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Trasplante de esfera de Nephrol, 2023,0, 1–10

https://doi.org/10.1093/ndt/gfad118 Fecha de
publicación en acceso anticipado: 24 de junio de 2023

Hipertensión en la enfermedad renal crónica: tratamiento

TRATADORES
estándar en 2023
2
Panagiotis I. Georgianos1y Rajiv Agarwal

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12.º Departamento de Nefrología, Hospital AHEPA, Universidad Aristóteles de Tesalónica, Tesalónica, Grecia
2División de Nefrología, Departamento de Medicina, Facultad de Medicina de la Universidad de Indiana y Centro Médico de la Administración de Veteranos Richard L. Roudebush,
Indianápolis, IN, EE. UU.

anuncio
Correspondencia a: Rajiv Agarwal; Correo electrónico:ragarwal@iu.edu

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ABSTRACTO

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La hipertensión es muy común y a menudo permanece mal controlada en pacientes con enfermedad renal crónica (ERC). La medición precisa de la

PD://academic.oup.com/ndt/advance-article/doi/10.1093/ndt/gfad118/7207411 por invitado el 12 de septiembre de 2023

A RD
presión arterial (PA) es el primer paso esencial en el diagnóstico y tratamiento de la hipertensión. La restricción de sodio en la dieta a menudo se pasa por
alto, pero puede mejorar el control de la PA, especialmente entre pacientes tratados con un agente para bloquear el sistema renina-angiotensina. En
presencia de albuminuria muy alta, las guías internacionales recomiendan consistente y firmemente el uso de un inhibidor de la enzima convertidora de
angiotensina o un bloqueador de los receptores de angiotensina como agente antihipertensivo de primera elección. Los bloqueadores de los canales de
calcio tipo dihidropiridina de acción prolongada y los diuréticos son opciones terapéuticas razonables de segunda y tercera línea. Para pacientes con
hipertensión resistente al tratamiento, Las directrices recomiendan la adición de espironolactona al régimen antihipertensivo inicial. Sin embargo, el
riesgo asociado de hiperpotasemia restringe la utilización amplia de espironolactona en pacientes con ERC de moderada a avanzada. La evidencia del
ensayo CLICK (Chlorthalidone in Chronic Kidney Disease) indica que la clortalidona, un diurético similar a la tiazida, es eficaz y sirve como una oportunidad
terapéutica alternativa para pacientes con ERC en etapa 4 e hipertensión no controlada, incluidos aquellos con hipertensión resistente al tratamiento. La
clortalidona también puede mitigar el riesgo de hiperpotasemia al permitir el uso concomitante de espironolactona, pero esta combinación requiere una
monitorización cuidadosa de la presión arterial y la función renal para la prevención de eventos adversos. Agentes emergentes, como el antagonista de
los receptores de mineralocorticoides no esteroideos ocedurenona, El antagonista dual del receptor de endotelina, aprocitentan, y el inhibidor de la
aldosterona sintasa, baxdrostat, ofrecen objetivos y estrategias novedosos para controlar mejor la PA. Se necesitan ensayos clínicos más amplios y a más
largo plazo para demostrar la seguridad y eficacia de estas nuevas terapias en el futuro. En este artículo, revisamos los estándares actuales de
tratamiento y discutimos nuevos desarrollos en fisiopatología, diagnóstico, predicción de resultados y manejo de la hipertensión en pacientes con ERC.

Palabras clave:clortalidona, enfermedad renal crónica, hipertensión, bloqueo de RAS, espironolactona

INTRODUCCIÓN El primer paso crítico es la medición precisa de la PA en el consultorio (Cuadro2). La

mayoría de los datos que guían nuestras decisiones terapéuticas se derivan de
La hipertensión y la enfermedad renal crónica (ERC) comúnmente
ensayos clínicos que incorporaron una metodología estandarizada de medición de la
coexisten y la interrelación entre estos dos estados fisiopatológicos es
PA en el consultorio. A modo de ejemplo, el SPRINT (Ensayo de intervención en la
bidireccional.1,2]. La presión arterial (PA) persistentemente alta puede
presión arterial sistólica) fue un ensayo histórico que demostró que entre los adultos
acelerar la progresión de la ERC y la disminución progresiva en la tasa de
no diabéticos con alto riesgo cardiovascular, en comparación con<140 mmHg, con el
filtración glomerular estimada (TFGe) puede, por el contrario, interferir
objetivo de alcanzar una PA sistólica (PAS) <120 mmHg redujeron en un 25% el riesgo
con el logro de un control adecuado de la PA.2]. La coexistencia de
relativo de morbilidad y mortalidad cardiovascular [9]. El protocolo de SPRINT
hipertensión no controlada y ERC aumenta sustancialmente el riesgo de
especificaba un período de descanso sentado de 5 minutos seguido de tres registros
enfermedad cardiovascular, que es la causa más importante de
automatizados de PA en la oficina (AOBP) realizados sin la presencia de un observador
morbilidad y mortalidad en pacientes con ERC.3]. Aunque los ensayos
en una habitación silenciosa.9]. Un estudio de prueba de diagnóstico exploró la
clínicos no han logrado demostrar que la reducción intensiva de la PA
relación de esta técnica de grado de investigación con la PA de rutina en el consultorio
resulte en una menor tasa de deterioro de la función renal.4– 6],
en 275 pacientes con ERC.10]. En comparación con la medición de rutina, la PAS en el
generalmente se cree que las intervenciones para reducir la PA son
consultorio con grado de investigación fue 12,7 mmHg menor.10]. Sin embargo, esta
efectivas para atenuar el riesgo de resultados cardiovasculares adversos y
comparación proporciona sólo una estimación de la diferencia media entre estas dos
mortalidad por todas las causas en la población con ERC [7–9].
técnicas a nivel poblacional. Los límites de acuerdo del 95% fueron amplios, lo que
En este artículo, revisamos los estándares actuales de tratamiento y
indica que los pacientes individuales pueden tener diferencias con respecto a la PAS
discutimos nuevos desarrollos en la fisiopatología, el diagnóstico, la
habitual en el consultorio, que van desde 46,1 mmHg por debajo hasta 20,7 mmHg por
predicción de resultados y el manejo de la hipertensión en la ERC (Cuadro
encima.10]. Por lo tanto, no existe un factor de corrección único para convertir un
1).
valor de PA de rutina en un valor de PA de grado de investigación.11]. Para
implementar una reducción intensiva de la PA en la práctica clínica diaria, el requisito
ESTÁNDARES DE TRATAMIENTO mínimo es la adopción de la metodología de medición de la PA con grado de
investigación en nuestras prácticas diarias.
En la figura 1 se muestra una descripción general de las directrices actualmente
disponibles para la evaluación y el tratamiento de la hipertensión en la ERC.1.

Recibido: 20 de abril de 2023; Decisión editorial: 5 de junio de 2023

Publicado por Oxford University Press en nombre de ERA 2023. Este trabajo está escrito por (un) empleado(s) del gobierno de EE. UU. y es de dominio público en EE. UU.
2 |Trasplante de esfera de Nephrol, 2023, vol. 0, nº 0
Cuadro 1.“En una palabra."
• La medición de la PA con grado de investigación ya no es sólo para
investigación sino para la práctica diaria.
• La restricción de Na en la dieta puede mejorar la PA en las personas y
proporcionar beneficios de salud pública de bajo costo.
• Los IECA o ARA II siguen siendo la opción de primera línea en la
farmacoterapia de la hipertensión en pacientes con ERC y
albuminuria muy alta.
• La espironolactona es el tratamiento estándar para la
hipertensión resistente, pero el riesgo asociado de
hiperpotasemia limita su uso generalizado en pacientes con
ERC de moderada a avanzada.
• La clortalidona, un diurético tipo tiazida, es eficaz para
mejorar el control de la PA en pacientes con TFGe <30 ml/
min/1,73 m2y sirve como una opción terapéutica alternativa
para el manejo de la hipertensión resistente en la ERC
avanzada.
• La interrupción de los IECA o ARA II en pacientes con ERC
avanzada y progresiva que se acercan al inicio de la diálisis
no produce la estabilización del deterioro a largo plazo de
la función renal.
• Actualmente se están investigando en ensayos clínicos nuevos
medicamentos para reducir la presión arterial, como el ARM no
esteroide ocedurenona, el inhibidor de la aldosterona sintasa
baxdrostat y el antagonista dual del receptor de endotelina
aprocitentan, que ofrecen esperanzas de mejorar el control de la
presión arterial con menos eventos adversos y una mejor
tolerabilidad del tratamiento en el futuro cercano.
Cuadro 2.Estrategias para la individualización del
tratamiento antihipertensivo.
• El inicio y la intensificación del tratamiento antihipertensivo
deben guiarse al menos por mediciones de la PA tomadas
en condiciones estandarizadas, según lo recomendado por
las guías.
• La restricción de Na en la dieta es un componente importante del
tratamiento de la hipertensión, especialmente entre pacientes
con ERC.
• La elección del agente antihipertensivo adecuado debe tener
en cuenta la presencia y gravedad de la albuminuria. En
pacientes con ERC y albuminuria muy alta, en ausencia de
contraindicaciones, se recomiendan los IECA o ARA II como
agentes antihipertensivos de primera elección.
• Para pacientes con ERC de moderada a avanzada e hipertensión
resistente que no pueden tolerar la terapia complementaria con
espironolactona, la administración de un polímero fijador de
potasio puede mitigar el riesgo de hiperpotasemia para
permitir el uso más persistente de espironolactona.
Actualmente se desconoce si esta estrategia da como resultado
una mayor regresión del daño a órganos diana relacionado con
la hipertensión o mejores resultados cardiorrenales.
• La clortalidona, un diurético tipo tiazida, es una opción
alternativa para controlar la hipertensión resistente en
pacientes con ERC avanzada, pero su uso requiere una
monitorización cuidadosa de la PA, los electrolitos séricos y la
función renal para la prevención de eventos adversos.
• En pacientes que reciben tratamiento concomitante con un diurético
de asa, se puede administrar clortalidona a una dosis inicial más baja
(es decir, 12,5 mg en días alternos) con la esperanza de mejorar el
control de la PA con menos eventos adversos.
• bLas directrices no recomiendan los bloqueadores beta como terapias de
primera línea, pero esta categoría de fármacos es útil para el tratamiento
de la hipertensión en pacientes con ERC con indicaciones específicas (es
decir, insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida o después
de un infarto agudo de miocardio).
Descargado de https://academic.oup.com/ndt/advance-article/doi/10.1093/ndt/gfad118/7207411 por invitado el 12 de septiembre de 2023
El diagnóstico de hipertensión se puede mejorar con el uso de la
monitorización ambulatoria de la PA (MAPA), considerada como el estándar de
referencia.12]. La MAPA generalmente se realiza durante 24 h y la PA se registra
cada 15 a 20 min durante el día y cada 30 min durante la noche.13]. Por lo tanto,
una ventaja única de la MAPA es que esta técnica permite el diagnóstico de
hipertensión nocturna y variación diurna anormal de la PA (es decir, patrón de
PA sin caída y con caída inversa). Estas anomalías en los perfiles de PA de 24 h
se diagnostican con frecuencia en pacientes con ERC y se asocian con una
progresión más rápida de la lesión renal y un mayor riesgo de morbilidad y
mortalidad cardiovascular.12]. La monitorización domiciliaria de la PA (HBPM) es
otro método para evaluar la PA fuera del consultorio. En esta técnica, los
pacientes son entrenados para obtener mediciones estandarizadas de PA en
casa (dos registros por la mañana y dos registros antes de acostarse) durante al
menos 3 días, y preferiblemente 7 días, utilizando monitores de PA
automatizados validados.14]. De manera similar a la MAPA, los estudios de
cohorte mostraron que el promedio de la PA en el hogar durante 1 semana
tiene un valor predictivo superior en comparación con la PA en el consultorio en
pacientes con ERC.15,dieciséis]. Sin embargo, el registro de la PA en el hogar es
menos reproducible que el MAPA y, en personas con ERC, no ayuda a hacer un
diagnóstico de hipertensión enmascarada no controlada (MUCHA) [17]. Sin
embargo, una ventaja de la HBPM es también el hecho de que esta técnica está
más ampliamente disponible y puede usarse repetidamente para monitorear la
respuesta hipotensora al tratamiento antihipertensivo durante períodos de
seguimiento a largo plazo.14] y por tanto superar la inercia terapéutica [18].
Las directrices 2021 Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO)
recomiendan que la ingesta de sodio en la dieta se limite a niveles<90 mmol de
sodio por día como intervención no farmacológica eficaz para el tratamiento de
la hipertensión en personas con ERC [19]. Esta orientación la respalda un
metanálisis Cochrane actualizado que muestra que entre los pacientes con ERC,
una reducción media de 73,51 mmol/día en la ingesta de sodio en la dieta se
asocia con una reducción promedio de 6,91/3,91 mmHg en la PA en el
consultorio y con una reducción promedio de 6,91/3,91 mmHg en la PA en el
consultorio y con una % de reducción de la albuminuria [20].Post hoc Los
análisis de ensayos clínicos mostraron que la restricción de sodio en la dieta
mejora la acción reductora de la albuminuria de los bloqueadores del sistema
renina-angiotensina (RAS) en pacientes con ERC albuminúrica.21]. Se necesitan
ensayos clínicos más amplios y a más largo plazo para dilucidar si estos
beneficios en criterios de valoración intermedios se traducen en una mejora a
largo plazo en los resultados cardiorrenales "duros". Con respecto a la ingesta
dietética de potasio, un reciente ensayo abierto, aleatorizado por grupos en el
que participaron 20.995 personas con antecedentes de accidente
cerebrovascular previo o que tenían 60 años de edad o más y antecedentes de
hipertensión demostró que, en comparación con la ingesta regular de sal (100%
NaCl), el uso de un sustituto de la sal que contiene potasio (75% NaCl y 25% KCl)
redujo en un 14% el riesgo de accidente cerebrovascular, en un 13% el riesgo de
eventos cardiovasculares adversos importantes y en un 13% el riesgo. de
mortalidad por todas las causas [22]. Sin embargo, es posible que estos
resultados de ensayos realizados en la población general no sean
generalizables a los pacientes con ERC. Una revisión sistemática anterior de 11
estudios observacionales que incorporan datos de 49.573 pacientes.

Figura 1:Resumen de las recomendaciones recientes de las guías para la evaluación y el tratamiento de la hipertensión en pacientes con ERC. *Se desaconseja
el uso de espironolactona como terapia de cuarta línea en pacientes con TFGe.<45 ml/min/1,73 m2o con una concentración sérica de potasio de
> 4,5 mmol/L. AHA/ACC: Asociación Estadounidense del Corazón/Colegio Estadounidense de Cardiología; ESC: Sociedad Europea de Cardiología; ESH: Sociedad Europea de
Hipertensión; ISH: Sociedad Internacional de Hipertensión.
con ERC reveló que el uso de dietas ricas en potasio no se asocia con una
menor tasa de deterioro de la función renal.23]. Por el contrario, los
ensayos clínicos a corto plazo demostraron que entre los pacientes con
ERC moderada a avanzada, la suplementación dietética de potasio
aumenta el riesgo de hiperpotasemia.24].
Cuando la PA permanece descontrolada, la administración de terapia
antihipertensiva es el siguiente paso en el tratamiento de la hipertensión. En la
tabla se proporciona información con respecto a las dosis, precauciones y
efectos secundarios de los medicamentos antihipertensivos más comúnmente
recetados.1. Para los pacientes con presión arterial alta, ERC y albuminuria muy
alta, las directrices KDIGO de 2021 brindan una fuerte recomendación (Nivel 1B)
de que un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o un
bloqueador de los receptores de angiotensina (BRA) deben ser el agente
antihipertensivo de primera elección. [19]. El uso del bloqueo de RAS como
tratamiento de primera línea en la ERC albuminúrica está consistentemente
respaldado por todas las principales guías de hipertensión sobre la base de
evidencia sólida de ensayos clínicos.25,26]. El ensayo RENAAL (Reduction of
Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan) demostró que
entre 1513 pacientes con diabetes tipo 2 (DT2) y ERC albuminúrica, losartán
mejoró en un 16% el resultado compuesto de duplicación de la creatinina sérica,
enfermedad renal terminal. enfermedad (ESKD) o muerte en relación con el
placebo [27]. En el ensayo de nefropatía diabética con irbesartán [28],
irbesartán fue superior al placebo o al tratamiento activo con amlodipino para
retardar la progresión de la lesión renal a ESKD en 1715 pacientes con ERC
albuminúrica asociada con diabetes tipo 2. El ensayo AASK (Estudio
Afroamericano sobre Enfermedad Renal e Hipertensión) mostró que entre 1094
afroamericanos con nefroesclerosis hipertensiva, ramipril provocó reducciones
del riesgo relativo del 22% y el 38% en el resultado compuesto de≥Disminución
del 50% en la TFG desde el inicio, ESKD o muerte en comparación con
metoprolol y amlodipino, respectivamente.6]. Por el contrario, la base de
evidencia para un efecto protector renal del bloqueo de RAS en pacientes no
diabéticos con ERC y albúmina moderadamente aumentada.
PI Georgianos y R. Agarwal|3
Descargado de https://academic.oup.com/ndt/advance-article/doi/10.1093/ndt/gfad118/7207411 por invitado el 12 de septiembre de 2023
La minuria es menos persuasiva y las guías no recomiendan
encarecidamente el inicio preferencial de un IECA o un BRA como
tratamiento de primera línea en este contexto.19]. Además, la
combinación de un IECA con un BRA está contraindicada. En Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes, en comparación con la
monoterapia, el mayor riesgo de hiperpotasemia y lesión renal
aguda con la combinación de un IECA y un BRA llevó a la terminación
prematura del ensayo.29]. El ensayo Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes
Using Cardiorenal Endpoints también se detuvo prematuramente,
porque la adición del inhibidor directo de la renina aliskiren al
tratamiento estándar con un bloqueador de RAS aumentó el riesgo
de hiperpotasemia e hipotensión.30].
La mayoría de los pacientes con ERC requieren múltiples medicamentos para
lograr un control adecuado de la PA. En consecuencia, la terapia de segunda
línea puede incluir un bloqueador de los canales de calcio (BCC) dihidropiridina
de acción prolongada o un diurético.25,26], siendo esta última una opción más
adecuada para pacientes con signos o síntomas clínicos de exceso de volumen.
La terapia de tercera línea en el algoritmo completa la combinación de un
bloqueador de RAS, un BCC de dihidropiridina y un diurético.25,26]. Es
preferible el uso de combinaciones de una sola pastilla; La reducción de la
cantidad de pastillas simplifica el tratamiento y se asocia con una mejora en la
adherencia al tratamiento y mejores tasas de control de la PA.31]. Con respecto
al tratamiento con diuréticos, normalmente se necesitan dosis más altas para
lograr un efecto terapéutico en pacientes con ERC. De los diuréticos de asa, la
torsemida puede ser preferible a la furosemida, porque se puede dosificar una
vez al día y su efecto sobre la presión arterial en personas con ERC es similar al
de la furosemida dos veces al día.32,33]. Además, la mayoría de las directrices
publicadas en los últimos años recomiendan el uso de un diurético de asa
cuando la TFGe es alta.<30 ml/min/1,73 m2[25,26], porque las tiazidas o los
diuréticos similares a las tiazidas generalmente se consideraban ineficaces en
pacientes con ERC avanzada. Este enfoque terapéutico establecido ha sido
cuestionado recientemente por los resultados del estudio CLICK (Chlorthalidone
in Chronic Kidney Disease)
Tabla 1:Medicamentos antihipertensivos comúnmente recetados, dosis habituales, precauciones y efectos secundarios.

Clase de droga y droga.a Dosis habitual Efectos secundarios comunes Posibles contraindicaciones Consideraciones adicionales

IECA
lisinopril 10 a 40 mg/día Tos; angioedema; hiperpotasemia; Hiperpotasemia; el embarazo; Agentes antihipertensivos de primera línea.
perindopril 2 a 8 mg/día leucopenia; anemia arteria renal bilateral en pacientes con albuminuria
ramipril 5 a 10 mg/día estenosis severamente aumentada
trandolapril 0,5 a 4 mg/día
BRA
Candesartán 8-32 mg/día Tos (con menos frecuencia que con Hiperpotasemia; el embarazo; Agentes antihipertensivos de primera línea.
Irbesartán 75-300 mg/día IECA); angioedema; arteria renal bilateral en pacientes con albuminuria
Losartán 50-100 mg/día hiperpotasemia; anemia estenosis severamente aumentada
Olmesartán 10 a 40 mg/día
Telmisartán 40 a 80 mg/día
4 |Trasplante de esfera de Nephrol, 2023, vol. 0, nº 0

Valsartán 80-320 mg/día

BCC de dihidropiridina
Amlodipino 5 a 10 mg/día Edema de las extremidades inferiores; gingival; Empeoramiento de la albuminuria
felodipino 5 a 10 mg/día hipertrofia
manidipino 10-20 mg/día
BCC no dihidropiridinas
verapamilo 180 a 360 mg/día Constipación; hiperplasia gingival Corazón de segundo o tercer grado Reducción de la albuminuria; aumentar
diltiazem 180 a 360 mg/día bloquear los niveles de calcineurina e
inhibidores de mTOR; droga
interacciones (es decirb-bloqueadores,
estatinas)
Tiazidas o diuréticos similares a las tiazidas
Hidroclorotiazida 12,5 a 25 mg/día Hiperuricemia; hipercalcemia; hiponatremia; El diurético tipo tiazida
Clortalidona 12,5 mg/día hiponatremia; hipopotasemia; hipopotasemia; La clortalidona es eficaz para
metonazol 2,5 mg/día hiperglucemia hipercalcemia; volumen reducir la presión arterial en
agotamiento pacientes con ERC en estadio 4 e
hipertensión mal controlada.
Diuréticos de asa
furosemida 40 a 80 mg/día Pérdida de la audición; hipopotasemia; Agotamiento del volumen Torsemida tiene mejor biodisponibilidad
torsemida 20 mg/día hipocalcemia; hiponatremia y vida media de eliminación más
larga en comparación con furosemida
ARM esteroides
espironolactona 25 a 50 mg/día Hiperpotasemia; acidosis metabólica; hiperpotasemia La espironolactona es útil en
eplerenona 50-100 mg/día ginecomastia Hipertensión resistente como
tratamiento de cuarta línea.
b-bloqueadores de los receptores adrenérgicos

atenolol 25-100 mg/día Bradicardia; hiperpotasemia; fatiga; Bradicardia; asma; b-Se recomiendan bloqueadores para
bisoprolol 2,5 a 10 mg/día depresión; disfunción sexual obstrucción crónica la administración de
carvedilol 12,5 a 25 mg dos veces al día enfermedad pulmonar; 2do hipertensión en pacientes con enfermedades

metoprolol 50 a 100 mg dos veces al día o bloqueo cardíaco de tercer grado cardiovasculares específicas

Nebivolol 2,5 a 10 mg/día indicación para su uso

aEsta es una lista de medicamentos seleccionados de cada categoría de fármacos antihipertensivos; el uso de agentes antihipertensivos puede diferir de un país a otro.
mTOR: objetivo mamífero de la rapamicina.

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ensayo [34]. En CLICK, 160 pacientes con ERC en etapa 4 e hipertensión no
controlada fueron aleatorizados para recibir el diurético tiazídico clortalidona
(en una dosis inicial de 12,5 mg/día) o placebo durante 12 semanas. En relación
con el placebo, la clortalidona provocó una reducción de 10,5 mmHg en la PAS
ambulatoria de 24 h.34]. Este potente efecto reductor de la PA fue paralelo a
una reducción del 50% en la albuminuria, sustraída con placebo, datos
preliminares que respaldan una posible acción protectora cardiorrenal de la
clortalidona.34]. Sin embargo, el uso de este agente en la ERC avanzada
requiere un seguimiento cuidadoso de los pacientes para la prevención de
eventos adversos. En CLICK, la hipopotasemia, el deterioro reversible de la
función renal, la hiperglucemia, la hipotensión ortostática, los mareos y la
hiperuricemia ocurrieron con mayor frecuencia con clortalidona que con
placebo, particularmente en el subgrupo de pacientes que recibieron
tratamiento concomitante con un diurético de asa.34]. En estos pacientes,
recomendamos comenzar con clortalidona en una dosis más baja (es decir, 12,5
mg en días alternos) con la esperanza de reducir el riesgo de eventos adversos.
35].
Los pacientes cuya presión arterial permanece descontrolada a pesar
de cumplir con las dosis máximas toleradas de un bloqueador del RAS, un
BCC y un diurético cumplen los criterios diagnósticos de hipertensión
resistente.36]. En estos pacientes, el ensayo espironolactona versus
placebo, bisoprolol y doxazosina para determinar el tratamiento óptimo
para la hipertensión resistente a los medicamentos (PATHWAY-2)
demostró que la adición de espironolactona al régimen antihipertensivo
inicial es superior al placebo y también a la doxazosina. o bisoprolol para
reducir la PAS domiciliaria durante 12 semanas [37]. Sin embargo,
PATHWAY-2 excluyó a los pacientes con eGFR<45 ml/min/1,73 m2[37].
Basándose en gran medida en los datos de estos ensayos clínicos, las
directrices recomiendan la espironolactona como agente de cuarta línea
para el tratamiento de la hipertensión resistente, pero se desaconseja su
uso en pacientes con una TFGe.<45 ml/min/1,73 m2y una concentración
sérica de potasio de>4,5 mmol/L [26].
A pesar de que la prevalencia de hipertensión resistente es de 2 a
3 veces mayor en pacientes con ERC moderada a avanzada que en la
población general.38–40], las opciones terapéuticas disponibles para
este subgrupo particular de pacientes de alto riesgo son pocas. Un
metanálisis Cochrane de 2020 mostró que entre los pacientes con
ERC albuminúrica, el uso de espironolactona en combinación con un
IECA o un BRA (o ambos) se asocia con una incidencia 2,17 veces
mayor de hiperpotasemia y un riesgo 5,14 veces mayor de
ginecomastia. [41]. Dado que la hiperpotasemia actúa como una
barrera y limita la utilización amplia de la espironolactona.42,43], el
ensayo AMBER (Spironolactone With Patiromer in the Treatment of
Resistance Hypertension in Chronic Kidney Disease) aleatorizó a 295
pacientes con eGFR de 25 a≤45 ml/min/1,73 m2e hipertensión
resistente no controlada a recibir espironolactona además del
tratamiento doble ciego ya sea con el patirómero polímero fijador de
potasio o con placebo [44]. Patiromer permitió que más pacientes
mantuvieran el tratamiento con espironolactona en comparación con
el placebo. Sin embargo, incluso con la administración simultánea de
un polímero fijador de potasio, aproximadamente un tercio de los
pacientes que recibieron espironolactona desarrollaron
hiperpotasemia durante 12 semanas de seguimiento.44].
Teniendo en cuenta el riesgo asociado de hiperpotasemia y la infrautilización
general de la espironolactona, una opción terapéutica alternativa para el
tratamiento de la hipertensión resistente en la ERC avanzada podría ser la
administración de clortalidona. Un análisis de subgrupos del ensayo CLICK que
incorporó datos de 113 pacientes con hipertensión resistente al inicio del
estudio mostró que, en comparación con el placebo, la clortalidona provocó una
reducción de 13,9 mmHg en la PAS ambulatoria de 24 h en la semana 12.45]. A
diferencia de la espironolactona, el riesgo de hiperpotasemia con clortalidona
es prácticamente inexistente. Sin embargo, como se mencionó anteriormente,
el uso de
PI Georgianos y R. Agarwal|5
La clortalidona también se asocia con eventos adversos y requiere un control
cuidadoso de la presión arterial, los electrolitos séricos y la función renal.45].
bLas directrices no recomiendan el uso de bloqueadores beta como
monoterapia o como agentes de primera línea en la farmacoterapia de la
hipertensión no complicada.25,26]. Sin embargo, esta categoría de
fármacos ha demostrado ser eficaz y debe considerarse para el
tratamiento de la hipertensión en pacientes con indicaciones
cardiovasculares específicas parab-uso de bloqueadores, como en
pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida,
angina y fibrilación auricular, o después de un infarto agudo de miocardio
Descargado de https://academic.oup.com/ndt/advance-article/doi/10.1093/ndt/gfad118/7207411 por invitado el 12 de septiembre de 2023
[46]. Además,bLos bloqueadores beta pueden ser útiles para el
tratamiento de la hipertensión resistente, cuando la espironolactona está
contraindicada o no se tolera.26]. En el ensayo PATHWAY-2 antes
mencionado [37], el bisoprolol no fue tan eficaz como la espironolactona,
pero fue superior al placebo para reducir la PA en el hogar cuando se
añadió al régimen antihipertensivo de base.
NUEVOS DESARROLLOS
Patogénesis
Los estudios poblacionales muestran que la prevalencia de hipertensión
aumenta en paralelo con el empeoramiento de la etapa de la ERC.39,47]. Estos
datos epidemiológicos generan la impresión de que la gravedad de la
hipertensión viaja con la disminución progresiva de la TFGe. Sin embargo, la
evidencia acumulada sugiere que la albuminuria juega un papel aún más
importante. Como ejemplo, un estudio transversal exploró la asociación de 17
factores de riesgo de hipertensión con los niveles de PAS en 232 veteranos
estadounidenses con ERC. En los modelos multivariados, fue la relación
proteína/creatinina urinaria el factor que se asoció más fuertemente con la PAS,
independientemente de la técnica de medición de la PA.48]. En comparación
con los registros estandarizados o de rutina en el consultorio, la asociación
entre la proteinuria y la PAS fue más fuerte cuando la hipertensión se evaluó
mediante MAPA o HBPM. En marcado contraste, la TFGe no fue un
determinante independiente de la PAS mediante ninguna técnica.48]. Un
análisis posterior de 336 veteranos estadounidenses con o sin ERC que se
sometieron a MAPA de 24 h mostró que, en comparación con el estadio de la
ERC, la proteinuria era un determinante más fuerte de un ritmo circadiano
alterado de la PA.49]. En comparación con las disminuciones de la TFGe, incluso
pequeños incrementos en los niveles de proteinuria tuvieron un impacto más
dramático en los niveles medios de PA ambulatoria.49]. Los mecanismos a
través de los cuales la proteinuria y la hipertensión están estrechamente
interrelacionadas aún no están claros. La proteinuria puede simplemente
reflejar la presencia de daño renal más severo o reflejar una peor disfunción
endotelial.50].
Diagnóstico
MUCHO se diagnostica en pacientes que están siendo tratados por
hipertensión, cuando tienen una PA normal en el consultorio pero una PA alta
fuera del consultorio.26,37]. El fenotipo de MUCH se identifica con mayor
frecuencia en pacientes con ERC que en la población general.51]. Entre 333
veteranos estadounidenses con ERC y una PA normal en el consultorio, la
prevalencia de MUCH dependía de cómo se definiera la hipertensión. MUCHO
fue prevalente en el 27% de los pacientes cuando la PA ambulatoria diurna≥Se
utilizó 135/85 mmHg para diagnosticar la hipertensión. Fue del 33% cuando la
hipertensión se definió como una PA ambulatoria de 24 h.≥130/80 mmHg y
aumentó al 56% cuando la PA ambulatoria diurna≥135/85 mmHg o PA
ambulatoria nocturna ≥Se utilizó 120/70 mmHg [17]. La prevalencia de MUCH
aumenta progresivamente a medida que aumentan los niveles de PA en el
consultorio. Es poco probable que los pacientes con PA repetidamente baja en
el consultorio tengan MUCHO. Por el contrario, se debe levantar la sospecha de
MUCHO cuando la PA en el consultorio es
6 |Trasplante de esfera de Nephrol, 2023, vol. 0, nº 0
dentro del rango prehipertensivo. Entre los pacientes con una PAS en el consultorio de
130 a 139 mmHg, MUCHO se diagnostica en dos de cada tres, y entre los pacientes con
una PAS en el consultorio de 120 a 129 mmHg, MUCHO es prevalente en uno de cada
tres.17]. La precisión del HBPM en el diagnóstico de MUCHO no es superior a la
precisión diagnóstica de la PA estandarizada en el consultorio.17]. Por tanto, la MAPA
es necesaria para la confirmación del diagnóstico de MUCH.
Nuevos antihipertensivos y comparación de
antihipertensivos existentes
Ha habido un resurgimiento del interés por reducir la PA en personas con
y sin ERC. Actualmente se encuentran bajo investigación clínica agentes
adicionales que prometen un manejo más efectivo de la hipertensión
resistente mediante el bloqueo de objetivos únicos o el bloqueo más
seguro de vías existentes en el futuro.52] (Caja3).
Cuadro 3.Desarrollos clave y oportunidades futuras en
farmacoterapia de la hipertensión.
• Entre los pacientes con ERC en estadio 3b/4 e hipertensión
no controlada, el ARM no esteroideo ocedurenona redujo la
AOBP sistólica el día 84 con un riesgo asociado mínimo de
hiperpotasemia.
• Entre los pacientes con hipertensión resistente, en comparación
con el placebo, el inhibidor de la aldosterona sintasa baxdrostat
redujo la PAS en el consultorio automatizado y desatendido de
manera dosis dependiente durante 12 semanas de tratamiento.
No se observaron muertes, eventos adversos graves ni signos
de insuficiencia suprarrenocortical durante el transcurso del
ensayo.
• En pacientes con hipertensión resistente, el antagonista dual del
receptor de endotelina aprocitentan fue superior al placebo
para reducir la AOBP sistólica en la Semana 4 y esta acción
reductora de la PA se mantuvo en la Semana 40. El edema leve
a moderado fue el evento adverso más frecuente relacionado
con el tratamiento.
• Los inhibidores de SGLT-2 y el no esteroide MRA finerenona son terapias
novedosas que mejoran los resultados renales y cardiovasculares en
pacientes con ERC albuminúrica. Las comparaciones indirectas muestran
que la finerenona provoca una reducción más potente de la PA
ambulatoria en comparación con los inhibidores de SGLT-2, lo que implica
que la reducción de la PA podría desempeñar un papel diferencial en la
mediación de la protección cardiorrenal que ofrecen estas dos categorías
de fármacos.
Publicado en 2021, se probó un antagonista del receptor de
mineralocorticoides (ARM) no esteroideo, la ocedurenona (anteriormente
conocida como KBP-5074), durante 12 semanas en 162 pacientes con ERC
en estadio 3b/4 con hipertensión no controlada en dosis de 0,25 mg y 0,5
mg. [53]. El criterio de valoración principal en el estudio de fase 2b de
KBP-5074 en sujetos con hipertensión no controlada y enfermedad renal
crónica avanzada fue el cambio en la AOBP sistólica desde el inicio hasta la
semana 12. En comparación con el placebo, una dosis de 0,25 mg redujo
la AOBP sistólica en 7 mmHg. error estándar (ES) 3,37,PAG= .04]. Una dosis
de 0,5 mg redujo la AOBP sistólica 10,2 mmHg (SE 3,32,PAG= .003). La
incidencia de hiperpotasemia leve (concentración sérica de potasio ≥5.6 a<
6,0 mmol/L) fue bajo y comparable entre los grupos, pero el ensayo es
demasiado corto para establecer la seguridad [53].
En 2022, se probó un inhibidor de la aldosterona sintasa, el baxdrostat,
durante 12 semanas en 248 pacientes con hipertensión resistente en dosis
de 0,5, 1 y 2 mg.54]. La PA promedió 148/88 mmHg. Com-
En comparación con el placebo, en el ensayo BrigHTN, una dosis de 1 mg redujo
la AOBP sistólica en 8,1 mmHg [intervalo de confianza (IC) del 95%: 2,8–13,5], y
una dosis de 2 mg redujo la AOBP sistólica en 11 mmHg (IC del 95%: 5,5–16,4). ).
Se observaron elevaciones inducidas por el tratamiento en los niveles séricos de
potasio sólo en dos pacientes, pero la hiperpotasemia no recurrió después de la
retirada transitoria y el reinicio del tratamiento activo.54]. Sin embargo, este
ensayo excluyó a pacientes con ERC en estadio 3b o superior: la TFGe fue de
aproximadamente 85 ml/min/1,73 m2Por lo tanto, al inicio del estudio, es difícil
establecer la seguridad en este estudio de 12 semanas.
Publicado en 2022, se probó un antagonista dual de la endotelina, el
aprocitentan, en el estudio de fase 3 de grupos paralelos con aprocitentan
Descargado de https://academic.oup.com/ndt/advance-article/doi/10.1093/ndt/gfad118/7207411 por invitado el 12 de septiembre de 2023
en sujetos con hipertensión resistente (PRECISION) durante 4 semanas en
pacientes con hipertensión resistente en dosis de 12,5 mg y 25 mg [55].
De los 730 pacientes inscritos en este ensayo, solo 162 (22,2%) tenían una
TFGe<60 ml/min/1,73 m2en la línea de base. PRECISION siguió un diseño
de ensayo único que incluyó: (i) una fase de tratamiento de 4 semanas,
doble ciego, controlada con placebo;
(ii) una fase de tratamiento activo, simple ciego, de 32 semanas; y (iii) una fase
de abstinencia controlada con placebo, doble ciego y de 12 semanas de
duración. El criterio de valoración principal fue el cambio en la AOBP sistólica
desde el inicio hasta las 4 semanas. En comparación con el placebo, una dosis
de 12,5 mg redujo la AOBP sistólica en 3,8 mmHg (IC del 95%: 0,8 a 6,8), y una
dosis de 25 mg redujo la AOBP sistólica en 3,7 mmHg (IC del 95%: 0,8 a 6,7).55].
Para la dosis de 12,5 mg, la PAS ambulatoria de 24 h se redujo en 4,2 (IC del
95%: 2,1 a 6,2 mmHg) y para la dosis de 25 mg en 5,9 (IC del 95%: 3,8 a 7,9
mmHg) [55]. Esta acción reductora de la PA se mantuvo hasta la finalización de
la fase de tratamiento activo simple ciego del ensayo en la semana 40. En
particular, los análisis de subgrupos mostraron reducciones numéricamente
mayores en la PAS estandarizada en el consultorio en pacientes que tenían
albuminuria muy alta o estadio 3-3. 4 ERC [55]. El evento adverso informado con
más frecuencia fue el desarrollo de edema de leve a moderado con
aprocitentan, y siete pacientes suspendieron el tratamiento con aprocitentan.55
]. Dado el riesgo de insuficiencia cardíaca con antagonistas de los receptores de
endotelina [56,57], se necesitan estudios a más largo plazo para confirmar la
seguridad, especialmente con respecto a la insuficiencia cardíaca en personas
con ERC.
Los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (SGLT-2) se
introdujeron inicialmente como fármacos hipoglucemiantes, pero
posteriormente se descubrió que la protección cardiorrenal es el principal
efecto terapéutico de estos agentes. Una tríada de importantes ensayos
clínicos de fase 3 (canagliflozina y eventos renales en diabetes con
evaluación clínica de nefropatía establecida, dapagliflozina y prevención
de resultados adversos en enfermedad renal crónica y el estudio de la
protección cardíaca y renal con empagliflozina) demostró que los
inhibidores de SGLT-2 son seguros y atenuar eficazmente la progresión de
la ERC y mejorar los resultados cardiovasculares en pacientes con ERC
albuminúrica, independientemente de la presencia o ausencia de DT2.58–
60]. La finerenona, un ARM no esteroideo altamente selectivo, también ha
demostrado ser eficaz para mejorar los resultados cardiorenales en
pacientes con enfermedad renal diabética.61]. En el estudio de finerenona
en la enfermedad renal crónica y diabetes tipo 2: análisis combinado del
programa de ensayos FIDELIO-DKD y FIGARO-DKD, análisis conjunto de
datos de 13 026 pacientes con diabetes tipo 2 y un amplio espectro de
ERC, en comparación con placebo, la finerenona retrasó la progresión de
enfermedad renal diabética y redujo el riesgo de hospitalización por
insuficiencia cardíaca, muerte cardiovascular e infarto de miocardio [62].
Aunque el tratamiento con finerenona fue bien tolerado, el riesgo de
hiperpotasemia fue más común con finerenona que con placebo.62].Post
hocLos análisis indican que la terapia combinada con un inhibidor de
SGLT-2 y finerenona puede ser superior a cualquiera de las monoterapias
al reducir el riesgo de hiperpotasemia.63] en pacientes que ya están
recibiendo tratamiento estándar con un bloqueador de RAS [64,sesenta y
cinco].

Aunque ni los inhibidores de SGLT-2 ni la finerenona están indicados por sus
efectos antihipertensivos, se debe tener en cuenta la magnitud y la presencia de
estos efectos reductores de la PA. En un metanálisis de siete ensayos en los que
participaron 2.381 pacientes con diabetes tipo 2, el tratamiento con inhibidores
de SGLT-2 durante 4 a 12 semanas provocó una reducción sustraída del placebo
de 3,61 mmHg en la PAS ambulatoria de 24 h.66]. Este efecto fue similar al
observado usando MAPA con 12,5-25 mg de hidroclorotiazida [66]. Este
modesto efecto reductor de la PA de los inhibidores de SGLT-2 contrasta con las
reducciones de la PA ambulatoria observadas con finerenona en un subanálisis
reciente del estudio de tolerabilidad de los antagonistas de los receptores de
mineralocorticoides y nefropatía diabética (ARTS-DN). En ARTS-DN, 823
pacientes con diabetes tipo 2 y ERC albuminúrica fueron aleatorizados a recibir
placebo o finerenona, administrados en dosis de 1,25 a 20 mg una vez al día por
la mañana durante 90 días.67]. Un subconjunto de 240 pacientes se sometió a
MAPA de 24 h en el momento de la selección, el día 60 y el día 90 [68]. En
relación con el placebo, la reducción de la PAS ambulatoria de 24 h el día 90 fue
de 8,3 mmHg con finerenona 10 mg/día, 11,2 mmHg con finerenona 15 mg/día
y 9,9 mmHg con finerenona 20 mg/día.68]. Esta comparación indirecta sugiere
que las propiedades reductoras de la PA de los inhibidores de SGLT-2 y la
finerenona podrían diferir sustancialmente. En consecuencia, la importancia de
la reducción de la PA como mediador de la mejora en los resultados
cardiorrenales también puede no ser similar para estas dos nuevas categorías
de fármacos.
denervación renal
Aunque el interés por el tratamiento de la hipertensión basado en dispositivos
disminuyó después de los resultados neutrales del ensayo de denervación renal
en pacientes con hipertensión no controlada en 2015 [69], estudios más
recientes respaldan la eficacia antihipertensiva, la tolerabilidad y la seguridad
de la denervación renal mediante catéter [70–72]. Publicado en 2022, un análisis
preespecificado de la eficacia y seguridad a largo plazo de la denervación renal
en presencia de fármacos antihipertensivos proporcionó evidencia a favor de
una acción reductora duradera de la presión arterial de esta intervención, lo
que demuestra que, en comparación con el procedimiento de control simulado,
la eficacia renal La denervación provocó una reducción clínicamente significativa
de 10/5,9 mmHg en la PA ambulatoria de 24 h a los 36 meses de seguimiento.73
]. Esta reducción persistente de la PA ambulatoria fue independiente del uso
concomitante de medicamentos antihipertensivos y no fue contrarrestada por
un mayor riesgo de eventos adversos.73]. Dado que la actividad simpática
aumenta notablemente en pacientes con ERC, existe una plausibilidad biológica
de que la denervación renal pueda conferir un beneficio aún mayor en esta
población de pacientes en particular. Pequeños estudios intervencionistas no
controlados mostraron reducciones notables en la PA con denervación renal en
pacientes con ERC en estadio 3-4, mientras que otros estudios observacionales
sugirieron que la denervación renal también se asocia con la regresión de la
albuminuria y una tasa más lenta de disminución de la TFGe.72,74,75]. Se
necesitan ensayos clínicos controlados de forma simulada y diseñados
adecuadamente para demostrar la seguridad y eficacia de esta intervención en
la ERC de moderada a avanzada, ya que los pacientes con TFGe <45 ml/min/1,73
m2fueron excluidos sistemáticamente de los ensayos de denervación renal
actualmente disponibles.
Suspender o continuar con los inhibidores de RAS en
la ERC avanzada
Sigue siendo un área de controversia si los bloqueadores de RAS
deben continuarse o suspenderse en pacientes con ERC avanzada
que se acercan al inicio de la diálisis.76]. En estos pacientes, un
estudio observacional anterior sugirió que la interrupción de los IECA
o ARAII se asocia con una mejor preservación de la función renal.
PI Georgianos y R. Agarwal|7
[77]. De manera similar, un reciente estudio observacional a nivel nacional
mostró que entre los pacientes con ERC avanzada, suspender los inhibidores de
RAS se asocia con un menor riesgo absoluto de iniciar diálisis, pero mayores
riesgos absolutos de eventos cardiovasculares adversos y mortalidad por todas
las causas.78]. Una respuesta más concluyente a esta pregunta crucial fue
proporcionada por el ensayo controlado aleatorio multicéntrico de abstinencia
del inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina/bloqueador del
receptor de angiotensina en la enfermedad renal avanzada (STOP-ACEi) [79]. En
este ensayo, 411 pacientes con ERC avanzada y progresiva fueron aleatorizados
para suspender o continuar la terapia con inhibidores de RAS. Durante 3 años
de seguimiento, no hubo diferencias en la tasa de disminución de la TFGe entre
Descargado de https://academic.oup.com/ndt/advance-article/doi/10.1093/ndt/gfad118/7207411 por invitado el 12 de septiembre de 2023
los grupos de interrupción y continuación.80]. Aunque la proporción de
pacientes que progresaron a ESKD o iniciaron terapia de reemplazo renal no
difirió significativamente entre los dos grupos, hubo una tendencia a peores
resultados en aquellos que discontinuaron los inhibidores de RAS (índice de
riesgo 1,28; IC 95% 0,99–1,65). Por lo tanto, aunque los estudios
observacionales favorecen la intervención de suspender los IECA o los BRA en la
ERC avanzada, el ensayo STOP-ACEi demostró que la interrupción del bloqueo
del RAS no conduce a la estabilización del deterioro a largo plazo de la función
renal y no retrasa el inicio de la diálisis. [80]. De hecho, se observó una
tendencia hacia la diálisis más temprana.
RESUMEN
En resumen, la metodología de medición de la PA con grado de
investigación debe pasar de la investigación a la clínica. El diagnóstico de
hipertensión también puede mejorarse cuando la presión arterial se mide
fuera de la clínica mediante HBPM o MAPA. La restricción de Na en la dieta
a menudo se pasa por alto, pero es una estrategia eficaz para controlar la
hipertensión mal controlada. Los IECA y ARA II siguen siendo los agentes
de primera línea en la farmacoterapia de la hipertensión en pacientes con
ERC, particularmente en aquellos con albuminuria muy alta.19]. Los
pacientes con PA no controlada a pesar del cumplimiento de la terapia
triple con dosis máximas toleradas de un bloqueador de RAS, un BCC de
dihidropiridina y un diurético tienen por definición hipertensión
resistente.36]. En estos pacientes, la intervención farmacológica de
elección es la adición de espironolactona al régimen antihipertensivo
inicial.26]. Dado que la hiperpotasemia es una desventaja de la
espironolactona que limita su amplio uso para el tratamiento de la
hipertensión resistente en la ERC moderada a avanzada, el diurético
tiazídico clortalidona sirve como una opción terapéutica alternativa en
este subgrupo de pacientes de alto riesgo.45]. La clortalidona puede
mitigar el riesgo de hiperpotasemia, permitiendo de esta manera la
coadministración de espironolactona. Sin embargo, la combinación de
clortalidona y espironolactona requiere un seguimiento cuidadoso de los
pacientes para la prevención de eventos adversos, como episodios de
lesión renal aguda [35]. Nuevos medicamentos para reducir la presión
arterial [53–55], como el no esteroide MRA ocedurenona, el inhibidor de la
aldosterona sintasa baxdrostat y el antagonista dual del receptor de
endotelina aprocitentan, se encuentran en diferentes etapas de desarrollo
clínico, lo que promete un control más eficaz de la PA en el futuro.
También se prevé que la denervación renal reciba la aprobación de las
agencias reguladoras como estrategia de intervención complementaria a
los medicamentos para pacientes que seleccionan procedimientos únicos
en lugar de terapia con medicamentos antihipertensivos intensificados.
DECLARACIÓN DE DISPONIBILIDAD DE DATOS
No aplica.
8 |Trasplante de esfera de Nephrol, 2023, vol. 0, nº 0
DECLARACION DE CONFLICTO DE INTERES
RA informa honorarios personales y apoyo no financiero de Bayer
Healthcare Pharmaceuticals, Akebia Therapeutics, Boehringer Ingelheim,
Eli Lilly, Relypsa, Vifor Pharma y Diamedica; es miembro de los comités de
seguimiento de la seguridad de los datos de Vertex y Chinook; se ha
desempeñado como editor asociado delRevista Americana de Nefrologíay
Trasplante de diálisis de nefrologíay ha sido autor de UpToDate; y ha
recibido subvenciones de investigación de los Institutos Nacionales de
Salud y la Administración de Veteranos de EE. UU. PIG no tiene nada que
revelar.
FONDOS
RA cuenta con el apoyo del Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre
(subvención R01 HL126903).
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