazos de tratamiento duraron siete semanas cada uno, con un período
de lavado de dos semanas en el medio. La mitad (50%) de la los sujetos
informaron una mejora significativa en la supresión de pesadillas con
nabilona, mientras que solo el 11% de los sujetos informó mejoría con
placebo.

Cannabis ahumado
Las encuestas realizadas entre pacientes que padecían EM informaron mejoras
asociadas al cannabis en el sueño en
esta población de pacientes 225, 226 . Las dosis informadas de cannabis fumado
variaron desde unas pocas bocanadas hasta 1 go más, en
115
Página 123

una vez 225 . Una encuesta transversal de pacientes que padecían

fibromialgia informó que los sujetos afirmaron usar cannabis (al fumar y /
o comer) para una variedad de síntomas asociados con la fibromialgia,
incluido el sueño alboroto 184 . Una encuesta transversal de 291 pacientes
con EII (enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa) informó que una de las
razones por las que los pacientes consumían cannabis era para mejorar el
sueño 185 . Dos semanas, aleatorizado, Se informó un estudio cruzado,
doble ciego, controlado con placebo de pacientes que padecían dolor
neuropático crónico. que aquellos que fumaron 25 mg de cannabis que
contenían 9,4% de Δ 9 -THC, tres veces al día durante cinco días (2,35 mg Δ
9 -THC total disponible por cigarrillo, o 7.05 mg Δ 9 -THC total por día), se
durmió más fácilmente y más rápidamente y experimentó menos
períodos de vigilia 59 .

Medicamentos cannabinoides recetados administrados por vía oral

(Cannador y nabiximols)
Un estudio de fase III, doble ciego, controlado con placebo, en el que
participaron pacientes con EM estable (es decir, estudio MUSEC )
informó que un tratamiento de 12 semanas con un extracto de cannabis
oral ("Cannador") (2,5 mg Δ 9 - THC y 0,9 mg CBD / dosis) se asoció con
una mejora estadísticamente significativa del sueño en comparación con
el placebo 697 . los
La mayoría de los pacientes que consumían extracto de cannabis
utilizaron dosis diarias totales de 10, 15 o 25 mg de Δ 9 -THC con dosis
correspondientes de 3.6, 5.4 y 9 mg de CBD. Resultados de doble ciego,
cruzado, controlado con placebo estudios clínicos de Δ 9 -THC y / o Δ 9 -
THC: extracto de CBD (nabiximols, comercializado como Sativex ® )
sugerido
mejoras modestas en el dolor, la espasticidad, los espasmos
musculares y la calidad del sueño en pacientes con SCI 642, 715, 716 . A
estudio clínico preliminar que evaluó la eficacia de nabiximols en el
dolor causado por AR informó un modesto, pero estadísticamente
significativo, efecto analgésico y consecuente mejora en la calidad
del sueño 383 . La media diaria
La dosis en la última semana de tratamiento fue de 5,4 pulsaciones de
bomba (equivalente a 14,6 mg de Δ 9 -THC y 13,5 mg de CBD). A Estudio
piloto abierto de dieciséis semanas de extractos a base de cannabis (un curso
de tratamiento con nabiximols seguido de mantenimiento con 2,5 mg de Δ 9 -
THC solamente) para la disfunción de la vejiga en 15 pacientes con EM
avanzada informada disminuciones significativas de la nicturia y mejoría en
la autoevaluación del paciente de la calidad del sueño 704 .

Las Directrices Canadienses para el Diagnóstico y Manejo del

Síndrome de Fibromialgia (respaldadas por la Canadian Pain
Society y la Asociación Canadiense de Reumatología) recomiendan
que con respecto a posibles tratamientos, se puede considerar un
ensayo de un cannabinoide farmacológico prescrito en un paciente
con fibromialgia, particularmente en el contexto de una alteración
importante del sueño (esta recomendación se basó en el Nivel 3,
Grado C prueba) 838 .
4.9.5.3 Trastorno por estrés postraumático

• Los estudios preclínicos y experimentales en humanos sugieren

un papel de ciertos cannabinoides en el alivio Síntomas
similares al trastorno de estrés postraumático (TEPT).
• Sin embargo, aunque la evidencia limitada de estudios clínicos

a corto plazo sugiere un potencial de THC oral y nabilona para

disminuir ciertos síntomas de PTSD, no existen estudios clínicos
a largo plazo para estos preparaciones o cualquier estudio
clínico de cannabis fumado / vaporizado para el TEPT.
• La evidencia limitada de estudios observacionales sugiere una
asociación entre el consumo de cannabis a base de hierbas y

niveles altos / persistentes de la gravedad de los síntomas de TEPT a

lo largo del tiempo. • Existe evidencia limitada para sugerir una
asociación entre PTSD y CUD.

El PTSD es un trastorno psiquiátrico de prevalencia y morbilidad significativas

1039 . En la población general, más de
dos tercios de las personas pueden experimentar un evento traumático grave en
algún momento de su vida 1039 . Trastorno de estrés postraumático se refiere al
desarrollo de un conjunto de síntomas característicos que siguen a la exposición
a una situación traumática extrema estresante y que parece implicar un
procesamiento de memoria aberrante y una adaptación deficiente a cambios
condiciones ambientales 1040 . Los síntomas característicos incluyen recuerdos
persistentes e intrusivos o una experimentar el evento traumático original (a
través de sueños, pesadillas y flashbacks disociativos), entumecimiento y evasión
y aumento de la excitación 578 . La alteración del sueño también ocurre hasta en
el 90% de los casos 1038 . Los pacientes con TEPT también corren el riesgo de
sufrir otros trastornos psicológicos, incluidos, entre otros, generalizados
trastorno de ansiedad, trastorno depresivo mayor y trastorno por uso de
sustancias, así como problemas físicos que incluyen dolor crónico, hipertensión
y asma 1041 . Parece haber un vínculo entre la exposición a un evento
traumático
y el consumo de cannabis, especialmente en los veteranos militares, y la investigación
sugiere que las personas con TEPT pueden ser particularmente probable que consuman
cannabis específicamente para aliviar los síntomas del trastorno de estrés
postraumático y la angustia asociada 1039, 1041,
1042 . También hay evidencia que sugiere que los síntomas particulares y los
correlatos del trastorno de estrés postraumático, incluida la ansiedad, el estrés,
el insomnio y la depresión se encuentran entre las razones más citadas para el
consumo de cannabis 1042 . A pesar de mucho evidencia anecdótica que
sugiere los beneficios del consumo de cannabis para tratar el PTSD, hay una
falta de estandarización de grandes

116
Página 124

escalar ensayos controlados para sacar conclusiones firmes con

respecto a la eficacia o seguridad del cannabis para el tratamiento del
PTSD 1043 .

Si bien las personas afectadas pueden consumir cannabis para hacer

frente a estados internos negativos, cada vez hay más pruebas que estas
personas también pueden experimentar un consumo de cannabis más
problemático, así como una mayor abstinencia y
ansia cuando no está intoxicado 1042 . De hecho, en comparación con las
personas que no tienen PTSD, los que tienen
El trastorno de estrés postraumático (y especialmente aquellos cuyos síntomas son graves)
informan un uso significativamente mayor de cannabis para hacer frente y para dormir,
mayor gravedad de la abstinencia de cannabis y experiencias de ansias relacionadas con
la compulsividad, emocionalidad y anticipación, y estos hallazgos sugieren la existencia
de un circuito de retroalimentación positiva entre
La sintomatología del TEPT y el consumo de cannabis 1042, 1044 . En apoyo de
estos hallazgos, los datos del N acional
C omorbidity S tudy ( NCS ) también ha demostrado que los adultos que sufren de
trastorno de estrés postraumático fueron tres veces más probabilidades de tienen un
diagnóstico de dependencia del cannabis en comparación con aquellos sin PTSD 1045
. Además, un estudio epidemiológico estudio sobre la prevalencia y correlaciones de
DSM-5 CUD utilizando datos de la ola 2012-2013 de NESARC-
El estudio III informó que la CUD del año anterior se asoció con el trastorno de
estrés postraumático (OR ajustado (AOR) = 4,3), y que de por vida
La CUD también se asoció con PTSD (AOR = 3.8) 338 . Además, la
asociación entre el trastorno de estrés postraumático y el pasado año
CUD aumentó con el aumento de la gravedad de CUD (AOR = 2.1, 6.2 y
9.5 para leve, moderada y severa
CUD respectivamente). Además, un estudio que examinó la
prevalencia y las correlaciones de 186 pacientes que buscaban el
uso de cannabis con fines médicos por primera vez encontró que
los pacientes que dieron positivo en las pruebas de TEPT tenían
porcentajes más altos de uso de opioides recetados, cocaína,
sedantes recetados y opioides callejeros de por vida (55%, 38%, 41%
y 17% respectivamente), así como un porcentaje más alto de uso
reciente de sedantes recetados (29%) que los pacientes que
resultaron negativos para PTSD 1046 .

Papel del sistema endocannabinoide en el TEPT

La creciente evidencia sugiere un papel importante para el
ECS en el PTSD. El ECS se ha asociado con el regulación de
estados emocionales y procesos cognitivos, y estudios
neuroanatómicos han detectado la presencia
de elementos ECS en una serie de estructuras cerebrales implicadas en el
aprendizaje y la memoria, y en estructuras que también
desempeñan un papel central en el condicionamiento del miedo y la respuesta
implicada en el TEPT (revisado en 1040 ). El ECS vincula el estrés exposición a
cambios en la plasticidad sináptica que contribuyen a la activación y regulación
por retroalimentación del eje HPA,
y facilita la activación de factores de resiliencia durante y / o después de la
exposición al estrés 1047 . Ha sido
hipotetizado que el estrés crónico crea un "estado hipocannabinérgico" que
da como resultado la extinción del miedo deteriorada (como se observa en el
TEPT) y este estado puede aliviarse con agonistas del receptor CB 1 1047 .
Experimentos de condicionamiento del miedo en animales sugieren un papel
para el circuito amígdala-hipocampo-cortico-estriado como un circuito
cerebral clave responsable para procesar y almacenar recuerdos
relacionados con el miedo y para coordinar comportamientos relacionados
con el miedo 1048 . Adicional La evidencia en humanos sugiere que el PTSD
se caracteriza por una hiperactividad o hiperreactividad de la amígdala, con
regulación deficiente de las estructuras corticales prefrontales, así como
hipocampo anormal y basal
funciones de los ganglios 1048 . Dado que existen similitudes entre la
expresión del miedo y la ansiedad en humanos que sufren de fobias,
trastorno de estrés postraumático u otros trastornos de ansiedad, y la
expresión de miedo condicionado en animales, el uso de ciertos modelos de
comportamiento animal para estudiar el TEPT es factible y relevante 1040,
1049 .

Datos preclínicos
Existe evidencia que sugiere que los endocannabinoides, la
anandamida y el 2-AG juegan un papel importante en la desarrollo y
función del neurocircuito del TEPT, especialmente en las respuestas
al estrés 1048 . Receptor CB 1 deteriorado
Se ha sugerido que la función es un mecanismo etiológico potencialmente
importante del TEPT 1048 . De hecho, varios
Los estudios preclínicos demuestran que la deleción del receptor CB 1 o su
inhibición por fármacos
Los antagonistas previenen la extinción de los recuerdos aversivos (es decir, la inhibición
aprendida del miedo), un proceso naturalmente adaptativo.
proceso 1049-1052 . Por el contrario, en algunos casos, el agonismo del
receptor CB 1 o aumento mediado por endocannabinoides la
neurotransmisión (por ejemplo, a través de la inhibición de FAAH) parece
potenciar la extinción hasta cierto grado 1049, 1052 , pero Se requiere más
investigación para aclarar y fundamentar este efecto. Los estudios en
animales también muestran que la reducción de
Los niveles de endocannabinoides (principalmente 2-AG pero también
anandamida) a través de la desactivación del gen Dagla están asociados con
aumento de las respuestas de ansiedad, estrés y miedo 1053 . En conjunto, la
evidencia de estudios preclínicos sugiere un papel de la ECS en la extinción de
los recuerdos aversivos y el deterioro de la recuperación de la memoria.
Además, el
La evidencia disponible plantea la posibilidad de que la manipulación del ECS (a
través de la inhibición de FAAH, regulación al alza de
DAGL, aumento del tono de anandamida o 2-AG, o incluso quizás
mediante la administración de CBD) pueden facilitar alteración
de los recuerdos contextuales de miedo y efectos anti-
ansiogénicos 1039, 1054 . Estos pueden representar posibles
opciones terapéuticas para el tratamiento de enfermedades
asociadas con la retención inadecuada de aversivos recuerdos o
respuestas inadecuadas a situaciones aversivas, como PTSD o
fobias 1050 , aunque mucho se necesita investigación adicional.

117
Página 125

Datos clínicos y experimentales en humanos

Los estudios en humanos han demostrado que las personas con TEPT tienen
niveles más bajos de endocannabinoides circulantes.
concentraciones y una regulación positiva de los receptores CB 1 cerebrales 1011,
1048, 1055-1057 . Además, hay evidencia de sugieren que los humanos (y ratones)
portadores de una variante común del gen FAAH (C385A; rs325520) que confieren la
disminución de la estabilidad de la proteína FAAH y el aumento de la señalización de
anandamida mostraron una disminución relacionada con la amenaza reactividad de
la amígdala, aumento de la reactividad estriatal ventral relacionada con la
recompensa y aumento de la extinción del miedo 1058, 1059 .

Un estudio clínico intraindividual, doble ciego, controlado con placebo

de 16 voluntarios sanos que analiza los efectos de THC en la
reactividad de la amígdala a la amenaza encontró que una dosis de 7,5
mg de dronabinol (frente a placebo) se asoció con una reducción
significativa en la reactividad de la amígdala a las señales sociales de
amenaza, pero no afectó la actividad en cortezas visuales y motoras
primarias 1060 . Estos hallazgos son consistentes con evidencia que
sugiere que, al menos al menos En dosis bajas, el THC puede tener un
efecto ansiolítico en los mecanismos centrales de las conductas de
miedo.

En un estudio clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, entre

sujetos, 29 voluntarios sanos
(muchos con un consumo mínimo de cannabis) se les administró 7,5 mg de
dronabinol o placebo 2 h antes de la
Aprendizaje de extinción siguiendo un paradigma de
condicionamiento del miedo 1061 . El estudio mostró que la
preextinción La administración de THC facilitó la extinción del
miedo condicionado en sujetos humanos sanos. Limitaciones del
estudio incluyen el uso de una población de sujetos sanos (los
resultados pueden diferir en otras poblaciones), y la falta de
posibilidad de generalizar los resultados a una población de consumidores
crónicos de cannabis. Los autores sugirieron que este estudio fue el
primero en humanos en demostrar la viabilidad de la mejora
farmacológica del aprendizaje de la extinción, aunque advirtieron que se
justifica el desarrollo adicional y las pruebas clínicas.

Un estudio de seguimiento realizado por el mismo grupo utilizando imágenes de

resonancia magnética funcional (fMRI) en un estudio aleatorizado, estudio doble
ciego, controlado con placebo, entre sujetos en 28 voluntarios sanos (muchos de
los cuales tenían un mínimo de
consumo de cannabis) mostró que los sujetos del estudio que recibieron 7,5
mg de dronabinol (frente a placebo) mostraron una disminución reactividad
en la amígdala y aumento de la activación de la corteza prefrontal
ventromedial y el hipocampo a un estímulo condicionado previamente
extinguido durante la extinción recuerdo 1062 .

Otro estudio clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y entre
sujetos de 48
los participantes encontraron que el CBD mejoró la consolidación del miedo
explícito a la extinción en los seres humanos 1063 . En este estudio, a los
participantes se les administraron 32 mg (una dosis sub-ansiolítica) de CBD
inhalado antes de la extinción, 32 mg de CBD después de la extinción, o
placebo. El CBD administrado después del aprendizaje de la extinción se
asoció con un atenuación de la respuesta explícita de miedo durante la
recuperación y el restablecimiento. Sin embargo, hubo una tendencia a
reducción en el restablecimiento en sujetos a los que se les administró CBD
antes o después de la extinción. Los autores sugieren que la atenuación de la
respuesta temerosa mediada por el CBD no se debió probablemente a un
efecto ansiolítico, ya que no hay evidencia de reducción de la ansiedad
después de la administración de CBD. Los autores también sugieren que el
CBD puede ser un potencial adjunto a las terapias basadas en la extinción
para los trastornos de ansiedad y justifica una mayor investigación.

Un estudio clínico piloto preliminar, de etiqueta abierta, de

THC oral adicional (25 mg / ml) en 10 pacientes con TEPT y con
medicación estable (por ejemplo, duloxetina, escitalopram,
mirtazapina, bupropión, clonazepam,
lorazepam) informó una mejora estadísticamente significativa en la
gravedad de los síntomas globales, la calidad del sueño, la frecuencia de
pesadillas y síntomas de hiperactividad del TEPT durante el período de
estudio de tres semanas 571 . Los participantes fueron
se le indica que comience la dosificación colocando 2,5 mg de THC dos veces al día
(es decir, 0,1 ml de una solución de aceite de oliva de 25 mg / ml que contiene
THC) debajo de la lengua, 1 h después de despertarse y 2 h antes de acostarse.
Dosis diaria máxima fue de 5 mg de THC dos veces al día (es decir, 0,2 ml dos
veces al día), o una dosis diaria total de 10 mg (es decir, 0,4 ml). Estadísticamente
significativo
Se observó una disminución en la gravedad de los síntomas en los síntomas de
hiperactividad del TEPT, escala de impresión clínica global
(CGI-S), mejora de la impresión clínica global (CGI-I), calidad del sueño,
frecuencia de pesadillas y total
Puntuaciones de la encuesta Nightmare Effects Survey (NES). El veinte por
ciento de los participantes logró la remisión completa de pesadillas en la
semana 3. Se informaron efectos adversos en el 40% de los sujetos y
consistieron en sequedad de boca,
dolor de cabeza y mareos. Las limitaciones de este estudio incluyeron un tamaño
de muestra pequeño, un diseño de etiqueta abierta y sin placebo control, así
como un breve período de seguimiento.

Se llevó a cabo un ensayo clínico abierto, no controlado con placebo, de nabilona

para el TEPT en 47
pacientes civiles diagnosticados con PTSD, que tienen al menos dos años
de historia de pesadillas relacionadas con PTSD refractarios a las
terapias convencionales, un mínimo de pesadillas una vez a la semana,
y sin antecedentes de sensibilidad a cannabinoides o evidencia de
reacciones psicóticas 578 . Los pacientes no interrumpieron ningún
psicotrópico concomitante.
medicamentos y comenzaron con 0,5 mg de nabilona, 1 h antes de
acostarse. Todas las dosis se mantuvieron por debajo de 6 mg diarios. El
rango de dosis eficaz varió entre 0,2 mg y 4 mg por noche. Setenta y dos por
ciento de los pacientes informaron

118
Página 126

cese total o disminución de la gravedad de las pesadillas (duración del

tratamiento de 4 a 12 meses o más). Otro autoLos beneficios reportados
incluyeron una mejora en el tiempo de sueño, una reducción de los
flashbacks diurnos y el cese de sudores nocturnos. Los efectos
secundarios informados incluyeron aturdimiento, amnesia, mareos y
dolor de cabeza. Sin tolerancia a nabilona en este ensayo clínico.

Un estudio clínico cruzado preliminar, aleatorizado, doble ciego y

controlado con placebo de 10 hombres canadienses personal militar
con PTSD que no respondieron al tratamiento convencional y que
continuaron
experimenta pesadillas relacionadas con el trauma, recibió 0,5 mg de nabilona o
placebo y se tituló a la dosis efectiva
(es decir, supresión de pesadillas) o hasta una dosis diaria máxima de 3
mg de nabilona 1038 . Dosis diaria media alcanzada para nabilona fue de
2,0 mg / día. Los brazos de tratamiento duraron siete semanas cada uno,
con un período de lavado de dos semanas en Entre. La puntuación en la
impresión global de la gravedad del trastorno de estrés postraumático fue
de 3,3 en la selección (4 = extremo). El significado reducción de las
pesadillas medidas por la Escala de TEPT administrada por un médico
(CAPS) para
Las puntuaciones de Sueño Angustioso fueron -3,6 y -1,0 en los grupos
de nabilona y placebo, respectivamente ( p = 0,03). Significar La mejora
global medida por la escala de Impresión Clínica Global de Cambio fue
estadísticamente significativa entre los grupos de nabilona y placebo.
La mitad (50%) de los sujetos informó una mejora significativa en
supresión de pesadillas con nabilona, mientras que solo el 11% de
los sujetos informaron mejoría con placebo. Significar Los puntajes
del Cuestionario de Bienestar General mostraron una diferencia con
respecto al valor inicial de 20,8 y -0,4 para el grupos de nabilona y
placebo respectivamente. Tasas de incidencia de eventos adversos en
los grupos de nabilona y placebo fueron aproximadamente los
mismos (50% frente a 60%, respectivamente). Los efectos adversos
más comunes asociados con
El tratamiento con nabilona consistió en sequedad de boca y dolor de
cabeza. No hubo eventos adversos graves ni abandono de sujetos. Si bien
los hallazgos del estudio son prometedores, el tamaño de la muestra fue
muy pequeño.

Una revisión sistemática reciente encontró "evidencia insuficiente"

sobre los beneficios y daños del cannabis en el tratamiento PTSD entre
adultos. Solo cinco estudios cumplieron los criterios de inclusión (se
excluyeron los cannabinoides farmacéuticos), dos de las cuales fueron
revisiones sistemáticas que llegaron a conclusiones similares no
concluyentes con la revisión actual, y
tres de los cuales fueron estudios observacionales, y dos no mostraron asociación
entre el consumo de cannabis y el trastorno de estrés postraumático resultados, y
uno que muestra que el consumo de cannabis se asoció longitudinalmente con
niveles más graves de TEPT síntomas en comparación con los abstemios de
cannabis. Los autores enfatizaron que la evidencia era demasiado limitada para
extraer alguna Se necesitan conclusiones y ensayos clínicos y más estudios
basados en cohortes para determinar la seguridad y eficacia de cannabis de
origen vegetal para el TEPT 1064 .

4.9.5.4 Síntomas de abstinencia de alcohol y opioides (síntomas de

abstinencia de drogas / sustitución)

• Los estudios preclínicos sugieren que el agonismo del receptor CB 1 (p.

Ej., THC) puede ayudar a aumentar el refuerzo propiedades del alcohol,
aumentan el consumo de alcohol y aumentan el riesgo de recaída del
consumo de alcohol, así como exacerbar la gravedad de los síntomas
de abstinencia de alcohol.
• Los estudios preclínicos sugieren que ciertos cannabinoides (por
ejemplo, THC) pueden aliviar la abstinencia de opioides síntomas.
• La evidencia de estudios observacionales sugiere que el consumo de

cannabis podría ayudar a aliviar la abstinencia de opioides síntomas,

pero no hay pruebas clínicas suficientes de las que sacar conclusiones
fiables.

Existe un interés creciente en el uso de cannabis como sustituto del alcohol, los
opioides y otras drogas, incluidas
drogas ilícitas, tanto en términos de disminución de los síntomas de abstinencia de
drogas asociados con la abstinencia de tales medicamentos, sino también en el
contexto de la disminución de algunos de los riesgos para la salud asociados con el
uso de estos medicamentos (p. ej.
morbilidad y mortalidad asociadas a opioides). En el caso de los
opioides, los estudios in vitro e in vivo han demostrado
superposición fisiológica y farmacológica significativa,
tolerancia cruzada, potenciación mutua y diafonía entre los
sistemas endocannabinoide y opioide endógeno (consulte la
Sección 4.7.2.3 ) 1065, 1066 . Además, Ambos de estos mecanismos
fisiológicos endógenos han sido implicados en el mecanismo de
acción de varias otras drogas con potencial de abuso y
dependencia como el etanol, la nicotina y los psicoestimulantes
1065 .

Un estudio que examinó los patrones de consumo de cannabis y condiciones y

síntomas médicos ( C annabis A l acceso para
M edical P urposes S urvey , CAMPS ) entre 473 usuarios actuales de cannabis
autoidentificados con fines médicos
informó que más del 80% de los encuestados declararon haber
sustituido el cannabis por medicamentos recetados, más del 51% por
alcohol y más del 32% para sustancias ilícitas 1067 . La cantidad media
semanal de cannabis consumida fue de 14 g (o 2 g por día). Las razones
más comúnmente respaldadas para la sustitución fueron "efectos
secundarios menos adversos" y "mejores

119
Página 127

manejo de síntomas ”. Las limitaciones del estudio incluyeron

autoinforme y falta de confirmación médica de condiciones
médicas y el grado de mejora del paciente (o falta de ella), así
como la posibilidad de múltiples respuestas de un solo
encuestado y una población de muestra sesgada con una
representación excesiva de individuos respondiendo
favorablemente al cannabis.

Alcohol
Existe evidencia que sugiere interacciones funcionales complejas entre el etanol
y el ECS (revisado en 1068 ).
La administración aguda y crónica de etanol en animales se asocia con
cambios específicos de la región del cerebro en niveles de
endocannabinoides ( agudos : aumentos / disminuciones en los niveles
de endocannabinoides; crónicos : aumentos en niveles de
endocannabinoides) y en la expresión de los componentes de ECS (
crónica : disminución de los niveles de CB 1 receptor y de FAAH) 212 .
En estudios en humanos, la administración aguda de etanol se asoció
con un aumento en la disponibilidad del receptor CB 1 , mientras que
el consumo crónico de etanol (es decir, en pacientes alcohólicos) se
asoció con una reducción significativa en la disponibilidad del
receptor CB 1 (20 - 30%) que persiste al menos de dos a cuatro semanas
en abstinencia 1069, 1070 . El consumo crónico de alcohol también se
asoció con niveles reducidos de FAAH,
disminución del acoplamiento del receptor CB 1 a proteínas G y disminución
de la actividad de FAAH 212 . También agonismo del receptor CB 1 como la
deleción genética de FAAH, o su inhibición farmacológica, parece mediar las
propiedades reforzadoras de etanol, facilita el consumo de etanol y mejora el
restablecimiento de la autoadministración de etanol en animales modelos
1068 . Por otro lado, la ablación genética de la expresión del receptor CB 1 o
su inhibición farmacológica
(por ejemplo, por rimonabant) generalmente da como resultado una
disminución del consumo de etanol en modelos animales 212 . También hay
Alguna evidencia limitada y mixta recopilada de estudios en animales
que sugiere que el ECS puede estar involucrado en la modulación de
los síntomas de abstinencia de alcohol; con agonismo del receptor CB
1 (por ejemplo, por THC y nabilona) aparentemente exacerba la
gravedad de la abstinencia y, a la inversa, el antagonismo del
receptor CB 1 mitiga o empeoramiento de los síntomas de abstinencia
de alcohol 212, 1071-1074 .

Opioides
La información anecdótica y los hallazgos de algunos estudios en animales
sugieren que los cannabinoides (p. Ej., THC) podrían ser
útil en el tratamiento de los síntomas asociados con la
abstinencia de opioides 843, 1075-1078 , pero no hay apoyo
estudios clínicos de eficacia al respecto. Sin embargo, la
distribución neuroanatómica superpuesta, mecanismos
neuroquímicos convergentes y propiedades neurobiológicas
funcionales comparables de la
 Los sistemas cannabinoides y opioides pueden ayudar a explicar por qué los
cannabinoides podrían sustituir a los opioides para potencialmente aliviar los
síntomas de abstinencia asociados con la abstinencia de opioides 842 . Una
revisión de la literatura sugiere que bajo
En determinadas circunstancias, el consumo de cannabis puede asociarse con
un pronóstico de tratamiento positivo entre los opioides cohortes
dependientes 1066 . El abuso y la dependencia del cannabis fueron predictivos
de la disminución del consumo de heroína y cocaína durante el tratamiento, y
el uso intermitente de cannabis se asoció con un porcentaje más bajo de
opioides positivos
pruebas de detección de drogas en orina y mejor cumplimiento de la medicación
en la terapia con naltrexona 1066 . Algunos estudios cualitativos han descubierto
que las personas que consumen heroína informan que pueden reducir su
consumo de heroína consumiendo cannabis 1079,
1080 . En un estudio que analizó a personas que se inyectan drogas (PWID), se
informó que fumar cannabis reduce la ansiedad y el antojo experimentado durante
la transición del uso diario de heroína 1079 , mientras que en otro estudio, los
pacientes con cannabis informaron que consumían cannabis para sustituir o dejar
de opioides recetados 1080 . Otro estudio encontraron que las PWID reclutadas en la
calle que informaron haber consumido cannabis usaban opioides (es decir, heroína)
con menos frecuencia 1081 .
Sin embargo, un estudio que investigó el uso de cannabis fumado para aliviar los
síntomas de la abstinencia de opioides sí lo hizo. no parece encontrar ningún efecto del
consumo de cannabis sobre los síntomas de abstinencia de opioides 1082 . En este
estudio, 116 pacientes ambulatorios consumidores de heroína y cocaína (de los cuales 46
también eran consumidores de cannabis) participando en una reducción gradual de
metadona de 10 semanas Se evaluó la fase de un ensayo clínico aleatorizado para los
síntomas de abstinencia de opioides autoevaluados. El estudio encontró
que los puntajes de abstinencia de opioides no difirieron entre los
consumidores y los no consumidores de cannabis, lo que sugiere que fumaron
el cannabis no redujo los síntomas de abstinencia de opioides en esta
población de pacientes. Por último, en cinco semanas, placeboestudio de
seguridad controlado, aleatorizado, doble ciego de dronabinol para el
tratamiento de opioides de intensidad moderada síntomas de abstinencia en
adultos dependientes de opioides, las dosis de 5 o 10 mg de dronabinol fueron
bien toleradas, mientras que dosis de 20, 30 o 40 mg de dronabinol produjeron
elevaciones sostenidas en la frecuencia cardíaca y ansiedad / pánico en algunos
sujetos 1083 .

120

Página 128
4.9.5.5 Esquizofrenia y psicosis

• Evidencia significativa de estudios preclínicos, clínicos y

epidemiológicos apoya una asociación entre el cannabis
(especialmente el cannabis con predominio de THC) y el
THC, y un mayor riesgo de psicosis y esquizofrenia.
• La evidencia emergente de estudios preclínicos, clínicos y

epidemiológicos sugiere que el CBD puede atenuar Psicosis

inducida por THC.

La esquizofrenia es un trastorno mental crónico y devastador que

típicamente se manifiesta al final de la adolescencia o adultez
1084 . Se caracteriza por los llamados síntomas positivos,
síntomas negativos y cognitivos. pérdida de valor 1.085 . Los
síntomas positivos incluyen desconfianza, delirios paranoicos y
grandiosos, conceptos desorganización, pensamiento
fragmentado y alteraciones perceptivas 1085 . Por otro lado, los
síntomas negativos incluyen afecto embotado, retraimiento
emocional, retraso psicomotor, falta de espontaneidad y
comunicación reducida 1085 . Los déficits cognitivos incluyen
déficits en el aprendizaje verbal, memoria a corto plazo, memoria
de trabajo, función, capacidad abstracta, toma de decisiones y
atención 1084, 1085 . En comparación, los episodios de tipo
psicótico son caracterizado por desrealización,
despersonalización, disociación, alucinaciones, paranoia,
deterioro en concentración y alteraciones perceptivas y son
típicamente de naturaleza transitoria y autolimitada 1085 .

A continuación se muestra una discusión sobre el papel de la ECS en la

esquizofrenia y la psicosis, así como una discusión sobre el papel de THC y
CBD en estos trastornos. Si bien la evidencia sugiere fuertemente que la
exposición al THC es perjudicial para individuos que tienen antecedentes
personales o familiares de esquizofrenia, la evidencia disponible también
sugiere una potencial papel antipsicótico / antiesquizofrénico del CBD,
aunque se requiere investigación adicional.

El sistema endocannabinoide y los trastornos psicóticos

Cada vez hay más pruebas que implican al ECS en la esquizofrenia y la psicosis
177, 1085, 1086 . Hallazgos de
Las muestras de sangre y LCR, y los estudios post-mortem, de
neuroimagen y genéticos brindan un fuerte apoyo a la
Participación del ECS en la esquizofrenia y la psicosis 177 . Por
ejemplo, se informó que los niveles de anandamida estar
significativamente elevado en el LCR y suero de pacientes con
estados prodrómicos iniciales de psicosis 1087 . En
Además, los niveles de anandamida también estaban elevados en el LCR y el
suero de pacientes sin tratamiento previo con antipsicóticos con esquizofrenia
activa 1088, 1089 . Tratamiento de pacientes esquizofrénicos con antagonistas del
receptor de dopamina D2
(tratamiento farmacológico estándar para la esquizofrenia) también reduce
los niveles de anandamida a valores normales de 1090, 1091 . CorreoLos
estudios mortem que investigan las densidades de los receptores CB 1 en los
cerebros de pacientes esquizofrénicos fallecidos también han observó una
regulación al alza de los niveles del receptor CB 1 en la corteza prefrontal
dorsolateral, la corteza cingulada anterior y
 corteza cingulada posterior 1092-1096 , áreas del cerebro típicamente afectadas
por la esquizofrenia 1086 . Neuroimagen
Los estudios que miden la disponibilidad del receptor CB 1 in vivo en pacientes
esquizofrénicos también informan un aumento generalizado
en los niveles del receptor CB 1 en varias otras áreas del cerebro,
incluido el núcleo accumbens, la ínsula, el cíngulo corteza,
corteza frontal inferior, corteza parietal, lóbulo mediotemporal
y la protuberancia 1097, 1098 . Estudios genéticos sugieren que los
polimorfismos en varios genes diferentes, como la catecol-O-
metiltransferasa ( COMT ), AKT Serina / treonina quinasa 1 (
AKT1 ), transportador activo de dopamina 1 ( DAT1 ), receptor
cannabinoide 1 ( CNR1 ),
y el BDNF pueden aumentar la vulnerabilidad individual a la psicosis y la
esquizofrenia (ver más abajo y también la Sección
7.7.3.2 ) especialmente al interactuar con factores
ambientales tales como urbanidad, abuso / maltrato / trauma,
y consumo de cannabis u otras sustancias 1085 .

Comorbilidad de los trastornos por uso de sustancias con los trastornos

psicóticos
Se sabe que los pacientes con enfermedades mentales graves como la
esquizofrenia tienen altas tasas de consumo de sustancias trastornos,
siendo el cannabis una de las sustancias más consumidas o abusadas por
esta población 1099, 1100 .
Dos hipótesis en competencia han tratado de explicar por qué los
pacientes con enfermedades mentales graves como la
esquizofrenia también tiene un abuso de sustancias comórbido.
La hipótesis de la "automedicación", en el contexto de trastornos
psiquiátricos, postula que quienes padecen dichos trastornos (por
ejemplo, pacientes con esquizofrenia) consumir cannabis para
aliviar síntomas psicopatológicos específicos o, alternativamente,
para disminuir la
efectos secundarios resultantes del uso de medicamentos 1100, 1101 . Por
ejemplo, una revisión reciente que examina las razones para el
consumo de cannabis entre personas con trastornos psicóticos informó
que las razones más comunes para
El consumo de cannabis en esta población se relacionó con el deseo de
mejorar el estado de ánimo y aliviar la disforia, relajarse y aumentar el
placer, “drogarse”, disminuir la ansiedad, mejorar la vida social y reducir el
aburrimiento 1102 .
Sin embargo, los autores señalan que a pesar de las razones
beneficiosas y los efectos subjetivos positivos alegados por personas
con trastornos psicóticos que consumen cannabis, la evidencia
sugiere un deterioro de los síntomas positivos de algunos pacientes y
peor adherencia al tratamiento y evolución clínica con el consumo
de cannabis. Más pruebas en contra
121

Página 129
la hipótesis de la "automedicación" también proviene de investigaciones que
sugieren que el cese del consumo de cannabis en los pacientes con
esquizofrenia se asocia con una mejora en el funcionamiento general y
cognitivo, así como psicótica
y síntomas depresivos 1103 . De hecho, una revisión sistemática y un
metanálisis recientes mostraron que, independientemente de etapa de la
enfermedad, el consumo continuo de cannabis en pacientes con un
trastorno psicótico preexistente se asoció con una mayor aumento de la
recaída de la psicosis en comparación con los pacientes que nunca
utilizaron o interrumpieron su uso 164 . Continuado el uso también se
asoció con ingresos hospitalarios más prolongados. Además, hubo un mayor
efecto de la continuación usar sobre el uso descontinuado en recaídas,
síntomas positivos y nivel de funcionamiento, pero no en casos negativos
síntomas. Un estudio observacional posterior de pacientes de 18 a 65 años
de edad con un primer episodio de psicosis
mostró que los ex consumidores habituales de cannabis que dejaron de consumir
después de la aparición de la psicosis tenían los resultados más favorables curso de la
enfermedad con respecto a la recaída 165 . Uso continuo de alta frecuencia (es decir,
uso diario) de alta potencia (skunkcomo) el cannabis tuvo el peor resultado (mayor
riesgo de recaídas posteriores, más recaídas, menos meses hasta recaída y atención
psiquiátrica más intensa). Otro estudio de cohorte prospectivo reciente informó que
es más
Es probable que no sea que el consumo continuado de cannabis después
del inicio de la psicosis sea causal y dependiente de la dosis, asociado
con un mayor riesgo de recaída de la psicosis que resulta en
hospitalización psiquiátrica 166 . Mientras que la La hipótesis de la
"automedicación" presenta una explicación compasiva, interesante y
atractiva para comprender
por qué los esquizofrénicos tienen trastornos comórbidos por abuso de
sustancias, la evidencia presentada aquí, así como la falta de una
relación entre los primeros síntomas psicóticos y un mayor riesgo de
consumo posterior de cannabis han llamado hipótesis en cuestión
1104-1106 . Por otro lado, la hipótesis de "adicción-vulnerabilidad"
afirma que la vulnerabilidad al abuso de sustancias y los síntomas
esquizofrénicos comparten una neuropatología común 1105, 1107 . En
otra En palabras, esta hipótesis se basa en la idea de que ciertas
alteraciones patológicas en la estructura y función del cerebro
predisponen a ciertas personas a desarrollar tanto esquizofrenia como
trastornos por abuso de sustancias.

Cannabis / THC y psicosis

Existe mucha evidencia científica que sugiere una sólida asociación
positiva entre el consumo de cannabis, especialmente Cannabis con
THC predominante, y el desarrollo de psicosis aguda y persistente en
algunas personas, antes
aparición de esquizofrenia (especialmente en adolescentes susceptibles a
trastornos psicóticos, 187, 188, 196, 199, 202 ), así como
exacerbación de los síntomas existentes y un curso de
tratamiento más complicado en aquellos que ya sufren de
esquizofrenia 539, 1085, 1102, 1105, 1108, 1109 . A pesar de estos
hallazgos, la evidencia sugiere que el cannabis es
ni necesario ni suficiente para causar un trastorno psicótico
persistente; en cambio, parece que el cannabis no es más que un
factor que interactúa con otros factores para producir psicosis 183 .
La creciente evidencia sugiere que el vínculo entre el cannabis y la
 psicosis se modera aún más por la edad de inicio del consumo, el
abuso infantil (factores estresantes) y vulnerabilidad genética 183 .

La adolescencia y la edad adulta joven son períodos críticos de desarrollo y la

exposición a una variedad de
Los estímulos ambientales, incluido el cannabis, pueden afectar negativamente
el curso adecuado de la neurobiología.
desarrollo y desencadenar el inicio temprano de la esquizofrenia en
aquellos con una vulnerabilidad genética 539, 1085, 1109-1111 . El
período de maduración cerebral durante la adolescencia se extiende
desde los 10 hasta los 24 años con sinaptogénesis continua,
mielogénesis, poda dendrítica y sináptica, crecimiento volumétrico,
cambios en la distribución de receptores y
Programación de niveles neurotróficos durante este tiempo,
especialmente en la corteza prefrontal y el sistema límbico. 540, 1106 .
La adolescencia es también el período de tiempo en el que el ECS del
cerebro sufre cambios dinámicos que incluyen un pico en los niveles
de ARNm del receptor CB 1 , un aumento constante en el nivel de
anandamida y un aumento más pronunciado Disminución de los
niveles de 2-AG 539 . El ECS está implicado en la mielinización de
varios tractos y en
neuroplasticidad y función sináptica 539 . Por tanto, es concebible que los
cannabinoides aplicados exógenamente como
ya que el THC puede alterar el delicado equilibrio de los niveles de
endocannabinoides y el correcto funcionamiento del receptor CB 1
resultando en un cambio en el curso del neurodesarrollo durante este
período. En un estudio de casos y controles con 280 personas con un
primer episodio de psicosis y 174 controles, los pacientes informaron
que consumían cannabis de mayor potencia
que contienen alto contenido de THC y bajo contenido de CBD en comparación con los
controles que informaron que consumían cannabis que contenía la misma cantidades de
THC y CBD 1112 . Además, el uso diario de cannabis de alta potencia, que contiene altas
cantidades de
El THC y las bajas cantidades de CBD se asociaron con una edad más
temprana de inicio de la psicosis 1113 . Individuos que comenzó a consumir
cannabis a los 15 años o antes y también tuvo un inicio de psicosis más
temprano que aquellos que comenzaron después 15 años 1113 .

Los estudios de modelos animales de esquizofrenia informan que el

tratamiento crónico de ratas adolescentes, pero no ratas adultas, con un
agonista del receptor de cannabinoides da como resultado un fenotipo
similar a la esquizofrenia que se acompaña de cambios en actividad
neuronal basal en varias estructuras cerebrales, incluido el núcleo
accumbens, la amígdala, el caudado putamen y el hipocampo (véanse
1106, 1114, 1115 ).

Mientras tanto, estudios clínicos controlados llevados a cabo en personas sin

antecedentes de trastornos psicóticos informaron

122

Página 130
manifestación de síntomas transitorios similares a la esquizofrenia inducidos
por la administración intravenosa de Δ 9 -THC
201 . Estos síntomas incluyeron síntomas psicóticos positivos
transitorios, alteraciones perceptivas, síntomas, euforia,
ansiedad y déficits cognitivos en la atención, la memoria de
trabajo y el recuerdo verbal 201 . Asimismo, la administración
intravenosa de Δ 9 -THC en esquizofrénicos se asoció con una
exacerbación transitoria de síntomas psicóticos centrales 199 .
En resumen, los síntomas psicotomiméticos agudos asociados
con el cannabis y / o La intoxicación por THC puede incluir
despersonalización, desrealización, paranoia, ideas de
referencia, fuga de ideas, pensamiento presionado, pensamiento
desorganizado, delirios persecutorios, delirios grandiosos,
auditivo / visual alucinaciones y deficiencias en la atención y la
memoria (en aproximadamente el 20 - 50% de las personas) 1085
. Estos efectos Se han documentado consistentemente con
cannabis fumado, cannabis administrado por vía oral (5-20 mg
de THC) y

THC administrado por vía intravenosa (0,015 - 0,03 mg / kg) 1085

.

Factores genéticos
Varios estudios han investigado la influencia de posibles factores
genéticos en el desarrollo de la psicosis. y esquizofrenia, y más
específicamente en función de la interacción con el consumo de
cannabis. Algunos estudios han se centró en el papel de los
polimorfismos genéticos en el gen COMT 1116-1123 , y otros se
han centrado en polimorfismos en el gen AKT1 1124-1127 .
Tomados en conjunto, los datos de estos estudios sugieren
fuertemente que
Los polimorfismos de un solo nucleótido en los genes COMT o AKT1
interactúan con el consumo de cannabis para predecir la edad de
inicio, así como la probabilidad de desarrollar psicosis o
esquizofrenia en individuos vulnerables. Más Recientemente,
también ha surgido evidencia que implica polimorfismos en el CNR1
, neuregulina 1 ( NRG1 ) así como el gen DAT1 y el gen BDNF y el
consumo de THC / cannabis con la aparición de efectos
psicotomiméticos, así como
edad más temprana de aparición de la esquizofrenia 1085, 1128-1130 .
Consulte la Sección 7.7.3.2 para obtener información adicional sobre los
efectos psiquiátricos adversos asociados con el uso de cannabis y
cannabinoides psicoactivos (como THC) y el papel de la predisposición
genética en el riesgo de desarrollar un trastorno psicótico.

Los resultados presentados anteriormente y en las secciones 7.7.3 y 7.7.3.2

sugieren que el consumo de cannabis, especialmente THCcannabis
predominante, así como la exposición al Δ 9 -THC solo, no sería beneficioso y,
de hecho,
en realidad, puede ser perjudicial para aquellos que pueden estar
sufriendo trastornos psicóticos o que pueden tener una genética
predisposición o antecedentes familiares de psicosis o esquizofrenia.
Por el contrario, la evidencia emergente sugiere El CBD puede proteger
contra los efectos inductores de psicosis del THC (ver más abajo).
 Cannabidiol
En contraste con los efectos nocivos observados con THC y
cannabis predominantemente THC en psicosis y esquizofrenia,
existe alguna evidencia de estudios observacionales y preclínicos
y clínicos preliminares que
sugiere que el CBD puede proteger contra la psicosis inducida por THC
e incluso podría servir como un tratamiento potencial para la
esquizofrenia.

Estudios observacionales
Dos estudios que analizaron los niveles de cannabinoides en muestras de
cabello de 140 individuos encontraron que aquellos que tenían solo el THC
en su cabello exhibió mayores síntomas positivos con niveles más altos de
alucinaciones y delirios
que aquellos con THC y CBD en el cabello y aquellos sin cannabinoides 1131, 1132 .
Por otra parte,
Otro estudio de consumidores de cannabis no logró mostrar diferencias en la
prevalencia de síntomas de tipo psicótico.
entre sujetos que informaron haber fumado cannabis con
niveles "bajos" o "altos" de CBD; sin embargo, el Los autores
mencionan una serie de factores de confusión, incluida la
falta de ajuste para el consumo de alcohol. que podría ayudar
a explicar esta aparente inconsistencia entre los estudios 535
.

Un estudio transversal basado en Internet de 1877 personas que tenían un

historial constante de consumo de cannabis. informó que las personas que
habían consumido cannabis con una proporción más alta de CBD a THC
informaron haber experimentado menos episodios psicóticos; sin
embargo, los autores señalaron que los efectos observados fueron sutiles
139 . Además, el
El estudio se vio obstaculizado por una serie de cuestiones metodológicas
importantes que sugerían que las conclusiones deberían ser interpretado con
cautela.

En un estudio de casos y controles con 280 personas con un primer episodio

de psicosis y 174 controles, los pacientes informaron usando cannabis de
mayor potencia que contiene alto THC y bajo CBD en comparación con los
controles que informaron usar cannabis que contiene cantidades iguales de
THC y CBD 1112 . Además, el uso diario de cannabis de alta potencia, que
contiene alto contenido de THC y bajo contenido de CBD, se asoció con una
edad más temprana de inicio de la psicosis en comparación con consumidores
de cannabis 1113 .

En un estudio de cohorte de casos de seguimiento de 410 pacientes con psicosis

de primer episodio y 370 controles de población, diariamente
123

Página 131
el uso de cannabis "similar a la mofeta" (muy alto THC, muy bajo CBD), se asoció
con un aumento de más de cinco
aumento del riesgo de psicosis de primer episodio, mientras que el consumo de
cannabis "similar al zorrillo" durante el fin de semana se asoció con un riesgo casi
tres veces mayor de sufrir un primer episodio de psicosis 173 . Por el contrario, el
quirófano de un primer episodio de psicosis asociado con el uso de cannabis
"similar a la mofeta" menos de una vez por semana, o todos los días, los fines de
semana o menos de el uso semanal de cannabis de menor potencia no fue
estadísticamente significativo en comparación con el nunca uso de cannabis 173 .

La evidencia anterior sugiere que la presencia de THC y la

ausencia de CBD en el cannabis pueden aumentar el riesgo
de experimentar reacciones psicóticas y también sugiere un
efecto dosis-respuesta entre THC y riesgo de psicosis del
primer episodio.

Estudios clínicos y preclínicos

De acuerdo con estos hallazgos, varios estudios preclínicos y clínicos han
sugerido que el CBD puede
De hecho, protege contra los efectos psicoactivos e inductores de
psicosis del THC y el cannabis predominantemente THC, y también
puede tener uso terapéutico en el tratamiento de personas con
psicosis y esquizofrenia 133, 135, 1133-
1142 . Una advertencia a esto es que en modelos animales parece que
el pretratamiento con CBD de 15 a 60 minutos antes de La
administración de THC, pero no la coadministración, se asocia con un
aumento de los niveles sanguíneos e intracerebrales de Inmovilidad
asociada al THC y al THC 123, 131 . Además, también aparece una
mayor proporción de CBD a THC.
importante para atenuar los efectos psicoactivos del THC 135, 1108, 1135 .

Estudios preclínicos
Los estudios en ciertos modelos de psicosis en ratas y ratones sugieren
que el CBD (en dosis de 15 a 60 mg / kg o aproximadamente dosis
humanas equivalentes de 1,25 mg / kg a 10 mg / kg de CBD) reduce los
efectos de comportamiento de tipo psicótico en un de manera
comparable a la observada con fármacos antipsicóticos atípicos 1143 ,
1144 .

Estudios clínicos con voluntarios sanos

Quizás en uno de los primeros estudios clínicos que examinan los efectos del CBD
sobre la psicoactividad inducida por THC,
Karniol y col. administrado placebo, THC (30 mg), CBD (15, 30 o
60 mg) o una combinación de THC y CBD oralmente a 40
voluntarios varones sanos de forma doble ciego y se midió el
psicoactivo subjetivo resultante
efectos 135 . La administración de 30 mg de THC provocó fuertes reacciones
psicológicas (principalmente ansiedad), que en
algunos casos alcanzaron un estado cercano al pánico y afectaron
significativamente el desempeño en una tarea de estimación del tiempo. Ambos
de estos efectos se atenuaron de una manera dependiente de la dosis en
presencia de dosis crecientes de CBD. A 2: 1
La proporción de CBD a THC (60 mg: 30 mg) fue más eficaz para
atenuar la intensidad de los efectos psicoactivos. inducida por el
THC en este estudio. El CBD pareció modificar no solo la
 intensidad sino también la calidad del efectos psicoactivos
inducidos por el THC.

En otro estudio de 15 voluntarios sanos, inhalación simultánea

de CBD (150 µg / kg) y THC (25 µg / kg) atenuó la euforia subjetiva
asociada con el THC y mostró una tendencia hacia una
disminución en el THC inducido trastorno psicomotor 1134 . No
se observó ningún efecto sobre la euforia y el deterioro
psicomotor inducidos por el THC. cuando se administró la misma
dosis de CBD 30 minutos antes del THC.

En un estudio clínico doble ciego controlado con placebo, a ocho voluntarios

sanos se les administró placebo por vía oral,
THC (0,5 mg / kg), CBD (1 mg / kg) o una mezcla de THC (0,5 mg /
kg) y CBD (1 mg / kg) 133 . Administración de El THC solo se
asoció con una serie de efectos psicoactivos, incluida la
despersonalización, desconexión pensamientos, ideas
paranoicas y ansiedad que se bloquearon en su mayoría
cuando se coadministró CBD con THC.

En otro estudio clínico de nueve voluntarios sanos, una dosis oral de

200 mg de CBD pudo atenuar la deterioro en la inversión de
profundidad binocular (un modelo de percepción alterada durante
estados psicóticos) inducida por 1 mg de nabilona oral 1141 .

Por otro lado, la administración oral de un extracto de cannabis (que

contiene 10 mg de THC y 5,4 mg de CBD), pero no THC puro (10 mg de THC), a
24 voluntarios sanos en un estudio clínico doble ciego controlado con placebo
fue asociado con una disminución de la frecuencia de golpeteo de los dedos,
una medida de la alteración motora relacionada con la esquizofrenia
sintomatología y gravedad de la enfermedad 1135 .

Un estudio clínico pseudoaleatorio, controlado con

placebo, doble ciego e intraindividual mostró que El
tratamiento de sujetos humanos sanos con CBD (5 mg iv),
pero no con placebo, disminuyó la aparición de síntomas
psicóticos positivos 30 min después de la administración iv
de 1,25 mg de Δ 9 -THC 125 .

124

Página 132
En un estudio clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con
placebo de 48 sujetos sanos a los que se les administró placebo,
THC (iv 1,5 mg) o CBD (po 600 mg), pretratamiento con CBD 3,5
h antes de la administración de THC atenuó la paranoia
asociada al THC y el deterioro de la memoria episódica, pero no
la memoria de trabajo 1136 .

En conjunto, los hallazgos anteriores sugieren CBD,

especialmente en proporciones de 2: 1 y cuando se
coadministra, puede atenuar los efectos psicóticos y
ansiogénicos agudos, así como ciertos aspectos de la cognición
deterioro observado con la administración de THC.

Estudios clínicos y de casos en pacientes con síntomas psicóticos

Informe de un caso de una paciente esquizofrénica de 19 años tratada con
haloperidol y CBD oral.
que el tratamiento con 1500 mg de CBD al día durante 26 días, pero no con
haloperidol, se asoció con una
atenuación de los síntomas psicóticos 1137 . Otro estudio de caso un poco
más amplio realizado por el mismo grupo informó una leve nivel de
mejoría de los síntomas psicóticos en uno de cada tres pacientes
esquizofrénicos resistentes al tratamiento
tratado con 1280 mg de CBD por vía oral al día durante cuatro semanas;
no se observaron efectos adversos 1139 . En un estudio clínico,
nuevamente por el mismo grupo, seis pacientes con EP que también
experimentaron síntomas psicóticos fueron tratados con 600 mg / día de
CBD oral durante cuatro semanas 1145 . Este régimen de tratamiento se
asoció con una reducción significativa en sintomatología psicótica sin
efectos adversos.

En un estudio clínico de dosis única controlado con placebo realizado

por Hallak et al. (2010), 28 pacientes esquizofrénicos fueron
administrado ya sea placebo, 300 mg o 600 mg de CBD por vía oral. Si
bien no hay mejoras en los psicóticos se observaron sintomatología,
hubo mejoras estadísticamente significativas en la atención con el
placebo y la dosis de 300 mg de CBD, pero no la dosis de 600 mg de CBD
donde parecía haber un posible empeoramiento de atención
posiblemente debido a un efecto sedante en la dosis más alta 1140 .

Un ensayo clínico de cuatro semanas, doble ciego, de grupos paralelos,

aleatorizado y controlado con activos que comparó el CBD (200 mg, 4 veces
al día, hasta una cantidad diaria total de 800 mg) a amilsuprida (un
antagonista del receptor de dopamina D 2 / D 3 utilizado en el tratamiento
de la esquizofrenia) informó que ambos fármacos se asociaron con una
mejoría clínica significativa en síntomas sin diferencia significativa entre
los dos tratamientos 1142 . El tratamiento con CBD fue bueno tolerado con
significativamente menos efectos secundarios en comparación con los
asociados con el tratamiento antipsicótico (p. ej. la presencia de síntomas
extrapiramidales y aumento de la liberación de prolactina). Además, el CBD
no pareció afectan significativamente las funciones hepática o cardíaca. El
tratamiento con CBD, pero no con amilsuprida, también se asoció con un
aumento de los niveles séricos de anandamida.

En conjunto, la evidencia disponible de un número limitado de

estudios preclínicos y observacionales emergentes y los
estudios clínicos sugieren que el CBD puede desempeñar un
papel protector contra la manifestación de síntomas psicóticos
 asociados con la exposición al THC o al cannabis con
predominio de THC. El CBD también puede tienen una promesa
terapéutica en el tratamiento de personas con síntomas
psicóticos o esquizofrenia, aunque se necesitan más
investigaciones a este respecto para confirmar y fundamentar
este efecto.

Dicho esto, hasta qué punto el CBD en los niveles que se

encuentran típicamente en el cannabis puede mejorar síntomas
psicóticos no se ha establecido firmemente y, de hecho, gran parte
del cannabis consumido, ya sea para con fines médicos o no
médicos, por lo general contiene niveles relativamente bajos de
CBD y niveles más altos de THC 76,
1146 . Por ejemplo, el contenido de CBD del cannabis callejero suele
variar entre el 0,1 y el 0,5%, aunque el CBD se han observado
niveles de hasta el 8,8% (en hachís) 139 . Por lo tanto, a modo de
ejemplo, un porro de 1 g podría contener entre 1 mg (0,1%) y 88
mg (8,8%) de CBD, niveles que son mucho más bajos que los que se
administran habitualmente en ensayos clínicos (600 - 1500 mg /
día) 1147 . Algunas cepas de cannabis seco vendidas con fines
médicos por
Los productores canadienses con licencia de Health Canada pueden contener
hasta un 24% de CBD con poco THC. Por lo tanto, un 1 g de porro de esta
variedad de cannabis podría contener hasta 240 mg de CBD; una dosis aún
mucho más baja que la utilizada en ensayos clínicos de CBD para psicosis /
esquizofrenia. Sin embargo, muchos productores autorizados también
venden variedades de cannabis.
con concentraciones aproximadamente iguales de THC y CBD, y algunas con
una proporción de CBD a THC de 2: 1 que tiene Se ha informado que puede
ayudar a reducir la incidencia de síntomas psicóticos en personas que usan
canabis. Aunque se necesita investigación adicional, los pacientes que
informaron haber consumido cannabis con aproximadamente la misma Los
niveles de THC y CBD informaron menos perturbaciones del estado de ánimo
118 . Además, los productores de cannabis con licencia para con fines médicos
ahora también se permite producir y vender aceite de cannabis, que puede
contener altos niveles de CBD (es decir, hasta un 24%).
En conclusión, el consumo de cannabis que contiene principalmente THC así como el
consumo de otros
Los cannabinoides psicoactivos (por ejemplo, dronabinol, nabilona) deben tratarse
con considerable precaución en

125

Página 133
 pacientes con esquizofrenia (o aquellos en riesgo de psicosis) ya
que se cree que estas sustancias desencadenan episodios
psicóticos, reducen la edad de aparición de los síntomas y
contribuyen a un pronóstico negativo a largo plazo en individuos
vulnerables. Además, el potencial terapéutico del CBD en el
tratamiento de esquizofrenia / psicosis, aunque prometedoras,
requiere más investigación.

4.9.6 Enfermedad de Alzheimer y demencia

• Los estudios preclínicos sugieren que el THC y el CBD pueden

proteger contra la excitotoxicidad, el estrés oxidativo y inflamación
en modelos animales de la enfermedad de Alzheimer (EA).
• Estudios de casos, clínicos y observacionales limitados sugieren que
el THC oral y la nabilona están asociados con mejoría en una serie
de síntomas asociados con la EA (por ejemplo, actividad motora
nocturna, comportamiento alterado, sueño, agitación,
resistividad).

La demencia afecta a 36 millones de personas en todo el mundo, donde la

enfermedad de Alzheimer (EA) representa del 60 al 80% de estos casos.
557 . Si bien todavía es un tema de debate, una teoría ampliamente aceptada que
subyace a la fisiopatología de la EA es que la
La deposición de la proteína beta amiloide (Aβ) en regiones específicas del cerebro
conduce a respuestas neuroinflamatorias localizadas y acumulación de ovillos
neurofibrilares intracelulares (compuestos de proteína tau hiperfosforilada); estos
eventos dan como resultado la muerte de las células neuronales con la consiguiente
pérdida de sinapsis funcionales y cambios en los niveles de neurotransmisores 1148 .
Se cree que estos procesos patológicos dan lugar a síntomas asociados a enfermedades,
como déficits de memoria y Deficiencias cognitivas y motoras 1148 .

El sistema endocannabinoide y la enfermedad de Alzheimer

Existe alguna evidencia que sugiere una asociación entre la ECS y la
fisiopatología de AD 1148, 1149 . Uno in vivo estudio informó elevación
en los niveles del endocannabinoide 2-AG en respuesta a la
administración intracerebral de Aβ 142 péptido en animales 1150 .
Otro estudio que utilizó muestras de cerebro post-mortem de
pacientes con EA fallecidos mostró que
la disminución de los niveles de anandamida se asoció con un aumento de los niveles
de Aβ 1-42 , pero no con los niveles de Aβ 40 , placa amiloide
carga o fosforilación de la proteína tau 1151 . Por último, la regulación
positiva de los receptores CB 2 y FAAH (y la actividad FAAH) ha Se ha
observado, respectivamente, en microglia reactiva y astrocitos que
rodean placas seniles en tejidos cerebrales post-mortem. recogidos de
pacientes con EA 1152 .

Datos preclínicos
Los estudios preclínicos sugieren que el ECS protege contra la
excitotoxicidad, el estrés oxidativo y la inflamación, todos clave eventos
patológicos asociados con el desarrollo de AD 1153 .

Los resultados de experimentos in silico e in vitro sugieren que Δ 9

-THC podría unirse e inhibir competitivamente acetilcolinesterasa,
que en el contexto de la EA funciona como un acompañante
molecular y acelera la formación de fibrillas de amiloide y forma
complejos estables con Aβ 1154 . De esta manera, Δ 9 -THC bloqueó
 el efecto amiloidogénico de acetilcolinesterasa, disminuyendo la
agregación de Aβ 1154 . Otros estudios in vitro sugieren que el CBD
puede tener efectos neuroprotectores, antioxidantes y
antiapoptóticos, así como la capacidad de prevenir la proteína tau
hiperfosforilación en modelos celulares de AD 1155-1157 . También se ha demostrado
que los endocannabinoides pueden prevenir el Aβ-
indujo permeabilización lisosomal y posterior apoptosis neuronal in vitro 1153 . Un
estudio in vivo informó que
La mejora del tono endocannabinoide a través de la inhibición de
FAAH se asoció con disminuciones significativas en el cantidad de
proteína precursora amiloide total (APP), péptidos Aβ 1-40 y Aβ 1-42
solubles y densidad de placa neurítica también como disminución de
microgliosis y astrogliosis en un modelo de ratón de AD 1158 .

Los estudios in vivo informaron que el CBD inhibía significativamente y

dependiente de la dosis la gliosis reactiva y la subsiguiente respuestas
neuroinflamatorias en ratones inyectados con Aβ, a dosis de 2,5 mg / kg / día
y 10 mg / kg / día ip, durante un período de siete días tratamiento 1159 . Otro
estudio que utilizó modelos in vitro e in vivo de EA informó de roles opuestos
para la
Receptores CB 1 y CB 2 en este contexto: el agonismo del receptor CB 1 y
el antagonismo del receptor CB 2 se asociaron con astrogliosis reactiva
inducida por Aβ embotada y atenuación de la expresión del marcador
neuroinflamatorio 1160 .

Administración de dosis no psicoactivas de extracto botánico enriquecido con THC

(67,1% THC, 0,3% CBD, 0,9% CBG,
0,9% de CBC y 1,9% de otros fitocannabinoides), un extracto botánico enriquecido con
CBD (64,8% de CBD, 2,3% de THC, 1,1%
CBG, 3,0% CBC y 1,5% otros fitocannabinoides) o nabiximols (combinación de THC y
CBD, 2,7% THC y
2,5% de CBD) durante un período de cinco semanas en las primeras etapas de
la fase sintomática mitigó el deterioro de la memoria. observado en ratones
AβPP / PS1 1161 . Además, la exposición crónica al extracto botánico
enriquecido con THC, pero no al CBD-

126

Página 134
extracto enriquecido o nabiximols, resultó en un rendimiento de memoria reducido
en ratones de tipo salvaje en comparación con los tratados con vehículo compañeros
de camada. Si bien el tratamiento crónico con THC, CBD o nabiximols no modificó
significativamente la carga total de Aβ en la corteza o hipocampo de ratones AβPP /
PS1, la combinación de THC y CBD (nabiximols) redujo Aβ 1-42 soluble ,
pero no Aβ 1-40 , niveles de proteína que sugieren un efecto protector. También se
incluyó THC, CBD o una combinación de ambos (nabiximols)
asociado con una reducción de la astrogliosis asociada con la deposición
de Aβ y la combinación de THC y CBD también microgliosis
significativamente reducida.

Datos clínicos y observacionales

Ha habido muy pocos estudios clínicos de cannabis o cannabinoides para el
tratamiento de la EA. Un Cochrane de 2009
La revisión sistemática de la base de datos de cannabinoides para el tratamiento de la
demencia concluyó que no había suficientes datos clínicos.
Evidencia que sugiere que los cannabinoides pueden ser efectivos para mejorar el
comportamiento alterado en la demencia o en el tratamiento.
de otros síntomas de demencia 1162 . Por el momento, no se pueden sacar
conclusiones firmes sobre la seguridad y eficacia de
Fármacos a base de cannabinoides en personas mayores, que representan la
población con mayor probabilidad de verse afectada por AD 557 .

Un estudio cruzado de seis semanas, doble ciego, controlado con

placebo, de 12 pacientes que padecían de tipo Alzheimer la demencia
informó que 5 mg de dronabinol (Δ 9 -THC) al día se asoció con una
disminución en el comportamiento alterado y un aumento del peso
corporal 1163 . Sin embargo, las reacciones adversas como fatiga,
somnolencia y euforia (presumiblemente no deseados). Un estudio
piloto abierto de seis pacientes sugirió una dosis nocturna de 2,5 mg
de dronabinol.
(Δ 9 -THC) redujo la actividad motora nocturna y la agitación en aquellos con
demencia grave 1164 . Un placebo
Estudio clínico controlado de 24 pacientes diagnosticados de probable demencia del
tipo Alzheimer con comportamiento agitado.
y administrado dronabinol (2,5 mg, dos veces al día, durante dos semanas) mostró una
actividad motora nocturna reducida en comparación con el valor inicial sin incidencia
informada de eventos adversos 1165 . En un informe de caso, un paciente que sufría de
demencia del Tipo Alzheimer que habían sido tratados sin éxito con donepezilo,
memantina, gabapentina, trazodona y citalopram recibió nabilona (inicialmente 0,5
mg al acostarse y luego dos veces al día) que proporcionó Reducción de la gravedad de
la agitación y la resistividad y eventual mejora de varios síntomas conductuales. tras
seis semanas de tratamiento continuo 1166 . Reporte de caso de un hombre de 71 años
con enfermedad vascular y mixta
La demencia frontotemporal acompañada de desinhibición sexual informó que no
logró frenar sus comportamientos a pesar de los ensayos con
una variedad de agentes que incluyen sertralina, divalproex,
trazodona, risperidona y aripiprazol 1167 . Tratamiento con nabilona
(0,5 mg cada 8 h) dio como resultado una mejora significativa en los
síntomas conductuales, sin embargo, la sedación y se observó letargo,
pero solo durante la fase de titulación de la dosis.

Una revisión retrospectiva de historias clínicas evaluó los datos de 40

pacientes con demencia (13 con EA) que habían sido tratados con
dronabinol durante un promedio de 17 días (rango: 4 - 50 días) para
alteraciones del comportamiento o del apetito 421, 557, 1168 . La
 administración de una dosis promedio de dronabinol de 7 mg / día se
asoció con una mejora significativa en las puntuaciones en
Escala de agitación de Pittsburgh y Escala de impresión clínica global,
pero no en la Evaluación global del funcionamiento Escala 421, 557, 1168 .
Se observaron mejoras significativas en la duración del sueño y el
porcentaje de alimentos consumidos durante tratamiento con
dronabinol. Se detectaron 26 eventos adversos en el estudio y se
incluyeron los eventos más frecuentes. sedación, delirio, infección del
tracto urinario y confusión 1168 . Si bien no se estableció la
causalidad, los eventos adversos no dio lugar a la interrupción de la
medicación.

No está claro si la mejora de los síntomas de la EA asociada con el uso de

cannabinoides psicoactivos (THC,
nabilona) están relacionados con sus efectos sedantes inespecíficos o con los
mecanismos de acción específicos de los cannabinoides, ya que algunos Los
estudios informan sedación, somnolencia y fatiga, mientras que otros informes
sugieren que estos efectos adversos son transitorios y desaparece una vez que el
paciente ha pasado la fase inicial de titulación de la dosis y ha alcanzado una
dosis estable de cannabinoide.

Sin embargo, también vale la pena señalar que un estudio transversal informó que el
uso prolongado de ingeridos o inhalados
el cannabis se asoció con un rendimiento deficiente en varios dominios
cognitivos (por ejemplo, velocidad de procesamiento de la información,
memoria de trabajo, función ejecutiva y percepción visuoespacial) en
pacientes con EM 233 . Efectos adversos similares de El cannabis /
cannabinoides en la cognición podría potencialmente aplicarse en el contexto
de la demencia tipo Alzheimer.

4.9.7 Inflamación

El papel del ECS en la inflamación es complejo, ya que este sistema ha sido

implicado tanto en efectos proinflamatorios como antiinflamatorios. procesos 1149
. Se sabe que los endocannabinoides, como la anandamida y el 2-AG, son
producidos y liberados por
las células inmunes y que actúan como quimioatrayentes de células inmunes
que promueven o que dirigen la respuesta inflamatoria 1169 . Sobre el Por otro
lado, los cannabinoides también pueden suprimir la producción de citocinas y
quimiocinas proinflamatorias y, por lo tanto, puede tener aplicaciones
terapéuticas en enfermedades con un componente inflamatorio subyacente
1169, 1170 . Para obtener información sobre
127

Página 135
otras enfermedades con un componente inflamatorio como las artritis o
la EII, consulte las Secciones 4.8 y 4.9.8.2 , respectivamente, de este
documento.

4.9.7.1 Enfermedades inflamatorias de la piel (dermatitis, psoriasis, prurito)

• Los resultados de estudios preclínicos, clínicos y de casos

sobre el papel de ciertos cannabinoides en la La modulación
de las enfermedades inflamatorias de la piel son mixtas.
• Algunos estudios de series de casos clínicos y prospectivos
sugieren un papel protector para ciertos cannabinoides
(THC, CBD, HU-210), mientras que otros sugieren un papel
nocivo (cannabis, THC, CBN).

La piel posee un ECS 43 . Los receptores CB 1 y CB 2 se expresan en

varios tipos de células de la piel que incluyen queratinocitos
epidérmicos, nervios cutáneos y fibras nerviosas, células sebáceas,
células mioepiteliales de ecrino
glándulas sudoríparas, conductos de las glándulas sudoríparas,
mastocitos y macrófagos 1171 . El ECS y cierta señalización asociada
vías (por ejemplo, PPARγ, TRPV1) parecen regular el equilibrio entre la
proliferación de queratinocitos, diferenciación y apoptosis; Juntos,
estos sistemas pueden desempeñar un papel en la homeostasis
cutánea, pero también en enfermedades como la psoriasis, que se
caracteriza por la proliferación e inflamación de queratinocitos 43,
1172-1174 .

Estudios clínicos y preclínicos

Un estudio preclínico en ratones con dermatitis de contacto
alérgica inducida por dinitrofenol fluorobenceno (DNFB)
informó que una solución tópica que contiene 1 µM de THC
aplicada a la piel se asoció con una atenuación de la respuesta
inflamatoria que era independiente de los receptores CB 1 / CB 2
1175 . Otro estudio preclínico informó que la aplicación de CBD

(10 µM) a sebocitos humanos cultivados y a un cultivo de

órganos de piel humana inhibió la acciones lipogénicas ("pro-
acné") de varios compuestos y lipogénesis y proliferación de
sebocitos suprimidas
al mismo tiempo que ejerce efectos antiinflamatorios, lo que aumenta la
posibilidad de que el CBD pueda tener el potencial de actuar como una terapia
"anti-acné" 1176 . Otro estudio in vitro mostró que CBD y CBG (0.5 µM), pero
no CBDV,
redujo significativamente la expresión de varios genes expresados en
queratinocitos humanos diferenciados (es decir, queratinas,
involucrina y transglutaminasa) aumentando la metilación del ADN
del gen de la queratina 10 1177 . CBD También aumentaron los niveles
globales de metilación del ADN, lo que aumenta la posibilidad de que
el CBD pueda ejercer un control epigenético de diferenciación de la
piel y potencialmente allanar el camino hacia nuevos enfoques de
tratamiento basados en fitocannabinoides enfermedades de la piel,
según los autores del estudio.

En estudios clínicos, el prurito provocado por histamina inducido

experimentalmente se redujo por
administración del potente agonista sintético del receptor CB 1 / CB 2 HU-210, y
los aumentos que lo acompañan en
 el flujo sanguíneo de la piel y las respuestas de exacerbación mediadas por
neurogénicos se atenuaron 1178 . En otro estudio clínico,
HU-210 aplicado tópicamente redujo significativamente la
percepción de dolor localizado en sujetos humanos después de
aplicación localmente restringida de capsaicina a la piel y
reducción de la hiperalgesia por calor subsiguiente y alodinia
evocada sin efectos psicomiméticos 1179 . Más recientemente, se
informaron tres series de casos prospectivas sobre el uso de una
preparación tópica de cannabis (preparada en aceite de girasol)
para el pioderma gangrenoso 1180 . En los tratamientos se
utilizaron entre 0,5 y 1,0 ml de dos formulaciones diferentes de
aceites tópicos de cannabis (5 mg / ml de THC y 6 mg / ml de CBD;
y 7 mg / mL de THC y 9 mg / mL de CBD), aplicado a la herida
diariamente y hasta 3 veces al día, con una aplicación adicional de
dos a tres veces al día para el dolor irruptivo. Aplicación del
La preparación tópica de aceite de cannabis se asoció con el inicio de
la analgesia en 5 minutos, con todos los casos demostrando una
reducción clínicamente significativa del dolor superior al 30% y un
acompañamiento estadísticamente significativo efecto ahorrador de
opioides.

Una revisión reciente de los cannabinoides tópicos para los trastornos

inflamatorios y el manejo del dolor concluyó que
A pesar de los datos prometedores en modelos de roedores, no hay estudios
rigurosos que confirmen la seguridad o la eficacia en humanos 1181 . Con
intervenciones que conducen a áreas activas de cicatrización de heridas, la
aplicación de tópicos
Los productos cannabinoides pueden aumentar el riesgo de contaminación
e infección a menos que el producto sea rigurosamente probado y aprobado
para uso dermatológico.

También ha habido algunos informes de casos de urticaria de

contacto después de la exposición a flores de cannabis, y También se
ha observado una sensibilización extrema a Δ 9 -THC y CBN en un
modelo animal de dermatitis de contacto 1182, 1183 (y consulte la
Sección 7.3 para obtener información adicional sobre
hipersensibilidad / alergia al cannabis).

Por lo tanto, si bien es posible que algunos cannabinoides (por ejemplo,

HU-210, CBD) puedan tener valor terapéutico en el tratamiento de ciertas
afecciones inflamatorias de la piel (como psoriasis, prurito, dermatitis y
acné), también es
128

Página 136
 Es posible que algunos cannabinoides (cannabis, THC, CBD)
desencadenen reacciones adversas en la piel. Mucha más investigación
se requiere en esta área.

4.9.8 Trastornos del sistema gastrointestinal (síndrome del intestino irritable,

enfermedad inflamatoria intestinal, hepatitis, pancreatitis, síndrome
metabólico / obesidad)

Los informes históricos y anecdóticos sugieren que el cannabis se ha utilizado para tratar
una variedad de trastornos gastrointestinales (por ejemplo, diarrea, inflamación y dolor de
origen GI) 1184-1186 .

El sistema endocannabinoide y los trastornos gastrointestinales

Se ha detectado la expresión de los receptores CB 1 y CB 2 en el sistema nervioso
entérico del tracto GI.
(neuronas entéricas, fibras nerviosas y terminales), mientras que el epitelio
colónico humano, las líneas de células epiteliales del colon y las células
parietales del estómago parecen expresar sólo el receptor CB 1 30, 31 . La
expresión del receptor CB 2 parece estar regulada al alza en secciones del
colon en pacientes con EII 33 . Mientras que la expresión y localización de
la síntesis de endocannabinoides enzimas no han sido bien determinadas
33 , los estudios en animales indican que las enzimas degradativas
endocannabinoides FAAH y MAGL se pueden encontrar en el sistema
nervioso entérico y otros sitios en el tracto GI 33 . Por ejemplo, FAAH es
expresado en el estómago y en los intestinos grueso y delgado, y también se
ha localizado en los cuerpos celulares del plexo mientérico 33 . Se ha
detectado expresión de MAGL en el músculo y las capas mucosas del
duodeno y la
íleon, así como en el colon proximal y distal, y en los cuerpos de las
células nerviosas y las fibras nerviosas del nervio entérico sistema 1187 .
También parece haber alguna variación regional en los niveles de
endocannabinoides en el intestino; Aparece 2-AG ser más abundante en
el íleon que en el colon, mientras que en el caso de la anandamida ocurre
lo contrario 33 . Receptores CB 1 y CB 2 parecen expresarse en el
páncreas 32 , mientras que el receptor CB 1 , pero no el receptor CB 2 , se
expresa en el hígado bajo condiciones normales 34, 35 .

Los cannabinoides parecen tener muchas funciones en el sistema

digestivo, incluida la inhibición de la producción de ácido gástrico,
Motilidad GI, secreción y transporte de iones, y atenuación de la
sensibilidad e inflamación visceral (revisado en 33 ). Se han observado
perturbaciones en los niveles de varios componentes de la ECS en
modelos animales experimentales de GI
trastornos, así como en estudios clínicos (revisados en 33 ). Las
secciones siguientes resumen la información sobre el usos de
cannabis y cannabinoides en el tratamiento de diversos
trastornos del sistema GI.

4.9.8.1 Síndrome del intestino irritable

• Los estudios preclínicos en modelos animales de síndrome del

intestino irritable (SII) sugieren que ciertos
Los agonistas de los receptores de cannabinoides inhiben las respuestas al dolor
inducidas por la distensión colorrectal y ralentizan el tracto gastroin tránsito.
 • Los estudios clínicos experimentales con voluntarios sanos
informaron efectos dependientes de la dosis y del sexo en
diversas medidas de motilidad gastrointestinal.
• La evidencia limitada de un pequeño estudio clínico con
dronabinol para los síntomas del SII sugiere
El dronabinol puede aumentar la distensibilidad del colon y disminuir el índice de
motilidad del colon en pacientes mujeres.
con SII con predominio de diarrea (SII-D) o con patrón alterno
(alternando
estreñimiento / diarrea) IBS (IBS-A), mientras que otro
pequeño estudio clínico con dronabinol sugiere una falta de
efecto sobre el tránsito gástrico, intestino delgado o colónico.

El síndrome del intestino irritable (SII) es el trastorno gastrointestinal funcional

más común que se encuentra en la medicina clínica
1188 . Es un espectro de trastornos caracterizados por la presencia de dolor y / o
malestar abdominal crónico y
alteraciones en los hábitos intestinales 1188, 1189 . Los patrones de síntomas
se pueden dividir en diarrea predominante (IBS-D), estreñimiento
predominante (IBS-C) y un patrón alterno (estreñimiento / diarrea alternos)
(IBS-A) 1189,
1190 . Si bien la fisiopatología del SII sigue sin estar clara, se cree
que el trastorno es causado por la desregulación de el 'eje cerebro-
intestino' en respuesta a factores estresantes psicológicos o
ambientales o a factores estresantes físicos como infección o
inflamación, y se caracteriza por alteración de la motilidad
intestinal e hipersensibilidad visceral 1188 . Hay también algunas
pruebas emergentes que sugieren una asociación entre las
alteraciones genéticas en los genes que codifican ciertas proteínas
ECS (por ejemplo, FAAH y CNR1 ) y la fisiopatología del IBS 1191-
1193 .

Datos preclínicos
Hasta la fecha se han llevado a cabo algunos estudios preclínicos en modelos
animales de SII. Dos estudios han empleado
129

Página 137
distensión colorrectal inducida mecánicamente para desencadenar una
respuesta de dolor visceral agudo en roedores como modelo de
Hipersensibilidad visceral asociada al SII. Un estudio en ratas mostró que la
inyección intraperitoneal de diferentes
Los agonistas del receptor de cannabinoides sintéticos inhibieron las respuestas
relacionadas con el dolor a las reacciones colorrectales inducidas experimentalmente.
distensión cuando se administra antes del estímulo experimental 1194 .
Administración intravenosa de diferentes
Los agonistas del receptor de cannabinoides sintéticos también
parecieron inhibir las respuestas generales relacionadas con el dolor a
distensión colorrectal inducida experimentalmente en ratas, así como en
ratones, cuando se administra después de la estímulo experimental 1195 .
En otro estudio, la administración subcutánea de agonistas selectivos CB
1 o CB 2 fue informó que reduce el tránsito del intestino delgado
mejorado observado en un modelo de ratón de SII posinflamatorio
1196 .

Datos clínicos con dronabinol

Solo hay un puñado de estudios clínicos que examinan los efectos
de los cannabinoides (dronabinol) en humanos. modelos
experimentales de SII y en pacientes con SII.

Un estudio clínico de grupos paralelos, doble ciego, aleatorizado, controlado con

placebo, examinó los efectos de
dronabinol en tránsito gastrointestinal, volumen gástrico, saciedad y síntomas
posprandiales en un grupo de voluntarios sanos
1197 . Una dosis de 5 mg de dronabinol se asoció con un retraso
significativo en el vaciamiento gástrico en mujeres, pero no sujetos
masculinos. No se observaron diferencias significativas en el tránsito
del intestino delgado o colónico entre sujetos a los que se les
administró dronabinol o placebo en cualquier grupo de género. Se
utilizó la dosis de 5 mg de dronabinol.
porque una dosis de 7,5 mg causó efectos secundarios intolerables
en más de la mitad de los sujetos. Efectos adversos asociado con el
consumo de una dosis de 5 mg de dronabinol incluyó mareos /
aturdimiento, sequedad de boca, alteración de la concentración
mental y náuseas.

Un estudio clínico posterior, doble ciego, aleatorizado, controlado con

placebo y de grupos paralelos investigó la efectos del dronabinol en
las funciones motoras y sensoriales del colon de voluntarios humanos
sanos 1198 . Administración de una dosis de 7,5 mg de dronabinol
aumentó significativamente la distensibilidad colónica, especialmente
en mujeres, y redujo Presión y motilidad colónica fásica pre y
posprandial. La distensibilidad colónica se define como el cambio en
distensibilidad del colon en respuesta a un cambio en la presión
intracolónica aplicada y se utiliza como una medida de propiedades
viscoelásticas del colon y como indicador de la actividad contráctil /
motora del colon 1198-1200 . Disminuido el cumplimiento se asocia
típicamente con urgencia y diarrea, mientras que un mayor
cumplimiento suele
asociado con el estreñimiento 1199, 1201 . Un aumento en la distensibilidad
colónica en este entorno podría indicar un retorno hacia una función
colónica adecuada. En contraste con los resultados observados en los
estudios preclínicos con roedores, dronabinol aumentó la calificación
sensorial del dolor, pero no afectó la calificación sensorial del gas, o los
 umbrales para la primera sensación de gas o dolor durante distensiones
fásicas aleatorias inducidas experimentalmente 1198 .

Un estudio clínico doble ciego, aleatorizado y de grupos paralelos investigó los

efectos de dosis crecientes de
dronabinol en las funciones motoras y sensoriales del colon en una
población de pacientes en su mayoría mujeres diagnosticados con IBS de
acuerdo con los criterios de Roma III (IBS-C, IBS-D o IBS-A (es decir,
alternando entre diarrea y estreñimiento)) 1202 . Solo la dosis más alta de
dronabinol probada (5 mg) se asoció con una dosis pequeña, pero
estadísticamente significativo, aumento de la distensibilidad colónica.
Además, el efecto sobre la distensibilidad colónica apareció ser más
pronunciado en el subgrupo IBS-D / A en comparación con IBS-C. No se
observaron diferencias significativas en el tono colónico posprandial o en
ayunas en respuesta al dronabinol en cualquier dosis. Sin embargo, la dosis
más alta de dronabinol (5 mg) se asoció con una reducción significativa en
el índice de motilidad del colon izquierdo proximal, con un tendencia hacia
la disminución de los índices de motilidad del colon. Los efectos del
tratamiento fueron significativos en el colon proximal.
índice de motilidad en pacientes con IBS-D / A, pero no en IBS-C, y solo para la
dosis más alta. Umbrales de sensación
y las puntuaciones de sensación para el gas y el dolor durante las distensiones de
rampa inducidas experimentalmente no difirieron significativamente entre los
diferentes grupos de tratamiento. Los efectos de la interacción entre el genotipo
y la dosis de dronabinol en
Los índices de sensación de dolor y gas, así como los índices de motilidad
en ayunas proximal y ayuno distal también fueron investigado. Los
resultados de estos estudios farmacogenéticos preliminares plantean la
posibilidad de que los efectos de
dronabinol sobre la distensibilidad colónica y la motilidad colónica
proximal puede estar influenciada por variaciones genéticas en el Genes
FAAH y CNR1 , pero se requieren más estudios para corroborar esta
hipótesis.

Un posterior estudio clínico de grupos paralelos, doble ciego, aleatorizado,

controlado con placebo en una población de en su mayoría pacientes
mujeres con IBS-D (criterios de Roma III) investigaron más a fondo las
interacciones gen-tratamiento en motilidad colónica en este subconjunto
de pacientes con IBS 1203 . Ni las dosis de 2,5 mg dos veces al día ni las de
5 mg dos veces al día de el dronabinol tuvo efectos estadísticamente
significativos sobre el tránsito gástrico, del intestino delgado o del colon.
Los efectos sobre El tránsito colónico también se examinó en función de la
interacción genotipo por dosis de tratamiento. Mientras que el
tratamiento con dronabinol pareció disminuir el tránsito colónico en
sujetos portadores de CNR1 rs806378 CT / TT

130

Página 138
polimorsignificativamente entre los grupos de tratamiento.fismo, estos efectos
no fueron estadísticamente significativos. Se informó que los efectos adversos no
diferían

4.9.8.2 Enfermedades inflamatorias del intestino (enfermedad de Crohn,

colitis ulcerosa)

• Los estudios preclínicos en modelos animales de enfermedad inflamatoria

intestinal (EII) sugieren que ciertos cannabinoides (agonistas sintéticos de
los receptores CB 1 y CB 2 , THC, CBD, CBG, CBC, planta entera extracto de
cannabis) pueden limitar la inflamación intestinal y la gravedad de la
enfermedad en diversos grados.
• La evidencia de estudios observacionales sugiere que los pacientes
consumen cannabis para aliviar los síntomas de la EII.
• Un número muy limitado de pequeños estudios clínicos con pacientes con
EII y que han fracasado.
Los tratamientos convencionales informaron una mejoría en
una serie de síntomas asociados con la EII con canabis.

Las EII incluyen la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa 1204 . La

enfermedad de Crohn se caracteriza por manchas transmurales
inflamación, que puede afectar a cualquier parte del tracto gastrointestinal
1205 . Los síntomas incluyen dolor abdominal, diarrea y pérdida de peso,
así como síntomas sistémicos de malestar, anorexia y / o fiebre 1205 . La
enfermedad de Crohn puede causar
obstrucción intestinal debida a estenosis, fístulas o abscesos 1205 .
La colitis ulcerosa se caracteriza por difusa inflamación de las
mucosas limitada al colon 1205 . Los síntomas comúnmente
incluyen diarrea con sangre, cólicos dolor abdominal, urgencia o
tenesmo 1205 . Ambas enfermedades están asociadas con un
aumento equivalente del riesgo de carcinoma de colon 1205 .

El sistema endocannabinoide y las enfermedades inflamatorias del

intestino
Se han observado cambios de ECS en el tracto GI de modelos animales
experimentales de EII, así como en los de
Pacientes con EII 33, 1204 . Estos cambios incluyen cambios en los
niveles de endocannabinoides, receptores de cannabinoides, y
enzimas de síntesis y degradación de endocannabinoides 30 , 33, 1204,
1206-1208 .

Datos preclínicos
Los experimentos preclínicos en modelos animales de EII sugieren que los
cannabinoides y endocannabinoides pueden limitar gravedad de la
inflamación y la enfermedad intestinal a través de la activación de CB 1 y
CB 2 receptores 1209-1214 .

Colitis aguda
Los ratones portadores de una deleción genética del receptor CB 1 tuvieron una
respuesta inflamatoria colónica más fuerte 1209 después administración rectal
de ácido dinitrobencenosulfónico (DNBS), un método establecido para inducir
una
fenotipo similar a colitis en ratones 1215 . A diferencia de los ratones
de tipo salvaje, el examen histológico de los dos puntos de CB 1 Los
ratones knockout del receptor tratados con DNBS revelaron una
 alteración de la estructura epitelial, con necrosis hemorrágica e
infiltración de neutrófilos en la mucosa, y con inflamación aguda que
se extiende hacia la submucosa y la capa muscular 1209 . Bloqueo
farmacológico del receptor CB 1 en ratones de tipo salvaje produjo
efectos similares acompañados de engrosamiento de la pared
intestinal, infiltrados inflamatorios y un aumento en el tamaño del
folículo linfoide asociado con la adherencia a los tejidos circundantes
1209 . Además, en contraste con CB 1
ratones knockout para el receptor, los ratones de tipo salvaje retuvieron un peso corporal
significativamente mayor después del tratamiento con DNBS
1209 . Tratamiento de ratones de tipo salvaje con el potente agonista sintético de
los receptores CB 1 y CB 2 HU-210, antes y
después de la agresión de DNBS, redujo significativamente la respuesta
inflamatoria colónica macroscópica 1209 . Ratones que llevan un La
deleción genética de la enzima FAAH también mostró una respuesta
inflamatoria atenuada a DNBS en comparación a compañeros de camada
de tipo salvaje 1209 .

Un estudio análogo encontró que los ratones con inactivación del

receptor CB 1 y CB 2 y el receptor CB 1 / CB 2 doble inactivación Los
ratones mostraron un mayor grado de inflamación del colon, una
mayor pérdida de la arquitectura de la cripta, un aumento hiperemia /
edema y un mayor grado de infiltración de células inflamatorias en
comparación con los ratones de tipo salvaje después de colitis aguda
inducida por ácido trinitrobencenosulfónico (TNBS) 1213 . Las tres
cepas knockout exhibidas colitis transmural severa, con pérdida severa
de epitelio, engrosamiento de la pared intestinal e inflamación
infiltrados en comparación con los ratones de tipo salvaje. Deleción
genética de uno o ambos receptores CB en ratones tratados con El TNBS
también se asoció con un aumento significativo de los niveles de ARNm
de varias citocinas proinflamatorias. en comparación con los ratones de
tipo salvaje tratados con TNBS.

La colitis aguda inducida por TNBS en ratones se asoció con una

regulación positiva significativa del ARNm del receptor CB 2 niveles en
el colon proximal y distal de ratones tratados 1216 . Administración
intraperitoneal del receptor CB 2
131

Página 139
agonistas, antes y después de la colitis inducida por TNBS, se
asoció con una reducción en la puntuación de daño que es una
escala lineal que mide la extensión del daño macroscópico al
colon e incluye marcadores como la presencia o ausencia de
hiperemia, ulceración, inflamación, adherencias, longitud del
daño y Diarrea. Por el contrario, la administración de un
antagonista del receptor CB 2 agravó la colitis inducida por
TNBS.

En un modelo de ratón experimental diferente de colitis aguda, el agonista

selectivo del receptor CB 1 araquidonil-2cloroetilamida y el agonista
sintético selectivo del receptor CB 2 JWH-133, cuando se inyecta por vía
intraperitoneal antes y después de la lesión colónica, aumento de peso del
colon significativamente reducido, encogimiento del colon, inflamación del
colon puntuación de daño y diarrea 1212 .

Inhibición de la enzima MAGL degradante de 2-AG en ratones

mediante la administración intraperitoneal de MAGL inhibidor
antes de la inducción de colitis aguda por TNBS se asoció con
disminución macroscópica y alteraciones histológicas del colon,
así como disminución de la expresión colónica de citocinas
proinflamatorias 1217 .
La inhibición de MAGL también se asoció con una reducción de la
inflamación sistémica y central relacionada con la colitis en el hígado
y el SNC. La coadministración de antagonistas selectivos del receptor
CB 1 o CB 2 por completo
abolió el efecto protector en el colon proporcionado por la inhibición
de MAGL, y revirtió parcialmente el efecto protector efectos
antiinflamatorios asociados con la inhibición de MAGL en el hígado.

Colitis aguda y cannabidiol

La inyección intraperitoneal de CBD (5 - 10 mg / kg) antes de la colitis
aguda inducida por DNBS se asoció con un atenuación estadísticamente
significativa de la pérdida de peso corporal causada por DNBS 1218 . El
CBD también redujo la humedad.
Relación peso / longitud del colon del tejido colónico inflamado, un marcador de
la gravedad y extensión de la inflamación.
respuesta. Además, el CBD (5 - 10 mg / kg) redujo
significativamente el daño macroscópico asociado con DNBS
administración (edema leve, hiperemia y adherencias del
intestino delgado), así como daño microscópico (epitelio erosión e
infiltración mucosa y submucosa de células inflamatorias con
edema). Por último, el tratamiento con
El CBD atenuó significativamente los aumentos observados en
algunos marcadores biológicos asociados con la inflamación y
estrés oxidativo, además de atenuar los aumentos observados en
los niveles colónicos de anandamida y 2AG.

Otro estudio informó que el pretratamiento intraperitoneal (10 mg / kg)

o intrarrectal (20 mg / kg) con CBD, nuevamente administrado antes de
la inducción de colitis por TNBS, provocó una mejora significativa de la
puntuación de colitis y una disminución de la actividad de la
mieloperoxidasa (una medida de la acumulación de neutrófilos en el
tejido colónico) 1219 . No tal Se observaron diferencias para el CBD
administrado por vía oral. Examen histológico del tejido colónico
adicional
 reveló una disminución de la destrucción del revestimiento epitelial, una
reducción del grosor del colon y una menor infiltración de inmunocitos en
comparación con ratones tratados con vehículo. En contraste con el estudio
anterior 1218 , no hay diferencias en el cuerpo. Se observó peso entre los
ratones tratados con vehículo y los tratados con CBD que habían
desarrollado colitis 1219 .

Los efectos de las inyecciones intraperitoneales de THC, CBD y una

combinación de THC y CBD en las reacciones inducidas por TNBS. Se ha
investigado la colitis aguda en ratas 1214 . En un experimento, el
tratamiento con 10 mg / kg de THC solo, una combinación de 5 mg / kg de
THC y 10 mg / kg de CBD, una combinación de 10 mg / kg de THC y 10 mg
/ kg de CBD, o la sulfasalazina sola se asoció con una disminución
estadísticamente significativa en la puntuación de daño macroscópico.
La actividad de la mieloperoxidasa, una medida de la infiltración de
granulocitos, se redujo significativamente en ratas tratadas con CBD y en
ratas tratadas con 10 o 20 mg / kg de THC, o 5 mg / kg de THC y 10 mg / kg
de CBD. Tratamiento con 10 mg / kg CBD, 10 mg / kg de THC, 10 mg / kg de
THC y 10 mg / kg de CBD, o sulfasalazina sola también se asoció con
Disminución de las alteraciones de la motilidad colónica como resultado
de la colitis inducida por TNBS.

Un estudio más reciente investigó los efectos de un extracto de

cannabis de planta entera con alto contenido de CBD en un modelo
experimental de inflamación intestinal 1220 . En este estudio, los
autores demostraron que este extracto, cuando administrado por
vía intraperitoneal (a una dosis de 30 mg / kg de CBD) o por sonda
oral (a una dosis de 60 mg / kg de CBD) después de la manifestación
de inflamación intestinal, disminuyó la extensión del daño en el
modelo DNBS de colitis. Además, el extracto, cuando se administra
a una dosis inicial de 1 mg / kg de CBD (ip) y a 5 mg / kg
(por vía oral), la hipermotilidad intestinal redujo dependiente de la dosis en
el modelo de aceite de croton de hipermotilidad intestinal. Sin embargo,
aunque la administración de CBD puro, en todas las dosis probadas, no
mejoró la colitis, sí normalizó el croton hipermotilidad inducida por aceite
tanto cuando se administra por vía intraperitoneal como por vía oral (a
una dosis de 5 mg / kg).

Colitis aguda, cannabigerol y cannabicromeno

Un estudio que examinó los efectos del cannabinoide CBG no
psicotrópico en la EII experimental (es decir, colitis) informó que
CBG en dosis de 1 mg / kg ip (preventivo) y 5 mg / kg ip (curativo)
administrado antes

132

Página 140
(preventiva) o después (curativa) de la colitis aguda inducida por DNBS en
ratones redujo significativamente los efectos dañinos de DNBS en la
relación peso / longitud del colon 1221 . En estudios de seguimiento, se
administró una dosis curativa de 30 mg / kg de CBG.
asociado con reducciones en los signos de lesión del colon,
edema submucoso, proliferación celular, intestino
permeabilidad, actividad mieloperoxidasa (es decir, inflamación
intestinal), actividad superóxido dismutasa, inducible óxido
nítrico sintasa (iNOS) y expresión de COX-2, producción de
especies reactivas de oxígeno e IL-1β, IL-10, niveles de
interferón-γ (IFN-γ) observados en el colon inflamado tratado
con DNBS.

Otro estudio que examinó los efectos de otro cannabinoide no

psicotrópico, CBC, en la EII experimental (es decir, colitis) en
ratones informó que la administración de CBC (1 mg / kg, ip) se
asoció con una significativa reducción de los efectos dañinos de
DNBS sobre la relación peso / longitud del colon, así como una
significativa reducción de la permeabilidad intestinal, actividad de
la mieloperoxidasa, erosión intestinal y proliferación celular 1222 .
En Los estudios in vitro confirmaron además los efectos
antiinflamatorios de CBC 1222 .

Colitis crónica
La administración intraperitoneal del agonista sintético específico
del receptor CB 2 JWH-133 atenuó significativamente Pérdida de
peso corporal asociada a colitis, inflamación, infiltración de
leucocitos y daño tisular en un modelo de ratón de colitis crónica
espontánea 1223 . Este agonista específico del receptor CB 2
también redujo la proliferación de células T, aumento de la
apoptosis de células T y aumento del número de mastocitos
sistémicos y mucosos 1223 .

Ileítis
La ileítis se caracteriza por alteración de la mucosa,
infiltración de linfocitos en la submucosa, aumento actividad
mieloperoxidasa y permeabilidad vascular 1224 . El efecto del
CBC sobre la inflamación inducida
Se ha estudiado la hipermotilidad en un modelo de ratón de ileítis
intestinal 1224 . Administración de CBC (15 mg / kg ip) después de la
inflamación intestinal inducida por el aceite de croton se asoció con
una disminución en la expresión de CB 1 y ARNm del receptor CB 2
en el yeyuno, pero no en el íleon 1224 . CBC no afectó el tránsito GI
superior, colónico
propulsión, o tránsito intestinal completo en ratones no tratados, pero redujo la
motilidad intestinal en ratones tratados con aceite de croton en
10 y 20 mg / kg ip 1224 . El CBC también inhibió de forma significativa y
dependiente de la dosis las contracciones inducidas por acetilcolina, así
como por estimulación de campo eléctrico, in vitro en íleon aislado de
ratones de control y aceite de croton. ratones tratados 1224 . El efecto
inhibidor del CBC parecía ser 1224 independiente del receptor de
cannabinoides .

Información de encuestas
Se ha estimado que entre el 10 y el 12% de los pacientes con EII
son consumidores activos de cannabis, y las encuestas realizado
 en pacientes con EII informan que entre el 44 y el 51% de los
pacientes con EII han consumido cannabis en en algún momento
de su vida 185, 372, 1225-1227 . Además, entre el 10 y el 50% de los
pacientes con EII consumen cannabis para control de síntomas de
enfermedades (es decir, para síntomas como dolor abdominal,
náuseas y diarrea) 185, 372, 1226, 1227 .

Resultados de una encuesta transversal de 291 pacientes con

EII (enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa) sugirió que la
gran mayoría de esos pacientes informaron usar cannabis
para aliviar el dolor abdominal y para
mejorar el apetito 185 . A diferencia de los pacientes con enfermedad de Crohn,
una mayor proporción de pacientes con úlceras
colitis informó haber usado cannabis para mejorar los síntomas de la diarrea.
En general, los pacientes informaron tener más probabilidades usar cannabis
para aliviar los síntomas si tenían antecedentes de cirugía abdominal, uso
crónico de analgésicos,
uso de medicina alternativa / complementaria, y una puntuación más baja en el
SIBDQ (cuestionario corto de EII). Ambos ulcerativos
Los pacientes con colitis y enfermedad de Crohn informaron que consumían
cannabis para mejorar los niveles de estrés y el sueño. El significado La duración
del consumo de cannabis (actual o anterior) fue de siete años. La mayoría de los
consumidores de cannabis informaron haber consumido una vez al mes o menos,
pero el 16% informó haber consumido cannabis a diario o varias veces al día. La
gran mayoría
(77%) de los consumidores informaron que fumaban cannabis como un porro
sin tabaco, el 18% de los consumidores lo fumaban con tabaco, el 3% usó una
pipa de agua y el 1% informó ingestión oral. Aproximadamente un tercio de los
pacientes en este estudio informaron efectos secundarios importantes asociados
con el consumo de cannabis, como paranoia, ansiedad y palpitaciones. Otro
Los efectos secundarios comúnmente reportados incluyen sensación de "euforia", sequedad
de boca, somnolencia, pérdida de memoria, alucinaciones,
y depresión.
Un estudio observacional retrospectivo de 30 pacientes con enfermedad
de Crohn examinó la actividad de la enfermedad, el uso de medicación,
necesidad de cirugía y hospitalización antes y después del consumo de
cannabis 372 . La duración media de la enfermedad fue de 11 años
(rango: 1 - 41 años). Veinte pacientes sufrieron inflamación del íleon
terminal, cinco tenían inflamación del íleon proximal y ocho tenían
enfermedad de Crohn del colon. La indicación para cannabis fue la
falta de respuesta al tratamiento convencional en la mayoría de los
pacientes, y crónica intratable
dolor en la mayoría de los otros pacientes. La mayoría de los pacientes fumaban
cannabis en porros (0,5 g de cannabis / porro), algunos inhalaron el humo a
través del agua, y un paciente consumió cannabis por vía oral. De los que
fumaban cannabis, la mayoría
133

Página 141
fumaba entre uno y tres porros al día. Un paciente fumaba siete porros al día. La
duración media de
el consumo de cannabis fue de dos años (rango: dos meses a nueve
años). Todos los pacientes informaron que consumir cannabis tuvo un
efecto positivo en la actividad de su enfermedad. Las puntuaciones en
el índice de Harvey-Bradshaw (un índice de Crohn
actividad de la enfermedad) disminuyeron significativamente después del
consumo de cannabis y el uso de otros medicamentos (por ejemplo, 5AAS,
corticosteroides, tiopurina, metotrexato y antagonista del TNF) también
parecieron reducirse significativamente después del consumo de cannabis. El
estudio estuvo limitado por el diseño y el pequeño tamaño.

Un análisis basado en la población de los casos desde el N ational H alud

A nd N utrición E XAMEN S NCUESTA ( NHANES ) (2009-2010) de
pacientes con colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn frente a controles
mostraron que los sujetos con EII
tuvo una mayor incidencia de haber consumido alguna vez marihuana / hachís
(es decir, 67% frente a 60%), así como una edad más temprana de
inicio de la enfermedad (es decir, 15,7 frente a 19,6 años) 1227 . Además,
era menos probable que los pacientes con EII hubieran usado
marihuana o hachís a diario, pero parecían consumir más cuando lo
hacían (es decir, el 65% con EII consumía tres o más articulaciones por
día frente al 81% sin EII que usaban dos o menos articulaciones por día).
Sexo masculino y edad mayor 40 parecían predecir el uso de marihuana
/ hachís.

Un estudio de encuesta de cohorte prospectivo de 292 pacientes con

EII que examinó el uso de cannabis en la EII encontró que los
pacientes que informaron usarlo para aliviar los síntomas asociados
con la EII (16%) informaron usarlo para tratar
dolor abdominal (90%), náuseas y falta de apetito (73% cada uno) y diarrea (42%)
1226 . La mayoría (61%) de
Los pacientes que consumen cannabis en esta encuesta informaron haber fumado
cannabis. La mayoría de los pacientes consumidores de cannabis también informaro el
cannabis es "muy útil" o "alivia por completo" para tratar los síntomas que los pacientes
buscaban aliviar.
Entre los usuarios anteriores, la mayoría informó haber consumido cannabis con
fines no médicos. Los consumidores actuales de cannabis eran más jóvenes que
los no usuarios, tenían puntuaciones SIBDQ más bajas y eran más propensas a
tener dolor abdominal crónico.
La edad más joven, la cirugía previa, la enfermedad de Crohn y el dolor
abdominal crónico predijeron el uso de cannabis para fines médicos. propósitos.
Los consumidores actuales de cannabis también tenían más probabilidades de
usar narcóticos para tratar su dolor abdominal que antiguos usuarios. Las
limitaciones del estudio incluyeron posible sesgo de recuerdo del paciente, falta
de medidas objetivas de la enfermedad actividad antes y después del consumo
de cannabis, e incertidumbre en torno a la transposición de los resultados del
estudio a la EII más amplia poblacion de pacientes.

Una encuesta de 313 pacientes canadienses con EII que informaron

haber consumido o no cannabis con fines médicos. examinó los
motivos, los patrones de uso y los efectos subjetivos beneficiosos y
adversos de los pacientes que
Cannabis administrado con fines médicos 1228 . Los hallazgos sugirieron
que el 18% de los pacientes encuestados informaron el uso de cannabis
para tratar los síntomas asociados con la EII. La mayoría de ellos
 informaron haber consumido cannabis para reducir síntomas en lugar de
uso profiláctico. La mayoría de los pacientes consumidores de cannabis
informaron haber fumado cannabis. (95%), mientras que solo el 9%
informó ingestión oral y el 5% por bebida. Entre los pacientes que
consumen cannabis, el 91% dijeron que sentían que el cannabis les
ayudaba con su EII y estos pacientes informaron que el cannabis les ayudó
con los abdominales dolor (84%), mejoría de los calambres abdominales
(77%), mejoría con dolor articular (48%) y mejoría
en diarrea (29%). El veinte por ciento de los pacientes que consumen cannabis
informaron que el consumo de cannabis les permitió disminuir la dosis de sus
medicamentos convencionales para la EII, el 13% dijo que podía dejar de usar
su medicamentos convencionales para la EII y el 4% informó que necesita
aumentar sus medicamentos convencionales para la EII.
Sin embargo, también se observó que el consumo prolongado de cannabis
(durante más de seis meses a la vez), pero no
El uso intermitente, para tratar los síntomas de la EII fue un fuerte
predictor de requerir cirugía en pacientes con enfermedad de Crohn.
enfermedad (OR = 5,03, IC = 1,45 - 17,46), y también se observó que el OR
del consumo prolongado de cannabis se acercaba el del tabaquismo actual
(OR = 5,71, IC del 95% = 1,92 - 16,98). Sin embargo, no estaba claro si el
cannabis uso precedió o siguió a la cirugía y, como tal, no hay asociaciones
temporales entre el consumo de cannabis y la necesidad de podría
establecerse la cirugía. El riesgo de hospitalización por EII no se asoció con
el consumo de cannabis. La mayoría de
Los pacientes consumidores de cannabis experimentaron efectos secundarios
asociados con el consumo de cannabis, incluida la ansiedad, aumento apetito,
boca seca, somnolencia y euforia; las intensidades de los efectos se calificaron
como leves. La mayoría (71%) de
Los pacientes consumidores de cannabis informaron que no necesitaron
experimentar euforia para obtener una mejoría de los síntomas, mientras que
menos pacientes (20%) afirmaron que necesitaban "un subidón" para obtener un
efecto beneficioso. Las limitaciones del estudio incluyeron posibles sesgo de
derivación, metodología de muestreo no aleatorio, subestimación de la tasa real de
consumo de cannabis y sesgo de notificación.

Datos de estudios clínicos

Un estudio clínico cruzado, doble ciego, aleatorizado, controlado con
placebo que examina los efectos de 5 y 10 mg. Δ 9 -THC en la sensibilidad
visceral informó que Δ 9 -THC no alteró la percepción rectal basal a
experimentalmentedistensión inducida o umbrales sensoriales de
malestar después de la estimulación sigmoidea en comparación con
placebo, ya sea en controles sanos o pacientes con EII 1229 . Sin
embargo, los autores notaron un sesgo en los criterios de selección de
pacientes, que podría haber explicado la aparente falta de efecto.

134

Página 142
Un ensayo clínico preliminar, observacional, abierto, prospectivo, de un solo
brazo en un grupo de 13 pacientes que sufre de enfermedad de Crohn o
colitis ulcerosa informó que el tratamiento con cannabis inhalado durante un
período de tres período de un mes mejoró la calidad de vida de los sujetos,
provocó un aumento estadísticamente significativo en el peso de los sujetos, y
mejoró el índice de actividad de la enfermedad clínica en pacientes con
enfermedad de Crohn 279 . Los pacientes informaron estadísticamente
mejora significativa en su percepción de su estado de salud general, su
capacidad para desempeñarse diariamente
actividades y su capacidad para mantener una vida social. Los pacientes también
informaron una reducción estadísticamente significativa en dolor físico, así
como mejora de la angustia mental. No se observaron eventos adversos graves.
Estudio
Las limitaciones incluyeron el diseño del estudio, el sesgo de selección de sujetos,
la falta de un grupo de control adecuado y placebo, pequeñas número de sujetos
y la incapacidad de establecer un efecto dosis-respuesta.

Un estudio clínico piloto de ocho semanas, aleatorizado, doble ciego y

controlado con placebo en un grupo de 21 pacientes. que padecían la
enfermedad de Crohn informaron efectos beneficiosos de fumar cannabis
sobre la gravedad de la enfermedad 603 . Pacientes porros ahumados que
contienen 0,5 g de flores de cannabis secas que contienen 11,5 mg de Δ 9 -
THC (23% de THC, <0,5% de CBD), dos veces al día, durante ocho semanas
seguidas de un período de "lavado" de dos semanas. El objetivo principal del
estudio fue la inducción de la remisión, que se definió como una puntuación
del índice de actividad de la enfermedad de Crohn (CDAI) de 150 o menos
después de ocho semanas de tratamiento con cannabis. Los objetivos
secundarios fueron la tasa de respuesta (definida como 100 puntos reducción
del CDAI), reducción de al menos 0,5 mg / dl en los niveles de proteína C
reactiva (PCR), o mejoría en
CdV de al menos 50 puntos según lo medido por SF-36. Todos los
pacientes eran naïve con cannabis y habían fallado al menos una
forma de tratamiento médico para la enfermedad, que incluye
mesalamina, corticosteroides, tiopurinas, metotrexato o anti-TNF-α.
Los pacientes tomaban concomitantemente otros medicamentos
durante el período de estudio (5-aminosalicílico ácido (5-ASA),
corticosteroides, análogo de purina, metotrexato, opioides y anti-TNF-
α). Aunque el 45% de
Los pacientes del grupo de estudio alcanzaron la remisión completa (puntuación CDAI ≤
150) en comparación con el 10% de los pacientes del grupo de estudio. grupo placebo, esta
diferencia no fue estadísticamente significativa. Sin embargo, la tasa de respuesta
(reducción de CDAI
> 100 puntos) fue del 90% en el grupo de cannabis y fue significativamente
diferente del grupo de placebo. Durante
Durante el período de lavado de dos semanas, la puntuación CDAI volvió a
los niveles de referencia previos al estudio, lo que sugiere que los efectos
beneficiosos de fumar cannabis no se mantuvieron en ausencia de
tratamiento. Pacientes que toman corticosteroides u opioides y asignados
al grupo de cannabis pudieron dejar de usar las drogas durante el
cannabis tratamiento. Se asoció un aumento estadísticamente significativo
en la calidad de vida, medido con el instrumento SF-36 QoL con
tratamiento con cannabis pero no con placebo. Mejoras estadísticamente
significativas para el dolor, el apetito y el Se informó la satisfacción del
paciente con el tratamiento con cannabis pero no con el placebo. No hubo
cambios significativos observados para los niveles de PCR, la función
 hepática o renal, o los parámetros del recuento sanguíneo (p. ej., niveles de
hemoglobina, recuento de células sanguíneas y hematocrito) entre los
grupos de tratamiento y placebo, aunque los niveles de PCR en algunos los
individuos de ambos grupos parecieron disminuir en 0,5 mg / dl. Según los
autores del estudio, el
las mejoras informadas en la actividad de la enfermedad parecían ser
sintomáticas, sin evidencia objetiva aparente de
reducción de la actividad inflamatoria. Las principales limitaciones de este
estudio fueron el pequeño tamaño de la muestra y la alta probabilidad de
desenmascaramiento del tratamiento. Los autores informaron la ausencia
de efectos secundarios significativos asociados con tratamiento de
cannabis. Además, no se informaron síntomas de abstinencia durante el
período de lavado de dos semanas. período.

Nota: para las secciones 4.9.8.3 , 4.9.8.4 y 4.9.8.5 siguientes, no hay

estudios clínicos que examinen el papel del cannabis en la el
tratamiento de estos trastornos se ha llevado a cabo hasta la fecha.

4.9.8.3 Enfermedades del hígado (hepatitis, fibrosis, esteatosis, lesión por

isquemia-reperfusión, daño hepático encefalopatía)

• Los estudios preclínicos sugieren que la activación del receptor CB 1 es

perjudicial en las enfermedades hepáticas (por ejemplo, promueve
esteatosis, fibrosis); mientras que la activación del receptor CB 2 parece
tener algunos efectos beneficiosos.
• Además, los estudios preclínicos también sugieren que el CBD, el THCV y
las dosis ultrabajas de THC pueden tener algunos efectos protectores en
la lesión por isquemia-reperfusión hepática y la encefalopatía hepática.

La creciente evidencia sugiere un papel importante para el ECS en la

fisiopatología de una multitud de enfermedades.
que afectan al hígado con receptores CB 1 y CB 2 que desempeñan papeles
opuestos: la activación del receptor CB 1 es principalmente perjudicial,
mientras que la activación del receptor CB 2 es generalmente protectora 35 ,
1230 . Los receptores CB 1 se expresan en niveles bajos niveles en todo el

hígado, hepatocitos, células estrelladas y células endoteliales vasculares

hepáticas, pero aumento de CB 1 La expresión del receptor se ha detectado
en el contexto de enfermedades como el carcinoma hepatocelular y

135

Página 143
cirrosis biliar (revisada en 1231 ), así como en la enfermedad hepática inducida
por el alcohol, enfermedad del hígado graso no alcohólico
(NAFLD), regeneración hepática y fibrogénesis 1230 . Los receptores CB 2 son
indetectables en el hígado normal pero, al igual que los
Receptores CB 1 , están regulados positivamente en condiciones
patológicas; estos incluyen NAFLD, fibrosis hepática,
regeneración del hígado y carcinoma hepatocelular (revisado
en 1231 ). Incrementos en las concentraciones de
endocannabinoides anandamida y 2-AG en el hígado parecen
variar dependiendo de la fisiopatología condición en la
pregunta 35 .

Esteatosis y fibrosis
Como se mencionó anteriormente, los receptores CB 1 y CB 2 parecen jugar roles
opuestos en el hígado: activación del CB 1
receptores está implicado en la progresión y empeoramiento de la
esteatosis alcohólica y metabólica, hígado graso no alcohólico, hígado
fibrogénesis e insuficiencia circulatoria asociada con cirrosis;
estimulación de los receptores CB 2 , en general, parece conferir efectos
beneficiosos en hígado graso alcohólico, inflamación hepática, daño
hepático, hígado regeneración y fibrosis (revisado en 35, 1230 y ver también
373-375, 1232 ). Por el contrario, el antagonismo del CB 1 receptor parece
atenuar la fibrosis hepática en modelos animales al interferir con la
producción de varios promediadores fibróticos, proinflamatorios y
antiinflamatorios secretados en el hígado durante el hígado crónico lesión
y proceso de cicatrización de heridas 373, 1233 .

Los estudios in vitro indican que el CBD también puede desempeñar un papel
protector en la atenuación de la fibrosis hepática inducida por lesión hepática o
por exposición crónica al alcohol 1234 . La dosis de CBD desencadenó la
apoptosis de cultivos,
Células estrelladas hepáticas activadas aisladas de hígados de ratas expuestas
crónicamente a una dieta de etanol 1234 . los
La activación de las células estrelladas hepáticas en respuesta a una lesión
hepática se considera un evento celular clave subyacente. fibrogénesis
hepática 1234 . Además, el CBD promovió de manera dependiente de la dosis la
apoptosis selectiva de
células estrelladas hepáticas, pero no controlan las células estrelladas hepáticas o
los hepatocitos primarios, al desencadenar un sistema endoplásmico respuesta de
estrés celular asociada al retículo que conduce a la apoptosis; este efecto fue
independiente del receptor CB activación 1234 .

Lesión por isquemia-reperfusión y encefalopatía hepática

La lesión por isquemia-reperfusión es la principal causa de disfunción primaria
del injerto (es decir, que ocurre en el 10-30% de los casos).
injertos) y la disfunción primaria del aloinjerto de hígado (es decir,
que ocurre en el 5% de los injertos) 1235 . Estudios preclínicos indican
un papel protector del CBD en la isquemia hepática / lesión por
reperfusión y la encefalopatía hepática en ratones y ratas 1236-1238 .

Pretratamiento de ratones con 3 o 10 mg / kg de peso corporal de CBD (ip), 2 h

antes de la inducción de isquemia-reperfusión
en el hígado, las elevaciones de las transaminasas séricas atenuadas en
función de la dosis a las 2 y 6 h de la reperfusión en comparación con
vehículo 1236 . CBD administrado inmediatamente después de la inducción
de isquemia, o a los 90 min de reperfusión, lesión hepática aún atenuada
medida a las 6 h de reperfusión, aunque en menor grado que cuando se
administra antes de la inducción de la lesión por isquemia-reperfusión. El
pretratamiento con CBD también redujo significativamente la
signos de necrosis de la coagulación observados 24 h después de la
isquemia-reperfusión, células hepáticas significativamente atenuadas
apoptosis, disminuyó significativamente la expresión de quimiocinas y
citocinas proinflamatorias, atenuó infiltración de neutrófilos en el sitio de
la lesión y disminuyó la expresión de marcadores de lesión tisular y
celular.

En un estudio diferente se informaron hallazgos beneficiosos similares

en un modelo de rata de lesión por isquemia-reperfusión; sin embargo,
se administró CBD (5 mg / kg, iv) después de la lesión por isquemia-
reperfusión 1237 . El tratamiento con CBD resultó en reducciones
significativas en los niveles de transaminasas séricas, peroxidación de
lípidos hepáticos y la atenuación de varios marcadores de lesión tisular
o celular asociados con isquemia-reperfusión.

Administración de Δ 8- THCV (3 o 10 mg / kg, ip) 2 h antes de la inducción

de la lesión por isquemia-reperfusión hepática elevaciones de
transaminasas séricas atenuadas dependiente de la dosis a las 2 y 6 h de
reperfusión en comparación con el vehículo 1239 . La administración de Δ
8 -THCV post-isquemia atenuó, aunque en menor grado, la lesión hepática
mide a las 6 h de reperfusión. El pretratamiento con Δ 8 -THCV también
redujo significativamente el grado de necrosis de la coagulación. en el
hígado, atenuación de la infiltración de neutrófilos, disminución de la
expresión de quimiocinas proinflamatorias hepáticas y citocinas,
redujeron los niveles hepáticos de marcadores de estrés oxidativo y
disminuyeron la extensión de hepatocitos muerte celular después de una
lesión por isquemia-reperfusión.

La administración intraperitoneal de CBD (5 mg / kg, ip) mejoró neurológico,

locomotor y cognitivo
funciones en un modelo de ratón de encefalopatía hepática
fulminante 1238 . El CBD también atenuó el grado de astrogliosis,
pero no afectó la extensión y gravedad de las lesiones necróticas en
el hígado. CBD parcialmente restaurado niveles de 5-HT en todo el
cerebro, así como los niveles de marcadores de la función hepática
(amoníaco, bilirrubina, aspartato
136
Página 144

transaminasa - AST, alanina transaminasa - ALT) en ratones afectados.

Por último, a diferencia de las dosis altas de THC (obtenido al

fumar o vaporizar cannabis), una dosis ultrabaja de Se asoció
THC (0,002 mg / kg) administrado 2 h antes de la inducción de
isquemia-reperfusión hepática en ratones
con una reducción significativa de la lesión hepática, así como una atenuación
significativa de las elevaciones en el hígado en suero
transaminasas (ALT, AST), estrés oxidativo hepático y respuestas
proinflamatorias agudas (p. ej., elevaciones en TNF-α, IL-1 α, IL-
10) 1235 .

4.9.8.4 Síndrome metabólico, obesidad, diabetes

• Los estudios preclínicos sugieren que la activación aguda del receptor

CB 1 da como resultado un aumento de la síntesis y el almacenamiento
de grasas. mientras que la activación crónica del receptor CB 1 (o
antagonismo del receptor CB 1 ) resulta en pérdida de peso y mejora en
una variedad de indicadores metabólicos.
• Los estudios observacionales sugieren una asociación entre el consumo
crónico de cannabis y una mejora perfil metabólico, mientras que la
evidencia clínica preclínica y muy limitada sugiere un beneficio
potencial efecto del THCV sobre el control glucémico (en pacientes con
diabetes tipo II).

El sistema endocannabinoide y el metabolismo energético

La creciente evidencia sugiere un papel importante para el ECS en la regulación
del equilibrio energético y el metabolismo.
ya que ejerce un control regulador sobre prácticamente todos los aspectos
relacionados con la búsqueda, ingesta, metabolismo y almacenamiento de
calorías 1240, 1241 . De hecho, el ECS se expresa y funciona en una variedad de
estructuras neuronales involucradas en regular el equilibrio energético y el
metabolismo como el hipotálamo (que modula el equilibrio energético y
metabolismo periférico), las estructuras cortico-límbicas (que
modulan los aspectos hedónicos de la ingesta de alimentos), y el
tronco encefálico (que coordina la comunicación central-periférica)
1240, 1241 . El tono endocannabinoide también parece estar
modulado por hormonas y péptidos que incluyen leptina, insulina,
grelina y corticosteroides 19 . Los endocannabinoides, a su vez,
parecen modular la liberación de neurotransmisores y
neuropéptidos como
opioides, serotonina y GABA, que se sabe que desempeñan un papel
en la regulación del apetito principalmente a través de mecanismos
1242 . La desregulación del ECS se asocia con el desarrollo del
síndrome metabólico y obesidad o, por el contrario, anorexia, pero
también puede aumentar el riesgo de desarrollar aterosclerosis y
diabetes tipo 2
12, 19, 1241, 1243 .

Estudios preclínicos realizados en modelos animales de obesidad y estudios

clínicos realizados en humanos obesos
informan un aumento del tono endocannabinoide en el tejido adiposo, el
hígado, el páncreas y en el hipotálamo en comparación con controles 1244 .
Además, los estudios han demostrado que los niveles plasmáticos de
anandamida y 2-AG desempeñan funciones diferentes en la regulación de la
conducta alimentaria; La anandamida actúa para iniciar la ingesta de
calorías, mientras que el 2-AG aparece responsable de mantener la ingesta
de nutrientes más allá de las necesidades fisiológicas 1240 .

Como se mencionó anteriormente, la regulación del balance energético por

el ECS parece ocurrir tanto de manera centralizada (en el CNS,
particularmente en el hipotálamo) y periféricamente (en múltiples órganos
como el tejido adiposo blanco, esquelético músculo, páncreas, hígado e
intestino delgado) 12, 19, 1240, 1243, 1245 . En general, la hiperactividad del ECS
(por ejemplo, CB 1 activación del receptor) se asocia con una mayor ingesta
de nutrientes (es decir, una mayor motivación por alimentos apetitosos,
aumento de las propiedades hedónicas de los alimentos apetitosos, aumento de la
preferencia e ingesta de grasas, aumento de las respuestas neuronales sabor dulce,
mayor sensibilidad al olor, mayor comportamiento de búsqueda de alimentos), mayor
almacenamiento de energía (es decir,
aumento de la adipogénesis, disminución de la oxidación de ácidos grasos, aumento de la absorción de glucosa, aumento de la secreción de

insulina,
aumento de la lipogénesis hepática, disminución del aclaramiento de insulina
hepática, disminución de la señalización inducida por insulina hepática),
reducción del gasto energético (es decir, disminución de la lipólisis del
tejido adiposo blanco, disminución de la biogénesis mitocondrial), y
termogénesis reducida (a nivel del tejido adiposo pardo) 19, 1240, 1241 .
Inhibición central y periférica de
La actividad del receptor CB 1 , y más generalmente de la ECS, es beneficiosa
para el tratamiento de la obesidad y el metabolismo. trastornos 1240 .

Datos preclínicos THC y el papel del receptor CB 1

En estudios preclínicos in vitro , el THC inhibió significativamente la
lipólisis basal y desencadenada por catecolaminas en un línea celular
de adipocitos de ratón diferenciada de una manera dependiente de la
concentración y causada dependiente de la dosis
137
Página 145

acumulación de gotitas de lípidos en estas células, mientras que el

bloqueo de la activación del receptor CB 1 se asoció con el efecto
contrario 25, 1241, 1246-1252 .

En ratones, la activación del receptor CB 1 resultó en un aumento de

la síntesis de ácidos grasos de novo en el hígado y aumento de la
formación y el almacenamiento de triglicéridos en el tejido adiposo
12, 1253-1255 . En ratas, la estimulación central de el receptor CB 1 se
asoció con el desarrollo de resistencia a la insulina hepática y del
tejido adiposo 1244 . Ratones
que carecían de expresión génica general del receptor CB 1 eran hipofágicos y
eran más delgados que los ratones de tipo salvaje independientemente de dieta,
tenían niveles más bajos de insulina en plasma, no desarrollaron resistencia a la
insulina ni obesidad inducida por la dieta, y tenían sensibilidad mejorada a la
leptina 656, 1252, 1253 . En ratones, la deleción dirigida del receptor CB 1 en la
proyección del prosencéfalo neuronas en el hipotálamo y en el núcleo del tracto
solitario, y deleción parcial en neuronas simpáticas se asociaron con un fenotipo
magro y resistencia a la obesidad inducida por la dieta (DIO) y aumentos en el
plasma niveles de leptina, insulina, glucosa, ácidos grasos libres y triglicéridos;
estos efectos resultaron de un aumento en oxidación de lípidos y termogénesis
como consecuencia de un tono simpático mejorado y una disminución de la
energía absorción 1256 . De manera similar, la deleción dirigida parcial de CNR1
en el hipotálamo del ratón adulto conduce a una
disminución significativa en el aumento de peso corporal provocada por un
aumento en el gasto de energía, en lugar de una disminución en la ingesta
de alimentos 1255 .

La activación de los receptores CB 1 en los hepatocitos favorece la

acumulación de lípidos y provoca esteatosis hepática 1253 . Dirigido La
deleción de CNR1 en el hígado de ratón se asocia con el desarrollo de DIO,
pero la retención de glucosa, insulina e índices de lípidos y sensibilidad a
la leptina; La reexpresión hepática dirigida de CNR1 en ratones knockout
para CNR1 fue asociado con la intolerancia a la glucosa y la resistencia a
la insulina en respuesta a una dieta alta en grasas, pero el mantenimiento
de peso corporal adecuado 1257, 1258 .

Los estudios con antagonistas / agonistas inversos de receptores CB 1

sugieren fuertemente que el antagonismo / agonismo inverso en el El
receptor CB 1 se asocia con una ingesta calórica reducida, pérdida de
peso, mejoría o reversión de la función hepática. esteatosis y restauración
de la sensibilidad a la insulina y glucosa y los índices de lípidos normales
en varios modelos animales de DIO 656, 1259-1265 . Los estudios clínicos
con el rimonabant, antagonista del receptor CB 1 , han respaldado
firmemente los datos
extraído de estudios en animales 1266-1272 . Los niveles de endocannabinoides
musculares y la expresión del receptor CB 1 muscular también
parecen estar alterados por el consumo de una dieta alta en grasas
y en la obesidad 1241, 1273 . Además, la activación del ECS inhibe
las vías oxidativas y la biogénesis mitocondrial 1241, 1274 .

Un estudio en animales que investigó los efectos de la administración

crónica de THC sobre el aumento de peso corporal y el intestino
microbiota en ratones informó que el tratamiento diario crónico de DIO
o ratones delgados con THC (dosis = 2 mg / kg para tres semanas y 4 mg /
kg durante una semana adicional) se asoció con una reducción en el peso
y la masa grasa, ya que así como una reducción en la ingesta de energía
en ratones DIO, pero no en ratones delgados 1275 . Además, los cambios
en el intestino
La microflora normalmente observada en ratones DIO se evitó
con la administración de THC. El cambio de cuerpo El peso, la
masa grasa y la ingesta diaria de energía parecían depender de
la dosis, siendo la dosis de 4 mg / kg
significativamente más eficaz que la dosis de 2 mg / kg. Los ratones DIO no
mostraron ningún efecto del THC a lo largo del tiempo en actividad
locomotora o tránsito intestinal alterado en cualquiera de las dosis probadas
de THC. En ratones DIO, la dieta alta en grasas condujo a un aumento en la
proporción Firmicutes: Bacteroidetes que fue evitado por el tratamiento con
THC. Además, el THC aumento de la abundancia de Akkermansia muciniphila
spp. que se ha implicado en el control del almacenamiento de grasa y
metabolismo del tejido adiposo que conduce a la pérdida de peso.

Tomados en conjunto, los hallazgos anteriores sugieren un papel importante

para el receptor CB 1 , tanto a nivel central como
periféricamente, en la regulación del balance energético; La estimulación aguda
del receptor CB 1 promueve el almacenamiento de energía y lipogénesis,
mientras que el antagonismo del receptor CB 1 o el agonismo crónico del
receptor CB 1 tienen efectos opuestos.
De acuerdo con algunos de estos hallazgos, la administración aguda de cannabis
y cannabinoides recetados
(dronabinol, nabilona) son conocidos por aumentar el apetito y el
peso corporal y se han utilizado clínicamente para tratar Anorexia-
caquexia asociada al VIH / SIDA, y posiblemente también caquexia
asociada al cáncer (ver Secciones 4.4.1 y 4.4.2 , respectivamente).

Estudios observacionales
En contraste con los efectos del agonismo agudo del receptor CB 1 (p. Ej.,
Exposición aguda al THC), los estudios que examinan la Los efectos del
consumo crónico de cannabis sobre el peso corporal y el estado
metabólico en poblaciones no clínicas han encontrado la efectos opuestos.

Un estudio transversal de casos y controles que examinó a 30 fumadores

de cannabis y 30 sujetos de control para cualquier asociación entre el
tabaquismo de cannabis y el área de grasa abdominal, esteatosis
hepática, resistencia a la insulina, reducción de β-

138
Página 146
función celular o dislipidemia informó que el tabaquismo crónico de cannabis se
asoció con una
área de grasa abdominal total más baja significativa y un área de grasa
abdominal subcutánea más baja, mientras que no hubo diferencia notado
por el área de grasa visceral abdominal 1276 . Sin embargo, los fumadores
crónicos de cannabis mostraron un relativo estadísticamente aumento
significativo en el porcentaje de grasa visceral en comparación con los
controles. Además, el tabaquismo crónico de cannabis no se asoció con
esteatosis hepática, insensibilidad a la insulina, función alterada de las
células β pancreáticas o glucosa intolerancia. La mediana de duración del
consumo de cannabis autoinformada fue de 12 años (rango: 2 a 38 años) y la
mediana el número de porros fumados por día fue de 9,5 (rango: 3 - 30). El
porcentaje de grasa visceral no se relacionó con la edad, frecuencia o
duración del consumo de cannabis. El contenido de grasa hepática tampoco
fue diferente entre el cannabis y el grupos de control y no se relacionó con la
edad, la frecuencia o la duración del consumo de cannabis. Niveles de
glucosa en ayunas, insulina, colesterol total, colesterol LDL, triglicéridos o
ácidos grasos libres no fueron diferentes entre los controles y consumidores
de cannabis.

Otros estudios informan que la prevalencia de obesidad parece ser

significativamente menor en los consumidores de cannabis que en no
consumidores, y la proporción de individuos obesos también pareció
disminuir con la frecuencia del consumo de cannabis según un análisis
transversal de dos estudios epidemiológicos estadounidenses 1277 . En
un estudio, los investigadores examinó datos de NESARC y NCS - R
eplication ( NCS-R ), que son dos encuestas cara a cara de adultos
mayores de 18 años de la población civil no institucionalizada que reside
en los Estados Unidos.
La NESARC cuenta con 43 093 encuestados (tasa de respuesta del 81%),
mientras que la NCS-R es una encuesta independiente que cuenta con 9
282 encuestados (tasa de respuesta del 73%). La prevalencia ajustada de
obesidad fue del 22% y del 25% en participantes que informaron no
haber consumido cannabis en los últimos 12 meses en el NESARC y
NCS-R respectivamente 1278 .
Sin embargo, la prevalencia ajustada de obesidad fue del 14% y el 17% en los
participantes que informaron el uso de cannabis.
tres días a la semana o más en el NESARC y el NCS-R
respectivamente 1278 . Después de ajustar por sexo y edad, así
como el consumo de otras drogas, el consumo de cannabis se
asoció con diferencias de IMC en ambas muestras.

Los datos de NHANES III , (1988-1994), una encuesta transversal de 10 896

adultos, informaron que
los consumidores de marihuana tenían una prevalencia de diabetes mellitus ajustada
por edad más baja en comparación con los que no usaban marihuana adultos (OR =
0,42, IC del 95% = 0,33 - 0,55) 1279 . Además, la prevalencia de proteína C reactiva
elevada fue significativamente más alto entre los que no consumen marihuana
(18,9%) que entre los anteriores (13%), ligeros actuales (16%) o intensos
(9%) consumidores de marihuana. Las probabilidades más bajas de diabetes mellitus entre
los consumidores de marihuana fueron estadísticamente significativas (OR = 0,36, IC del
95% = 0,24 a 0,55). Un metanálisis de ocho muestras de replicación de grandes EE. UU.
estudios epidemiológicos, NHANES (2005 - 2012) y la N ational S
NCUESTA en D alfombra U se y H alud ( NSDUH , 2005-2012), apoyó
estos hallazgos, informando que el tabaquismo de cannabis activo
recientemente y la diabetes mellitus están inversamente asociados,
con una OR de 0,7 (IC del 95% = 0,6 - 0,8) 1280 .

Otro estudio que examinó a 4657 hombres y mujeres adultos de la NHANES (

2005-2010 ) encontró que los
El consumo de marihuana se asoció estadísticamente de manera significativa
con una circunferencia de cintura más pequeña, así como con un 16% niveles
más bajos de insulina en ayunas y un 17% menos de resistencia a la insulina
(evaluación del modelo homeostático de insulina resistencia, HOMA-IR) 1281 .

Otro estudio que buscó determinar la relación entre el consumo de

cannabis, la obesidad y la resistencia a la insulina basado en datos de
786 adultos inuit de la Encuesta de salud inuit de Nunavik de 2004
informó que el consumo de cannabis era altamente prevalente en la
población de estudio (57%) y se asoció estadísticamente con un IMC
más bajo, más bajo
porcentaje de masa grasa, menor insulina en ayunas y menor puntuación de
resistencia a la insulina (HOMA-IR) 1282 . En multivariante
Según el análisis, el consumo de cannabis en el último año se asoció con una
probabilidad 0,56 menor de obesidad (IC del 95% = 0,37 - 0,84).

Una revisión del consumo de cannabis y el riesgo cardiometabólico encontró un IMC más
bajo y una disminución de la insulina, la glucosa y la glucosa en ayunas. resistencia a la
insulina y prevalencia de diabetes entre los consumidores actuales de cannabis 1283 .

En conjunto, los estudios anteriores sugieren una asociación entre el consumo

crónico de cannabis y una mejora
perfil metabólico (es decir, menor IMC, menor insulina en ayunas, menor
puntuación de resistencia a la insulina, menor probabilidad de obesidad, menor
prevalencia de diabetes mellitus).

Papel del receptor CB 2

El receptor CB 2 también parece jugar un papel importante en el balance
energético 1284 . Estudios preclínicos en ratones indican que el receptor CB
2 se expresa en el tejido adiposo del epidídimo en ratones delgados, y los
niveles de este receptor parece aumentar en las fracciones de células no
parenquimatosas del tejido adiposo y el hígado en personas genéticamente
obesas ratones o en ratones de tipo salvaje alimentados con una dieta alta
en grasas 1284 . Además, la administración sistémica de un receptor CB 2
agonista selectivo para ratones delgados u obesos, o la exposición de
almohadillas de grasa cultivadas al mismo agonista, se asoció

139
Página 147

con regulación positiva de un subconjunto de genes relacionados con la

inflamación en el tejido adiposo pero no en el hígado 1284 . Por el
contrario, la administración de un antagonista selectivo de CB2 redujo la
inflamación tanto en el tejido adiposo como en hígado de animales obesos.
Con una dieta alta en grasas, los ratones que carecen del receptor CB 2
mostraron un peso corporal más lento progresión y eran más sensibles a
la insulina que los ratones de tipo salvaje. Ratones knockout CB 2 con una
dieta alta en grasas también
exhibieron esteatosis hepática mínima en comparación con los ratones de tipo
salvaje. Los ratones deficientes en la expresión del receptor CB 2 también
exhibieron una mayor ingesta de alimentos y peso corporal con la edad en
comparación con los ratones de tipo salvaje 1285 . El receptor CB 2 Los ratones
knockout no desarrollaron resistencia a la insulina y mostraron una mayor
captación de glucosa estimulada por insulina en músculo esquelético.

Otro estudio que examinó el papel del receptor CB 2 en la obesidad

encontró que los ratones que carecen del receptor CB 2 expresión
mostró obesidad dependiente de la edad con hipertrofia de la grasa
visceral, polarización de las células inmunitarias hacia subpoblaciones
proinflamatorias en grasa e hígado, e hipertensión, así como una mayor
mortalidad a pesar de
glucosa en sangre normal 1286 . Estos ratones también desarrollaron una
inflamación más fuerte de las patas. Estos efectos no resultaron
por comer en exceso o por falta de actividad física. Por el contrario, el agonismo del
receptor CB 2 en los compañeros de camada de tipo salvaje alimentados con un La dieta
alta en grasas previno la hipertensión inducida por la dieta y también redujo el sistema
inmunológico proinflamatorio inducido por la dieta.
respuestas pero no redujo el aumento de peso. En conjunto, estos
resultados sugieren un papel importante y complejo para el receptor
CB 2 en el equilibrio energético y la obesidad, y se necesitan más
estudios para comprender mejor su función.

Otros cannabinoides
Δ Pure 9 -THCV administró por vía intraperitoneal (3 mg / kg, 10
mg / kg, o 30 mg / kg) en ratones suprime la alimentación y redujo
significativamente el aumento de peso corporal, pero este efecto
pareció bloquearse con un extracto botánico que contiene tanto Δ
9 -THCV como Δ 9 -THC 113 . Inclusión de CBD en el extracto
botánico, como forma de atenuar
Los efectos hiperfágicos propuestos del THC en este estudio, dieron como
resultado una tendencia hacia la disminución de la ingesta de alimentos en
ratones tratados, pero el efecto no alcanzó significación estadística.

En otro estudio, se asoció la administración crónica de 5 mg / kg y 12,5 mg / kg de

THCV en ratones con DIO
con una reducción estadísticamente significativa de la masa grasa
corporal pero no del peso corporal total 1287 . THCV al más alto Las dosis
probadas (5 y 12,5 mg / kg) también tendieron a incrementar el gasto
energético. Además, la dosis de THCV mejoró de forma dependiente la
glucosa plasmática en ayunas y la tolerancia a la glucosa después de la
exposición y mejoró la insulina sensibilidad (es decir, insulina plasmática
en ayunas y respuesta a la insulina). La administración de THCV también
se asoció con una reducción de los niveles de triglicéridos en el hígado.

Ratas delgadas y obesas inyectadas con un extracto de cannabis (en días

alternos, durante 28 días) que contiene un THC: CBN: La proporción de
CBD de 1.0: 1.2: 0.4 (5 mg / kg Δ 9 -THC) mostró una reducción
significativa en el aumento de peso durante el estudio período, pero el
tratamiento con extracto de cannabis no se asoció con ningún cambio en
la insulina o la glucosa niveles 1288 .

Un estudio piloto aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo

y de grupos paralelos investigó la eficacia y seguridad de CBD,
THCV y tratamiento combinado sobre parámetros glucémicos y
lipídicos en pacientes con diabetes tipo II
1289 . En este estudio clínico, 62 pacientes fueron aleatorizados a cinco
brazos de tratamiento: CBD (100 mg dos veces al día), THCV (5 mg dos veces
al día), proporción 1: 1 de CBD y THCV (5 mg: 5 mg dos veces al día),
proporción 20: 1 de CBD a THCV (100 mg: 5 mg bid) o placebo emparejado
durante 13 semanas. En comparación con el placebo, el THCV disminuyó
significativamente el plasma en ayunas. glucosa y función mejorada de las
células β pancreáticas, niveles mejorados de adiponectina y niveles de
apolipoproteína A
aunque los niveles plasmáticos de HDL no se vieron afectados. En
comparación con la línea de base, el CBD disminuyó la resistina y aumentó
péptido insulinotrópico dependiente de glucosa y ninguno de los
tratamientos de combinación tuvo un impacto significativo en puntos finales.
Además, el CBD y el THCV parecían ser bien tolerados. La mayoría de los
pacientes experimentaron eventos adversos de gravedad leve a moderada,
pero la incidencia de eventos adversos fue similar entre todos los grupos de
tratamiento. La disminución del apetito fue el evento adverso informado con
más frecuencia en todos los grupos. excepto el grupo CBD: THCV 20: 1. Los
autores sugieren que el THCV podría representar una nueva diana
terapéutica en el control glucémico en sujetos con diabetes tipo II.

140
Página 148

4.9.8.5 Enfermedades del páncreas (diabetes, pancreatitis)

• Estudios preclínicos en modelos animales experimentales de ciertos cannabinoides

en el tratamiento de enfermedades agudas.
o pancreatitis crónica son limitadas y conflictivas.
• La evidencia limitada de los estudios de casos sugiere una
asociación entre los episodios agudos de cannabis pesado uso y
pancreatitis aguda.
• Estudios observacionales limitados sugieren una asociación
entre el consumo crónico de cannabis y una menor incidencia
de diabetes mellitus.
• Un pequeño estudio clínico informó que el THC administrado

por vía oral no alivió el dolor abdominal asociado con

pancreatitis crónica. Función del sistema endocannabinoide en

el páncreas.

Aunque parece haber una falta general de consenso, así como

información insuficiente con respecto a la expresión,
distribución y función de los diversos componentes de ECS en
el páncreas entre diferentes especies, el páncreas parece
tener al menos algunos, y en ciertos casos muchos, de los
elementos individuales del ECS
1242, 1290, 1291 .

Dos estudios que utilizan células primarias de los islotes humanos

sugieren que los receptores CB 1 y CB 2 se expresan en estas células, y
que la estimulación del receptor CB 1 está asociada con la secreción de
insulina y glucagón mientras que la estimulación del receptor CB 2 se
asocia con un aumento o una disminución de la secreción de insulina
1242, 1290, 1292 . Más
Recientemente, el endocannabinoide 2-AG ha sido implicado en la
regulación tanto de la insulina como del glucagón. secreción en el
páncreas humano 1291 .

Administración intramuscular de resina de cannabis (que contiene 6,3% de Δ 9 -

THC, 3,2% de CBD y 1,9% de CBN) a
El aumento de dosis (Δ 9 -THC a 2.5, 5.0 y 10 mg / kg) en perros se asoció con un
aumento progresivo de
niveles de glucosa plasmática que alcanzaron valores máximos 90 min
después de la administración, con un retorno a la línea de base valores
180 min después de la administración 1293 . La inyección de anandamida
o un agonista selectivo del receptor CB 1 en ratas fue asociada con
intolerancia aguda a la glucosa, mientras que la administración de un
agonista inverso del receptor CB 1 atenuó este efecto 1294 . En humanos,
la inyección intravenosa de 6 mg de Δ 9 -THC a voluntarios varones sanos
no obesos fue asociado con un deterioro agudo de la tolerancia a la
glucosa en respuesta a la prueba de glucosa sin cambios en niveles de
insulina plasmática 1295 .
Datos de la Encuesta
Un estudio transversal de 10896 adultos, de 20 a 59 años, que
participaron en el NHANES III , un muestra representativa de la
población de EE. UU., informó que el consumo de cannabis se asoció de
forma independiente con una
Disminución de la prevalencia de diabetes mellitus y que los consumidores de
cannabis tenían menores probabilidades de desarrollar diabetes.
mellitus en comparación con los no usuarios 1279 . La prevalencia más baja de
diabetes mellitus se observó en la luz actual
consumidores de cannabis, pero los consumidores habituales y los consumidores
anteriores también tenían una menor prevalencia de diabetes mellitus que no
consumidores de cannabis. Debido a limitaciones en la metodología del estudio (por
ejemplo, naturaleza transversal del estudio, autoevaluación sesgo de informe y
metodología de muestreo inconsistente), así como la posibilidad de
factores de confusión, los autores indican que todavía no es posible
concluir que el consumo de cannabis no conduce a diabetes mellitus,
ni que el cannabis deba considerarse un tratamiento para este
trastorno.
Cannabis, sistema endocannabinoide y pancreatitis aguda y crónica
El consumo intenso y agudo de cannabis se ha relacionado con el desarrollo de
pancreatitis aguda 377-381 . Una sistemática reciente
La revisión de la pancreatitis aguda inducida por cannabis sugiere una mayor
prevalencia, principalmente entre los pacientes más jóvenes. menores de 35
años 381 . Además, el análisis de causalidad posterior sugiere que el cannabis
puede ser un posible
factor de riesgo de pancreatitis aguda inducida por toxinas. La
pancreatitis aguda es un trastorno potencialmente letal que involucra
inflamación, muerte celular e interacciones neuroinmunes complejas; el
manejo de la pancreatitis crónica sigue siendo un desafío clínico sin una
cura definitiva y las medidas de apoyo son el único tratamiento
disponible 1296, 1297 . Se ha informado que el tejido pancreático aislado
de pacientes con pancreatitis aguda tiene una marcada regulación
positiva de los receptores CB 1 y CB 2 en los acinos y conductos, así como
niveles elevados del endocannabinoide anandamida pero no 2-AG 1296 .

En un estudio posterior, un aumento en los niveles de expresión

de los receptores CB 1 y CB 2 , y una disminución en la Se
observaron niveles de endocannabinoides (anandamida y 2-AG)
en muestras de tejido aisladas de pacientes. que padecen
pancreatitis crónica en comparación con tejidos pancreáticos
aislados de sujetos sanos 1297 . En
141
Página 149

Además, en contraste con los hallazgos obtenidos para la

pancreatitis aguda 1296 , los tejidos aislados de pacientes con La
pancreatitis crónica pareció tener niveles reducidos tanto de
anandamida como de 2-AG 1297 . Activación de CB 1
y los receptores CB 2 en las células estrelladas pancreáticas derivadas de
la pancreatitis crónica también se asoció con la inducción de un fenotipo
de células quiescentes, así como la regulación a la baja de la producción
de proteínas de la matriz extracelular y producción de citocinas
inflamatorias 1297 .

Datos preclínicos y pancreatitis aguda o crónica

Hay solo un puñado de informes sobre los efectos de los cannabinoides en
modelos animales experimentales de enfermedad aguda o pancreatitis crónica,
y los resultados de estos informes son contradictorios.

Se han observado elevaciones de los niveles plasmáticos de

anandamida en un modelo de rata de pancreatitis aguda grave 1298 ,
y administración de la CB 1 receptor antagonista AM251 después de la
inducción de la pancreatitis pareció mejorar el curso de la
enfermedad 1298 . En otro estudio, la administración de anandamida
antes de la inducción de páncreas El daño agravó aún más el curso
habitual de la enfermedad, mientras que el pretratamiento con el
receptor CB 1 El antagonista AM251 previno el desarrollo de
pancreatitis inducida por ceruleína y cuando se administró después la
lesión también pareció revertir el daño pancreático inducido por
ceruleína 1299 . Del mismo modo, los ratones tratados con CB 1 El
antagonista del receptor rimonabant antes de la pancreatitis inducida
por ceruleína mostró una disminución significativa daño pancreático
así como disminución de la producción de citocinas inflamatorias
1300 . Administración subcutánea de un agonista sintético del
receptor CB 1 / CB 2 , tanto antes como después de la inducción de
pancreatitis aguda en ratones, atenuó el dolor abdominal, la
inflamación y la patología tisular asociada con la pancreatitis 1296 . A
diferencia de,
un estudio diferente informó que el pretratamiento de ratas con un
agonista sintético del receptor CB 1 / CB 2 antes de la inducción de
pancreatitis inducida experimentalmente atenuó la extensión del daño
tisular y la liberación de inflamaciones citocinas, mientras que la
administración del mismo agonista después de la inducción de
pancreatitis tuvo el efecto contrario efectos y pareció agravar el curso
de la enfermedad 1301 . Estos hallazgos contradictorios pueden
deberse a
diferencias en los métodos experimentales, diferencias en el momento
de la administración del fármaco, diferencias en los tipos de agonistas y
antagonistas que se utilizaron, diferencias en la vía de administración y
diferencias en animales especies.

Datos clinicos
Un estudio clínico aleatorizado, de dosis única, doble ciego, controlado
con placebo, bidireccional y cruzado en 24 pacientes (subdivididos en
consumidores diarios de opiáceos y no opiáceos) que padecen dolor
 abdominal asociado con pancreatitis crónica examinó la eficacia
analgésica, la farmacocinética y la tolerabilidad de la administración oral
8 mg de THC o placebo activo (5 o 10 mg de diazepam) en un diseño de
doble simulación 595 . El estudio informó una falta de eficacia del THC
para reducir el dolor crónico asociado con la pancreatitis crónica, pero
buena tolerancia con sólo eventos adversos leves o moderados. No se
observaron diferencias entre el THC y el diazepam en las medidas VAS de
estado de alerta, estado de ánimo y calma, pero el THC se asoció con un
aumento significativo de la ansiedad en comparación con diazepam. La
frecuencia cardíaca también aumentó significativamente con THC en
comparación con diazepam. Adverso más frecuente
Los eventos asociados con el THC fueron somnolencia, sequedad de
boca, mareos y estado de ánimo eufórico. No adverso grave Se
anotaron los eventos. Los parámetros farmacocinéticos del THC fueron
similares entre usuarios de opioides y no opioides y mostró una
absorción retardada y una mayor variabilidad en comparación con los
voluntarios sanos. Limitaciones del estudio incluyó un pequeño
número de sujetos de estudio, duración corta del ensayo, diseño de
dosis única y dosis baja de THC.

4.9.9 Propiedades antineoplásicas

• Los estudios preclínicos sugieren que ciertos cannabinoides (THC, CBD,

CBG, CBC, CBDA) a menudo, pero no siempre bloquean el crecimiento de las
células cancerosas in vitro y muestran una variedad de efectos
antineoplásicos in vivo, aunque típicamente en dosis muy altas que no se
verían clínicamente.
• Si bien la evidencia limitada de un estudio observacional sugiere que los
pacientes con cáncer usan cannabis para aliviar los síntomas asociado con
el cáncer (por ejemplo, alteraciones quimiosensoriales, pérdida de peso,
depresión, dolor), solo ha habido una estudio clínico limitado en pacientes
con glioblastoma multiforme, que informó que la inyección intratumoral de
Las dosis altas de THC no mejoraron la supervivencia del paciente más
allá de la observada con la quimioterapia convencional. agentes.

Varios estudios han implicado a la ECS en la fisiopatología del cáncer. En general,

los endocannabinoides parecen tienen un efecto protector contra la carcinogénesis,
y es probable que la regulación adecuada del tono endocannabinoide local sea un
factor importante. estrategia para controlar la malignidad de diferentes cánceres:
la desregulación del ECS está asociada con la carcinogénesis

142
Página 150

1302, 1303 .

En comparación con los tejidos sanos, los niveles de endocannabinoides

parecen estar elevados en los glioblastomas, meningiomas, adenomas
hipofisarios, carcinomas de próstata y colon y sarcomas endometriales
1206, 1304-1308 . Es más,
Los niveles de expresión de los receptores de cannabinoides también están regulados
diferencialmente en células normales versus malignas, con niveles aumentados o
disminuidos de estos receptores que varían con el tipo de cáncer (revisado en 1303 ).
Tales diferencias en los niveles de endocannabinoides y en los patrones de expresión,
los niveles de los receptores de cannabinoides en diferentes tipos de cáncer reflejan el
complejo papel del ECS en el cáncer y es probable que plantee desafíos a los posibles
enfoques terapéuticos. Sin embargo, un gran número de estudios preclínicos han
demostrado que los endocannabinoides, ciertos agonistas cannabinoides sintéticos y
Algunos fitocannabinoides pueden inhibir el crecimiento tumoral y la progresión de
numerosos tipos de cánceres a través de varios mecanismos que incluyen la
promoción de la apoptosis, la detención del ciclo celular / inhibición del crecimiento y
la prevención de la metástasis a través de inhibición de la invasión, migración y
neoangiogénesis tumoral (revisado en 1303, 1309 ).

En algunos estudios in vitro , los efectos antineoplásicos del Δ 9 -THC parecen ser
bifásicos: se administran dosis más bajas (por debajo de 100 nM).
considerado pro-proliferativo; Se cree que las dosis más altas (por
encima de 100 nM) son antiproliferativos 1310 , aunque muchos se han
observado excepciones. Además, las concentraciones de cannabinoides
superiores a 100 nM, es decir, de uno a dos órdenes de
magnitud por encima de la afinidad promedio de estos receptores por los
cannabinoides, es probable que produzcan cannabinoides fuera del objetivo
efectos independientes del receptor 1311 . Como punto de referencia, dosis orales
únicas de dronabinol (Δ 9 -THC) de 2.5, 5 y 10 mg. se han asociado con
concentraciones plasmáticas máximas medias de Δ9-THC de 0,65, 1,83 y 6,22 ng /
ml, respectivamente 227 . Estas concentraciones corresponden a concentraciones
de 2, 6 y 20 nM Δ 9 -THC. Duplicar estas dosis orales diarias es asociado con
concentraciones plasmáticas máximas medias de Δ 9 -THC de 1,3, 2,9 y 7,9 ng / ml
Δ 9 -THC 227 , respectivamente, correspondiente a 4, 9 y 30 nM? 9 -THC.
Dosificación continua durante siete días con dosis de 20 mg de dronabinol (total
diario dosis de 40-120 mg de dronabinol) dieron concentraciones plasmáticas
medias de Δ9-THC de ~ 20 ng / ml o 60 nM 420 . Fumar 1 g
La articulación que contiene 12,5% de Δ 9 -THC se puede suponer, según la
literatura, para producir concentraciones plasmáticas máximas de Δ 9 -THC entre
50 y 100 ng / ml o más (consulte la Sección 3.1 Tabaquismo , subsección
Concentraciones plasmáticas de Δ 9 -THC después de fumar ). Tal delta 9
concentraciones plasmáticas-THC corresponden a 160 y 320 nM Δ 9 -THC,
respectivamente. Plasma
También se sabe que las concentraciones de Δ 9 -THC varían ampliamente entre
individuos y disminuyen más rápidamente cuando el cannabis
(o Δ 9 -THC) se fuma en comparación con cuando se ingiere cannabis (o Δ 9 -
THC) por vía oral. Con respecto a las dosis expresadas en mg / kg de peso
corporal, se puede estimar que una dosis oral diaria de 2,5 mg de dronabinol
(Δ 9 -THC) corresponde a una dosis de aproximadamente 0,04 mg / kg
(asumiendo un peso corporal de 70 kg), mientras que una dosis oral diaria de
40 mg de dronabinol corresponden a una dosis de aproximadamente 0,6 mg /
kg de dronabinol. Fumar un porro de 1 g que contenga un 12,5% de Δ 9 -THC
corresponden a una dosis hipotética de 1,8 mg / kg de Δ 9 -THC. Estos valores
representan comparaciones estimativas como el valor real Es probable que las
concentraciones tisulares de cannabinoides varíen significativamente tanto
dentro como entre individuos, entre diferentes vías de administración y tipos
de células; y los microambientes in vitro e in vivo son concebiblemente
diferentes.

Los siguientes párrafos resumen los principales hallazgos de una

serie de estudios preclínicos in vitro e in vivo de cannabinoides en
enfermedades neoplásicas. Los datos clínicos se presentan al final de
esta sección.

Datos preclínicos
Los estudios in vitro sugieren que el Δ 9 -THC disminuye la proliferación celular y
aumenta la muerte celular en el glioblastoma humano líneas celulares multiforme,
con la activación del receptor CB representando sólo una parte de los efectos
observados 1312 . En el caso de astrocitomas, se consideró que las concentraciones
más altas eran clínicamente preferibles porque esto evitaría el receptor CB
activación e inducir apoptosis en todas las subpoblaciones de células de
astrocitoma 1313 . En el caso del cáncer de mama, Δ 9 -THC reducido Proliferación
de células de cáncer de mama humano en concentraciones de 4 a 10 μM, con
receptor de estrógeno negativo más agresivo las células tumorales son más
sensibles a los efectos del THC 1314 . En aparente contraste, otro estudio mostró
que Δ 9 -THC (50 μM in vitro o 50 mg / kg in vivo ) mejoraron el crecimiento y la
metástasis del cáncer de mama a pesar de que las células del cáncer de mama lo
hicieron no expresan niveles detectables de receptores CB, lo que sugiere un
mecanismo de acción independiente del receptor CB 1 1315 .
Además, Δ 9 -THC, CBD y CBN estimularon la proliferación de células de cáncer de
mama en concentraciones que iban de 5 a
20 μM 1316 , pero este efecto parecía depender, en cierta medida, del medio
hormonal (con niveles más bajos de estrógeno promover, y niveles más altos de
estrógeno que inhiben el crecimiento). Por otro lado, cannabinoides como CBG,
CBC, CBDA, y THCA, así como extractos a base de cannabinoides enriquecidos
en Δ 9 -THC o CBD inhibieron la proliferación celular (en el rango micromolar)
en una serie de diferentes líneas celulares de cáncer de mama 1317 . En
estudios in vitro que examinan el papel de cannabinoides en el cáncer de
pulmón, Δ 9 -THC (10-15 μM) atenuó la migración e invasión inducida por el
factor de crecimiento de líneas celulares de cáncer de pulmón de células
pequeñas 1318 . En el caso del cáncer colorrectal, Δ 9 -THC a concentraciones de
2,5 μM y superiores
(rango: 7,5 - 12,5 μM) se asociaron con una disminución en la supervivencia de las
células de cáncer colorrectal, mientras que las concentraciones más bajas
(100 nM - 1 μM) no tuvo ningún efecto 1319 . Un estudio in vitro que examinó el papel
del THC en el cáncer de piel informó que 5 y 10
El THC µM no tuvo ningún efecto sobre la proliferación celular de las células 1320
de cáncer de piel HCmel12 o B16 . Otro estudio in vitro que examinó los efectos

antineoplásicos del CBG sobre la carcinogénesis del colon encontraron que el CBG
(3 - 30 µM) inhibía las células cancerosas del colon

143
Página 151

viabilidad, pero este efecto dependía tanto del tiempo como del entorno
1321 . Otro estudio informó que un botánico de CBD extracto (66% CBD,
2.4% THC, 1.0% CBG, 0.9% CBDV, 0.3% CBDA, 0.1% CBN) así como CBD
puro (en
concentraciones de 1 a 5 µM) no afectó la viabilidad de las células de cáncer
colorrectal (DLD-1 y HCT116) 1322 . sin embargo, el
El extracto botánico de CBD y el CBD puro ejercieron efectos
antiproliferativos en estas células de cáncer de colon, pero no en las
sanas. celdas 1322 . Otro estudio in vitro evaluó el efecto antiproliferativo
del CBD y el THC usados solos y en combinación con radioterapia 1323 .
En este estudio, el tratamiento de dos líneas celulares de gliomas
humanos y una murina con CBD, THC o dos sustancias farmacéuticas
botánicas cannabinoides (BDS) enriquecidas en CBD o THC (CBD BDS =
64% CBD, 3.6% THC,
1,1% CBG, 5,2% CBC, 1,3% CBDV, 0,4% CBDA; o THC BDS = 65% THC, 0.4% CBD, 1.3%
CBG, 1.8% CBC, 0.9%
THCV, 0,4% de THCA, 2% de CBN y 0,2% de cannabitriol) se asoció con una reducción
en el número de células en las tres células.
líneas de forma dosis-dependiente 1323 . Una dosis de aproximadamente 10
µmol / L para todas las sustancias analizadas se asoció con una Reducción del
50% en el número de células (IC 50 ). La combinación de THC puro y CBD puro se
asoció con un hiperaditivo
efecto inhibidor sobre el número de células. En experimentos adicionales, el
pretratamiento de las tres líneas celulares de glioma con un La combinación
de THC puro y CBD (10 µmol / L de cada uno) junto con la irradiación se asoció
con una ralentización del ADN. reparación de rotura de doble cadena y una
tendencia hacia un aumento de la muerte celular 1323 . En otro estudio, la
eficacia antileucémica de Se examinó el THC en varias líneas celulares de
leucemia y se cultivaron blastocitos de leucemia nativos ex vivo 1324 . THC
producido significativo y la inhibición dependiente de la dosis de la
proliferación celular con una CI 50 de 15 micras de una leucemia linfoblástica
T
línea celular y con una CI 50 de 18? M en una línea celular de leucemia
mieloide aguda. Las dosis más altas se asociaron con la apoptosis. que era
dependiente de los receptores CB 1 y CB 2 . Tratamiento con THC de
leucemia mieloide y cultivo de blastos de leucemia linfática de pacientes y
cultivado ex vivo se asoció con una reducción en el número de células
viables 1324 .

Tomados en conjunto, estos y otros estudios in vitro sugieren que los

cannabinoides a menudo, pero no siempre, inhiben el crecimiento. acciones
sobre células cancerosas cultivadas y puede tener efectos biológicos
complejos en el contexto de neoplasias malignas. Diferencias en condiciones
experimentales, tipo de célula cancerosa, entorno de crecimiento celular,
expresión del receptor CB, niveles hormonales y La existencia de
mecanismos reguladores independientes y dependientes del receptor CB
parece afectar el control del crecimiento, proliferación e invasión de células
cancerosas en respuesta a los cannabinoides . Además, estos hallazgos
también sugieren que las concentraciones inhibidoras efectivas de Δ 9 -
THC observadas in vitro son significativamente (es decir, de uno a cuatro
órdenes de magnitud) superior a las concentraciones de Δ 9 -THC
observadas cuando se toma clínicamente, dependiendo de la ruta de
administración.

Un estudio preclínico in vivo en ratas mostró que la administración

intratumoral de Δ 9 -THC provocó una regresión significativa de gliomas
malignos intracraneales, y un aumento concomitante en el tiempo de
supervivencia del animal sin ninguna neurotoxicidad para tejidos sanos
1325 . Además, no se observaron cambios sustanciales en ciertas medidas
de comportamiento que sugieran que el efecto de Δ 9 -THC se limita a
tejidos neurales enfermas. Otros estudios demostraron que la
administración peritumoural de 0,5 mg
Δ 9 -THC / día, dos veces por semana, durante 90 días, crecimiento de tumor de mama
focal significativamente más lento, generación de tumor bloqueada, disminuyó la
carga tumoral total, retrasó la aparición de tumores posteriores y deterioró la
vascularización del tumor en el modelo 1326 de ratón con cáncer de mama
metastásico positivo para ErbB2 . Δ 9 -THC, a dosis de 5 mg / kg / día, administrado
intraperitoneal o intratumoral, también disminuyó drásticamente el crecimiento y la
metástasis, así como la vascularización de líneas celulares de cáncer de pulmón de
células no pequeñas xenoinjertadas en ratones inmunodeficientes 1318 . CBD (5 mg /
kg) o extracto rico en CBD (6,5 mg / kg) administrados por vía intratumoral o
intraperitoneal, dos veces por semana, a pacientes atímicos con xenoinjerto de
células de cáncer de mama los ratones disminuyeron significativamente tanto el
volumen del tumor como el número de nódulos metastásicos 1317 . Otros
investigadores mostraron que la administración intraperitoneal de CBD a 1 o 5 mg /
kg / día redujo significativamente el crecimiento y la metástasis de un
línea celular agresiva de cáncer de mama en ratones inmunocompetentes 1327 .
Es importante destacar que el tumor primario adquirió resistencia a las
propiedades inhibidoras del CBD el día 25 de tratamiento. Un estudio in vivo que
evaluó la eficacia antitumoral de micropartículas poliméricas biodegradables
que permiten la liberación controlada de THC (25 mg administrados, 10 mg
liberados) y El CBD (27 mg administrados, 11 mg liberados) en xenoinjertos de
glioma mostró una reducción significativa en el crecimiento del glioma. Estas
dosis son mucho más altas que las que se podrían alcanzar mediante la
administración sistémica de estos cannabinoides y también serían asociado con
efectos psicoactivos significativos 1328 . Un estudio in vivo que examina los
efectos antineoplásicos de CBG en
La carcinogénesis de colon encontró que CBG (3 y 10 mg / kg de CBG) inhibía el
crecimiento de células de cáncer de colon xenoinjertadas en un 45% 1321 . Un
estudio in vivo que evaluó el efecto de un extracto botánico de CBD sobre el cáncer
colorrectal informó que una inyección diaria del extracto (5 mg / kg, ip) redujo
significativamente el volumen tumoral promedio, pero ese efecto solo se mantuvo
durante siete días después de lo cual no se observaron diferencias en el tamaño del
tumor entre los grupos experimental y de control 1322 . Uno El estudio examinó el
efecto de combinar THC, CBD y radioterapia en un modelo de ratón de glioma 1323
. En este estudio, la combinación de THC y CBD (100 µmol / L cada uno) se asoció
con una reducción en la progresión del tumor y una mayor adición de la
irradiación al tratamiento combinado con cannabinoides se asoció con una mayor
reducción del crecimiento tumoral 1323 . Un
Un estudio in vivo de los efectos del THC en el cáncer de piel informó que las
dosis de 5 mg / kg de THC / día (sc) redujeron significativamente la
crecimiento de melanomas HCmel12 pero no melanomas B16 1320 . Además,
se encontró que el efecto antineoplásico era CB dependiente del receptor. Por
último, la revisión de la actividad antineoplásica in vivo del CBD informó que
 los efectos sistémicos crónicos La administración de CBD en dosis en el rango
de 1 a 5 mg / kg se asoció con actividad antimetastásica, mientras que las dosis

144

Página 152

entre 15 y 25 mg / kg de CBD administrados por vía sistémica y 10 mg / kg de CBD

administrados por vía oral fueron necesarios para limitar la progresión del tumor
en el modelo de xenoinjerto de ratón que se asemeja más al crecimiento del tumor
primario 1329 . Es más, Se informaron dosis de THC y CBD de 4 mg / kg cada una
administrada por vía sistémica y 100 mg / kg de CBD administrada por vía oral.
sensibilizar a los tumores a los agentes de primera línea en modelos de xenoinjerto
de ratón que se asemejan más al crecimiento del tumor primario 1329 . En
conjunto, estos estudios sugieren que los cannabinoides como el Δ 9 -THC y el CBD
pueden, al menos bajo un conjunto específico de circunstancias, tienen efectos
antineoplásicos en varios modelos animales de cáncer a ciertos rangos de dosis.

Combinar cannabinoides con otros agentes quimioterapéuticos

Estudios preclínicos in vitro e in vivo que investigan los efectos de combinar
cannabinoides con cannabinoides de uso frecuente.
También se han realizado agentes quimioterapéuticos. Un estudio in vitro mostró que
la combinación de dosis submáximas de Δ 9 -
El THC (0,75 μM) con cisplatino o doxorrubicina redujo la viabilidad de una
línea celular de astrocitoma de manera sinérgica 1330 . Asimismo, la
combinación de dosis submáximas de Δ 9 -THC con temozolomida redujo la
viabilidad in vitro de varios líneas celulares de glioma humano y cultivos
primarios de células de glioma derivadas de biopsias de glioblastoma
multiforme humano 1331 . Complementando estos hallazgos, un estudio in
vivo mostró que el tratamiento combinado con Δ 9 -THC (15 mg / kg / día) y la
temozolomida (5 mg / kg / día) redujo el crecimiento de xenoinjertos de
tumor de glioma en ratones de manera sinérgica 1331 . Estas Los estudios
sugieren que los cannabinoides podrían sensibilizar ciertos tumores a la
acción antineoplásica de los fármacos quimioterápicos.

Datos de observación y clínicos

Una encuesta transversal no aleatorizada y una revisión retrospectiva de la historia
clínica de 15 pacientes (en su mayoría hombres) con antecedentes de cáncer de
cabeza y cuello tratado con radioterapia o quimioterapia que también había
consumido cannabis con fines médicos examinó las características del paciente y
declaró las razones para el uso de cannabis con fines médicos para tratar la cabeza
a largo plazo
y morbilidades relacionadas con el tratamiento del cáncer de cuello 1332 . El estudio
reveló que la mayoría de los participantes de la encuesta informaron fumar cannabis,
mientras que menos informaron ingestión, vaporización y uso de aceite concentrado
casero. La mayoría de
los pacientes informaron consumir cannabis a diario o con mayor frecuencia. Se
informó que el cannabis proporciona beneficios en un sentido alterado,
mantenimiento de peso, depresión, dolor, apetito, disfagia, xerostomía, espasmos
musculares y saliva pegajosa como efectos secundarios de radioterapia.
Un reporte de caso de dos niños con septum pellucidum / astrocitomas
pilocíticos forniceales notó regresión espontánea de los tumores durante
el mismo período en que se consumió cannabis por inhalación
(frecuencia informada de tres veces por semana a diario, concentración
y composición desconocidas) 1333 . Los pacientes no recibieron ningún
tratamiento adyuvante después cirugía y se les hizo un seguimiento
postoperatorio a lo largo de varios años; apareció la regresión de los
tumores para coincidir con el consumo de cannabis que, según los
autores, plantea la posibilidad de que el cannabis haya jugado un papel
en regresión tumoral.

Solo hay un informe de un estudio clínico de Δ 9 -THC para tratar el cáncer

1334 . En este estudio piloto no controlado con placebo, nueve pacientes con
glioblastoma multiforme que no habían respondido a la radioterapia y la
cirugía estándar, tenían claro
evidencia de progresión tumoral, y tenían una puntuación mínima de Karnofsky
de 60, fueron tratados con 20 a 40 µg de Δ 9 -THC intratumoralmente por día (con
dosis de hasta 80 - 180 µg Δ 9 -THC por día). La duración media del tratamiento
fue de 15 días. Intra-
La administración tumoral de Δ 9 -THC pareció ser bien tolerada y el efecto de Δ 9 -
THC sobre la supervivencia del paciente fue
similar al observado en otros estudios con agentes quimioterapéuticos como
temozolomida o carmustina 1335, 1336 .
La administración de Δ 9 -THC redujo la expresión de algunos marcadores
moleculares de la progresión del glioblastoma multiforme en muestras
tumorales obtenidas de pacientes tratados 1330, 1334, 1337 e in vitro , Δ 9 -THC
inhibió la proliferación y
Disminuyó la viabilidad de las células tumorales aisladas de biopsias de
glioblastoma, muy probablemente a través de una combinación de células
detención del ciclo y apoptosis 1334, 1338 . Además, los resultados de un estudio in
vitro independiente sugieren que el CBD mejoró la efectos inhibidores de Δ 9 -
THC sobre la proliferación y supervivencia de células de glioblastoma humano
1338 .

A pesar de la evidencia presentada en estos y otros estudios, existe

cierta preocupación con respecto al uso de Δ 9 -THC en estrategias
tumorales, especialmente si se administra sistémicamente debido a su
alta hidrofobicidad, agonista relativamente bajo potencia y sus
conocidas propiedades psicoactivas 1303, 1339, 1340 . También queda
mucho por saber sobre la expresión
niveles de los receptores de cannabinoides en diferentes cánceres, los
efectos de diferentes cannabinoides en diferentes células cancerosas tipos,
la identificación de factores que confieren resistencia al tratamiento con
cannabinoides, así como los enfoques más eficientes para mejorar la
actividad antitumoral de los cannabinoides, ya sea solo o en combinación
con otras terapias 1317, 1339 . Finalmente, El aparente efecto bifásico de los
cannabinoides destaca aún más la necesidad de estudios de dosis-respuesta
más completos.
1341 .

145
Página 153

4.9.9.1 Aplicaciones terapéuticas potenciales emergentes

Aterosclerosis
Hay algunos informes preclínicos que sugieren que la
administración de una dosis baja de THC, un receptor CB 1
antagonista, o un agonista del receptor CB 2 puede reducir la
progresión de la aterosclerosis en modelos de ratón del enfermedad
1342-1344 . La administración oral de THC (1 mg / kg / día) se ha
asociado con una inhibición significativa de progresión de la
enfermedad en el ratón knockout de apolipoproteína E (ApoE), un
modelo de ratón de aterosclerosis 1342 . los
El efecto beneficioso del THC en este estudio fue mediado por el receptor
CB 2 , probablemente a través de sus efectos inhibidores sobre células del
sistema inmunológico (macrófagos y células T) ubicadas en o cerca de
lesiones ateroscleróticas. Estos hallazgos fueron apoyado por otro estudio
que mostró que la administración intraperitoneal de un receptor sintético
CB 1 / CB 2 agonista redujo significativamente el área de la placa aórtica
en el ratón knockout ApoE 1344 . Administración de la El agonista del
receptor de cannabinoides redujo la adhesión e infiltración de
macrófagos en la placa aterosclerótica, como además de reducir la
expresión de la molécula de adhesión celular vascular-1 (VCAM-1),
adhesión intercelular molécula-1 (ICAM-1) y P-selectina en la aorta.
Nuevamente, los efectos beneficiosos observados parecieron resultar de
la activación del receptor CB 2 . Un estudio separado confirmó los efectos
ateroprotectores del CB 2 selectivo
activación del receptor al demostrar un aumento de la infiltración de
leucocitos vasculares en placas ateroscleróticas en ratones carecen de
receptores ApoE y CB 2 en comparación con los ratones knockout
ApoE, y disminución de la placa aterosclerótica formación y
reducción de la liberación de superóxido vascular en ratones
knockout de ApoE tratados con un receptor CB 2 agonista selectivo
1345 . En contraste con estos hallazgos, un estudio diferente mostró
que la activación o eliminación de la El receptor CB 2 no moduló la
aterogénesis en el modelo de aterosclerosis 1346 de ratón knockout del
receptor de LDL . Otro estudio sugirió que el receptor CB 2 , aunque
no afecta el tamaño de las lesiones ateroscleróticas en LDL
ratones knockout del receptor, aumentó la acumulación de macrófagos
lesionales y la infiltración de células de músculo liso, como
así como reducir la apoptosis lesional y alterar la matriz
extracelular de las lesiones 1347 . Los hallazgos de este estudio
sugirió que si bien el receptor CB 2 no jugó un papel significativo en
la formación inicial de aterosclerótica lesiones, jugó un papel en la
modulación de la progresión de la enfermedad. Por otro lado,
activación del CB 1 receptor está asociado con la liberación de
especies reactivas de oxígeno y la muerte de las células endoteliales
1348 , y CB 1 El bloqueo del receptor por rimonabant en ratones
knockout ApoE se asoció con una reducción significativa en la
tamaño relativo de las lesiones ateroscleróticas aórticas 1343 . En
conclusión, parece que en el caso de la aterosclerosis, el Los
receptores CB 1 y CB 2 juegan papeles opuestos: el receptor CB 1
 parece ser aterogénico, mientras que el CB 2 receptor parece ser
anti-aterogénico 1343, 1345, 1348-1350 aunque todavía permanece
cierta incertidumbre con respecto a la papel exacto jugado por el
receptor CB 2 1351 . También se ha demostrado que el CBD inhibe de
forma potente la actividad del enzima 15-lipoxigenasa, que se ha
implicado en la fisiopatología de la aterogénesis 1349, 1352 . Más lejos
se necesitan estudios en esta área.

146

Página 154

5.0 Precauciones

Las contraindicaciones que se aplican a quienes están considerando usar terapias

recetadas basadas en cannabinoides (como nabilona (p. Ej. Cesamet ® ),
nabiximols (p. Ej., Sativex ® ) o dronabinol (p. Ej., Marinol ® , ya no está
disponible en Canadá)) también se aplican a aquellos
considerando consumir cannabis, especialmente cannabis con predominio de THC.
Es posible que los profesionales sanitarios también deseen consultar el Documento
de orientación preliminar del Colegio de Médicos de Familia de Canadá sobre la
autorización de cannabis seco para fines médicos 586 y la reciente guía simplificada
para la prescripción de cannabinoides médicos en la atención primaria 587 .

La relación riesgo / beneficio del consumo de cannabis (especialmente cannabis con

predominio de THC) debe evaluarse cuidadosamente en pacientes con el siguientes
condiciones médicas debido a la variación individual en la respuesta y tolerancia a
sus efectos, así como la dificultad en dosificación indicada en la Sección 3.0 . Consulte
la Figura 3 para obtener orientación adicional.

• Cannabis (especialmente cannabis administrado por fumar o vaporización) que

contiene principalmente THC (y especialmente niveles más altos de THC con poco o
 nada de CBD) no deben usarse en ninguna persona menor de 25 años 540, 1106 , a
menos que el El médico considera que la relación beneficio / riesgo es favorable. Los
efectos adversos del cannabis (predominantemente THC) el uso en la salud mental es
mayor durante el desarrollo, particularmente durante la adolescencia (de 10 a 24
años), que en la edad adulta con riesgos que aumentan con la edad más joven, el uso
frecuente y la potencia del THC 151, 182, 198, 205, 541, 1116, 1120 (consulte la Sección 7.7.3 ). La
evidencia emergente sugiere una asociación estadísticamente significativa entre el
uso de cannabis de potencia ultra alta concentrados como BHO con niveles más altos
de dependencia física 520 .
• No se debe utilizar cannabis en ningún paciente que tenga antecedentes de
hipersensibilidad a algún cannabinoide o al humo (si se fumará cannabis) 365, 366,
393, 394, 1353, 1354 (ver Sección 7.3 ).
• El cannabis no debe usarse en pacientes con enfermedad cardiovascular o
cerebrovascular grave debido a
hipotensión, posible hipertensión, síncope, taquicardia, infarto de
miocardio y accidente cerebrovascular 141, 180, 353, 354, 1355-1357 (ver Sección
7.5 ).
• Por lo general, no se recomienda fumar cannabis en pacientes con enfermedades
respiratorias (p. Ej., Insuficiencia como asma). o enfermedad pulmonar obstructiva
crónica) 364, 365 (ver Sección 7.2 ).
• El cannabis no debe utilizarse en pacientes con enfermedad renal o hepática grave.
En pacientes con hepatitis C crónica en curso,
Se ha demostrado que el consumo diario de cannabis es un predictor de la gravedad
de la esteatosis en estos individuos 34, 1358 (ver Sección 7.6.2 ).
• El cannabis que contiene principalmente THC (con poco o nada de CBD), y
especialmente niveles más altos de THC, no debe usarse en pacientes con
antecedentes personales de trastornos psiquiátricos (es decir, psicosis, esquizofrenia,
ansiedad y trastornos del estado de ánimo), o antecedentes familiares de
esquizofrenia 183, 1085 (consulte la Sección 7.7.3 ).
• El cannabis debe usarse con precaución en pacientes con antecedentes de abuso de
sustancias, incluido el abuso de alcohol, porque
Estos individuos pueden ser más propensos a abusar del cannabis, que en sí mismo
es una sustancia de la que se abusa con frecuencia 1078, 1359, 1360 (ver Secciones 2.4 y
4.9.5.4 ).
• El cannabis debe usarse con precaución en pacientes que reciben terapia
concomitante con sedantes-hipnóticos u otros
Fármacos psicoactivos debido al potencial de tener efectos psicoactivos o depresores
aditivos o sinérgicos del SNC 219-221
(ver también la Sección 7.7 ). El cannabis también puede exacerbar los
efectos depresores del alcohol en el SNC y aumentar la incidencia de
efectos adversos y problemas de conducción (consulte la Sección 7.7.2 ). Se
debe advertir a los pacientes sobre los efectos negativos de cannabis /
cannabinoides psicoactivos sobre la memoria, las habilidades cognitivas y
psicomotoras y para informar de cualquier cambios de comportamiento
que se producen después de consumir cannabis 233, 234 .
• No se recomienda el cannabis en mujeres en edad fértil que no estén tomando un
anticonceptivo confiable, así como en aquellas que estén planeando embarazo y
mujeres embarazadas o en período de lactancia 61, 1361, 1362 (véanse las Secciones 6.0
y 7.4 ).
 147

Página 155

6.0 Advertencias

El cannabis es una de las drogas ilícitas de mayor abuso y puede producir dependencia
física y psicológica 145, 190, 329, 1363,
1364 . La droga tiene efectos complejos en el SNC y puede causar deterioro cognitivo
y de la memoria, cambios en el estado de ánimo, alteración percepción y
disminución del control de los impulsos, entre muchos otros efectos 235, 1365-1367 .

Los pacientes deben ser supervisados cuando se inicia la administración y deben ser
controlados de forma regular.

Posología: En el caso de cannabis fumado / vaporizado, la dosis necesaria

para lograr efectos terapéuticos y evitar efectos adversos es difícil de
estimar y se ve afectado por la potencia del producto, su procesamiento y
por diferentes ahumados y vaporizaciones
técnicas. Estas técnicas incluyen la profundidad de la inhalación, la duración de la
contención de la respiración y el número y frecuencia de inhalaciones, como bueno, la
cantidad de cigarrillo que se fuma o la cantidad de material vegetal o líquido de vapeo que
se vaporiza. La dosificación debe comenzar a las
la dosis más baja posible para maximizar los efectos terapéuticos potenciales y minimizar
los riesgos de efectos adversos. debe proceder de manera lenta y cautelosa de manera
gradual (con tiempo suficiente entre bocanadas / inhalaciones para medir los efectos, p.
ej.Fumar o vaporizar
30 min) y debe cesar si el paciente comienza a experimentar los
siguientes efectos: desorientación, mareos, ataxia, agitación, ansiedad,
taquicardia e hipotensión ortostática, depresión, alucinaciones o psicosis.
También hay información insuficiente
con respecto a la dosificación oral, pero el paciente debe ser consciente de que los
efectos después de la administración oral solo comienzan a sentirse 30 min a 1 ho
más después de la ingestión, y pico a las 3-4 h, ese consumo de productos a base de
cannabis (por ejemplo, galletas, productos horneados) debe proceder lentamente, y
que los comestibles deben consumirse solo en pequeñas cantidades a la vez con
suficiente tiempo entre dosis para calibrar los efectos y prevenir una sobredosis
227, 405 (ver Sección 3.0 ).

Psicosis: cualquier persona que experimente una reacción psicótica aguda al cannabis
o los cannabinoides debe dejar de tomar el medicamento de inmediato. y busque
atención médica inmediata. Una reacción psicótica se define como una pérdida de
contacto con la realidad caracterizada por uno o más de los siguientes: cambios en los
patrones de pensamiento (dificultad para concentrarse, pérdida de memoria y / o
pensamientos desconectados), delirios (creencias falsas fijas no ancladas en la
realidad), alucinaciones (ver, oír, saborear, oler o sentir algo que no existe en la
realidad), cambios de humor (estallidos intensos de emoción, ausencia o emociones
embotadas), muy desorganizado comportamiento o habla y pensamientos de muerte y
suicidio 165, 173, 508, 1368 (consulte la Sección 7.7.3.2 ).
Riesgos laborales: Se debe advertir a los pacientes que consumen cannabis /
cannabinoides que no conduzcan ni que realicen tareas peligrosas, como como
operar maquinaria pesada, porque el deterioro de la agudeza mental y la
coordinación física resultante del uso de
el cannabis o los cannabinoides pueden disminuir significativamente su
capacidad para realizar tales tareas 154, 155, 204, 229, 240, 495, 1369 . Dependiendo de dosis,
la vía de administración y la frecuencia de uso, el deterioro puede durar más de
24 h después del último uso debido a la prolongada vida media de Δ 9 -THC 78, 152,
431, 1370, 1371 . Además, el deterioro puede exacerbarse con el consumo conjunto de

otros órganos del SNC. depresores (por ejemplo, benzodiazepinas, barbitúricos,

opioides, antihistamínicos, relajantes musculares o etanol 159 , 219, 220, 227, 1372-1375
(ver Sección 7.7.2 ).

Embarazo: los estudios preclínicos sugieren que múltiples componentes del sistema
endocannabinoide y endocannabinoide
El tono juega un papel fundamental en la fertilización, el transporte oviductal, la
implantación y el desarrollo fetal / placentario (revisado en 1376-1378 ). De hecho, los
receptores CB 1 y CB 2 se expresan (proteínas) en tejido ovárico, oviducto, útero y
testículos de roedores y humanos 1378 . Estas también se detectan receptores
(proteínas) en los ovocitos en todas las etapas de maduración 1378 . Además, el
ARNm del receptor CB 1 se expresa desde la etapa de cuatro células hasta la etapa de
blastocisto, mientras que el ARNm del receptor CB 2 se expresa desde la etapa de una
célula hasta la etapa estadio de blastocisto 1379 . Los altos niveles circulantes de
anandamida se han asociado con una mayor incidencia de aborto espontáneo 1380 .
Además, existe el riesgo de que la exposición materna al cannabis o los cannabinoides
pueda afectar negativamente la concepción.
y / o mantenimiento del embarazo. Sin embargo, dos revisiones sistemáticas y
metanálisis recientes informaron conclusiones mixtas sobre los daños a la
salud neonatal con el consumo de cannabis en el útero 1361, 1362 . Sin embargo,
puede ser prudente evitar el consumo de cannabis. durante el embarazo, ya
que hay evidencia de reducción del peso neonatal al nacer y problemas de
desarrollo a largo plazo en los niños expuesto al cannabis en el útero 1381-
1384 . El THC atraviesa fácilmente la placenta 1384 . Los receptores CB 1 se
expresan (proteínas) en germen
células, desde espermatogonias hasta espermatozoides y células de Leydig,
mientras que los receptores CB 2 (proteínas) se expresan en células de Sertoli 1378
.men, especialmente aquellos en el límite de la infertilidad y la intención de formar
una familia, deben tener cuidado con el uso de cannabis ya que la exposición al
cannabis o al THC podría reducir potencialmente las tasas de éxito de los
embarazos previstos 396 (consulte la Sección 7.4 ).

Lactancia: Los cannabinoides se excretan en la leche materna y pueden

ser absorbidos por el lactante 1385, 1386 . Debido al potencial riesgos para el
niño, las madres lactantes no deben consumir cannabis.

148
Página 156

6.1 Tolerancia, dependencia y síntomas de abstinencia

La tolerancia y la dependencia psicológica y física pueden ocurrir con el uso prolongado de

cannabis 181, 324, 329 . Dependencia
se desarrolla lentamente y parece más probable con dosis más altas y más
frecuentes 336, 337, 510, 512 . La evidencia emergente sugiere el uso de Los
concentrados de cannabis de potencia ultra alta como el BHO se asocian con
mayores niveles de dependencia física 520 . Ver sección 2.4 para obtener
más información sobre tolerancia, dependencia y síntomas de abstinencia.

6.2 Interacciones farmacológicas

Se puede esperar que las interacciones farmacológicas que involucran cannabis y

cannabinoides varíen considerablemente en su importancia clínica.
dada la amplia variabilidad en productos, potencias, proporciones de THC y CBD, dosis, vías de
administración, poblaciones
utilizando cannabinoides y otros factores 468 . Sin embargo, algunas de las
interacciones clínicamente más significativas pueden ocurrir cuando el
cannabis se toma con otras drogas depresoras del SNC como sedantes-
hipnóticos o alcohol 159, 219-221, 1373-1375, 1387, 1388 . Un puede ocurrir una sobredosis
si un paciente fuma / vaporiza cannabis y consume cannabinoides
administrados por vía oral, ya sea por medicamentos cannabinoides
recetados (por ejemplo, dronabinol, nabilona) o por el consumo de tés,
horneados bienes u otros productos 227, 431 .

Inhibición o potenciación del metabolismo cannabinoide mediada por xenobióticos

Δ 9 -THC es oxidado por las oxidasas de función mixta CYP metabolizadoras
de xenobióticos 2C9, 2C19 y 3A4 en aproximadamente 80 metabolitos 78 , 468, .
Por lo tanto, las sustancias que inhiben estas isoenzimas CYP, como ciertos
antidepresivos (p. Ej., Fluoxetina, fluvoxamina, moclobemida y nefazodona),
inhibidores de la bomba de protones (por ejemplo, cimetidina y omeprazol),
macrólidos
(egaritromicina, eritromicina, telitromicina, troleandomicina), antimicóticos (p. ej.,
itraconazol, fluconazol, ketoconazol,
miconazol, voriconazol, posaconazol), antagonistas del calcio (por ejemplo, diltiazem,
verapamilo), inhibidores de la proteasa del VIH (por ejemplo, ritonavir, indinavir,
nelfinavir, saquinavir, telaprevir, atazanavir, boceprevir, lopinavir), amiodarona,
conivaptán, sulfofenazol, azamulina, ticlopidina, nootkatona, jugo de toronja,
mibefradil e isoniazida pueden aumentar potencialmente la biodisponibilidad de Δ 9 -
THC (y metabolitos como el 11-hidroxi-THC), así como el riesgo de experimentar
efectos secundarios relacionados con el THC y el 11-hidroxi-THC 422, 468,
470, 1389 . Se han notificado casos de taquicardia aditiva, hipertensión y
somnolencia con THC y el consumo concomitante de antidepresivos
tricíclicos como amitriptilina, amoxapina y desipramina 227 .
Hipertensión aditiva, taquicardia y posible
Se han notificado casos de cardiotoxicidad con THC y el consumo concomitante de agentes
simpaticomiméticos como las anfetaminas.
y cocaína 227 . Se han informado taquicardia aditiva o supraaditiva y somnolencia con THC
y concomitante
Consumo de atropina, escopolamina, antihistamínicos u otros anticolinérgicos 227
. Se ha observado una reacción hipomaníaca reversible. comunicados con el
consumo concomitante de THC con disulfiram 227 .

Por otro lado, los fármacos que aceleran el metabolismo del Δ 9 -THC a través de las
isoenzimas 2C9 y 3A4 como la rifampicina, la carbamazepina, fenobarbital, fenitoína,
primidona, rifabutina, troglitazona, avasimiba y la hierba de San Juan pueden, por el
contrario, disminuir la biodisponibilidad de THC y CBD y, por tanto, su eficacia si se
utiliza en un contexto terapéutico 422, 468, 470, 1389 .
Al igual que el THC, el CBD también es metabolizado por CYP 2C19 y 3A4, pero también
podría actuar como un sustrato potencial para CYP 1A1, 1A2, 2C9,
2D6, 2E1 y 3A5 468 . Como tal, la biodisponibilidad del CBD podría aumentar
potencialmente con muchas de las mismas sustancias enumeradas. para THC, así
como bupropión, paroxetina, quinidina, clometiazol, dialilo, disulfuro,
dietilditiocarbamato y disulfiram
468 .

El CBN es metabolizado por CYP 2C9 y 3A4, pero también podría actuar como un sustrato
potencial para CYP 2C19 468 .

La monografía del producto Sativex ® advierte contra la combinación de

Sativex ® con amitriptilina o fentanilo (u opioides relacionados) que son
metabolizados por CYP 3A4 y 2C19 431 . Un estudio clínico en sujetos sanos
que investigó los efectos de la rifampicina, ketoconazol y omeprazol sobre la
farmacocinética del THC y CBD suministrados por Sativex ® informó que
La administración de rifampicina con Sativex ® se asocia con ligeras
disminuciones en los niveles plasmáticos de THC, CBD y 11hidroxi-THC,
mientras que la coadministración de ketoconazol con Sativex ® se asocia
con ligeros aumentos en los niveles plasmáticos de THC, CBD y aumentos
significativos en los niveles plasmáticos del potente metabolito psicoactivo
11-hidroxi-THC (es decir, más de triple) 470 . Co-administración de Sativex
® con ketoconazol también se asoció con un aumento en la frecuencia de
eventos adversos emergentes del tratamiento que involucran principalmente al
sistema nervioso. Si bien no se observaron efectos adversos graves, hubo Hubo
aumentos en la incidencia de somnolencia, mareos, estado de ánimo eufórico,
letargo, ansiedad, disgeusia y dolor de cabeza. No Se observaron efectos
significativos sobre los niveles plasmáticos de THC, CBD o 11-hidroxi-THC con
omeprazol.

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Página 157

Regulación del metabolismo y transporte de fármacos mediada por cannabinoides

Aunque se sabe que el THC, CBD y CBN inhiben las isoenzimas CYP como CYP 1A1, 1A2, 1B1
y 2A6 74, 468 , el humo de
El cannabis también puede inducir CYP 1A1 y 1A2 en un grado similar al
observado con el humo del tabaco con efectos añadidos cuando se usa en
combinación, muy probablemente a través de los efectos de los hidrocarburos
poliaromáticos de la quema de material vegetal en el aromático receptor de
hidrocarburos 1390 . La inducción de CYP 1A1 / 1A2 puede provocar una
disminución de los niveles plasmáticos de clorpromazina y teofilina. 473 , 1390-1393 . A
pesar del potencial de inducción de CYP por el humo de cannabis, datos adicionales
de experimentos in vitro sugieren que
Δ 9 -THC también tiene el potencial de inhibir las isoenzimas CYP 3A4, 3A5, 2C9 y
2C19, mientras que el CBD también tiene el potencial de inhibir CYP 2C19, 3A4 y
3A5 74, 431 . Por lo tanto, el THC, CBD o CBN, así como el cannabis que contiene
estos cannabinoides, pueden aumentar
la biodisponibilidad de los fármacos metabolizados por estas enzimas. Dichos
medicamentos incluyen amitriptilina, fenacetina, fenitoína, teofilina, granisetrón,
dacarbazina y flutamida 74 .

También hay alguna evidencia que sugiere una posible interacción entre el CBD
y la fenitoína: ambas sustancias se han relacionado estrechamente
características de conformación espacial, ambos actúan como anticonvulsivos, el
CBD inhibe CYP 2C19, 3A4, 1A2 y 2A6 que metabolizan fenitoína o metabolitos de
fenitoína y, además, la evidencia de estudios preclínicos sugiere que el CBD
mejora el anticonvulsivo efectos de la fenitoína 468, 745, 1394 . Como tal, los
pacientes que toman CBD y anticonvulsivos como la fenitoína deben ser
controlados por aumento de los niveles sanguíneos de fenitoína, y las dosis de
fenitoína deben ajustarse en consecuencia para evitar la posibilidad de un
exceso niveles sanguíneos de fenitoína y sobredosis de fenitoína.

Un estudio clínico en niños con epilepsia refractaria y que toman CBD (Epidiolex ® ) (5 mg /
kg / día hasta un máximo de 25
mg / kg / día) y clobazam (dosis media diaria = 1 mg / kg / día, rango: 0,18 - 2,24
mg / kg / día) para el control de las convulsiones informó un CBDelevación
mediada en los niveles plasmáticos de clobazam y su metabolito, n-
desmetilclobazam 236 . Clobazam y ndesmetilclobazam son metabolizados por
CYP3A4 y 2C19 en diversos grados y se ha demostrado que el CBD inhibe
ambos
CYP. El aumento medio de los niveles de clobazam fue del 60% a las cuatro semanas (pero
no se consideró estadísticamente significativo) después del tratamiento. y un aumento
medio en los niveles de n-desmetilclobazam del 500% a las cuatro semanas (considerado
estadísticamente significativo). Nueve de 13
los niños mostraron una disminución> 50% de las convulsiones y los efectos secundarios
(aumento de la frecuencia de las convulsiones, ataxia, sueño inquieto, temblores,
somnolencia, irritabilidad, pérdida de apetito y retención urinaria) se controlaron mediante
una reducción de la dosis de clobazam. Los autores de la estudio recomienda la
monitorización de los niveles de clobazam y n-desmetilclobazam en la atención clínica de
pacientes que toman concomitantemente clobazam y CBD (Epidiolex ® ).

Además, el THC, el carboxi-Δ 9 -THC, el CBD y el CBN estimulan, y en algunos

casos incluso inhiben, la actividad del fármaco. transportador de
glucoproteína P in vitro 72 . El CBD también puede inhibir potencialmente las
UDP-glucuronosiltransferasas 1A9 y 2B7 y el CBN potencialmente puede
inhibir la UDP-glucuronosiltransferasa 1A9 468 . Esto sugiere un posible papel
adicional de estos cannabinoides en que afectan la eficacia terapéutica de los
fármacos y la toxicidad de los fármacos coadministrados 72 .

Por lo tanto, a la luz de la evidencia, los médicos deben estar al tanto de otros
medicamentos que el paciente está tomando y monitorear cuidadosamente pacientes
que consumen otras drogas junto con cannabis o cannabinoides.

Interacción cannabinoide-opioide
Los pacientes que toman fentanilo (u opioides relacionados) y medicamentos
antipsicóticos (clozapina u olanzapina) pueden tener riesgo de experimentando
efectos adversos si se consume concomitantemente cannabis / cannabinoides 471 , 473,
474, 834, 1395 .

En un estudio, los sujetos informaron un aumento en la intensidad y

duración de la "euforia" cuando se combinó oxicodona con inhalación de
cannabis vaporizado con predominio de THC; este efecto no se observó
cuando la morfina se combinó con la inhalación de cannabis vaporizado
280 . Además, en ese estudio, la inhalación de cannabis con predominio de
THC vaporizado se asoció con
una disminución estadísticamente significativa en la C max del sulfato de morfina de
liberación sostenida y el tiempo hasta la C max para la morfina también fue retrasado,
aunque el retraso no fue estadísticamente significativo. No hubo cambios en el AUC
para los metabolitos de la morfina, ni en la relación entre los metabolitos de la
morfina y la morfina original. A diferencia de los efectos observados con el sulfato de
morfina, la inhalación de El cannabis vaporizado con predominio de THC no se asoció
con ningún cambio en la farmacocinética de la oxicodona.

Se llevó a cabo un estudio clínico cruzado, doble ciego, controlado con

placebo para determinar la seguridad y farmacocinética de CBD
coadministrado con fentanilo intravenoso 1396 . Se reclutaron en el
estudio diecisiete voluntarios sanos y se les administró placebo, 400 u 800
mg de CBD oral (10-15 mg / kg) seguido de una dosis única de 0,5 o 1,0 µg /
kg de dosis intravenosa
fentanilo. No se observaron cambios farmacocinéticos significativos con la
coadministración de CBD y opioides en las dosis probadas. En
Además, los datos de Evaluación sistemática de eventos emergentes del tratamiento
(SAFTEE) fueron similares entre los grupos de tratamiento sin cualquier depresión
respiratoria o complicaciones cardiovasculares durante cualquier sesión de prueba.
Eventos adversos menores informados por los sujetos durante e inmediatamente después
de las sesiones del estudio se incluyeron: mareos / somnolencia, picazón o erupción
cutánea, dolor de cabeza, malestar abdominal, náuseas / vómitos y diarrea.

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