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Fausti

Terapia Génica y Celular

4º Grado en Biomedicina

Facultad de Medicina

Reservados todos los derechos.

No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad.
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TEMA 1. INTRODUCCIÓN
1. CONCEPTO Y TIPOS DE TERAPIA CELULAR
La terapia celular se define como el tratamiento de enfermedades mediane el uso de
medicamentos basados en células. Es decir, es un medicamento vivo que sin embargo sigue la
misma regulación que el resto de los fármacos.

Existen dos tipos de terapia celular, y se usará una u otra dependiendo de la patología o del
objetivo que se persigue:

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- Trófica (reparadora). Se trata de recuperar lo que estaba muriendo. Es lo que se busca en
enfermedades neurodegenerativas, trasplantar células que liberen factores tróficos que
garanticen la supervivencia de las neuronas.
- Sustitutiva (regeneradora). No busca reparar, sino sustituir el tejido que estaba muriendo.
Es a fin de cuentas un trasplante. Por ejemplo, se está haciendo trasplante de células beta
pancreáticas para tratar la diabetes.

Para el desarrollo de estas terapias, conviene estudiar la

regeneración tisular que ya ocurre de manera natural en
nuestro cuerpo, concretamente estudiar la biología de las
células madre. Por ejemplo, nuestro cuerpo produce
sangre durante toda nuestra vida, e incluso es capaz de
aumentar esa producción en situaciones de hemorragia.

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En resumen, el futuro de la terapia celular depende de
una investigación básica sobre las células madre y sus
mecanismos de regeneración tisular. Como curiosidad,
un animal muy típico usado en investigación de células
madre es el axolotl mexicano, un anfibio con gran
capacidad regeneración de extremidades.

2. FUENTES CELULARES: CÉLULAS MADRE

a. Propiedades
Las células madre tienen dos propiedades esenciales: diferenciación y proliferación.

La diferenciación el cambio hacia un fenotipo celular específico. La capacidad de una célula madre
para dar lugar a diferentes tipos celulares se conoce como multipotencialidad. En el caso de la
proliferación de la célula madre, se usa el término autorrenovación. Una célula madre siempre
tiene que dar como producto otra célula madre, si no, no es autorrenovación (por ejemplo, los
linfocitos proliferan, pero no por ello son células madre). Esto permite la conservación del pool de
células madre. Así, la autorrenovación puede definirse como la proliferación con mantenimiento de
la multipotencialidad. Los genes que controlan la proliferación (p21, p16), el mantenimiento de la
multipotencialidad (Notch, SOX10) o ambos (SOX1/2/3, Wnts) aún están siendo descritos.

Para terapia celular interesa aislar muchas células madre, por ello la primera fase es de expansión.
Después, una vez obtenida la biomasa, se procede a la fase de diferenciación hacia el tipo celular
deseado para el trasplante.

b. Tipos
- Células madre embrionarias (ESC). Proceden de la masa celular interna del blastocisto. A
diferencia del trofectodermo, estas células ya no son totipotentes, sino pluripotentes (ya no
pueden dar lugar a tejidos extraembrionarios), pero esta pluripotencia es suficiente y como
hay más células de la MCI que del trofectodermo es más práctico. En el caso de las ESC

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humanas hay ciertos problemas éticos, normalmente se usan preembriones sobrantes de

fecundación in vitro. Las ESC tienen altísima capacidad proliferativa (facilita la fase de
expansión), y su pluripotencia permite obtener cualquier tipo celular del organismo.

- Células madre específicas de tejido. Son las mal llamadas células embrionarias adultas
(ASC), pues también están presentes en el embrión. Residen en los distintos tejidos de
nuestro organismo, por ejemplo, las células madre hematopoyéticas de la médula ósea, las
del epitelio gastrointestinal, en el tejido nervioso... Tienen una capacidad de proliferación
limitada (fase de expansión más difícil) y son multipotentes (solo se diferencian a células
propias del tejido). Sin embargo, son más sencillas de dirigir hacia un tipo celular concreto
que las ESC, pues están ya más comprometidas.

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3. CÉLULAS MADRE NEURONALES
Fue sorprendente el descubrimiento de células madre neuronales, pues desde Ramón y Cajal
existía el dogma neuronal, que decía que el individuo nace con el máximo de neuronas que jamás
va a poseer, no habiendo aporte de nuevas neuronas durante nuestra vida ni división celular (las
neuronas son células demasiado complejas). Es decir, el dogma no admitía la posibilidad de
neurogénesis en el adulto.

Sin embargo, en los años 80 y 90 se hicieron experimentos con bromo-desoxiuridina (BrdU) en

pacientes con cáncer (aumenta la susceptibilidad de las células a la RT). El BrdU un análogo de la
timina que será incorporado al ADN por las células en su lugar, y es fácil de marcar por
inmunocitoquímica. De esta forma, se puede marcar las células que están incorporando esta

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molécula, es decir, células en división. Se les administró esta sustancia a pacientes, y post mortem
se observó por casualidad que había neuronas en el hipocampo y el bulbo olfatorio que lo habían
incorporado. Esto solo podía significar dos cosas: que las neuronas se habían dividido por mitosis
(complicado) o que eran de nueva formación. Así se demostró que en adultos sí ocurría
neurogénesis, de hecho, en humanos es muy importante para el aprendizaje y la memoria.

En 1992, se descubrió por primera vez la existencia de células capaces de crecer en cultivo y
formar neuroesferas (colonias esféricas de células madre neurales creciendo). Estas neuroesferas
eran capaces de dar astrocitos, oligodendrocitos y neuronas a partir de la misma célula madre.

Estas células madre residen en sitios concretos llamados nichos. En el caso del sistema nervioso
central adulto los nichos son la zona subventricular (SVZ) y la zona subgranular (SGZ) del
hipocampo. En el sistema nervioso periférico y entérico por supuesto también hay células madre.

En conclusión, la terapia celular necesita un conocimiento básico sobre la biología celular y

molecular de las células madre, lo que requiere investigación de calidad y reproducible. Consta de
tres fases: expansión de las células madre en cultivo (proliferación y autorrenovación),
diferenciación de las células madre en cultivo y trasplante de las células obtenidas, las cuales
funcionarán como un medicamento (las agencias reguladoras son muy estrictas a la hora de llevar
la terapia celular a la clínica, pues hay que asegurarse que no han quedado células sin diferenciar
que puedan dar lugar a tumores).

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